BR112021012186A2

BR112021012186A2 - Compostos de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona substituídos, composições dos mesmos e métodos de tratamento com os mesmos

Info

Publication number: BR112021012186A2
Application number: BR112021012186-2A
Authority: BR
Inventors: Massimo Ammirante; Rama Krishna Narla; Surendra Nayak; Stephen Norris; Patrick Papa; Veronique Plantevin-Krenitsky; John J. Sapienza; Shuichan Xu; Brandon W. Whitefield; Sogole Bahmanyar; Matthew D. Correa; Virginia Grant; Joshua Hansen; Evan J. Horn; Timothy S. Kercher; Christopher Mayne; Mark A. Nagy
Original assignee: Celgene Corporation
Priority date: 2018-12-19
Filing date: 2019-12-18
Publication date: 2021-08-31
Also published as: JP2022514347A; WO2020132016A1; SG11202106506WA; US11325889B2; CA3124101A1; IL284187A; EP3897635A4; MX2021007475A; AU2019404022A1; US20200199074A1; CN113473987A; KR20210118828A; EP3897635A1; TW202039434A

Abstract

compostos de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona substituídos, composições dos mesmos e métodos de tratamento com os mesmos. são fornecidos aqui compostos de piperidina diona tendo a seguinte estrutura (i) em que rn, r1, r2, r3, r4, x, l,v, m, e n são como aqui definidos, composições compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de piperidina diona e métodos para tratar ou prevenir uma doença mediada por receptor de andrógeno.

Description

COMPOSTOS DE 3-((3-AMINOFENIL)AMINO)PIPERIDINA-2,6-DIONA SUBSTITUÍDOS, COMPOSIÇÕES DOS MESMOS E MÉTODOS DE TRATAMENTO

COM OS MESMOS PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. 62/782.281, depositado em 19 de dezembro de 2018 e 62/879.927 depositado em 29 de julho de 2019, as divulgações de cada um dos quais são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade.

CAMPO

[0002] São fornecidos neste documento certos compostos de 3-((3- aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona, composições compreendendo uma quantidade eficaz de tais compostos e métodos para tratar ou prevenir doenças mediadas por receptor de andrógeno, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de tais compostos 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6- diona a um sujeito em necessidade dos mesmos. Também são fornecidos neste documento os compostos e composições para uso nesses métodos.

FUNDAMENTOS

[0003] A sinalização do receptor de andrógeno é conhecida por desempenhar um papel crucial na patogênese do câncer de próstata e está envolvida no desenvolvimento de outros cânceres positivos para o receptor de andrógeno (Chen Y et al., Lancet Oncol, 2009, 10:981-91; Mills I G, Nat Rev Cancer, 2014, 14:187-98; Taplin M E, Nat Clin Pract Oncol, 2007, 4:236-44; Wirth M P et al., Eur Urol, 2007, 51(2):306-13). A inibição da sinalização do receptor de andrógeno com anti-andrógenos que antagonizam o receptor de andrógeno tem sido usada ou proposta para o tratamento do câncer de próstata.

[0004] O receptor de andrógeno normalmente reside no citoplasma ligado a chaperonas como HSP90 (Brinkmann A O et al., J Steroid Biochem Mol Biol,

1999, 69:307-13). Após a ligação da di-hidrotestosterona (DHT), o receptor de andrógeno muda sua conformação e se transloca para o núcleo, onde se liga a elementos responsivos a andrógenos (AREs), conduzindo a transcrição de alvos canônicos como KLK3 (também conhecido como antígeno específico da próstata PSA), TMPRSS2 e KLK2 (Tran C et al., Science, 2009, 324:787-90; Murtha P et al., Biochemistry (Mosc.), 1993, 32:6459-64).

[0005] O câncer de próstata (PCa) é um dos cânceres não cutâneos mais frequentemente diagnosticados entre os homens nos Estados Unidos e é a segunda causa mais comum de mortes por câncer, com mais de 200.000 novos casos e mais de 30.000 mortes a cada ano nos Estados Unidos.

[0006] A terapia de privação de andrógeno (ADT) é o padrão de tratamento para PCa avançado. Pacientes com PCa avançado são submetidos a ADT, seja por agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), antagonistas de LHRH ou por orquiectomia bilateral. Apesar da resposta inicial à ADT, a progressão da doença é inevitável e o câncer surge como câncer de próstata resistente à castração (CRPC). Até 30% dos pacientes com câncer de próstata submetidos ao tratamento primário por radiação ou cirurgia desenvolverão doença metastática dentro de 10 anos do tratamento primário. Aproximadamente 50.000 pacientes por ano desenvolverão doença metastática, que é denominada CRPC metastático (mCRPC).

[0007] Permanece uma necessidade significativa de métodos seguros e eficazes de tratamento, prevenção e administração de doenças mediadas por AR, particularmente para doenças mediadas por AR que são refratárias aos tratamentos padrão, como cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapia hormonal, reduzindo ou evitando as toxicidades e/ou efeitos colaterais associados às terapias convencionais.

[0008] A citação ou identificação de qualquer referência nesta Seção deste pedido não deve ser entendida como uma admissão de que a referência é técnica anterior ao presente pedido.

SUMÁRIO

[0009] São aqui fornecidos compostos com a seguinte fórmula (I): (I) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RN, R1, R2, R3, R4, X, L, V, m e n são conforme definidos neste documento.

[0010] Um composto de fórmula (I) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo (cada um sendo aqui referido como um “Composto de Piperidina Diona”) é útil para tratar ou prevenir doenças mediadas por receptor de andrógeno em um sujeito.

[0011] Em um aspecto, são fornecidos neste documento compostos de Piperidina Diona conforme descrito na presente divulgação, tal como, por exemplo, na Tabela 1.

[0012] Em um aspecto, são fornecidas neste documento composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um composto como descrito neste documento e um transportador, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, são fornecidas neste documento composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina Diona como descrito neste documento e um transportador, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para administração oral, parenteral, mucosa, transdérmica ou tópica.

[0013] Em um aspecto, são fornecidos aqui métodos para tratar ou prevenir doenças mediadas por receptor de andrógeno em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito; e um transportador, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, são fornecidos aqui métodos para tratar ou prevenir doenças mediadas por receptor de andrógeno em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina Diona como aqui descrito; e um transportador, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, são fornecidos aqui compostos para uso em métodos de tratamento de doenças mediadas por receptor de andrógeno. Em outro aspecto, são fornecidos aqui compostos de Piperidina Diona para uso em métodos de tratamento de doenças mediadas por receptor de andrógeno.

[0014] Em outro aspecto fornecido neste documento, estão métodos para a preparação de compostos conforme descrito neste documento. Em outro aspecto fornecido neste documento, estão métodos para a preparação de Compostos de Piperidina Diona, conforme descrito neste documento.

[0015] As presentes modalidades podem ser entendidas mais completamente por referência à descrição detalhada e exemplos, que se destinam a exemplificar modalidades não limitativas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DEFINIÇÕES

[0016] Como utilizado neste documento, os termos “compreendendo” e “incluindo” podem ser usados de forma intercambiável. Os termos “compreendendo” e “incluindo” devem ser interpretados como especificando a presença dos recursos ou componentes declarados, conforme referido, mas não impedem a presença ou adição de um ou mais recursos, componentes ou grupos dos mesmos. Além disso, os termos “compreendendo” e “incluindo” destinam- se a incluir exemplos englobados pelo termo “consistindo em”. Consequentemente, o termo “consistindo em” pode ser usado no lugar dos termos “compreendendo” e “incluindo” para fornecer modalidades mais específicas da invenção.

[0017] O termo “consistindo em” significa que um objeto tem pelo menos 90%, 95%, 97%, 98% ou 99% das características indicadas ou componentes que o integram. Em outra modalidade, o termo “consistindo em” exclui do seu âmbito de qualquer recitação sucedendo quaisquer outros recursos ou componentes, com exceção daqueles que não são essenciais para o efeito técnico a ser alcançado.

[0018] Como utilizado neste documento, o termo “ou” deve ser interpretado como um “ou” inclusivo, significando qualquer um ou qualquer combinação. Portanto, “A, B ou C” significa qualquer um dos seguintes: “A; B; C; A e B; A e C; B e C; A, B e C”. Uma exceção a essa definição ocorrerá somente quando uma combinação de elementos, funções, etapas ou atos são de alguma forma inerentemente mutuamente exclusivos.

[0019] Um grupo “alquil” é uma cadeia linear saturada, parcialmente saturada ou insaturada ou hidrocarboneto não cíclico ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, tipicamente de 1 a 8 carbonos ou, em algumas modalidades, de 1 a 6, 1 a 4 ou 2 a 6 ou átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquil é um grupo alquil saturado. Grupos alquil representativos saturados incluem -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil e -n-hexil; enquanto alquil ramificados saturados incluem -isopropil, -seg-butil, isobutil, -terc-butil, - isopentil, -neopentil, terc-pentil, -2-metilpentil, -3-metilpentil, -4-metilpentil, - 2,3-dimetilbutil e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo alquil é um grupo alquil insaturado, também denominado um grupo alquenil ou alquinil. Um grupo “alquenil” é um grupo alquil que contém uma ou mais ligações duplas carbono-carbono.

Um grupo “alquinil” é um grupo alquil que contém uma ou mais ligações triplas carbono-carbono.

Exemplos de grupos alquil insaturados incluem, mas não estão limitados a, vinil, alil, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, - C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) e -CH2C≡C(CH2CH3), entre outros.

O grupo alquil também pode ser substituído ou não substituído.

Quando os grupos alquil descritos neste documento são chamados de “substituídos”, eles podem ser substituídos por qualquer substituinte ou substituintes como aqueles encontrados nos compostos exemplares e modalidades divulgados neste documento, bem como halogênio; hidroxi; alcoxi; cicloalquiloxi, ariloxi, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi, heterociclilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heterocicloalquiloxi; oxo (═O); amino, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterociclilamino, heteroarilamino, heterocicloalquilamino; cicloalquilalquilamino, aralquilamino, heterociclilalquilamino, heteroaralquilamino, heterocicloalquilalquilamino; imino; imido; amidino; guanidino; enamino; acilamino; sulfonilamino; ureia, nitroureia; oxima; hidroxilamino; alcoxiamino; aralcoxiamino; hidrazino; hidrazido; hidrazono; azido; nitro; tio (-SH), alquiltio; =S; sulfinil; sulfonil; aminossulfonil; fosfonato; fosfinil; acil; formil; carboxi; éster; carbamato; amido; ciano; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; ou -B(OH)2. Em certas modalidades, quando os grupos alquil aqui descritos são chamados de “substituídos”, eles podem ser substituídos por qualquer substituinte ou substituintes como aqueles encontrados nos compostos exemplificativos e modalidades aqui divulgadas, bem como halogênio (cloro, iodo, bromo, ou flúor); alquil; hidroxil; alcoxil; alcoxialquil; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonil;

acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonil; sulfinil; sulfona; sulfonamida; cetona; aldeído; éster; ureia; uretano; oxima; hidroxil amina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; B(OH)2, ou O(alquil)aminocarbonil.

[0020] Um grupo “cicloalquil” é um grupo alquil cíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 10 átomos de carbono possuindo um único anel cíclico ou múltiplos anéis condensados ou em ponte que podem ser opcionalmente substituídos. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil tem 3 a 8 membros de anel, enquanto que em outras modalidades, o número de átomos de carbono do anel varia de 3 a 5, 3 a 6 ou 3 a 7. Em algumas modalidades, os grupos cicloalquil são grupos cicloalquil saturados. Tais grupos cicloalquil saturados incluem, a título de exemplo, um único estruturas de anel, tais como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, cicloheptil, ciclo-octil, 1- metilciclopropil, 2-metilciclopentil, 2-metilciclo-octil, e semelhantes, ou estruturas de anel múltiplas ou em ponte, como 1-biciclo[1.1.1]pentil biciclo[2.1.1]hexil, biciclo[2.2.1]heptil, biciclo[2.2.2]octil, adamantil e semelhantes. Em outras modalidades, os grupos cicloalquil são grupos cicloalquil insaturados. Exemplos de grupos cicloalquil insaturados incluem ciclo-hexenil, ciclopentenil, ciclo-hexadienil, butadienil, pentadienil, hexadienil, entre outros. Um grupo cicloalquil também pode ser substituído ou não substituído. Tais grupos cicloalquil substituídos incluem, a título de exemplo, ciclo-hexanol e semelhantes.

[0021] Um grupo “aril” é um grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono com um único anel (por exemplo, fenil) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftil ou antril). Em algumas modalidades, os grupos aril contêm de 6-14 carbonos e, em outras, de 6 a 12, ou mesmo de 6 a 10 átomos de carbono, nas porções de anel dos grupos. Aris particulares incluem fenil,

bifenil, naftil e semelhantes. Um grupo aril pode ser substituído ou não substituído. A frase “grupos aril” também inclui grupos contendo anéis fundidos, tais como sistemas anelares aromáticos-alifáticos fundidos (por exemplo, indanil, tetra-hidronaftil e semelhantes).

[0022] Um grupo “heteroaril” é um sistema de anel aromático tendo um a quatro heteroátomos como átomos de anel num sistema de anel heteroaromático, em que o restante dos átomos são átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos heteroaril contêm 3 a 6 átomos no anel, e noutros, 6 a 9 ou até 6 a 10 átomos nas porções do anel dos grupos. Heteroátomos adequados incluem oxigênio, enxofre e nitrogênio. Em certas modalidades, o sistema de anel heteroarílico é monocíclico ou bicíclico. Exemplos não limitativos incluem, mas não estão limitados a, grupos como pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, benzisoxazolil (por exemplo, benzo[d]isoxazolil), tiazolil, pirolil, piridazinil, pirimidil, pirazolil, benzotiofenil, furanil, benzofuranil, indolil (por exemplo, indolil-2-onil ou isoindolin-1-onil), azaindolil (pirrolopiridil ou 1H-pirrolo [2,3-b] piridil), indazolil, benzimidazolil (por exemplo, 1H-benzo[d]imidazolil), imidazopiridil (por exemplo, azabenzimidazolil ou 1H-imidazo[4,5-b]piridil), pirazolopiridil, triazolopiridil, benzotriazolil (por exemplo, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolil), benzoxazolil (por exemplo, benzo[d]oxazolil), benzotiazolil, benzotiadiazolil, isoxazolopiridil, tianaftalenil, purinil, xantinil, adeninil, guaninil, quinolinil, isoquinolinil (por exemplo, 3,4-di-hidroisoquinolin-1 (2H)-quinolinilquinil), e grupos quinazolinil. Um grupo heteroaril pode ser substituído ou não substituído.

[0023] Um “heterociclil” é um cicloalquil aromático (também referido como heteroaril) ou não aromático em que um a quatro dos átomos de carbono do anel são substituídos independentemente por um heteroátomo do grupo que consiste em O, S e N.

Em algumas modalidades, os grupos heterociclil incluem 3 a 10 membros no anel, enquanto outros desses grupos têm 3 a 5, 3 a 6 ou 3 a 8 membros no anel.

Heterocíclicos podem também ser ligados a outros grupos em qualquer átomo do anel (isto é, em qualquer átomo de carbono ou heteroátomo do anel heterocíclico). Um grupo heterocicloalquil também pode ser substituído ou não substituído.

Os grupos heterociclil englobam sistemas de anel insaturados, parcialmente saturados e saturados, tais como, por exemplo, imidazolil, imidazolinil e imidazolidinil (por exemplo, imidazolidin-4-ona ou imidazolidin-2,4-dionil). A frase heterociclil inclui espécies de anel fundidas, incluindo as que compreendem grupos aromáticos e não aromáticos fundidos, tais como, por exemplo, 1- e 2-aminotetralina, benzotriazolil (por exemplo, 1H- benzo [d] [1,2,3] triazolil), benzimidazolil (por exemplo, 1H-benzo[d]imidazolil), 2,3-di-hidrobenzo [l, 4] dioxinil e benzo[l,3] dioxolil.

A frase também inclui sistemas de anel policíclico em ponte contendo um heteroátomo tal como, mas não limitado a, quinuclidil.

Os exemplos representativos de um grupo heterociclil incluem, mas não estão limitados a aziridinil, azetidinil, azepanil, oxetanil, pirrolidil, imidazolidinil (por exemplo, imidazolidin-4-onil ou imidazolidin-2,4- dionil), pirazolidinil, tiazolidinil, tiazolidinil, tetra-hidrofuril, dioxolil, furanil, tiofenil, pirrolil, pirrolinil, imidazolil, imidazolinil, pirazolil, pirazolinil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, benzisoxazolil (por exemplo, benzo [d]isoxazolil, isoxazolil), tiazolil, tiazolinil, isoxazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, piperidil, piperazinil (por exemplo, piperazin-2-onil), morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil (por exemplo, tetrahidro-2H-piranil), tetra-hidrotiopiranil, oxatiianil, dioxil, ditianil, piranil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, di-hidropiridil, di- hidroditiinil, dihidroditionil, 1,4-dioxaspiro[4.5]decanil, homopiperazinil, quinuclidil, indolil (por exemplo, indolil-2-onil ou isoindolin-1-onil), indolinil, isoindolil, isoindolinil, azaindolil (pirrolopiridil ou 1H-pirrolo[2,3-b]piridil),

indazolil, indolizinil, benzotriazolil (por exemplo, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolil), benzimidazolil (por exemplo, 1H-benzo[d]imidazolil ou 1H-benzo [d]imidazol- 2(3H)-onil), benzofuranil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoxadiazolil, benzoxazinil, benzoditi-inil, benzoxati-inil, benzotiazinil, benzoxazolil (isto é, benzo[d]oxazolil), benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzo[1,3]dioxolil, pirazolopiridil (por exemplo, 1H-pirazol[3,4-b]piridil, 1H-pirazol[4,3-b]piridil), imidazopiridil (por exemplo, azabenzimidazolil ou 1H-imidazo[4,5-b]piridil), triazolopiridil, isoxazolopiridil, purinil, xantinil, adeninil, guaninil, quinolinil, isoquinolinil (por exemplo, 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-onil, quinolizinil, quinoxalinil, quinazolinil, cinirolinil, ftalazinil, naftalazinil, naftalazinil, teridinil, tianaftalenil, di-hidrobenzotiazinil, di-hidrobenzofuranil, di-hidroindolil, di- hidrobenzodioxinil, tetra-hidroindolil, tetra-hidroindazolil, tetra- hidrobenzimidazolil, tetra-hidrobenzotriazolil, tetra-hidropirrolopiridil, tetra- hidropirazolopiridil, tetra-hidroimidazopiridil, tetra-hidrotriazolopiridil, grupos tetra-hidropirimidin-2(1H)-ona e tetra-hidroquinolinil.

Grupos heterociclil não aromáticos representativos não incluem espécies de anéis fundidos que compreendem um grupo aromático fundido.

Exemplos de grupos heterociclil não aromáticos incluem aziridinil, azetidinil, azepanil, pirrolidil, imidazolidinil (por exemplo, imidazolidin-4-onil ou imidazolidin-2,4-dionil), pirazolidinil, tiazolidinil, tetra- hidrotiofenil, tetra-hidrofuranil, piperidil, piperazinil (por exemplo, piperazin-2-onil), morfolinil, tiomorfolinil, tetra-hidropiranil (por exemplo, tetra-hidro-2H-piranil), tetrahidrotiopiranil, oxatianil, ditianil, 1,4- dioxaspiro[4,5]decanil, homopiperazinil, quinuclidil, ou tetrahidropirimidin- 2(1H)-ona.

Os grupos heterociclil substituídos representativos podem ser mono- substituídos ou substituídos mais do que uma vez, tais como, mas não se limitando aos grupos piridil ou morfolinil, que são 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-substituídos, ou dissubstituídos por vários substituintes tais como os listados abaixo.

[0024] Como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo “cicloalquilalquil” é um radical da fórmula: -alquil- cicloalquil, em que alquil e cicloalquil são definidos acima. Os grupos cicloalquilalquil substituídos podem estar substituídos nas porções alquil, cicloalquil, ou ambas, alquil e cicloalquil do grupo. Grupos cicloalquilalquil representativos incluem, mas não estão limitados a ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil, ciclohexilmetil, ciclopropiletil, ciclobutiletil, ciclopentiletil, ciclohexiletil, ciclopentilpropil, ciclo-hexilpropil e semelhantes.

[0025] Como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo “aralquil” é um radical da fórmula: -alquil-aril, em que alquil e aril são definidos acima. Os grupos aralquil substituídos podem estar substituídos nas porções alquil, aril ou ambas as porções alquil e aril do grupo. Grupos aralquil representativos incluem, mas não estão limitados aos grupos benzil e fenetil e grupos aralquil, em que o grupo aril é fundido a um grupo cicloalquil, tal como indan-4-iletil.

[0026] Como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo “heterociclilalquil” é um radical da fórmula: -alquil- heterociclil, em que alquil e heterociclil são definidos acima. Um grupo “heteroarilalquil” é um radical de fórmula: -alquil-heteroaril, em que alquil e heteroaril são definidos acima. Um grupo “heterocicloalquilalquil” é um radical da fórmula: -alquil-heterocicloalquil, em que alquil e heterocicloalquil são definidos acima. Os grupos heterociclilalquil substituídos podem estar substituídos nas porções alquil, heterocíclico, ou ambas, alquil e heterociclil do grupo. Grupos heterociclilalquil representativos incluem, mas não estão limitados a morfolin-4-iletil, morfolin-4-ilpropil, furan-2-ilmetil, furan-3-ilmetil, piridin-3-ilmetil, tetra-hidrofuran-2-iletil e indol-2-il propil.

[0027] Um “halogênio” é flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0028] Um grupo “hidroxialquil” é um grupo alquil, conforme descrito acima, substituído por um ou mais grupos hidroxi.

[0029] Um grupo “alcoxi” é -O-(alquil), em que alquil é definido acima.

[0030] Um grupo “alcoxialquil” é -(alquil)-O-(alquil), em que alquil é definido acima.

[0031] Um grupo “amino” é um radical de fórmula: -NH2, -NH(R#), or -N(R#)2, em que cada R# é independentemente um alquil, cicloalquil, grupo cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterociclil (por exemplo, heteroaril ou heterocicloalquil) ou heterociclilalquil (por exemplo, heteroarilalquil ou heterocicloalquilalquil) definido acima, cada um dos quais independentemente substituído ou não substituído.

[0032] Em uma modalidade, um grupo “amino” é um grupo “alquilamino”, que é um radical da fórmula: -NH-alquil ou –N (alquil)2, em que cada alquil é independentemente definido acima. O termo “cicloalquilamino”, “arilamino”, “heterociclilamino”, “heteroarilamino”, “heterocicloalquilamino” ou semelhantes, espelha a descrição acima para “alquilamino”, onde o termo “alquil” é substituído por “cicloalquil”, “aril”, “heterociclil”, “heteroaril”, “heterocicloalquil” ou semelhantes, respectivamente.

[0033] Um grupo “carboxi” é um radical de fórmula: -C(O)OH.

[0034] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo “acil” é um radical de fórmula: -C(O)(R#) ou -C(O)H, em que R# é definido acima. Um grupo “formil” é um radical de fórmula: -C(O)H.

[0035] Como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo “amido” é um radical da fórmula: -C(O)-NH2, -C(O)- NH(R#), -C(O)-N(R#)2, -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R#), -N(R#)-C(O)H, ou -N(R#)-C(O)-(R#), em que cada R# é definido independentemente acima.

[0036] Em uma modalidade, um grupo “amido” é um grupo

“aminocarbonil”, que é um radical da fórmula: -C(O)-NH2, -C(O)-NH(R#), -C(O)- N(R#)2, em que cada R# é definido independentemente acima.

[0037] Em uma modalidade, um grupo “amido” é um grupo “acilamino”, que é um radical da fórmula: -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R#), -N(R#)-C(O)H, ou -N(R#)- C(O)-(R#), em que cada R# é definido independentemente acima.

[0038] Um grupo “sulfonilamino” é um radical de fórmula: -NHSO2(R#) ou - N(alquil)SO2(R#), em que cada alquil e R# são definidos acima.

[0039] Como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo “éster” é um radical da fórmula: -C(O)-O-(R#) ou –O-C(O)- (R#), em que R# é definido acima.

[0040] Em uma modalidade, um grupo “éster” é um grupo “alcoxicarbonil”, que é um radical da fórmula: -C(O)-O-(alquil), em que alquil é definido acima. O termo “cicloalquiloxicarbonil”, “ariloxicarbonil”, “heterocicliloxicarbonil”, “heteroariloxicarbonil”, “heterocicloalquiloxicarbonil” ou semelhantes espelha a descrição acima para “alcoxicarbonil”, onde o termo “alcoxi” é substituído por “cicloalquiloxi”, “ariloxi”, “heterocicliloxi”, “heteroariloxi”, “heterocicloalquiloxi” ou semelhantes, respectivamente.

[0041] Como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo “carbamato” é um radical de fórmula: -O-C(O)-NH2, -O- C(O)-NH(R#), -O-C(O)-N(R#)2, -NH-C(O)-O-(R#), ou -N(R#)-C(O)-O-(R#), em que cada R# é definido independentemente acima.

[0042] Um grupo “ureia” é um radical de fórmula: -N(alquil)C(O)N(R#)2, - N(alquil)C(O)NH(R#), -N(alquil)C(O)NH2, -NHC(O)N(R#)2, -NHC(O)NH(R#), ou - NH(CO)NH2, em que cada alquil e R# são independentemente conforme definido acima.

[0043] Quando os grupos aqui descritos, com a exceção do grupo alquil, são referidos para ser “substituído”, que pode ser substituído com qualquer substituinte ou substituintes adequados. Os exemplos ilustrativos de substituintes são aqueles encontrados nos exemplos de compostos e modalidades aqui divulgados, bem como halogênio (cloro, iodo, bromo ou flúor); alquil; hidroxil; alcoxil; alcoxialquil; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonil; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonil; sulfinil; sulfona; sulfonamida; cetona; aldeído; éster; ureia; uretano; oxima; hidroxil amina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N- óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxigênio (═O); B(OH)2, O(alquil)aminocarbonil; cicloalquil, que pode ser monocíclico ou policíclico fundido ou não fundido (por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclo-hexil), ou um heterociclil, que pode ser monocíclico ou policíclico fundido ou não fundido (por exemplo, pirrolidil, piperidil, piperazinil, morfolinil ou tiazinil); aril ou heteroaril policíclico monocíclico ou fundido ou não fundido (por exemplo, fenil, naftil, pirrolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridil, quinolinil, isoquinolinil, acridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidil, benzimidazolil, benzotiofenil ou benzofuranil)ariloxi; aralquiloxi; heterocicliloxi; e heterociclil alcoxi.

[0044] Como utilizado neste documento, o termo “Composto de Piperidina Diona” refere-se a compostos de fórmula (I) bem como a outras modalidades proporcionadas neste documento. Em uma modalidade, um “Composto de Piperidina Diona” é um composto estabelecido na Tabela 1. O termo “Composto de Piperidina Diona” inclui sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isotopólogos e estereoisômeros dos compostos fornecidos neste documento.

[0045] Conforme usado neste documento, o termo “sal ou sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a um sal preparado a partir de um ácido ou base não tóxico farmaceuticamente aceitável incluindo um ácido e base inorgânicos e um ácido e base orgânicos. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de fórmula (I) incluem, mas não estão limitados aos sais metálicos feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de lisina, N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metil-glucamina) e procaína. Ácidos não tóxicos adequados incluem, mas não estão limitados aos ácidos inorgânicos e orgânicos tais como ácidos acético, algínico, antranílico, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fórmico, fumárico, furóico, galacturônico, glucônico, glucurônico, glutâmico, glicóico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, muco, nítrico, pamárico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico e ácido p-toluenossulfônico. Os ácidos não tóxicos específicos incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e metanossulfônico. Exemplos de sais específicos incluem assim os sais clorídricos, fórmicos e de mesilato. Outros são bem conhecidos na técnica, ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).

[0046] Como utilizado neste documento e a menos que indicado de outra forma, o termo “estereoisômero” ou “estereoisomericamente puro” significa um estereoisômero de um composto de Piperidina Diona que é substancialmente livre de outros estereoisômeros desse composto. Por exemplo, um composto estereoisomericamente puro tendo um centro quiral estará substancialmente livre do enantiômero oposto do composto. Um composto estereoisomericamente puro possuindo dois centros quirais estará substancialmente livre de outros diastereômeros do composto. Um composto típico estereoisomericamente puro compreende mais que cerca de 80% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 20% em peso de outros estereoisômeros do composto, mais que cerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto, mais que cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 5% em peso dos outros estereoisômeros do composto e mais que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros do composto. Os Compostos de Piperidina Diona podem ter centros quirais e podem ocorrer como racematos, enantiômeros individuais ou diastereômeros, e misturas dos mesmos. Todas essas formas isoméricas estão incluídas nas modalidades divulgadas neste documento, incluindo as suas misturas.

[0047] A utilização de formas estereoisomericamente puras de tais Compostos de Piperidina Diona, bem como a utilização de misturas dessas formas, são abrangidas pelas modalidades aqui divulgadas. Por exemplo, podem ser utilizadas misturas que compreendem quantidades iguais ou desiguais dos enantiômeros do Composto de Piperidina Diona particular métodos e composições divulgados neste documento. Estes isômeros podem ser sintetizados assimetricamente ou resolvidos usando técnicas convencionais, tais como colunas quirais ou agentes de resolução quirais. Ver, por exemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Todd, M., Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany,

2014); Toda, F., Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007); Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008); Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011).

[0048] Também deve ser notado que os Compostos de Piperidina Diona da invenção incluem isômeros E e Z, ou uma mistura dos mesmos e cis e trans isômeros ou uma mistura deste. Em determinadas modalidades, os Compostos de Piperidina Diona são isolados como isômero E ou Z. Em outras modalidades, os Compostos de Piperidina Diona são uma mistura dos isômeros E e Z.

[0049] “Tautômeros” refere-se a formas isoméricas de um composto que estão em equilíbrio entre si. As concentrações das formas isoméricas dependerão do meio em que o composto é encontrado e podem ser diferentes dependendo, por exemplo, se o composto é um sólido ou se está numa solução orgânica ou aquosa. Por exemplo, em solução aquosa, os pirazois podem exibir as seguintes formas isoméricas, que são referidas como tautômeros umas das outras:

H N N HN N .

[0050] Tal como facilmente compreendido por um versado na técnica, uma grande variedade de grupos funcionais e outras estruturas podem exibir tautomerismo e todos os tautômeros de compostos de fórmula (I) estão dentro do âmbito da presente invenção.

[0051] Também deve ser notado que os Compostos de Piperidina Diona podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (3H), iodina-125 (125I), enxofre-35 (35S),

ou carbono-14 (14C), ou pode ser enriquecido isotopicamente, como com deutério (2H), carbono-13 (13C), ou nitrogênio-15 (15N). Como utilizado neste documento, um “isotopólogo” é um composto isotopicamente enriquecido.O termo “enriquecido isotopicamente” refere-se a um átomo possuindo uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo.”Enriquecido isotopicamente” também pode referir-se a um composto contendo pelo menos um átomo possuindo uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo. O termo “composição isotópica” refere-se à quantidade de cada isótopo presente para um dado átomo. Os compostos radiomarcados e isotopicamente enriquecidos são úteis como agentes terapêuticos, por exemplo, agentes terapêuticos de câncer, reagentes de pesquisa, por exemplo, reagentes de ensaio de ligação e agentes de diagnóstico, por exemplo, agentes de imagem in vivo. Todas as variações isotópicas dos Compostos de Piperidina Diona, conforme descrito neste documento, sejam radioativas ou não, destinam-se a ser abrangidas no escopo das modalidades fornecidas neste documento. Em algumas modalidades, são proporcionados isotopólogos dos Compostos de Piperidina Diona, por exemplo, os isotopólogos são Compostos de Piperidina Diona enriquecidos com deutério, carbono-13 e/ou nitrogênio-15. Como utilizado neste documento, “deuterado” significa um composto em que pelo menos um hidrogênio (H) foi substituído por deutério (indicado por D ou 2H), ou seja, o composto é enriquecido em deutério em pelo menos uma posição.

[0052] Entende-se que, independentemente da composição estereoisomérica ou isotópica, cada Composto de Piperidina Diona referido neste documento pode ser fornecido na forma de qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis discutidos neste documento. Igualmente, entende-se que a composição isotópica pode variar independentemente da composição estereoisomérica de cada Composto de Piperidina Diona aqui referido. Além disso, a composição isotópica, embora seja restrita aos elementos presentes no respectivo Composto de Piperidina Diona ou seu sal, pode, de outro modo, variar independentemente da seleção do sal farmaceuticamente aceitável do respectivo Composto de Piperidina Diona.

[0053] Deve-se notar que se houver uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome para essa estrutura, a estrutura representada deve prevalecer.

[0054] “Tratar”, como usado neste documento, significa um alívio, no todo ou em parte, de um distúrbio, doença ou condição, ou um ou mais dos sintomas associados a um distúrbio, doença ou condição, ou retardando ou interrompendo a progressão ou agravamento desses sintomas, ou aliviar ou erradicar a(s) causa(s) do distúrbio, doença ou condição em si. Em uma modalidade, o distúrbio é uma doença mediada por receptor de andrógeno, como aqui descrito, ou um sintoma da mesma.

[0055] “Prevenção”, como utilizado neste documento, significa um método para retardar e/ou impedir o início, recorrência ou propagação, no todo ou em parte, de um distúrbio, doença ou condição; impedir que um sujeito adquira um distúrbio, doença ou condição; ou reduzindo o risco de um sujeito de adquirir um distúrbio, doença ou condição. Em uma modalidade, o distúrbio é uma doença mediada por receptor de andrógeno, conforme descrito neste documento, ou sintomas dos mesmos.

[0056] O termo “quantidade eficaz” em conexão com um Compostos de Piperidina Diona significa uma quantidade capaz de tratar ou prevenir um distúrbio, doença ou condição, ou sintomas dos mesmos, divulgados neste documento.

[0057] O termo “sujeito” ou “paciente”, conforme usado neste documento,

inclui um animal, incluindo, mas não limitado a um animal como vaca, macaco, cavalo, ovelha, porco, galinha, peru, codorniz, gato, cão, camundongo, rato, coelho ou porquinho-da-dia, numa modalidade um mamífero, em outra modalidade num humano. Em uma modalidade, um sujeito é um humano com ou em risco de ter uma doença mediada por receptor de andrógeno ou um sintoma da mesma.

[0058] O termo “receptor de andrógeno” ou “AR” ou “NR3C4”, como utilizado neste documento, refere-se a um receptor de hormônio nuclear ativado pela ligação dos hormônios androgênicos, incluindo testosterona ou di- hidrotestosterona. O termo “receptor de andrógeno” pode referir-se à sequência de nucleotídeos ou sequência de proteína do receptor de andrógeno humano (por exemplo, Entrez 367, Uniprot P10275, RefSeq NM_000044 ou RefSeq NP_000035).

[0059] O termo “AR de comprimento total” (AR-FL), como utilizado neste documento, refere-se à proteína AR que contém todos os quatro domínios funcionais, incluindo o domínio de transativação N-terminal (NTD, éxon 1), o domínio de ligação ao DNA (DBD, éxons 2-3), o domínio de dobradiça (éxon 4) e o domínio de ligação do ligando C-terminal (LBD, éxons 4-8).

[0060] O termo “câncer de próstata resistente à castração” (CRPC) refere- se ao câncer de próstata avançado que está piorando ou progredindo enquanto o paciente permanece em terapia de privação de androgênio ou outras terapias para reduzir a testosterona, ou câncer de próstata que é considerado refratário a hormônios, ingênuo de hormônios e independente de androgênios ou resistente à castração química ou cirúrgica. O câncer de próstata resistente à castração (CRPC) é um câncer de próstata avançado que se desenvolveu apesar da ADT e/ou castração cirúrgica em curso. O câncer de próstata resistente à castração é definido como câncer de próstata que continua a progredir ou piorar ou afetar adversamente a saúde do paciente, apesar da castração cirúrgica anterior, tratamento contínuo com agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (por exemplo, leuprolida) ou antagonistas (por exemplo, degarrelix ou abarelix), antiandrogênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, enzalutamida, cetoconazol, aminoglutetamida), agentes quimioterapêuticos (por exemplo, docetaxel, paclitaxel, cabazitaxel, adriamicina, mitoxantrona, estramustina, ciclofosfamida) inibidores da quinase (imatinibe (Gleevec.RTM.) ou gefitinibe (Iressa.RTM.), cabozantinibe (Cometriq.TM., também conhecido como XL184)) ou outras terapias de câncer de próstata (por exemplo, vacinas (sipuleucel-T (Provenge.RTM.), GVAX, etc.), ervas (PC-SPES) e inibidor de liase (abiraterona)) como evidenciado por níveis séricos crescentes ou mais elevados de antígeno específico da próstata (PSA), metástases, metástases ósseas, dor, envolvimento de linfonodos, tamanho crescente ou marcadores séricos para crescimento tumoral, piora de marcadores diagnósticos de prognóstico ou condição do paciente.

COMPOSTOS DE PIPERIDINA DIONA

[0061] São aqui fornecidos compostos com a seguinte fórmula (I): (I) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RN é H; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, CN, e C1-3 alquil; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, e C1-3 alquil,

ou R2 e R3 e o carbono ao qual eles estão ligados formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente selecionado de C1-3 alquil substituído ou não substituído, e halogênio ou dois grupos R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R 4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; X é CRx; Rx é H, halogênio ou C1-3 alquil substituído ou não substituído; L é –O-, -O(CH2)p- ou -(CH2)p-; n é 0-4; m é 0-8; p é 1-3; Vé em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-5 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-5 membros; a é 0-3; e b é 0-2.

[0062] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I), o composto é (IIa).

[0063] Em outra modalidade de um composto de fórmula (I), o composto é (IIb).

[0064] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), (IIa) e (IIb), cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, CN e C1-3 alquil. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), (IIa) e (IIb), cada R 1 é independentemente selecionado de Cl, F, Br, CN, -CH3, e -CH2CH3. Em outras modalidades, cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F e CN.

[0065] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), n é 0. Em outras modalidades, n é 1.

[0066] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), o composto é (III).

[0067] Em outras modalidades de compostos de fórmula (I), o composto é (IV).

[0068] Em ainda outras modalidades de compostos de fórmula (I), o composto é (V).

[0069] Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmula (III), (IV) ou (V), em que cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F e CN. Em algumas de tais modalidades, R1 é F ou Cl.

[0070] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R 2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, metil substituído ou não substituído e etil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil, ciclobutil ou ciclopentil substituído ou não substituído. Em algumas de tais modalidades, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H e metil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual eles estão ligados formam um ciclopropil não substituído. Em algumas outras modalidades, R2 e R3 são ambos H ou metil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil não substituído.

[0071] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), cada R 4 é independentemente selecionado de metil e etil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil ou ciclobutil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente selecionado de metil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil não substituído. Em outras modalidades, cada R4 é independentemente selecionado de metil e CH2OH, ou dois R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil não substituído.

[0072] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), m é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, m é 0, 1, ou 2.

[0073] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros não substituído. Em algumas tais modalidades, o composto é (VI).

[0074] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), Rx é H. Em outras modalidades, Rx é CH3. Em ainda outras modalidades, Rx é F.

[0075] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), L é –O-, -O (CH2) - ou O(CH2)(CH2)-.

[0076] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), A é CH. Em algumas outras modalidades de compostos de fórmula (I), B é CH. Em ainda outras modalidades, B é N.

[0077] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), a é 0, 1 ou 2.

[0078] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), cada R A é independentemente selecionado de Cl, Br, F, metil, etil, n-propil, isopropil, n- butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, CH2CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH(CH3)2, CH2C(CH3)3, CF3, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2OH, CH(CH3)OH,

CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH2CH(CH3)OH, ciclopropil, ciclobutil, e ciclopentil. Em algumas de tais modalidades, cada RA é independentemente selecionado de Cl, F, etil, isopropil, CF2CH3, e CH2CH2F. Em outras modalidades, cada RA é independentemente selecionado de Cl, F, etil, isopropil, CF2CH3, e CH2CH2F. Em ainda outras modalidades, cada RA é independentemente selecionado de Cl, etil, isopropil, CF2CH3 e CH2CH2F.

[0079] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), b é 0. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), RC é CF3.

[0080] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R 5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil, ciclobutil, tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropiranil. Em outras modalidades, R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclobutil.

[0081] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (III), (IV) ou (V), cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F, e CN, e R2 e R3 são H ou metil. Em tais outras modalidades, cada R4 é independentemente selecionado de metil e CH2OH, ou dois R4 juntamente com o mesmo átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil não substituído. Em algumas de tais modalidades, R4 é metil. Em algumas outras modalidades, L é -O-, -O(CH2)-, ou - O(CH2)(CH2)-. Em ainda outras modalidades, A é CH. Em ainda outras de tais modalidades, B é CH, e cada RA é independentemente selecionado de Cl, F, etil, isopropil, CF2CH3, e CH2CH2F. Em outras dessas modalidades, B é N, e cada RA é independentemente selecionado de Cl, etil, isopropil, CF2CH3 e CH2CH2F. Em algumas outras modalidades, cada RA é Cl, F, etil, isopropil, CF2CH3, e CH2CH2F. Em ainda outras de tais modalidades, R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclobutil.

[0082] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), (IIa) e (IIb),

RN é H; cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F, Br, CN, -CH3, e -CH2CH3; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, metil substituído ou não substituído e etil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil, ciclobutil ou ciclopentil substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente selecionado de metil e etil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um ciclopropil ou ciclobutil substituído ou não substituído; X é CRx; Rx é H, F, ou CH3; L é –O-, -O(CH2)p- ou -(CH2)p-; n é 0-4; m é 0-8; p é 1-3; Vé

, em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de Cl, Br, F, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, CH2CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH(CH3)2, CH2C(CH3)3, CF3, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH2CH(CH3)OH, ciclopropil, ciclobutil, e ciclopentil;

cada RB é independentemente selecionado de halogênio e metil; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil, ciclobutil, tetra-hidrofuranil ou tetra- hidropiranil; a é 0-3; e b é 0-2.

[0083] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (III), (IV) e (V), RN é H; cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F, Br, CN, -CH3, e -CH2CH3; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, metil substituído ou não substituído e etil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil, ciclobutil ou ciclopentil substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente selecionado de metil e etil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um ciclopropil ou ciclobutil substituído ou não substituído; X é CRx; Rx é H, F, ou CH3; L é –O-, -O(CH2)p- ou -(CH2)p-; n é 0-4; m é 0-8; p é 1-3; Vé ,

em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de Cl, Br, F, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, CH2CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH(CH3)2, CH2C(CH3)3, CF3, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH2CH(CH3)OH, ciclopropil, ciclobutil, e ciclopentil; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e metil; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil, ciclobutil, tetra-hidrofuranil ou tetra- hidropiranil; a é 0-3; e b é 0-2.

[0084] Outras modalidades aqui proporcionadas incluem quaisquer combinações de uma ou mais das modalidades particulares apresentadas acima.

[0085] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), o composto é um composto da Tabela 1.

[0086] Os compostos representativos de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI) são apresentados na Tabela 1.

[0087] Os Compostos de Piperidina Diona apresentados na Tabela 1 foram testados nos ensaios mediados por AR aqui descritos e verificou-se que havia atividade neles. Em uma modalidade, o Composto de Piperidina Diona é um composto como aqui descrito, em que o composto a uma concentração de 1 μM leva à degradação da proteína AR em pelo menos cerca de 50% ou mais.

MÉTODOS PARA FAZER COMPOSTOS DE PIPERIDINA DIONA

[0088] Os Compostos de Piperidina Diona aqui descritos podem ser feitos usando sínteses orgânicas convencionais e materiais de partida comercialmente disponíveis, ou os métodos aqui fornecidos. A título de exemplo e não de limitação, Compostos de Piperidina Diona de fórmula (I), em que R N, R1, R2, R3, R4, R5, R6, RA, RB, Rc, L, V, X, n, m, p, a e b são conforme aqui definidos, podem ser preparados conforme descrito nos Esquemas 1 e 6 mostrados abaixo, bem como nos exemplos aqui apresentados. Deve notar-se que um versado na técnica saberia como modificar os procedimentos apresentados nos esquemas e exemplos ilustrativos para chegar aos produtos desejados.

Esquema 1

[0089] Como mostrado no Esquema 1, os Compostos de Piperidina Diona de fórmula (I), em que L é -O(CH2)p-, podem ser preparados começando pela reação do derivado de fenol (A é CH ou CRA) ou piridinona (A é N) V-OH com o piperidil adequadamente derivatizado e N-protegido (por exemplo, em que PN é Boc e o grupo de saída LG1 é Br, Cl, OTs ou OMs), na presença de uma base, em um solvente (por exemplo, CsCO3 em DMF, ou K2CO3 em acetonitrila), a temperatura elevada (por exemplo, entre cerca de 40 C e cerca de 70 C) para fornecer intermediário a. Alternativamente, quando LG1 é –OH, V-OH é tratado em condições de Mitsunobu (por exemplo, com PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente como THF, à temperatura ambiente) para fornecer o intermediário a. A remoção do grupo N-protetor PN do intermediário a, (por exemplo, quando PN é Boc, por tratamento com um ácido em um solvente, por exemplo, HCl em dioxano ou EtOAc, à temperatura ambiente, ou com TFA em DCM, à temperatura ambiente), fornece o intermediário b. A reação do intermediário b com Br- C(R2)(R3)COOR (em que R é C1-4 alquil, por exemplo, metil, etil ou t-butil), na presença de uma base, como TEA, DBU ou DIEA, em um solvente, como THF, NMP ou DMF, opcionalmente à temperatura elevada (por exemplo, uma temperatura entre cerca de 20 C e cerca de 80 C), opcionalmente na presença de NaI, fornece o intermediário c. Desproteção do carboxilato no intermediário c, em que R é metil ou etil, por tratamento com uma base, como LiOH ou NaOH, em um solvente, como misturas de THF/H2O ou misturas de dioxano/H2O ; ou quando R é t-butil, por tratamento com um ácido em um solvente, tal como HCl em misturas de dioxano/DCM ou TFA em DCM, fornece o intermediário d.

[0090] 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-dionas apropriadamente derivatizadas h são preparadas de 3-nitroanilinas R1-derivatizadas, que são protegidas com um grupo de proteção de amina PN (em que quando PN é, por exemplo, Boc, por tratamento com Boc2O na presença de uma base, como TEA, DIEA ou DBU, em um solvente, como THF, NMP ou DMF) para formar o intermediário e. O grupo nitro no intermediário e é reduzido (por tratamento com um agente de redução, por exemplo H2, na presença de um catalisador, como Pd/C, em um solvente, como EtOH ou MeOH; ou Fe e NH4Cl, em um solvente como EtOH e H2O) para fornecer o intermediário de dianilina derivatizado mono-protegido f. O acoplamento do intermediário f com 3- bromopiperidina-2,6-diona na presença de uma base, em um solvente (por exemplo, NaHCO3, CsCO3, ou K2CO3,em DMF ou NMP, à temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 50°C e cerca de 80°C; ou DIEA em DMF ou NMP, a temperatura elevada, por exemplo, cerca de 150°C), seguido pela remoção do grupo de proteção PN (por exemplo, quando PN é Boc, tratamento com um ácido, em um solvente, tal como TFA em DCM; ou tratamento com HCl em dioxano ou EtOAc) fornece o intermediário h. Alternativamente, o intermediário h é obtido via acoplamento redutivo catalisado por ferro do intermediário e e 3- bromopiperidina-2,6-diona (por exemplo, por reação na presença de Zn, TMSCl, FeCl2*4H2O, em um solvente como NMP, a temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 80°C a cerca de 100°C), seguido pela remoção do grupo de proteção PN (por exemplo, quando PN é Boc, tratamento com um ácido em um solvente, como TFA em DCM; ou tratamento com HCl em dioxano ou EtOAc).

[0091] Acoplamento do intermediário d com o intermediário h, por exemplo na presença de um agente de acoplamento, como HATU, HBTU, EDC ou DCC, opcionalmente em combinação com HOBt, na presença de uma base, como DIEA, NMM ou TEA, em um solvente, tal como DCM, DMF ou NMP, ou misturas, fornece compostos de fórmula (I), em que L é -O(CH2)p-.

Esquema 2

[0092] Uma abordagem alternativa para a síntese de compostos de fórmula (I) é mostrada no Esquema 2. Em uma abordagem, o intermediário comum h é reagido com Hal2-C(R2)(R3)COY (em que Hal2 é Cl ou Br), na presença de, quando Y é OH, um agente de acoplamento (por exemplo HATU, HBTU, ou EDC ou DCC, opcionalmente em combinação com HOBt), e uma base (por exemplo DIEA, TEA ou NMM), em um solvente, por exemplo, DCM, DMF, NMP ou misturas; ou na presença de, quando Y é Cl, uma base, como TEA ou DIEA, em um solvente, como DMF ou NMP, a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 25°C, para fornecer o intermediário i. O tratamento do intermediário i com o intermediário b, na presença de uma base, como DIEA, em um solvente, como DMF, à temperatura elevada, por exemplo, entre cerca de 40 C e cerca de 60 C, opcionalmente na presença de NaI, fornece os compostos alvo de fórmula (I).

Esquema 3

[0093] Uma síntese alternativa do intermediário a, em que L é -O(CH2)p-, é mostrado no Esquema 3. 4-nitrofenol ou 5-nitropiridin-2-ol apropriadamente derivatizado, é feito reagir com intermediário l (em que LG2 é Br, Cl ou OH), e quando LG2 é Br ou Cl, na presença de uma base, em um solvente, à temperatura elevada (por exemplo, a base é CsCO3 ou K2CO3, o solvente é acetonitrila, DMF ou NMP, e a temperatura está entre cerca de 50°C e cerca de 80°C), para fornecer o intermediário n. Quando LG2 é OH, uma reação de Mitsunobu é realizada (usando PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente, como THF, à temperatura ambiente) para fornecer o intermediário n. Alternativamente,

quando A é N, 2-halo-5-nitropiridina apropriadamente derivatizada é reagida com o intermediário m, na presença de uma base, como CsCO3 ou K2CO3, em um solvente, tal como acetonitrila, DMF, THF ou NMP, à temperatura elevada, por exemplo, entre cerca de 50°C e cerca de 70°C, para fornecer o intermediário n. A redução do grupo nitro no intermediário n com um agente de redução, em um solvente, (por exemplo, H2 em EtOH, na presença de um catalisador, por exemplo, Pd/C; ou Fe e NH4Cl, em EtOH e H2O, à temperatura elevada, por exemplo cerca de 80°C) fornece o intermediário o. A reação do intermediário o com R’OOC-C(R5)(R6)Hal (em que Hal é Br ou Cl e R’ é C1-3 alquil) na presença de uma base (por exemplo DIEA ou TEA) à temperatura elevada (por exemplo, entre 110°C e cerca de 130°C) fornece o intermediário p. A reação do intermediário p com um 4-isotiocianatobenzonitrila ou 5-isotiocianatopicolinonitrila apropriadamente derivatizado, na presença de uma base, como TEA, em um solvente, como EtOAc, à temperatura elevada, por exemplo, entre cerca de 70°C e cerca de 90°C, fornece intermediários a, que podem ainda ser reagidos para fornecer compostos de fórmula (I), em que L é -O(CH2)p-, conforme descrito nos esquemas acima.

[0094] Alternativamente, a reação do intermediário o com CN-C(R5)(R6)OH na presença de MgSO4, à temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 50 C a cerca de 70 C, fornece o intermediário q. Reagentes CN-C(R5)(R6)OH podem ser formados pela reação de C(=O)(R5)(R6) com TMSCN e TMSOTf, em um solvente, como DCM. Reação do intermediário q, com uma 4-isotiocianatobenzonitrila apropriadamente derivatizada ou 5-isotiocianatopicolinonitrila, em um solvente, como DMF ou DMA, seguido por tratamento com um ácido, por exemplo, HCl, em um solvente, como MeOH ou EtOH, à temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 70°C e cerca de 80°C, fornece o intermediário a, a ser usado como descrito acima para fornecer compostos de fórmula (I), em que L é -O(CH2)p-.

[0095] Síntese de intermediários V-OH, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, ou C3-6 cicloalquil substituído ou não substiuído, é mostrada nos Esquemas 4, 5 e 6.

Esquema 4

[0096] Os intermediários r, em que PO é um grupo de proteção de fenol, por exemplo acetil ou benzil, pode ser tratado com RA-Zn-Br, na presença de um catalisador e um ligando, por exemplo, CPhos PdG3 e CPhos em um solvente, por exemplo, tolueno, à temperatura mais baixa, por exemplo, entre cerca de 0°C e cerca de 25°C para gerar intermediários s. A remoção do grupo de proteção PO (quando PO é acetil, por tratamento com uma base, como K2CO3, em um solvente, como MeOH ou EtOH; ou quando PO é benzil, por tratamento com um agente de redução, como H2, na presença de um catalisador, como Pd/C, em um solvente, como EtOH ou MeOH), fornece os intermediários V-OH, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, ou C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, que podem ser usados nos esquemas acima.

Esquema 5

[0097] Alternativamente, como mostrado no Esquema 5, RA pode ser incorporado pela reação do intermediário t com RA-Zn-Br, na presença de um catalisador e um ligante, por exemplo, CPhos PdG3 e CPhos em um solvente, por exemplo, tolueno, à temperatura mais baixa, por exemplo, entre cerca de 0 C e cerca de 25 C para gerar intermediários u, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, ou C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, e que pode ser usado de forma semelhante ao intermediário a nos esquemas acima.

Esquema 6

[0098] Os intermediários x, em que L é –O(CH2)p- e RA é definido abaixo, para uso nos esquemas acima, podem ser preparados como mostrado no Esquema 6. Em uma primeira etapa, 2-bromo-4-nitrofenol ou 3-bromo-5- nitropiridin-2-ol, é feito reagir com o piperidil apropriadamente derivatizado e N-protegido (por exemplo, em que PN é Boc e o grupo de saída LG3 é Br, Cl, OTs, ou OMs), na presença de uma base em um solvente (por exemplo, CsCO 3 ou K2CO3, em DMF, NMP ou acetonitrila), à temperatura elevada (por exemplo, entre cerca de 40 C e cerca de 70 C) para fornecer intermediário v. Alternativamente, quando LG3 é –OH, 2-bromo-4-nitrofenol ou 3-bromo-5- nitropiridin-2-ol, é tratado sob condições de Mitsunobu (por exemplo, com PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente como THF, à temperatura ambiente) para fornecer o intermediário v. A introdução de RA é alcançada pela reação do intermediário v com a boronato RA’[B(OR+)2]2, (em que RA’ é C2-6 alquenil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído, ou C5- 6 cicloalquenil substituído ou não substituído, e R+ juntamente com o átomo de boro e os átomos aos quais eles estão ligados, forma um boronato cíclico, por exemplo, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), na presença de um catalisador de paládio (por exemplo Pd(dppf)Cl2) e uma base (como K3PO4) em um solvente (tal como uma mistura de 1,4-dioxano/água), fornecendo intermediário w, em que RA’ é C2-6 alquenil substituído ou não substituído,

ciclopropril substituído ou não substituído, ou C5-6 cicloalquenil substituído ou não substituído. Redução do grupo nitro e do grupo RA’ alquenil ou cicloalquenil no intermediário w, usando um agente de redução, como H2, na presença de um catalisador, como Pd/C, em um solvente, como MeOH ou EtOH, a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 30°C, fornece intermediários x, em que RA é C2-6 alquil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído, ou C5-6 cicloalquil substituído ou não substituído, que pode ser usado nos esquemas acima para fornecer compostos de fórmula (I), em que L é – O(CH2)p- e RA é C2-6 alquil substituído ou não substituído, ciclopropril substituído ou não substituído, ou C5-6 cicloalquil substituído ou não substituído. Alternativamente, o intermediário v é tratado com RABF3-K+, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substiuído, na presença de um catalisador e um ligando (por exemplo, cataCXium® A Palladacycle Gen. 3 e butildi-1-adamantilfosfina), na presença de uma base, como Cs2CO3 or K2CO3, em um solvente, tal como uma mistura de tolueno/água, à temperatura elevada, por exemplo, entre cerca de 90 C e cerca de 110 C, para fornecer intermediário y, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído. Como antes, a redução do grupo nitro no intermediário y, usando um agente de redução, como H2, na presença de um catalisador, como Pd/C, em um solvente, como MeOH ou EtOH, a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 30°C, fornece intermediários x, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, que pode ser usado nos esquemas acima para fornecer compostos de fórmula (I), em que L é –O(CH2)p- e RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído.

[0099] Em algumas modalidades, a separação quiral (por métodos padrão e conforme descrito neste documento) dos enantiômeros de compostos de fórmula (I) fornece compostos de fórmula (IIa) e fórmula (IIb)

(IIa).

(IIb).

[00100] Alternativamente, a separação quiral por métodos padrão de intermediários h ou i, usados como descrito nos esquemas acima, fornece compostos de fórmula (IIa) ou (IIb).

[00101] O termo “protegido” em relação aos grupos amina e hidroxil, refere-se a formas dessas funcionalidades que são protegidas da reação indesejável com um grupo de proteção conhecido pelos versados na técnica, como aqueles estabelecidos em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, N.Y., (5th Edition, 2014), que podem ser adicionados ou removidos usando os procedimentos estabelecidos neste documento.

[00102] O termo “protegido” em relação aos grupos amina e hidroxil, refere-se a formas dessas funcionalidades que são protegidas da reação indesejável com um grupo de proteção conhecido pelos versados na técnica, como aqueles estabelecidos em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, N.Y., (5ª Edição, 2014), que podem ser adicionados ou removidos usando os procedimentos estabelecidos neste documento.

[00103] Em um aspecto, são fornecidos, neste documento, métodos para a preparação de um composto de fórmula (I):

(I) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (h)

(h), com um composto de fórmula (d)

(d), na presença de um agente de acoplamento, e uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (I); em que RN é H; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, CN, e C1-3 alquil; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, e C1-3 alquil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual eles estão ligados formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, e halogênio ou dois grupos R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; X é CRx;

Rx é H, halogênio ou C1-3 alquil substituído ou não substituído; L é –O-, -O(CH2)p- ou -(CH2)p-; n é 0-4; m é 0-8; p é 1-3; Vé em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído ou C3-6 cicloalquil substituído e não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-5 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-5 membros; a é 0-3; e b é 0-2.

[00104] Em uma modalidade, o agente de acoplamento é HATU, HBTU, EDC ou DCC, opcionalmente em combinação com HOBt. Em uma modalidade, o agente de acoplamento é HATU. Em outra modalidade, a base é DIEA, NMM ou TEA. Em uma modalidade, a base é DIEA. Em outra modalidade, o solvente é DCM, DMF, NMP ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o solvente é

DMF.

[00105] Nas seguintes modalidades, as variáveis RN, R1, R2, R3, R4, R5, R6, RA, RB, RC, L, V, A, B, n, m, p, a e b são como aqui definidas, a menos que especificado de outra forma.

[00106] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (h) (h), os métodos compreendendo desproteger um composto de fórmula (g) (g) sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (h), em que PN é um grupo de proteção de amina.

[00107] Em algumas modalidades, PN é um grupo Boc. Em algumas de tais modalidades, a desproteção é realizada por tratamento com um ácido, em um solvente. Em algumas modalidades, o ácido é TFA e o solvente é DCM. Em outras modalidades, o ácido é HCl e o solvente é dioxano ou EtOAc.

[00108] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (g) (g) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (f)

(f) com 3-bromopiperidina-2,6-diona, na presença de uma base, em um solvente, em temperatura elevada, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (g).

[00109] Em algumas dessas modalidades, a base é NaHCO3, CsCO3 ou K2CO3 e o solvente é DMF ou NMP. Em uma modalidade, a base é NaHCO3, e o solvente é DMF. Em algumas de tais modalidades, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 50°C e cerca de 80°C. Em outras modalidades, a base é DIEA. Em algumas dessas modalidades, o solvente é DMF ou NMP. Em algumas tais modalidades, o contato é realizado a uma temperatura de cerca de cerca de 150°C.

[00110] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (f) (f) os métodos compreendendo a redução do grupo nitro em um composto de fórmula (e) (e) utilizar um agente de redução, opcionalmente na presença de um catalisador, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (f).

[00111] Em algumas dessas modalidades, o agente de redução é H 2, e o catalisador é Pd/C. Em algumas dessas modalidades, o solvente é EtOH ou MeOH. Em outras modalidades, o agente de redução é Fe e NH4Cl. Em algumas dessas modalidades, o solvente é EtOH e H2O.

[00112] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (e) (e) os métodos compreendendo proteger uma nitroanilina de fórmula com um grupo de proteção de amina PN, por reação com um agente de proteção na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (e).

[00113] Em algumas de tais modalidades, o grupo de proteção de PN é Boc e o agente de proteção é Boc2O. Em algumas modalidades, a base é TEA, DIEA ou DBU. Em algumas modalidades, a base é TEA. Em algumas dessas modalidades, o solvente é THF, NMP ou DMF. Em algumas modalidades, o solvente é THF.

[00114] Em algumas outras modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (g) (g) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (e)

(e) com 3-bromopiperidina-2,6-diona, na presença de Zn, TMSCl, and FeCl2*4H2O, em um solvente, à temperatura elevada, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (g).

[00115] Em algumas modalidades, o solvente é NMP. Em algumas modalidades, a temperatura está entre cerca de 80°C a cerca de 100°C.

[00116] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (d) (d) os métodos compreendendo desproteger um composto de fórmula (c) (c) em que R é C1-4 alquil, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (d).

[00117] Em algumas modalidades, em que R é metil ou etil, a desproteção é realizada por tratamento com uma base, em um solvente. Em algumas modalidades, a base é LiOH ou NaOH. Em outras modalidades, o solvente é misturas de THF/H2O ou misturas de dioxano/H2O. Em outras modalidades, em que R é t-butil, a desproteção é realizada por tratamento com um ácido em um solvente. Em algumas de tais modalidades, o ácido é HCl e o solvente são misturas de dioxano/DCM. Em outras modalidades, o ácido é TFA e o solvente é DCM.

[00118] Em algumas outras modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (c) (c) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (b) (b) com Br-C(R2)(R3)COOR, na presença de uma base, em um solvente sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (c).

[00119] Em algumas modalidades, a base é TEA, DBU ou DIEA. Em algumas modalidades, a base é TEA. Em outras modalidades, o solvente é THF, NMP ou DMF. Em algumas tais modalidades, o solvente é THF. Em algumas modalidades, o contato é à temperatura elevada, por exemplo, uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 80°C. Em algumas modalidades, o contato é na presença de NaI.

[00120] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (b) (b) os métodos compreendendo desproteger um composto de fórmula (a)

(a) em que PN é um grupo de proteção de amina, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (b).

[00121] Em algumas modalidades, o PN é Boc. Em algumas de tais modalidades, a desproteção é realizada por tratamento com um ácido, em um solvente. Em algumas modalidades, o ácido é HCl e o solvente é dioxano ou EtOAc. Em outras modalidades, o ácido é TFA e o solvente é DCM.

[00122] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (a) (a) os métodos compreendendo o contato de um composto com V-OH, em que LG1 é um grupo de saída selecionado de OH, Br, Cl, OTs e OMs, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (a).

[00123] Em algumas modalidades, LG1 é Br, Cl, OTs ou OMs, e o contato é realizado na presença de uma base, em um solvente. Em algumas de tais modalidades, a base é CsCO3 e o solvente é DMF. Em outras modalidades, a base é K2CO3 e o solvente é acetonitrila. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas dessas modalidades, a temperatura está entre cerca de 40°C e cerca de 70°C. Em algumas modalidades, em que LG1 é –OH, e o contato é realizado na presença de PPh3 e DIAD ou DEAD,

em um solvente. Em algumas tais modalidades, o solvente é THF. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura ambiente.

[00124] Também são fornecidos métodos de preparação de compostos de fórmula (I) (I) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (i) (i), com um composto de fórmula (b) (b), em que Hal2 é Br ou Cl, na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (I); em que RN é H; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, CN, e C1-3 alquil; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, e C1-3 alquil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual eles estão ligados formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, e halogênio ou dois grupos R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; X é CRx; Rx é H, halogênio ou C1-3 alquil substituído ou não substituído; L é –O-, -O(CH2)p- ou -(CH2)p-; n é 0-4; m é 0-8; p é 1-3; Vé em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído ou C3-6 cicloalquil substituído e não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-5 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-5 membros; a é 0-3; e b é 0-2.

[00125] Em uma modalidade, a base é DIEA, TEA ou NMM. Em uma modalidade, a base é DIEA. Em outra encarnação, o solvente é o DMF ou NMP.

Em uma modalidade, o contato é realizado à temperatura elevada. Em tal modalidade, a temperatura está entre cerca de 40°C e cerca de 60°C. Em uma modalidade, o contato é realizado na presença de NaI.

[00126] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (i) (i), os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (h) (h), com Hal2-C(R2)(R3)COY, em que Y é OH ou Cl, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (i).

[00127] Em algumas modalidades, em que Y é OH, o contato é realizado na presença de um agente de acoplamento e uma base em um solvente. Em uma modalidade, o agente de acoplamento é HATU, HBTU, EDC ou DCC, opcionalmente em combinação com HOBt. Em uma modalidade, o agente de acoplamento é HATU. Em algumas modalidades, a base é DIEA, TEA ou NMM. Em uma modalidade, a base é DIEA. Em uma modalidade, o solvente é DCM, DMF, NMP ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o solvente é DMF. Em outras modalidades, em que Y é Cl, o contato é realizado na presença de uma base, em um solvente. Em algumas dessas modalidades, a base é TEA ou DIEA. Em outras modalidades, o solvente é DMF ou NMP. Em algumas modalidades, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 25°C.

[00128] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (a) (a), os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (q) (q), com um composto em um primeiro solvente, seguido por tratamento com um ácido, em um segundo solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (a), em que L é -O(CH2)p-.

[00129] Em algumas modalidades, o primeiro solvente é DMF ou DMA. Em algumas modalidades, o ácido é HCl. Em algumas dessas modalidades, o segundo solvente é MeOH ou EtOH. Em algumas modalidades, o contato com o ácido é realizado à temperatura elevada. Em algumas dessas modalidades, a temperatura está entre cerca de 70°C e cerca de 80°C.

[00130] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (q) (q),

os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (o) (o), com CN-C(R5)(R6)OH, na presença de um agente de secagem, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (q).

[00131] Em algumas modalidades, o agente de secagem é MgSO4. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas dessas modalidades, a temperatura está entre cerca de 50°C e cerca de 70°C.

[00132] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (a) (a), os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (p) (p), com um composto em que R’ é C1-3 alquil, na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (a), em que L é - O(CH2)p-.

[00133] Em algumas modalidades, a base é TEA. Em outras modalidades, o solvente é EtOAc. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas dessas modalidades, a temperatura está entre cerca de 70°C e cerca de 90°C.

[00134] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (p) (p), os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (o) (o), com R’OOC-C(R5)(R6)Hal, em que Hal é Br ou Cl, na presença de uma base, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (p).

[00135] Em algumas modalidades, Hal é Br. Em algumas modalidades, a base é DIEA ou TEA. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas dessas modalidades, a temperatura está entre cerca de 110°C e cerca de 130°C.

[00136] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (o) (o), os métodos compreendendo a redução de um composto de fórmula (n)

(n), com um agente de redução, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (o).

[00137] Em algumas modalidades, o agente de redução é H2. Em algumas de tais modalidades, o contato é realizado na presença de um catalisador. Em algumas modalidades, o catalisador é Pd/C. Em algumas dessas modalidades, o solvente é EtOH. Em outras modalidades, o agente de redução é Fe e NH4Cl. Em algumas dessas modalidades, o solvente é EtOH e H2O. Em algumas tais modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de 80°C.

[00138] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (n) (n), os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (m) (m), com um composto em que A é N, na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (n), em que A é N.

[00139] Em algumas modalidades, a base é CsCO3 ou K2CO3. Em algumas modalidades, a base é K2CO3. Em algumas modalidades, o solvente é acetonitrila, DMF, THF ou NMP. Em algumas modalidades, o solvente é acetonitrila. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas dessas modalidades, a temperatura está entre cerca de 50°C e cerca de 70°C.

[00140] Em algumas outras modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (n) (n), os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (l) (l), com um composto em que LG2 é Br, Cl ou OH, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (n), em que A é N.

[00141] Em algumas modalidades, LG2 é Br ou Cl, e o contato é realizado na presença de uma base, em um solvente. Em algumas modalidades, a base é CsCO3 ou K2CO3. Em algumas modalidades, a base é CsCO3. Em algumas modalidades, o solvente é acetonitrila, DMF ou NMP. Em algumas modalidades, o solvente é acetonitrila. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas modalidades, a temperatura está entre cerca de 50°C e 80°C. Em algumas modalidades, Hal é Br, a base é CsCO3, o solvente é

DMF e a temperatura é cerca de 70 C. Em outras modalidades, Hal é Cl, a base é K2CO3, o solvente é acetonitrila e a temperatura é de cerca de 60 C. Em algumas modalidades, LG2 é OH, e o contato é realizado na presença de PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente. Em algumas modalidades, o solvente é THF. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura ambiente.

[00142] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula V-OH V-OH os métodos compreendendo desproteger um composto de fórmula (s) (s) em que RA é C1-6 alquil, ou C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído e PO é um grupo de proteção de fenol, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula V-OH.

[00143] Em algumas modalidades, PO é acetil e a desproteção é realizada por tratamento com uma base, em um solvente. Em algumas dessas modalidades, a base é como K2CO3. Em algumas modalidades, o solvente é MeOH ou EtOH. Em outras modalidades, PO é benzil e a desproteção é realizada por tratamento com um agente de redução em um solvente. Em algumas modalidades, o agente de redução é H2, e o contato é realizado na presença de um catalisador. Em uma modalidade, o catalisador é Pd/C. Em algumas modalidades, o solvente é EtOH ou MeOH.

[00144] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (s) (s) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (r) (r) com RA-Zn-Br, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, ou C3- 6 cicloalquil substituído ou não substituído, na presença de um catalisador e um ligando, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (s).

[00145] Em algumas modalidades, o catalisador e o ligando são CPhosPdG3 e CPhos. Em algumas modalidades, o solvente é tolueno. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura mais baixa. Em algumas dessas modalidades, a temperatura está entre cerca de 0°C e cerca de 25°C.

[00146] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (u) (u) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (t)

(t) com RA-Zn-Br, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, ou C3- 6 cicloalquil substituído ou não substituído, na presença de um catalisador e um ligando, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (u).

[00147] Em algumas modalidades, o catalisador e o ligando são CPhosPdG3 e CPhos. Em algumas modalidades, o solvente é tolueno. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura mais baixa. Em algumas dessas modalidades, a temperatura está entre cerca de 0°C e cerca de 25°C.

[00148] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (x) (x) os métodos compreendendo a redução de um composto de fórmula (y) (y) com um agente de redução, em que L é –O(CH2)p-, e RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (x).

[00149] Em algumas modalidades, o agente de redução é H2, na presença de um catalisador. Em algumas modalidades, o catalisador é Pd/C. Em algumas modalidades, o solvente é MeOH ou EtOH. Em algumas modalidades, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 30°C.

[00150] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (y) (y) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (v) (v) com RABF3-K+, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, na presença de um catalisador e de um ligando, na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (y).

[00151] Em algumas modalidades, o catalisador e o ligando são cataCXium® A Palladacycle Gen. 3 e butildi-1-adamantilfosfina. Em algumas modalidades, a base é Cs2CO3 ou K2CO3. Em algumas modalidades, a base é Cs2CO3. Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de tolueno/água. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas modalidades, a temperatura está entre cerca de 90°C e cerca de 110°C.

[00152] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (x) (x) os métodos compreendendo a redução de um composto de fórmula (w)

(w) com um agente de redução, em que L é –O(CH2)p-, e RA’ é C2-6 alquenil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído, ou C5- 6 cicloalquenil substituído ou não substituído, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (x), em que R A é C2-6 alquil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído ou C5-6 cicloalquil substituído ou não substituído.

[00153] Em algumas modalidades, o agente de redução é H2, na presença de um catalisador. Em algumas modalidades, o catalisador é Pd/C. Em algumas modalidades, o solvente é MeOH ou EtOH. Em algumas modalidades, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 30°C.

[00154] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (w) (w) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (v) (v) com RA’[B(OR+)2]2, em que RA’ é C2-6 alquenil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído, ou C5-6 cicloalquenil substituído ou não substituído, e R+ juntamente com o átomo de boro e os átomos aos quais eles estão ligados, forma um boronato cíclico, por exemplo, 4,4,4',4',5,5,5',5'-

octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano, na presença de um catalisador e uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (w).

[00155] Em algumas modalidades, o catalisador é Pd(dppf)Cl2. Em algumas modalidades, a base é K3PO4. Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de 1,4-dioxano/água.

[00156] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (v) (v) os métodos compreendendo o contato de um composto com um composto em que LG3 é OH, Br, Cl, OTs ou OMs, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (v).

[00157] Em algumas modalidades, LG3 é Br, Cl, OTs ou OMs, e o contato é realizado na presença de uma base, em um solvente. Em algumas modalidades, a base é CsCO3 ou K2CO3. Em algumas modalidades, o solvente é DMF, NMP ou acetonitrila. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas modalidades, a temperatura está entre cerca de 40°C e cerca de 70°C. Em outras modalidades, LG3 é –OH, e o contato é realizado na presença de PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente. Em algumas modalidades, o solvente é THF. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura ambiente.

[00158] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (a): (a) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00159] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (a), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; a é 0-3; b é 0-2 X é CRx; Rx é H, halogênio ou C1-3 alquil substituído ou não substituído;

L é –O-, -O(CH2)p- ou -(CH2)p-; m é 0-8; p é 1-3; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; e PN é um grupo protetor de amina.

[00160] Em uma modalidade, PN é terc-butiloxicarbonil ou carboxibenzil.

[00161] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (b): (b) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00162] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (b), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; a é 0-3; b é 0-2 X é CRx; Rx é H, halogênio ou C1-3 alquil substituído ou não substituído; L é –O-, -O(CH2)p- ou -(CH2)p-; m é 0-8; p é 1-3; e cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído.

[00163] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (c): (c) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00164] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (c), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; a é 0-3; b é 0-2 X é CRx; Rx é H, halogênio ou C1-3 alquil substituído ou não substituído; L é –O-, -O(CH2)p- ou -(CH2)p-; m é 0-8; p é 1-3; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, e C1-3 alquil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual eles estão ligados formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; e R é C1-4 alquil.

[00165] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (d): (d) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00166] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (d), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; a é 0-3; b é 0-2 X é CRx; Rx é H, halogênio ou C1-3 alquil substituído ou não substituído;

L é –O-, -O(CH2)p- ou -(CH2)p-; m é 0-8; p é 1-3; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; e R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, e C 1-3alquil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual eles estão ligados formam um C3-6cicloalquil substituído ou não substituído;

[00167] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (t): (t) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00168] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (t), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído;

RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; b é 0-2 X é CRx; Rx é H, halogênio ou C1-3 alquil substituído ou não substituído; L é –O-, -O(CH2)p- ou -(CH2)p-; m é 0-8; p é 1-3; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; e PN é um grupo protetor de amina.

[00169] Em uma modalidade, PN é terc-butiloxicarbonil ou carboxibenzil.

[00170] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (u): (u) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00171] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (u), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RA é halogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído ou C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; b é 0-2 X é CRx; Rx é H, halogênio ou C1-3 alquil substituído ou não substituído; L é –O-, -O(CH2)p- ou -(CH2)p-; m é 0-8; p é 1-3; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; e PN é um grupo protetor de amina.

[00172] Em uma modalidade, PN é terc-butiloxicarbonil ou carboxibenzil.

MÉTODOS DE USO

[00173] Em uma modalidade, os compostos descritos neste documento têm utilidade como produtos farmacêuticos para tratar, prevenir ou melhorar condições em animais ou humanos. Os compostos de Piperidina Diona aqui descritos têm utilidade como produtos farmacêuticos para tratar, prevenir ou melhorar condições em animais ou humanos. Por conseguinte, são fornecidos neste documento muitos usos dos Compostos de Piperidina Diona, incluindo o tratamento ou prevenção das doenças estabelecidas abaixo. Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem administrar uma quantidade eficaz de um composto a um sujeito em necessidade do mesmo.

[00174] Os métodos fornecidos neste documento compreendem administrar uma quantidade eficaz de um ou mais Composto(s) de Piperidina Diona a um sujeito em necessidade do mesmo.

[00175] São fornecidos aqui métodos para tratar ou prevenir uma doença mediada por receptor de andrógeno (AR) em um sujeito, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito.

[00176] São fornecidos aqui métodos para tratar ou prevenir uma doença mediada por AR em um sujeito, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina-Diona como aqui descrito. Por exemplo, o Composto de Piperidina Diona é um composto da Tabela 1.

[00177] Em outro aspecto, são fornecidos aqui compostos para uso no tratamento ou prevenção de uma doença mediada por AR em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina Diona como aqui descrito. Em algumas modalidades, são fornecidos aqui compostos para uso no tratamento de uma doença mediada por AR em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina Diona como aqui descrito. Em algumas modalidades, são fornecidos aqui compostos para uso na prevenção de uma doença mediada por AR em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina Diona como aqui descrito.

[00178] Em algumas modalidades, o composto usado nos métodos aqui é um Composto de Piperidina Diona como aqui descrito. Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (I) Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (II). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (III). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (IV). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (V). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (VI). Em algumas modalidades, o composto é um composto da Tabela 1.

[00179] Em algumas modalidades, a doença mediada por AR é uma doença mediada por AR de tipo selvagem. Em outras modalidades, a doença mediada por AR é o resultado da amplificação de AR.

[00180] Em certas modalidades, a doença mediada por AR é o câncer de próstata. Em algumas dessas modalidades, o câncer de próstata é o câncer de próstata resistente à castração (CRPC). Em algumas dessas modalidades, o câncer de próstata é o câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC). Em ainda outra modalidade, o câncer de próstata é CRPC não metastático (nmCRPC). Em algumas modalidades, o câncer de próstata é refratário a hormônios. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é resistente ao tratamento com um antagonista de AR. Por exemplo, o câncer de próstata é resistente ao tratamento com enzalutamida, bicalutamida,

abiraterona, ARN-509, ODM-201, EPI-001, EPI-506, AZD-3514, galeterona, ASC- J9, flutamida, hidroxiflutamida, nilutamida, ciproterona acetato, cetoconazol ou espironolactona.

[00181] São fornecidos aqui métodos de redução dos níveis de AR, o método compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina-Diona. Também são fornecidos neste documento os Compostos de Piperidina Diona para uso em métodos de redução dos níveis de AR em uma célula in vivo, ex vivo ou in vitro, compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina Diona. Em uma modalidade, a célula está em um paciente. Em uma modalidade, a célula não está em um paciente. Em uma modalidade, são fornecidos aqui métodos de redução dos níveis de AR de tipo selvagem dentro de um tumor, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto de Piperidina Diona, para reduzir o nível de AR de tipo selvagem dentro do tumor. Em uma modalidade, são fornecidos aqui métodos de redução dos níveis de AR de comprimento total (AR-FL) dentro de um tumor, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto de Piperidina Diona, para reduzir o nível de AR de comprimento total (AR -FL) dentro do tumor. Em algumas modalidades, os níveis de AR são reduzidos em comparação com os níveis de AR antes da administração do Composto de Piperidina Diona. Em algumas modalidades, os níveis de AR são reduzidos em 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 805, 90%, 95% ou 99% em comparação com os níveis de AR antes da administração do Composto de Piperidina Diona.

[00182] Também são fornecidos neste documento métodos para regular a atividade da proteína de AR em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade de um

Composto de Piperidina Diona. Em algumas dessas modalidades, são fornecidos aqui métodos para diminuir a atividade da proteína de AR em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade de um Composto de Piperidina Diona. Em algumas modalidades, a atividade da proteína de AR é reduzida em comparação com a atividade da proteína de AR antes da administração do Composto de Piperidina Diona. Em algumas modalidades, a atividade da proteína de AR é reduzida em 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 805, 90%, 95% ou 99% em comparação com a atividade da proteína de AR antes da administração do Composto de Piperidina Diona.

[00183] Em algumas modalidades dos métodos descritos neste documento, os métodos compreendem adicionalmente administrar um ou mais segundos agentes selecionados de um antagonista de AR (tal como acetato de ciproterona, espironolactona, bicalutamida e enzalutamida), um inibidor de 5α-redutase (tal como finasterida e dutasterida), um inibidor do CYP17A1 (como o acetato de abiraterona), um análogo do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) (como a leuprorelina e cetrorelix) e uma antigonadotrofina (como o acetato de megestrol e o acetato de medroxiprogesterona).

[00184] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos neste documento podem ser usados em qualquer um dos métodos mencionados acima.

[00185] Em algumas modalidades, o Composto de Piperidina Diona fornecido aqui pode ser usado em qualquer um dos métodos mencionados acima.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

[00186] Os compostos fornecidos aqui podem ser administrados a um sujeito por via oral, tópica ou parenteral na forma convencional de preparações, tais como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, grânulos, pó, trociscos, pílulas,

supositórios, injeções, suspensões, xaropes, emplastros, cremes, loções, pomadas, géis, sprays, soluções e emulsões.

[00187] Os Compostos de Piperidina Diona podem ser administrados a um sujeito por via oral, tópica ou parenteral na forma convencional de preparações, tais como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, grânulos, pó, trociscos, pílulas, supositórios, injeções, suspensões, xaropes, emplastros, cremes, loções, pomadas, géis, sprays, soluções e emulsões. As formulações adequadas podem ser preparadas por métodos comumente empregados usando aditivos convencionais, orgânicos ou inorgânicos, tais como um excipiente (por exemplo, sacarose, amido, manitol, sorbitol, lactose, glicose, celulose, talco, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio), um aglutinante (por exemplo, celulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol, sacarose ou amido), um desintegrador (por exemplo, amido, carboximetilcelulose, hidroxipropilamido, fosfato de cálcio ou hidroxipropilcelulose de cálcio baixo substituído, bicarbonato de cálcio ou bicarbonato de sódio, citrato de cálcio baixo substituído, bicarbonato de sódio). lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio, ácido silícico anidro leve, talco ou lauril sulfato de sódio), um agente aromatizante (por exemplo, ácido cítrico, mentol, glicina ou pó de laranja), um conservante (por exemplo, benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metilparabeno ou propilparabeno) , um estabilizador (por exemplo, ácido cítrico, citrato de sódio ou ácido acético), um agente de suspensão (por exemplo, metilcelulose, polivinilpirroliclona ou alumínio estearato), um agente dispersante (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), um diluente (por exemplo, água) e cera de base (por exemplo, manteiga de cacau, vaselina branca ou polietileno glicol). A quantidade eficaz dos Compostos de Piperidina Diona na composição farmacêutica pode estar em um nível que irá exercer o efeito desejado; por exemplo, cerca de 0,005 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 10 mg/kg do peso corporal de um sujeito em dosagem unitária para administração oral e parenteral.

[00188] A dose de um Composto de Piperidina Diona a ser administrada a um sujeito é bastante variável e pode estar sujeita ao critério de um profissional de saúde. Em geral, os Compostos de Piperidina Diona podem ser administrados uma a quatro vezes por dia em uma dose de cerca de 0,001 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 10 mg/kg do peso corporal de um sujeito, mas uma dosagem superior pode variar adequadamente dependendo da idade, do peso corporal e da condição médica do sujeito e do tipo de administração. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 0,001 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 5 mg/kg do peso corporal de um sujeito, cerca de 0,01 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 5 mg/kg do peso corporal de um sujeito, cerca de 0,05 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 1 mg/kg do peso corporal de um sujeito, cerca de 0,1 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 0,75 mg/kg do peso corporal de um sujeito ou cerca de 0,25 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 0,5 mg/kg do peso corporal de um sujeito. Em uma modalidade, uma dose é dada por dia. Em qualquer caso dado, a quantidade do Composto de Piperidina Diona administrada dependerá de fatores tais como a solubilidade do componente ativo, a formulação usada e a via de administração.

[00189] Em outra modalidade, são fornecidos métodos neste documento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio compreendendo a administração de cerca de 0,01 mg/dia a cerca de 750 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 375 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 150 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 75 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 50 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 25 mg/dia, ou cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 10 mg/dia de um Composto de Piperidina Diona a um sujeito em necessidade do mesmo.

[00190] Em outra modalidade, são fornecidas neste documento formulações de dosagem unitária que compreendem entre cerca de 0,1 mg e 500 mg, cerca de 1 mg e 250 mg, cerca de 1 mg e cerca de 100 mg, cerca de 1 mg e cerca de 50 mg, cerca de 1 mg e cerca de 25 mg, ou entre cerca de 1 mg e cerca de 10 mg de um Composto de Piperidina Diona.

[00191] Em uma modalidade particular, são fornecidas neste documento formulações de dosagem unitária compreendendo cerca de 0,1 mg ou 100 mg de um Composto de Piperidina Diona.

[00192] Em outra modalidade, são fornecidas neste documento formulações de dosagem unitária que compreendem 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ou 1400 mg de um Composto de Piperidina Diona.

[00193] Um Composto de Piperidina Diona pode ser administrado uma, duas, três, quatro ou mais vezes ao dia. Em uma modalidade específica, doses de 100 mg ou menos são administradas como uma dose diária única e doses superiores a 100 mg são administradas duas vezes ao dia em uma quantidade equivalente à metade da dose diária total.

[00194] Um Composto de Piperidina Diona pode ser administrado por via oral por razões de conveniência. Em uma modalidade, quando administrado por via oral, um Composto de Piperidina Diona é administrado com uma refeição e água. Em outra modalidade, o Composto de Piperidina Diona é disperso em água ou suco (por exemplo, suco de maçã ou suco de laranja) ou qualquer outro líquido e administrado por via oral como uma solução ou suspensão.

[00195] O Composto de Piperidina Diona pode ser administrado também por via intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, percutânea, intravenosa,

subcutânea, intranasal, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retal, mucosal, por inalação ou tópica nas orelhas, nariz, olhos ou pele. O modo de administração é deixado ao critério do profissional de saúde, e pode depender, em parte, do sítio da condição médica.

[00196] Em uma modalidade, são fornecidas neste documento cápsulas contendo um Composto de Piperidina Diona sem um transportador, excipiente ou veículo adicional.

[00197] Em outra modalidade, são fornecidas neste documento composições compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina Diona e um transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que um transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável pode compreender um excipiente, diluente ou uma mistura destes. Em uma modalidade, a composição é uma composição farmacêutica.

[00198] As composições podem estar na forma de comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas, soluções, soluções parenterais, trociscos, supositórios e suspensões e similares. As composições podem ser formuladas para conter uma dose diária, ou uma fração conveniente de uma dose diária, em uma unidade de dosagem, que pode ser um comprimido ou cápsula única ou volume conveniente de um líquido. Em uma modalidade, as soluções são preparadas a partir de sais solúveis em água, tais como o sal cloridrato. Em geral, todas as composições são preparadas de acordo com métodos conhecidos na química farmacêutica. As cápsulas podem ser preparadas pela mistura de um Composto de Piperidina Diona com um transportador ou diluente adequado e pelo preenchimento com uma quantidade adequada da mistura em cápsulas. Os transportadores e diluentes usuais incluem, mas não estão limitados a, substâncias em pó inertes tais como amido de muitos tipos diferentes, celulose em pó, especialmente celulose cristalina e microcristalina, açúcares tais como frutose, manitol e sacarose, farinhas de grão e pós comestíveis similares.

[00199] Os comprimidos podem ser preparados por compressão direta, por granulação úmida ou por granulação a seco. Suas formulações geralmente incorporam diluentes, aglutinantes, lubrificantes e desintegrantes, bem como o composto. Os diluentes típicos incluem, por exemplo, vários tipos de amido, lactose, manitol, caulino, fosfato ou sulfato de cálcio, sais inorgânicos, tais como cloreto de sódio e açúcar em pó. Derivados de celulose em pó também são úteis. Os aglutinantes típicos dos comprimidos são substâncias tais como amido, gelatina e açúcares, tais como lactose, frutose, glicose e semelhantes. As gomas naturais e sintéticas são também convenientes, incluindo acácia, alginatos, metilcelulose, polivinilpirrolidina e semelhantes. Polietilenoglicol, etilcelulose e ceras também podem servir como aglutinantes.

[00200] Pode ser necessário um lubrificante em uma formulação de comprimido para evitar que o comprimido e punções grudem no corante. O lubrificante pode ser escolhido a partir de sólidos escorregadios como estearato de talco, magnésio e cálcio, ácido esteárico e óleos vegetais hidrogenados. Os desintegrantes do comprimido são substâncias que dilatam quando são molhados para quebrar o comprimido e liberar o composto. Eles incluem amidos, argilas, celuloses, alginas e gomas. Mais particularmente, amidos de milho e batata, metilcelulose, ágar, bentonita, celulose de madeira, esponja natural em pó, resinas de permuta catiônica, ácido algínico, goma guar, polpa cítrica e carboximetil celulose, por exemplo, podem ser usados, bem como lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar como aromatizante e selante, ou com agentes protetores formadores de película para modificar as propriedades de dissolução do comprimido. As composições também podem ser formuladas como comprimidos mastigáveis, por exemplo, usando substâncias, tais como manitol, na formulação.

[00201] Quando se deseja administrar um Composto de Piperidina Diona como supositório, podem ser utilizadas bases típicas. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, que pode ser modificada pela adição de ceras para aumentar ligeiramente o seu ponto de fusão. As bases de supositório miscíveis em água compreendendo, particularmente, polietilenoglicois de vários pesos moleculares, são amplamente usadas.

[00202] O efeito do Composto de Piperidina Diona pode ser atrasado ou prolongado por formulação apropriada. Por exemplo, um pelete lentamente solúvel do Composto de Piperidina Diona pode ser preparado e incorporado em um comprimido ou cápsula, ou como um dispositivo implantável de liberação lenta. A técnica inclui também fabricar peletes de várias taxas de dissolução diferentes e preencher cápsulas com uma mistura dos peletes. Os comprimidos ou cápsulas podem ser revestidos com uma película que resista à dissolução por um período de tempo previsível. Até mesmo as preparações parentéricas podem ser de longa duração, dissolvendo ou suspendendo o Composto de Piperidina Diona em veículos oleosos ou emulsionados que permitem que se dispersem lentamente no soro.

EXEMPLOS

[00203] Os Exemplos a seguir são apresentados a título de ilustração, não de limitação. Os compostos são designados usando a ferramenta de geração de nomes automática fornecida por ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft), que gera nomes sistemáticos para estruturas químicas, com suporte para as regras de Cahn=Ingold-Prelog para estereoquímica. Um versado na técnica pode modificar os procedimentos estabelecidos nos exemplos ilustrativos para chegar aos produtos desejados.

[00204] Os sais dos compostos descritos neste documento podem ser preparados por métodos padrão, como a inclusão de um ácido (por exemplo,

TFA, ácido fórmico ou HCl) nas fases móveis durante a purificação por cromatografia, ou agitação dos produtos após a purificação por cromatografia, com uma solução de um ácido (por exemplo, HCl aquoso).

[00205] Abreviações usadas: Boc terc-Butiloxicarbonil Boc2O dicarbonato de di-terc-Butil nBuLi n-Butil-lítio CataCXium®A Aduto de diclorometano de metanossulfonato (diadamantil-n- Palladacycle Gen. 3 butilfosfino)-2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paládio (II) 2-(2-Diciclo-hexilfosfanilfenil)-N1,N1,N3,N3-tetrametil-benzeno-1,3- CPhos diamina [(2-Diciclo-hexilfosfino-2′,6′-bis(N,N-dimetilamino)-1,1′-bifenil)-2- CPhosPdG3 (2′-amino-1,1′-bifenil)] paládio(II) metanossulfonato DCM Diclorometano DIAD Azodicarboxilato de di-isopropil DEAD Dietil azodicarboxilato DIEA N,N-Di-isopropiletilamina DMA N,N-Dimetilacetamida DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido ESI Ionização por eletropulverização EtOH Etanol EtOAc Acetato de etil FeCl2 Cloreto de ferro (II) 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-

HATU óxido hexafluorofosfato HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho HTRF Fluorescência homogênea resolvida no tempo LCMS Cromatografia líquida de espectrometria de massa

MeOH Metanol MS Espectrometria de massa MTBE Metil terc-butil éter NMP N-Metilpirrolidona NMR Ressonância magnética nuclear OMs Mesilato OTs Tosilato PPh3 Trifenilfosfina TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético Tf2O Anidrido tríflico THF Tetra-hidrofurano THP Tetra-hidropirano TLC Cromatografia em camada fina TMSCl Cloreto de trimetilsilil TMSCN Cianeto de trimetilsilil TMSOTf Trimetilsilil trifluorometanossulfonato TsOH ácido p-Toluenossulfônico

SÍNTESE DO COMPOSTO Exemplo 1: 2-(4-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-N-(3-((2,6- dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida formato

[00206] 4-Isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de dicloreto de tiocarbonil (82,9 g, 0,72 mol) em água (1 L) foi adicionado 4-amino- 2-(difluorometil-fluoranil)benzonitrila (90 g, 0,48 mol) a 15°C. Após a adição, a reação foi agitada a 28°C durante 6 h. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (300 mL X 3). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e purificados por coluna de cromatografia em gel de sílica (0-5% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (110 g, 99,7% de rendimento) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,6 Hz, 8,0 Hz, 1H).

[00207] 2-(3-Fluoro-4-hidroxi-anilino)-2-metil-propanonitrila. A uma solução de 4-amino-2-fluoro-fenol (80 g, 0,63 mol) em acetona (400 mL) e DCM (800 mL) foi adicionado trimetilsililformonitrila (87,4 g, 0,88 mol) e trifluorometanossulfonato de trimetilsilil (7,0 g, 0,03 mol). A reação foi agitada a 25°C durante 16 h, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (10-25% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 2-(3-fluoro-4-hidroxi-anilino)-2-metil- propanonitrila (76 g, 62,2% de rendimento) como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,18 (s, 1H), 6,82 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 2,4 Hz, 13,2 Hz, 1H), 6,57-6,55 (m, 1H), 1,55 (s, 6H).

[00208] 4-[3-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo- imidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de 2-(3-fluoro- 4-hidroxi-anilino)-2-metil-propanonitrila (80 g, 0,41 mol) em dimetilacetamida (1,2 L) foi adicionado 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (113 g, 0,49 mol) e a reação foi agitada a 25°C durante 3 h. Uma solução 2,0 M de HCl em MeOH (800 mL) e MeOH (800 mL) foram adicionados entre 0-10°C. Após a adição, a reação foi agitada a 70°C durante 2 h, em seguida vertida em água gelada (200 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por coluna de cromatografia em gel de sílica (10-15% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 4-[3-(3- fluoro-4-hidroxi-fenil)-4,4-dimetil-5- oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2- (trifluorometil)benzonitrila (52,2 g, 29,9% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,38 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 2,4 Hz, 11,6 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 1,50 (s, 6H).

[00209] terc-Butil 4-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)piperidina-1-carboxilato. 4-(3-(3- Fluoro-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,5 g, 1,181 mmol), terc-butil 4- ((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato (0,660 g, 2,362 mmol) e carbonato de césio (1,154 g, 3,54 mmol) foram combinados em DMF (8 mL) e a mistura foi aquecida a 80°C em um frasco com tampa de rosca. Após 16 h, a solução foi particionada entre água e uma mistura de EtOAc (75%) e hexanos (25%). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-45% de EtOAc em hexanos) para proporcionar o composto do título como um sólido após secagem (0,558 g, 0,920 mmol, 78% de rendimento). MS (ESI) m/z 629 [M+Na]+.

[00210] Cloridrato de 4-(3-(3-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi) fenil)-4,4-dimetil- 5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de terc-Butil 4-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi )piperidina-1-carboxilato (0,568 g, 0,936 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (2,34 mL, 9,36 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 min, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (0,569 g, 1,05 mmol, rendimento quant.). MS (ESI) m/z 543 [M+1]+.

[00211] Metil 2-(4-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)piperidin-1-il acetato. Cloridrato de 4-(3-(3-Fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-

tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,250 g, 0,460 mmol) foi combinado com TEA (0,193 mL, 1,38 mmol) em THF (2,5 mL). Após agitação durante 2 min, foi adicionado 2-bromoacetato de metil (0,047 mL, 0,460 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente num frasco com tampa de rosca. Após 2 h, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo branco que foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexanos, em seguida, 0-5% de MeOH em EtOAc) para obter o composto do título (0,231 g, 0,399 mmol, 87% de rendimento). MS (ESI) m/z 579 [M+1]+.

[00212] Ácido 2-(4-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)piperidin-1-il)acético. Metil 2-(4- (4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-fluorofenoxi)piperidin-1-il)acetato (0,243 g, 0,420 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e tratado com uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,176 g, 4,20 mmol) dissolvido em água (2.000 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 h, a solução foi acidificada usando uma solução aquosa de HCl 2 M até pH 5. A mistura foi então particionada entre água e 10% de MeOH em DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título como um sólido branco (0,163 g, 0,289 mmol, 69% de rendimento). MS (ESI) m/z 565 [M+1]+.

[00213] 2-(4-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-N-(3-((2,6- dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida formato. A uma mistura de ácido 2- (4-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin- 1-il)-2-fluorofenoxi)piperidin-1-il)acético (0,060 g, 0,106 mmol), 3-((3- aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona trifluoroacetato (0,034 g, 0,106 mmol) e

DIEA (0,056 mL, 0,319 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado HATU (0,040 g, 0,106 mmol) à temperatura ambiente. Após 1 h, a solução foi purificada por métodos padrão para proporcionar 2-(4-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidina-1-il)-2-fluorofenoxi)piperidina-1-il)-N-(3-((2,6- dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida formato (0,033 g, 0,043 mmol, 40,5% de rendimento). MS (ESI) m/z 766 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,78 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 8,19 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 1,71 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,13, 1,77 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 9,17 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 11,74, 2,45 Hz , 1 H), 7,11 - 7,17 (m, 1 H), 6,97 - 7,03 (m, 2 H), 6,86 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,40 (dd, J = 7,82, 1,59 Hz, 1 H), 5,87 (d, J = 7,82 Hz, 1 H), 4,51 - 4,59 (m, 1 H), 4,26 (br d, J = 7,82 Hz, 1 H), 3,13 ( s, 2 H), 2,80 (td, J = 5,23, 1,77 Hz, 2 H), 2,68 - 2,76 (m, 1 H), 2,53 - 2,66 (m, 3 H), 2,37 - 2,45 (m, 1 H) , 1,99 - 2,14 (m, 3 H), 1,74 - 1,91 (m, 3 H), 1,51 (s, 6 H), 0,85 (br d, J = 10,76 Hz, 1 H), 0,01 - 0,02 (m, 2 H), -0,03 - -0,01 (m, 3 H), -0,15 (s, 1 H). Exemplo 2: 2-(4-((4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo- 2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)-N-(3-((2,6- dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida formato

[00214] terc-Butil 4-((4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato. 4- (3-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,500 g, 1,18 mmol), terc-butil 4- (((metilsulfonil)oxi)metil)piperidina-1-carboxilato (0,693 g, 2,36 mmol) e carbonato de césio (1,154 g, 3,54 mmol) foram combinados em DMF (8 mL) e a mistura foi aquecida a 70°C em um frasco com tampa de rosca. Após 16 h, a solução foi particionada entre água e uma mistura de EtOAc (75%) e hexanos (25%). A fase aquosa foi extraída com a mesma mistura de EtOAc (75%) e hexanos (25%). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0- 45% de EtOAc em hexanos) para proporcionar o composto do título como uma espuma que solidificou após secagem (0,558 g, 0,899 mmol, 76% de rendimento). MS (ESI) m/z 643 [M+Na]+.

[00215] 4-(3-(3-fluoro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila cloridrato. terc-Butil 4-((4- (3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- fluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato (0,558 g, 0,899 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e tratado com uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (2,248 mL, 8,99 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 min, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto do título como um sólido (0,528 g, 0,948 mmol, rendimento quant.). MS (ESI) m/z 521 [M+1]+.

[00216] Metil 2-(4-((4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il acetato. Cloridrato de 4-(3-(3-Fluoro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,250 g, 0,449 mmol) foi combinado com TEA (0,188 mL, 1,346 mmol) em THF (2,5 mL). 2-bromoacetato de metil (0,045 mL, 0,449 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente em um frasco com tampa de rosca. Após 2 h, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo branco. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de

EtOAc em hexanos) para se obter o composto do título (0,166 g, 0,280 mmol, 62,4% de rendimento). MS (ESI) m/z 593 [M+1]+.

[00217] ácido 2-(4-((4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)acético. Metil 2-(4-((4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)acetato (0,166 g, 0,280 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e foi tratado com uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,118 g, 2,80 mmol) em água (2,00 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 h, a solução foi acidificada usando uma solução aquosa 2,0 M de HCl para pH = 5 e foi particionada entre água e uma solução de 10% de MeOH em DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para se obter o composto do título como um sólido branco (0,122 g, 0,211 mmol, 75% de rendimento). MS (ESI) m/z 579 [M+1]+.

[00218] 2-(4-((4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)-N-(3-((2,6- dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida formato. Em um frasco de cintilação, ácido 2-(4-((4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)acético (0,060 g, 0,104 mmol), 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,033 g, 0,104 mmol) e DIEA (0,054 mL) , 0,311 mmol) foram combinados em DMF (1 mL). HATU (0,039 g, 0,104 mmol) foi adicionado. Após 1 h à temperatura ambiente, a solução foi diluída com DMSO e purificada por métodos padrão para proporcionar 2-(4-((4- (3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida formato (0,037 g, 0,047 mmol, 46% de rendimento). MS (ESI) m/z 780 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,77 (s, 1 H), 9,41

(br d, J = 2,45 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 8,27 (s , 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,38, 1,77 Hz, 1 H), 7,28 - 7,38 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 8,68 Hz, 1 H) , 6,97 - 7,02 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 6,38 - 6,41 (m, 1 H), 5,88 (d, J = 7,34 Hz , 1 H), 4,22 - 4,30 (m, 1 H), 4,00 (br d, J = 5,87 Hz, 2 H), 3,27 - 3,30 (m, 3 H), 3,03 - 3,15 (m, 2 H), 2,87 - 2,98 (m, 2 H), 2,68 - 2,79 (m, 1 H), 2,52 - 2,63 (m, 3 H), 2,16 - 2,28 (m, 2 H), 2,05 - 2,14 (m, 2 H), 1,76 - 1,94 (m, 4 H), 1,42 - 1,53 (m, 8 H), 1,22 - 1,30 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 6,60 Hz, 1 H), 0,82 - 0,88 (m, 1 H) ), 0,01 - 0,02 (m, 2 H), -0,03 - -0,01 (m, 4 H), -0,15 (s, 1 H). Exemplo 3: 2-[(2R,4S)-4-[2-[4-[3-[4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]etil]-2-metil-1-piperidil]- N-[3-[(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]fenil]acetamida cloridrato

[00219] terc-Butil (R,E)-4-(2-etoxi-2-oxoetilideno)-2-metilpiperidina-1- carboxilato. A um frasco contendo hidreto de sódio (0,281 g, 7,03 mmol, 1,50 eq) foi adicionado THF (4,69 mL, 1 M). O frasco foi colocado em um banho de gelo e trietil fosfonoacetato (1,40 mL, 7,03 mmol, 1,50 equiv) foi adicionado gota a gota. Após agitação durante 10 min, o frasco foi removido do banho de gelo e aquecido até à temperatura ambiente. terc-butil rac-(2R)-2-metil-4-oxo- piperidina-1-carboxilato (1,00 g, 4,69 mmol, 1,00 eq) foi adicionado como uma solução em THF (2,0 mL). A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, depois foi diluída com éter dietílico (75 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a um óleo laranja que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (15-30%

éter dietílico em hexanos) para dar terc-butil (R,E)-4-(2-etoxi-2-oxoetilideno)-2- metilpiperidina-1-carboxilato (1,01 g, 3,56 mmol, 76,0% de rendimento) como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 306,2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,53 (br s, 1H), 5,49 - 5,44 (m, 1H), 4,57 - 4,35 (m, 2H), 4,24 - 4,19 (m, 1H), 4,18 - 4,09 (m , 4H), 3,54 (td, J = 1,8, 18,6 Hz, 1H), 3,03 - 2,98 (m, 3H), 2,93 - 2,77 (m, 1H), 2,53 - 2,40 (m, 1H), 2,32 - 2,19 (m , 1H), 1,93 (br dd, J = 3,2, 16,8 Hz, 1H), 1,85 (br d, J = 16,8 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,46 (s, 6H), 1,26 (dt, J = 0,8, 7,1 Hz, 5H), 1,16 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 2H).

[00220] terc-Butil (2R)-4-(2-Etoxi-2-oxo-etil)-2-metil-piperidina-1- carboxilato. A uma solução de terc-butil (R,E)-4-(2-etoxi-2-oxoetilideno)-2- metilpiperidina-1-carboxilato (1,280 g, 4,52 mmol) em EtOH (18,1 mL, 0,25 M) seguido por ~ 1 g de paládio úmido sobre carbono. O frasco foi evacuado sob vácuo e purgado com um balão de hidrogênio três vezes. A reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante a noite. Após 16 h, a solução de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para fornecer um óleo amarelo. O material bruto foi absorvido em clorofórmio, filtrado através de um filtro de seringa e concentrado para fornecer terc-butil (2R)-4-(2-etoxi-2-oxo- etil)-2-metil-piperidina-1-carboxilato (1,183 g, 4,145 mmol, 91,7% de rendimento) como uma mistura 2:3 de diastereômeros. MS (ESI) m/z 308,2 [M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,21 - 4,05 (m, 4H), 4,02 - 3,84 (m, 1H), 3,77 - 3,62 (m, 1H), 3,06 (ddd, J = 5,7, 10,3, 13,9 Hz, 1H), 2,94 - 2,79 (m, 1H), 2,21 - 2,13 (m, 3H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,73 - 1,53 (m, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,45 (s, 8H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,15 (s, 3H).

[00221] Cloridrato de etil 2-[(2R)-2-metil-4-piperidil]acetato. A um frasco contendo terc-butil (2R)-4-(2-etoxi-2-oxo-etil)-2-metil-piperidina-1-carboxilato (0,452 g, 1,58 mmol) adicionou-se uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (7,92 mL, 31,68 mmol, 20 equiv). A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de etil 2-[(2R)-2-metil-4-piperidil]acetato (0,342 g, 1,542 mmol, 97,4% de rendimento) como um sólido branco. O material foi transportado sem purificação adicional. MS (ESI) 186,2 [M+1]+

[00222] Etil 2-[(2R)-1-[(4-metoxifenil)metil]-2-metil-4-piperidil]acetato. A um frasco de 40 ml contendo cloridrato de etil 2-[(2R)-2-metil-4-piperidil]acetato (1,00 g, 4,51 mmol) adicionou-se DMF (15,034 mL) e DIEA (4,71 mL, 27,1 mmol) seguido por cloreto de 4-metoxibenzil (0,67 mL, 4,96 mmol). A reação foi aquecida a 50°C. A solução de reação foi diluída com EtOAc (125 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 125 mL) e salmoura (125 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um óleo âmbar, que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0,5-10% de MeOH em DCM com 0,2% de TEA) para dar etil 2-[(2R)-1-[(4- metoxifenil)metil]-2-metil-4-piperidil]acetato (1,09 g, 3,57 mmol, 79,1% de rendimento) como um óleo incolor límpido. MS (ESI) m/z 306,2 [M+1]+.

[00223] 2-[(2R,4S)-1-[(4-metoxifenil)metil]-2-metil-4-piperidil]etanol. Uma solução de etil 2-[(2R)-1-[(4-metoxifenil)metil]-2-metil-4-piperidil]acetato (1,19 g, 3,9 mmol, 1,00 eq) em THF (19,5 mL, 0,1 M) foi colocado em um banho de resfriamento de EtOH/água a -20°C. Uma solução de hidreto de di- isobutilalumínio (1,39 mL, 7,79 mmol, 2,00 eq) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota. Após 20 min, a reação foi extinta por meio do processamento de Fieser. À solução foi cuidadosamente adicionada água gota a gota (0,31 mL), seguida por uma solução aquosa de NaOH a 15% (0,31 mL) e água (1,1 mL). A solução foi agitada durante 2 min e depois foi diluída com éter dietílico (50 mL) e deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 15 min à temperatura ambiente, foi adicionado sulfato de sódio anidro e a pasta foi agitada durante 30 min. A pasta foi filtrada através de celite e os sólidos foram lavados minuciosamente com éter dietílico seguido por EtOAc. A solução foi concentrada até um óleo límpido e incolor. O material em bruto foi purificado por SFC (coluna iridis BEH, 10% MeOH com modificador de acetato de amônio 10 mM) para dar 2-[(2R,4S)-1-[(4- metoxifenil)metil]-2-metil-4-piperidil]etanol (0,380 g, 1,44 mmol, 37,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 264.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,37 - 7,29 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,34 - 3,22 (m, 1H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,72 - 2,60 (m, 1H) , 1,92-1,79 (m, 1H), 1,79-1,65 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 1H), 1,54- 1,40 (m, 3H), 1,22-1,16 (m, 3H).

[00224] terc-Butil (2R,4S)-4-(2-hidroxietil)-2-metil-piperidina-1- carboxilato. 2-[(2R,4S)-1-[(4-Metoxifenil)metil]-2-metil-4-piperidil]etanol (0,545 g, 2,07 mmol), Boc2O (0,903 g, 4,14 mmol, 2,00 eq), e hidróxido de paládio a 10% em pó de carbono (0,145 g, 0,210 mmol, 0,10 eq) foram combinados em MeOH (20,7 mL, 0,1 M) e colocados no agitador Parr a 60 psi (413,7 kPa). Após 16 h, a solução de reação foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com MeOH e EtOAc. O filtrado foi concentrado para fornecer um material semelhante a gel, que foi dissolvido em MeOH (10 mL) e sonicado. Sílica gel foi adicionada, juntamente com EtOAc (30 mL) e a pasta foi lentamente concentrada em um pó fino que foi carregado em uma coluna de gel de sílica para purificação (30-100% de éter dietílico em hexanos) para dar terc-butil (2R,4S)-4-(2-hidroxietil)-2-metil- piperidina-1-carboxilato (0,442 g, 1,82 mmol, 87,8% de rendimento). MS (ESI) m/z 266,2 [M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,50 - 4,27 (m, 1H), 4,07 - 3,85 (m, 1H), 3,70 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,91 - 2,76 (m, 1H), 1,88 - 1,75 (m, 1H), 1,74 - 1,63 (m, 1H), 1,59 - 1,50 (m, 2H), 1,49 - 1,46 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,31 (dt, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,05 (dq, J = 4,6, 12,7 Hz, 1H).

[00225] (2R,4S)-4-[2-[4-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-

oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]etil]-2-metil-piperidina-1- carboxilato. A um frasco contendo trifenilfosfina (0,106 g, 0,400 mmol, 1,50 eq) e THF (1 mL) em um banho de gelo foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropil (0,070 mL, 0,370 mmol, 1,40 eq). A solução de reação foi agitada a 0°C durante 10 min, altura em que a solução homogênea se transformou numa pasta branca. Uma solução de terc-butil (2R,4S)-4-(2-hidroxietil)-2-metil-piperidina-1- carboxilato (0,070 g, 0,270 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada de uma vez, e a reação solução foi agitada a 0°C durante 5 min. Uma solução de 4-[3-(3-etil-4- hidroxi-fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,139 g, 0,320 mmol, 1,20 eq) (preparado como aqui descrito) em THF (0,7 mL). A solução de reação foi agitada a 0°C. Após 2 h, a reação foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente durante a noite. Após um total de 16 h, a solução de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (10-50% de EtOAc em hexanos) para dar terc-butil (2R,4S)-4-[2-[4-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxo-imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]etil]-2-metil-piperidina-1-carboxilato (0,145 g, 0,145 mmol, 54,4% de rendimento). MS (ESI) m/z 559,0 [M - Boc + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,00 - 7,93 (m, 2H), 7,87 - 7,81 (m, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 6,95 - 6,89 (m, 1H), 4,57 - 4,33 ( m, 1H), 4,06 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,94 - 2,75 (m, 1H), 2,68 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,02 - 1,86 (m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 3H), 1,59 - 1,55 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,44 - 1,32 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,17-1,09 (m, 4H).

[00226] 4-(3-(3-etil-4-(2-((2R,4S)-2-metilpiperidin-4-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. A um frasco contendo terc-butil (2R,4S)-4-[2-[4-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo -imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]etil]-2-metil- piperidina-1-carboxilato (0,142 g, 0,210 mmol) foi adicionado DCM (0,850 mL,

0,10 M) seguido por TFA (0,5 mL, 6,53 mmol, 30 eq). A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min, depois foi diluída com EtOAc (75 mL) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 75 mL), água (75 mL) e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para dar 4-(3- (3-etil-4-(2-((2R,4S)-2-metilpiperidin-4- il)etoxi)fenil)-4,4 -dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila como um óleo âmbar que foi transportado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z = 559,2 [M+1]+.

[00227] 2-[(2R,4S)-4-[2-[4-[3-[4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]etil]-2-metil-1-piperidil]-N-[3- [(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]fenil]acetamida cloridrato A um frasco de 2 dram contendo 4-[3-[3-etil-4-[2-[(2R,4S)-2-metil-4-piperidil]etoxi]fenil]-4,4-dimetil-5- oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,078 g, 0,140 mmol) e 2-cloro-N-[3-[(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]fenil]acetamida (0,041 g, 0,140 mmol, 1,00 eq) foi adicionado DMF (0,347 mL, 0,4 M) seguido por DIEA (0,15 mL, 0,830 mmol, 6,00 eq). A solução de reação foi aquecida a 45°C. Após 14 h, a solução de reação foi diluída com DMSO para um volume total de 2 mL, filtrada e purificada por métodos padrão para dar cloridrato de 2-[(2R,4S)-4-[2- [4-[3-[4 -ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1- il]-2-etil-fenoxi]etil]-2-metil-1-piperidil-N-[3-[(2,6-dioxo-3- piperidil)amino]fenil]acetamida (0,078 g, 0,090 mmol, 65% de rendimento). MS (ESI) m/z 818.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,55 - 10,47 (m, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 3H), 7,84 (dd, J = 2,1, 8,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,04 (m, 4H) , 6,96 - 6,88 (m, 2H), 6,48 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,13 - 4,04 (m, 3H), 3,96 - 3,82 (m, 2H), 3,81 - 3,68 (m, 1H), 3,48 - 3,33 (m, 1H), 3,14 - 3,02 (m, 1H), 2,88 - 2,78 (m, 2H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 - 2,48 (m, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 3H), 1,95-1,77 (m, 5H), 1,59- 1,55 (m, 6H), 1,52-1,37 (m, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Exemplo 4: cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)- N-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-2-fluorofenil)acetamida

[00228] 1-(Benziloxi)-2-bromo-4-nitrobenzeno. À mistura de 2-bromo-4- nitrofenol (30,00 g, 137,61 mmol, 1 eq) e carbonato de potássio (57,06 g, 412,8 mmol, 3,00 eq) em acetonitrila (300 mL) foi adicionado (bromometil)benzeno (25,89 g, 151,4 mmol, 17,98 mL, 1,1 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 2 h, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5-20% de EtOAc em éter de petróleo) para dar o produto, 1-(benziloxi)-2-bromo-4- nitrobenzeno (35,80 g, 116,2 mmol, 84,4% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 332,0 [M+Na] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 3H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 5,37 (s, 2H).

[00229] 1-(Benziloxi)-4-nitro-2-vinilbenzeno. A uma mistura de 1- (benziloxi)-2-bromo-4-nitrobenzeno (20,00 g, 64,91 mmol, 1,00 eq), 4,4,5,5- tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (19,99 g, 129,8 mmol, 22,02 mL, 2,00 eq) e fosfato de potássio (41,33 g, 194,7 mmol, 3,00 eq) em dioxano (300 mL) e água (150 mL) foi adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II) (4,75 g, 6,49 mmol, 0,10 eq) à temperatura ambiente (25°C). A mistura de reação foi desgaseificada e depois aquecida a 100°C durante 12 h sob nitrogênio, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-1% de EtOAc em éter de petróleo) para dar o produto, 1-(benziloxi)-4-nitro-2-vinilbenzeno (12,5 g, 48,9 mmol, 75,4% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 278,1 [M+Na]+.

[00230] 4-Amino-2-etilfenol. A uma solução de 1-(benziloxi)-4-nitro-2- vinilbenzeno (12,50 g, 48,9 mmol, 1,00 eq) em MeOH (50 mL) e THF (50 mL) foi adicionado paládio no carbono (2,00 g, 10% de pureza) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio. A mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi (344,7 kPa)) a 50°C durante 12 h, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-2% de EtOAc em éter de petróleo) para dar o produto, 4-amino-2-etilfenol (6,40 g, 46,6 mmol, 95,3% de rendimento) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 170.2 [M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13 (s, 1H), 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 2,8 , 8,3 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 2,41 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

[00231] 5-Isotiocianato-3-(trifluorometil)picolinonitrila. A uma solução de 5-amino-3-(trifluorometil)picolinonitrila (20,00 g, 106,9 mmol, 1,00 eq) em tolueno (200 mL) foi adicionado dicloreto de tiocarbonil (24,58 g, 213,8 mmol, 16,39 mL, 2,00 eq). A mistura de reação foi agitada a 110°C durante 12 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-5% de EtOAc em éter de petróleo) para dar o produto, 5-isotiocianato-3- (trifluorometil)picolinonitrila (18,90 g, 82,47 mmol, 77,2% de rendimento) como um líquido amarelo. MS (ESI) m/z 230,1 [M+1]+.

[00232] 2-((3-Etil-4-hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila. A uma solução de 2-hidroxi-2-metilpropanonitrila (18,64 g, 219,0 mmol, 20 mL, 4,69 eq) em 4-amino-2-etilfenol (6,40 g, 46,6 mmol, 1,00 eq) foi adicionado sulfato de magnésio (14,04 g, 116,6 mmol, 2,50 eq). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 12 h, depois vertida em EtOAc-água (v/v = 1/1, 100 mL) e agitada durante 15 min. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (200 mL × 5), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. 2-((3-Etil-4-hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila (12,00 g, em bruto) foi obtida como um sólido castanho. MS (ESI) m/z 205,1 [M+1]+.

[00233] 5-(3-(3-Etil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin- 1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. Uma solução de 2-((3-etil-4- hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila (9,50 g, 46,5 mmol, 1,00 eq) e 5- isotiocianato-3-(trifluorometil)picolinonitrila (8,53 g, 37,2 mmol, 0,80 eq) em DMF (100 mL) foi agitada a 20 °C durante 1 h. Em seguida, foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em MeOH (100 mL, 2,15 eq). A mistura resultante foi agitada a 70°C durante 12 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida para remover o MeOH. A mistura resultante foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL × 2), secos com sulfato de sódio anidro, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5-30% de EtOAc em éter de petróleo) para dar o produto, 5-(3-(3-etil- 4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (13,30 g, 30,61 mmol, 65,8% de rendimento) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 457,2 [M+Na] +.

[00234] terc-Butil 4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidina-1- carboxilato. 5-(3-(3-Etil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (3,95 g, 9,09 mmol), terc-butil 4-(2- bromoetil)piperidina-1-carboxilato (3,99 g, 13,6 mmol) e carbonato de césio (4,44 g, 13,6 mmol) foram combinados em DMF (64,9 mL). Esta mistura foi aquecida a 60°C durante 2 h, depois diluída com EtOAc (300 mL), água (75 mL) e salmoura (75 mL). As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 100 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada a um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-45% de EtOAc em hexanos). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas a um óleo que triturou e precipitou de uma mistura de éter dietílico e hexanos. terc-Butil 4-(2-(4- (3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (4,67 g, 7,23 mmol, 80% de rendimento) foi coletado por filtração e seco em um forno a vácuo durante 4 h. MS (ESI) m/z 546 [M-Boc+1]+.

[00235] cloridrato de 5-(3-(3-etil-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. Uma solução de terc-butil 4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (4,57 g, 7,08 mmol) em DCM (75 mL) foi adicionado. A esta mistura foi adicionada uma solução de HCl 4 N em dioxano (20 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 1,5 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a um óleo, que foi então triturado em éter dietílico para dar 5-(3-(3- etil-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (1,5 g, 2,58 mmol, 36,4 de rendimento). MS (ESI) m/z 546,2 [M+1]+.

[00236] cloridrato do ácido 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)acético. A uma solução de cloridrato de 5-(3-(3-etil-4-(2-(piperidin-4- il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (1,50 g, 2,58 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado

DIEA (1,800 mL, 10,31 mmol), seguido por terc-butil 2-bromoacetato (0,400 mL, 2,71 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Outros 0,25 equivalentes de reagentes foram adicionados e a agitação continuou durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (125 mL), água (20 mL) e salmoura (20 mL). As camadas foram separadas, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada a um óleo. O óleo foi dissolvido em DCM (50 mL) e tratado com uma solução 4,0 M de HCl em dioxano e agitado à temperatura ambiente durante a noite, em seguida, concentrado a um óleo. O resíduo foi triturado com éter dietílico por uma hora para proporcionar cloridrato de ácido 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)acético (1,545 g, 2,414 mmol, 94% de rendimento) como um sólido, coletado por filtração, lavado com éter dietílico, e seco em um forno a vácuo durante a noite a 45°C. MS (ESI) m/z 604,2 [M+1]+.

[00237] Cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N- (5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-2-fluorofenil)acetamida. Cloridrato de ácido 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)2-etilfenoxi) etil)piperidin-1-il)acético (0,100 g, 0,156 mmol), cloridrato de 3-((3-amino-4-fluorofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,050 g, 0,183 mmol), HATU (0,089 g, 0,234 mmol) e DIEA (0,109 mL, 0,625 mmol) foram combinados em DMF (1 mL) e agitados à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DMSO (1 mL), filtrada e purificada por métodos padrão para proporcionar cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(6- ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-2- fluorofenil)acetamida (0,028 g, 0,033 mmol, 20,9% de rendimento). MS (ESI) m/z

823.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,79 (s, 1H) 10,27 (s, 1H) 9,25 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 8,83 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,09 - 7,22 (m, 4 H) 6,98 - 7,08 (m, 1 H) 6,51 (dt, J = 8,65, 3,44 Hz, 1 H) 4,14 - 4,31 (m, 4 H) 4,06 - 4,13 (m, 2 H) 3,65 - 3,75 (m, 1 H) 3,05 - 3,20 (m, 2 H) 2,58 - 2,80 (m, 4 H) 2,06 - 2,15 (m, 1 H) 1,71 - 2,02 (m, 7 H) 1,57 - 1,70 (m , 2 H) 1,52 (s, 6 H) 1,11 - 1,20 (m, 3 H). Exemplo 5: formato de 2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)- N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-5-fluorofenil)acetamida

[00238] Cloridrato de 3-((3-amino-5-fluorofenil)amino)piperidina-2,6- diona. 3-bromopiperidina-2,6-diona (4,57 g, 23,78 mmol), 5-fluorobenzeno-1,3- diamina (1,50 g, 11,89 mmol) e DIEA (6,23 mL, 35,7 mmol) foram combinados em DMF (18 mL) e a mistura foi aquecida a 150°C em um frasco com tampa de rosca. Após 24 h, a solução foi concentrada sob pressão reduzida parcialmente e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa (5-25% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido fórmico ao longo de 25 min). As frações pertinentes foram diluídas com algumas gotas de HCl aquoso 2,0 M e as frações concentradas sob pressão reduzida para se obter o composto do título como o sal cloridrato (1,15 g, 3,71 mmol, 31% de rendimento). MS (ESI) m/z 238 [M+1]+.

[00239] Formato de 2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N- (3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-5-fluorofenil)acetamida. Di-cloridrato de ácido 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)2-etilfenoxi) etil)piperidin-1-il)acético (0,100 g, 0,148 mmol) (preparado como aqui descrito), cloridrato de 3-((3-amino-5-

fluorofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,054 g, 0,163 mmol) e DIEA (0,129 mL, 0,739 mmol) foram combinados em DMF (0,75 mL) e a solução foi agitada durante 2 min. HATU (0,062 g, 0,163 mmol) foi então adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 90 min, a solução foi diluída com DMSO (1 mL) e purificada por métodos padrão para proporcionar formato de 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin- 3-il)amino)-5-fluorofenil)acetamida (0,018 g, 0,020 mmol, 13% de rendimento). MS (ESI) m/z 823 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1 H), 9,53 (s, 1 H), 9,24 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,07 - 7,17 (m, 3 H), 6,73 - 6,80 (m, 2 H), 6,18 - 6,25 (m, 2 H), 4,30 (s, 1 H), 4,09 (t br, J = 6,24 Hz, 2 H), 3,06 (s, 2 H), 2,82 - 2,89 (m, 2 H), 2,73 (s, 1 H), 2,58 - 2,70 (m, 3 H), 2,25 - 2,45 (m, 3 H), 2,00 - 2,24 (m, 4 H), 1,88 (br d, J = 12,35 Hz, 2 H), 1,63 - 1,79 (m, 5 H), 1,44 - 1,58 (m, 8 H), 1,29 - 1,42 (m, 3 H), 1,24 (br s, 2 H), 1,16 (t, J = 7,52 Hz, 4 H), 0,95 (d, J = 6,60 Hz, 1 H), 0,79 - 0,90 (m, 2 H), 0,01 - 0,01 (m, 1 H), -0,03 - -0,01 (m, 2 H), -0,15 (s, 1 H). Exemplo 6: Cloridrato de (2R)-N-(3-Cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3- (4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo- 2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanamida

[00240] 2-((3-Bromo-4-hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila. A uma solução de 4-amino-2-bromofenol (5,00 g, 26,6 mmol) em DCM (177 mL) em acetona (89 mL) foram adicionados cianeto de trimetilsilil (4,66 mL, 37,2 mmol) e trifluorometilsulfonato de trimetilsilil (0,241 mL, 1,330 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, depois foi concentrada para remover o solvente. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 2- ((3-bromo-4-hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila (4,56 g, 17,87 mmol, 67,2% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 256.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,55 - 9,66 (m, 1 H), 7,05 (d, J = 2,69 Hz, 1 H), 6,83 - 6,87 (m, 1H), 6,77 - 6,81 (m , 1 H), 5,51 (s, 1 H), 1,55 (s, 6 H).

[00241] 4-(3-(3-bromo-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. 2-((3-Bromo-4- hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila (1,00 g, 3,92 mmol) e 4-isotiocianato- 2-(trifluorometil)benzonitrila (0,894 g, 3,92 mmol) foram combinados em DMA (13,07 mL) e agitados à temperatura ambiente durante a noite. MeOH (5 mL) e uma solução aquosa 3,0 N de HCl (5 mL) foram adicionados e a reação foi aquecida a 70°C. Após 2 h, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc antes das camadas orgânicas combinadas serem secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 4-(3-(3- bromo-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (1,23 g, 2,42 mmol, 62,0% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 484,0 [M+1]+.

[00242] Acetato de 2-bromo-4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenil. A uma solução de 4-(3-(3-bromo-4- hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,75 g, 1,55 mmol) em DCM (7,74 mL) foi adicionado DIEA (0,541 mL, 3,10 mmol) seguido por cloreto de acetil (0,132 mL, 1,858 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 12 h, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um óleo incolor que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20-50% de EtOAc em hexanos) para dar 2-bromo-4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenil acetato (0,766 g, 1,455 mmol, 94% de rendimento). MS (ESI) m/z 526.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,97 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,61 (s, 6H).

[00243] 4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenil acetato. A uma mistura de 2-bromo-4-(3-(4- ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)acetato (2,00 g, 3,80 mmol), [(2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-bis(N,N-dimetilamino)-1,1′- bifenil)-2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio (II) metanossulfonato (0,311 g, 0,380 mmol) e 2-(2-diciclo-hexilfosfanilfenil)-N1,N1,N3,N3-tetrametil-benzeno-1,3- diamina (0,166 g, 0,380 mmol) combinados em um frasco Schlenk e purgado com argônio, foi adicionado tolueno (15,20 mL). A mistura de reação foi colocada em um banho de gelo durante 5 min, então tratada com uma solução 0,5 M de brometo de etilzinco(II) em THF (6,08 mL, 3,04 mmol, 0,80 equiv). Após 30 min, um 0,5 equivalente adicional de solução de brometo de etilzinco (II) foi usado (3,80 mL, 1,90 mmol) a 0°C por 30 min, a reação foi extinta com a adição de uma solução aquosa 2,0 M de HCl (2,470 mL, 4,94 mmol) e a mistura diluída com EtOAc (350 mL). A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido castanho. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-45% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

etilfenilacetato (0,986 g, 2,07 mmol, 55% de rendimento). MS (ESI) m/z 476 [M+1]+.

[00244] 4-(3-(3-Etil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin- 1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. Uma suspensão de 4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenil acetato (0,876 g, 1,842 mmol) e carbonato de potássio (0,255 g, 1,84 mmol) em MeOH (20 mL) foi agitado à temperatura ambiente. Após 40 min, a solução foi diluída com EtOAc (200 mL) e particionada com água (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para se obter o composto do título (0,766 g, 1,76 mmol, 96% de rendimento). MS (ESI) m/z 434 [M+1]+.

[00245] terc-Butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato. Uma mistura de 4-(3-(3-etil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,500 g, 1,154 mmol), terc-butil 4-(2- bromoetil)piperidina-1-carboxilato (0,506 g, 1,730 mmol), carbonato de césio (0,564 g, 1,730 mmol) e DMF (5,0 mL) foi aquecida a 60°C durante 18 h. A reação foi particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um óleo vermelho escuro. O óleo foi retomado em EtOAc e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-60% de EtOAc em hexanos). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (0,680 g, 1,05 mmol, 91% de rendimento) como um material semissólido espumoso rosa claro. MS (ESI) m/z 645,2 [M+1]+.

[00246] 4-(3-(3-Etil-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. Uma solução de terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (0,680 g, 1,05 mmol) em DCM (5,0 mL) foi tratado com TFA (2,0 mL, 26,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 18 h, depois concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido espumoso púrpura escuro. O sólido foi dissolvido em MeOH e carregado em uma coluna de resina de troca catiônica forte. A coluna foi lavada sucessivamente com água, MeOH e depois com uma solução de hidróxido de amônio a 5% em MeOH que eluiu o produto. 4-(3-(3-etil-4-(2-(piperidin-4- il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,530 g, 0,973 mmol, 92% de rendimento) foi isolado como um sólido espumoso verde claro após a remoção dos solventes sob pressão reduzida como um sólido espumoso verde claro. MS (ESI) m/z 545,2 [M+1]+.

[00247] (R)-Metil 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)propanoato trifluoroacetato. Uma mistura de 4-(3-(3-etil-4-(2-(piperidin-4- il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,265 g, 0,487 mmol), (S)-metil 2-cloropropanoato (0,089 g, 0,73 mmol), TEA (0,203 mL, 1,46 mmol) e THF (2,5 mL) foi aquecido a 85°C por 48 h, em seguida, concentrado sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo escuro. O óleo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC semi- preparativa de fase reversa (5-95% de acetonitrila + 0,1% de TFA em água + 0,1% de TFA, ao longo de 30 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas no componente de solvente orgânico. O líquido restante foi congelado e liofilizado para dar (R)-metil 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-

(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoato, trifluoroacetato (0,172 g, 0,231 mmol, 47,5% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 631,2 [M+1]+.

[00248] Ácido (R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)propanoico. Uma solução de (R)-metil 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoato (0,172 g, 0,273 mmol) em THF (1,0 mL) e água (0,333 mL) foi tratada com hidróxido de lítio (0,065 g, 2,73 mmol) e agitada a 25°C durante 18 h. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi diluída com água e tratada com uma solução aquosa de HCl 1,0 N para ajustar o pH a 4. O produto precipitou como um sólido pegajoso castanho-amarelado que foi separado da camada aquosa sobrenadante e foi seco em um forno durante a noite para dar ácido (R)-2-(4-(2- (4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoico (0,123 g, 0,199 mmol, 73,1% de rendimento). MS (ESI) m/z 617,0 [M+1]+.

[00249] Cloridrato de 3-((3-amino-5-clorofenil)amino)piperidina-2,6- diona. Uma mistura de 3-bromopiperidina-2,6-diona (2,69 g, 14,0 mmol), 5- clorobenzeno-1,3-diamina (1,00 g, 7,01 mmol), DIEA (3,67 mL, 21,04 mmol) em DMF (12,0 mL) foi aquecida a 150°C durante 24 h. A mistura de reação em bruto foi purificada por HPLC semi-preparativa de fase reversa (5-25% de acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico em água + 0,1% de ácido fórmico, ao longo de 25 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e tratadas com uma solução aquosa 1,0 N de HCl (5,0 mL). O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida antes da liofilização para dar cloridrato de 3-((3-amino-5- clorofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,472 g, 1,63 mmol, 23,2% de rendimento) como um sólido marrom escuro. MS (ESI) m/z 254,0 [M+1]+.

[00250] Cloridrato de (2R)-N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo- 2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanamida. Uma mistura de ácido (R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoico (0,123 g, 0,199 mmol), cloridrato de 3-((3-amino-5-clorofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,069 g, 0,24 mmol), DIEA (0,139 mL, 0,798 mmol), HATU (0,083 g, 0,219 mmol) e DMF (1,0 mL) foi agitada a 25°C durante 1 h. A reação foi dissolvida em DMSO e purificada por métodos padrão para dar cloridrato de (2R)-N-(3-cloro-5-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)propanamida (0,079 g, 0,089 mmol, 44,6% de rendimento). MS (ESI) m/z 853.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,75-10,86 (m, 1H), 10,59-10,69 (m, 1H), 8,35-8,42 (m, 1H), 8,25-8,31 (m, 1H), 8,04- 8,10 (m, 1H), 7,07-7,20 (m, 3H), 6,96-7,02 (m, 1H), 6,79-6,87 (m, 1H), 6,53 (t, J = 1,90 Hz, 1H), 4,34 (br dd , J = 4,22, 11,55 Hz, 1H), 3,99-4,13 (m, 6H), 3,56-3,66 (m, 1H), 3,43 (br d, J = 11,00 Hz, 1H), 3,06-3,19 (m, 1H) , 2,92-3,05 (m, 1H), 2,69-2,79 (m, 1H), 2,55-2,66 (m, 3H), 1,62-2,12 (m, 8H), 1,52-1,58 (m, 3H), 1,49 (s, 5H), 1,13-1,19 (m, 3H). Exemplo 7: Cloridrato N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)- 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2- (1,1-difluoroetil)fenoxi)etil)piperidin-1-il)acetamida

[00251] 2-(1,1-difluoroetil)-4-nitrofenol. Uma solução de 1-(2-hidroxi-5-

nitrofenil)etanona (1,27 g, 7,00 mmol) em DCM (18 mL) foi resfriada a 0°C e trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (Deoxo-Fluor®, 2,58 mL, 14,0 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de 2 min. A mistura foi agitada durante 2,5 h, tempo durante o qual a temperatura subiu gradualmente até 20°C. A mistura foi vertida em água gelada (30 mL) e misturada durante 5 min. A camada orgânica foi removida, a camada aquosa extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados secos sobre sulfato de sódio e carvão ativado. A solução foi filtrada, concentrada e o sólido residual purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (10-40% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título como um sólido bege claro (1,23 g, 86% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,33 (d, J = 2,57 Hz,1H), 8,24 (dd, J = 8,99, 2,63 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 9,05 Hz, 1 H) , 6,51 - 6,92 (br s, 1 H), 2,08 (t, J = 18,9 Hz, 3 H).

[00252] terc-Butil 4-(2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-nitrofenoxi)etil)piperidina- 1-carboxilato. A uma solução de 2-(1,1-difluoroetil)-4-nitrofenol (4,00 g, 19,69 mmol) e terc-butil 4-(2-bromoetil)piperidina-1-carboxilato (5,75 g, 19,69 mmol)) em seco DMF (20 mL) foi adicionado carbonato de césio (12,83 g, 39,4 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 65°C durante 4 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, vertida em água gelada (60 mL) e misturada, em seguida extraída com EtOAc (100 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL), salmoura (100 mL) e secos sobre sulfato de sódio. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas através de um tampão de gel de sílica e concentradas para dar terc-butil 4-(2-(2-(1,1-difluoroetil)-4- nitrofenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (7,10 g, 17,1 mmol, 87% de rendimento) como um óleo viscoso ouro leve. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,15 - 1,24 (m,2H) 1,69 - 1,78 (m, 3 H) 1,80 - 1,90 (m, 2 H) 1,95 - 2,08 (m, 4 H) 2,63 - 2,80 ( m, 2 H) 4,18 - 4,34 (m, 2 H) 6,91 - 7,16 (m, 1 H) 8,17 - 8,34 (m, 1 H) 8,35 - 8,46 (m, 1 H).

[00253] terc-Butil 4-(2-(4-amino-2-(1,1-difluoroetil)fenoxi)etil)piperidina- 1-carboxilato. A uma solução de terc-butil 4-(2-(2-(1,1-difluoroetil)-4- nitrofenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (7,00 g, 16,89 mmol) em EtOH (200 mL) foi adicionado paládio/carbono (0,750 g, pureza de 10%). A mistura foi desgaseificada com hidrogênio e depois agitada sob uma atmosfera de hidrogênio mantida por um balão a 25°C durante 12 h. A mistura foi filtrada e concentrada para dar terc-butil 4-(2-(4-amino-2-(1,1- difluoroetil)fenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (6,50 g, 16,9 mmol, 100% de rendimento) como um sólido roxo. MS (ESI) m/z 384,2 [M]+.

[00254] terc-Butil 4-(2-(4-((2-cianopropan-2-il)amino)-2-(1,1- difluoroetil)fenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato. Uma solução de terc-butil 4-(2- (4-amino-2-(1,1-difluoroetil)fenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (6,50 g, 16,91 mmol) em acetona (60 mL) foi resfriada a 0°C e trimetilsilanocarbonitrila (2,52 g, 25,4 mmol) foi adicionada seguido por trifluorometanossulfonato de trimetilsilil (0,153 mL, 0,845 mmol). A mistura foi agitada durante 7 h, tempo durante o qual a temperatura atingiu a temperatura ambiente. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado. O material foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-70% de EtOAc em hexanos) para dar terc-butil 4-(2-(4- ((2-cianopropan-2-il)amino)-2-(1,1 -difluoroetil)fenoxi)etil)piperidina-1- carboxilato (4,00 g, 8,86 mmol, 52,4% de rendimento) como um xarope. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,10 - 1,22 (m, 2 H) 1,43 - 1,47 (m, 9 H) 1,63 (s, 7 H) 1,68 - 1,77 (m, 5 H) 1,92 - 1,95 (m, 1 H) 2,02 - 2,05 (m, 1 H) 2,65 - 2,77 (m, 2 H) 3,99 - 4,05 (m, 2 H) 4,06 - 4,16 (m, 2 H) 6,85 - 6,91 (m, 1 H) 7,06 - 7,14 (m, 2 H).

[00255] 5-(3-(3-(1,1-Difluoroetil)-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. Uma solução de terc-butil 4-(2-(4-((2-cianopropan-2-il)amino)-2-(1,1- difluoroetil)fenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (4 g, 8,84 mmol) e 5- isotiocianato-3-(trifluorometil)picolinonitrila (2,03 g, 8,84 mmol) em DMF (20 mL) foi agitado a 60°C durante 2 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e tratada com MeOH (30 mL), água (8 mL) e uma solução aquosa 6,0 M de ácido clorídrico (6,48 mL, 39,12 mmol). A solução resultante foi agitada a 60°C durante 16 h, concentrada para remover o componente MeOH, resfriada a 0°C e tratada lentamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e EtOAc (100 mL). O material foi ainda extraído da fase aquosa com EtOAc (100 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados à secura. A espuma laranja residual foi dissolvida em DCM (10 mL), tratada com TFA (30 mL) e agitada durante 2 h. A solução foi filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-10% de MeOH em DCM). As frações coletadas foram concentradas para dar 5-(3-(3-(1,1- difluoroetil)-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila 2,2,2-trifluoroacetato (5,10 g, 7,33 mmol, 83% de rendimento) como um sólido laranja. MS (ESI) m/z 582,1 [M+1]+.

[00256] Ácido 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)2-(1,1-difluoroetilfenoxi)etil)piperidin- 1-il)acético. A uma solução de 5-(3-(3-(1,1-difluoroetil)-4-(2-(piperidin-4- il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidina-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila 2,2,2-trifluoroacetato (2,00 g, 2,88 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado DIEA (3,01 mL, 17,25 mmol), seguido por terc-butil 2- bromoacetato (0,518 mL, 3,45 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi diluída com EtOAc (125 mL),

água (20 mL) e salmoura (20 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada a um óleo. Ao óleo dissolvido em DCM (50 mL) foi adicionado ácido clorídrico (12,88 mL, 51,5 mmol) como uma solução 4,0 M em dioxano e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada num óleo que foi triturado com éter dietílico durante 1 h. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração, lavados com éter dietílico e secos em um forno a vácuo durante a noite a 45°C para dar cloridrato do ácido 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il) -5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1- difluoroetil)fenoxi)etil)piperidin-1-il)acético (1,90 g, 2,81 mmol, 98% de rendimento). MS (ESI) m/z 640,2 [M+1]+.

[00257] Cloridrato N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2- (4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2- (1,1-difluoroetil)fenoxi)etil)piperidin-1-il)acetamida. Uma mistura de cloridrato de ácido 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1- difluoroetil)fenoxi)etil)piperidin-1-il)acético (0,200 g, 0,296 mmol), cloridrato de 3-((3-amino-5-clorofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,086 g, 0,296 mmol) e DIEA (0,310 mL, 1,775 mmol) em DMF (2 mL) foram agitados durante 5 min. HATU (0,169 g, 0,444 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, depois diluída com EtOAc (100 mL), água (100 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi separada em camadas, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada a um óleo. O óleo foi purificado por métodos padrão para gerar N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1-difluoroetil)fenoxi)etil)piperidin-1- il)acetamida (0,021 g, 0,024 mmol, 8,1% de rendimento). MS (ESI) m/z 875,0

[M]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,71 - 0,92 (m,1H) 1,15 - 1,32 (m, 4 H) 1,48 - 1,61 (m, 7 H) 1,72 - 2,15 (m, 10 H) 2,64 - 2,84 (m, 2 H) 3,99 - 4,40 (m, 4 H) 6,26 - 6,43 (m, 1 H) 6,45 - 6,57 (m, 1 H) 6,77 - 6,91 (m, 1 H) 6,93 - 7,04 (m, 1 H) 7,26 - 7,57 (m, 3 H) 8,72 - 8,90 (m, 1 H) 9,18 - 9,32 (m, 1 H) 9,73 - 10,02 (m, 1 H) 10,75 - 10,89 (m, 1 H). Exemplo 8: Cloridrato de N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-1-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)ciclopropanocarboxamida

[00258] Iodeto de 1,1-dimetil-4-oxopiperidin-1-ium. A uma solução de 1- metilpiperidin-4-ona (15,00 g, 132,56 mmol, 1,00 eq) em acetona (75 mL) foi adicionado iodometano (20,70 g, 145,81 mmol, 1,1 eq) gota a gota a 0°C. A reação foi agitada a 20°C durante 1 h, a suspensão branca resultante foi coletada por filtração, lavada com EtOAc (100 mL) e seca sob pressão reduzida para proporcionar iodeto de 1,1-dimetil-4-oxopiperidin-1-ium (32,80 g, 128,6 mmol, 97,0% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,76 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,28 (s, 6H), 2,71 (br s, 4h).

[00259] Metil 1-(4-oxopiperidin-1-il)ciclopropanocarboxilato. A uma mistura de refluxo de iodeto de 1,1-dimetil-4-oxopiperidin-1-io (25,24 g, 98,95 mmol, 1,50 eq), carbonato de potássio (10,03 g, 72,56 mmol, 1,10 eq) e EtOH (200 mL) foi adicionado uma solução de cloridrato de 1- aminociclopropanocarboxilato de metil (10,00 g, 65,97 mmol, 1,00 eq) em água (50 mL) gota a gota. A reação foi agitada a 85°C durante 1 h. Os solventes voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi diluído com EtOAc (50 mL) e água (50 mL). Após a separação das camadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos, filtrados e concentrados. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-8% de EtOAc em éter de petróleo) para dar metil 1-(4-oxopiperidin-1- il)ciclopropanocarboxilato (2,10 g, 10,65 mmol, 16,1% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,65 (s, 3H), 3,23 (br s, 4H), 2,34 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,36 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,07 (q, J = 3,6 Hz, 2H).

[00260] Metil 1-(4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetilideno)piperidin-1- il)ciclopropanocarboxilato. Uma solução de hidreto de sódio (0,639 g, 16,0 mmol, 60% de pureza, 1,50 eq) em THF (20 mL) tratada com terc-butil 2- (dietoxifosforil)acetato (3,49 g, 13,84 mmol, 1,30 eq) adicionada gota a gota a 0°C, foi agitada a 0°C durante 10 min. A esta mistura foi adicionada uma solução de metil 1-(4-oxopiperidin-1-il)ciclopropanocarboxilato (2,10 g, 10,65 mmol, 1,00 eq) em THF (10 mL) gota a gota e a reação foi agitada a 20°C durante 1 h, em seguida extinta com a adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL × 2). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (50 mL), secos, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0 - 2% de EtOAc em éter de petróleo) para dar metil 1-(4-(2-(terc-butoxi)-2- oxoetilideno)piperidin-1-il)ciclopropanocarboxilato (2,95 g , 9,99 mmol, 93,8% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,56 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,03 - 2,84 (m, 6H), 2,17 (T, J = 5,6 Hz, 2H), 1,30 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,98 (q, J = 3,6 Hz, 2H).

[00261] Metil 1-(4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)piperidin-1- il)ciclopropanocarboxilato. Uma mistura de metil 1-(4-(2-(terc-butoxi)-2-

oxoetilideno)piperidin-1-il)ciclopropanocarboxilato (2,95 g, 9,99 mmol, 1,00 eq), paládio sobre carvão ativado (0,600 g, 10% pureza) e THF (60 mL) foi agitada a 20°C sob uma atmosfera de hidrogênio (15 psi (103,4 kPa)) durante 10 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar metil 1-(4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)piperidin-1-il)ciclopropanocarboxilato (2,69 g, 9,05 mmol, 90,6% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,64 (s, 3H), 3,01 (td, J = 11,6, 2,4 Hz, 2H), 2,83 - 2,80 (m, 2H), 2,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H ), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,65 - 1,62 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,26 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,08 (td, J = 12,0, 4,4 Hz, 2H), 0,91 (q, J = 3,6 Hz, 2H).

[00262] Ácido 2-(1-(1-(metoxicarbonil)ciclopropil)piperidin-4-il)acético. A uma solução de metil 1-(4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)piperidin-1- il)ciclopropanocarboxilato (2,49 g, 8,37 mmol, 1,00 eq) em DCM (10 mL) foi adicionada uma solução de 4,0 M de HCl em dioxano (10 mL, 4,78 eq). A reação foi agitada a 20°C durante 12 h e concentrada sob pressão reduzida. Cloridrato de ácido 2-(1-(1-(metoxicarbonil)ciclopropil)piperidin-4-il)acético (2,12 g, 7,63 mmol, 91,2% de rendimento) foi isolado como um sólido branco e foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ ppm 3,86 - 3,78 (m, 5H), 3,55 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,32 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,10 - 2,03 (m, 3H), 1,76 - 1,63 (m, 6H).

[00263] Metil 1-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)ciclopropanocarboxilato. A uma solução de cloridrato de ácido 2-(1-(1-(metoxicarbonil)ciclopropil)piperidin- 4-il)acético (2,12 g, 7,63 mmol, 1,00 eq) em THF (11 mL) foi adicionado 4- metilmorfolina (1,54 g, 15,27 mmol, 2,00 eq), seguido por carbonocloridato de isobutil (1,04 g, 7,63 mmol, 1,00 eq) ambos adicionados gota a gota a -15°C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 10 min. A suspensão resultante foi separada por filtração e lavada com THF (2 mL). Os filtrados foram combinados em um frasco colocado a -15°C. Uma solução de boro-hidreto de sódio (0,433 g, 11,45 mmol, 1,50 eq) em água (5 mL) foi adicionada em uma porção. A reação foi agitada a 20°C durante 20 min. À mistura foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (30 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos, filtrados e concentrados para dar metil 1- (4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)ciclopropanocarboxilato (1,59 g, 7,00 mmol, 91,6% de rendimento) como um óleo incolor e que foi usado na próxima etapa sem purificação. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,68 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,00 (td, J = 11,6, 2,0 Hz, 2H), 2,84 - 2,81 (m, 2H) ), 1,64 - 1,61 (m, 2H), 1,52 - 1,44 (m, 3H), 1,28 - 1,24 (m, 2H), 1,06 (qd, J = 12,4, 4,0 Hz, 2H), 0,92 - 0,90 (m, 2H).

[00264] Metil 1-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)ciclopropanocarboxilato. A uma mistura de metil 1-(4-(2-hidroxietil)piperidin- 1-il)ciclopropanocarboxilato (0,525 g, 2,31 mmol, 1,00 eq), 5-(3-(3-etil-4- hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (1,00 g, 2,31 mmol, 1,00 eq) e trifenilfosfina (0,909 g, 3,46 mmol, 1,5 eq) em tolueno (10 mL ) foi adicionado (E)-di-isopropil diazeno- 1,2-dicarboxilato (0,701 g, 3,460 mmol, 1,50 eq). A reação foi agitada a 110°C durante 12 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semi-preparativa (33-63% de acetonitrila em água + 0,1% de TFA, 27 min) para dar metil 1-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5)- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)ciclopropanocarboxilato (0,854 g, 1,33 mmol, 57,4% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 - 7,04 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,04 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 2,87 (d, J =

11,2 Hz, 2H), 2,69 ( q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,79 - 1,69 (m, 5H), 1,60 (s, 6H), 1,29 - 1,27 (m, 2H), 1,23 (t, J = 11,6 Hz, 3H), 1,19 - 1,09 (m, 2H), 0,93 (q, J = 3,6 Hz, 2H).

[00265] Cloridrato do ácido 1-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)ciclopropanocarboxílico Uma solução de metil 1-(4- (2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)ciclopropanocarboxilato (0,854 g, 1,33 mmol, 1,00 eq) dissolvido em uma solução aquosa 6,0 N de HCl (40 mL, 180,9 eq) foi agitada a 100°C durante 36 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi observada uma mistura bifásica. A solução sobrenadante foi decantada e o sólido depositado na superfície do frasco foi dissolvido em acetonitrila (20 mL) e a solução foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar cloridrato de 1-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)ciclopropanocarboxílico (0,850 g, em bruto,) como um sólido branco que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 630,2 [M+1]+.

[00266] Cloridrato de N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)- 1-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)ciclopropanocarboxamida Uma mistura de cloridrato de ácido 1-(4-(2-(4-(3- (6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)ciclopropanocarboxílico (0,850 g, 1,280 mmol, 1 eq), cloridrato de 3-((3-amino-5-clorofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,370 g, 1,28 mmol, 1,00 eq), HATU (0,582 g, 1,53 mmol, 1,20 eq), DIEA (0,660 g, 5,10 mmol, 4,00 eq) e DMF (6 mL) foi agitado a 25°C durante 36 h, filtrada e o filtrado foi purificado por métodos padrão para dar N--(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3-

il)amino)fenil)-1-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)ciclopropanocarboxamida (0,302 g, 0,332 mmol, 26,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 865,2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 3H), 6,90 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,32 - 4,30 (m, 1H), 4,09 (br s, 1H ), 3,61 - 3,56 (m, 4H), 2,78 - 2,56 (m, 4H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,93 - 1,75 (m, 9H), 1,61 - 1,50 (m, 8H), 1,17 - 1,13 (m, 4H). Exemplos 9 e 10: Cloridrato de (2S)-N-(3-Cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-(4- (2-(4-(7-)6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6- tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)propanamida e cloridrato de (2R)-N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-(4-(2-(4-(7-(6)-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6- tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)propanamida e

[00267] 1-((3-Etil-4-hidroxifenil)amino)ciclobutanocarbonitrila. A uma solução de 4-amino-2-etil-fenol (3,500 g, 25,51 mmol, 1 eq) e ciclobutanona (1,970 g, 28,07 mmol, 2,10 mL, 1,10 eq) em THF (70 mL) foi adicionado cianeto de trimetilsilil (3,040 g, 30,62 mmol, 3,83 mL, 1,20 eq) e triflato de escândio (1,260 g, 2,550 mmol, 0,10 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 16 h, concentrada e, em seguida, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL × 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100% DCM) para proporcionar 1-((3-etil-4- hidroxifenil)amino)ciclobutanocarbonitrila (2,650 g, 11,96 mmol, 46,9% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 217.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 4,61 ( br s, 1H), 3,75 (br s, 1H), 2,83 - 2,68 (m, 2H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 2,43 - 2,30 (m, 2H), 2,27 - 2,09 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

[00268] 4-(5-(3-Etil-4-hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de 1- ((3-etil-4-hidroxifenil)amino)ciclobutanocarbonitrila (1,450 g, 6,70 mmol, 1,00 eq) e 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (1,840 g, 8,050 mmol, 1,20 eq) em DMF (10 mL) foi agitada a 25°C durante 1 h. Em seguida, uma solução 4,0 M de HCl em MeOH (15 mL, 8,95 eq) e MeOH (5 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 12 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (100 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura 60 mL (30 mL × 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-35% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 4-(5-(3-etil-4- hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3,4]octan-7-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (3,00 g, 6,35 mmol, 94,7% de rendimento) como um sólido cinza. MS (ESI) m/z 446.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,03 -

7,94 (m, 2H), 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 - 6,99 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,44 (br s, 1H), 2,75 - 2,68 (m, 2H), 2,68 - 2,52 (m, 4H), 2,31 - 2,15 (m, 1H), 1,74 - 1,68 ( m, 1H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

[00269] terc-Butil 4-(2-(benziloxi)etil)piperidine-1-carboxilato. A uma solução de terc-butil 4-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxilato (3,00 g, 13,08 mmol, 1,00 eq) em DMF (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,050 g, 26,16 mmol, 60% de pureza, 2,00 eq ) a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 1 h, depois tratada com brometo de benzil (3,360 g, 19,62 mmol, 2,33 mL, 1,5 eq) e agitada a 25°C durante 2 h. A mistura de reação foi extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio (40 mL) a 0°C, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL × 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0 ~ 4% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter terc-butil 4-(2-(benziloxi)etil)piperidina-1-carboxilato (3,70 g, 11,58 mmol, 88,5% de rendimento) isolado como um óleo incolor. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7,39 - 7,28 (m, 5H), 4,50 (s, 2H), 4,19 - 3,91 (m, 2H), 3,52 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,80 - 2,56 (m, 2H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,60-1,52 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,17-1,01 (m, 2H).

[00270] 4-(2-(benziloxi)etil)piperidina. A uma solução de terc-butil 4-(2- (benziloxi)etil)piperidina-1-carboxilato (3,70 g, 11,58 mmol, 1,00 eq) em dioxano (25 mL) foi adicionada uma solução de uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (25 mL, 8,60 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 2 h, concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc (50 mL) e o pH foi ajustado para 9 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. O material bruto foi extraído por EtOAc (50 mL × 3) e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar

4-(2-(benziloxi)etil)piperidina (3,00 g, bruto) como um sólido branco. O material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 220,2 [M+1]+.

[00271] terc-Butil 2-(4-(2-(benziloxi)etil)piperidin-1-il)propanoato. A uma solução de 4-(2-(benziloxi)etil)piperidina (3,00 g, 13,7 mmol, 1,00 eq) e terc-butil 2-bromopropanoato (5,72 g, 27,4 mmol, 2,00 eq) em acetonitrila (30 mL) foi adicionado DIEA (8,84 g, 68,4 mmol, 11,91 mL, 5,00 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 12 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraído com EtOAc (100 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL × 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-8% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter terc-butil 2-(4-(2- (benziloxi)etil)piperidin-1-il)propanoato (3,68 g, 10,4 mmol, 75,9% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 348.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,39 - 7,25 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,17 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 2H), 2,34 (dt, J = 2,4, 11,6 Hz, 1H), 2,22 (dt, J = 2,1, 11,6 Hz, 1H), 1,72 - 1,63 (m, 2H), 1,56 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,46 - 1,38 (m, 1H), 1,35 - 1,27 (m, 1H), 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,23 - 1,13 (m , 1H).

[00272] Separação quiral de (S)-terc-butil 2-(4-(2-(benziloxi)etil)piperidin- 1-il)propanoato e (R)-terc-Butil 2-(4-(2-(benziloxi)etil)piperidin-1- il)propanoato. Os dois enantiômeros de terc-butil 2-(4-(2- (benziloxi)etil)piperidin-1-il)propanoato (3,68 g, 10,6 mmol) foram separados por SFC quiral usando o seguinte método (coluna: DAICEL CHIRALCEL OJ- H (250 mm x 30 mm, 5 m); fase móvel B: 0,1% de amônia aquosa em MeOH; gradiente B = 15%; 2,5 min) para dar enantiômero 1 (0,550 g, 1,45 mmol, 91,6% de pureza) como um óleo incolor, e enantiômero 2 (0,960 g, 2,73 mmol, 98,9% de pureza)

foi obtido como um óleo incolor.

[00273] Uma atribuição de (R) e (S) não foi realizada. Cada enantiômero foi usado separadamente nas etapas abaixo.

[00274] Enantiômero 1 de terc-butil 2-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1- il)propanoato. A uma solução do enantiômero 1 de terc-butil 2-(4-(2- (benziloxi)etil)piperidin-1-il)propanoato (0,550 g, 1,580 mmol, 1,00 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd em carbono (0,050 g, 10% de pureza) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi (344,7 kPa)) a 25°C durante 16 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo (0,550 g, em bruto) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd sobre carbono (0,050 g, 10% de pureza) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (50 Psi (344,7 kPa)) a 25°C por mais 16 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o enantiômero 1 de terc-butil 2-(4-(2- hidroxietil)piperidin-1-il)propanoato (0,420 g, em bruto) foi obtido como um amarelo óleo e foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[00275] Enantiômero 1 de terc-butil 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoato. A uma solução de 5-(5-(3-etil-4- hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,300 g, 0,672 mmol, 1,00 eq), enantiômero 1 de terc-butil 2-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)propanoato (0,208 g, 0,806 mmol, 1,2 eq) e trifenilfosfina (0,212 g, 0,806 mmol, 1,20 eq) em tolueno (2 mL) foi adicionado di-isopropil diazeno-1,2-dicarboxilato (0,163 g, 0,806 mmol, 0,157 mL, 1,20 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 110°C durante 12 h, depois foi diluída com água (30 mL) e o produto em bruto foi extraído com EtOAc (50 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100% de EtOAc, 0-10% de MeOH em DCM) seguido por TLC de sílica gel preparativa (50% de EtOAc em éter de petróleo). Enantiômero 1 de terc-butil 2- (4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3,4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoato (0,240 g, 0,345 mmol, 51,4% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 686,1 [M+1]+.

[00276] Enantiômero 1 de ácido 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoico. A uma solução de enantiômero 1 de terc-butil 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoato (0,240 g, 0,350 mmol, 1,00 eq) em DCM (2 mL) foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 16 h, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida para dar o enantiômero 1 de ácido 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3)-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoico (0,220 g, bruto) como um óleo amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 630,1 [M+1]+.

[00277] Diastereômero 1 de cloridrato de N-(3-cloro-5-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- )(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil) piperidin-1-il)propanamida. A uma solução de enantiômero 1 de ácido 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-

diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoico (0,220 g, 0,349 mmol, 1,00 eq) e cloridrato de 3-((3-amino-5-clorofenil)amino)piperidina- 2,6-diona (0,152 g, 0,524 mmol, 1,50 eq,) em DMF (3 mL) foi adicionado DIEA (0,226 g, 1,75 mmol, 0,304 mL, 5,00 eq) e HATU (0,133 g, 0,349 mmol, 1,00 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 12 h e filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa semi-preparativa (40-70% de acetonitrila + 0,225% de ácido fórmico em água, ao longo de 9 min). A fração coletada foi concentrada para remover a maior parte da acetonitrila e foi tratada com uma solução aquosa 1,0 M de HCl (5 mL) e liofilizada. O sólido foi diluído com EtOAc (50 mL) e o pH foi ajustado para 9 com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL × 3) e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por métodos padrão para proporcionar o diastereômero 1 de cloridrato de N-(3- cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- )(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil) piperidin-1-il)propanamida (0,047 g, 0,052 mmol, 14,8% de rendimento). MS (ESI) m/z 865,2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,90 - 10,68 (m, 2H), 9,90 (br s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 3H ), 7,00 (s, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 4,18 - 4,00 (m, 3H), 3,62 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,16 (br s, 1H), 3,00 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,81 - 2,70 (m, 1H), 2,69 - 2,56 (m, 6H), 2,44 (br s, 2H), 2,12 - 1,89 (m, 6H), 1,87 - 1,73 (m, 3H), 1,72 - 1,62 (m, 1H), 1,56 (br d, J = 6,6 Hz, 5H), 1,22 - 1,15 (m, 3H).

[00278] Enantiômero 2 de terc-butil 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoato. A uma solução de 5-(5-(3-etil-4- hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-

(trifluorometil)picolinonitrila (0,300 g, 0,672 mmol, 1,00 eq), enantiômero 2 de terc-butil 2-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)propanoato (0,208 g, 0,806 mmol, 1,20 eq) (preparado como descrito acima) e trifenilfosfina (0,264 g, 1,01 mmol, 1,50 eq) em tolueno (2 mL) foi adicionado diisopropil diazeno-1,2-dicarboxilato (0,204 g, 1,01 mmol, 0,196 mL, 1,5 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 110°C durante 12 h, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado trifenilfosfina (0,264 g) e di-isopropil diazeno-1,2- dicarboxilato (0,196 mL). A mistura de reação foi agitada a 110°C por mais 16 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (21% de EtOAc em éter de petróleo) seguido por TLC preparativa de gel de sílica (50% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar o enantiômero 2 de terc-butil 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidina-1-il)propanoato (0,120 g, 0,162 mmol, 24,2% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 686,3 [M+1]+

[00279] Enantiômero 2 de ácido 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoico. A uma solução de enantiômero 2 de terc-butil 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoato (0,120 g, 0,175 mmol, 1,00 eq) em DCM (2 mL) foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (10 mL, 229 eq). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 12 h, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida. Enantiômero 2 de ácido 2- (4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoico (0,120 g, em bruto) foi obtido como um óleo amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 630,2 [M+1]+.

[00280] Diastereômero 2 de cloridrato de N-(3-cloro-5-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- )(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil) piperidin-1-il)propanamida.

A uma solução de enantiômero 2 de ácido 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoico (0,120 g, 0,190 mmol, 1,00 eq) e cloridrato de 3-((3-amino-5-clorofenil)amino)piperidina- 2,6-diona (0,100 g, 0,343 mmol, 1,80 eq) em DMF (2 mL) foi adicionado HATU (0,072 g, 0,190 mmol, 1,00 eq) e DIEA (0,123 g, 0,953 mmol, 0,166 mL, 5,00 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 h, filtrada.

O filtrado foi purificado por métodos padrão para proporcionar o diastereômero 2 de cloridrato de N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-(4-(2-(4-(7-(6- ciano-5-)(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)- 2-etilfenoxi)etil) piperidin-1-il)propanamida (0,030 g, 0,033 mmol, 17,5% de rendimento). MS (ESI) m/z 865.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 - 1,21 (m, 3 H), 1,53 (br s, 1 H), 1,56 (br d, J = 6,85 Hz, 3 H), 1,68 (br d, J = 12,72 Hz, 1 H), 1,74 - 2,14 (m, 9 H), 2,37 - 2,45 (m, 2 H), 2,57 - 2,68 (m, 6 H), 2,70 - 2,81 (m, 1 H), 3,00 (br d, J = 11,86 Hz, 1 H), 3,10 - 3,23 (m, 1 H), 3,61 (br d, J = 12,23 Hz, 1 H), 4,12 (br s, 3 H), 4,34 (br d , J = 6,97 Hz, 1 H), 6,36 (br s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 6,85 - 6,94 (m, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,15 (br d, J = 3,55 Hz, 2 H), 7,18 - 7,24 (m, 1 H), 8,76 (d, J = 1,59 Hz, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 10,08 (br s, 1 H), 10,80 (s, 1 H), 10,85 (br s, 1 H). Exemplo 11: N-(3-Ciano-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-(4-(2- (4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)acetamida trifluoroacetato

[00281] terc-Butil N-(3-bromo-5-nitrofenil)-N-terc-butoxicarbonil- carbamato. A uma solução de 3-bromo-5-nitro-anilina (5,500 g, 25,34 mmol, 1,00 eq) em piridina (50 mL) foi adicionado Boc2O (27,66 g, 126,7 mmol, 5,00 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 12 h, depois diluída com água (30 mL) e EtOAc (60 mL × 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL × 2), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (3% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter terc-butil N-(3-bromo-5-nitro- fenil)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato (8,00 g, 19,2 mmol, 76,0% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,37 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 1,40 (s, 18H).

[00282] terc-Butil (3-ciano-5-nitrofenil)carbamato. Uma mistura de terc- butil (3-bromo-5-nitro-fenil)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato (4,300 g, 10,31 mmol, 1,00 eq) em DMF (5 mL) foi adicionado cianeto de zinco (2,420 g , 20,61 mmol, 2,00 eq) e tetraquis[trifenilfosfina]paládio (0) (2,380 g, 2,060 mmol, 0,20 eq) e a mistura foi agitada a 100°C durante 10 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e o produto foi extraído com EtOAc (30 mL × 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 mL × 2), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (4% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter terc-butil (3-ciano-5-nitrofenil)carbamato (1,10 g, 4,09 mmol, 30,0% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,24 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,13 (s, 1H),

1,50 (s, 9H).

[00283] terc-Butil (3-amino-5-cianofenil)carbamato. A uma mistura de terc-butil N-(3-ciano-5-nitro-fenil)carbamato (1,100 g, 4,180 mmol, 1,00 eq) em EtOH (30 mL) e água (10 mL) foi adicionado nitrato férrico (1,400 g , 25,07 mmol, 6,00 eq) e cloreto de amônio (2,240 g, 41,79 mmol, 10,00 eq) a 25 °C. A mistura foi aquecida a 80°C, agitada durante 10 h sob nitrogênio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter terc-butil (3-amino-5- cianofenil)carbamato (0,950 g, 4,07 mmol, 97,0% de rendimento) como um óleo marrom preto. MS (ESI) m/z 178,1 [M-55]+.

[00284] 3,5-Diaminobenzonitrila. A uma solução de terc-butil (3-amino-5- cianofenil)carbamato (0,200 g, 0,857 mmol, 1,00 eq) em EtOAc (2 mL) foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em 1,4-dioxano (4 M , 10,00 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h, em seguida, vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL × 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL × 3), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. O composto 3,5-diaminobenzonitrila (0,100 g, 0,751 mmol, 88,0% de rendimento) foi obtido como um sólido branco.

[00285] 3-Amino-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)benzonitrila. A uma solução de 3,5-diaminobenzonitrila (0,100 g, 0,751 mmol, 1,00 eq) e 3- bromopiperidina-2,6-diona (0,288 g, 1,50 mmol, 2,00 eq) em DMF (1 mL) foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio (0,094 g, 1,13 mmol, 1,50 eq). A mistura foi agitada a 50°C durante 12 h. A mistura foi vertida em água gelada (20 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL × 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. A mistura foi purificada por TLC preparativa (50% de EtOAc éter de petróleo). O composto 3-amino-5-((2,6-

dioxopiperidin-3-il)amino)benzonitrila (0,050 g, 0,20 mmol, 27% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI) m/z 245,2 [M+1]+.

[00286] N-(3-Ciano-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3- (6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)acetamida trifluoroacetato. Dicloridrato de 2- (4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)acético (0,100 g, 0,148 mmol), 3-amino-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)benzonitrila (0,047 g, 0,192 mmol ), HATU (0,062 g, 0,163 mmol) e DIEA (0,103 mL, 0,591 mmol) foram combinados em DMF (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente em um frasco com tampa de rosca. Após 2 h, a solução foi diluída com DMSO (1 mL) e purificada por métodos padrão para se obter o composto do título (0,041, 0,049 mmol, 33,4% de rendimento). MS(ESI) m/z 830 [M+1]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,84 (s, 1 H), 9,24 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,08 - 7,19 (m, 4 H), 6,82 (br s, 1 H), 6,53 (s, 2 H), 4,40 (br s, 1 H), 3,99 - 4,22 (m, 3 H), 2,74 (s, 1 H), 2,52 - 2,69 (m, 4 H), 2,07 (br s, 2 H), 1,93 (br dd, J = 12,23, 4,28 Hz, 3 H), 1,65 - 1,84 (m, 4 H), 1,51 (s, 9 H), 1,16 (t, J = 7,52 Hz, 4 H), 0,83 (s, 1 H), -0,04 - -0,01 (m, 1 H). Exemplo 12: Cloridrato de (S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-(((S)-2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil) propanamida

[00287] terc-Butil N-[3-[(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]fenil]carbamato. A uma solução de terc-butil N-(3-aminofenil)carbamato (10,90 g, 52,1 mmol) e 3-

bromopiperidina-2,6-diona (10,00 g, 52,1 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (4,38 g, 52,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 16 h, depois foi resfriada à temperatura ambiente e vertida em água gelada (800 mL). O sólido resultante foi coletado por filtração, depois lavado com uma mistura 1:1 de EtOAc e éter de petróleo (100 mL) e seco sob vácuo para dar terc-butil N-[3-[(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]fenil]carbamato (14,00 g, 84,2% de rendimento) como um sólido azul. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,77 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,31-6,29 (m, 1H), 5,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,24-4,18 (m, 1H), 2,74-2,60 (m, 2H) , 2,30-2,19 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).

[00288] 3-(3-Aminoanilino)piperidina-2,6-diona. A uma solução de terc- butil N-[3-[(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]fenil]carbamato (12,00 g, 37,6 mmol) em DCM (60 mL) foi adicionado TFA (61,6 g, 540 mmol, 40 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 3 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MTBE (60 mL) e agitado a 20°C durante 30 min. O sólido foi recolhido por filtração e dissolvido em água (400 mL) antes de ajustar o pH a 7 com a adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. O material foi extraído com EtOAc (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão recuperada para dar 3-(3-aminoanilino)piperidina-2,6-diona (8,00 g, 97,1% de rendimento) como um sólido laranja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,83 (s, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 5,97-5,83 (m, 3H), 5,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,26-4,22 (m, 1H), 2,78-2,61 (m, 2H), 2,15-2,14 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 1H).

[00289] (R)-3-((3-Aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona e (S)-3-((3- aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona. Os dois enantiômeros de 3-((3- aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona (8 g) foram separados por SFC quiral e as frações foram concentradas a uma temperatura abaixo de 35 oC para dar dois picos. A configuração absoluta foi determinada por espectroscopia de dicroísmo circular vibracional (VCD). (R)-3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona (2,80 g, 35,0% de rendimento, 97,7% ee) e (S)-3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6- diona (2,90 g, 36,3% de rendimento, 97,1% ee) foram isolados como sólidos castanhos. Condições de purificação SFC (coluna: Chiralpak IC-H, 250 x 30 mm i.d. 5 m; fase móvel: A para CO2 e B para EtOH:acetonitrila= 2:1; gradiente: B% = 40%; taxa de fluxo: 75 g/min).

[00290] (R)-Metil 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)propanoato. (R)-Metil 2-cloropropanoato (0,179 mL, 1,65 mmol, 2,40 eq) foi adicionado a uma mistura agitada de 5-(3-(3-etil-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)- 4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,400 g, 0,687 mmol, 1,00 eq) (preparado como aqui descrito) e TEA (0,383 mL, 2,75 mmol, 4,00 eq) em THF (5,87 mL, 0,117 molar). A mistura de reação foi agitada durante 2 d a 85°C, em seguida, foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc/hexanos) para dar (S)-metil 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoato (0,331 g, 0,524 mmol, 76% de rendimento, 94,3% ee) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 632,2 [M+1]+.

[00291] Ácido (S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)propanoico. Uma suspensão de (S)-metil 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoato (0,231 g, 0,366 mmol, 1,00 eq) em uma mistura 3:1 de THF (3,52 mL) e água (1,2 mL) ) (0,078 molar) foi tratado pela adição de hidróxido de lítio (0,091 g, 3,81 mmol, 10,4 eq) e foi agitado à temperatura ambiente durante 18 h. A reação foi diluída com EtOAc e água e, em seguida, o pH foi ajustado para 3 com a adição de uma solução aquosa 6,0 N de HCl. A camada orgânica foi extraída com EtOAc, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar cloridrato de ácido (S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoico (0,222 g, 0,359 mmol, 98% de rendimento) como um sólido bege. MS (ESI) m/z 618,2 [M+1]+.

[00292] Cloridrato de (S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)- N-(3-(((S)-2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)propanamida. Cloridrato de ácido (S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo- 2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoico (0,111 g, 0,180 mmol, 1,00 eq) foi combinado com (S)-3-((3-aminofenil)amino)piperidina- 2, 6-diona (0,039 g, 0,180 mmol, 1,00 eq), HATU (0,075 g, 0,2 mmol, 1,10 eq), DIEA (0,094 mL, 0,54 mmol, 300. eq) em DMF (0,899 mL, 0,2 M). A reação foi agitada a 25°C durante 2 h, em seguida extinta com água e diluída com EtOAc, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e oresíduo foi purificado por métodos padrão para gerar cloridrato de (2S)-2-[4-[2-[4-[3-[6-ciano-5-(trifluorometil)-3-piridil]-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]etil]-1-piperidil]-N-[3-[[(3S)-2,6- dioxo-3-piperidil]amino]fenil]propanamida (0,056 g, 0,063 mmol, 35% de rendimento). MS (ESI) m/z 819.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,79 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 9,88 (q, 1H, J= 7,6 Hz), 9,24 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 8,82 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,05 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,97 (t, 1H, J= 1,7 Hz), 6,85 (br d, 1H, J= 7,9 Hz), 6,47 (dd, 1H, J= 1,8, 8,0 Hz), 4,27 (br dd, 1H, J= 4,9, 11,5 Hz), 4,10 (br t, 2H, J= 5,7 Hz), 4,05 (quin, 1H, J= 6,8 Hz), 3,43 (br d, 1H, J= 11,0 Hz),

3,27 (br s, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 1H) , 2,7-2,8 (m, 1H), 2,63 (q, 2H, J= 7,6 Hz), 2,6-2,6 (m, 1H), 2,1-2,1 (m, 1H), 1,98 (br d, 2H, J= 13,3 Hz), 1,91 (br dq, 1H, J= 4,5, 12,1 Hz), 1,82 (br s, 1H), 1,76 (q, 2H, J= 5,6 Hz), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,55 (br d, 3H, J= 6,8 Hz), 1,53 (br s, 1H), 1,51 (s, 6H), 1,16 (t, 3H, J= 7,5 Hz). Exemplo 13: Cloridrato de (2R)-2-[4-[2-[4-[3-[6-ciano-5-(trifluorometil)-3- piridil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]etil]-1- piperidil]-N-[3-[[(3S)-2,6-dioxo-3-piperidil]amino]fenil]propanamida

[00293] (R)-Metil 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)propanoato. (S)-Metil 2-cloropropanoato (0,101 g, 0,825 mmol, 1,20 eq) foi adicionado a uma mistura agitada de 5-(3-(3-etil-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)- 4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,400 g, 0,687 mmol, 1,00 eq) e TEA (0,383 mL, 2,75 mmol, 4,00 eq) em THF (5,87 mL, 0,117 molar). A mistura de reação foi agitada durante 5 d a 85°C, em seguida, foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexanos) para dar (R)-metil 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoato (0,296 g, 0,469 mmol, 68,2% de rendimento, 94% ee) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 632,2 [M+1]+.

[00294] Ácido (R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)propanoico. Uma suspensão de (R)-metil 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoato (0,194 g, 0,307 mmol, 1,00 eq) em uma mistura 3:1 de THF (2,95 mL) e água (0,984 mL) ( 0,078 molar) foi tratado com hidróxido de lítio (0,077 g, 3,2 mmol, 10,4 eq). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, foi diluída com EtOAc e água, e o pH foi ajustado a 3 com a adição de um HCl aquoso 6,0 N. A camada orgânica foi extraída com EtOAc, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar cloridrato de ácido (R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)propanoico (0,195 g, 0,259 mmol, 84% de rendimento) como um sólido bege. MS (ESI) m/z 618,2 [M+1]+.

[00295] Cloridrato de (R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)- N-(3-(((S)-2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)propanamida. (R)-2-(4-(2-(4-(3- (6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoico (0,097 g, 0,158 mmol, 1,00 eq) foi combinado com (S)-3 -((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona (preparado como aqui descrito) (0,035 g, 0,158 mmol, 1,00 eq), HATU (0,066 g, 0,174 mmol, 1,10 eq) e DIEA (0,083 mL, 0,474 mmol, 4,00 eq) em DMF (0,789 mL, 0,200 molar) e a reação foi agitada a 25 C durante 2 h. (S)-3-((3-aminofenil)amino)piperidina- 2,6-diona adicional (0,035 g, 0,158 mmol, 1,00 eq), HATU (0,066 g, 0,174 mmol, 1,10 eq) e DIEA (0,083 mL, 0,474 mmol, 4,00 eq) foram usados, e a reação foi agitada por mais 18 h, então extinta com água e diluída com EtOAc, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas eo resíduo foi purificado por métodos padrão para gerar (2R)-2-[4- [2-[4-[3-[6-ciano-5-(trifluorometil)-3-piridil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo- imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]etil]-1-piperidil]-N-[3-[[(3S)-2,6-dioxo-3- piperidil]amino]fenil]propanamida (0,027 g, 0,031 mmol, 19,7% de rendimento).

MS (ESI) m/z 819,4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 9,87 (q, 1H, J= 7,0 Hz), 9,24 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 8,82 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,05 (t, 1H, J= 7,9 Hz), 6,97 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 6,85 (dd, 1H , J= 0,8, 7,8 Hz), 6,47 (dd, 1H, J= 1,9, 8,0 Hz), 4,27 (br dd, 1H, J= 4,8, 11,3 Hz), 4,10 (br t, 2H, J= 5,9 Hz) , 4,05 (quin, 1H, J= 6,8 Hz), 3,43 (br d, 2H, J= 8,4 Hz), 3,07 (qd, 2H, J= 12,7, 59,9 Hz), 2,7-2,8 (m, 1H), 2,63 (q, 2H, J= 7,6 Hz), 2,6-2,6 (m, 1H), 2,0- 2,1 (m, 1H), 1,99 (br d, 2H, J= 12,6 Hz), 1,91 (br dq, 1H, J= 4,2, 12,3 Hz), 1,82 (br s, 1H), 1,76 (q, 2H, J= 5,6 Hz), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,55 (d, 3H, J= 6,8 Hz), 1,53 ( br s, 1H), 1,51 (s, 6H), 1,16 (t, 3H, J= 7,6 Hz). Exemplo 14: Cloridrato de 2-(4-((4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-N-(3- ((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida

[00296] 5-isotiocianato-3-(trifluorometil)picolinonitrila. A uma solução de 5-amino-3-(trifluorometil)picolinonitrila (1,00 g, 5,34 mmol, 1,00 eq) em tolueno (15 mL) foi adicionado tiofosgênio (0,922 g, 8,020 mmol, 1,50 eq) em uma porção sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 110°C durante 2 h, depois foi resfriada a 25°C e concentrada sob pressão reduzida a 40°C. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-1% de EtOAc em éter de petróleo) para obter 5-isotiocianato-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,870 g, 3,80 mmol, 71,0% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI) m/z 230,1 [M+1]+; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,11 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,66 (d, J=2,1 Hz, 1H).

[00297] terc-Butil 4-((4-nitrofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato. A uma solução de 4-nitrofenol (1,290 g, 9,29 mmol, 1,00 eq) e terc-butil 4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (2,000 g, 9,29 mmol, 1,00 eq) em THF (8 mL) foi adicionado trifenilfosfina (6,090 g, 23,22 mmol, 2,50 eq) e azodicarboxilato de di-isopropil (3,76 g, 18,6 mmol, 3,61 mL, 2,00 eq) ao longo de 1 h a 0°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 9 h, depois foi diluída com EtOAc (10 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-15% de EtOAc em éter de petróleo). As frações foram concentradas e o material foi triturado (2% de EtOAc em éter de petróleo (50 mL × 2) para se obter terc-butil 4-((4-nitrofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato (1,070 g, 3,15 mmol, 33,9% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 281.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,25 - 8,15 (m, 2H), 7,24 - 7,08 (m, 2H), 4,10 - 3,90 (m, 4H), 2,92 - 2,58 (m, 2H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,21- 1,14 (m, 2H).

[00298] terc-Butil 4-((4-aminofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato. A uma mistura de terc-butil 4-((4-nitrofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato (6,50 g, 19,3 mmol, 1,00 eq) em MeOH (80 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (1,00 g, 10% de pureza ), A mistura foi desgaseificada com hidrogênio três vezes e agitada a 25°C sob hidrogênio (15 psi (103,4 kPa)) durante 10 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter terc-butil 4-((4-aminofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato (5,50 g, 17,9 mmol, 93% de rendimento) como um sólido preto. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,63 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,48 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,02 - 3,90 (m, 2H), 3,66 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 2,82 - 2,61 (m, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 1H), 1,70 (br s, 2H), 1,40 - 1,38 (m, 9H), 1,17 - 1,04 (m, 2H).

[00299] terc-Butil 4-((4-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2- il)amino)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato. A uma solução de terc-butil 4-

((4-aminofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato (5,50 g, 17,9 mmol, 1,00 eq) em DIEA (55 mL) e 1-metil-2-pirrolidinona (5 mL) foi adicionado metil 2-bromo-2- metil-propanoato (9,75 g, 53,8 mmol, 6,96 mL, 3,00 eq). Após 12 h a 140°C, a mistura de reação foi vertida numa mistura 1:1 de EtOAc e água (100 mL) e agitada durante 15 min. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (80 mL × 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (80 mL × 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter terc-butil 4-((4-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2- il)amino)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato (4,60 g, 10,2 mmol, 56,7% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 407.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,67 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 6,40 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H), 3,99 - 3,86 (m, 2H ), 3,68 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,81 - 2,62 (m, 2H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,69 (br s, 2H), 1,41 - 1,36 (m, 15H), 1,13-1,04 (m, 2H).

[00300] terc-Butil 4-((4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato. A uma solução de terc-butyl 4-((4-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2- il)amino)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato (5,00 g, 12,3 mmol, 1,00 eq) e 5- isotiocianato-3-(trifluorometil)picolinonitrila (5,64 g, 24,6 mmol, 2,00 eq) em EtOAc (50 mL) foi adicionado TEA (2,49 g, 24,6 mmol, 3,42 mL, 2,00 eq) em uma porção sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 60°C durante 10 h, depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-50% de EtOAc em éter de petróleo) para obter o terc-butil 4-((4- (3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin- 1-il)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato (3,900 g) como uma espuma amarela e terc-butil 4-((4-(3-( 6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato (2,54 g) como um óleo vermelho bruto. MS (ESI) m/z 504.1 [M-Boc+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9,25 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,11 (s, 2H), 4,01 (br s, 2H), 3,93 - 3,88 (m, 2H), 2,90 - 2,69 (m, 2H), 1,99 (s, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,18 (s, 2H)

[00301] Cloridrato de 5- (4,4-dimetil-5-oxo-3(4-(piperidin-4- ilmetoxi)fenil)-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. Uma solução de terc-butil 4-((4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato (2,80 g, 4,64 mmol, 1,00 eq) em THF (10 mL) foi tratado com uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (10 mL) e agitado a 25°C por 2 h. Após concentração sob pressão reduzida, cloridrato de 5- (4,4-dimetil-5-oxo-3-(4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (2,80 g, em bruto) foi isolado como uma espuma amarela. MS (ESI) m/z 504,0 [M+1]+

[00302] Cloridrato de 2-(4-((4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-N-(3- ((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de cloridrato de 5-(4,4-dimetil-5-oxo-3-(4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)-2-tioxoimidazolidin-1- il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,130 g, 0,241 mmol, 1,00 eq) e 2-cloro-N-(3- ((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,072 g, 0,241 mmol, 1,00 eq) em DMF (2 mL) foi adicionado DIEA (0,156 g, 1,20 mmol, 5,00 eq), A mistura foi agitada a 50°C durante 10 h, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por métodos padrão para obter cloridrato de 2-(4-((4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,114 g, 0,138 mmol, 57,3% de rendimento). MS (ESI) m/z 763.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,53 (br s, 1H), 10,02 - 9,78 (m, 1H), 9,24 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,82 ( d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,28 (d,

J= 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,96 (br s, 1H), 6,85 (br d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,45 (br d, J= 8,6 Hz, 1H), 4,25 (br dd, J= 4,9, 11,5 Hz, 1H), 4,11 (br d, J= 4,3 Hz, 2H), 3,93 (br d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,66 - 3,07 (m, 4H), 2,81 - 2,68 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,15 - 1,87 (m, 5H ), 1,72 (br s, 2H), 1,50 (s, 6H). Exemplo 15: Cloridrato de 2-(4-((4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)metil)piperidin-1-il)-N-(3- ((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida

[00303] terc-Butil 4-((4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato. 4-(3- (3-Etil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,100 g, 0,23 mmol) (preparado como descrito aqui), terc-butil 4-(bromometil)piperidina-1-carboxilato (0,064 g, 0,23 mmol) e carbonato de césio (0,113 g, 0,35 mmol) foram combinados em DMF (1,54 mL) e a solução foi agitada a 40°C durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc (100 mL), água (20 mL) e salmoura (20 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 50 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para um óleo que foi purificado usando cromatografia em gel de sílica (0-20% DCM em MeOH ) para proporcionar terc-butil 4((4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato (0,146 g, 0,230 mmol, rendimento quantitativo). MS (ESI) m/z 631,2 [M+1]+.

[00304] Cloridrato de 4-(3-(3-Etil-4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de terc-butil 4-((4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo- 2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato (0,146 g, 0,23 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (2,0 mL, 26,0 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, concentrada em um óleo sob pressão reduzida após 3 h, e tratada com uma solução 4 N de HCl em dioxano (5 mL) e DCM (5 mL). A suspensão foi sonicada e concentrada sob pressão reduzida a um óleo que foi triturado com éter dietílico e hexanos. Cloridrato de 4-(3-(3-etil-4- (piperidin-4-ilmetoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila foi isolado após a remoção do solvente sob pressão reduzida (0,103 g, 0,18 mmol, rendimento de 78%). MS (ESI) m/z 531,2 [M+1]+.

[00305] Cloridrato de 2-(4-((4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)metil)piperidin-1-il)-N-(3- ((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida Cloridrato de 4-(3-(3-etil-4- (piperidin-4-ilmetoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,083 g, 0,15 mmol), 2-cloro-N-(3-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,043 g, 0,15 mmol) e DIEA (0,103 mL, 0,59 mmol) foram combinado em DMF (1,0 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi purificada por métodos padrão para proporcionar 2-(4-((4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)metil)piperidin-1-il)-N-(3- ((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida (0,028 g, 0,034 mmol, 23% de rendimento). MS (ESI) m/z 790,4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,77 - 10,84 (m, 1 H), 10,40 - 10,46 (m, 1 H), 9,77 - 9,90 (m, 1 H), 8,36 - 8,42 (m, 1 H) ), 8,26 - 8,32 (m, 1 H), 8,05 - 8,10 (m, 1 H), 7,02 - 7,21 (m, 4 H), 6,93 - 6,97 (m, 1 H), 6,81 - 6,87 (m, 1 H ), 6,43 - 6,51 (m, 1 H), 4,22 - 4,29 (m, 1 H), 4,07 - 4,16 (m, 2 H), 3,92 - 3,98 (m, 2 H), 3,54 - 3,63 (m, 2 H ), 3,10 - 3,23 (m, 2 H), 2,61 - 2,75 (m, 3 H), 1,74 - 2,19 (m, 8 H), 1,49 (s, 6 H), 1,13 - 1,22 (m, 3 H).

Exemplo 16: Cloridrato de 2-(4-(2-(4-(7-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida

[00306] terc-Butil 4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo- 6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidina-1- carboxilato. A uma solução de 5-(5-(3-etil-4-hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,700 g, 1,57 mmol, 1,00 eq) (preparado como aqui descrito) terc-butil 4-(2-hidroxietil)piperidina-1- carboxilato (0,431 g, 1,88 mmol, 1,20 eq) e trifenilfosfina (0,494 g, 1,88 mmol, 1,20 eq ) em tolueno (7 mL) foi adicionado di-isopropil diazeno-1,2-dicarboxilato (0,380 g, 1,88 mmol, 0,366 mL, 1,20 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 110°C durante 12 h, depois diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL × 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-9,4% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar terc-butil 4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (1,61 g, 1,50 mmol, 95,4% de rendimento) como um vermelho sólido e terc-butil 4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octano-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (0,290 g, 0,638 mmol, 40,9% de rendimento) como um sólido cinza. MS (ESI) m/z 680,3 [M+23]+.

[00307] 5-(5-(3-Etil-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. A uma solução de terc-butil 4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (1,61 g, 1,50 mmol, 1,00 eq) em DCM (3 mL) foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (15 mL, 40,12 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 2 h, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semi-preparativa (30-60% de acetonitrila + 0,225% de ácido fórmico em água, ao longo de 22 min). Em seguida, as frações coletadas foram concentradas para remover a maior parte do acetonitrila e tratadas com uma solução aquosa 1,0 M de ácido clorídrico (5 mL). O produto foi liofilizado. Cloridrato de 5-(5-(3-Etil-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-8-oxo-6- tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,515 g, 0,858 mmol, 57,4% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI) m/z 558.2 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,97 (br s, 1H), 8,81 - 8,62 (m, 2H), 7,22 - 7,09 (m, 3H), 4,10 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,25 (br d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,93 - 2,75 (m, 2H), 2,70 - 2,57 (m, 4H), 2,47 - 2,37 (m, 2H) , 2,02 - 1,92 (m, 1H), 1,89 (br d, J = 13,8 Hz, 2H), 1,85 - 1,70 (m, 3H), 1,61 - 1,50 (m, 1H), 1,49 - 1,36 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

[00308] Cloridrato de 2-(4-(2-(4-(7-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N- (3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida. A uma solução de cloridrato de 5-(5-(3-etil-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,150 g, 0,252 mmol, 1,00 eq) e 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida (0,101 g, 0,303 mmol, 1,20 eq) em DMF (2 mL) foi adicionado DIEA (0,163 g, 1,26 mmol, 0,220 mL, 5,00 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante

16 h, filtrada e purificada por métodos padrão para proporcionar cloridrato de 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,172 g, 0,200 mmol, 79,2% de rendimento). MS (ESI) m/z 817,3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,82 (s, 1H), 10,70 - 10,50 (m, 1H), 10,06 - 9,81 (m, 1H), 9,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,11 (m, 3H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,86 (br d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,47 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,27 (br dd, J = 4,7, 11,3 Hz, 1H), 4,12 (br d, J = 4,5 Hz, 4H), 3,56 (br s, 2H), 3,32 (br s, 1H), 3,23 - 3,04 (m, 2H), 2,81 - 2,69 (m, 1H), 2,69 - 2,55 (m, 5H), 2,49 - 2,39 (m, 2H), 2,15 - 2,06 (m, 1H) , 2,05 - 1,83 (m, 5H), 1,78 (br d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,72 - 1,58 (m, 2H), 1,58 - 1,46 (m, 1H), 1,24 - 1,15 (m, 2H), 1,24 - 1,15 (m, 1H). Exemplo 17: Cloridrato de N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-(4-(2-(4-(7- (6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6- tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)acetamida

[00309] A. 1-(Benziloxi)-4-nitro-2-vinilbenzeno. A uma solução de 1- (benziloxi)-2-bromo-4-nitrobenzeno (20,00 g, 64,91 mmol, 1,00 eq) e 4,4,5,5- tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (12,00 g, 77,89 mmol, 13,21 mL, 1,20 eq) em dioxano (200 mL) e água (20 mL) foi adicionado complexo de dicloreto de DCM 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) (5,300 g, 6,490 mmol , 0,1 eq) e carbonato de potássio (17,94 g, 129,82 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 85°C durante 26 h sob atmosfera de nitrogênio, depois filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (300 mL) e extraído com EtOAc

(100 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL × 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-3% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter 1- (benziloxi)-4-nitro-2-vinilbenzeno (10,00 g, 39,17 mmol, 60,3% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 256.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ ppm 8,27 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J= 2,8, 9,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 5H), 7,10 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J= 11,2, 17,8 Hz, 1H), 5,84 (dd, J= 0,9, 17,7 Hz, 1H), 5,35 (dd, J= 0,9, 11,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H).

[00310] 2-(2-(Benziloxi)-5-nitrofenil)etanol. A uma solução de 1- (benziloxi)-4-nitro-2-vinilbenzeno (8,35 g, 32,7 mmol, 1,00 eq) em THF (200 mL) foi adicionado complexo de sulfeto de dimetil borano (10 M, 8,18 mL, 2,5 eq) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C durante 2 h sob atmosfera de nitrogênio. À mistura de reação foi adicionado tetra-hidrato de perborato de sódio (15,10 g, 98,13 mmol, 3 eq) a 0°C seguido por água (60 mL) adicionada gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 12 h. A reação foi extinta pela adição de solução saturada de tiossulfato de sódio (400 mL) e o produto em bruto foi extraído com EtOAc (100 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL × 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (3-20% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 2-(2-(benziloxi)-5- nitrofenil)etanol (4,50 g, 16,5 mmol, 50,3% de rendimento) como uma goma amarela. MS (ESI) m/z 274,0 [M+1]+.

[00311] 1-(Benziloxi)-2-(2-fluoroetil)-4-nitrobenzeno. A uma solução de 2- (2-(benziloxi)-5-nitrofenil)etanol (4,50 g, 16,5 mmol, 1,00 eq) em DCM (50 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (7,96 g, 49,4 mmol, 6,53 mL,

3,00 eq ) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C durante 12 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi vertida em água gelada (200 mL) e o pH foi ajustado para 7-8 com a adição de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, depois extraída com EtOAc (50 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL × 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-5% de EtOAc em éter de petróleo para proporcionar 1-(benziloxi)-2-(2-fluoroetil)-4-nitrobenzeno (3,150 g, 11,44 mmol, 69,5% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 276.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ ppm 8,19 - 8,13 (m, 2H), 7,49 - 7,45 (m, 2H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,21 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,70 (t, J= 6,2 Hz, 1H), 4,58 (t, J= 6,2 Hz, 1H), 3,15 (t, J= 6,2 Hz, 1H) , 3,09 (t, J= 6,2 Hz, 1H).

[00312] 4-Amino-2-(2-fluoroetil)fenol. A uma solução de 1-(benziloxi)-2- (2-fluoroetil)-4-nitrobenzeno (3,78 g, 13,7 mmol, 1,00 eq) em EtOAc (50 mL) foi adicionado paládio/carbono (1,460 g, 1,370 mmol, 10 % de pureza, 0,1 eq). A mistura foi agitada a 30°C durante 16 h sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi (344,7 kPa)), em seguida, foi agitada a 30°C por mais 16 h sob atmosfera de hidrogênio (50 psi (344,7 kPa)). O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi tratado com paládio/carbono (1,460 g, 1,370 mmol, 10% de pureza, 0,1 eq). A mistura resultante foi agitada a 40°C por mais 16 h sob atmosfera de hidrogênio (50 Psi (344,7 kPa)), depois filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em MTBE (20 mL) e agitado a 20°C durante 1 h. O sólido foi recolhido por filtração, proporcionando 4-amino-2-(2- fluoroetil)fenol (1,73 g, em bruto) como um sólido castanho. (ESI) m/z 156.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ ppm 6,66 - 6,56 (m, 2H), 6,56 - 6,48 (m, 1H), 4,60 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 4,48 (t, J= 6,9 Hz, 1H ), 2,97 - 2,86 (m, 2H).

[00313] 2-((3-(2-Fluoroetil)-4-hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila. A uma solução de 4-amino-2-(2-fluoroetil)fenol (1,100 g, 7,090 mmol, 1,00 eq) em 2-hidroxi-2-metilpropanonitrila (13,98 g, 164,27 mmol, 15 mL, 23,20 eq) foi adicionado magnésio sulfato (2,130 g, 17,72 mmol, 2,50 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 12 h, depois diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (30 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL × 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto, 2-((3-(2-fluoroetil)-4- hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila (1,500 g, bruto) obtido como uma goma marrom, foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 196,1 [M-26]+.

[00314] 4-(3-(3-(2-Fluoroetil)-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de 2-((3- (2-fluoroetil)-4-hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila (1,500 g, 6,750 mmol, 1,00 eq) em DMF (15 mL) foi adicionado 4-isotiocianato-2- (trifluorometil)benzonitrila (1,080 g, 4,720 mmol, 0,70 eq). A mistura foi agitada a 20°C durante 1 h, em seguida, foi tratada com uma solução 4,0 M de HCl em MeOH (8,44 mL, 5 eq) e agitada a 70°C durante 12 h sob atmosfera de nitrogênio. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (30 mL × 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL × 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5-20% de EtOAc em éter de petróleo para proporcionar 4-(3-(3-(2-fluoroetil)-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (1,47 g, 3,26 mmol, 48,2% de rendimento) como uma goma amarela. MS (ESI) m/z 452.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ ppm 8,16 - 8,12 (m, 2H), 7,98 (br d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d,

J= 2,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 2,6, 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,68 (t, J= 6,5 Hz, 1H), 4,56 (t, J= 6,5 Hz, 1H), 3,09 - 3,00 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,56 - 1,50 (m, 1H).

[00315] terc-Butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-fluoroetil)fenoxi)etil)piperidina-1- carboxilato. A uma solução de terc-butil 4-(2-bromoetil)piperidina-1-carboxilato (0,777 g, 2,66 mmol, 3,00 eq) em DMF (4 mL) foi adicionado iodeto de sódio (0,398 g, 2,660 mmol, 3,00 eq). Após agitação a 90°C durante 0,5 h, carbonato de potássio (0,367 g, 2,66 mmol, 3,00 eq), 18-coroa-6 (0,703 g, 2,660 mmol, 3,00 eq) e 4-(3-(3-(2-fluoroetil)-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin- 1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,400 g, 0,886 mmol, 1,00 eq) foram adicionados e a mistura resultante foi agitado a 90°C durante 16 h, filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa semi-preparativa (78-98% de acetonitrila em água + 0,225% de ácido fórmico, ao longo de 7,8 min) para proporcionar terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-fluoroetil)fenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (0,140 g, 0,211 mmol, 23,8% de rendimento) como uma goma amarela. MS (ESI) m/z 563,2 [M-99]+.

[00316] Cloridrato de 4-(3-(3-(2-Fluoroetil)-4-(2-(piperidin-4- il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila. A terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2- fluoroetil)fenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (0,140 g, 0,211 mmol, 1,00 eq) foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (5,0 mL, 95 eq). A mistura foi agitada a 20°C durante 2 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo (0,126 g). Uma porção de 4-(3-(3-(2-fluoroetil)-4-(2-(piperidin-4- il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

(trifluorometil)benzonitrila (0,063 g) foi purificado por HPLC de fase reversa semi-preparativa (25-45% de acetonitrila em água + 0,05% de ácido clorídrico, ao longo de 10 min). Em seguida, 0,063 g de 4-(3-(3-(2-fluoroetil)-4-(2-(piperidin- 4-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. A solução purificada foi liofilizada para dar 4-(3-(3-(2-fluoroetil)-4-(2- (piperidin-4-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,025 g, 0,042 mmol, 19,9% de rendimento) isolado como um sólido amarelo. Composto cloridrato de 4-(3-(3-(2-fluoroetil)-4-(2- (piperidin-4-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,063 g, em bruto) foi obtido como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 563.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84 (br s, 1H), 8,57 (br d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J= 1,7, 8,1 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 4,69 (t, J= 6,3 Hz, 1H) , 4,58 (t, J= 6,3 Hz, 1H), 4,10 (br t, J= 5,9 Hz, 2H), 3,25 (br d, J= 12,7 Hz, 2H), 3,03 (t, J= 6,2 Hz, 1H) , 2,97 (t, J= 6,2 Hz, 1H), 2,90 - 2,80 (m, 2H), 1,88 (br d, J= 14,3 Hz, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 3H), 1,48 (s, 6H) , 1,45 - 1,35 (m, 2H).

[00317] Cloridrato de N-(3-Cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)- 2-(4-(2-(4-(3- (4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-fluoroetil)fenoxi)etil)piperidin-1-il)propanamida. A uma solução de bruto 4-(3-(3-(2-fluoroetil)-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,063 g, 0,105 mmol, 1,00 eq) e 2-cloro-N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,042 g, 0,126 mmol, 1,20 eq) em DMF (2 mL) foi adicionado DIEA (0,054 g, 0,421 mmol, 0,073 mL, 4,00 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 12 h, depois filtrada. O filtrado foi purificado por métodos padrão para obter cloridrato de N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-(4-

(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin- 1-il)-2-(2-fluoroetil)fenoxi)etil)piperidin-1-il)acetamida (0,055 g, 0,061 mmol, 57,7% de rendimento). MS (ESI) m/z 856.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,82 - 10,77 (m, 1H), 10,73 (s, 1H), 10,00 - 9,75 (m, 1H), 8,39 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J= 1,5, 8,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,71 (t, J= 6,3 Hz, 1H), 4,59 (t, J= 6,3 Hz, 1H), 4,33 (br dd, J= 4,8, 11,6 Hz, 1H), 4,25 - 4,08 (m, 4H), 3,53 (br d, J= 11,1 Hz, 1H), 3,32 (br s, 1H), 3,18 - 2,95 (m, 4H), 2,79 - 2,68 (m, 1H) , 2,62 - 2,57 (m, 1H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 1,98 - 1,73 (m, 6H), 1,68 - 1,55 (m, 2H), 1,49 (s, 6H). Exemplo 18: Cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2- fluoroetil)fenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida

[00318] 1-((3-(2-Fluoroetil)-4-hidroxifenil)amino)ciclobutanocarbonitrila. A uma solução de 4-amino-2-(2-fluoroetil)fenol (1,00 g, 6,44 mmol, 1,00 eq) (preparado como aqui descrito) e ciclobutanona (0,542 g, 7,73 mmol, 0,578 mL, 1,20 eq) em THF (20 mL) foi adicionado cianeto de trimetilsilil (0,767 g, 7,73 mmol, 0,968 mL, 1,20 eq) e triflato de escândio (0,634 g, 1,29 mmol, 0,20 eq). A mistura foi agitada a 20°C durante 16 h sob atmosfera de nitrogênio, depois foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (30 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL × 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (6-20% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 1-((3-(2-fluoroetil)-4- hidroxifenil)amino)ciclobutanocarbonitrila (0,950 g, 4,06 mmol, 62,9% de rendimento) como uma goma amarela. MS (ESI) m/z 235,1 [M+1]+.

[00319] 5-(5-(3-(2-Fluoroetil)-4-hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila. A uma solução de 1- ((3-(2-fluoroetil)-4-hidroxifenil)amino)ciclobutanocarbonitrila (0,400 g, 1,71 mmol, 1,00 eq) em DMF (5 mL) foi adicionado 5-isotiocianato-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,391 g, 1,71 mmol, 1,00 eq). A mistura foi agitada a 20°C durante 1 h, em seguida, foi tratada com uma solução 4,0 M de HCl em MeOH (2,13 mL, 5 eq) e agitada a 70°C durante 12 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em água (40 mL) e o pH foi ajustado para 7 ~ 8 com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. O material foi extraído com EtOAc (30 mL × 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL × 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (10-20% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 5-(5-(3-(2-fluoroetil)-4- hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3,4]octan-7-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,720 g, 1,55 mmol, 90,8% de rendimento) como uma goma amarela. MS (ESI) m/z 465,1 [M+1]+.

[00320] terc-Butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-fluoroetil)fenoxi)etil)piperidina-1- carboxilato. Uma mistura de 4-(3-(3-(2-fluoroetil)-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,300 g , 0,664 mmol, 1,00 eq), terc-butil 4-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxilato (0,198 g, 0,863 mmol, 1,30 eq) e trifenilfosfina (0,261 g, 0,996 mmol, 1,50 eq) em THF (3 mL) foi concentrado sob pressão reduzida, depois dissolvido em THF (3 mL) sob nitrogênio e resfriado a 0 C. Azodicarboxilato de di-isopropil (0,201 g, 0,996 mmol, 0,193 mL, 1,5 eq) foi adicionado. A solução foi agitada a 50°C durante 12 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL), extraída com EtOAc (100 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 3), secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-60% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2- fluoroetil)fenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (0,320 g, 0,448 mmol, 67,4% de rendimento) como um óleo marrom. MS (ESI) m/z 563,2 [M-100+1]+.

[00321] 4-(3-(3-(2-Fluoroetil-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. Uma mistura de terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-fluoroetil)fenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (0,300 g, 0,452 mmol, 1,00 eq) em uma solução 4,0 M de HCl em EtOAc (3,4 mL, 30 eq) foi agitada a 25 C durante 1 h, e então concentrada sob pressão reduzida e diluída com EtOAc (100 mL). O pH da solução foi ajustado para 8 com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A solução foi lavada com salmoura (30 mL × 3), seca, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por sílica gel cromatografia em camada tfina (9% de MeOH em DCM) para proporcionar 4-(3-(3-(2-fluoroetil)-4-(2- (piperidin-4- il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,100 g, 0,177 mmol, 39,1% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI) m/z 563,1 [M+1]+.

[00322] Cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-fluoroetil)fenoxi)etil)piperidin-1-

il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida. Ao uma mistura de 4- (3-(3-(2-fluoroetil)-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,080 g, 0,142 mmol, 1,00 eq) e 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,041 g, 0,140 mmol, 0,98 eq) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,051 g, 0,400 mmol, 0,069 mL, 2,82 eq) e a solução foi agitada a 50 C durante 10 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi purificado por métodos padrão para proporcionar cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-fluoroetil)fenoxi)etil)piperidin-1-il)- N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,064 g, 0,073 mmol, 52,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 822.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,80 (s, 1H), 10,70 - 10,50 (m, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d , J = 1,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 4,8, 11,6 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,31 (s, 1H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 3,05 (t , J = 6,4 Hz, 1H), 2,99 (bt, J = 6,4 Hz, 1H), 2,80 - 2,66 (m, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 2,01 - 1,85 (m, 4H), 1,77 (s, 3H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,49 (s, 6H). Exemplo 19: Cloridrato de N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-(4-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)piperidin-1-il)acetamida

[00323] terc-Butil 4-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)piperidina-1-carboxilato. Uma mistura de 4-[3-(3-etil-4-hidroxi-fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1- il]-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,832 g , 1,92 mmol, 1,00 eq) em DMF (13,5 mL, 0,141 molar), terc-butil 4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato (1,29 g, 4,61 mmol, 2,40 eq) e carbonato de césio (0,943 g, 2,88 mmol, 1,50 eq) foram aquecidos a 60 C e agitados durante a noite. A reação foi extinta com água e diluída com EtOAc, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc/hexanos). As frações foram concentradas e o resíduo foi triturado com DCM e hexanos para se obter uma mistura de terc-butil 4-[4-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin- 1-il]-2-etil-fenoxi]piperidina-1-carboxilato (1,19 g, 1,930 mmol, 100% de rendimento) e o subproduto de hidantoína correspondente como um sólido bege. MS (ESI) m/z 637,7 [M+Na]+.

[00324] Dicloridrato de 4-(3-(3-Etil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil)-4,4-dimetil- 5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. Uma suspensão de terc-butil 4-[4-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo- imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]piperidina-1-carboxilato (1,19 g, 1,93 mmol, 1,00 eq) em DCM (8,53 mL, 0,226 molar) foi tratado com uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (7,23 mL, 28,92 mmol, 15 eq), e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi então concentrada para gerar dicloridrato 4-[3-[3-etil-4-(4-piperidiloxi)fenil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2- (trifluorometil)benzonitrila (1,15 g, 1,95 mmol, 101% de rendimento) como um sólido creme. MS (ESI) m/z 516,0 [M+H]+.

[00325] 2-Cloro-N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida. 3-((3-Amino-5-clorofenil)amino)piperidina-2,6-diona (3,74 g, 14,74 mmol, 1,00 eq), ácido 2-cloroacético (1,06 mL, 17,7 mmol, 1,20 eq)

(preparado conforme descrito aqui), HATU (8,41 g, 22,11 mmol, 1,5 eq) e DIEA (7,72 mL, 44,2 mmol, 3,00 eq) foram combinados em DMF (42,1 mL, 0,350 molar) e agitados à temperatura ambiente. Após 10 min, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50-100% de EtOAc em hexanos) para proporcionar um oleoso verde, que foi triturado em DCM e hexanos. Após a remoção dos solventes sob pressão reduzida e secagem adicional sob alto vácuo, 2-cloro-N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (3,25 g, 9,84 mmol, 66,7% de rendimento) foi isolado como um sólido verde claro. MS (ESI) m/z 330.0 [M]+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 6,92 (t, 1H, J= 1,7 Hz), 6,82 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 6,47 (t, 1H, J= 1,9 Hz), 6,32 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,3-4,4 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,7-2,8 (m, 1H), 2,5 -2,6 (m, 1H), 2,0- 2,1 (m, 1H), 1,90 (dq, 1H, J= 4,7, 12,4 Hz).

[00326] Cloridrato de N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)- 2-(4-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)piperidin-1-il)acetamida. 2-cloro-N-[3- cloro-5-[(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]fenil]acetamida (0,126 g, 0,38 mmol, 1,50 eq) foi adicionado a uma mistura agitada de 4-[3-[3-etil-4-(4-piperidiloxi)fenil]- 4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,150 g, 0,25 mmol, 1,00 eq), iodeto de sódio (0,058 g, 0,38 mmol, 1,50 eq), DMF (2,12 mL, 0,120 molar) e DIEA (0,22 mL, 1,27 mmol, 5 eq). A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 60°C e, em seguida, a solução foi filtrada e purificada por métodos padrão para se obter N-[3-cloro-5-[(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]fenil]- 2-[4-[4-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo- imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]-1-piperidil]acetamida (0,067 g, 0,08 mmol, 30% de rendimento). MS (ESI) m/z 810.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm

10,82 (s, 1H), 10,6-10,7 (m, 1H), 10,1-10,3 (m, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,07 (dd, 1H, J = 1,6, 8,2 Hz), 7,16 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,82 (br s, 1H), 6,52 (t , 1H, J = 1,8 Hz), 4,6-4,9 (m, 1H), 4,33 (dd, 1H, J = 4,9, 11,5 Hz), 4,21 (br d, 2H, J = 14,4 Hz), 3,63 (br d, 1H, J = 12,1 Hz), 3,3-3,4 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 4H), 1,9-2,3 (m, 6H), 1,49 (s, 6H), 1,19 (td, 3H, J = 7,4, 14,4 Hz). Exemplo 20: Cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- isopropilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida

[00327] terc-Butil 4-(2-(2-bromo-4-nitrofenoxi)etil)piperidina-1- carboxilato. A uma mistura de 2-bromo-4-nitrofenol (10,00 g, 45,87 mmol, 1,00 eq), terc-butil 4-(2-hidroxietil) piperidina-1-carboxilato (10,52 g, 45,87 mmol, 1,00 eq), trifenilfosfina (14,44 g, 55,04 mmol, 1,20 eq) e THF (50 mL) foi adicionado (E)-di-isopropil diazeno-1,2-dicarboxilato (11,13 g, 55,04 mmol, 10,70 mL, 1,20 eq) gota a gota nitrogênio a 0 °C. A reação foi agitada a 60 °C durante 10 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa semi-preparativa (50-80% de acetonitrila em água + 0,1% de TFA) para dar terc-butil 4-(2-(2-bromo-4- nitrofenoxi)etil)piperidina-1- carboxilato (14,6 g, 33,9 mmol, 73,9% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,85 (q, J = 6,0 Hz, 2H),

1.79 - 1,73 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,24 - 1,16 (m, 2H).

[00328] terc-Butil 4-(2-(4-nitro-2-(prop-1-en-2-il)fenoxi)etil)piperidina-1-

carboxilato. Uma mistura de terc-butil 4-(2-(2-bromo-4- nitrofenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (3,00 g, 6,99 mmol, 1,00 eq), 2- isopropenil-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,350 g, 13,98 mmol, 2,00 eq), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,256 g, 0,349 mmol, 0,05 eq), fosfato de potássio (4,45 g, 20,96 mmol, 3,00 eq), dioxano (30 mL) e água (15 mL) foi agitado a 90°C sob nitrogênio durante 12 h, em seguida, diluído com salmoura (50 mL), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos, filtrados e concentrados. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica flash (0-20% de EtOAc em éter de petróleo) para dar terc-butil 4-(2-(4-nitro-2-(prop-1-en-2- il)fenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (2,39 g, 6,12 mmol, 87,6% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,15 (dd, J = 8,80, 2,80 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,23 ( t, J = 1,20 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 0,80 Hz, 1H), 4,15 - 4,10 (m, 4H), 2,70 (t, J = 12,00 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,81 (q, J = 6,40 Hz, 2H), 1,73-1,68 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,30-1,23 (m, 1H), 1,21-1,15 (m, 2H).

[00329] terc-Butil 4-(2-(4-amino-2-isopropilfenoxi)etil)piperidina-1- carboxilato. Uma mistura de terc-butil 4-(2-(4-nitro-2-(prop-1-en-2- il)fenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (2,39 g, 6,12 mmol, 1,00 eq), paládio em carvão ativado (0,500 g, 10% de pureza) e MeOH (30 mL) foi agitado a 30°C sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi (344,7 kPa)) durante 24 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar terc-butil 4-(2-(4- amino-2-isopropilfenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (2,05 g, 5,66 mmol, 92,4% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,4 , 2,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,48 - 3,08 (m, 3H), 2,70 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,73 -

1,68 (m, 5H), 1,46 (s , 9H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 8H).

[00330] terc-Butil 4-(2-(4-((2-cianopropan-2-il)amino)-2- isopropilfenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato. Uma mistura de terc-butil 4-(2-(4- amino-2-isopropilfenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (2,39 g, 6,12 mmol, 1,00 eq), 2-hidroxi-2-metil-propanonitrila (1,860 g, 21,90 mmol, 2 mL, 7,94 eq) e sulfato de magnésio (0,830 g, 6,90 mmol, 2,50 eq) foi agitada a 60°C durante 12 h. À mistura foi adicionada água (10 mL) e EtOAc (10 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL × 4), secos, filtrados e concentrados para dar terc--butil 4-(2-(4((2-cianopropan-2-il)amino)-2- isopropilfenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (1,30 g, em bruto) como um óleo castanho. MS (ESI) m/z 403,2 [M+1-27]+.

[00331] Cloridrato de 5-(3-(3-Isopropil-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. A uma solução de terc-butil 4-(2-(4-((2-cianopropan-2-il)amino)-2- isopropilfenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (0,500 g, 1,16 mmol, 1,00 eq) e 5- isotiocianato-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (0,266 g, 1,16 mmol, 1,00 eq) em DMF (5 mL) agitado a 25°C durante 1 h foi adicionado uma solução 4,0 M de HCl em MeOH (1,45 mL, 5 eq) e a reação foi agitada a 80°C durante 1 h. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semi-preparativa (30-60% de acetonitrila em água + 0,05% de HCl, 25 min) para dar 5-(3-(3-isopropil-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo- 2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,342 g, 0,574 mmol, 49,5% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 560.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 - 7,04 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,39 - 3,29 (m, 1H), 3,22 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,73 - 2,67 (m, 2H), 1,88 - 1,73 (m, 5H), 1,59 (s, 6H), 1,42

- 1,32 (m, 2H), 1,24 - 1,22 (m, 6H).

[00332] Cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-isopropilfenoxi)etil)piperidin-1- il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida Uma mistura de cloridrato de 5-(3-(3-isopropil-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo- 2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,245 g, 0,411 mmol, 1,00 eq), 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,129 g, 0,390 mmol, 0,95 eq), DIEA (0,170 g, 1,310 mmol, 3,2 eq) e DMF (1,5 mL) foi agitado a 50°C durante 10 h, em seguida foi filtrado. O filtrado foi purificado por métodos padrão para dar 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-isopropilfenoxi)etil)piperidin-1-il)- N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,177 g, 0,199 mmol , 48,6% de rendimento). MS (ESI) m/z 819.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,82 (s, 1H), 10,51 - 10,47 (m, 1H), 9,81 - 9,76 (m, 1H), 9,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 3H), 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,86 - 6,82 (m, 1H), 6,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 11,2, 4,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,09 (m, 4H), 3,32 - 3,24 (m, 2H), 3,18 - 3,06 (m, 2H) , 2,78 - 2,69 (m, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2,13 - 2,07 (m, 1H), 1,98 - 1,74 (m, 6H), 1,70 - 1,56 (m, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 21 e 22: Cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida e cloridrato de 2-((S)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida e

[00333] Etil 2-(1-benzil-2,2-dimetilpiperidin-4-ilideno)acetato. A uma solução de hidreto de sódio (0,885 g, 22,130 mmol, 60% de pureza, 1,30 eq) em THF (40 mL) foi adicionado etil 2-(dietoxifosforil)acetato (4,20 g, 18,73 mmol, 1,01 eq) gota a gota a 0°C. Após 10 min, uma solução de 1-benzil-2,2- dimetilpiperidin-4-ona (3,70 g, 17,0 mmol, 1,00 eq) em THF (20 mL) foi adicionada gota a gota e a agitação continuou a 20°C durante 1 h. A reação foi extinta com a adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL) e o produto foi extraído com EtOAc (30 mL × 2). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (50 mL), secos, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-1% de EtOAc em éter de petróleo) para dar etil 2-(1-benzil-2,2-dimetilpiperidin-4-ilideno)acetato (3,99 g, 13,9 mmol, 81,5% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,70 - 5,60 ( m, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,90 - 2,84 (m, 2H), 2,55 - 2,49 (m, 2H), 2,22 - 2,18 (m, 2H), 1,31 - 1,26 (m, 3H), 1,16 - 1,13 (m, 6H).

[00334] Metil 2-(1-benzil-2,2-dimetilpiperidin-4-il)acetato. A uma solução de etil 2- (1-benzil-2,2-dimetilpiperidin-4-ilidenoacetato (2,00 g, 6,96 mmol, 1,99 eq) em MeOH (70 mL) foram adicionados aparas de magnésio (6,77 g, 278,36 mmol, 40 eq) em porções. A reação foi agitada a 25°C durante 4 h. A temperatura foi resfriada a 0°C antes de adicionar HCl concentrado para formar uma solução límpida. À solução foi adicionado bicarbonato de sódio para ajustar o pH a 8. A solução alcalina foi extraída com EtOAc (50 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos, filtrados e concentrados. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-3% de EtOAc em éter de petróleo) para dar metil 2-(1-benzil- 2,2-dimetilpiperidin-4-il)acetato (1,40 g, 5,08 mmol, 73,0% rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,35 - 7,27 (m, 4H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,96 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,56 - 2,51 (m, 1H), 2,26 (td, J = 12,4, 2,8 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,09 - 2,03 (m, 1H), 1,61 - 1,55 (m, 1H), 1,53 - 1,48 (m, 1H), 1,29 - 1,26 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,11 (qd, J = 12,8, 4,8 Hz , 1H), 1,05 (s, 3H).

[00335] 2-(1-Benzil-2,2-dimetilpiperidin-4-il)etanol. A uma solução de metil 2-(1-benzil-2,2-dimetil-4-piperidil)acetato (1,120 g, 4,070 mmol, 100 eq) em THF (25 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (0,232 g, 6,10 mmol , 1,50 eq) em porções a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 1 h, em seguida diluída com THF (20 mL) e tratada com sulfato de sódio (15 g) e resfriada a 0°C. À mistura agitada foi adicionada água (3 mL) gota a gota e a mistura foi agitada a 30°C durante 0,5 h. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob reduzido para fornecer 2-(1-benzil-2,2-dimetilpiperidin-4- il)etanol (0,990 g, em bruto) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,36 - 7,27 (m, 4H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,56 - 2,52 (m, 1H), 2,23 (td, J = 12,4, 2,8 Hz, 1H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 1,61 - 1,56 (m, 1H), 1,51 - 1,43 (m, 3H), 1,28-1,20 (m, 4H), 1,12-1,03 (m, 4H).

[00336] Separação quiral de enantiômeros (S)-2-(1-benzil-2,2- dimetilpiperidin-4-il)etanol e (R)-2-(1-benzil-2,2-dimetilpiperidin-4-il)etanol.

Os enantiômeros de 2-(1-benzil-2,2-dimetilpiperidin-4-il)EtOH (0,980 g, 3,960 mmol, 1,00 eq) foram separados por SFC quiral (coluna: DAICEL CHIRALPAK AD- H (250 mm × 30 mm , 5 µm); fase móvel: A:CO2, B: amônia aquosa 0,1% em 2- propanol; B = 30%, 2,5 min) para dar enantiômero 1 de 2-(1-benzil-2,2- dimetilpiperidin-4-il)EtOH (0,421 g, 1,62 mmol, 40,8% de rendimento, tR1 = 1,192 min, ee = 99,3%) e enantiômero 2 de 2-(1-benzil-2,2-dimetilpiperidin-4-il)EtOH (0,463 g , 1,76 mmol, 44,3% de rendimento, tR2 = 1,338 min, ee = 99,0%, 93,8% de pureza) como um óleo amarelo.

[00337] Enantiômero 1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,36 - 7,27 (m, 4H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,56 - 2,52 (m, 1H), 2,23 (td, J = 12,4, 2,8 Hz, 1H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 1,61 - 1,56 (m, 1H), 1,51 - 1,43 (m, 3H), 1,28-1,20 (m, 4H), 1,12-1,03 (m, 4H).

[00338] Enantiômero 2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,36 - 7,27 (m, 4H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,56 - 2,52 (m, 1H), 2,23 (td, J = 12,4, 2,8 Hz, 1H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 1,61 - 1,56 (m, 1H), 1,51 - 1,43 (m, 3H), 1,28-1,20 (m, 4H), 1,12-1,03 (m, 4H).

[00339] Uma atribuição de (R) e (S) não foi realizada. Cada enantiômero foi usado separadamente nas etapas descritas abaixo.

[00340] Enantiômero 1 de terc-butil 4-(2-hidroxietil)-2,2- dimetilpiperidina-1-carboxilato. Uma mistura de enantiômero 1 de 2-(1-benzil- 2,2-dimetil-4-piperidil]etanol (0,420 g, 1,70 mmol, 1,00 eq), Boc2O (0,741 g, 3,40 mmol, 2,00 eq), hidróxido de paládio no carbono ativado (0,150 g, pureza de 10%) e MeOH (10 mL) foi agitado a 25 C sob hidrogênio (50 psi (344,7 kPa)) por 12 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-

10% de EtOAc em éter de petróleo) para dar enantiômero 1 de terc-butil 4-(2- hidroxietil)-2,2-dimetilpiperidina-1-carboxilato (0,202 g, 0,785 mmol, 46,2% de rendimento) com um óleo amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,78 - 3,68 (m, 3H), 3,14 - 3,08 (m, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 2H), 1,49 - 1,46 (m, 15H), 1,34 - 1,24 (m , 5H), 1,17-1,08 (m, 1H).

[00341] Enantiômero 1 de terc-butil 4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperidina-1-carboxilato. A uma solução de enantiômero 1 de terc-butil 4-(2-hidroxietil)-2,2-dimetilpiperidina-1-carboxilato (0,170 g, 0,661 mmol, 1,00 eq), 5-(5-(3-etil-4-hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,324 g, 0,726 mmol, 1,10 eq) (preparado conforme descrito aqui)em THF (1 mL) foi adicionado trifenilfosfina (0,260 g, 0,991 mmol, 1,50 eq) seguido pela adição de (E)-di- isopropyl diazeno-1,2-dicarboxilato (0,200 g, 0,991 mmol, 1,50 eq) gota a gota a 0°C. A reação foi agitada a 60 C durante 10 h. Os solventes voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-8% de acetato de etil em éter de petróleo)para dar enantiômero 1 de terc-butil 4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperidina-1-carboxilato (0,180 g, 0,262 mmol, 39,7% de rendimento) como óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 - 7,07 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz , 1H), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,81 (dt, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H), 3,17 - 3,10 (m, 1H), 2,74 - 2,56 (m, 6H), 2,30 - 2,16 (m, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 2H), 1,78 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,72 - 1,62 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,46 (s, 9H) , 1,30 (s, 1H), 1,26 - 1,22 (m, 5H).

[00342] Enantiômero 1 de cloridrato de 5-(5-(4-(2-(2,2-dimetilpiperidin-4- il)etoxi)-3-etilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-

(trifluorometil)picolinonitrila. A uma solução de enantiômero 1 de terc-butil 4- (2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperidina-1-carboxilato (0,180 g, 0,262 mmol, 1,00 eq) em DCM (1 mL) foi adicionado uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (0,33 mL, 5,00 eq). A reação foi agitada a 25 °C durante 3 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa semi-preparativa (37-57%de acetonitrila em água + 0,05% de HCl). As frações coletadas foram concentradas sob pressão reduzida para uma suspensão. A suspensão foi liofilizada para dar enantiômero 1 de cloridrato de 5-(5-(4-(2-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)etoxi)-3-etilfenil)-8-oxo-6- tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,067 g, 0,108 mmol, 41,1% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 586.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,89 - 8,48 (m, 3H), 7,21 - 7,19 (m, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 2H), 4,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,11 - 3,07 (m, 2H), 2,67 - 2,62 (m, 4H), 2,43 - 2,40 (m, 2H), 2,01 - 1,88 (m, 3H), 1,81 - 1,66 (m, 3H), 1,55 - 1,53 (m, 1H), 1,33 - 1,29 (m, 8H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

[00343] Diastereômero 1 de cloridrato de 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida. Uma mistura de enantiômero 1 de cloridrato de 5-(5- (4-(2-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)etoxi)-3-etilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3,4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,254 g, 0,434 mmol , 1,00 eq), cloridrato de 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,144 g, 0,434 mmol, 1,00 eq), DIEA (0,196 g, 1,52 mmol, 0,264 mL, 3,50 eq) e DMF (3,5 mL) foi agitada a 70 C durante 48 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi purificado por métodos padrãopara dar o diastereômero

1 de cloridrato de 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6- tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)- N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,191 g, 0,216 mmol, 49,8% de rendimento). MS (ESI) m/z 845,3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,37 - 9,35 (m, 1H), 9,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 3H), 7,13 - 7,04 (m, 1H), 6,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,06 - 5,98 (m, 1H), 4,37 - 4,33 (m, 1H), 4,26 - 4,23 (m, 1H), 4,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,79 (dd, J = 14,8, 7,6 Hz, 1H), 3,49 - 3,45 (m, 1H), 3,25 - 3,20 (m, 1H), 2,71 - 2,64 (m, 6H), 2,45 - 2,42 (m, 3H), 2,08 - 2,06 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 4H), 1,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,81 - 1,57 (m, 5H), 1,44 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

[00344] Enantiômero 2 de terc-butil 4-(2-hidroxietil)-2,2- dimetilpiperidina-1-carboxilato. Uma mistura de enantiômero 2 de 2-(1-benzil- 2,2-dimetilpiperidin-4-il)EtOH (0,460 g, 1,860 mmol, 1 eq), Boc2O (0,812 g, 3,720 mmol, 2 eq), hidróxido de paládio (0,150 g, pureza de 10%) e MeOH (10 mL) foi agitado a 25°C sob hidrogênio (50 psi (344,7 kPa)) durante 12 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-10% de EtOAc em éter de petróleo) para dar enantiômero 2 de terc-butil 4-(2-hidroxietil)-2,2- dimetilpiperidina-1-carboxilato (0,295 g, 1,15 mmol, 61,6% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,78 - 3,68 (m, 3H), 3,14 - 3,08 (m, 1H), 1,81 - 1,78 (m, 2H), 1,52 - 1,44 (m, 15H), 1,34 - 1,26 (m, 5H), 1,17- 1,08 (m, 1H).

[00345] Enantiômero 2 de terc-butil 4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperidina-1-carboxilato. A uma solução de enantiômero 2 de terc-butil 4-(2-hidroxietil)-2,2-dimetilpiperidina-1-carboxilato

(0,288 g, 1,12 mmol, 1,00 eq), 5-(5-(3-etil-4-hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,500 g, 1,12 mmol, 1,00 eq) (preparado como aqui descrito) em THF (3 mL) foi adicionado trifenilfosfina (0,440 g, 1,68 mmol, 1,50 eq), seguido pela adição de (E)-di- isopropil diazeno-1,2-dicarboxilato (0,339 g, 1,680 mmol, 1,50 eq) gota a gota a 0°C. A reação foi agitada a 60°C durante 10 h, em seguida, concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (60-90% de acetonitrila em água + 0,05% de HCl, 40 min) para dar enantiômero 2 de terc- butil 4-(2-(4-(7-(6-ciano-)5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperidina-1-carboxilato (0,504 g, 0,735 mmol, 65,6% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,81 (dt, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H), 3,17 - 3,10 (m, 1H), 2,74 - 2,56 (m, 6H), 2,29 - 2,17 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 2H), 1,78 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,74 - 1,65 (m, 1H), 1,58 - 1,53 (m, 4H), 1,47 - 1,36 (m, 10H), 1,31 (s, 1H), 1,27-1,25 (m, 3H).

[00346] Enantiômero 2 de cloridrato de 5-(5-(4-(2-(2,2-dimetilpiperidin-4- il)etoxi)-3-etilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila. A uma solução de enantiômero 2 de terc-butil 4- (2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperidina-1-carboxilato (0,500 g, 0,729 mmol, 1,00 eq) em DCM (3 mL) foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (0,91 mL, 5,00 eq). A reação foi agitada a 25 °C durante 1 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com EtOAc (5 mL) para formar uma suspensão branca. A suspensão foi recolhida por filtração e lavada com (EtOAc (5 mL × 2). O sólido coletado foi suspenso em acetonitrila (10 mL), a suspensão concentrada e seca sob pressão reduzida para dar enantiômero 2 de cloridrato de 5-(5-(4-(2-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)etoxi)-3- etilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,402 g, 0,637 mmol, 87,4% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 586.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,95 - 8,75 (m, 3H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 2H) , 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,12 - 3,00 (m, 2H), 2,67 - 2,59 (m, 4H), 2,45 - 2,40 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 2H), 1,90 - 1,86 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 3H), 1,58-1,50 (m, 1H), 1,39-1,29 (m, 8H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

[00347] Diastereômero 2 de cloridrato de 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida. Uma mistura de enantiômero 2 de cloridrato de 5-(5- (4-(2-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)etoxi)-3-etilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3,4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,200 g, 0,321 mmol, 1,00 eq), 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,107 g, 0,321 mmol, 1 eq), DIEA (0,145 g, 1,130 mmol, 3,50 eq) e DMF (2 mL) foi agitado a 50°C durante 72 h. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi purificado por métodos padrão para dar o diastereômero 2 de cloridrato de 2-(4-(2-(4-(7-(6- ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)- 2-etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,093 g, 0,105 mmol, 32,5% de rendimento). MS (ESI) m/z 845.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 9,37 (br, 1H), 9,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 3H), 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 - 6,95 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,26 - 4,23 (m, 1H), 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 15,2, 8,0 Hz, 1H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 2,77 - 2,62 (m, 6H), 2,45 - 2,39 (m, 2H), 2,11 - 1,90 (m, 5H), 1,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,78 - 1,69 (m,

2H), 1,61 - 1,52 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 23: Cloridrato de 2-(4-(2-(4-(7-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-8- oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(5- ((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-2-fluorofenil)acetamida

[00348] 2-Etil-4-((1-isocianociclobutil)amino)fenol. A uma solução de 4- amino-2-etilfenol (8,600 g, 62,69 mmol, 1 eq) e ciclobutanona (6,590 g, 94,04 mmol, 7,03 mL, 1,50 eq) (preparado como aqui descrito), em THF (100 mL) foi adicionado cianeto de trimetilsilil (15,55 g, 156,7 mmol, 19,61 mL, 2,50 eq) e trifluorometanossulfonato de escândio (III) (3,09 g, 6,27 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 12 h, depois foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL × 2). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica flash (3-25% de EtOAc em éter de petróleo), em seguida, por HPLC de fase reversa semi-preparativa (20-50% de acetonitrila + 0,225% de ácido fórmico em água, 32 min). A fração selecionada foi concentrada para remover a maior parte da acetonitrila e a suspensão resultante foi tratada com HCl diluído e foi liofilizada para se obter 2- etil-4-((1-isocianociclobutil)amino)fenol (2,050 g, 9,480 mmol, 15,1% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI+) m/z 217,1 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 2,81 - 2,68 (m, 2H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41 - 2,33 (m, 2H), 2,25 - 2,14 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

[00349] 4-(5-(3-Etil-4-hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-

diazaspiro[3.4]octan-7-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. Uma solução de 4- isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,850 g, 3,730 mmol, 1,30 eq) e 2- etil-4-((1-isocianociclobutil)amino)fenol (0,620 g, 2,87 mmol, 1,00 eq) em DMF (10 mL) foi agitada a 25 C durante 1 h, em seguida, tratada com uma solução 4,0 M de HCl em MeOH (10 mL, 13,95 eq), e agitada a 70 °C durante 12 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para remover o MeOH, depois foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL × 2), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5-15% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 4-(5-(3- etil-4-hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3,4]octan-7-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,200 g, 0,449 mmol, 15,7% de rendimento) como um óleo marrom. MS (ESI) m/z 468,0 [M+Na]+.

[00350] terc-Butil 4-(2-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-8-oxo-6- tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato. Uma mistura de 4-(5-(3-etil-4-hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,200 g, 0,449 mmol, 1,00 eq), terc-butil 4-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxilato (0,103 g, 0,449 mmol, 0 eq) e trifenilfosfina (0,236 g, 0,898 mmol, 2,0 eq) em THF (2 mL) foi tratado com azodicarboxilato de di-isopropil (0,182 g, 0,898 mmol, 0,17 mL, 2,00 eq) a 0 C, e a mistura de reação foi agitada a 25 C durante 2 h, depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (3-25% de EtOAc em éter de petróleo) para dar o produto, terc-butil (4-(2-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (0,230 g, 0,413 mmol, 92,0% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 679,3 [M+1]+.

[00351] 4-(5-(3-Etil-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de terc- butil 4-(2-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidina-1-carboxilato (0,230 g, 0,350 mmol, 1,00 eq) em dioxano (5 mL) foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (5 mL, 57,11 eq) e a mistura resultante foi agitada a 25 C durante 1 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para dar cloridrato de 4-(5- (3-etil-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7- il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,205 g, 0,346 mmol, 98,7% de rendimento) como um óleo amarelo e usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 557,3 [M+1]+.

[00352] 2-Cloro-N-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-2- fluorofenil)acetamida. A uma solução de ácido 2-cloroacético (0,478 g, 5,060 mmol, 1,20 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (1,920 g, 5,060 mmol, 1,20 eq) em uma porção a 25°C sob nitrogênio e a mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. A esta solução foram adicionados 3-((3-amino-4- fluorofenil)amino)piperidina-2,6-diona (1,00 g, 4,22 mmol, 1,00 eq) (preparado como aqui descrito), e DIEA (1,63 g, 12,6 mmol, 2,2 mL, 3,00 eq) e a agitação continuou a 25°C durante 1 h. Um pico principal com a massa desejada foi mostrado em LCMS. A mistura da reação foi diluída com água (150 mL) e extraída com EtOAc (50 mL × 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL × 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30-45% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 2-cloro-(N-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-2- fluorofenil)acetamida (0,510 g, 1,53 mmol, 36,3% de rendimento) como um sólido castanho. MS (ESI) m/z 314,1 [M+1]+.

[00353] Cloridrato de 2-(4-(2-(4-(7-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-8-oxo- 6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(5- ((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-2-fluorofenil)acetamida.

A uma solução de ácido 4-(5-(3-etil-4-(2-(piperidin-4-il)etoxi)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila clorídrico (0,200 g, 0,337 mmol, 1,00 eq) em DMF (3 mL) foi adicionada 2-cloro-N-(5-((2,6-dioxopiperidin- 3-il)amino)-2-fluorofenil)acetamida (0,106 mg, 0,337 mmol, 1 eq) e DIEA (0.131 g, 1,01 mmol, 0,18 mL, 3,00 eq). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 12 h, resfriada à temperatura ambiente e o pH foi ajustado a 6 com ácido fórmico.

A mistura foi purificada por métodos padrão para gerar 2-(4-(2-(4-(7-(4- ciano-3-(trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-2- fluorofenil)acetamida (0,159 g, 0,181 mmol, 53,6% de rendimento). MS (ESI+) m/z 834,4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,78 (s, 1H), 10,52 - 10,28 (m, 1H), 10,22 - 9,97 (m, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 4H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 6,60 - 6,43 (m, 1H ), 4,25 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,54 (br d, J = 10,9 Hz, 2H) , 3,30 - 3,03 (m, 2H), 2,78 - 2,65 (m, 2H), 2,64 - 2,52 (m, 4H), 2,49 - 2,42 (m, 2H), 2,42 - 2,37 (m, 1H), 2,13 - 2,05 ( m, 1H), 2,00- 1,88 (m, 4H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,57-1,48 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 24: Cloridrato de 2-[4-[2-[4-[3-[6-ciano-5-(trifluorometil)-3- piridil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]etil]-4-metil- 1-piperidil]-N-[3-[(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]fenil]acetamida

[00354] terc-Butil 4-[2-[4-[3-[6-ciano-5-(trifluorometil)-3-piridil]-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]etil]-4-metil-piperidina- 1-carboxilato. Uma mistura de 5-[3-(3-etil-4-hidroxi-fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxo-imidazolidin-1-il]-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (0,230 g, 0,530 mmol) (preparado como descrito neste documento), terc-butil 4-(2-hidroxietil)- 4-metil-piperidina-1-carboxilato (0,142 g, 0,580 mmol), trifenilfosfina (0,208 g, 0,790 mmol), em THF (2,5 mL) foi agitada a 0°C durante 15 min antes de adicionar azodicarboxilato de di-isopropil (0,160 g, 0,790 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante mais 45 min a 0°C e depois durante 18 h à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi dissolvido em EtOAc e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-50% de EtOAc em hexanos). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar terc-butil 4-[2- [4-[3-[6-ciano-5-(trifluorometil)-3-piridil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo- imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]etil]-4-metil-piperidina-1-carboxilato (0,295 g, 0,447 mmol, 84,5% de rendimento) como um semissólido laranja espumoso. MS (ESI) m/z 560,2 [M-Boc]+.

[00355] Cloridrato de 5-[3-[3-etil-4-[2-(4-metil-4-piperidil)etoxi]fenil]-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-3-(trifluorometil)piridina-2- carbonitrila. Terc-Butil 4-[2-[4-[3-[6-ciano-5-(trifluorometil)-3-piridil]-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]etil]-4-metil-piperidina-1- carboxilato (0,295 g, 0,450 mmol) foi dissolvido em uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (2,00 mL, 8,00 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 18 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para dar 5-[3-[3-etil-4-[2- (4-metil-4-piperidil)etoxi]fenil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-3- (trifluorometil)piridina-2-carbonitrila; cloridrato (0,286 g, 0,480 mmol, 107% de rendimento) como um semissólido branco espumoso. MS (ESI) m/z 560,0

[M+1]+.

[00356] Cloridrato de 2-[4-[2-[4-[3-[6-ciano-5-(trifluorometil)-3-piridil]- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]etil]-4-metil-1- piperidil]-N-[3-[(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]fenil]acetamida. Uma mistura de 5-[3-[3-etil-4-[2-(4-metil-4-piperidil)etoxi]fenil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo- imidazolidin-1-il]-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (0,143 g, 0,240 mmol), 2-cloro-N-[3-[(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]fenil]acetamida (0,071 g, 0,240 mmol), DIEA (0,13 mL, 0,720 mmol) em DMF (1 mL) foi aquecido a 60°C durante 18 h, depois diluído com DMSO e purificado por métodos padrão para dar 2-[4- [2-[4-[3-[6-ciano-5-(trifluorometil)-3-piridil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo- imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]etil-4-metil-1-piperidil]-N-[3-[(2,6-dioxo-3- piperidil)amino]fenil]acetamida (0,077 g, 0,086 mmol, 36% de rendimento). MS (ESI) m/z 819.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,47- 10,57 (m, 1H), 9,66-9,97 (m, 1H), 9,25 (d, J= 2,08 Hz, 1H), 8,82 (d, J= 2,08 Hz, 1H), 7,09-7,20 (m, 3H), 7,01-7,08 (m, 1H), 6,97 (br s, 1H), 6,85 (br d, J= 7,58 Hz, 1H), 6,46 (dd, J= 1,59, 8,19 Hz, 1H), 4,22-4,29 (m, 1H), 4,09-4,21 (m, 4H), 3,20-3,48 (m, 4H), 2,69-2,80 (m, 1H), 2,56-2,66 (m, 3H), 2,06-2,15 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 3H), 1,74-1,83 (m, 3H), 1,64 (br d, J= 13,69 Hz, 1H), 1,51 (s, 6H), 1,11-1,20 (m, 5H), 1,07 (s, 1H). Exemplo 25 e 26: 2-((1R,3r,5S)-3-(2-(4-(7-(6-Ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida e 2-((1R,3s,5S)-3-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida e

[00357] terc-Butil (1R,5S)-3-(2-hidroxietil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato. A uma solução contendo 2-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) EtOH (1,00 g, 6,44 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado Boc2O (1,54 g, 7,08 mmol) e DIEA (2,47 mL, 14,1 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente em um frasco com tampa de rosca. Após 30 min, a solução foi particionada entre EtOAc e água (3X). A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo incolor. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-60% de EtOAc em hexanos) para se obter o composto do título como um óleo ligeiramente amarelo (1,14 g, 4,46 mmol, 69,3% de rendimento). MS (ESI) m/z 256 [M+1]+.

[00358] terc-Butil (1R,3r,5S)-3-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato. 5-[5-(3-etil-4-hidroxi-fenil)-8-oxo-6- tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il]-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (0,550 g, 1,23 mmol), terc-butil rac-(1R,5S)-3-(2-hidroxietil)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (0,377 g, 1,47 mmol) e trifenilfosfina (0,355, 1,35 mmol) (preparado como aqui descrito), foram combinados em THF (6,2 mL). À solução foi adicionado di-isopropilazodicarboxilato gota a gota (0,26 mL, 1,35 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente em um frasco com tampa de rosca. Após agitação durante 2 d, a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O óleo vermelho resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-35% de EtOAc em hexanos) para fornecer uma mistura de diastereômeros (0,950 g). O sólido foi resolvido por meio de HPLC preparativa de fase reversa quiral (95% MeOH em água isocrática, 0,1% TFA, Cosmosil 5PYE, 20x150 mm) para proporcionar o diastereômero 1 (0,132 g, 0,193 mmol, 15,7% de rendimento) e diastereômero 2 (0,428 g, 0,626 mmol, 50,8% de rendimento). MS (ESI) m/z 628 [M-(t-Butil) ]+.

[00359] Uma atribuição de centros quirais não foi realizada. Cada diastereômero foi usado separadamente nas etapas descritas abaixo.

[00360] Diastereômero 1 de cloridrato de 5-(5-(4-(2-(8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etoxi)-3-etilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3,4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. A uma solução do diastereômero 1 de terc-butil 3-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8- oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (0,127 g, 0,185 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada a uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (1,16 mL, 4,64 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente e, após 2 h, foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título (0,126 g, 0,191 mmol, rendimento quant.). MS (ESI) m/z 584 [M+1]+.

[00361] Diastereômero 1 de 2-(3-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida. Uma mistura de diastereômero 1 de cloridrato de 5 5- (5-(4-(2-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etoxi)-3-etilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,063 g, 0,108 mmol),

2-cloro-N-[3-[(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]fenil]acetamida (0,033 g, 0,110 mmol), iodeto de sódio (0,016 g, 0,108 mmol) e DIEA (0,055 g, 0,431 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada a 50°C. Após 3 h, a solução foi diluída com DMSO e purificada por métodos padrão para se obter o composto do título (0,034 g, 0,040 mmol, 37% de rendimento). MS (ESI) m/z 843 [M+1]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,79 (s, 1 H), 9,63 (s, 1 H), 9,24 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 7,09 - 7,15 (m, 3 H), 6,98 (t, J = 1,71 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,45 (t, J = 1,90 Hz, 1 H), 6,25 ( d, J = 7,83 Hz, 1 H), 4,26 - 4,40 (m, 1 H), 4,08 (br t, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,25 - 3,30 (m, 2 H), 3,17 (br s, 2 H), 3,04 (s, 2 H), 2,67 (t, J = 1,90 Hz, 2 H), 2,61 (d, J = 7,34 Hz, 2 H), 2,52 - 2,52 (m, 1 H), 2,44 ( br d, J = 2,93 Hz, 2 H), 2,33 (dt, J = 3,67, 1,83 Hz, 2 H), 2,12 - 2,21 (m, 3 H), 1,91 - 2,00 (m, 5 H), 1,70 (br d, J = 7,83 Hz, 3 H), 1,51 (s, 7 H), 1,22 - 1,28 (m, 4 H), 1,15 (t, J = 7,46 Hz, 4 H), 0,95 (d, J = 6,60 Hz , 1 H), 0,81 - 0,88 (m, 4 H), 0,01 - 0,01 (m, 3 H), -0,03 - -0,01 (m, 6 H), -0,15 (s, 1 H).

[00362] Diastereômero 2 de cloridrato de 5-(5-(4-(2-(8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etoxi)-3-etilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3,4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. Uma solução de diastereômero 2 de terc-butil 3-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8- oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (0,365 g, 0,533 mmol) em DCM (2,7 mL) foi tratado com uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (3,33 mL, 13,3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como o sal de HCl (0,361 g, 0,549 mmol, rendimento quant.). MS (ESI) m/z 584 [M+1]+.

[00363] Diastereômero 2 de 2-(3-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-

il)amino)fenil)acetamida.

Uma mistura de diastereômero 2 de 5-(5-(4-(2-(8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etoxi)-3-etilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,100 g, 0,171 mmol), cloridrato de 2-cloro-N-[3-[(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]fenil]acetamida (0,053 g, 0,179 mmol), iodeto de sódio (0,026 g, 0,171 mmol) e DIEA (0,119 mL, 0,685 mmol) em DMF (1,7 mL) foi agitada a 50°C durante 4 h.

A solução diluída com DMSO e purificada por métodos padrão para produzir o composto do título (0,059 g, 0,070 mmol, 41% de rendimento). MS (ESI) m/z 843 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,77 (s, 1 H), 9,52 (s, 1 H), 9,22 (d, J = 1,96 Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 7,12 - 7,21 (m, 3 H), 6,98 - 7,04 (m, 2 H), 6,79 (dd, J = 7,95, 0,98 Hz, 1 H), 5,90 (d, J = 7,83 Hz, 1 H ), 4,21 - 4,35 (m, 1 H), 4,10 (br t, J = 5,87 Hz, 2 H), 3,25 - 3,30 (m, 1 H), 3,19 (br s, 2 H), 3,02 (s, 2 H), 2,57 - 2,68 (m, 6 H), 2,39 - 2,47 (m, 3 H), 2,33 (s, 1 H), 2,14 - 2,25 (m, 2 H), 1,97 (br d, J = 6,85 Hz , 7 H), 1,85 - 1,91 (m, 1 H), 1,71 (br d, J = 7,95 Hz, 3 H), 1,47 (br d, J = 13,57 Hz, 3 H), 1,21 - 1,31 (m, 5 H), 1,17 (t, J = 7,46 Hz, 4 H), 0,95 (d, J = 6,72 Hz, 1 H), 0,81 - 0,89 (m, 3 H), 0,80 - 0,91 (m, 1 H), 0,01 - 0,01 (m, 1 H), -0,03 - -0,01 (m, 2 H). Exemplo 27: 2-((2S,4S)-4-(2-((5-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidina-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)-2- metilpiperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida e 2- ((2S,4R)-4-(2-((5-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidin-1-il)-N-(3- ((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida

[00364] (S)-terc-Butil 4-(2-etoxi-2-oxoetilideno)-2-metilpiperidina-1- carboxilato. A uma solução de hidreto de sódio (1,13 g, 28,1 mmol, 60% em peso) em THF (50 mL) foi adicionado etil 2-(dietoxifosforil)acetato (5,78 g, 25,7 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura fria foi agitada a 0°C durante 10 min antes de uma solução de (S)-terc-butil 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (5,00 g, 23,4 mmol) em THF (15 mL) ser adicionada gota a gota e a reação foi agitada a 20°C durante 1 h. A reação foi extinta pela adição de uma solução aquosa de cloreto de amônio (50 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica flash (0-1% de EtOAc/éter de petróleo) para dar (S)-terc-butil 4-(2-etoxi-2-oxoetilideno)-2-metilpiperidina-1-carboxilato (5,60 g, 19,7 mmol, 84,3% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,52 - 5,46 (m, 1H), 4,50 (br s, 1H), 4,21 - 4,00 (m, 3H), 3,67 - 3,51 (m, 1H), 2,97 - 2,84 (m, 1H), 2,57 - 2,44 (m, 1H), 2,32 - 2,22 (m, 1H), 1,95 - 1,82 (m, 1H), 1,47 - 1,46 (m, 9H), 1,30 - 1,24 (m, 3H), 1,16 - 1,06 (m, 3H).

[00365] (2S)-terc-Butil 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-metilpiperidina-1- carboxilato. Uma mistura de (S)-terc-butil 4-(2-etoxi-2-oxoetilideno)-2- metilpiperidina-1-carboxilato (5,19 g, 18,3 mmol), Pd/C (1,00 g, 10% em peso) e MeOH (80 mL) foi agitada a 25°C sob atmosfera de hidrogênio (15 psi (103,4 kPa)) durante 12 h. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar (2S)-terc-butil 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato (5,50 g, em bruto) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,15 - 4,09 (m, 2H), 3,95 - 3,86 (m, 1H), 3,73 - 3,67 (m, 1H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 2,35 - 2,24 (m, 1H), 2,18 - 2,04 (m, 2H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,81 - 1,76 (m, 1H), 1,70 - 1,68 (m, 1H), 1,60 - 1,53 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37 - 1,31 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,18 - 1,13 (m, 3H), 1,09 - 1,03 (m, 1H).

[00366] (2S)-terc-Butil 4-(2-hidroxietil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato. A uma solução de (2S)-terc-butil 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-metilpiperidina-1- carboxilato (5,50 g, 19,2 mmol) em THF (80 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (0,87 g, 23,1 mmol) em porções a 0 C. A reação foi agitada a 25 C durante 1 h. À reação foi adicionado THF (50 mL) e sulfato de sódio (20 g), e, em seguida, o frasco foi colocado em um banho de gelo. À mistura agitada foi adicionada água (2,5 mL) gota a gota, e a mistura foi agitada a 30°C durante 0,5 h. A suspensão foi filtrada e a torta de filtração foi lavada com acetato de etil (50 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar (2S)-terc-butil 4- (2-hidroxietil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato (4,61 g, 18,9 mmol, 98,3% de rendimento) como um óleo incolor em bruto. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,91 - 3,86 (m, 1H), 3,75 - 3,67 (m, 7H), 3,08 - 3,01 (m, 1H), 1,60 - 1,49 (m, 6H), 1,42 - 1,40 (m, 9H), 1,31 - 1,27 (m, 1H), 1,17 - 1,15 (m, 3H).

[00367] (2S)-terc-Butil 4-(2-((3-bromo-5-nitropiridin-2-il)oxi)etil)-2- metilpiperidina-1-carboxilato. A uma solução de (2S)-terc-butil 4-(2-hidroxietil)- 2-metilpiperidina-1-carboxilato (4,60 g, 18,9 mmol, 1 eq) em THF (40 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,13 g, 28,4 mmol, 60% de pureza, 1,5 eq) a 0 C. A mistura foi gradualmente aquecida a 25 C e agitada durante 1 h. À mistura foi adicionada uma solução de 3-bromo-2-cloro-5-nitro-piridina (6,73 g, 28,4 mmol, 1,5 eq) em THF (10 mL) gota a gota a 25 C e, em seguida, a reação foi agitada a

25 C por 1 h. A reação foi extinta pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL × 2) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica flash (0-7% de EtOAc/éter de petróleo) para dar (2S)-terc-butil 4-(2-((3-bromo-5-nitropiridin-2-il)oxi)etil)-2- metilpiperidina-1-carboxilato (6,01 g, 12,9 mmol, rendimento de 68,7%, pureza de 96%) era como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 344,1 [M-100+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,95-9,01 (m, 1H), 8,59-8,64 (m, 1H), 4,30-4,59(m, 3H), 3,86- 4,07 (m, 1H), 3,66-3,78 (m, 1H), 3,01-3,16 (m, 1H), 1,68-1,93 (m, 4H), 1,58-1,67 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,33-1,43 (m, 1H), 1,17-1,21 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,11-1,16(d, J = 7,2 Hz, 1H).

[00368] (2S,4S)-terc-Butil 4-(2-((3-bromo-5-nitropiridin-2-il)oxi) etil)-2- metilpiperidina-1-carboxilato e (2S,4R)-terc-butil 4-(2-((3-bromo-5- nitropiridin-2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato. Os diastereoisômeros de (2S)-terc-butil 4-(2-((3-bromo-5-nitropiridin-2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidina-1- carboxilato (7,29 g, 16,4 mmol, 1 eq) foram separados por SFC e, em seguida, separados por SFC quiral (DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm × 30 mm, 5 µm); fase móvel: 35% MeOH + 0,1% amônia; 3 min) para dar terc-butil (2S,4S)-4-[2- [(3-bromo-5-nitro-2-piridil)oxi]etil]-2-metil-piperidina-1-carboxilato (2,50 g, 5,61 mmol, 34,2% de rendimento, pureza de 99,7%) como um óleo amarelo. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,96-9,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,59-8,64 (m, J = 2,4 Hz, 1H), 4,50-4,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,88-3,98 (m, 1H), 3,70-3,78 (m, 1H), 3,04-3,14 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 1H), 1,76-1,91 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,24-1,33 (m, 2H), 1,17-1,21 (d, J = 6,4 Hz, 1H). terc-Butil (2S,4R)-4-[2-[(3-bromo-5-nitro-2- piridil)oxi]etil]-2-metil-piperidina-1-carboxilato (3,600 g, 8,040 mmol, 48,99% de rendimento, 99,2% de pureza) foi isolado como um óleo amarelo. 1H NMR

(400 MHz, CDCl3) δ 8,96-9,03 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,59-8,65 (m, J = 2,4 Hz, 1H), 4,35-4,65 (m, 3H), 3,99 (br s, 1H), 2,74-2,95 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,84-1,98 (m, 1H), 1,60-1,84 (m, 4H), 1,33-1,50 (m, 11H), 1,13-1,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H).

[00369] (2S,4S)-terc-Butil 2-metil-4-(2-((5-nitro-3-vinilpiridin-2- il)oxi)etil)piperidina-1-carboxilato e (2S,4R)-terc-butil 2-metil-4-(2-((5-nitro-3- vinilpiridin-2-il)oxi)etil)piperidina-1-carboxilato. A uma mistura de 4,4,5,5- tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,19 g, 1,28 mmol, 0,37 eq) em dioxano (20 mL) e água (10 mL) foi adicionado (2S,4S)-terc-butil 4-(2-((3-bromo-5- nitropiridin-2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato (1,50 g, 3,37 mmol, 1 eq), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,19 g, 0,17 mmol, 0,05 eq) e carbonato de sódio (1,07 g, 10,1 mmol, 3 eq) em uma porção a 25°C sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 100°C e agitada durante 12 h. 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2- dioxaborolano adicional (0,52 g, 3,37 mmol, 1 eq) foi adicionado e a reação foi agitada durante 12 h. O resíduo foi vertido em água (50 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0-20% de EtOAc/éter de petróleo) para dar (2S,4S)-terc-butl 2-metil-4-(2- ((5-nitro-3-vinilpiridin-2-il)oxi)etil)piperidina-1-carboxilato (0,62 g, 1,58 mmol, 47,0% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,88- 9,01 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,39-8,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,77-6,92 (dd, J = 17,6 Hz, J = 10,8 Hz, 1H), 5,89-6,05 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,48-5,62 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,45- 4,60 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,85- 4,00 (m, 1H), 3,65-3,82 (m, 1H), 3,00-3,19 (m, 1H), 1,90-2,03 (m, 1H), 1,73-1,90 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,23-1,32 (m, 2H), 1,16-1,21 (d, J = 2,4 Hz, 3H).

[00370] O mesmo método foi usado para sintetizar (2S,4S)-terc-butil 2- metil-4-(2-((5-nitro-3-vinilpiridin-2-il)oxi)etil)piperidina-1-carboxilato (0,640 g,

1,630 mmol, 78,7% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 336,5 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,96 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 17,6, 11.2 Hz, 1 H), 5,98 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 5,54 (d, J =

11.6 Hz, 1 H), 4,53 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,30 - 4,48 (m, 1 H), 3,85 - 4,10 (m, 1 H), 2,77 - 2,94 (m, 1 H), 1,81 - 1,95 (m, 1 H), 1,68 - 1,80 (m, 3 H), 1, 59 - 1,66 (m, 1 H), 1,47 (s, 9 H), 1,34 - 1,43 (m, 1 H), 1,09 - 1,17 (m, 4 H).

[00371] (2S,4S)-terc-Butil 4-(2-((5-amino-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)-2- metilpiperidina-1-carboxilato e (2S,4R)-terc-butil 4-(2-((5-amino-3-etilpiridin- 2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato. A uma solução de (2S,4S)-terc- butil 2-metil-4-(2-((5-nitro-3-vinilpiridin-2-il)oxi)etil)piperidina-1-carboxilato (0,62 g, 1,58 mmol, 1 eq) em THF (10 mL) foi adicionado Pd/C (0,15 g, 10% em peso) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes, e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (50 psi) a 25°C durante 12 h. A reação foi filtrada e concentrada in vacuo para dar (2S,4S)-terc-butil 4-(2-((5-amino-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidina-1- carboxilato (0,42 g, 1,16 mmol, 72,9% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 364,6 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46-7,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,87-6,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,23-4,28 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,67-3,75 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 3,03-3,13 (m, 1H), 2,49-2,57 (m, 2H), 1,88-2,00 (m, 1H), 1,73-1,87 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,07-1,25 (m, 8H).

[00372] O mesmo método, incluindo 0,96 eq de hidróxido de amônio 28% puro a maisa uma temperatura elevada de 45 °C, foi usado para formar (2S,4R)- terc-butil 4-(2-((5-amino-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidina-1- carboxilato (0,500 g, 1,380 mmol, 91,3% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI) m/z 364,5 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 4,35 - 4,55 (m, 1 H), 4,20 - 4,31 (m, 2 H), 3,85 - 4,05 (m, 1 H), 3,05 - 3,60 (m, 2 H), 2,75 - 2,95 (m, 1 H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,82 -

1,96 (m, 1 H), 1,63 - 1,76 (m, 4 H), 1,46 (s, 9 H), 1,30 - 1,40 (m, 1 H), 1,15 - 1,20 (m, 3 H), 1,00 - 1,14 (m, 4 H).

[00373] (2S,4S)-terc-Butil 4-(2-((3-etil-5-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan- 2-il)amino)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato e (2S,4R)-terc- butil 4-(2-((3-etil-5-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)piridin-2- il)oxi)etil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato. Uma mistura de (2S,4S)-terc-butil 4- (2-((5-amino-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,42 g, 1,16 mmol, 1 eq), metil 2-bromo-2-metil-propanoato (1,05 g, 5,78 mmol, 5 eq) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.75 g, 5,78 mmol, 5 eq) foi agitado a 100 C durante 24 h. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (30 mL) e EtOAc (30 mL) foram adicionados, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extratada com EtOAc (30 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica flash (0-50% EtOAc/éter de petróleo) para gerar (2S,4S)-terc-butil 4-(2-((3-etil-5-((1-metoxi-2- metil-1-oxopropan-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidina-1- carboxilato (0,42 mg, 0,91 mmol, 78,4% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 464,3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46-7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,92-6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,22-4,29 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,86-3,96 (m, 1H), 3,66-3,76 (m, 5H), 3,02-3,12 (m, 1H), 2,48-2,56 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 1H), 1,74- 1,87 (m, 4H), 1,45-1,49 (m, 14H), 1,24-1,31 (m , 2H), 1,14-1,19 (m, 6H).

[00374] (2S,4R)-terc-Butil 4-(2-((3-etil-5-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2- il)amino)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,141 g, 0,295 mmol, 44,68% de rendimento, 97% de pureza) foi feito seguindo o mesmo procedimento para dar um óleo marrom. MS (ESI) m/z 464,1 [M+1]+.

[00375] (2S,4S)-terc-Butil 4-(2-((5-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)-2-

metilpiperidina-1-carboxilato e (2S,4R)-terc-butil 4-(2-((5-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin- 2-il)oxi)etil)- 2-metilpiperidina-1-carboxilato. Um mistura de (2S,4S)-terc-butil 4-(2-((3-etil-5-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)piridin-2-il)oxi)etil)-2- metilpiperidina-1-carboxilato (0,42 g, 0,91 mmol, 1 eq), 4-isotiocianato-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,31 g, 1,36 mmol, 1,5 eq), TEA (0.27 g, 2,72 mmol, 378 µL, 3 eq) e EtOAc (5 mL) foi agitado a 60 C durante 10 h. LCMS mostrou que 40% do produto desejado foi detectado, o resíduo foi vertido em água (50 mL), e afase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semi-preparativa (78-100% de acetonitrila em água + 0,225% de ácido fórmico, 11 min) para dar (2S,4S)-terc-butil 4-(2-((5-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2- il)oxi)etil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,19 g, 0,29 mmol, 32,6% de rendimento) como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 560,4 [M-100+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89-8,03 (m, 3H), 7,81-7,87 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30- 7,35 (m, 1H), 4,34-4,44 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,85-3,97 (m, 1H), 3,67-3,78 (m, 2H), 3,04-3,14 (m, 1H), 2,59-2,68 (m, 2H), 1,91-2,03 ( m, 1H), 1,69-1,89 (m, 5H), 1,51- 1,59 (m, 2H), 1,46 (s, 10H), 1,18-1,30 (m, 9H).

[00376] O mesmo procedimento forneceu (2S,4R)-terc-butil 4-(2-((5-(3-(4- ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- etilpiridin-2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,080 g, 0,112 mmol, 37,12% de rendimento, 98,9% de pureza, ácido fórmico) como óleo amarelo. MS (ESI) m/z 682,3 [M+Na]+.

[00377] 4-(3-(5-Etil-6-(2-((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)etoxi)piridin-3-il)- 4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila e 4-

(3-(5-etil-6-(2-((2S,4R)-2-metilpiperidin-4-il)etoxi)piridin-3-il)-4,4-dimetil-5- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma mistura de (2S,4S)-terc-butil 4-(2-((5-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo- 2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidina-1- carboxilato (0,19 g, 0,29 mmol, 1 eq) em DCM (2 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio/MeOH (4 M, 0,3 mL, 4,17 eq) em uma porção. A mistura foi agitada a 25 ° C durante 1 h. A reação foi concentrada in vacuo, e oresíduo foi vertido em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e agitado durante 10 min. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 1), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. Composto 4-(3-(5-etil-6-(2-((2S,4S)-2- metilpiperidin-4-il)etoxi)piridin-3-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)- 2-(trifluorometil)benzonitrila (0,13 g, em bruto) foi obtido como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 560,4 [M+1]+.

[00378] Uma temperatura mais baixa de 10°C e 8 h de agitação foi necessária para a síntese de 4-(3-(5-etil-6-(2-((2S,4R)-2-metilpiperidin-4- il)etoxi)piridin-3-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,067 g, 0,112 mmol, 99,16% de rendimento, cloreto de hidrogênio) como um sólido amarelo pelo mesmo procedimento. MS (ESI) m/z 560,3 [M+1]+.

[00379] 2-((2S,4S)-4-(2-((5-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidin-1-il)- N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida e 2-((2S,4R)-4-(2-((5-(3- (4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- etilpiridin-2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de 4-(3-(5-etil-6-(2-((2S,4S)-2- metilpiperidin-4-il)etoxi)piridin-3-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-

2-(trifluorometil)benzonitrila (0,13 g, 0,23 mmol, 1 eq) e 2-cloro-N-(3-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,10 g, 0,34 mmol, 1,5 eq) em DMF (3 mL) foi adicionado N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,09 g, 0,68 mmol, 3 eq). A mistura foi aquecida a 70°C e agitada durante 12 h.

A mistura foi vertida em água (30 mL) e agitada durante 10 min.

A fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 5), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo.

O resíduo foi purificado por métodos padrão para fornecer 2-((2S,4S)-4-(2-((5-(3- (4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- etilpiridin-2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,06 g, 0,07 mmol, 31,1% de rendimento, 98% de pureza). MS (ESI) m/z 819,3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,36-8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27-8,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05-8,10 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95-8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50-7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,93-7,08 (m, 2H), 6,75-6,85(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,32-6,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,80-5,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,36-4,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,21-4,33 (m, 1H), 3,35-3,38 (m, 1H), 2,93-3,01 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,85-2,93 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,56-2,64 (m, 4H), 2,35-2,41 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,07-2,12 (m, 1H), 1,58-1,93 (m, 1H), 1,64-1,77 (m, 4H), 1,58 (br s, 1H), 1,51 (s, 6H), 1,27- 1,38 (m, 1H), 1,13-1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96-1,12 (m, 4H). A mesma síntese, exceto com um tempo de reação de 48 h, foi usada para fornecer 2-((2S,4R)-4-(2-((5-(3- (4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- etilpiridin-2-il)oxi)etil)-2-metilpiperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,045 g, 0,054 mmol, 48,13% de rendimento, 98,18% de pureza) como um sólido branco.

MS (ESI) m/z 819,3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7,02 - 6,98 (m, 2H),

6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,40 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,30 - 4,24 (m, 1H), 3,18 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,05 - 3,01 (m, 2H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,62 - 2,57 (m, 5H), 2,12 - 2,07 (m, 1H), 1,93 - 1,70 (m, 5H), 1,58 - 1,51 (m , 8H), 1,39 - 1,34 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

ENSAIOS ENSAIOS BASEADOS EM CÉLULAS

[00380] Ensaio de degradação VCAP AR. Os compostos de teste foram pré- dispensados em uma placa de fundo transparente de 96 poços Corning CellBind (Cat #3300) usando um dispensador acústico para fazer uma série de concentração de 10 pontos a uma diluição de 1:3 para cada composto. A concentração final de topo de cada composto foi de 5 µM. DMSO em uma concentração final de 0,1% foi usado como controle. As células VCaP cultivadas em DMEM com 8% de soro fetal bovino (FBS) foram semeadas em células de 50K por poço em um volume de 200 µL na placa de composto e incubadas a 37°C em uma incubadora de CO2 por 24 h. O meio foi cuidadosamente removido das células e a placa foi colocada em gelo. Cem µL de tampão de lise celular 1x gelado da Cell Signaling Technologies (Cat # 9803) foram adicionados a cada poço das células e a placa foi incubada a 4°C em um agitador durante 1 h. Quinze µL de lisado celular foram usados para detecção de AR ELISA usando um kit PathScan Total Sandwich AR ELISA (Cell Signaling Technology, Cat # 12580). Os níveis de AR em poços tratados com composto foram normalizados para aqueles de controle de DMSO e expressos como porcentagem de controle (PoC) (y). Um Modelo Logístico de Quatro Parâmetros (Modelo Sigmoidal Dose-Resposta) foi usado para determinar o DC50 e EC50 do composto usando a seguinte equação: y = (A+ ((B-A)/ (1+ ((C/x)^D)))) A = YMin (menor nível de AR normalizado para controle de DMSO em resposta ao tratamento com composto, conforme determinado pelo ajuste de curva) B = YMax (nível máximo de AR conforme determinado pelo ajuste da curva) C = EC50 D = Coeficiente de declive x = concentração de composto EC50 = a concentração do composto quando y = (YMax-YMin)/2 DC50 =a concentração do composto quando y = 50% do controle de DMSO (50% de degradação do AR) y = nível de proteína AR normalizado para controle de DMSO

[00381] O menor nível de AR medido normalizado para controle de DMSO em resposta ao tratamento com composto, denominado valor Y, foi usado para caracterizar a eficiência de degradação de AR mediada por composto.

[00382] Cada um dos Compostos de Piperidina Diona na Tabela 1 foi testado no ensaio de degradação VCAP AR e verificou-se que tinha atividade nele. Todos os compostos na Tabela 1 mostraram ter um DC50 < 1 µM e Y <50% do controle de DMSO.

[00383] Ensaio de Proliferação de Células de Câncer de Próstata. Células VCAP ou ENZR foram semeadas em células de 10K por poço em placas CellBind (Costar) de 96 poços usando meio DMEM + 8% FBS. As células foram incubadas durante a noite a 37°C e o composto de teste foi diluído em série e adicionado ao poço. Após sete dias de incubação, o meio de ensaio foi removido por inversão e a placa foi congelada durante a noite a -80°C. As placas foram descongeladas à temperatura ambiente e 100 µL de água desionizada (ddH 2O) foram adicionados a cada poço. As placas foram incubadas a 37°C em incubadora não CO2 por 1 h e depois congeladas a -80°C durante a noite. As placas foram descongeladas à temperatura ambiente e 100 µL de tampão TNE (NaCl, Tris,

EDTA) + corante Hoescht (1,0 mg/ml, 1:400) foram adicionados a cada poço. O sinal fluorescente foi medido a 460 nm. Todos os dados foram normalizados como uma porcentagem do controle DMSO. Um Modelo Logístico de Quatro Parâmetros (Modelo Sigmoidal Dose-Resposta) foi usado para determinar o valor GI50 do composto usando a seguinte equação: y = (A+ ((B-A)/ (1+ ((C/x)^D)))) A = YMin (menor viabilidade celular em unidade de luminescência normalizada para controle de DMSO em resposta ao tratamento de composto determinado por ajuste de curva) B = YMax (viabilidade celular máxima medida como unidade de luminescência normalizada para controle de DMSO conforme determinado pelo ajuste de curva) C = EC50 D = Coeficiente de declive GI50 = a concentração do composto quando Y = (YMax+Yt 0)/2 EC50 = a concentração do composto quando y = (YMax-YMin)/2 IC50 = a concentração do composto quando Y = 50% do controle de DMSO y = viabilidade celular medida como unidade de luminescência e normalizada como porcentagem do controle DMSO t0 = tempo quando o composto foi adicionado

[00384] Os Compostos de Piperidina-Diona foram, ou serão testados no ensaio de proliferação de células de câncer de próstata, e mostraram, ou será mostrado, ter atividade neles.

ENSAIOS IN VIVO

[00385] Ensaio de degradação AR. Os ensaios de degradação de AR in vivo foram realizados em camundongos NSG com tumores de xenoenxerto de câncer de próstata VCaP. Camundongos NSG machos foram inoculados com células

VCaP na região do flanco acima da perna direita. Após a inoculação dos animais, os tumores foram deixados crescer até aproximadamente 500 mm3 antes da randomização. Os animais randomizados foram administrados com compostos de teste formulados em Labrasol 20%, tampão citrato 80% 25 mM pH 3. Os compostos foram administrados por via oral uma vez ao dia durante 3 dias. Após a última dose de administração do composto, o plasma e os tumores foram coletados e processados para ensaios de degradação de AR. Os níveis intratumorais de AR foram medidos usando análise de western blot. A análise estatística foi realizada usando uma análise de variância unidirecional (ANOVA).

[00386] Os Compostos de Piperidina Diona foram, ou serão testados no ensaio de degradação de AR in vivo, e mostraram, ou será mostrado, ter atividade neles.

[00387] Modelo de xenoenxerto de câncer de próstata VCaP. O estudo de xenoenxerto foi conduzido com camundongos NSG machos portadores de tumores de xenoenxerto de câncer de próstata VCaP. Camundongos NSG machos foram inoculados subcutaneamente com células VCaP na região do flanco acima da perna traseira direita. Após a inoculação dos animais, os tumores foram deixados crescer até aproximadamente 200 mm3 antes da randomização. Durante a randomização, os camundongos com tumores VCaP variando entre 75 e 250 mm3 foram agrupados e randomizados em vários grupos de tratamento. Os compostos de teste formulados em Labrasol a 20%, tampão de citrato a 80% 25 mM pH 3 foram administrados num volume de dose de 5 mL/kg. Os compostos foram administrados por via oral uma vez ao dia durante o estudo. Os tumores foram medidos duas vezes por semana usando compassos e os volumes do tumor foram calculados usando a fórmula W2 x L/2. A análise estatística foi realizada usando uma análise de variância unidirecional ou bidirecional (ANOVA).

[00388] Os Compostos de Piperidina Diona foram, ou serão testados no modelo de xenoenxerto de câncer de próstata VCAP e mostraram, ou serão mostrados, como sendo eficazes como tratamentos de câncer de próstata nos modelos.

TABELAS DE ATIVIDADES

[00389] Cada um dos Compostos de Piperidina Diona na Tabela 1, foi testado em um ou mais dos ensaios de degradação de AR mostrados acima, por exemplo, o ensaio de degradação de AR VCAP, e verificou-se que tinha atividade nele.

[00390] Todos os compostos na Tabela 1 mostraram ter um DC50 < 1 µM e Y < 50% de controle de DMSO, com alguns compostos tendo um DC50 de valor C: DC50 ≤ 0,10 µM, alguns um DC50 de valor B: 0,10 µM < DC50 ≤ 0,50 µM, e outros um DC50 de valor A: 0,50 µM < DC50 ≤ 1,0 µM.

[00391] Além disso, os compostos mostraram ter um valor Y de eficiência de degradação de AR <50% do controle de DMSO, com alguns compostos tendo 0 <Y <= 25% (mostrado como *), alguns compostos tendo 25% <Y <= 35% (mostrado como **), e outros tendo 35% <Y <50% (mostrado como ***).

Tabela 1. Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 1 2-(4-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- 766,0 C ** dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- fluorofenoxi)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

188/240 2 2-(4-((4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- 780,0 B ** dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 3 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- 794,0 B ** dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- fluorofenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

189/240 4 2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3- 810,6 B ** (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etilpiperidin-1-il)-N- (3-(2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 5 2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(6-ciano-5- 811,1 C * (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etilpiperidin-1-il)-N- (3-(2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

190/240 6 2-(4-((4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 763,2 B ** 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 7 2-(4-((2-cloro-4-(3-(6-ciano-5- 797,3 A ** (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)- N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 8 2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3- 845,2 B * (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etilpiperidin-1-il)-N-

191/240 (3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 9 2-(4-((2-cloro-4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 832,2 A *** 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-N-(3-cloro-5-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

10 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 828,2 B **

192/240 (4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- fluorofenoxi)etil)piperidin-1-il)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 11 2-(4-((4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- 790,4 B ** dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)metil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

12 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piperidin-3- 825,2 C *

193/240 il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etilpiperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 13 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 839,3 C * (4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)acetamida

194/240

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 14 N-(2-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 839,2 B * (4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)acetamida

195/240

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 15 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piperidin-3- 823,3 C * il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etilpiperidin-1-il)-N-(5-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)-2-fluorofenil)acetamida

196/240

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 16 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piperidin-3- 823,0 C * il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etilpiperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)-5-fluorofenil)acetamida

197/240 17 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- 804,4 C * dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 18 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- 822,4 B * dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etilpiperidin-1-il)-N-(5-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)-2-fluorofenil)acetamida

198/240 19 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- 822,2 B * dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)-5-fluorofenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 20 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 838,2 C * (4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)acetamida

199/240 21 (2R)-N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 853,2 B * ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)propanamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 22 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piperidin-3- 859,2 C * il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (1,1-difluoroetil)etilfenoxi)etilpiperidin-1-il)-N-(3- (2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)-5- fluorofenil)acetamida

200/240 23 (2S)-N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 853,6 C * ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)propanamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 24 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 875,0 B * (4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1- difluoroetil)fenoxi)etil)piperidin-1-il)acetamida

201/240 25 (2R)-N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 853,7 C * ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)propanamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 26 (2S)-N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 853,2 B * ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)propanamida

202/240 27 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 851,3 C * (4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)- 8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 28 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 851,3 B * (4-(2-(4-(7-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 8-oxo- 6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)acetamida

29 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 817,3 C * 8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

203/240 etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida.

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 30 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 874,2 B * (4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1- difluroetil)fenoxi)etil)piperidin-1-il)acetamida

204/240

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 31 (2R)-N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 864,3 B * Diast 1 ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(7-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 8-oxo-6-tioxo-5,7- 32 diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- 864,3 B ** Diast 2 etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanamida ou ou (2S)-N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(7-(4-ciano-3-

205/240 (trifluorometil)fenil)- 8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 33 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 856,2 C * (4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2- fluoroetil)fenoxi)etil)piperidin-1-il)acetamida

206/240 34 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-1- 865,2 A *** (4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)ciclopropanocarboxamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 35 (2S)-N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 865,2 B * Diast 1 ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)- 8-oxo-6-tioxo-5,7- 36 diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- 865,3 B * Diast 2 etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanamida ou ou (2R)-N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-

207/240 (trifluorometil)piridin-3-il)- 8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 37 (2S)-N-(3-ciano-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 844,0 C * ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)propanamida

208/240 38 (2R)-N-(3-ciano-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 844,0 C ** ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperidin-1- il)propanamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 39 N-(3-ciano-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 830,0 C ** (4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)acetamida

209/240 40 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- 829,0 B ** dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-ciano-5-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 41 (2S)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 818,2 C * 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)propanamida

210/240

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 42 (2R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 818,2 B ** 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)propanamida

211/240 43 2-(4-(2-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-8-oxo- 838,3 C * 6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- (M + etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- Na+) dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida.

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 44 (S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 819,4 C * (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etilpiperidin-1- il)-N-(3-((R)-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)propanamida

45 (R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 818,6 C * (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

212/240 tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etilpiperidin-1- il)-N-(3-((R)-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)propanamida

46 (S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 819,4 C * (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etilpiperidin-1- il)-N-(3-((S)-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)propanamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 47 (R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 819,4 C * (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etilpiperidin-1- il)-N-(3-((S)-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)propanamida

48 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- 822,1 C * dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-

213/240 fluoroetil)fenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 49 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 810,2 B ** (4-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)piperidin-1-il)acetamida

214/240 50 2-(4-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- 776,2 B ** dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina- 3-ilamino)fenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 51 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 811,2 C * (4-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)piperidin-1-il)acetamida

215/240 52 2-(4-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piperidin-3-il)- 795,2 B *** 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)piperidin-1-il)-N-(5-(2,6-dioxopiperidina- 3-ilamino)-2-fluorofenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 53 2-(4-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piperidin-3-il)- 777,2 C ** 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina- 3-ilamino)fenil)acetamida

216/240

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 54 2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin- 845,3 C * Diast 1 3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)-N-(3-(2,6- 55 dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida. 845,3 B * Diast 2 ou 2-((S)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin- ou 3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)-N-(3-(2,6-

217/240 dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida.

Composto Estrutura Comp. Nome Comp. MH+ DC50 S No. Obs. 56 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 835,4 B * 8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(5-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)f-2- fluorofenil)acetamida.

218/240 57 2-(4-(2-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-8-oxo- 834,4 B * 6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(5-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)-2- fluorofenil)acetamida.

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 58 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piperidin-3- 823,3 C * il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2- fluoroeil)fenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

219/240

59 (2S)-2-(4-(2-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 852,1 B ** Diast 1 8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- (M + etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- Na+) 60 dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)propanamida 852,1 Diast 2 ou (M + B ** (2R)-2-(4-(2-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- Na+) 8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)propanamida ou

220/240

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 61 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piperidin-3- 819,2 C * il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-4-metilpiperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

221/240

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 62 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 865,0 C * Diast 1 ((1R,3s,5S)-3-(2-(4-(3-(6-ciano-)5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- 63 tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-8- 865,0 C ** Diast 2 azabiciclo[3.2.1]octan-8-il) acetamida ou ou N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- ((1R,3r,5S)-3-(2-(4-(3-(6-ciano-)5-

222/240 (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 64 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 853,2 B * (4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-4-metilpiperidin-1-il)acetamida

223/240

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 65 2-((1R,3r,5S)-3-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 831,0 C * Diast 1 (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-8- 66 azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-N-(3-(2,6- 831,0 C * Diast 2 dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida ou 2-((1R,3s,5S)-3-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

224/240 ou tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 67 2-((1R,3r,5S)-3-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 843,0 C ** Diast 1 (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-8- 68 azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-N-(3-(2,6- 843,0 C * Diast 2 dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida ou ou 2-((1R,3s,5S)-3-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-

225/240 diazaespiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 69 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 877,0 B ** ((1R,5S)-3-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)acetamida

226/240 70 2-((2R,4S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 818,21 C * (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2- metilpiperidin-1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 71 2-((2R,4R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 818,2 C * (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2- metilpiperidin-1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

227/240

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 72 (2R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 837,3 C * Diast 1 (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2- 837,3 73 fluoroeil)fenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- C * Diast 2 dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)propanamida ou 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piperidin-3- il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-

228/240 ou fluoroeil)fenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)proanamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 74 (2S)-2-(4-(2-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 848,4 B ** Diast 1 8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(5-(2,6- 848,4 75 dioxopiperidina-3-ilamino)-2- B ** Diast 2 fluorofenil)propanamida ou ou (2R)-2-(4-(2-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

229/240 etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(5-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)-2- fluorofenil)propanamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 76 2-((2R,4S)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 819,2 C * (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2- metilpiperidin-1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

77 2-((2R,4S)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 837,2 B *

230/240 (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2- metilpiperidin-1-il)-N-(5-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)-2-fluorofenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 78 2-((2R,4R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 819,2 C * (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2- metilpiperidin-1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

231/240 79 2-((2R,4R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 837,0 B ** (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2- metilpiperidin-1-il)-N-(5-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)-2-fluorofenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 80 2-(4-((4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piperidin-3-il)- 791,0 C ** 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)metil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

81 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 825,0 C **

232/240 (4-((4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)metil)piperidin-1-il)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 82 2-((2R,4S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 836,4 B ** (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2- metilpiperidin-1-il)-N-(5-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)-2-fluorofenil)acetamida

233/240

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 83 (2S)-2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin- 831,3 C * Diast 1 3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6- 84 dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)propanamida 831,3 C * Diast 2 ou (2R)-2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin- ou 3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(3-(2,6-

234/240 dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)propanamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 85 (2S)-2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin- 849,3 B * Diast 1 3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(5-(2,6- 86 dioxopiperidina-3-ilamino)-2- 849,3 B * Diast 2 fluorofenil)propanamida ou ou (2R)-2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

235/240 etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)-N-(5-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)-2- fluorofenil)propanamida 87 2-((1R,3s,5S)-3-(4-(3-(6-ciano-5- 803,6 A *** (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 88 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- 822,3 C * dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-4-fluoropiperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

236/240 89 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piperidin-3- 823,2 C * il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-4-fluoropiperidin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 90 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2- 856,2 C * (4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-4-fluoropiperidin-1-il)acetamida

237/240 91 2-((2R,4R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 832,4 A ** (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-isopropilfenoxi)etil)-2- metilpiperidin-1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 92 2-((2S,4S)-4-(2-((5-(3-(4-ciano-3- 819,5 (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)-2- metilpiperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida 93 2-((2S,4R)-4-(2-((5-(3-(4-ciano-3- 819,3 (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)-2-

238/240 metilpiperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida

Composto Estrutura Comp.

Nome Comp.

MH+ DC50 S No.

Obs. 94 2-((2S,4r,6R)-4-(2-((5-(3-(4-ciano-3- 846,3 A ** (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-isopropilpiridin-2- il)oxi)etil)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-N-(3-((2,6- dioxopiperidina-3-il)amino) fenil)acetamida

239/240 95 2-((2R,4r,6S)-4-((5-(3-(4-ciano-3- 804,3 A ** (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)-2,6- dimetilpiperidin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida

[00392] Foram citadas várias referências, cujas divulgações são incorporadas a este documento por referência na sua totalidade.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RN é H; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, CN, e C1-3 alquil; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, e C1-3 alquil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual eles estão ligados formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente selecionado de C1-3 alquil substituído ou não substituído e halogênio, ou dois grupos R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; X é CRx; Rx é H, halogênio ou alquil C1-3 substituído ou não substituído; L é –O-, -O(CH2)p- ou -(CH2)p-; n é 0 a 4; m é 0 a 8; p é 1 a 3; V é:

, em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado a partir de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-5 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-5 membros; a é 0 a 3; e b é 0 a 2.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F, Br, CN, -CH3 e -CH2CH3.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F e CN.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 0.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 1.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de H, metil substituído ou não substituído e etil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil, ciclobutil ou ciclopentil substituído ou não substituído.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de H e metil, ou em que R2 e R3 e o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil não substituído.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são ambos H ou metil, ou em que R2 e R3 e o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil não substituído.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R4 é independentemente selecionado de metil e etil substituído ou não substituído, ou em que dois grupos R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil ou ciclobutil substituído ou não substituído.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R4 é independentemente selecionado de metil substituído ou não substituído, ou em que dois grupos R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil não substituído.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R4 é independentemente selecionado de metil, CH2OH, ou em que dois grupos R4 juntamente com o mesmo átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um ciclopropil não substituído.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 0, 1, 2, 3 ou 4.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 0, 1 ou 2.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil não substituído de 4 a 7 membros.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rx é H.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rx é CH3.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rx é F.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L é –O-, -O(CH2)- ou -O(CH2)(CH2)-.

19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é CH.

20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é CH.

21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é N.

22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a é 0, 1 ou 2.

23. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que cada RA é independentemente selecionado de Cl, Br, F, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, CH2CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH(CH3)2, CH2C(CH3)3, CF3, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH2CH(CH3)OH, ciclopropil, ciclobutil e ciclopentil.

24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada RA é independentemente selecionado de Cl, F, etil, isopropil, CF2CH3 e CH2CH2F.

25. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que cada RA é independentemente selecionado de Cl, F, etil, isopropil, CF2CH3 e CH2CH2F.

26. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que cada RA é independentemente selecionado de Cl, etil, isopropil, CF2CH3 e CH2CH2F.

27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que b é 0.

28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que RC é CF3.

29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil, ciclobutil, tetra-hidrofuranil ou tetra- hidropiranil.

30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclobutil.

31. Composto, caracterizado pelo fato de ser da Tabela 1.

32. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

33. Método para o tratamento de uma doença mediada por receptor de andrógeno, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31.

34. Método para o tratamento de uma doença mediada por receptor de andrógeno, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz da composição farmacêutica definida na reivindicação 32.

35. Método de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizado pelo fato de que a doença mediada por andrógeno é câncer de próstata.

36. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer de próstata é câncer de próstata resistente à castração (CRPC).

37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método para o tratamento de uma doença mediada por receptor de andrógeno.

38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de ser para uso em um método para o tratamento de uma doença mediada por receptor de andrógeno.

39. Composto para uso de acordo com a reivindicação 37 ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 38, caracterizado(a) pelo fato de que a doença mediada por andrógeno é câncer de próstata.

40. Composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 39, caracterizado(a) pelo fato de que o câncer de próstata é câncer de próstata resistente à castração (CRPC).