CN113473987A

CN113473987A - 被取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮化合物、其组合物和使用其的治疗方法

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Publication number: CN113473987A
Application number: CN201980092186.9A
Authority: CN
Inventors: 马西莫·安米兰特; 索哥利·巴曼亚; 马修·D·科雷亚; 弗吉尼亚·格兰特; 约书亚·汉森; 埃文·J·霍恩; 蒂莫西·S·克尔彻; 克里斯多佛·梅恩; 马克·A·纳吉; 拉玛·克里希纳·纳尔拉; 苏伦德拉·纳亚克; 斯蒂芬·诺里斯; 帕特里克·帕佩; 薇罗尼卡·普朗特维-克拉尼斯基; 约翰·J·塞派泽; 布兰登·W·怀特菲尔德; 徐水蟾
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 2018-12-19
Filing date: 2019-12-18
Publication date: 2021-10-01
Also published as: JP2022514347A; WO2020132016A1; SG11202106506WA; US11325889B2; CA3124101A1; IL284187A; EP3897635A4; MX2021007475A; AU2019404022A1; US20200199074A1; KR20210118828A; BR112021012186A2; EP3897635A1; TW202039434A

Abstract

本文提供了具有以下结构(I)的哌啶二酮化合物：

其中R^N、R¹、R²、R³、R⁴、X、L、V、m和n如本文所定义；包含有效量的哌啶二酮化合物的组合物；以及用于治疗或预防雄激素受体介导的疾病的方法。

Description

被取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮化合物、其组合物和使用其的治疗方法

相关申请

本申请要求2018年12月19日提交的美国临时申请第62/782,281号和2019年7月29日提交的美国临时申请第62/879,927号的权益，所述申请中的每一者的公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本文提供了某些3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮化合物、包含有效量的此类化合物的组合物以及治疗或预防雄激素受体介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的此类3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮化合物。本文还提供了用于这些方法的化合物和组合物。

背景技术

已知雄激素受体信号传导在前列腺癌的发病机制中起关键作用，并且与其他雄激素受体阳性癌症的出现有关(Chen Y等人，Lancet Oncol，2009，10：981-91；Mills I G，NatRev Cancer，2014，14：187-98；Taplin M E，Nat Clin Pract Oncol，2007，4：236-44；WirthM P等人，Eur Urol，2007，51(2)：306-13)。利用对雄激素受体具有拮抗作用的抗雄激素来抑制雄激素受体信号传导已用于或被提出用于治疗前列腺癌。

雄激素受体通常留存在结合至例如HSP90的伴随蛋白的细胞质中(Brinkmann A O等人，J Steroid Biochem Mol Biol，1999，69：307-13)。在结合二氢睾固酮(DHT)之后，雄激素受体改变其构象并且易位至细胞核中，雄激素受体在细胞核中结合驱动典型靶标的转录的雄激素反应元件(ARE)，所述典型靶标例如KLK3(也称为前列腺特异性抗原PSA)、TMPRSS2和KLK2(Tran C等人，Science，2009，324：787-90；Murtha P等人，Biochemistry(Mosc.)，1993，32：6459-64)。

前列腺癌(PCa)是美国男性中最常诊断出的非皮肤癌中的一种，并且是美国癌症死亡的第二最常见病因，每年有超过200,000例新病例并且超过30,000例死亡。

雄激素剥夺疗法(ADT)是晚期PCa的标准治疗。患有晚期PCa的患者通过黄体化激素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone；LHRH)激动剂、LHRH拮抗剂或通过双侧睾丸切除术而进行ADT。不管对ADT的初始反应如何，疾病进展不可避免，并且癌症表现为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。多达30％进行放射或手术的主要治疗的前列腺癌患者将在主要治疗后10年内出现转移性疾病。一年大约50,000个患者将出现被称为转移性CRPC(mCRPC)的转移性疾病。

仍大量地需要治疗、预防和管理AR介导的疾病，特别是对于难以用例如手术、放射疗法、化学疗法和激素疗法的标准治疗治愈的AR介导的疾病，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的安全且有效的方法。

本申请此部分中对任何参考文献的引用或标识不应理解为承认所述参考文献是本申请的现有技术。

发明内容

本文提供了具有下式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体，其中R^N、R¹、R²、R³、R⁴、X、L、V、m和n如本文所定义。

式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体(各自在本文中被称为“哌啶二酮化合物”)可用于治疗或预防受试者中雄激素受体介导的疾病。

在一个方面，本文提供了如本公开中(例如表1中)所描述的哌啶二酮化合物。

在一个方面，本文提供了包含有效量的如本文所描述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物的药物组合物。在一个方面，本文提供了包含有效量的如本文所描述的哌啶二酮化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物适用于经口、肠胃外、经粘膜、透皮或局部施用。

在一个方面，本文提供了用于治疗或预防受试者中雄激素受体介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：有效量的如本文所描述的化合物；和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在一个方面，本文提供了用于治疗或预防受试者中雄激素受体介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：有效量的如本文所描述的哌啶二酮化合物；和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在另一方面，本文提供了适用于治疗雄激素受体介导的疾病的方法的化合物。在另一方面，本文提供了适用于治疗雄激素受体介导的疾病的方法的哌啶二酮化合物。

在另一方面，本文提供了用于制备如本文所描述的化合物的方法。在另一方面，本文提供了用于制备如本文所描述的哌啶二酮化合物的方法。

参考详细说明和实施例可更全面理解本实施方案，所述详细说明和实施例旨在例证非限制性实施方案。

具体实施方式

定义

如本文所用，术语“包含”和“包括”可互换使用。术语“包含”和“包括”应解释为指定所提及的所述特征或组分的存在，但不排除一个或多个特征或组分或其组的存在或添加。另外，术语“包含”和“包括”旨在包括由术语“由......组成”所涵盖的实施例。因此，术语“由......组成”可用于代替术语“包含”和“包括”，以提供本发明的更具体实施方案。

术语“由......组成”是指主题具有至少90％、95％、97％、98％或99％的所述特征或由其组成的组分。在另一实施方案中，除对将实现的技术效果而言并非必不可少的特征或组分之外，术语“由......组成”从任何然后列举的范围中排除任何其他特征或组分。

如本文所用，术语“或”应解释为包括性的“或”意指任一者或任何组合。因此，“A、B或C”是指以下中的任一者：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。该定义的例外将仅在当要素、功能、步骤或动作的组合以一些方式固有地相互排斥时发生。

“烷基”是具有1至10个碳原子、通常1至8个碳或在一些实施方案中1至6、1至4、或2至6个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和直链或支链非环烃。在一些实施方案中，烷基是饱和烷基。代表性饱和烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、叔戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2，3-二甲基丁基等。在一些实施方案中，烷基是不饱和烷基，也称为烯基或炔基。“烯基”是含有一个或多个碳碳双键的烷基。“炔基”是含有一个或多个碳碳参键的烷基。不饱和烷基的实例包括(但不限于)乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH₃)、-CH＝C(CH₃)₂、-C(CH₃)＝CH₂、-C(CH₃)＝CH(CH₃)、-C(CH₂CH₃)＝CH₂、-C≡CH、-C≡C(CH₃)、-C≡C(CH₂CH₃)、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)和-CH₂C≡C(CH₂CH₃)以及其他基团。烷基可被取代或未被取代。当本文所描述的烷基被称为“被取代”时，所述烷基可被任何一个或多个取代基取代，如本文所公开的示例性化合物和实施方案中存在的那些取代基，以及卤素；羟基；烷氧基；环烷基氧基、芳氧基、杂环基氧基、杂芳氧基、杂环烷基氧基、环烷基烷氧基、芳烷氧基、杂环基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷基烷氧基；氧代基(＝O)；氨基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂芳基氨基、杂环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳烷基氨基、杂环基烷基氨基、杂芳烷基氨基、杂环烷基烷基氨基；亚氨基；酰亚胺基；甲脒基；胍基；烯氨基；酰基氨基；磺酰基氨基；脲、硝基脲；肟；羟基氨基；烷氧基氨基；芳烷氧基氨基；肼基；酰肼基；亚肼基；叠氮基；硝基；硫基(-SH)、烷基硫基；＝S；亚磺酰基；磺酰基；氨基磺酰基；膦酸酯；氧膦基；酰基；甲酰基；羧基；酯；氨基甲酸酯；酰氨基；氰基；异氰酸基；异硫氰酸基；氰酸基；硫氰酸基；或-B(OH)₂。在某一实施方案中，当本文所描述的烷基被称为“被取代”时，所述烷基可被任何一个或多个取代基取代，如本文所公开的示例性化合物和实施方案中存在的那些取代基，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰基氨基；膦酸酯；膦；硫羰基；亚磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸酯；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)₂或O(烷基)氨基羰基。

“环烷基”是具有3至10个碳原子并具有单个环状环或多稠合环或桥联环的饱和或部分饱和环烷基，其可任选地被取代。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子的数目在3至5、3至6或3至7的范围内。在一些实施方案中，环烷基是饱和环烷基。此类饱和环烷基包括例如单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等；或多环或桥联环结构，例如1-双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。在其他实施方案中，环烷基是不饱和环烷基。不饱和环烷基的实例包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基以及其他基团。环烷基可被取代或未被取代。此类被取代的环烷基包括例如环己醇等。

“芳基”是具有6至14个碳原子并具有单环(例如，苯基)或多稠合环(例如，萘基或蒽基)的芳族碳环基。在一些实施方案中，芳基在基团的环部分中含有6至14个碳，并且在其他实施方案中含有6至12个或甚至6至10个碳原子。特定芳基包括苯基、联苯基、萘基等。芳基可被取代或未被取代。短语“芳基”还包括含有稠合环的基团，例如稠合芳族-脂族环系(例如茚满基、四氢萘基等)。

“杂芳基”是在杂芳族环系中具有一至四个杂原子作为环原子的芳族环系，其中其余原子是碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有3至6个环原子，并且在其他实施方案中，在基团的环部分中含有6至9个或甚至6至10个原子。适合的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方案中，杂芳基环系是单环或双环。非限制性实例包括(但不限于)例如以下基团：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基或1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1，2，3]三唑基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基)、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。杂芳基可被取代或未被取代。

“杂环基”是芳族(也称为杂芳基)或非芳族环烷基，其中一至四个环碳原子独立地被由O、S和N组成的组的杂原子代替。在一些实施方案中，杂环基包括3至10个环成员，而其他此类基团具有3至5、3至6、或3至8个环成员。杂环基还可在任何环原子处(即在杂环的任何碳原子或杂原子处)键结至其他基团。杂环烷基可被取代或未被取代。杂环基涵盖不饱和、部分饱和和饱和环系，例如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基(例如咪唑烷-4-酮或咪唑烷-2，4-二酮基)。短语杂环基包括稠合环种类，包括包含稠合芳族和非芳族基团的那些杂环基，例如1-氨基四氢萘和2-氨基四氢萘、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1，2，3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。所述短语还包括含有杂原子的桥联多环环系，例如(但不限于)奎宁环基。杂环基的代表性实例包括(但不限于)氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2，4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷基、二氧基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻英基、二氢二亚硫酰基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸基、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、吲哚啉基、异吲哚基、异吲哚啉基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1，2，3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基或1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻英基、苯并噁噻英基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(即，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基或1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基)、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、噻萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基、四氢嘧啶-2(1H)-酮和四氢喹啉基。代表性非芳族杂环基不包括包含稠合芳族基团的稠合环种类。非芳族杂环基的实例包括氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2，4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷基、二噻烷基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸基、高哌嗪基、奎宁环基或四氢嘧啶-2(1H)-酮。代表性被取代的杂环基可被单取代或被超过一次取代，例如(但不限于)吡啶基或吗啉基，其被例如列于以下的各种取代基2-、3-、4-、5-或6-取代或二取代。

如本文所用并且除非另外指定，否则“环烷基烷基”是具有下式的基团：-烷基-环烷基，其中烷基和环烷基如上文所定义。被取代的环烷基烷基可在基团的烷基、环烷基或烷基和环烷基部分被取代。代表性环烷基烷基包括(但不限于)环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环戊基丙基、环己基丙基等。

如本文所用并且除非另外指定，否则“芳烷基”是具有下式的基团：-烷基-芳基，其中烷基和芳基如上文所定义。被取代的芳烷基可在基团的烷基、芳基或烷基和芳基部分被取代。代表性芳烷基包括(但不限于)苯甲基和苯乙基以及其中芳基稠合至环烷基的芳烷基，例如茚满-4-基乙基。

如本文所用并且除非另外指定，否则“杂环基烷基”是具有下式的基团：-烷基-杂环基，其中烷基和杂环基如上文所定义。“杂芳基烷基”是具有下式的基团：-烷基-杂芳基，其中烷基和杂芳基如上文所定义。“杂环烷基烷基”是具有下式的基团：-烷基-杂环烷基，其中烷基和杂环烷基如上文所定义。被取代的杂环基烷基可在基团的烷基、杂环基或烷基和杂环基部分被取代。代表性杂环基烷基包括(但不限于)吗啉-4-基乙基、吗啉-4-基丙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。

“卤素”是氟、氯、溴或碘。

“羟基烷基”是被一个或多个羟基取代的如上文所描述的烷基。

“烷氧基”是-O-(烷基)，其中烷基如上文所定义。

“烷氧基烷基”是-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上文所定义。

“氨基”是具有下式的基团：-NH₂、-NH(R^#)或-N(R^#)₂，其中每个R^#独立地是上文所定义的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基(例如，杂芳基或杂环烷基)或杂环基烷基(例如，杂芳基烷基或杂环烷基烷基)，所述基团中的每个独立地被取代或未被取代。

在一个实施方案中，“氨基”是“烷基氨基”，其是具有下式的基团：-NH-烷基或-N(烷基)₂，其中每个烷基独立地如上文所定义。术语“环烷基氨基”、“芳基氨基”、“杂环基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”等仿照上文针对“烷基氨基”的描述，其中术语“烷基”分别替换为“环烷基”、“芳基”、“杂环基”、“杂芳基”、“杂环烷基”等。

“羧基”是具有下式的基团：-C(O)OH。

如本文所用并且除非另外指定，否则“酰基”是具有下式的基团：-C(O)(R^#)或-C(O)H，其中R^#如上文所定义。“甲酰基”是具有下式的基团：-C(O)H。

如本文所用并且除非另外指定，否则“酰胺基”是具有下式的基团：-C(O)-NH₂、-C(O)-NH(R^#)、-C(O)-N(R^#)₂、-NH-C(O)H、-NH-C(O)-(R^#)、-N(R^#)-C(O)H或-N(R^#)-C(O)-(R^#)，其中每个R^#独立地如上文所定义。

在一个实施方案中，“酰胺基”是“氨基羰基”，其是具有下式的基团：-C(O)-NH₂、-C(O)-NH(R^#)、-C(O)-N(R^#)₂，其中每个R^#独立地如上文所定义。

在一个实施方案中，“酰胺基”是“酰基氨基”，其是具有下式的基团：-NH-C(O)H、-NH-C(O)-(R^#)、-N(R^#)-C(O)H或-N(R^#)-C(O)-(R^#)，其中每个R^#独立地如上文所定义。

“磺酰基氨基”是具有下式的基团：-NHSO₂(R^#)或-N(烷基)SO₂(R^#)，其中每个烷基和R^#如上文所定义。

如本文所用并且除非另外指定，否则“酯基”是具有下式的基团：-C(O)-O-(R^#)或-O-C(O)-(R^#)，其中R^#如上文所定义。

在一个实施方案中，“酯基”是“烷氧基羰基”，其是具有下式的基团：-C(O)-O-(烷基)，其中烷基如上文所定义。术语“环烷基氧基羰基”、“芳氧基羰基”、“杂环基氧基羰基”、“杂芳氧基羰基”、“杂环烷基氧基羰基”等仿照上文针对“烷氧基羰基”的描述，其中术语“烷氧基”分别替换为“环烷基氧基”、“芳氧基”、“杂环基氧基”、“杂芳氧基”、“杂环烷基氧基”等。

如本文所用并且除非另外指定，否则“氨基甲酸酯基”是具有下式的基团：-O-C(O)-NH₂、-O-C(O)-NH(R^#)、-O-C(O)-N(R^#)₂、-NH-C(O)-O-(R^#)或-N(R^#)-C(O)-O-(R^#)，其中每个R^#独立地如上文所定义。

“脲基”是具有下式的基团：-N(烷基)C(O)N(R^#)₂、-N(烷基)C(O)NH(R^#)、-N(烷基)C(O)NH₂、-NHC(O)N(R^#)₂、-NHC(O)NH(R^#)或-NH(CO)NH₂，其中每个烷基和R^#独立地如上文所定义。

当除烷基外的本文所描述的基团被称为“被取代”时，其可被任何一个或多个适当取代基取代。取代基的说明性实例是本文所公开的示例性化合物和实施方案中存在的那些取代基以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰基氨基；膦酸酯；膦；硫羰基；亚磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸酯；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(＝O)；B(OH)₂、O(烷基)氨基羰基；环烷基，其可为单环或稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环基，其可为单环或稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环或稠合或非稠合多环芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；芳氧基；芳烷基氧基；杂环基氧基；和杂环基烷氧基。

如本文所用，术语“哌啶二酮化合物”是指式(I)化合物以及本文所提供的其他实施方案。在一个实施方案中，“哌啶二酮化合物”是表1中所阐述的化合物。术语“哌啶二酮化合物”包括本文所提供的化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体和立体异构体。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。式(I)化合物的适合的药学上可接受的碱加成盐包括(但不限于)由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属盐，或由赖氨酸、N，N′-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)和普鲁卡因(procaine)制得的有机盐。适合的无毒酸包括(但不限于)无机酸和有机酸，例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、顺丁烯二酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此具体盐的实例包括盐酸盐、甲酸盐和甲磺酸盐。其他是本领域众所周知的，参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)或Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第19版，Mack Publishing，Easton PA(1995)。

如本文所用并且除非另外指明，否则术语“立体异构体”或“立体异构纯”是指哌啶二酮化合物的一种立体异构体，其基本上不含所述化合物的其他立体异构体。举例来说，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含所述化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含所述化合物的其他非对映异构体。典型立体异构纯化合物包含大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的化合物的其他立体异构体、大于约90重量％的化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的化合物的其他立体异构体、大于约95重量％的化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的化合物的其他立体异构体、或大于约97重量％的化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的化合物的其他立体异构体。哌啶二酮化合物可具有手性中心并且可以外消旋物、个别对映异构体或非对映异构体及其混合物形式存在。所有此类异构体形式均包括在本文所公开的实施方案内，包括其混合物。

本文所公开的实施方案涵盖此类哌啶二酮化合物的立体异构纯形式的使用以及那些形式的混合物的使用。举例来说，包含等量或不等量特定哌啶二酮化合物的对映异构体的混合物可用于本文所公开的方法和组合物。这些异构体可被不对称合成或使用例如手性柱或手性离析剂的标准技术离析。参见例如Jacques，J.等人，Enantiomers，Racematesand Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)；Todd，M.，SeparationOf Enantiomers：Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA，Weinheim，Germany，2014)；Toda，F.，Enantiomer Separation：Fundamentals and PracticalMethods(Springer Science&Business Media，2007)；Subramanian，G.Chiral SeparationTechniques：A Practical Approach(John Wiley&Sons，2008)；Ahuja，S.，ChiralSeparation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products(JohnWiley&Sons，2011)。

还应注意，哌啶二酮化合物可包括E异构体和Z异构体或其混合物，以及顺式异构体和反式异构体或其混合物。在某些实施方案中，哌啶二酮化合物以E异构体或Z异构体的形式分离。在其他实施方案中，哌啶二酮化合物是E异构体和Z异构体的混合物。

“互变异构体”是指彼此平衡的化合物的异构体形式。异构体形式的浓度将视化合物所存在的环境而定，并且可视例如化合物是否是固体或呈有机或水溶液形式而不同。举例来说，在水溶液中，吡唑可展现以下异构体形式，其称为彼此的互变异构体：

如本领域技术人员容易理解，多种官能团和其他结构可展现互变异构性，并且式(I)化合物的所有互变异构体在本发明范围内。

还应注意，哌啶二酮化合物在一个或多个原子处可含有非天然比例的原子同位素。举例来说，化合物可被放射性同位素放射性标记，例如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)、硫-35(³⁵S)或碳-14(¹⁴C)，或可同位素富集，例如氘(²H)、碳-13(¹³C)或氮-15(¹⁵N)。如本文所用，“同位素体”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集”是指原子具有除该原子的天然同位素组成以外的同位素组成。“同位素富集”还可指化合物含有至少一种以下原子，所述原子具有除该原子的天然同位素组成以外的同位素组成。术语“同位素组成”是指给定原子所存在的每个同位素的量。放射性标记且同位素富集的化合物可用作治疗剂(例如癌症治疗剂)、研究试剂(例如结合测定试剂)和诊断剂(例如体内成像剂)。如本文所描述的哌啶二酮化合物的所有同位素变体(无论是否具有放射性)旨在涵盖于本文提供的实施方案的范围内。在一些实施方案中，提供了哌啶二酮化合物的同位素体，例如，同位素体是氘、碳-13和/或氮-15富集的哌啶二酮化合物。如本文所用，“氘化”是指其中至少一个氢(H)已被氘(由D或²H表示)代替的化合物，即，所述化合物在至少一个位置富集氘。

应理解，独立于立体异构组成或同位素组成，本文所提及的每个哌啶二酮化合物可以本文所论述的药学上可接受的盐中的任一者的形式提供。同样，应理解，同位素组成可独立于本文所提及的每个哌啶二酮化合物的立体异构组成而改变。此外，同位素组成虽然限于相应哌啶二酮化合物或其盐中所存在的那些元素，但同位素组成可以其他方式独立于相应哌啶二酮化合物的药学上可接受的盐的选择而改变。

应注意，如果所描绘的结构与所述结构的名称不一致，则更多考虑所描绘的结构。

如本文所用，“治疗”是指病症、疾病或疾患或与病症、疾病或疾患相关联的一种或多种症状的完全或部分缓解，或者减缓或阻止那些症状的进一步进展或恶化，或者缓解或根除病症、疾病或疾患本身的病因。在一个实施方案中，病症是如本文所描述的雄激素受体介导的疾病或其症状。

如本文所用，“预防”是指以下的方法：推迟和/或阻止病症、疾病或疾患的完全或部分发作、复发或传播；防止受试者罹患病症、疾病或疾患；或减少受试者罹患病症、疾病或疾患的风险。在一个实施方案中，病症是如本文所描述的雄激素受体介导的疾病或其症状。

与哌啶二酮化合物有关的术语“有效量”是指能够治疗或预防本文所公开的病症、疾病或疾患或其症状的量。

如本文所用的术语“受试者”或“患者”包括动物，包括(但不限于)例如牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠的动物，在一个实施方案中是哺乳动物，在另一实施方案中是人类。在一个实施方案中，受试者是患有雄激素受体介导的疾病或具有其症状或者有患所述病风险的人类。

如本文所用的术语“雄激素受体”或“AR”或“NR3C4”是指通过结合包括睾固酮或二氢睾固酮的雄性激素而活化的核激素受体。术语“雄激素受体”可指人类雄激素受体的核苷酸序列或蛋白质序列(例如，Entrez 367、Uniprot P10275、RefSeq NM_000044或RefSeqNP_000035)。

如本文所用的术语“AR-全长”(AR-FL)是指含有全部四个功能结构域的AR蛋白质，所述功能结构域包括N末端转录活化结构域(NTD，外显子1)、DNA结合结构域(DBD，外显子2-3)、铰链结构域(外显子4)和C末端配体结合结构域(LBD，外显子4-8)。

术语“去势抵抗性前列腺癌”(CRPC)是指在患者仍然保持雄激素剥夺疗法或其他疗法以降低睾固酮的同时恶化或进展的晚期前列腺癌，或被视为用激素难治愈、未经激素治疗、非雄激素依赖性或者化学或手术去势抵抗性的前列腺癌。去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是尽管进行ADT和/或手术去势但仍出现的晚期前列腺癌。去势抵抗性前列腺癌被定义为尽管进行先前手术去势，用促性腺激素释放激素激动剂(例如，亮丙瑞林(leuprolide))或拮抗剂(例如，地加瑞克(degarelix)或阿巴瑞克(abarelix))、抗雄激素(例如，比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、酮康唑(ketoconazole)、氨鲁米特(aminoglutethamide))、化学治疗剂(例如，多烯紫杉醇(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)、阿德力霉素(adriamycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、雌氮芥(estramustine)、环磷酰胺)、激酶抑制剂(伊马替尼(imatinib)(Gleevec.RTM.)或吉非替尼(gefitinib)(Iressa.RTM.)、卡博替尼(cabozantinib)(Cometriq.TM.，也称为XL184))或其他前列腺癌疗法(例如，疫苗(西普亮塞-T(sipuleucel-T)(Provenge.RTM.)、GVAX等)、草药(PC-SPES)和解离酶抑制剂(阿比特龙(abiraterone)))持续治疗，但仍不断进展或恶化或不利地影响患者的健康状况的前列腺癌，如通过增加或较高的前列腺特异性抗原(PSA)血清水平、癌转移、骨头癌转移、疼痛、淋巴结受累、肿瘤生长的大小或血清标志物增加、预后的恶化诊断标志物或患者状况所证明。

哌啶二酮化合物

本文提供了具有下式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体，

其中

R^N是H；

每个R¹独立地选自卤素、CN和C_1-3烷基；

R²和R³各自独立地选自H和C_1-3烷基，或R²和R³与其所连接的碳形成被取代或未被取代的C_3-6环烷基；

每个R⁴独立地选自被取代或未被取代的C_1-3烷基和卤素，或两个R⁴基团与其所连接的同一碳原子或相邻碳原子一起形成被取代或未被取代的C_3-6环烷基，或两个R⁴基团与其所连接的不相邻碳原子一起形成被取代或未被取代的4-7元杂环基；

X是CR^x；

R^x是H、卤素或被取代或未被取代的C_1-3烷基；

L是-O-、-O(CH₂)_p-或-(CH₂)_p-；

n是0-4；

m是0-8；

p是1-3；

V是

其中

A是N、CH或CR^A；

B是N、CH或CR^B；

每个R^A独立地选自卤素、被取代或未被取代的C_1-6烷基以及被取代和未被取代的C_3-6环烷基；

每个R^B独立地选自卤素和被取代或未被取代的C_1-6烷基；

R^C是卤素或CF₃；

R⁵和R⁶是C_1-3烷基，或R⁵和R⁶与其所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的C_3-5环烷基或3-5元杂环基；

a是0-3；并且

b是0-2。

在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物是

在式(I)化合物的另一实施方案中，所述化合物是

在式(I)、式(IIa)和式(IIb)化合物的一些实施方案中，每个R¹独立地选自卤素、CN和C_1-3烷基。在式(I)、式(IIa)和式(IIb)化合物的一些实施方案中，每个R¹独立地选自Cl、F、Br、CN、-CH₃和-CH₂CH₃。在其他实施方案中，每个R¹独立地选自Cl、F和CN。

在式(I)化合物的一些实施方案中，n是0。在其他实施方案中，n是1。

在式(I)化合物的一些实施方案中，所述化合物是

在式(I)化合物的其他实施方案中，所述化合物是

在式(I)化合物的另外其他实施方案中，所述化合物是

在一些实施方案中，所述化合物是式(III)、式(IV)或式(V)化合物，其中每个R¹独立地选自Cl、F和CN。在一些此类实施方案中，R¹是F或Cl。

在式(I)化合物的一些实施方案中，R²和R³各自独立地选自H、被取代或未被取代的甲基和乙基，或R²和R³与其所连接的碳形成被取代或未被取代的环丙基、环丁基或环戊基。在一些此类实施方案中，R²和R³各自独立地选自H和甲基，或R²和R³与其所连接的碳形成未被取代的环丙基。在一些其他实施方案中，R²和R³两者都是H或甲基，或R²和R³与其所连接的碳形成未被取代的环丙基。

在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R⁴独立地选自被取代或未被取代的甲基和乙基，或两个R⁴基团与其所连接的同一碳原子一起形成被取代或未被取代的环丙基或环丁基。在一些实施方案中，每个R⁴独立地选自被取代或未被取代的甲基，或两个R⁴基团与其所连接的同一碳原子一起形成未被取代的环丙基。在其他实施方案中，每个R⁴独立地选自甲基和CH₂OH，或两个R⁴基团与其所连接的同一碳原子一起形成未被取代的环丙基。

在式(I)化合物的一些实施方案中，m是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，m是0、1或2。

在式(I)化合物的一些实施方案中，两个R⁴基团与其所连接的不相邻碳原子一起形成未被取代的4-7元杂环基。在一些此类实施方案中，所述化合物是

在式(I)化合物的一些实施方案中，R^x是H。在其他实施方案中，R^x是CH₃。在另外其他实施方案中，R^x是F。

在式(I)化合物的一些实施方案中，L是-O-、-O(CH₂)-或-O(CH₂)(CH₂)-。

在式(I)化合物的一些实施方案中，A是CH。在式(I)化合物的一些其他实施方案中，B是CH。在另外其他实施方案中，B是N。

在式(I)化合物的一些实施方案中，a是0、1或2。

在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R^A独立地选自Cl、Br、F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、CH₂CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH(CH₃)₂、CH₂C(CH₃)₃、CF₃、CF₂CH₃、CH₂CH₂F、CH₂CHF₂、CH₂CF₃、CH₂OH、CH(CH₃)OH、CH₂CH₂OH、CH(CH₃)CH₂OH、CH₂CH(CH₃)OH、环丙基、环丁基和环戊基。在一些此类实施方案中，每个R^A独立地选自Cl、F、乙基、异丙基、CF₂CH₃和CH₂CH₂F。在其他实施方案中，每个R^A独立地选自Cl、F、乙基、异丙基、CF₂CH₃和CH₂CH₂F。在另外其他实施方案中，每个R^A独立地选自Cl、乙基、异丙基、CF₂CH₃和CH₂CH₂F。

在式(I)化合物的一些实施方案中，b是0。在式(I)化合物的一些实施方案中，R^C是CF₃。

在式(I)化合物的一些实施方案中，R⁵和R⁶是甲基，或R⁵和R⁶与其所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。在其他实施方案中，R⁵和R⁶是甲基，或R⁵和R⁶与其所连接的碳原子一起形成环丁基。

在式(III)、式(IV)或式(V)化合物的一些实施方案中，每个R¹独立地选自Cl、F和CN，并且R²和R³是H或甲基。在一些此类实施方案中，每个R⁴独立地选自甲基和CH₂OH，或两个R⁴基团与其所连接的同一碳原子一起形成未被取代的环丙基。在一些此类实施方案中，R⁴是甲基。在一些其他此类实施方案中，L是-O-、-O(CH₂)-或-O(CH₂)(CH₂)-。在另外其他此类实施方案中，A是CH。在另外其他此类实施方案中，B是CH，并且每个R^A独立地选自Cl、F、乙基、异丙基、CF₂CH₃和CH₂CH₂F。在其他此类实施方案中，B是N，并且每个R^A独立地选自Cl、乙基、异丙基、CF₂CH₃和CH₂CH₂F。在一些其他此类实施方案中，每个R^A是Cl、F、乙基、异丙基、CF₂CH₃和CH₂CH₂F。在另外其他此类实施方案中，R⁵和R⁶是甲基，或R⁵和R⁶与其所连接的碳原子一起形成环丁基。

在式(I)、式(IIa)和式(IIb)化合物的一些实施方案中，

R^N是H；

每个R¹独立地选自Cl、F、Br、CN、-CH₃和-CH₂CH₃；

R²和R³各自独立地选自H、被取代或未被取代的甲基和乙基，或R²和R³与其所连接的碳形成被取代或未被取代的环丙基、环丁基或环戊基；

每个R⁴独立地选自被取代或未被取代的甲基和乙基，或两个R⁴基团与其所连接的同一碳原子一起形成被取代或未被取代的环丙基或环丁基；

X是CR^x；

R^x是H、F或CH₃；

L是-O-、-O(CH₂)_p-或-(CH₂)_p-；

n是0-4；

m是0-8；

p是1-3；

V是

其中

A是N、CH或CR^A；

B是N、CH或CR^B；

每个R^A独立地选自Cl、Br、F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、CH₂CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH(CH₃)₂、CH₂C(CH₃)₃、CF₃、CF₂CH₃、CH₂CH₂F、CH₂CHF₂、CH₂CF₃、CH₂OH、CH(CH₃)OH、CH₂CH₂OH、CH(CH₃)CH₂OH、CH₂CH(CH₃)OH、环丙基、环丁基和环戊基；

每个R^B独立地选自卤素和甲基；

R^C是卤素或CF₃；

R⁵和R⁶是甲基，或R⁵和R⁶与其所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；

a是0-3；并且

b是0-2。

在式(III)、式(IV)和式(V)化合物的一些实施方案中，

R^N是H；

每个R¹独立地选自Cl、F、Br、CN、-CH₃和-CH₂CH₃；

X是CR^x；

R^x是H、F或CH₃；

L是-O-、-O(CH₂)_p-或-(CH₂)_p-；

n是0-4；

m是0-8；

p是1-3；

V是

其中

A是N、CH或CR^A；

B是N、CH或CR^B；

每个R^B独立地选自卤素和甲基；

R^C是卤素或CF₃；

a是0-3；并且

b是0-2。

本文所提供的其他实施方案包括上文所阐述的特定实施方案中的一者或多者的任何组合。

在式(I)化合物的一些实施方案中，所述化合物是来自表1的化合物。

代表性式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)化合物阐述于表1中。

在本文所描述的AR介导的测定中测试表1中所阐述的哌啶二酮化合物，并且发现所述化合物在所述测定中具有活性。在一个实施方案中，哌啶二酮化合物是如本文所描述的化合物，其中1μM浓度的化合物导致AR蛋白质降解至少约50％或更多。

用于制备哌啶二酮化合物的方法

可使用常规有机合成和市售起始物质或本文所提供的方法来制备本文所描述的哌啶二酮化合物。作为实例而非限制，可如下文所展示的方案1和6以及本文所阐述的实施例中所概述地制备式(I)的哌啶二酮化合物，其中R^N、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^A、R^B、R^c、L、V、X、n、m、p、a和b如本文所定义。应注意，本领域技术人员应知晓如何修改说明性方案和实施例中所阐述的程序以获得所需产物。

如方案1中所示，可通过如下开始制备式(I)的哌啶二酮化合物(其中L是-O(CH₂)_p-)：使苯酚衍生物(A是CH或CR^A)或吡啶酮(A是N)V-OH与适当衍生且经N-保护的哌啶基(例如，其中P^N是Boc并且离去基LG¹是Br、Cl、OTs或OMs)在高温(例如约40℃与约70℃之间的温度)下，在溶剂中在碱存在下(例如于DMF中在CsCO₃存在下或于乙腈中在K₂CO₃存在下)反应，得到中间体a。或者，当LG¹是-OH时，在光延(Mitsunobu)条件下(例如在室温下，在例如THF的溶剂中，用PPh₃和DIAD或DEAD)处理V-OH，得到中间体a。从中间体a去除N-保护基P^N(例如当P^N是Boc时，在室温下、于溶剂中用酸(例如于二噁烷或EtOAc中用HCl)进行处理，或在室温下于DCM中用TFA进行处理)，得到中间体b。使中间体b与Br-C(R²)(R³)COOR(其中R是C_1-4烷基，例如甲基、乙基或叔丁基)任选地在NaI存在下，任选地在高温(例如约20℃与约80℃之间的温度)下，在例如THF、NMP或DMF的溶剂中，在例如TEA、DBU或DIEA的碱存在下反应，得到中间体c。通过以下对中间体c中的羧酸酯进行脱保护，得到中间体d：当R是甲基或乙基，在例如THF/H₂O混合物或二噁烷/H₂O混合物的溶剂中用例如LiOH或NaOH的碱进行处理；或者当R是叔丁基时，在溶剂中用酸(例如于二噁烷/DCM混合物中用HCl或于DCM中用TFA)进行处理。

由R¹衍生的3-硝基苯胺制备适当衍生的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮h，所述R¹衍生的3-硝基苯胺受胺保护基P^N保护(其中例如当P^N是Boc时，在例如THF、NMP或DMF的溶剂中，在例如TEA、DIEA或DBU的碱存在下，用Boc₂O进行处理)以形成中间体e。使中间体e中的硝基还原(于例如EtOH或MeOH的溶剂中，在例如Pd/C的催化剂存在下，用例如H₂的还原剂进行处理；或于例如EtOH和H₂O的溶剂中，用Fe和NH₄Cl进行处理)，得到单保护的经衍生的二苯胺中间体f。使中间体f与3-溴哌啶-2，6-二酮于溶剂中在碱存在下偶联(例如，在例如约50℃与约80℃之间的高温下，在DMF或NMP中，在NaHCO₃、CsCO₃或K₂CO₃存在下偶联；或在例如约150℃的高温下，在DMF或NMP中，在DIEA存在下偶联)，接着去除保护基P^N(例如当P^N是Boc时，在溶剂中用酸(例如于DCM中用TFA)进行处理；或于二噁烷或EtOAc中用HCl进行处理)，得到中间体h。或者，经由使中间体e与3-溴哌啶-2，6-二酮进行铁催化的还原性偶联(例如，在例如约80℃至约100℃之间的高温下，在例如NMP的溶剂中，在Zn、TMSCl、FeCl₂*4H₂O存在下进行反应)，接着去除保护基P^N(例如，当P^N是Boc时，在溶剂中用酸(例如于DCM中用TFA)进行处理；或于二噁烷或EtOAc中用HCl进行处理)，得到中间体h。

使中间体d与中间体h例如于例如DCM、DMF或NMP或其混合物的溶剂中，在例如DIEA、NMM或TEA的碱存在下，在偶联剂(例如任选地与HOBt组合的HATU、HBTU、EDC或DCC)存在下偶联，得到式(I)化合物，其中L是-O(CH₂)_p-。

方案2中显示式(I)化合物的合成的替代方法。在一种方法中，使常见的中间体h与Hal²-C(R²)(R³)COY(其中Hal²是Cl或Br)在如下条件下反应，得到中间体i：当Y是OH时，在例如DCM、DMF、NMP或其混合物的溶剂中，在偶联剂(例如，任选地与HOBt组合的HATU、HBTU或EDC或DCC)和碱(例如，DIEA、TEA或NMM)存在下反应；或当Y是Cl时，在约0℃与约25℃之间的温度下，在例如DMF或NMP的溶剂中，在例如TEA或DIEA的碱存在下反应。任选地在NaI存在下，在例如约40℃与约60℃之间的高温下，在例如DMF的溶剂中，在例如DIEA的碱存在下，用中间体b处理中间体i，得到目标式(I)化合物。

方案3中显示中间体a的替代合成，其中L是-O(CH₂)_p-。使适当衍生的4-硝基苯酚或5-硝基吡啶-2-醇与中间体l(其中LG²是Br、Cl或OH)反应，并且当LG²是Br或Cl时，在高温下于溶剂中在碱存在下反应(例如碱是CsCO₃或K₂CO₃，溶剂是乙腈、DMF或NMP，并且温度在约50℃与约80℃之间)，得到中间体n。当LG²是OH时，进行光延反应(在室温下，在例如THF的溶剂中，使用PPh₃和DIAD或DEAD)，得到中间体n。或者，当A是N时，使适当衍生的2-卤基-5-硝基吡啶与中间体m在例如约50℃与约70℃之间的高温下，在例如乙腈、DMF、THF或NMP的溶剂中，在例如CsCO₃或K₂CO₃的碱存在下反应，得到中间体n。于溶剂中用还原剂(例如，在例如Pd/C的催化剂存在下，在EtOH中用H₂；或在例如约80℃的高温下，在EtOH和H₂O中用Fe和NH₄Cl)还原中间体n中的硝基，得到中间体_o。使中间体_o与R′OOC-C(R⁵)(R⁶)Hal(其中Hal是Br或Cl并且R′是C_1-3烷基)在高温(例如，110℃与约130℃之间的高温)下，在碱(例如，DIEA或TEA)存在下反应，得到中间体p。使中间体p与适当衍生的4-异硫氰基苯甲腈或5-异硫氰基吡啶甲腈在例如约70℃与约90℃之间的高温下，在例如EtOAc的溶剂中，在例如TEA的碱存在下反应，得到中间体a，其可如上文方案中所描述进一步反应，得到式(I)化合物，其中L是-O(CH₂)_p-。

或者，使中间体o与CN-C(R⁵)(R⁶)OH在例如约50℃至约70℃之间的高温下，在MgSO₄存在下反应，得到中间体q。可通过使C(＝O)(R⁵)(R⁶)与TMSCN和TMSOTf于例如DCM的溶剂中反应而形成试剂CN-C(R⁵)(R⁶)OH。使中间体q与适当衍生的4-异硫氰基苯甲腈或5-异硫氰基吡啶甲腈于例如DMF或DMA的溶剂中反应，接着在例如约70℃与约80℃之间的高温下，在例如MeOH或EtOH的溶剂中，用例如HCl的酸进行处理，得到中间体a，如上文所描述使用所述中间体a，得到式(Ⅰ)化合物，其中L是-O(CH₂)_p-。

方案4、5和6中显示中间体V-OH的合成，其中R^A是被取代或未被取代的C_1-6烷基或被取代或未被取代的C_3-6环烷基。

可在例如约0℃与约25℃之间的低温下，在例如甲苯的溶剂中，在催化剂和配体(例如CPhos PdG3和CPhos)存在下，用R^A-Zn-Br处理中间体r(其中P^O是苯酚保护基，例如乙酰基或苯甲基)，得到中间体s。去除保护基P^O(当P^O是乙酰基时，在例如MeOH或EtOH的溶剂中，用例如K₂CO₃的碱进行处理；或当P^O是苯甲基时，在例如EtOH或MeOH的溶剂中，在例如Pd/C的催化剂存在下，用例如H₂的还原剂进行处理)，得到中间体V-OH，其中R^A是被取代或未被取代的C_1-6烷基或被取代或未被取代的C_3-6环烷基，所述中间体V-OH可用于上文方案中。

或者，如方案5中所显示，可通过使中间体t与R^A-Zn-Br在例如约0℃与约25℃之间的低温下，在例如甲苯的溶剂中，在催化剂和配体(例如CPhos PdG3和CPhos)存在下反应而并有R^A，得到中间体u，其中R^A是被取代或未被取代的C_1-6烷基或被取代或未被取代的C_3-6环烷基，并且所述中间体u可类似于中间体a用于上文方案中。

可如方案6中所显示制备适用于上文方案的中间体x，其中L是-O(CH₂)_p-并且R^A如下文所定义。在第一步骤中，使2-溴-4-硝基苯酚或3-溴-5-硝基吡啶-2-醇与适当衍生且经N-保护的哌啶基(例如，其中P^N是Boc并且离去基LG³是Br、Cl、OTs或OMs)在高温(例如，约40℃与约70℃之间的高温)下，在溶剂中在碱存在下(例如，在DMF、NMP或乙腈中在CsCO₃或K₂CO₃存在下)反应，得到中间体v。或者，当LG³是-OH时，在光延条件下(例如在室温下，在例如THF的溶剂中，用PPh3和DIAD或DEAD)处理2-溴-4-硝基苯酚或3-溴-5-硝基吡啶-2-醇，得到中间体v。通过使中间体v与硼酸酯R^A′[B(OR⁺)₂]₂(其中R^A′是被取代或未被取代的C_2-6烯基、被取代或未被取代的环丙基或被取代或未被取代的C_5-6环烯基，并且R⁺与硼原子以及其所连接的原子一起形成环状硼酸酯，例如4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷))于溶剂(例如1，4-二噁烷/水混合物)中，在钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl₂)和碱(例如K₃PO₄)存在下反应而实现R^A的引入，得到中间体w，其中R^A′是被取代或未被取代的C_2-6烯基、被取代或未被取代的环丙基、或被取代或未被取代的C_5-6环烯基。在约20℃与约30℃之间的温度下，在例如MeOH或EtOH的溶剂中，在例如Pd/C的催化剂存在下，使用例如H₂的还原剂来还原中间体w中的硝基和R^A′烯基或环烯基，得到中间体x，其中R^A是被取代或未被取代的C_2-6烷基、被取代或未被取代的环丙基、或被取代或未被取代的C_5-6环烷基，所述中间体x可用于上文方案中，得到式(I)化合物，其中L是-O(CH₂)_p-并且R^A是被取代或未被取代的C_2-6烷基、被取代或未被取代的环丙基、或被取代或未被取代的C_5-6环烷基。或者，在例如约90℃与约110℃之间的高温下，在例如甲苯/水混合物的溶剂中，在例如Cs₂CO₃或K₂CO₃的碱存在下，在催化剂和配体(例如，

A Palladacycle Gen.3和丁基二-1-金刚烷基膦)存在下，用R^ABF₃ ^-K⁺(其中R^A是被取代或未被取代的C_1-6烷基)处理中间体v，得到中间体y，其中R^A是被取代或未被取代的C_1-6烷基。如前所述，在约20℃与约30℃之间的温度下，在例如MeOH或EtOH的溶剂中，在例如Pd/C的催化剂存在下，使用例如H₂的还原剂来还原中间体y中的硝基，得到中间体x，其中R^A是被取代或未被取代的C_1-6烷基，所述中间体x可用于上文方案中，得到式(I)化合物，其中L是-O(CH₂)_p-并且R^A是被取代或未被取代的C_1-6烷基。

在一些实施方案中，(通过标准方法并且如本文所描述)手性分离式(I)化合物的对映异构体，得到式(IIa)和式(IIb)化合物

或者，通过标准方法手性分离如上文方案中所描述使用的中间体h或i，得到式(IIa)或式(IIb)化合物。

关于胺和羟基的术语“受保护”是指这些官能团的由本领域技术人员已知的保护基进行保护以避免发生非所要反应的形式，所述保护基例如Protective Groups inOrganic Synthesis，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，John Wiley&Sons，New York，N.Y.(第5版，2014)中所阐述的那些保护基，其可使用所述文献中所阐述的程序添加或去除。

在一个方面，本文提供了用于制备式(I)化合物的方法：

所述方法包括使式(h)化合物

与式(d)化合物

在偶联剂和碱存在下，在溶剂中，在适于得到式(Ⅰ)化合物的条件下接触；其中

R^N是H；

每个R¹独立地选自卤素、CN和C_1-3烷基；

每个R⁴独立地是被取代或未被取代的C_1-3烷基和卤素，或两个R⁴基团与其所连接的同一碳原子或相邻碳原子一起形成被取代或未被取代的C_3-6环烷基，或两个R⁴基团与其所连接的不相邻碳原子一起形成被取代或未被取代的4-7元杂环基；

X是CR^x；

R^x是H、卤素或被取代或未被取代的C_1-3烷基；

L是-O-、-O(CH₂)_p-或-(CH₂)_p-；

n是0-4；

m是0-8；

p是1-3；

V是

其中

A是N、CH或CR^A；

B是N、CH或CR^B；

每个R^A独立地选自卤素、被取代或未被取代的C_1-6烷基或被取代和未被取代的C_3-6环烷基；

每个R^B独立地选自卤素和被取代或未被取代的C_1-6烷基；

R^C是卤素或CF₃；

a是0-3；并且

b是0-2。

在一个实施方案中，偶联剂是任选地与HOBt组合的HATU、HBTU、EDC或DCC。在一个实施方案中，偶联剂是HATU。在另一实施方案中，碱是DIEA、NMM或TEA。在一个实施方案中，碱是DIEA。在另一实施方案中，溶剂是DCM、DMF、NMP或其混合物。在一个实施方案中，溶剂是DMF。

在以下实施方案中，除非另外指定，否则变量R^N、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^A、R^B、R^C、L、V、A、B、n、m、p、a和b如本文所定义。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(h)化合物

所述方法包括在适于得到式(h)化合物的条件下对式(g)化合物进行脱保护

其中PN是胺保护基。

在一些实施方案中，P^N是Boc基团。在一些此类实施方案中，脱保护是通过在溶剂中用酸处理而进行。在一些实施方案中，酸是TFA，并且溶剂是DCM。在其他实施方案中，酸是HCl，并且溶剂是二噁烷或EtOAc。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(g)化合物

所述方法包括使式(f)化合物

与3-溴哌啶-2，6-二酮在适于得到式(g)化合物的条件下，在高温下，在溶剂中，在碱存在下接触。

在一些此类实施方案中，碱是NaHCO₃、CsCO₃或K₂CO₃，并且溶剂是DMF或NMP。在一个实施方案中，碱是NaHCO₃，并且溶剂是DMF。在一些此类实施方案中，接触是在约50℃与约80℃之间的温度下进行。在其他实施方案中，碱是DIEA。在一些此类实施方案中，溶剂是DMF或NMP。在一些此类实施方案中，接触是在约150℃的温度下进行。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(f)化合物

所述方法包括在适于得到式(f)化合物的条件下，在溶剂中，任选地在催化剂存在下，使用还原剂来还原式(e)化合物中的硝基

在一些此类实施方案中，还原剂是H₂，并且催化剂是Pd/C。在一些此类实施方案中，溶剂是EtOH或MeOH。在其他实施方案中，还原剂是Fe和NH₄Cl。在一些此类实施方案中，溶剂是EtOH和H₂O。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(e)化合物

所述方法包括通过在适于得到式(e)化合物的条件下，在溶剂中，在碱存在下，与保护剂反应而用胺保护基PN保护下式的硝基苯胺

在一些此类实施方案中，胺保护基PN是Boc，并且保护剂是Boc₂O。在一些实施方案中，碱是TEA、DIEA或DBU。在一些实施方案中，碱是TEA。在一些此类实施方案中，溶剂是THF、NMP或DMF。在一些实施方案中，溶剂是THF。

在一些其他实施方案中，所述方法另外包括制备式(g)化合物

所述方法包括使式(e)化合物

与3-溴哌啶-2，6-二酮在适于得到式(g)化合物的条件下，在高温下，在溶剂中，在Zn、TMSCl和FeCl₂*4H₂O存在下接触。

在一些实施方案中，溶剂是NMP。在一些实施方案中，温度在约80℃至约100℃之间。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(d)化合物

所述方法包括在适于得到式(d)化合物的条件下对式(c)化合物进行脱保护

其中R是C_1-4烷基。

在一些实施方案中，其中R是甲基或乙基，脱保护是通过在溶剂中用碱处理而进行。在一些实施方案中，碱是LiOH或NaOH。在其他实施方案中，溶剂是THF/H₂O混合物或二噁烷/H₂O混合物。在其他实施方案中，其中R是叔丁基，脱保护是通过在溶剂中用酸处理而进行。在一些此类实施方案中，酸是HCl，并且溶剂是二噁烷/DCM混合物。在其他实施方案中，酸是TFA，并且溶剂是DCM。

在一些其他实施方案中，所述方法另外包括制备式(c)化合物

所述方法包括使式(b)化合物

与Br-C(R²)(R³)COOR在适于得到式(c)化合物的条件下，在溶剂中，在碱存在下接触。

在一些实施方案中，碱是TEA、DBU或DIEA。在一些实施方案中，碱是TEA。在其他实施方案中，溶剂是THF、NMP或DMF。在一些此类实施方案中，溶剂是THF。在一些实施方案中，接触是在高温下，例如在约20℃与约80℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，接触是在NaI存在下进行。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(b)化合物

所述方法包括在适于得到式(b)化合物的条件下对式(a)化合物进行脱保护

其中PN是胺保护基。

在一些实施方案中，PN是Boc。在一些此类实施方案中，脱保护是通过在溶剂中用酸处理而进行。在一些实施方案中，酸是HCl，并且溶剂是二噁烷或EtOAc。在其他实施方案中，酸是TFA，并且溶剂是DCM。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(a)化合物

所述方法包括使化合物

与V-OH(其中LG¹是选自OH、Br、Cl、OTs和OMs的离去基)在适于得到式(a)化合物的条件下接触。

在一些实施方案中，LG¹是Br、Cl、OTs或OMs，并且接触是在溶剂中在碱存在下进行。在一些此类实施方案中，碱是CsCO₃，并且溶剂是DMF。在其他实施方案中，碱是K₂CO₃，并且溶剂是乙腈。在一些实施方案中，接触是在高温下进行。在一些此类实施方案中，温度在约40℃与约70℃之间。在一些实施方案中，其中LG¹是-OH，并且接触是在溶剂中在PPh₃和DIAD或DEAD存在下进行。在一些此类实施方案中，溶剂是THF。在一些实施方案中，接触是在室温下进行。

还提供了制备式(I)化合物的方法

所述方法包括使式(i)化合物

与式(b)化合物

在适于得到式(I)化合物的条件下，在溶剂中，在碱存在下接触，其中Hal²是Br或Cl；其中

R^N是H；

每个R¹独立地选自卤素、CN和C_1-3烷基；

X是CR^x；

R^x是H、卤素或被取代或未被取代的C_1-3烷基；

L是-O-、-O(CH₂)_p-或-(CH₂)_p-；

n是0-4；

m是0-8；

p是1-3；

V是

其中

A是N、CH或CR^A；

B是N、CH或CR^B；

每个R^B独立地选自卤素和被取代或未被取代的C_1-6烷基；

R^C是卤素或CF₃；

a是0-3；并且

b是0-2。

在一个实施方案中，碱是DIEA、TEA或NMM。在一个实施方案中，碱是DIEA。在另一实施方案中，溶剂是DMF或NMP。在一个实施方案中，接触是在高温下进行。在一个此类实施方案中，温度在约40℃与约60℃之间。在一个实施方案中，接触是在NaI存在下进行。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(i)化合物

所述方法包括使式(h)化合物

与Hal²-C(R²)(R³)COY(其中Y是OH或Cl)在适于得到式(i)化合物的条件下接触。

在一些实施方案中，其中Y是OH，接触是在溶剂中在偶联剂和碱存在下进行。在一个实施方案中，偶联剂是任选地与HOBt组合的HATU、HBTU、EDC或DCC。在一个实施方案中，偶联剂是HATU。在一些实施方案中，碱是DIEA、TEA或NMM。在一个实施方案中，碱是DIEA。在一个实施方案中，溶剂是DCM、DMF、NMP或其混合物。在一个实施方案中，溶剂是DMF。在其他实施方案中，其中Y是Cl，接触是在溶剂中在碱存在下进行。在一些此类实施方案中，碱是TEA或DIEA。在其他实施方案中，溶剂是DMF或NMP。在一些实施方案中，接触是在约0℃与约25℃之间的温度下进行。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(a)化合物

所述方法包括使式(q)化合物

与化合物

在适于得到式(a)化合物的条件下，在第一溶剂中接触，接着在第二溶剂中用酸处理，其中L是-O(CH₂)_p-。

在一些实施方案中，第一溶剂是DMF或DMA。在一些实施方案中，酸是HCl。在一些此类实施方案中，第二溶剂是MeOH或EtOH。在一些实施方案中，与酸的接触是在高温下进行。在一些此类实施方案中，温度在约70℃与约80℃之间。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(q)化合物

所述方法包括使式(o)化合物

与CN-C(R⁵)(R⁶)OH在适于得到式(q)化合物的条件下，在干燥剂存在下接触。

在一些实施方案中，干燥剂是MgSO₄。在一些实施方案中，接触是在高温下进行。在一些此类实施方案中，温度在约50℃与约70℃之间。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(a)化合物

所述方法包括使式(p)化合物

与化合物

在适于得到式(a)化合物(其中L是-O(CH₂)_p-)的条件下，在溶剂中，在碱存在下接触，其中R′是C_1-3烷基。

在一些实施方案中，碱是TEA。在其他实施方案中，溶剂是EtOAc。在一些实施方案中，接触是在高温下进行。在一些此类实施方案中，温度在约70℃与约90℃之间。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(p)化合物

所述方法包括使式(o)化合物

与R′OOC-C(R⁵)(R⁶)Hal(其中Hal是Br或Cl)在适于得到式(p)化合物的条件下，在碱存在下接触。

在一些实施方案中，Hal是Br。在一些实施方案中，碱是DIEA或TEA。在一些实施方案中，接触是在高温下进行。在一些此类实施方案中，温度在约110℃与约130℃之间。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(o)化合物

所述方法包括在适于得到式(o)化合物的条件下，在溶剂中用还原剂来还原式(n)化合物

在一些实施方案中，还原剂是H₂。在一些此类实施方案中，接触是在催化剂存在下进行。在一些实施方案中，催化剂是Pd/C。在一些此类实施方案中，溶剂是EtOH。在其他实施方案中，还原剂是Fe和NH₄Cl。在一些此类实施方案中，溶剂是EtOH和H₂O。在一些此类实施方案中，接触是在高温下进行。在一些实施方案中，温度是约80℃。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(n)化合物

所述方法包括使式(m)化合物

与化合物

在适于得到式(n)化合物(其中A是N)的条件下，在溶剂中，在碱存在下接触，其中A是N。

在一些实施方案中，碱是CsCO₃或K₂CO₃。在一些实施方案中，碱是K₂CO₃。在一些实施方案中，溶剂是乙腈、DMF、THF或NMP。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，接触是在高温下进行。在一些此类实施方案中，温度在约50℃与约70℃之间。

在一些其他实施方案中，所述方法另外包括制备式(n)化合物

所述方法包括使式(1)化合物

与化合物

在适于得到式(n)化合物(其中A是N)的条件下接触，其中LG²是Br、Cl或OH。

在一些实施方案中，LG²是Br或Cl，并且接触是在溶剂中在碱存在下进行。在一些实施方案中，碱是CsCO₃或K₂CO₃。在一些实施方案中，碱是C_sCO₃。

在一些实施方案中，溶剂是乙腈、DMF或NMP。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，接触是在高温下进行。在一些实施方案中，温度在约50℃与80℃之间。在一些实施方案中，Hal是Br，碱是C_sCO₃，溶剂是DMF，并且温度是约70℃。在其他实施方案中，Hal是Cl，碱是K₂CO₃，溶剂是乙腈，并且温度是约60℃。在一些实施方案中，LG²是OH，并且接触是在溶剂中，在PPh3和DIAD或DEAD存在下进行。在一些实施方案中，溶剂是THF。在一些实施方案中，接触是在室温下进行。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式V-OH化合物

所述方法包括在适于得到式V-OH化合物的条件下对式(s)化合物进行脱保护

其中R^A是被取代或未被取代的C_1-6烷基或被取代或未被取代的C_3-6环烷基，并且P^O是苯酚保护基。

在一些实施方案中，P^O是乙酰基，并且脱保护是通过在溶剂中用碱处理而进行。在一些此类实施方案中，碱是例如K₂CO₃。在一些实施方案中，溶剂是MeOH或EtOH。在其他实施方案中，P^O是苯甲基，并且脱保护是通过在溶剂中用还原剂处理而进行。在一些实施方案中，还原剂是H₂，并且接触是在催化剂存在下进行。在一个实施方案中，催化剂是Pd/C。在一些实施方案中，溶剂是EtOH或MeOH。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(s)化合物

所述方法包括使式(r)化合物

与R^A-Zn-Br(其中R^A是被取代或未被取代的C_1-6烷基或被取代或未被取代的C_3-6环烷基)在适于得到式(s)化合物的条件下，在溶剂中，在催化剂和配体存在下接触。

在一些实施方案中，催化剂和配体是CPhosPdG3和CPhos。在一些实施方案中，溶剂是甲苯。在一些实施方案中，接触是在低温下进行。在一些此类实施方案中，温度在约0℃与约25℃之间。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(u)化合物

所述方法包括使式(t)化合物

与R^A-Zn-Br(其中R^A是被取代或未被取代的C_1-6烷基或被取代或未被取代的C_3-6环烷基)在适于得到式(u)化合物的条件下，在溶剂中，在催化剂和配体存在下接触。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(x)化合物

所述方法包括在适于得到式(x)化合物的条件下，在溶剂中用还原剂来还原式(y)化合物

其中L是-O(CH₂)_p-，并且R^A是被取代或未被取代的C_1-6烷基。

在一些实施方案中，在催化剂存在下，还原剂是H₂。在一些实施方案中，催化剂是Pd/C。在一些实施方案中，溶剂是MeOH或EtOH。在一些实施方案中，接触是在约20℃与约30℃之间的温度下进行。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(y)化合物

所述方法包括使式(v)化合物

与R^ABF₃ ^-K⁺(其中R^A是被取代或未被取代的C_1-6烷基)在适于得到式(y)化合物的条件下，在溶剂中，在碱存在下，在催化剂和配体存在下接触。

在一些实施方案中，催化剂和配体是

A Palladacycle Gen.3和丁基二-1-金刚烷基膦。在一些实施方案中，碱是Cs₂CO₃或K₂CO₃。在一些实施方案中，碱是Cs₂CO₃。在一些实施方案中，溶剂是甲苯/水混合物。在一些实施方案中，接触是在高温下进行。在一些实施方案中，温度在约90℃与约110℃之间。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(x)化合物

所述方法包括在适于得到式(x)化合物(其中R^A是被取代或未被取代的C_2-6烷基、被取代或未被取代的环丙基或被取代或未被取代的C_5-6环烷基)的条件下，在溶剂中，用还原剂来还原式(w)化合物

其中L是-O(CH₂)_p-，并且R^A′是被取代或未被取代的C_2-6烯基、被取代或未被取代的环丙基、或被取代或未被取代的C_5-6环烯基。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(w)化合物

所述方法包括使式(v)化合物

与R^A′[B(OR⁺)₂]₂(其中R^A′是被取代或未被取代的C_2-6烯基、被取代或未被取代的环丙基、或被取代或未被取代的C_5-6环烯基，并且R⁺与硼原子和其所连接的原子一起形成环状硼酸酯，例如4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷))在适于得到式(w)化合物的条件下，在溶剂中，在催化剂和碱存在下接触。

在一些实施方案中，催化剂是Pd(dppf)Cl₂。在一些实施方案中，碱是K₃PO₄。在一些实施方案中，溶剂是1，4-二噁烷/水混合物。

在一些实施方案中，所述方法另外包括制备式(v)化合物

所述方法包括使化合物

与化合物

在适于得到式(v)化合物的条件下接触，其中LG³是OH、Br、Cl、OTs或OMs。

在一些实施方案中，LG³是Br、Cl、OTs或OMs，并且接触是在溶剂中在碱存在下进行。在一些实施方案中，碱是CsCO₃或K₂CO₃。在一些实施方案中，溶剂是DMF、NMP或乙腈。在一些实施方案中，接触是在高温下进行。在一些实施方案中，温度在约40℃与约70℃之间。在其他实施方案中，LG³是-OH，并且接触是在溶剂中，在PPh₃和DIAD或DEAD存在下进行。在一些实施方案中，溶剂是THF。在一些实施方案中，接触是在室温下进行。

在一个实施方案中，本文提供了具有下式(a)的化合物：

或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体，其中所述变量如本文中其他地方所描述。

在一个实施方案中，本文提供了一种式(a)化合物，其中

A是N、CH或CR^A；

B是N、CH或CR^B；

每个R^A独立地选自卤素、被取代或未被取代的C_1-6烷基和被取代或未被取代的C_3-6环烷基；

每个R^B独立地选自卤素和被取代或未被取代的C_1-6烷基；

R^C是卤素或CF₃；

R⁵和R⁶是C_1-3烷基，或R⁵和R⁶与其所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的C_3-6环烷基或3-6元杂环基；

a是0-3；

b是0-2

X是CR^x；

R^x是H、卤素或被取代或未被取代的C_1-3烷基；

L是-O-、-O(CH₂)_p-或-(CH₂)_p-；

m是0-8；

p是1-3；

每个R⁴独立地是被取代或未被取代的C_1-3烷基，或两个R⁴基团与其所连接的同一碳原子或相邻碳原子一起形成被取代或未被取代的C_3-6环烷基，或两个R⁴基团与其所连接的不相邻碳原子一起形成被取代或未被取代的4-7元杂环基；并且

P^N是胺保护基。

在一个实施方案中，PN是叔丁氧基羰基或羧基苯甲基。

在一个实施方案中，本文提供了具有下式(b)的化合物：

在一个实施方案中，本文提供了一种式(b)化合物，其中

A是N、CH或CR^A；

B是N、CH或CR^B；

每个R^B独立地选自卤素和被取代或未被取代的C_1-6烷基；

R^C是卤素或CF₃；

a是0-3；

b是0-2

X是CR^x；

R^x是H、卤素或被取代或未被取代的C_1-3烷基；

L是-O-、-O(CH₂)_p-或-(CH₂)_p-；

m是0-8；

p是1-3；并且

每个R⁴独立地是被取代或未被取代的C_1-3烷基，或两个R⁴基团与其所连接的同一碳原子或相邻碳原子一起形成被取代或未被取代的C_3-6环烷基，或两个R⁴基团与其所连接的不相邻碳原子一起形成被取代或未被取代的4-7元杂环基。

在一个实施方案中，本文提供了具有下式(c)的化合物：

在一个实施方案中，本文提供了一种式(c)化合物，其中

A是N、CH或CR^A；

B是N、CH或CR^B；

每个R^B独立地选自卤素和被取代或未被取代的C_1-6烷基；

R^C是卤素或CF₃；

a是0-3；

b是0-2

X是CR^x；

R^x是H、卤素或被取代或未被取代的C_1-3烷基；

L是-O-、-O(CH₂)_p-或-(CH₂)_p-；

m是0-8；

p是1-3；

每个R⁴独立地是被取代或未被取代的C_1-3烷基，或两个R⁴基团与其所连接的同一碳原子或相邻碳原子一起形成被取代或未被取代的C_3-6环烷基，或两个R⁴基团与其所连接的不相邻碳原子一起形成被取代或未被取代的4-7元杂环基；

R²和R³各自独立地选自H和C_1-3烷基，或R²和R³与其所连接的碳形成被取代或未被取代的C_3-6环烷基；并且

R是C_1-4烷基。

在一个实施方案中，本文提供了具有下式(d)的化合物：

在一个实施方案中，本文提供了一种式(d)化合物，其中

A是N、CH或CR^A；

B是N、CH或CR^B；

每个R^B独立地选自卤素和被取代或未被取代的C_1-6烷基；

R^C是卤素或CF₃；

a是0-3；

b是0-2

X是CR^x；

R^x是H、卤素或被取代或未被取代的C_1-3烷基；

L是-O-、-O(CH₂)_p-或-(CH₂)_p-；

m是0-8；

p是1-3；

R²和R³各自独立地选自H和C_1-3烷基，或R²和R³与其所连接的碳形成被取代或未被取代的C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，本文提供了具有下式(t)的化合物：

在一个实施方案中，本文提供了一种式(t)化合物，其中

A是N、CH或CR^A；

B是N、CH或CR^B；

每个R^B独立地选自卤素和被取代或未被取代的C_1-6烷基；

R^C是卤素或CF₃；

b是0-2

X是CR^x；

R^x是H、卤素或被取代或未被取代的C_1-3烷基；

L是-O-、-O(CH₂)_p-或-(CH₂)_p-；

m是0-8；

p是1-3；

P^N是胺保护基。

在一个实施方案中，PN是叔丁氧基羰基或羧基苯甲基。

在一个实施方案中，本文提供了具有下式(u)的化合物：

在一个实施方案中，本文提供了一种式(u)化合物，其中

A是N、CH或CR^A；

B是N、CH或CR^B；

每个R^B独立地选自卤素和被取代或未被取代的C_1-6烷基；

R^A是卤素、被取代或未被取代的C_1-6烷基、或被取代或未被取代的C_3-6环烷基；

R^C是卤素或CF₃；

b是0-2

X是CR^x；

R^x是H、卤素或被取代或未被取代的C_1-3烷基；

L是-O-、-O(CH₂)_p-或-(CH₂)_p-；

m是0-8；

p是1-3；

P^N是胺保护基。

在一个实施方案中，P^N是叔丁氧基羰基或羧基苯甲基。

使用方法

在一个实施方案中，本文所描述的化合物具有作为治疗、预防或改善动物或人类疾患的药剂的效用。本文所描述的哌啶二酮化合物具有作为治疗、预防或改善动物或人类疾患的药剂的效用。因此，本文提供了哌啶二酮化合物的许多用途，包括治疗或预防下文阐述的那些疾病。在一个实施方案中，本文所提供的方法包括向有需要的受试者施用有效量的化合物。

本文所提供的方法包括向有需要的受试者施用有效量的一种或多种哌啶二酮化合物。

本文提供了用于治疗或预防受试者中雄激素受体(AR)介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所描述的化合物。

本文提供了用于治疗或预防受试者中AR介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所描述的哌啶二酮化合物。举例来说，哌啶二酮化合物是来自表1的化合物。

在另一方面，本文提供了适用于治疗或预防受试者中AR介导的疾病的化合物，其包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所描述的哌啶二酮化合物。在一些实施方案中，本文提供了适用于治疗受试者中AR介导的疾病的化合物，其包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所描述的哌啶二酮化合物。在一些实施方案中，本文提供了适用于预防受试者中AR介导的疾病的化合物，其包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所描述的哌啶二酮化合物。

在一些实施方案中，本文方法中使用的化合物是如本文所描述的哌啶二酮化合物。在一些实施方案中，所述化合物是式(I)化合物。在一些实施方案中，所述化合物是式(II)化合物。在一些实施方案中，所述化合物是式(III)化合物。在一些实施方案中，所述化合物是式(IV)化合物。在一些实施方案中，所述化合物是式(V)化合物。在一些实施方案中，所述化合物是式(VI)化合物。在一些实施方案中，所述化合物是来自表1的化合物。

在一些实施方案中，AR介导的疾病是野生型AR介导的疾病。在其他实施方案中，AR介导的疾病是AR扩增的结果。

在某些实施方案中，AR介导的疾病是前列腺癌。在一些此类实施方案中，所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。在一些此类实施方案中，所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。在另一实施方案中，所述前列腺癌是非转移性CRPC(nmCRPC)。在一些实施方案中，所述前列腺癌是激素难治愈的。在一些实施方案中，所述前列腺癌对AR拮抗剂的治疗具有抗性。举例来说，所述前列腺癌对恩杂鲁胺、比卡鲁胺、阿比特龙、ARN-509、ODM-201、EPI-001、EPI-506、AZD-3514、加利特隆(galeterone)、ASC-J9、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、酮康唑或螺内酯(spironolactone)的治疗具有抗性。

本文提供了降低AR水平的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的哌啶二酮化合物。本文还提供了适用于降低体内、离体或体外细胞中的AR水平的方法的哌啶二酮化合物，所述方法包括使所述细胞与有效量的哌啶二酮化合物接触。在一个实施方案中，细胞在患者体内。在一个实施方案中，细胞不在患者体内。在一个实施方案中，本文提供了降低肿瘤内野生型AR的水平的方法，所述方法包括施用治疗有效量的哌啶二酮化合物以降低肿瘤内野生型AR的水平。在一个实施方案中，本文提供了降低肿瘤内AR-全长(AR-FL)的水平的方法，所述方法包括施用治疗有效量的哌啶二酮化合物以降低肿瘤内AR-全长(AR-FL)的水平。在一些实施方案中，AR水平相比于施用哌啶二酮化合物之前的AR水平有所降低。在一些实施方案中，AR水平相比于施用哌啶二酮化合物之前的AR水平降低了20％、30％、40％、50％、60％、70％、805、90％、95％或99％。

本文还提供了用于调节有需要的患者中AR的蛋白质活性的方法，所述方法包括向所述患者施用一定量的哌啶二酮化合物。在一些此类实施方案中，本文提供了用于降低有需要的患者中AR的蛋白质活性的方法，所述方法包括向所述患者施用一定量的哌啶二酮化合物。在一些实施方案中，AR的蛋白质活性相比于施用哌啶二酮化合物之前的AR的蛋白质活性有所降低。在一些实施方案中，AR的蛋白质活性相比于施用哌啶二酮化合物之前的AR的蛋白质活性降低了20％、30％、40％、50％、60％、70％、805、90％、95％或99％。

在本文所描述的方法的一些实施方案中，所述方法另外包括施用一种或多种选自以下的第二药剂：AR拮抗剂(例如乙酸环丙孕酮、螺内酯、比卡鲁胺和恩杂鲁胺)、5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride))、CYP17A1抑制剂(例如乙酸阿比特龙)、促性腺激素释放激素(GnRH)类似物(例如亮丙瑞林(leuprorelin)和西曲瑞克(cetrorelix))和抗促性腺激素(例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)和乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate))。

在一些实施方案中，本文所提供的化合物可用于上文所提及方法中的任一者。

在一些实施方案中，本文所提供的哌啶二酮化合物可用于上文所提及方法中的任一者。

药物组合物和施用途径

本文所提供的化合物可以常规制剂形式经口、经局部或经肠胃外向受试者施用，例如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、悬浮液、糖浆、贴剂、乳膏、洗剂、软膏、凝胶、喷雾、溶液和乳液。

哌啶二酮化合物可以常规制剂形式经口、经局部或经肠胃外向受试者施用，例如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、悬浮液、糖浆、贴剂、乳膏、洗剂、软膏、凝胶、喷雾、溶液和乳液。适合的制剂可通过常用方法使用例如以下的常规有机或无机添加剂来制备：赋形剂(例如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或月桂基硫酸钠)、调味剂(例如柠檬酸、薄荷脑、甘氨酸或橙粉)、防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、悬浮剂(例如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如水)和底蜡(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。药物组合物中哌啶二酮化合物的有效量可为将实现所要效应的水平；例如，针对口服和肠胃外施用的单位剂量是每公斤受试者体重约0.005mg至每公斤受试者体重约10mg。

施用给受试者的哌啶二酮化合物的剂量变化相当广泛，并且可经受健康护理专业人员的判断。一般来说，哌啶二酮化合物可以每公斤受试者体重约0.001mg至每公斤受试者体重约10mg的剂量每天施用一至四次，但上述剂量可取决于受试者的年龄、体重和医学疾患以及施用类型而适当改变。在一个实施方案中，剂量是每公斤受试者体重约0.001mg至每公斤受试者体重约5mg、每公斤受试者体重约0.01mg至每公斤受试者体重约5mg、每公斤受试者体重约0.05mg至每公斤受试者体重约1mg、每公斤受试者体重约0.1mg至每公斤受试者体重约0.75mg或每公斤受试者体重约0.25mg至每公斤受试者体重约0.5mg。在一个实施方案中，每天给与一次剂量。在任何给定情况下，哌啶二酮化合物的施用量将视例如活性组分的溶解度、所用制剂和施用途径的因素而定。

在另一实施方案中，本文提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下量的哌啶二酮化合物：约0.01毫克/天至约750毫克/天、约0.1毫克/天至约375毫克/天、约0.1毫克/天至约150毫克/天、约0.1毫克/天至约75毫克/天、约0.1毫克/天至约50毫克/天、约0.1毫克/天至约25毫克/天、或约0.1毫克/天至约10毫克/天。

在另一实施方案中，本文提供了包含约0.1mg与500mg之间、约1mg与250mg之间、约1mg与约100mg之间、约1mg与约50mg之间、约1mg与约25mg之间或约1mg与约10mg之间的哌啶二酮化合物的单位剂量制剂。

在一个特定实施方案中，本文提供了包含约0.1mg或100mg哌啶二酮化合物的单位剂量制剂。

在另一实施方案中，本文提供了包含0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg哌啶二酮化合物的单位剂量制剂。

哌啶二酮化合物可每天施用一次、两次、三次、四次或更多次。在一个特定实施方案中，100mg或更少的剂量以一次日剂量形式施用，并且超过100mg的剂量以等于总日剂量的一半的量每天施用两次。

哌啶二酮化合物可出于便利原因而经口施用。在一个实施方案中，当经口施用时，哌啶二酮化合物是与膳食和水一起施用。在另一实施方案中，哌啶二酮化合物分散于水或果汁(例如苹果汁或橙子汁)或任何其他液体中并且以溶液或悬浮液的形式经口施用。

哌啶二酮化合物还可皮内、肌肉内、腹膜内、经皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、颅内、阴道内、透皮、经直肠、经粘膜、通过吸入或局部地向耳朵、鼻子、眼睛或皮肤施用。施用模式由健康护理专业人员的判断决定，并且可部分地视医学疾患的部位而定。

在一个实施方案中，本文提供了含有哌啶二酮化合物而不含额外载体、赋形剂或媒介物的胶囊。

在另一实施方案中，本文提供了包含有效量的哌啶二酮化合物和药学上可接受的载体或媒介物的组合物，其中药学上可接受的载体或媒介物可包含赋形剂、稀释剂或其混合物。在一个实施方案中，组合物是药物组合物。

组合物可呈片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭剂、栓剂和悬浮液等形式。组合物可被配制以在剂量单位中含有日剂量或适宜分数的日剂量，所述剂量单位可为单一片剂或胶囊或适宜体积的液体。在一个实施方案中，溶液是从水溶性盐例如盐酸盐制备。一般来说，所有组合物都是根据医药化学中的已知方法制备。胶囊可通过混合哌啶二酮化合物与适合载体或稀释剂并且在胶囊中填充适当量混合物来制备。常见载体和稀释剂包括(但不限于)惰性粉末状物质，例如许多不同种类的淀粉；粉末状纤维素，尤其是结晶和微晶纤维素；糖，例如果糖、甘露糖醇和蔗糖；谷物粉和类似可食用粉末。

片剂可通过直接压缩、湿式造粒或干式造粒来制备。其制剂通常并有稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及所述化合物。典型的稀释剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(例如氯化钠和粉末状糖)。粉末状纤维素衍生物也适用。典型的片剂粘合剂是例如以下的物质：淀粉、明胶和糖如乳糖、果糖、葡萄糖等。天然和合成胶也适宜，包括阿拉伯胶、海藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可充当粘合剂。

润滑剂可为片剂制剂所必需的，以防止片剂和冲头粘在模具中。润滑剂可选自例如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙的顺滑固体、硬脂酸和氢化植物油。片剂崩解剂是当润湿时膨胀以使片剂破碎并释放化合物的物质。其包括淀粉、粘土、纤维素、海藻素和胶。更特定地说，可使用例如玉米淀粉和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉末状天然海绵、阳离子交换树脂、海藻酸、瓜尔胶、柑桔渣和羧甲基纤维素以及月桂基硫酸钠。片剂可涂有作为调味剂和密封剂的糖或成膜保护剂以改变片剂的溶解性质。组合物还可例如通过在配制中使用例如甘露糖醇的物质而配制成咀嚼片。

当需要以栓剂形式施用哌啶二酮化合物时，可使用典型的碱。可可脂是传统栓剂基质，其可通过添加蜡以稍微升高其熔点而得以改性。广泛使用特别包含具有各种分子量的聚乙二醇的水可混溶性栓剂基质。

哌啶二酮化合物的效应可通过适当制剂延迟或延长。举例来说，可制备哌啶二酮化合物的缓慢可溶性球粒并将其并入片剂或胶囊或作为缓慢释放可植入装置。所述技术还包括制造具有若干不同溶解速率的球粒并用球粒的混合物填充胶囊。片剂或胶囊可涂有抗溶解持续可预测时段的膜。甚至可通过使哌啶二酮化合物溶解或悬浮在允许其缓慢分散于血清中的油性或乳化媒介物中而使肠胃外制剂长效。

实施例

以下实施例以说明而非限制的方式呈现。使用ChemBiodraw Ultra(Cambridgesoft)提供的自动名称生成工具命名化合物，所述工具在用于立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则的支持下生成化学结构的系统名称。本领域技术人员可修改说明性实施例中所阐述的程序以获得所需产物。

可通过标准方法制备本文所描述的化合物的盐，所述方法例如在色谱纯化期间在流动相中包括酸(例如TFA、甲酸或HCl)，或将色谱纯化之后的产物与酸的溶液(例如HCl水溶液)一起搅拌。

所用缩写：

化合物合成

实施例1：2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺甲酸盐

4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈。在15℃下向硫羰基二氯化物(82.9g，0.72mol)于水(1L)中的溶液中添加4-氨基-2-(二氟甲基-氟烷基)苯甲腈(90g，0.48mol)。添加之后，将反应物在28℃下搅拌6小时。将反应混合物用EtOAc(300mL X3)萃取。浓缩合并的有机萃取物，并通过硅胶色谱柱(0-5％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈棕色固体状的4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(110g，99.7％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝1.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.6Hz，8.0Hz，1H)。

2-(3-氟-4-羟基-苯胺基)-2-甲基-丙腈。向4-氨基-2-氟-苯酚(80g，0.63mol)于丙酮(400mL)和DCM(800mL)中的溶液中添加三甲基硅烷基甲腈(87.4g，0.88mol)和三氟甲烷磺酸三甲基硅烷酯(7.0g，0.03mol)。将反应物在25℃下搅拌16小时，过滤，并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(10-25％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈棕色固体状的2-(3-氟-4-羟基-苯胺基)-2-甲基-丙腈(76g，62.2％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.18(s，1H)，6.82(t，J＝10.0Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.4Hz，13.2Hz，1H)，6.57-6.55(m，1H)，1.55(s，6H)。

4-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈。向2-(3-氟-4-羟基-苯胺基)-2-甲基-丙腈(80g，0.41mol)于二甲基乙酰胺(1.2L)中的溶液中添加4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(113g，0.49mol)，并且将反应物在25℃下搅拌3小时。在0℃至10℃之间添加HCl于MeOH中的2.0M溶液(800mL)和MeOH(800mL)。添加之后，将反应物在70℃下搅拌2小时，然后倒入冰水(200mL)中并用EtOAc(100mL X3)萃取。浓缩合并的有机层，并通过硅胶色谱柱(10-15％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈白色固体状的4-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈(52.2g，29.9％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.38(s，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.07-8.05(m，1H)，7.22(dd，J＝2.4Hz，11.6Hz，1H)，7.09(t，J＝8.8Hz，1H)，7.03-7.02(m，1H)，1.50(s，6H)。

4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(3-(3-氟-4-羟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.5g，1.181mmol)、4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.660g，2.362mmol)和碳酸铯(1.154g，3.54mmol)组合于DMF(8mL)中，并且在螺旋盖小瓶中将混合物加热至80℃。16小时后，将溶液分配于水与EtOAc(75％)和己烷(25％)的混合物之间。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶柱色谱法(0-45％EtOAc/己烷)纯化油状物，干燥后得到呈固体状的标题化合物(0.558g，0.920mmol，78％产率)。MS(ESI)m/z 629[M+Na]⁺。

4-(3-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐。向4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.568g，0.936mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl于二噁烷中的4.0M溶液(2.34mL，9.36mmol)。在环境温度下搅拌混合物。30分钟后，将溶液减压浓缩，得到标题化合物(0.569g，1.05mmol，定量产率)。MS(ESI)m/z 543[M+1]⁺。

2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)乙酸甲酯。将4-(3-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(0.250g，0.460mmol)与含TEA(0.193mL，1.38mmol)的THF(2.5mL)组合。搅拌2分钟后，添加2-溴乙酸甲酯(0.047mL，0.460mmol)，并且在螺旋盖烧瓶中在环境温度下搅拌混合物。2小时后，将溶液减压浓缩，得到白色残余物，经由硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷，然后0-5％MeOH/EtOAc)纯化所述残余物，得到标题化合物(0.231g，0.399mmol，87％产率)。MS(ESI)m/z 579[M+1]⁺。

2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)乙酸。将2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(0.243g，0.420mmol)溶解于THF(2mL)中，并用水合氢氧化锂(0.176g，4.20mmol)溶解于水(2.000mL)中的溶液进行处理。在环境温度下搅拌混合物。1小时后，使用2M HCl水溶液将溶液酸化至pH 5。然后将混合物分配于水与10％MeOH/DCM之间。将合并的有机层用盐水洗涤，并且有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.163g，0.289mmol，69％产率)。MS(ESI)m/z 565[M+1]⁺。

2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺甲酸盐。在环境温度下，向2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)乙酸(0.060g，0.106mmol)、3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮三氟乙酸盐(0.034g，0.106mmol)和DIEA(0.056mL，0.319mmol)于DMF(1mL)中的混合物中添加HATU(0.040g，0.106mmol)。1小时后，通过标准方法纯化溶液，得到2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺甲酸盐(0.033g，0.043mmol，40.5％产率)。MS(ESI)m/z766[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.78(s，1H)，9.44(s，1H)，8.39(d，J＝8.19Hz，1H)，8.28(d，J＝1.71Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.06(dd，J＝8.13，1.77Hz，1H)，7.41(t，J＝9.17Hz，1H)，7.31(dd，J＝11.74，2.45Hz，1H)，7.11-7.17(m，1H)，6.97-7.03(m，2H)，6.86(d，J＝8.07Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.40(dd，J＝7.82，1.59Hz，1H)，5.87(d，J＝7.82Hz，1H)，4.51-4.59(m，1H)，4.26(br d，J＝7.82Hz，1H)，3.13(s，2H)，2.80(td，J＝5.23，1.77Hz，2H)，2.68-2.76(m，1H)，2.53-2.66(m，3H)，2.37-2.45(m，1H)，1.99-2.14(m，3H)，1.74-1.91(m，3H)，1.51(s，6H)，0.85(br d，J＝10.76Hz，1H)，0.01-0.02(m，2H)，-0.03--0.01(m，3H)，-0.15(s，1H)。

实施例2：2-(4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺甲酸盐

4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(3-(3-氟-4-羟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.500g，1.18mmol)、4-(((甲磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.693g，2.36mmol)和碳酸铯(1.154g，3.54mmol)组合于DMF(8mL)中，并且在螺旋盖小瓶中将混合物加热至70℃。16小时后，将溶液分配于水与EtOAc(75％)和己烷(25％)的混合物之间。用EtOAc(75％)和己烷(25％)的同一混合物萃取水相。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶柱色谱法(0-45％EtOAc/己烷)纯化油状物，得到在干燥后固化的呈泡沫状的标题化合物(0.558g，0.899mmol，76％产率)。MS(ESI)m/z 643[M+Na]⁺。

4-(3-(3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐。将4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.558g，0.899mmol)溶解于DCM(3mL)中，并用HCl于二噁烷中的4.0M溶液(2.248mL，8.99mmol)进行处理。在环境温度下搅拌混合物。30分钟后，将溶液减压浓缩，得到呈固体状的标题产物(0.528g，0.948mmol，定量产率)。MS(ESI)m/z 521[M+1]⁺。

2-(4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酸甲酯。将4-(3-(3-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(0.250g，0.449mmol)与含TEA(0.188mL，1.346mmol)的THF(2.5mL)组合。然后添加2-溴乙酸甲酯(0.045mL，0.449mmol)，并且在螺旋盖小瓶中在环境温度下搅拌混合物。2小时后，将溶液减压浓缩，得到白色残余物。通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(0.166g，0.280mmol，62.4％产率)。MS(ESI)m/z 593[M+1]⁺。

2-(4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酸。将2-(4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(0.166g，0.280mmol)溶解于THF(2mL)中，并用水合氢氧化锂(0.118g，2.80mmol)于水(2.00mL)中的溶液进行处理。在环境温度下搅拌混合物。1小时后，使用2.0M HCl水溶液将溶液酸化至pH＝5，并且将溶液分配于水与10％MeOH于DCM中的溶液之间。将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.122g，0.211mmol，75％产率)。MS(ESI)m/z 579[M+1]⁺。

2-(4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺甲酸盐。在闪烁小瓶中，将2-(4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酸(0.060g，0.104mmol)、3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮(0.033g，0.104mmol)和DIEA(0.054mL，0.311mmol)组合于DMF(1mL)中。添加HATU(0.039g，0.104mmol)。在环境温度下1小时后，将溶液用DMSO稀释并通过标准方法纯化，得到2-(4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺甲酸盐(0.037g，0.047mmol，46％产率)。MS(ESI)m/z 780[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.77(s，1H)，9.41(br d，J＝2.45Hz，1H)，8.39(d，J＝8.31Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.13(s，1H)，8.06(dd，J＝8.38，1.77Hz，1H)，7.28-7.38(m，2H)，7.16(d，J＝8.68Hz，1H)，6.97-7.02(m，2H)，6.81(d，J＝8.20Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.38-6.41(m，1H)，5.88(d，J＝7.34Hz，1H)，4.22-4.30(m，1H)，4.00(br d，J＝5.87Hz，2H)，3.27-3.30(m，3H)，3.03-3.15(m，2H)，2.87-2.98(m，2H)，2.68-2.79(m，1H)，2.52-2.63(m，3H)，2.16-2.28(m，2H)，2.05-2.14(m，2H)，1.76-1.94(m，4H)，1.42-1.53(m，8H)，1.22-1.30(m，1H)，0.95(d，J＝6.60Hz，1H)，0.82-0.88(m，1H)，0.01-0.02(m，2H)，-0.03--0.01(m，4H)，-0.15(s，1H)。

实施例3：2-[(2R，4S)-4-[2-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-2-甲基-1-哌啶基]-N-[3-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰胺盐酸盐

(R，E)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。向含有氢化钠(0.281g，7.03mmol，1.50当量)的小瓶中添加THF(4.69mL，1M)。将小瓶放入冰浴中，并且滴加膦酰基乙酸三乙酯(1.40mL，7.03mmol，1.50当量)。搅拌10分钟之后，从冰浴移出烧瓶并使其升温至室温。将外消旋-(2R)-2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.69mmoI，1.00当量)以于THF(2.0mL)中的溶液的形式进行添加。将反应溶液在室温下搅拌3小时，然后用二乙醚(75mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，并浓缩为橙色油状物，通过硅胶柱色谱法(15-30％二乙醚/己烷)纯化所述橙色油状物，得到呈无色油状物的(R，E)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.01g，3.56mmol，76.0％产率)。MS(ESI)m/z306.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 5.53(br s，1H)，5.49-5.44(m，1H)，4.57-4.35(m，2H)，4.24-4.19(m，1H)，4.18-4.09(m，4H)，3.54(td，J＝1.8，18.6Hz，1H)，3.03-2.98(m，3H)，2.93-2.77(m，1H)，2.53-2.40(m，1H)，2.32-2.19(m，1H)，1.93(br dd，J＝3.2，16.8Hz，1H)，1.85(br d，J＝16.8Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.46(s，6H)，1.26(dt，J＝0.8，7.1Hz，5H)，1.16(d，J＝6.7Hz，3H)，1.10(d，J＝6.7Hz，2H)。

(2R)-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。向(R，E)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.280g，4.52mmol)于EtOH(18.1mL，0.25M)中的溶液中，接着约1g湿润的钯/碳。将烧瓶在室内真空下抽成真空，并用氢气球净化三次。将反应物在氢气气氛下搅拌过夜。16小时后，经由硅藻土过滤反应溶液，并浓缩滤液，得到黄色油状物。将粗物质溶解于氯仿中，经由针筒过滤器过滤并浓缩，得到呈非对映异构体的2∶3混合物形式的(2R)-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.183g，4.145mmol，91.7％产率)。MS(ESI)m/z 308.2[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm4.21-4.05(m，4H)，4.02-3.84(m，1H)，3.77-3.62(m，1H)，3.06(ddd，J＝5.7，10.3，13.9Hz，1H)，2.94-2.79(m，1H)，2.21-2.13(m，3H)，2.10-2.02(m，1H)，1.99-1.86(m，1H)，1.85-1.75(m，1H)，1.73-1.53(m，3H)，1.45(s，6H)，1.45(s，8H)，1.26(t，J＝7.1Hz，6H)，1.17(d，J＝6.5Hz，2H)，1.15(s，3H)。

2-[(2R)-2-甲基-4-哌啶基]乙酸乙酯盐酸盐。向含有(2R)-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.452g，1.58mmol)的小瓶中添加HCl于二噁烷中的4.0M溶液(7.92mL，31.68mmol，20当量)。将反应溶液在室温下搅拌45分钟，然后减压浓缩，得到呈白色固体状的2-[(2R)-2-甲基-4-哌啶基]乙酸乙酯盐酸盐(0.342g，1.542mmol，97.4％产率)。所述物质不经进一步纯化即向下一步推进。MS(ESI)186.2[M+1]⁺

2-[(2R)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-4-哌啶基]乙酸乙酯。向含有2-[(2R)-2-甲基-4-哌啶基]乙酸乙酯盐酸盐(1.00g，4.51mmol)的40ml小瓶中添加DMF(15.034mL)和DIEA(4.71mL，27.1mmol)，接着添加4-甲氧基苯甲氯(0.67mL，4.96mmol)。将反应物加热至50℃。将反应溶液用EtOAc(125mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×125mL)和盐水(125mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到琥珀色油状物，通过硅胶柱色谱法(0.5-10％MeOH/DCM+0.2％TEA)对所述琥珀色油状物进行纯化，得到呈透明无色油状物的2-[(2R)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-4-哌啶基]乙酸乙酯(1.09g，3.57mmol，79.1％产率)。MS(ESI)m/z 306.2[M+1]⁺。

2-[(2R，4S)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-4-哌啶基]乙醇。将2-[(2R)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-4-哌啶基]乙酸乙酯(1.19g，3.9mmol，1.00当量)于THF(19.5mL，0.1M)中的溶液放入-20℃的EtOH/水冷却浴中。滴加氢化二异丁基铝(1.39mL，7.79mmol，2.00当量)于THF(5mL)中的溶液。20分钟后，经由费塞尔(Fieser)处理来淬灭反应物。向溶液中谨慎地滴加水(0.31mL)，接着添加15％NaOH水溶液(0.31mL)和水(1.1mL)。将溶液搅拌2分钟，并且然后用二乙醚(50mL)稀释，并且使溶液升温至室温。在室温下15分钟后，添加无水硫酸钠，并搅拌浆液30分钟。经由硅藻土过滤浆液，并用二乙醚接着用EtOAc充分洗涤固体。将溶液浓缩为透明无色油状物。通过SFC(iridis BEH柱，10％MeOH+10mM乙酸铵调节剂)纯化粗物质，得到2-[(2R，4S)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-4-哌啶基]乙醇(0.380g，1.44mmol，37.0％产率)。MS(ESI)m/z264.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.37-7.29(m，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，3.93(d，J＝13.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.71(d，J＝13.1Hz，1H)，3.67(t，J＝6.5Hz，2H)，3.34-3.22(m，1H)，2.94-2.83(m，1H)，2.72-2.60(m，1H)，1.92-1.79(m，1H)，1.79-1.65(m，2H)，1.64-1.55(m，1H)，1.54-1.40(m，3H)，1.22-1.16(m，3H)。

(2R，4S)-4-(2-羟乙基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。将2-[(2R，4S)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-4-哌啶基]乙醇(0.545g，2.07mmol)、Boc₂O(0.903g，4.14mmol，2.00当量)和10％氢氧化钯/碳粉末(0.145g，0.210mmol，0.10当量)组合于MeOH(20.7mL，0.1M)中，并且放置在60psi下的帕尔振荡器(Parr Shaker)上。16小时后，经由硅藻土过滤反应溶液，并用MeOH和EtOAc洗涤硅藻土。浓缩滤液，得到凝胶状物质，将其溶解于MeOH(10mL)中并用声波处理。添加硅胶以及EtOAc(30mL)，并且将浆液缓慢浓缩为细粉末，将细粉末装载在硅胶柱上以进行纯化(30-100％二乙醚/己烷)，得到(2R，4S)-4-(2-羟乙基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.442g，1.82mmol，87.8％产率)。MS(ESI)m/z266.2[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 4.50-4.27(m，1H)，4.07-3.85(m，1H)，3.70(t，J＝6.7Hz，2H)，2.91-2.76(m，1H)，1.88-1.75(m，1H)，1.74-1.63(m，1H)，1.59-1.50(m，2H)，1.49-1.46(m，2H)，1.45(s，9H)，1.31(dt，J＝5.6，12.8Hz，1H)，1.13(d，J＝7.0Hz，3H)，1.05(dq，J＝4.6，12.7Hz，1H)。

(2R，4S)-4-[2-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸酯。在冰浴中向含有三苯膦(0.106g，0.400mmol，1.50当量)和THF(1mL)的小瓶中添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.070mL，0.370mmol，1.40当量)。将反应溶液在0℃下搅拌10分钟，此时均相溶液已变成白色浆液。一次性添加(2R，4S)-4-(2-羟乙基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.070g，0.270mmol)于THF(1mL)中的溶液，并且将反应溶液在0℃下搅拌5分钟。添加4-[3-(3-乙基-4-羟基-苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.139g，0.320mmol，1.20当量)(如本文所描述制备)于THF(0.7mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应溶液。2小时后，使反应物缓慢升温至室温过夜。共计16小时后，浓缩反应溶液，并通过硅胶柱色谱法(10-50％EtOAc/己烷)纯化，得到(2R，4S)-4-[2-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.145g，0.145mmol，54.4％产率)。MS(ESI)m/z 559.0[M-Boc+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.00-7.93(m，2H)，7.87-7.81(m，1H)，7.10-7.02(m，2H)，6.95-6.89(m，1H)，4.57-4.33(m，1H)，4.06(t，J＝6.2Hz，2H)，2.94-2.75(m，1H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H)，2.02-1.86(m，1H)，1.80-1.70(m，3H)，1.59-1.55(m，6H)，1.46(s，9H)，1.44-1.32(m，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.17-1.09(m，4H)。

4-(3-(3-乙基-4-(2-((2R，4S)-2-甲基哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。向含有(2R，4S)-4-[2-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.142g，0.210mmol)的小瓶中添加DCM(0.850mL，0.10M)，接着添加TFA(0.5mL，6.53mmol，30当量)。将反应溶液在室温下搅拌90分钟，然后用EtOAc(75mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×75mL)、水(75mL)和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到呈琥珀色油状物的4-(3-(3-乙基-4-(2-((2R，4S)-2-甲基哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，其不经进一步纯化即向下一步推进。MS(ESI)m/z＝559.2[M+1]⁺。

2-[(2R，4S)-4-[2-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-2-甲基-1-哌啶基]-N-[3-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰胺盐酸盐。向含有4-[3-[3-乙基-4-[2-[(2R，4S)-2-甲基-4-哌啶基]乙氧基]苯基]-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.078g，0.140mmol)和2-氯-N-[3-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰胺(0.041g，0.140mmol，1.00当量)的2打兰小瓶中添加DMF(0.347mL，0.4M)，接着添加DIEA(0.15mL，0.830mmol，6.00当量)。将反应溶液加热至45℃。14小时后，用DMSO将反应溶液稀释至2mL的总体积，过滤，并通过标准方法纯化，得到2-[(2R，4S)-4-[2-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-2-甲基-1-哌啶基]-N-[3-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰胺盐酸盐(0.078g，0.090mmol，65％产率)。MS(ESI)m/z818.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 10.55-10.47(m，1H)，8.01-7.95(m，3H)，7.84(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，7.18-7.04(m，4H)，6.96-6.88(m，2H)，6.48(br d，J＝7.5Hz，1H)，4.13-4.04(m，3H)，3.96-3.82(m，2H)，3.81-3.68(m，1H)，3.48-3.33(m，1H)，3.14-3.02(m，1H)，2.88-2.78(m，2H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，2.60-2.48(m，1H)，2.06-1.99(m，3H)，1.95-1.77(m，5H)，1.59-1.55(m，6H)，1.52-1.37(m，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)。

实施例4：2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐

1-(苯甲氧基)-2-溴-4-硝基苯。在氮气下向2-溴-4-硝基苯酚(30.00g，137.61mmol，1当量)和碳酸钾(57.06g，412.8mmol，3.00当量)于乙腈(300mL)中的混合物中添加(溴甲基)苯(25.89g，151.4mmol，17.98mL，1.1当量)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，过滤，并真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(5-20％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到产物呈黄色固体状的1-(苯甲氧基)-2-溴-4-硝基苯(35.80g，116.2mmol，84.4％产率)。MS(ESI)m/z332.0[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.44(d，J＝2.7Hz，1H)，8.27(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.45-7.40(m，3H)，7.38-7.34(m，1H)，5.37(s，2H)。

1-(苯甲氧基)-4-硝基-2-乙烯基苯。在室温(25℃)下，向1-(苯甲氧基)-2-溴-4-硝基苯(20.00g，64.91mmol，1.00当量)、4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(19.99g，129.8mmol，22.02mL，2.00当量)和磷酸钾(41.33g，194.7mmol，3.00当量)于二噁烷(300mL)和水(150mL)中的混合物中添加[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(4.75g，6.49mmol，0.10当量)。使反应混合物脱气，并且然后在氮气下将反应混合物加热至100℃持续12小时，过滤，并真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(0-1％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到产物，获得呈黄色固体状的1-(苯甲氧基)-4-硝基-2-乙烯基苯(12.5g，48.9mmol，75.4％产率)。MS(ESI)m/z 278.1[M+Na]⁺。

4-氨基-2-乙基苯酚。在氮气下向1-(苯甲氧基)-4-硝基-2-乙烯基苯(12.50g，48.9mmol，1.00当量)于MeOH(50mL)和THF(50mL)中的溶液中添加钯/碳(2.00g，10％纯度)。将悬浮液真空脱气并用氢气净化。将混合物在氢气(50psi)下在50℃下搅拌12小时，过滤，并真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(0-2％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到产物，获得呈棕色固体状的4-氨基-2-乙基苯酚(6.40g，46.6mmol，95.3％产率)。MS(ESI)m/z 170.2[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.13(s，1H)，6.46(d，J＝8.3Hz，1H)，6.34(d，J＝2.6Hz，1H)，6.23(dd，J＝2.8，8.3Hz，1H)，4.28(s，1H)，2.41(q，J＝7.5Hz，2H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)。

5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈。向5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(20.00g，106.9mmol，1.00当量)于甲苯(200mL)中的溶液中添加硫羰基二氯化物(24.58g，213.8mmol，16.39mL，2.00当量)。将反应混合物在110℃下搅拌12小时，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-5％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到产物呈黄色液体状的5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(18.90g，82.47mmol，77.2％产率)。MS(ESI)m/z 230.1[M+1]⁺。

2-((3-乙基-4-羟苯基)氨基)-2-甲基丙腈。向2-羟基-2-甲基丙腈(18.64g，219.0mmol，20mL，4.69当量)于4-氨基-2-乙基苯酚(6.40g，46.6mmol，1.00当量)中的溶液中添加硫酸镁(14.04g，116.6mmol，2.50当量)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时，然后倒入EtOAc-水(v/v＝1/1，100mL)中并搅拌15分钟。分离有机相，并用EtOAc(100mL×2)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(200mL×5)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。获得呈棕色固体状的2-((3-乙基-4-羟苯基)氨基)-2-甲基丙腈(12.00g，粗物质)。MS(ESI)m/z 205.1[M+1]⁺。

5-(3-(3-乙基-4-羟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈。将2-((3-乙基-4-羟苯基)氨基)-2-甲基丙腈(9.50g，46.5mmol，1.00当量)和5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(8.53g，37.2mmol，0.80当量)于DMF(100mL)中的溶液在20℃下搅拌1小时。然后，添加HCl于MeOH中的4.0M溶液(100mL，2.15当量)。将所得混合物在70℃下搅拌12小时，然后减压浓缩以去除MeOH。将所得混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(5-30％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到产物，获得呈棕色固体状的5-(3-(3-乙基-4-羟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(13.30g，30.61mmol，65.8％产率)。MS(ESI)m/z 457.2[M+Na]⁺。

4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将5-(3-(3-乙基-4-羟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.95g，9.09mmol)、4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.99g，13.6mmol)和碳酸铯(4.44g，13.6mmol)组合于DMF(64.9mL)中。将此混合物加热至60℃持续2小时，然后用EtOAc(300mL)、水(75mL)和盐水(75mL)稀释。分离各层，将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩为油状物。通过硅胶柱色谱法(0-45％EtOAc/己烷)纯化油状物。将含有产物的级分合并并浓缩为油状物，将所述油状物湿磨并从二乙醚与己烷的混合物中沉淀。通过过滤收集4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.67g，7.23mmol，80％产率)，并在真空烘箱中干燥4小时。MS(ESI)m/z 546[M-Boc+1]⁺。

5-(3-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐。添加4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.57g，7.08mmol)于DCM(75mL)中的溶液。向此混合物中添加含4N HCl溶液的二噁烷(20mL)。在环境温度下搅拌1.5小时后，将反应混合物减压浓缩为油状物，然后在二乙醚中湿磨所述油状物，得到5-(3-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.5g，2.58mmol，36.4产率)。MS(ESI)m/z546.2[M+1]⁺。

2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐。向5-(3-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐(1.50g，2.58mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加DIEA(1.800mL，10.31mmol)，接着添加2-溴乙酸叔丁酯(0.400mL，2.71mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。添加另外0.25当量试剂，并继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(125mL)、水(20mL)和盐水(20mL)稀释。分离各层，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩为油状物。将油状物溶解于DCM(50mL)中，并用HCl于二噁烷中的4.0M溶液进行处理并且在环境温度下搅拌过夜，然后浓缩为油状物。将残余物用二乙醚湿磨一小时，得到呈固体状的2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐(1.545g，2.414mmol，94％产率)，通过过滤进行收集，用二乙醚洗涤，并在45℃下在真空烘箱中干燥过夜。MS(ESI)m/z 604.2[M+1]⁺。

2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐。将2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐(0.100g，0.156mmol)、3-((3-氨基-4-氟苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.050g，0.183mmol)、HATU(0.089g，0.234mmol)和DIEA(0.109mL，0.625mmol)组合于DMF(1mL)中，并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DMSO(1mL)稀释，过滤，并通过标准方法纯化，得到2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(0.028g，0.033mmol，20.9％产率)。MS(ESI)m/z 823.3[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.79(s，1H)10.27(s，1H)9.25(d，J＝1.96Hz，1H)8.83(d，J＝1.83Hz，1H)7.09-7.22(m，4H)6.98-7.08(m，1H)6.51(dt，J＝8.65，3.44Hz，1H)4.14-4.31(m，4H)4.06-4.13(m，2H)3.65-3.75(m，1H)3.05-3.20(m，2H)2.58-2.80(m，4H)2.06-2.15(m，1H)1.71-2.02(m，7H)1.57-1.70(m，2H)1.52(s，6H)1.11-1.20(m，3H)。

实施例5∶2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)乙酰胺甲酸盐

3-((3-氨基-5-氟苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐。将3-溴哌啶-2，6-二酮(4.57g，23.78mmol)、5-氟苯-1，3-二胺(1.50g，11.89mmol)和DIEA(6.23mL，35.7mmol)组合于DMF(18mL)中，并且在螺旋盖小瓶中将混合物加热至150℃。24小时后，将溶液部分减压浓缩，并且经由反相制备型HPLC(5-25％乙腈/水，0.1％甲酸，经25分钟)纯化残余物。用几滴2.0M HCl水溶液稀释相关级分，并且将级分减压浓缩，得到呈盐酸盐形式的标题化合物(1.15g，3.71mmol，31％产率)。MS(ESI)m/z 238[M+1]⁺。

2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)乙酰胺甲酸盐。将2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酸二盐酸盐(0.100g，0.148mmol)(如本文所描述制备)、3-((3-氨基-5-氟苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.054g，0.163mmol)和DIEA(0.129mL，0.739mmol)组合于DMF(0.75mL)中，并且将溶液搅拌2分钟。然后添加HATU(0.062g，0.163mmol)，并且在环境温度下搅拌所得混合物。90分钟后，将溶液用DMSO(1mL)稀释，并通过标准方法纯化，得到2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)乙酰胺甲酸盐(0.018g，0.020mmol，13％产率)。MS(ESI)m/z823[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.80(s，1H)，9.53(s，1H)，9.24(d，J＝1.83Hz，1H)，8.82(d，J＝1.83Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.07-7.17(m，3H)，6.73-6.80(m，2H)，6.18-6.25(m，2H)，4.30(s，1H)，4.09(br t，J＝6.24Hz，2H)，3.06(s，2H)，2.82-2.89(m，2H)，2.73(s，1H)，2.58-2.70(m，3H)，2.25-2.45(m，3H)，2.00-2.24(m，4H)，1.88(br d，J＝12.35Hz，2H)，1.63-1.79(m，5H)，1.44-1.58(m，8H)，1.29-1.42(m，3H)，1.24(br s，2H)，1.16(t，J＝7.52Hz，4H)，0.95(d，J＝6.60Hz，1H)，0.79-0.90(m，2H)，0.01-0.01(m，1H)，-0.03--0.01(m，2H)，-0.15(s，1H)。

实施例6：(2R)-N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酰胺盐酸盐

2-((3-溴-4-羟苯基)氨基)-2-甲基丙腈。向含4-氨基-2-溴苯酚(5.00g，26.6mmol)的DCM(177mL)于丙酮(89mL)中的溶液中添加氰化三甲基硅烷(4.66mL，37.2mmol)和三氟甲基磺酸三甲基硅烷酯(0.241mL，1.330mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩以去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到呈棕色固体状的2-((3-溴-4-羟苯基)氨基)-2-甲基丙腈(4.56g，17.87mmol，67.2％产率)。MS(ESI)m/z 256.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.55-9.66(m，1H)，7.05(d，J＝2.69Hz，1H)，6.83-6.87(m，1H)，6.77-6.81(m，1H)，5.51(s，1H)，1.55(s，6H)。

4-(3-(3-溴-4-羟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。将2-((3-溴-4-羟苯基)氨基)-2-甲基丙腈(1.00g，3.92mmol)和4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.894g，3.92mmol)组合于DMA(13.07mL)中，并且在室温下搅拌过夜。添加MeOH(5mL)和3.0N HCl水溶液(5mL)，并且在70℃下加热反应物。2小时后，将反应混合物分配于EtOAc与水之间。用EtOAc萃取水层，之后合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到呈白色固体状的4-(3-(3-溴-4-羟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.23g，2.42mmol，62.0％产率)。MS(ESI)m/z 484.0[M+1]⁺。

乙酸2-溴-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯酯。向4-(3-(3-溴-4-羟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.75g，1.55mmol)于DCM(7.74mL)中的溶液中添加DIEA(0.541mL，3.10mmol)，接着添加乙酰氯(0.132mL，1.858mmol)。在室温下搅拌12小时后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到无色油状物，通过硅胶柱色谱法(20-50％EtOAc/己烷)纯化所述无色油状物，得到乙酸2-溴-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯酯(0.766g，1.455mmol，94％产率)。MS(ESI)m/z 526.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.97(s，1H)，7.94(s，1H)，7.82(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝2.3Hz，1H)，7.36-7.27(m，2H)，2.40(s，3H)，1.61(s，6H)。

乙酸4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯酯。向组合于schlenk烧瓶中并用氩气净化的乙酸2-溴-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯酯(2.00g，3.80mmol)、甲烷磺酸[(2-二环己基膦基-2′，6′-双(N，N-二甲氨基)-1，1′-联苯)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)(0.311g，0.380mmol)和2-(2-二环己基磷烷基苯基)-N1，N1，N3，N3-四甲基-苯-1，3-二胺(0.166g，0.380mmol)的混合物中添加甲苯(15.20mL)。将反应混合物放入冰浴持续5分钟，然后用溴化乙基锌(II)于THF中的0.5M溶液(6.08mL，3.04mmol，0.80当量)进行处理。30分钟后，在0℃下经30分钟使用另外0.5当量的溴化乙基锌(II)溶液(3.80mL，1.90mmol)，通过添加2.0M HCl水溶液(2.470mL，4.94mmol)淬灭反应物，并用EtOAc(350mL)稀释混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到棕色固体。通过硅胶柱色谱法(0-45％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到乙酸4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯酯(0.986g，2.07mmol，55％产率)。MS(ESI)m/z 476[M+1]⁺。

4-(3-(3-乙基-4-羟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。在环境温度下搅拌乙酸4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯酯(0.876g，1.842mmol)和碳酸钾(0.255g，1.84mmol)于MeOH(20mL)中的悬浮液。40分钟后，将溶液用EtOAc(200mL)稀释，并通过水(50mL)分配。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(0.766g，1.76mmol，96％产率)。MS(ESI)m/z 434[M+1]⁺。

4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(3-(3-乙基-4-羟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.500g，1.154mmol)、4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.506g，1.730mmol)、碳酸铯(0.564g，1.730mmol)和DMF(5.0mL)的混合物加热至60℃持续18小时。将反应物分配于EtOAc与水之间。分离有机层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到深红色油状物。将油状物溶解于EtOAc中，并通过硅胶柱色谱法(0-60％EtOAc/己烷)纯化。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈淡粉色泡沫状半固体物质的4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.680g，1.05mmol，91％产率)。MS(ESI)m/z 645.2[M+1]⁺。

4-(3-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。用TFA(2.0mL，26.0mmol)处理4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.680g，1.05mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌18小时，然后减压浓缩，得到深紫色泡沫状固体。将固体溶解于MeOH中，并且装载至强阳离子树脂交换柱上。依次用水、用MeOH并且然后用洗脱产物的氢氧化铵于MeOH中的5％溶液洗涤柱。减压去除溶剂之后，分离出呈淡绿色泡沫状固体的4-(3-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.530g，0.973mmol，92％产率)。MS(ESI)m/z545.2[M+1]⁺。

(R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸甲酯三氟乙酸盐。将4-(3-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.265g，0.487mmol)、(S)-2-氯丙酸甲酯(0.089g，0.73mmol)、TEA(0.203mL，1.46mmol)和THF(2.5mL)的混合物加热至85℃持续48小时，然后减压浓缩，得到深黄色油状物。将油状物溶解于DMSO中，并通过反相半制备型HPLC(5-95％乙腈+0.1％TFA/水+0.1％TFA，经30分钟)纯化。合并含有所需产物的级分，并浓缩为有机溶剂组分。将剩余液体冷冻并冻干，得到呈白色固体状的(R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸甲酯三氟乙酸盐(0.172g，0.231mmol，47.5％产率)。MS(ESI)m/z631.2[M+1]⁺。

(R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸。将(R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸甲酯(0.172g，0.273mmol)于THF(1.0mL)和水(0.333mL)中的溶液用氢氧化锂(0.065g，2.73mmol)处理，并在25℃下搅拌18小时。减压去除有机溶剂。将水相用水稀释，并用1.0N HCl水溶液处理以将pH调节至4。沉淀出与上清液水层分离的呈棕褐色粘性固体状的产物，并且在烘箱中干燥过夜，得到(R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸(0.123g，0.199mmol，73.1％产率)。MS(ESI)m/z617.0[M+1]⁺。

3-((3-氨基-5-氯苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐。将3-溴哌啶-2，6-二酮(2.69g，14.0mmol)、5-氯苯-1，3-二胺(1.00g，7.01mmol)、DIEA(3.67mL，21.04mmol)于DMF(12.0mL)中的混合物加热至150℃持续24小时。通过反相半制备型HPLC(5-25％乙腈+0.1％甲酸/水+0.1％甲酸，经25分钟)纯化粗反应混合物。合并含有所需产物的级分，并用1.0NHCl水溶液(5.0mL)处理。减压去除有机溶剂，之后冻干，得到呈深棕色固体状的3-((3-氨基-5-氯苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.472g，1.63mmol，23.2％产率)。MS(ESI)m/z254.0[M+1]⁺。

(2R)-N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酰胺盐酸盐。将(R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸(0.123g，0.199mmol)、3-((3-氨基-5-氯苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.069g，0.24mmol)、DIEA(0.139mL，0.798mmol)、HATU(0.083g，0.219mmol)和DMF(1.0mL)的混合物在25℃下搅拌1小时。将反应物溶解于DMSO中，并通过标准方法纯化，得到(2R)-N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酰胺盐酸盐(0.079g，0.089mmol，44.6％产率)。MS(ESI)m/z 853.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.75-10.86(m，1H)，10.59-10.69(m，1H)，8.35-8.42(m，1H)，8.25-8.31(m，1H)，8.04-8.10(m，1H)，7.07-7.20(m，3H)，6.96-7.02(m，1H)，6.79-6.87(m，1H)，6.53(t，J＝1.90Hz，1H)，4.34(br dd，J＝4.22，11.55Hz，1H)，3.99-4.13(m，6H)，3.56-3.66(m，1H)，3.43(br d，J＝11.00Hz，1H)，3.06-3.19(m，1H)，2.92-3.05(m，1H)，2.69-2.79(m，1H)，2.55-2.66(m，3H)，1.62-2.12(m，8H)，1.52-1.58(m，3H)，1.49(s，5H)，1.13-1.19(m，3H)。

实施例7：N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(1，1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酰胺盐酸盐

2-(1，1-二氟乙基)-4-硝基苯酚。将1-(2-羟基-5-硝基苯基)乙酮(1.27g，7.00mmol)于DCM(18mL)中的溶液冷却至0℃，并且经2分钟滴加三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫(

2.58mL，14.0mmol)。搅拌混合物2.5小时，在此期间温度逐渐升高至20℃。将混合物倒入冰水(30mL)中并混合5分钟。去除有机层，用DCM萃取水层，并且合并的有机萃取物经硫酸钠和活性碳干燥。过滤溶液，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(10-40％EtOAc/己烷)纯化残余固体，得到呈浅米色固体状的标题化合物(1.23g，86％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.33(d，J＝2.57Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.99，2.63Hz，1H)，7.06(d，J＝9.05Hz，1H)，6.51-6.92(br s，1H)，2.08(t，J＝18.9Hz，3H)。

4-(2-(2-(1，1-二氟乙基)-4-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向2-(1，1-二氟乙基)-4-硝基苯酚(4.00g，19.69mmol)和4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.75g，19.69mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(12.83g，39.4mmol)，并且将混合物在氮气气氛下在65℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，倒入冰水(60mL)中并混合，然后用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，并且经硫酸钠干燥。合并的有机层经由硅胶塞过滤并浓缩，得到呈浅金色粘稠油状物的4-(2-(2-(1，1-二氟乙基)-4-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.10g，17.1mmol，87％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.15-1.24(m，2H)1.69-1.78(m，3H)1.80-1.90(m，2H)1.95-2.08(m，4H)2.63-2.80(m，2H)4.18-4.34(m，2H)6.91-7.16(m，1H)8.17-8.34(m，1H)8.35-8.46(m，1H)。

4-(2-(4-氨基-2-(1，1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向4-(2-(2-(1，1-二氟乙基)-4-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.00g，16.89mmol)于EtOH(200mL)中的溶液中添加钯/碳(0.750g，10％纯度)。用氢气使混合物脱气，然后将混合物在25℃下在通过气球维持的氢气气氛下搅拌12小时。将混合物过滤并浓缩，得到呈紫色固体状的4-(2-(4-氨基-2-(1，1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.50g，16.9mmol，100％产率)。MS(ESI)m/z384.2[M]⁺。

4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)-2-(1，1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(2-(4-氨基-2-(1，1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.50g，16.91mmol)于丙酮(60mL)中的溶液冷却至0℃，并且添加三甲基硅烷甲腈(2.52g，25.4mmol)，接着添加三氟甲烷磺酸三甲基硅烷酯(0.153mL，0.845mmol)。搅拌混合物7小时，在此期间温度达到环境温度。减压去除溶剂后，将残余物溶解于EtOAc(100mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-70％EtOAc/己烷)纯化物质，得到呈糊浆状的4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)-2-(1，1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.00g，8.86mmol，52.4％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.10-1.22(m，2H)1.43-1.47(m，9H)1.63(s，7H)1.68-1.77(m，5H)1.92-1.95(m，1H)2.02-2.05(m，1H)2.65-2.77(m，2H)3.99-4.05(m，2H)4.06-4.16(m，2H)6.85-6.91(m，lH)7.06-7.14(m，2H)。

5-(3-(3-(1，1-二氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈。将4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)-2-(1，1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，8.84mmol)和5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(2.03g，8.84mmol)于DMF(20mL)中的溶液在60℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并用MeOH(30mL)、水(8mL)和6.0M盐酸水溶液(6.48mL，39.12mmol)处理。将所得溶液在60℃下搅拌16小时，浓缩以去除MeOH组分，冷却至0℃，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和EtOAc(100mL)缓慢处理。用EtOAc(100mL×2)从水相进一步萃取物质。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余橙色泡沫溶解于DCM(10mL)中，用TFA(30mL)处理，并搅拌2小时。将溶液过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化残余物。浓缩所收集的级分，得到呈橙色固体状的5-(3-(3-(1，1-二氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈2，2，2-三氟乙酸盐(5.10g，7.33mmol，83％产率)。MS(ESI)m/z 582.1[M+1]⁺。

2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(1，1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酸。向5-(3-(3-(1，1-二氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈2，2，2-三氟乙酸盐(2.00g，2.88mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加DIEA(3.01mL，17.25mmol)，接着添加2-溴乙酸叔丁酯(0.518mL，3.45mmol)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(125mL)、水(20mL)和盐水(20mL)稀释。分离各层，并且有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩为油状物。向溶解于DCM(50mL)中的油状物中添加呈于二噁烷中的4.0M溶液形式的盐酸(12.88mL，51.5mmol)，并且将反应物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物浓缩为油状物，用二乙醚湿磨所述油状物1小时。通过过滤收集所得固体，用二乙醚洗涤，并且在45℃下在真空烘箱中干燥过夜，得到2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(1，1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐(1.90g，2.81mmol，98％产率)。MS(ESI)m/z640.2[M+1]⁺。

N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(1，1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酰胺盐酸盐。将2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(1，1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐(0.200g，0.296mmol)、3-((3-氨基-5-氯苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.086g，0.296mmol)和DIEA(0.310mL，1.775mmol)于DMF(2mL)中的混合物搅拌5分钟。添加HATU(0.169g，0.444mmol)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌16小时，然后用EtOAc(100mL)、水(100mL)和盐水(20mL)稀释。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩为油状物。通过标准方法纯化油状物，得到N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(1，1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酰胺盐酸盐(0.021g，0.024mmol，8.1％产率)。MS(ESI)m/z875.0[M]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.71-0.92(m，1H)1.15-1.32(m，4H)1.48-1.61(m，7H)1.72-2.15(m，10H)2.64-2.84(m，2H)3.99-4.40(m，4H)6.26-6.43(m，1H)6.45-6.57(m，1H)6.77-6.91(m，1H)6.93-7.04(m，1H)7.26-7.57(m，3H)8.72-8.90(m，1H)9.18-9.32(m，1H)9.73-10.02(m，1H)10.75-10.89(m，1H)。

实施例8：N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-1-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐

碘化1，1-二甲基-4-氧代哌啶-1-鎓。在0℃下向1-甲基哌啶-4-酮(15.00g，132.56mmol，1.00当量)于丙酮(75mL)中的溶液中添加碘甲烷(20.70g，145.81mmol，1.1当量)。将反应物在20℃下搅拌1小时，通过过滤收集所得白色悬浮液，用EtOAc(100mL)洗涤，并且减压干燥，得到呈灰白色固体状的碘化1，1-二甲基-4-氧代哌啶-1-鎓(32.80g，128.6mmol，97.0％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.76(t，J＝6.4Hz，4H)，3.28(s，6H)，2.71(br s，4h)。

1-(4-氧代哌啶-1-基)环丙烷甲酸甲酯。向碘化1，1-二甲基-4-氧代哌啶-1-鎓(25.24g，98.95mmol，1.50当量)、碳酸钾(10.03g，72.56mmol，1.10当量)和EtOH(200mL)的回流混合物中滴加1-氨基环丙烷甲酸甲酯盐酸盐(10.00g，65.97mmol，1.00当量)于水(50mL)中的溶液。将反应物在85℃下搅拌1小时。减压去除挥发性溶剂，得到残余物，用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释所述残余物。分离各层之后，用EtOAc(30mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-8％EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈无色油状物的1-(4-氧代哌啶-1-基)环丙烷甲酸甲酯(2.10g，10.65mmol，16.1％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 3.65(s，3H)，3.23(br s，4H)，2.34(t，J＝6.0Hz，1H)，1.36(q，J＝4.0Hz，2H)，1.07(q，J＝3.6Hz，2H)。

1-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代亚乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酸甲酯。将用在0℃下滴加的2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(3.49g，13.84mmol，1.30当量)处理的氢化钠(0.639g，16.0mmol，60％纯度，1.50当量)于THF(20mL)中的溶液在0℃下搅拌10分钟。向此混合物中滴加1-(4-氧代哌啶-1-基)环丙烷甲酸甲酯(2.10g，10.65mmol，1.00当量)于THF(10mL)中的溶液，并且将反应物在20℃下搅拌1小时，然后通过添加饱和氯化铵水溶液(50mL)来淬灭。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-2％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈白色固体状的1-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代亚乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酸甲酯(2.95g，9.99mmol，93.8％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 5.56(s，1H)，3.64(s，3H)，3.03-2.84(m，6H)，2.17(T，J＝5.6Hz，2H)，1.30(q，J＝4.0Hz，2H)，0.98(q，J＝3.6Hz，2H)。

1-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酸甲酯。将1-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代亚乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酸甲酯(2.95g，9.99mmol，1.00当量)、钯/活性碳(0.600g，10％纯度)和THF(60mL)的混合物在氢气(15psi)气氛下在20℃下搅拌10小时。通过过滤去除催化剂，并浓缩滤液，得到呈无色油状物的1-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酸甲酯(2.69g，9.05mmol，90.6％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 3.64(s，3H)，3.01(td，J＝11.6，2.4Hz，2H)，2.83-2.80(m，2H)，2.10(d，J＝7.2Hz，2H)，1.85-1.73(m，1H)，1.65-1.62(m，1H)，1.44(s，9H)，1.26(q，J＝4.0Hz，2H)，1.08(td，J＝12.0，4.4Hz，2H)，0.91(q，J＝3.6Hz，2H)。

2-(1-(1-(甲氧羰基)环丙基)哌啶-4-基)乙酸。向1-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酸甲酯(2.49g，8.37mmol，1.00当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl于二噁烷中的4.0M溶液(10mL，4.78当量)。将反应物在20℃下搅拌12小时，并减压浓缩。分离呈白色固体状的2-(1-(1-(甲氧羰基)环丙基)哌啶-4-基)乙酸盐酸盐(2.12g，7.63mmol，91.2％产率)，并且其不经另外纯化即用于下一步骤中。¹H NMR(400MHz，CH₃OD)δppm 3.86-3.78(m，5H)，3.55(d，J＝11.6Hz，2H)，2.32(d，J＝6.4Hz，2H)，2.10-2.03(m，3H)，1.76-1.63(m，6H)。

1-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酸甲酯。向2-(1-(1-(甲氧羰基)环丙基)哌啶-4-基)乙酸盐酸盐(2.12g，7.63mmol，1.00当量)于THF(11mL)中的溶液中添加4-甲基吗啉(1.54g，15.27mmol，2.00当量)，接着添加氯甲酸异丁酯(1.04g，7.63mmol，1.00当量)，两者均在-15℃下滴加。将混合物在此温度下搅拌10分钟。通过过滤分离所得悬浮液，并用THF(2mL)洗涤。将滤液组合于放置在-15℃的烧瓶中。一次性添加硼氢化钠(0.433g，11.45mmol，1.50当量)于水(5mL)中的溶液。将反应物在20℃下搅拌20分钟。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，并用EtOAc(30mL×2)萃取所得混合物。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到呈无色油状物的1-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酸甲酯(1.59g，7.00mmol，91.6％产率)，并且其不经纯化即用于下一步骤。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 3.68(t，J＝6.4Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.00(td，J＝11.6，2.0Hz，2H)，2.84-2.81(m，2H)，1.64-1.61(m，2H)，1.52-1.44(m，3H)，1.28-1.24(m，2H)，1.06(qd，J＝12.4，4.0Hz，2H)，0.92-0.90(m，2H)。

1-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酸甲酯。向1-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酸甲酯(0.525g，2.31mmol，1.00当量)、5-(3-(3-乙基-4-羟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.00g，2.31mmol，1.00当量)和三苯膦(0.909g，3.46mmol，1.5当量)于甲苯(10mL)中的混合物中添加(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(0.701g，3.460mmol，1.50当量)。将反应物在110℃下搅拌12小时，然后减压浓缩。通过半制备型反相HPLC(33-63％乙腈/水+0.1％TFA，27分钟)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的1-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酸甲酯(0.854g，1.33mmol，57.4％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 9.10(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07-7.04(m，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.04(t，J＝10.0Hz，2H)，2.87(d，J＝11.2Hz，2H)，2.69(q，J＝7.2Hz，2H)，1.79-1.69(m，5H)，1.60(s，6H)，1.29-1.27(m，2H)，1.23(t，J＝11.6Hz，3H)，1.19-1.09(m，2H)，0.93(q，J＝3.6Hz，2H)。

1-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐。将1-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酸甲酯(0.854g，1.33mmol，1.00当量)溶解于6.0N HCl水溶液(40mL，180.9当量)中的溶液在100℃下搅拌36小时。将反应混合物冷却至室温，并且观察两相混合物。倾析上清液溶液，并且将沉积在烧瓶表面上的固体溶解于乙腈(20mL)中，并且将溶液减压浓缩，得到呈白色固体状的1-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐(0.850g，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z 630.2[M+1]⁺。

N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-1-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐。将1-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酸盐酸盐(0.850g，1.280mmol，1当量)、3-((3-氨基-5-氯苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.370g，1.28mmol，1.00当量)、HATU(0.582g，1.53mmol，1.20当量)、DIEA(0.660g，5.10mmol，4.00当量)和DMF(6mL)的混合物在25℃下搅拌36小时，过滤，并通过标准方法纯化滤液，得到N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-1-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(0.302g，0.332mmol，26.0％产率)。MS(ESI)m/z 865.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.80(s，1H)，10.54(s，1H)，9.53(s，1H)，9.24(d，J＝2.0Hz，1H)，8.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16-7.09(m，3H)，6.90(d，J＝18.0Hz，2H)，6.50(s，1H)，4.32-4.30(m，1H)，4.09(br s，1H)，3.61-3.56(m，4H)，2.78-2.56(m，4H)，2.08-2.04(m，1H)，1.93-1.75(m，9H)，1.61-1.50(m，8H)，1.17-1.13(m，4H)。

实施例9和10：(2S)-N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酰胺盐酸盐和(2R)-N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酰胺盐酸盐

1-((3-乙基-4-羟苯基)氨基)环丁烷甲腈。在氮气下向4-氨基-2-乙基-苯酚(3.500g，25.51mmol，1当量)和环丁酮(1.970g，28.07mmol，2.10mL，1.10当量)于THF(70mL)中的溶液中添加氰化三甲基硅烷(3.040g，30.62mmol，3.83mL，1.20当量)和三氟甲磺酸钪(1.260g，2.550mmol，0.10当量)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，浓缩，并且然后用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(100％DCM)纯化残余物，得到呈黄色固体状的1-((3-乙基-4-羟苯基)氨基)环丁烷甲腈(2.650g，11.96mmol，46.9％产率)。MS(ESI)m/z217.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(d，J＝2.8Hz，1H)，6.42(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，4.61(br s，1H)，3.75(br s，1H)，2.83-2.68(m，2H)，2.64-2.53(m，2H)，2.43-2.30(m，2H)，2.27-2.09(m，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。

4-(5-(3-乙基-4-羟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。将1-((3-乙基-4-羟苯基)氨基)环丁烷甲腈(1.450g，6.70mmol，1.00当量)和4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.840g，8.050mmol，1.20当量)于DMF(10mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。然后添加HCl于MeOH中的4.0M溶液(15mL，8.95当量)和MeOH(5mL)。将反应混合物在70℃下搅拌12小时，并减压浓缩。将残余物用水(50mL)稀释并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用60mL盐水(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-35％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈灰色固体状的4-(5-(3-乙基-4-羟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(3.00g，6.35mmol，94.7％产率)。MS(ESI)m/z 446.1[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm8.03-7.94(m，2H)，7.90-7.83(m，1H)，7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.44(br s，1H)，2.75-2.68(m，2H)，2.68-2.52(m，4H)，2.31-2.15(m，1H)，1.74-1.68(m，1H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)。

4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在氮气下在0℃下向4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.00g，13.08mmol，1.00当量)于DMF(30mL)中的溶液中添加氢化钠(1.050g，26.16mmol，60％纯度，2.00当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后用苯甲基溴(3.360g，19.62mmol，2.33mL，1.5当量)处理，并且在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用0℃的饱和氯化铵溶液(40mL)淬灭，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0～4％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到以无色油状物形式分离的4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.70g，11.58mmol，88.5％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.39-7.28(m，5H)，4.50(s，2H)，4.19-3.91(m，2H)，3.52(t，J＝6.2Hz，2H)，2.80-2.56(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.60-1.52(m，3H)，1.46(s，9H)，1.17-1.01(m，2H)。

4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶。在氮气下向4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.70g，11.58mmol，1.00当量)于二噁烷(25mL)中的溶液中添加4.0M HCl溶液于二噁烷中的溶液(25mL，8.60当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，减压浓缩，用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至9。通过EtOAc(50mL×3)萃取粗物质，并且将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶(3.00g，粗物质)。所述物质不经另外纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z220.2[M+1]⁺。

2-(4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯。在氮气下向4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶(3.00g，13.7mmol，1.00当量)和2-溴丙酸叔丁酯(5.72g，27.4mmol，2.00当量)于乙腈(30mL)中的溶液中添加DIEA(8.84g，68.4mmol，11.91mL，5.00当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时，然后减压浓缩。将残余物用水(30mL)稀释并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-8％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色油状物的2-(4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯(3.68g，10.4mmol，75.9％产率)。MS(ESI)m/z 348.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.39-7.25(m，4H)，4.50(s，2H)，3.50(t，J＝6.5Hz，2H)，3.17(q，J＝7.1Hz，1H)，2.95-2.84(m，2H)，2.34(dt，J＝2.4，11.6Hz，1H)，2.22(dt，J＝2.1，11.6Hz，1H)，1.72-1.63(m，2H)，1.56(q，J＝6.6Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.46-1.38(m，1H)，1.35-1.27(m，1H)，1.25(d，J＝7.1Hz，3H)，1.23-1.13(m，1H)。

(S)-2-(4.(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯和(R)-2-(4.(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯的手性分离。使用以下方法通过手性SFC(柱：DAICELCHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；流动相B：0.1％氨水/MeOH；梯度B＝15％；2.5分钟)分离2-(4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯(3.68g，10.6mmol)的两种对映异构体，得到呈无色油状物的对映异构体1(0.550g，1.45mmol，91.6％纯度)，并且获得呈无色油状物的对映异构体2(0.960g，2.73mmol，98.9％纯度)。

未进行(R)和(S)的指定。每个对映异构体单独用于下面的步骤中。

2-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯的对映异构体1。在氮气下向2-(4-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯(0.550g，1.580mmol，1.00当量)的对映异构体1于MeOH(10mL)中的溶液中添加钯/碳(0.050g，10％纯度)。将悬浮液真空脱气并用氢气净化数次。将混合物在25℃下在氢气(50psi)下搅拌16小时。通过过滤去除催化剂并减压浓缩滤液。在氮气下向残余物(0.550g，粗物质)于MeOH(10mL)中的溶液中添加钯/碳(0.050g，10％纯度)。将悬浮液真空脱气并用氢气净化数次。将混合物在25℃下在氢气(50psi)下再搅拌16小时。通过过滤去除催化剂并减压浓缩滤液，得到呈黄色油状物的2-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯的对映异构体1(0.420g，粗物质)，并且其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯的对映异构体1。在氮气下向5-(5-(3-乙基-4-羟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.300g，0.672mmol，1.00当量)、2-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯的对映异构体1(0.208g，0.806mmol，1.2当量)和三苯膦(0.212g，0.806mmol，1.20当量)于甲苯(2mL)中的溶液中添加二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(0.163g，0.806mmol，0.157mL，1.20当量)。将反应混合物在110℃下搅拌12小时，然后用水(30mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取粗产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(100％EtOAc，0-10％MeOH/DCM)，接着通过制备型硅胶TLC(50％EtOAc/石油醚)纯化残余物。获得呈黄色固体状的2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯的对映异构体1(0.240g，0.345mmol，51.4％产率)。MS(ESI)m/z 686.1[M+1]⁺。

2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸的对映异构体1。向2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯的对映异构体1(0.240g，0.350mmol，1.00当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl于二噁烷中的4.0M溶液(10mL)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后减压浓缩，得到呈黄色油状物的2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸的对映异构体1(0.220g，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z630.1[M+1]⁺。

N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酰胺盐酸盐的非对映异构体1。在氮气下向2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸的对映异构体1(0.220g，0.349mmol，1.00当量)和3-((3-氨基-5-氯苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.152g，0.524mmol，1.50当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIEA(0.226g，1.75mmol，0.304mL，5.00当量)和HATU(0.133g，0.349mmol，1.00当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时并过滤。通过半制备型反相HPLC(40-70％乙腈+0.225％甲酸/水，经9分钟)纯化滤液。浓缩所收集的级分以去除大部分乙腈，并用1.0M HCl水溶液(5mL)处理，并冻干。将固体用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至9。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物，并且将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过标准方法纯化残余物，得到N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酰胺盐酸盐的非对映异构体1(0.047g，0.052mmol，14.8％产率)。MS(ESI)m/z865.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.90-10.68(m，2H)，9.90(br s，1H)，9.22(s，1H)，8.76(s，1H)，7.25-7.12(m，3H)，7.00(s，1H)，6.91-6.83(m，1H)，6.53(s，1H)，4.40-4.30(m，1H)，4.18-4.00(m，3H)，3.62(br d，J＝7.8Hz，1H)，3.16(br s，1H)，3.00(br d，J＝10.8Hz，1H)，2.81-2.70(m，1H)，2.69-2.56(m，6H)，2.44(br s，2H)，2.12-1.89(m，6H)，1.87-1.73(m，3H)，1.72-1.62(m，1H)，1.56(br d，J＝6.6Hz，5H)，1.22-1.15(m，3H)。

2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯的对映异构体2。在氮气下向5-(5-(3-乙基-4-羟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.300g，0.672mmol，1.00当量)、2-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯的对映异构体2(0.208g，0.806mmol，1.20当量)(如上文所描述制备)和三苯膦(0.264g，1.01mmol，1.50当量)于甲苯(2mL)中的溶液中添加二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(0.204g，1.01mmol，0.196mL，1.5当量)。将反应混合物在110℃下搅拌12小时，然后减压浓缩。向残余物中添加三苯膦(0.264g)和二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(0.196mL)。将反应混合物在110℃下再搅拌16小时，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(21％EtOAc/石油醚)，接着通过硅胶制备型TLC(50％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色油状物的2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-I-基)丙酸叔丁酯的对映异构体2(0.120g，0.162mmol，24.2％产率)。MS(ESI)m/z686.3[M+1]⁺

2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸的对映异构体2。向2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯的对映异构体2(0.120g，0.175mmol，1.00当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl于二噁烷中的4.0M溶液(10mL，229当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时，然后减压浓缩。获得呈黄色油状物的2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸的对映异构体2(0.120g，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z 630.2[M+1]⁺。

N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酰胺盐酸盐的非对映异构体2。向2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸的对映异构体2(0.120g，0.190mmol，1.00当量)和3-((3-氨基-5-氯苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.100g，0.343mmol，1.80当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(0.072g，0.190mmol，1.00当量)和DIEA(0.123g，0.953mmol，0.166mL，5.00当量)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，过滤。通过标准方法纯化滤液，得到N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酰胺盐酸盐的非对映异构体2(0.030g，0.033mmol，17.5％产率)。MS(ESI)m/z 865.3[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.15-1.21(m，3H)，1.53(br s，1H)，1.56(br d，J＝6.85Hz，3H)，1.68(br d，J＝12.72Hz，1H)，1.74-2.14(m，9H)，2.37-2.45(m，2H)，2.57-2.68(m，6H)，2.70-2.81(m，1H)，3.00(br d，J＝11.86Hz，1H)，3.10-3.23(m，1H)，3.61(br d，J＝12.23Hz，1H)，4.12(brs，3H)，4.34(br d，J＝6.97Hz，1H)，6.36(br s，1H)，6.53(s，1H)，6.85-6.94(m，1H)，7.01(s，1H)，7.15(br d，J＝3.55Hz，2H)，7.18-7.24(m，1H)，8.76(d，J＝1.59Hz，1H)，9.22(s，1H)，10.08(br s，1H)，10.80(s，1H)，10.85(br s，1H)。

实施例11：N-(3-氰基-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酰胺三氟乙酸盐

N-(3-溴-5-硝基苯基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯。向3-溴-5-硝基-苯胺(5.500g，25.34mmol，1.00当量)于吡啶(50mL)中的溶液中添加Boc₂O(27.66g，126.7mmol，5.00当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时，然后用水(30mL)和EtOAc(60mL×3)稀释。将合并的有机萃取物用盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(3％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色固体状的N-(3-溴-5-硝基-苯基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(8.00g，19.2mmol，76.0％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.37(t，J＝1.8Hz，1H)，8.20(t，J＝1.8Hz，1H)，8.12(t，J＝1.6Hz，1H)，1.40(s，18H)。

(3-氰基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯。向N-(3-溴-5-硝基-苯基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(4.300g，10.31mmol，1.00当量)于DMF(5mL)中的混合物中添加氰化锌(2.420g，20.61mmol，2.00当量)和四[三苯膦]钯(0)(2.380g，2.060mmol，0.20当量)，并且将混合物在氮气下在100℃下搅拌10小时。将反应混合物用水(25mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水(15mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(4％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色固体状的(3-氰基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.10g，4.09mmol，30.0％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.24(s，1H)，8.64(s，1H)，8.31(s，1H)，8.13(s，1H)，1.50(s，9H)。

(3-氨基-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯。在25℃下向N-(3-氰基-5-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.100g，4.180mmol，1.00当量)于EtOH(30mL)和水(10mL)中的混合物中添加硝酸铁(1.400g，25.07mmol，6.00当量)和氯化铵(2.240g，41.79mmol，10.00当量)。将混合物加热至80℃，在氮气下搅拌10小时，并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黑棕色油状物的(3-氨基-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.950g，4.07mmol，97.0％产率)。MS(ESI)m/z 178.1[M-55]⁺。

3，5-二氨基苯甲腈。向(3-氨基-5-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.857mmol，1.00当量)于EtOAc(2mL)中的溶液中添加HCl于1，4-二噁烷中的4.0M溶液(4M，10.00当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，并用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(50mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得呈白色固体状的化合物3，5-二氨基苯甲腈(0.100g，0.751mmol，88.0％产率)。

3-氨基-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯甲腈。向3，5-二氨基苯甲腈(0.100g，0.751mmol，1.00当量)和3-溴哌啶-2，6-二酮(0.288g，1.50mmol，2.00当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.094g，1.13mmol，1.50当量)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将混合物倒入冰水(20mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(50％EtOAc/石油醚)纯化混合物。获得呈白色固体状的化合物3-氨基-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯甲腈(0.050g，0.20mmol，27％产率)。MS(ESI)m/z245.2[M+1]⁺。

N-(3-氰基-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酰胺三氟乙酸盐。将2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酸二盐酸盐(0.100g，0.148mmol)、3-氨基-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯甲腈(0.047g，0.192mmol)、HATU(0.062g，0.163mmol)和DIEA(0.103mL，0.591mmol)组合于DMF(1mL)中，并且在螺旋盖小瓶中将混合物在环境温度下搅拌。2小时后，将溶液用DMSO(1mL)稀释并通过标准方法纯化，得到标题化合物(0.041，0.049mmol，33.4％产率)。MS(ESI)m/z830[M+1]⁺；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.84(s，1H)，9.24(d，J＝1.96Hz，1H)，8.82(d，J＝1.96Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.08-7.19(m，4H)，6.82(br s，1H)，6.53(s，2H)，4.40(br s，1H)，3.99-4.22(m，3H)，2.74(s，1H)，2.52-2.69(m，4H)，2.07(br s，2H)，1.93(br dd，J＝12.23，4.28Hz，3H)，1.65-1.84(m，4H)，1.51(s，9H)，1.16(t，J＝7.52Hz，4H)，0.83(s，1H)，-0.04--0.01(m，1H)。

实施例12：(S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(((S)-2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)丙酰胺盐酸盐

N-[3-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯。向N-(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(10.90g，52.1mmol)和3-溴哌啶-2，6-二酮(10.00g，52.1mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(4.38g，52.1mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后将其冷却至室温，并且倒入冰水(800mL)中。通过过滤收集所得固体，然后用EtOAc和石油醚的1∶1混合物(100mL)洗涤，并且真空干燥，得到呈蓝色固体状的N-[3-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(14.00g，84.2％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.77(s，1H)，9.03(s，1H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝6.8Hz，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31-6.29(m，1H)，5.78(d，J＝8.0Hz，1H)，4.24-4.18(m，1H)，2.74-2.60(m，2H)，2.30-2.19(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，1.47(s，9H)。

3-(3-氨基苯胺基)哌啶-2，6-二酮。在0℃下向N-[3-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(12.00g，37.6mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加TFA(61.6g，540mmol，40mL)。将反应混合物在20℃下搅拌3小时，然后减压浓缩。将残余物用MTBE(60mL)稀释，并且在20℃下搅拌30分钟。通过过滤收集固体并且将其溶解于水(400mL)中，之后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液而将pH调节至7。用EtOAc(500mL×3)萃取物质。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到呈橙色固体状的3-(3-氨基苯胺基)哌啶-2，6-二酮(8.00g，97.1％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.83(s，1H)，6.81-6.77(m，1H)，5.97-5.83(m，3H)，5.47(d，J＝7.6Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.26-4.22(m，1H)，2.78-2.61(m，2H)，2.15-2.14(m，1H)，1.91-1.85(m，1H)。

(R)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮和(S)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮。通过手性SFC分离3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮(8g)的两种对映异构体，并且在低于35℃的温度下浓缩级分，得到两个峰。通过振动圆二色性光谱分析(VCD)测定绝对构型。分离呈棕色固体状的(R)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮(2.80g，35.0％产率，97.7％ee)和(S)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮(2.90g，36.3％产率，97.1％ee)。SFC纯化条件(柱：Chiralpak IC-H，250×30mm，内径5μm；流动相：A为CO₂，并且B为EtOH∶乙腈＝2∶1；梯度：B％＝40％；流动速率：75g/min)。

(R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸甲酯。将(R)-2-氯丙酸甲酯(0.179mL，1.65mmol，2.40当量)添加至5-(3-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐(0.400g，0.687mmol，1.00当量)(如本文所描述制备)和TEA(0.383mL，2.75mmol，4.00当量)于THF(5.87mL，0.117摩尔)中的经搅拌混合物中。将反应混合物在85℃下搅拌2天，然后浓缩，并通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色固体状的(S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸甲酯(0.331g，0.524mmol，76％产率，94.3％ee)。MS(ESI)m/z632.2[M+1]⁺。

(S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸。通过添加氢氧化锂(0.091g，3.81mmol，10.4当量)来处理(S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸甲酯(0.231g，0.366mmol，1.00当量)于THF(3.52mL)和水(1.2mL)的3∶1混合物(0.078摩尔)中的悬浮液，并且在室温下搅拌18小时。将反应物用EtOAc和水稀释，并且然后通过添加6.0N HCl水溶液而将pH调节至3。将有机层用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈米色固体状的(S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸盐酸盐(0.222g，0.359mmol，98％产率)。MS(ESI)m/z 618.2[M+1]⁺。

(S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(((S)-2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)丙酰胺盐酸盐。将(S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸盐酸盐(0.111g，0.180mmol，1.00当量)与含(S)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮(0.039g，0.180mmol，1.00当量)、HATU(0.075g，0.2mmol，1.10当量)、DIEA(0.094mL，0.54mmol，300.当量)的DMF(0.899mL，0.2M)组合。将反应物在25℃下搅拌2小时，然后用水淬灭并用EtOAc稀释，并通过EtOAc萃取水层。浓缩合并的有机层，并通过标准方法纯化残余物，得到(2S)-2-[4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-1-哌啶基]-N-[3-[[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]丙酰胺盐酸盐(0.056g，0.063mmol，35％产率)。MS(ESI)m/z 819.4[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.79(s，1H)，10.52(s，1H)，9.88(q，1H，J＝7.6Hz)，9.24(d，1H，J＝1.8Hz)，8.82(d，1H，J＝2.0Hz)，7.1-7.2(m，3H)，7.05(t，1H，J＝8.1Hz)，6.97(t，1H，J＝1.7Hz)，6.85(br d，1H，J＝7.9Hz)，6.47(dd，1H，J＝1.8，8.0Hz)，4.27(br dd，1H，J＝4.9，11.5Hz)，4.10(br t，2H，J＝5.7Hz)，4.05(quin，1H，J＝6.8Hz)，3.43(br d，1H，J＝11.0Hz)，3.27(br s，1H)，3.1-3.2(m，1H)，2.9-3.0(m，1H)，2.7-2.8(m，1H)，2.63(q，2H，J＝7.6Hz)，2.6-2.6(m，1H)，2.1-2.1(m，1H)，1.98(br d，2H，J＝13.3Hz)，1.91(br dq，1H，J＝4.5，12.1Hz)，1.82(br s，1H)，1.76(q，2H，J＝5.6Hz)，1.6-1.7(m，1H)，1.55(br d，3H，J＝6.8Hz)，1.53(br s，1H)，1.51(s，6H)，1.16(t，3H，J＝7.5Hz)。

实施例13：(2R)-2-[4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-1-哌啶基]-N-[3-[[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]丙酰胺盐酸盐

(R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸甲酯。将(S)-2-氯丙酸甲酯(0.101g，0.825mmol，1.20当量)添加至5-(3-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐(0.400g，0.687mmol，1.00当量)和TEA(0.383mL，2.75mmol，4.00当量)于THF(5.87mL，0.117摩尔)的经搅拌混合物中。将反应混合物在85℃下搅拌5天，然后浓缩，并通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色固体状的(R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸甲酯(0.296g，0.469mmol，68.2％产率，94％ee)。MS(ESI)m/z 632.2[M+1]⁺。

(R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸。用氢氧化锂(0.077g，3.2mmol，10.4当量)来处理(R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸甲酯(0.194g，0.307mmol，1.00当量)于THF(2.95mL)和水(0.984mL)的3∶1混合物(0.078摩尔)中的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌18小时，用EtOAc和水稀释，并通过添加6.0N HCl水溶液而将pH调节至3。将有机层用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈米色固体状的(R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸(0.195g，0.259mmol，84％产率)。MS(ESI)m/z618.2[M+1]⁺。

(R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-(((S)-2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)丙酰胺盐酸盐。将(R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)丙酸(0.097g，0.158mmol，1.00当量)与含(S)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮(如本文所描述制备)(0.035g，0.158mmol，1.00当量)、HATU(0.066g，0.174mmol，1.10当量)和DIEA(0.083mL，0.474mmol，4.00当量)的DMF(0.789mL，0.200摩尔)组合，并且将反应物在25℃下搅拌2小时。使用另外的(S)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮(0.035g，0.158mmol，1.00当量)、HATU(0.066g，0.174mmol，1.10当量)和DIEA(0.083mL，0.474mmol，4.00当量)，并且将反应物再搅拌18小时，然后用水淬灭并用EtOAc稀释，并用EtOAc萃取水层。浓缩合并的有机层，并通过标准方法纯化残余物，得到(2R)-2-[4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-1-哌啶基]-N-[3-[[(3S)-2，6-二氧代-3-哌啶基]氨基]苯基]丙酰胺盐酸盐(0.027g，0.031mmol，19.7％产率)。MS(ESI)m/z 819.4[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.80(s，1H)，10.52(s，1H)，9.87(q，1H，J＝7.0Hz)，9.24(d，1H，J＝1.8Hz)，8.82(d，1H，J＝2.1Hz)，7.1-7.2(m，3H)，7.05(t，1H，J＝7.9Hz)，6.97(t，1H，J＝1.8Hz)，6.85(dd，1H，J＝0.8，7.8Hz)，6.47(dd，1H，J＝1.9，8.0Hz)，4.27(br dd，1H，J＝4.8，11.3Hz)，4.10(br t，2H，J＝5.9Hz)，4.05(quin，1H，J＝6.8Hz)，3.43(br d，2H，J＝8.4Hz)，3.07(qd，2H，J＝12.7，59.9Hz)，2.7-2.8(m，1H)，2.63(q，2H，J＝7.6Hz)，2.6-2.6(m，1H)，2.0-2.1(m，1H)，1.99(br d，2H，J＝12.6Hz)，1.91(br dq，1H，J＝4.2，12.3Hz)，1.82(br s，1H)，1.76(q，2H，J＝5.6Hz)，1.6-1.7(m，1H)，1.55(d，3H，J＝6.8Hz)，1.53(br s，1H)，1.51(s，6H)，1.16(t，3H，J＝7.6Hz)。

实施例14∶2-(4-((4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐

5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈。在氮气下向5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.00g，5.34mmol，1.00当量)于甲苯(15mL)中的溶液中一次性添加硫光气(0.922g，8.020mmol，1.50当量)。将混合物在110℃下搅拌2小时，然后冷却至25℃，并且在40℃下减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-1％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.870g，3.80mmol，71.0％产率)。MS(ESI)m/z230.1[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.11(d，J＝2.2Hz，1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)。

4-((4-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在氮气下在0℃下，经1小时向4-硝基苯酚(1.290g，9.29mmol，1.00当量)和4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.000g，9.29mmol，1.00当量)于THF(8mL)中的溶液中添加三苯膦(6.090g，23.22mmol，2.50当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(3.76g，18.6mmol，3.61mL，2.00当量)。将反应混合物在25℃下搅拌9小时，然后用EtOAc(10mL)稀释，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-15％EtOAc/石油醚)纯化残余物。浓缩级分，并且将物质湿磨(2％EtOAc/石油醚(50mL×2))，得到呈白色固体状的4-((4-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.070g，3.15mmol，33.9％产率)。MS(ESI)m/z281.0[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.25-8.15(m，2H)，7.24-7.08(m，2H)，4.10-3.90(m，4H)，2.92-2.58(m，2H)，2.04-1.92(m，1H)，1.81-1.70(m，2H)，1.39(s，9H)，1.21-1.14(m，2H)。

4-((4-氨基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向4-((4-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.50g，19.3mmol，1.00当量)于MeOH(80mL)中的混合物中添加钯/碳(1.00g，10％纯度)。将混合物用氢气脱气三次，并且在氢气(15psi)下在25℃下搅拌10小时。通过过滤去除催化剂并减压浓缩滤液，得到呈黑色固体状的4-((4-氨基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.50g，17.9mmol，93％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.63(d，J＝8.7Hz，2H)，6.48(d，J＝8.8Hz，2H)，4.58(s，2H)，4.02-3.90(m，2H)，3.66(d，J＝6.4Hz，2H)，2.82-2.61(m，2H)，1.89-1.78(m，1H)，1.70(brs，2H)，1.40-1.38(m，9H)，1.17-1.04(m，2H)。

4-((4-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向4-((4-氨基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.50g，17.9mmol，1.00当量)于DIEA(55mL)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的溶液中添加2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(9.75g，53.8mmol，6.96mL，3.00当量)。在140℃下12小时之后，将反应混合物倒入EtOAc和水的1∶1混合物(100mL)中，并且搅拌15分钟。分离有机相，并用EtOAc(80mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(80mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状物的4-((4-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.60g，10.2mmol，56.7％产率)。MS(ESI)m/z407.1[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.67(d，J＝8.9Hz，2H)，6.40(d，J＝9.0Hz，2H)，5.40(s，1H)，3.99-3.86(m，2H)，3.68(d，J＝6.4Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.81-2.62(m，2H)，1.90-1.78(m，1H)，1.69(br s，2H)，1.41-1.36(m，15H)，1.13-1.04(m，2H)。

4-((4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在氮气下向4-((4-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g，12.3mmol，1.00当量)和5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(5.64g，24.6mmol，2.00当量)于EtOAc(50mL)中的溶液中一次性添加TEA(2.49g，24.6mmol，3.42mL，2.00当量)。将混合物在60℃下搅拌10小时，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色泡沫状的4-((4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.900g)以及呈粗红色油状物的4-((4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.54g)。MS(ESI)m/z504.1[M-Boc+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.25(d，J＝1.8Hz，1H)，8.82(d，J＝1.8Hz，1H)，7.26(s，2H)，7.11(s，2H)，4.01(br s，2H)，3.93-3.88(m，2H)，2.90-2.69(m，2H)，1.99(s，1H)，1.82-1.73(m，2H)，1.51(s，6H)，1.41(s，9H)，1.18(s，2H)

5-(4，4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐。将4-((4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.80g，4.64mmol，1.00当量)于THF(10mL)中的溶液用HCl于二噁烷中的4.0M溶液(10mL)处理，并且在25℃下搅拌2小时。减压浓缩后，分离呈黄色泡沫状的5-(4，4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐(2.80g，粗物质)。MS(ESI)m/z504.0[M+1]⁺

2-(4-((4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐。向5-(4，4-二甲基-5-氧代-3-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐(0.130g，0.241mmol，1.00当量)和2-氯-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.072g，0.241mmol，1.00当量)于DMF(2mL)中的混合物中添加DIEA(0.156g，1.20mmol，5.00当量)。将混合物在50℃下搅拌10小时，减压浓缩，并通过标准方法纯化残余物，得到2-(4-((4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.114g，0.138mmol，57.3％产率)。MS(ESI)m/z 763.3[M+1]⁺；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.80(s，1H)，10.53(br s，1H)，10.02-9.78(m，1H)，9.24(d，J＝1.8Hz，1H)，8.82(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.9Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.96(br s，1H)，6.85(br d，J＝7.8Hz，1H)，6.45(br d，J＝8.6Hz，1H)，4.25(brdd，J＝4.9，11.5Hz，1H)，4.11(br d，J＝4.3Hz，2H)，3.93(br d，J＝6.0Hz，2H)，3.66-3.07(m，4H)，2.81-2.68(m，1H)，2.64-2.52(m，2H)，2.15-1.87(m，5H)，1.72(br s，2H)，1.50(s，6H)。

实施例15：2-(4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐

4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(3-(3-乙基-4-羟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.100g，0.23mmol)(如本文所描述制备)、4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.064g，0.23mmol)和碳酸铯(0.113g，0.35mmol)组合于DMF(1.54mL)中，并且将溶液在40℃下搅拌过夜。将反应物用EtOAc(100mL)、水(20mL)和盐水(20mL)稀释。分离各层，并且将有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩为油状物，使用硅胶色谱法(0-20％DCM/MeOH)纯化所述油状物，得到4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.146g，0.230mmol，定量产率)。MS(ESI)m/z 631.2[M+1]⁺。

4-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐。向4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.146g，0.23mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL，26.0mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌，3小时后减压浓缩为油状物，并用HCl于二噁烷中的4N溶液(5mL)和DCM(5mL)处理。将悬浮液用声波处理并减压浓缩为油状物，用二乙醚和己烷湿磨所述油状物。减压去除溶剂之后，分离4-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(0.103g，0.18mmol，78％产率)。MS(ESI)m/z 531.2[M+1]⁺。

2-(4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐。将4-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(0.083g，0.15mmol)、2-氯-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.043g，0.15mmol)和DIEA(0.103mL，0.59mmol)组合于DMF(1.0mL)中，并且将混合物在环境温度下搅拌过夜。通过标准方法纯化混合物，得到2-(4-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.028g，0.034mmol，23％产率)。MS(ESI)m/z 790.4[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm10.77-10.84(m，1H)，10.40-10.46(m，1H)，9.77-9.90(m，1H)，8.36-8.42(m，1H)，8.26-8.32(m，1H)，8.05-8.10(m，1H)，7.02-7.21(m，4H)，6.93-6.97(m，1H)，6.81-6.87(m，1H)，6.43-6.51(m，1H)，4.22-4.29(m，1H)，4.07-4.16(m，2H)，3.92-3.98(m，2H)，3.54-3.63(m，2H)，3.10-3.23(m，2H)，2.61-2.75(m，3H)，1.74-2.19(m，8H)，1.49(s，6H)，1.13-1.22(m，3H)。

实施例16：2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐

4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在氮气下向5-(5-(3-乙基-4-羟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.700g，1.57mmol，1.00当量)(如本文所描述制备)、4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.431g，1.88mmol，1.20当量)和三苯膦(0.494g，1.88mmol，1.20当量)于甲苯(7mL)中的溶液中添加二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(0.380g，1.88mmol，0.366mL，1.20当量)。将反应混合物在110℃下搅拌12小时，然后用水(50mL)稀释并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱法(0-9.4％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈红色固体状的4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.61g，1.50mmol，95.4％产率)以及呈灰色固体状的4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.290g，0.638mmol，40.9％产率)。MS(ESI)m/z 680.3[M+23]⁺。

5-(5-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈。在氮气下向4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.61g，1.50mmol，1.00当量)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl于二噁烷中的4.0M溶液(15mL，40.12当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，然后减压浓缩。通过半制备型反相HPLC(30-60％乙腈+0.225％甲酸/水，经22分钟)纯化残余物。然后浓缩所收集的级分以去除大部分乙腈，并用1.0M盐酸水溶液(5mL)处理。将产物冻干。获得呈白色固体状的5-(5-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐(0.515g，0.858mmol，57.4％产率)。MS(ESI)m/z558.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.97(br s，1H)，8.81-8.62(m，2H)，7.22-7.09(m，3H)，4.10(t，J＝5.9Hz，2H)，3.25(br d，J＝12.5Hz，2H)，2.93-2.75(m，2H)，2.70-2.57(m，4H)，2.47-2.37(m，2H)，2.02-1.92(m，1H)，1.89(br d，J＝13.8Hz，2H)，1.85-1.70(m，3H)，1.61-1.50(m，1H)，1.49-1.36(m，2H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)。

2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐。在氮气下向5-(5-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐(0.150g，0.252mmol，1.00当量)和2-氯-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.101g，0.303mmol，1.20当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(0.163g，1.26mmol，0.220mL，5.00当量)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时，过滤，并通过标准方法纯化，得到2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.172g，0.200mmol，79.2％产率)。MS(ESI)m/z 817.3[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.82(s，1H)，10.70-10.50(m，1H)，10.06-9.81(m，1H)，9.22(d，J＝1.8Hz，1H)，8.77(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28-7.11(m，3H)，7.09-7.02(m，1H)，6.99(s，1H)，6.86(br d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(br d，J＝8.3Hz，1H)，4.27(br dd，J＝4.7，11.3Hz，1H)，4.12(br d，J＝4.5Hz，4H)，3.56(br s，2H)，3.32(br s，1H)，3.23-3.04(m，2H)，2.81-2.69(m，1H)，2.69-2.55(m，5H)，2.49-2.39(m，2H)，2.15-2.06(m，1H)，2.05-1.83(m，5H)，1.78(br d，J＝5.7Hz，2H)，1.72-1.58(m，2H)，1.58-1.46(m，1H)，1.24-1.15(m，2H)，1.24-1.15(m，1H)。

实施例17：N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酰胺盐酸盐

A.1-(苯甲氧基)-4-硝基-2-乙烯基苯。向1-(苯甲氧基)-2-溴-4-硝基苯(20.00g，64.91mmol，1.00当量)和4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(12.00g，77.89mmol，13.21mL，1.20当量)于二噁烷(200mL)和水(20mL)中的溶液中添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)DCM络合物(5.300g，6.490mmol，0.1当量)和碳酸钾(17.94g，129.82mmol，2当量)。将混合物在氮气气氛下在85℃下搅拌26小时，然后过滤并减压浓缩。将残余物用水(300mL)稀释并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱法(0-3％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色油状物的1-(苯甲氧基)-4-硝基-2-乙烯基苯(10.00g，39.17mmol，60.3％产率)。MS(ESI)m/z 256.1[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，CH₃OD)δppm8.27(d，J＝2.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.8，9.0Hz，1H)，7.43-7.31(m，5H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝11.2，17.8Hz，1H)，5.84(dd，J＝0.9，17.7Hz，1H)，5.35(dd，J＝0.9，11.2Hz，1H)，5.17(s，2H)。

2-(2-(苯甲氧基)-5-硝基苯基)乙醇。在0℃下向1-(苯甲氧基)-4-硝基-2-乙烯基苯(8.35g，32.7mmol，1.00当量)于THF(200mL)中的溶液中滴加硼烷二甲硫复合物(10M，8.18mL，2.5当量)。将混合物在氮气气氛下在20℃下搅拌2小时。在0℃下向反应混合物中添加四水合过硼酸钠(15.10g，98.13mmol，3当量)，接着在0℃下滴加水(60mL)。将所得混合物在20℃下搅拌12小时。通过添加饱和硫代硫酸钠溶液(400mL)来淬灭反应物，并用EtOAc(100mL×3)萃取粗产物。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱法(3-20％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色胶状物的2-(2-(苯甲氧基)-5-硝基苯基)乙醇(4.50g，16.5mmol，50.3％产率)。MS(ESI)m/z 274.0[M+1]⁺。

1-(苯甲氧基)-2-(2-氟乙基)-4-硝基苯。在0℃下向2-(2-(苯甲氧基)-5-硝基苯基)乙醇(4.50g，16.5mmol，1.00当量)于DCM(50mL)中的溶液中添加三氟化二乙基氨基硫(7.96g，49.4mmol，6.53mL，3.00当量)。将混合物在氮气气氛下在20℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入冰水(200mL)中，并通过添加饱和碳酸氢钠溶液而将pH调节至7-8，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-5％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的1-(苯甲氧基)-2-(2-氟乙基)-4-硝基苯(3.150g，11.44mmol，69.5％产率)。MS(ESI)m/z276.0[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，CH₃OD)δppm 8.19-8.13(m，2H)，7.49-7.45(m，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.70(t，J＝6.2Hz，1H)，4.58(t，J＝6.2Hz，1H)，3.15(t，J＝6.2Hz，1H)，3.09(t，J＝6.2Hz，1H)。

4-氨基-2-(2-氟乙基)苯酚。向1-(苯甲氧基)-2-(2-氟乙基)-4-硝基苯(3.78g，13.7mmol，1.00当量)于EtOAc(50mL)中的溶液中添加钯/碳(1.460g，1.370mmol，10％纯度，0.1当量)。将混合物在氢气(50psi)气氛下在30℃下搅拌16小时，然后在氢气(50psi)气氛下在30℃下再搅拌16小时。通过过滤去除催化剂，并用钯/碳(1.460g，1.370mmol，10％纯度，0.1当量)处理滤液。将所得混合物在氢气(50Psi)气氛下在40℃下再搅拌16小时，然后过滤并减压浓缩。将残余物悬浮于MTBE(20mL)中，并且在20℃下搅拌1小时。通过过滤收集固体，得到呈棕色固体状的4-氨基-2-(2-氟乙基)苯酚(1.73g，粗物质)。(ESI)m/z 156.1[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，CH₃OD)δppm 6.66-6.56(m，2H)，6.56-6.48(m，1H)，4.60(t，J＝6.9Hz，1H)，4.48(t，J＝6.9Hz，1H)，2.97-2.86(m，2H)。

2-((3-(2-氟乙基)-4-羟苯基)氨基)-2-甲基丙腈。向4-氨基-2-(2-氟乙基)苯酚(1.100g，7.090mmol，1.00当量)于2-羟基-2-甲基丙腈(13.98g，164.27mmol，15mL，23.20当量)中的溶液中添加硫酸镁(2.130g，17.72mmol，2.50当量)。将混合物在60℃下搅拌12小时，然后用水(50mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。以棕色胶状物形式获得的粗产物2-((3-(2-氟乙基)-4-羟苯基)氨基)-2-甲基丙腈(1.500g，粗物质)不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z 196.1[M-26]⁺。

4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-羟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。向2-((3-(2-氟乙基)-4-羟苯基)氨基)-2-甲基丙腈(1.500g，6.750mmol，1.00当量)于DMF(15mL)中的溶液中添加4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.080g，4.720mmol，0.70当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后用HCl于MeOH中的4.0M溶液(8.44mL，5当量)处理，并且在氮气气氛下在70℃下搅拌12小时。减压浓缩之后，将残余物用水(50mL)稀释并用EtOAc(30mL×5)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(5-20％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色胶状物的4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-羟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.47g，3.26mmol，48.2％产率)。MS(ESI)m/z452.1[M+1]⁺；¹HNMR(400MHz，CH₃OD)δppm 8.16-8.12(m，2H)，7.98(br d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.6，8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，4.68(t，J＝6.5Hz，1H)，4.56(t，J＝6.5Hz，1H)，3.09-3.00(m，2H)，1.53(s，6H)，1.56-1.50(m，1H)。

4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.777g，2.66mmol，3.00当量)于DMF(4mL)中的溶液中添加碘化钠(0.398g，2.660mmol，3.00当量)。在90℃下搅拌0.5小时之后，添加碳酸钾(0.367g，2.66mmol，3.00当量)、18-冠-6(0.703g，2.660mmol，3.00当量)和4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-羟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.400g，0.886mmol，1.00当量)，并且将所得混合物在90℃下搅拌16小时，过滤，并通过半制备型反相HPLC(78-98％乙腈/水+0.225％甲酸，经7.8分钟)纯化滤液，得到呈黄色胶状物的4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.140g，0.211mmol，23.8％产率)。MS(ESI)m/z 563.2[M-99]⁺。

4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐。向4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.140g，0.211mmol，1.00当量)中添加HCl于二噁烷中的4.0M溶液(5.0mL，95当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时，然后减压浓缩，得到残余物(0.126g)。通过半制备型反相HPLC(25-45％乙腈/水+0.05％盐酸，经10分钟)纯化4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.063g)的部分。然后，0.063g 4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈不经进一步纯化即用于下一步骤中。将经纯化的溶液冻干，得到以黄色固体形式分离的4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(0.025g，0.042mmol，19.9％产率)。获得呈黄色固体状的化合物4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(0.063g，粗物质)。MS(ESI)m/z563.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.84(br s，1H)，8.57(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.39(d，J＝8.3Hz，1H)，8.29(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，4.69(t，J＝6.3Hz，1H)，4.58(t，J＝6.3Hz，1H)，4.10(br t，J＝5.9Hz，2H)，3.25(br d，J＝12.7Hz，2H)，3.03(t，J＝6.2Hz，1H)，2.97(t，J＝6.2Hz，1H)，2.90-2.80(m，2H)，1.88(br d，J＝14.3Hz，2H)，1.82-1.70(m，3H)，1.48(s，6H)，1.45-1.35(m，2H)。

N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酰胺盐酸盐。向粗制4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(0.063g，0.105mmol，1.00当量)和2-氯-N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.042g，0.126mmol，1.20当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(0.054g，0.421mmol，0.073mL，4.00当量)。将混合物在60℃下搅拌12小时，然后过滤。通过标准方法纯化滤液，得到N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)乙酰胺盐酸盐(0.055g，0.061mmol，57.7％产率)。MS(ESI)m/z 856.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.82-10.77(m，1H)，10.73(s，1H)，10.00-9.75(m，1H)，8.39(d，J＝8.2Hz，1H)，8.29(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，6.98(s，1H)，6.84(s，1H)，6.51(s，1H)，4.71(t，J＝6.3Hz，1H)，4.59(t，J＝6.3Hz，1H)，4.33(br dd，J＝4.8，11.6Hz，1H)，4.25-4.08(m，4H)，3.53(br d，J＝11.1Hz，1H)，3.32(br s，1H)，3.18-2.95(m，4H)，2.79-2.68(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)，1.98-1.73(m，6H)，1.68-1.55(m，2H)，1.49(s，6H)。

实施例18∶2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐

1-((3-(2-氟乙基)-4-羟苯基)氨基)环丁烷甲腈。向4-氨基-2-(2-氟乙基)苯酚(1.00g，6.44mmol，1.00当量)(如本文所描述制备)和环丁酮(0.542g，7.73mmol，0.578mL，1.20当量)于THF(20mL)中的溶液中添加氰化三甲基硅烷(0.767g，7.73mmol，0.968mL，1.20当量)和三氟甲磺酸钪(0.634g，1.29mmol，0.20当量)。将混合物在氮气气氛下在20℃下搅拌16小时，然后用水(50mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(6-20％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色胶状物的1-((3-(2-氟乙基)-4-羟苯基)氨基)环丁烷甲腈(0.950g，4.06mmol，62.9％产率)。MS(ESI)m/z 235.1[M+1]⁺。

5-(5-(3-(2-氟乙基)-4-羟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈。向1-((3-(2-氟乙基)-4-羟苯基)氨基)环丁烷甲腈(0.400g，1.71mmol，1.00当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.391g，1.71mmol，1.00当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后用HCl于MeOH中的4.0M溶液(2.13mL，5当量)处理，并且在氮气气氛下在70℃下搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解于水(40mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至7～8。用EtOAc(30mL×3)萃取物质，并且将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(10-20％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色胶状物的5-(5-(3-(2-氟乙基)-4-羟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.720g，1.55mmol，90.8％产率)。MS(ESI)m/z 465.1[M+1]⁺。

4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-羟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.300g，0.664mmol，1.00当量)、4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.198g，0.863mmol，1.30当量)和三苯膦(0.261g，0.996mmol，1.50当量)于THF(3mL)中的混合物减压浓缩，然后在氮气下将其溶解于THF(3mL)中并且冷却至0℃。添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.201g，0.996mmol，0.193mL，1.5当量)。将溶液在氮气下在50℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(100mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-60％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈棕色油状物的4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.320g，0.448mmol，67.4％产率)。MS(ESI)m/z 563.2[M-100+1]⁺。

4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。将4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.452mmol，1.00当量)于HCl于EtOAc中的4.0M溶液(3.4mL，30当量)中的混合物在25℃下搅拌1小时，并且然后减压浓缩并用EtOAc(100mL)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH调节至8。将溶液用盐水(30mL×3)洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶薄层色谱法(9％MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.100g，0.177mmol，39.1％产率)。MS(ESI)m/z 563.1[M+1]⁺。

2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐。向4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.080g，0.142mmol，1.00当量)和2-氯-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.041g，0.140mmol，0.98当量)于DMF(1mL)中的混合物中添加DIEA(0.051g，0.400mmol，0.069mL，2.82当量)，并且将溶液在50℃下搅拌10小时。过滤反应混合物，并通过标准方法纯化滤液，得到2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.064g，0.073mmol，52.0％产率)。MS(ESI)m/z 822.1[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.80(s，1H)，10.70-10.50(m，1H)，9.91(s，1H)，8.39(d，J＝8.4Hz，1H)，8.29(d，J＝1.6Hz，1H)，8.08(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.19-7.13(m，1H)，7.08-7.02(m，1H)，6.99(s，1H)，6.86(d，J＝7.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H)，4.71(t，J＝6.4Hz，1H)，4.59(t，J＝6.4Hz，1H)，4.26(dd，J＝4.8，11.6Hz，1H)，3.54(d，J＝11.6Hz，2H)，3.31(s，1H)，3.20-3.08(m，2H)，3.05(t，J＝6.4Hz，1H)，2.99(bt，J＝6.4Hz，1H)，2.80-2.66(m，1H)，2.65-2.54(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)，2.01-1.85(m，4H)，1.77(s，3H)，1.70-1.55(m，2H)，1.49(s，6H)。

实施例19：N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)哌啶-1-基)乙酰胺盐酸盐

4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-[3-(3-乙基-4-羟基-苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.832g，1.92mmol，1.00当量)于DMF(13.5mL，0.141摩尔)、4-(甲基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.29g，4.61mmol，2.40当量)和碳酸铯(0.943g，2.88mmol，1.50当量)中的混合物加热至60℃并且搅拌过夜。将反应物用水淬灭并用EtOAc稀释，并用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗残余物。浓缩级分，并用DCM和己烷湿磨残余物，得到呈米色固体状的4-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.19g，1.930mmol，100％产率)与相应乙内酰脲副产物的混合物。MS(ESI)m/z 637.7[M+Na]⁺。

4-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈二盐酸盐。将4-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.19g，1.93mmol，1.00当量)于DCM(8.53mL，0.226摩尔)中的悬浮液用HCl于二噁烷中的4.0M溶液(7.23mL，28.92mmol，15当量)进行处理，并且在室温下搅拌2小时。然后浓缩反应混合物，得到呈奶油色固体状的4-[3-[3-乙基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈二盐酸盐(1.15g，1.95mmol，101％产率)。MS(ESI)m/z 516.0[M+H]⁺。

2-氯-N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺。将3-((3-氨基-5-氯苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮(3.74g，14.74mmol，1.00当量)、2-氯乙酸(1.06mL，17.7mmol，1.20当量)(如本文所描述制备)、HATU(8.41g，22.11mmol，1.5当量)和DIEA(7.72mL，44.2mmol，3.00当量)组合于DMF(42.1mL，0.350摩尔)中，并且在室温下搅拌。10分钟后，将反应混合物分配于EtOAc与盐水之间。有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(50-100％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到绿色油状物，将其在DCM和己烷中湿磨。减压去除溶剂并且进一步真空干燥之后，分离呈淡绿色固体状的2-氯-N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(3.25g，9.84mmol，66.7％产率)。MS(ESI)m/z 330.0[M]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm 10.80(s，1H)，10.19(s，1H)，6.92(t，1H，J＝1.7Hz)，6.82(t，1H，J＝1.8Hz)，6.47(t，1H，J＝1.9Hz)，6.32(d，1H，J＝8.1Hz)，4.3-4.4(m，1H)，4.22(s，2H)，2.7-2.8(m，1H)，2.5-2.6(m，1H)，2.0-2.1(m，1H)，1.90(dq，1H，J＝4.7，12.4Hz)。

N-(3-氯-5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-乙基苯氧基)哌啶-1-基)乙酰胺盐酸盐。将2-氯-N-[3-氯-5-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰胺(0.126g，0.38mmol，1.50当量)添加至4-[3-[3-乙基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈二盐酸盐(0.150g，0.25mmol，1.00当量)、碘化钠(0.058g，0.38mmol，1.50当量)、DMF(2.12mL，0.120摩尔)和DIEA(0.22mL，1.27mmol，5当量)的经搅拌混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌1小时，并且然后将溶液过滤并通过标准方法纯化，得到N-[3-氯-5-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]-2-[4-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]-1-哌啶基]乙酰胺盐酸盐(0.067g，0.08mmol，30％产率)。MS(ESI)m/z 810.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.82(s，1H)，10.6-10.7(m，1H)，10.1-10.3(m，1H)，8.39(d，1H，J＝8.2Hz)，8.29(d，1H，J＝1.7Hz)，8.07(dd，1H，J＝1.6，8.2Hz)，7.16(s，3H)，7.00(s，1H)，6.82(br s，1H)，6.52(t，1H，J＝1.8Hz)，4.6-4.9(m，1H)，4.33(dd，1H，J＝4.9，11.5Hz)，4.21(brd，2H，J＝14.4Hz)，3.63(br d，1H，J＝12.1Hz)，3.3-3.4(m，4H)，2.6-2.8(m，4H)，1.9-2.3(m，6H)，1.49(s，6H)，1.19(td，3H，J＝7.4，14.4Hz)。

实施例20：2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-异丙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐

4-(2-(2-溴-4-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在氮气下在0℃下向2-溴-4-硝基苯酚(10.00g，45.87mmol，1.00当量)、4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.52g，45.87mmol，1.00当量)、三苯膦(14.44g，55.04mmol，1.20当量)和THF(50mL)的混合物中滴加(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(11.13g，55.04mmol，10.70mL，1.20当量)。将反应物在60℃下搅拌10小时，然后减压浓缩。通过半制备型反相HPLC(50-80％乙腈/水+0.1％TFA)纯化粗产物，得到呈黄色油状物的4-(2-(2-溴-4-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.6g，33.9mmol，73.9％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.19(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.93(d，J＝9.2Hz，1H)，4.18(t，J＝6.0Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，2.73(t，J＝12.4Hz，2H)，1.85(q，J＝6.0Hz，2H)，1.79-1.73(m，3H)，1.46(s，9H)，1.24-1.16(m，2H)。

4-(2-(4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(2-(2-溴-4-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.00g，6.99mmol，1.00当量)、2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(2.350g，13.98mmol，2.00当量)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.256g，0.349mmol，0.05当量)、磷酸钾(4.45g，20.96mmol，3.00当量)、二噁烷(30mL)和水(15mL)的混合物在氮气下在90℃下搅拌12小时，然后用盐水(50mL)稀释，并且分离各层。用EtOAc(30mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(0-20％EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈黄色油状物的4-(2-(4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.39g，6.12mmol，87.6％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.15(dd，J＝8.80，2.80Hz，1H)，8.09(d，J＝1.20Hz，1H)，6.90(d，J＝8.80Hz，1H)，5.23(t，J＝1.20Hz，1H)，5.14(d，J＝0.80Hz，1H)，4.15-4.10(m，4H)，2.70(t，J＝12.00Hz，2H)，2.11(s，3H)，1.81(q，J＝6.40Hz，2H)，1.73-1.68(m，3H)，1.46(s，9H)，1.30-1.23(m，1H)，1.21-1.15(m，2H)。

4-(2-(4-氨基-2-异丙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(2-(4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.39g，6.12mmol，1.00当量)、钯/活性碳(0.500g，10％纯度)和MeOH(30mL)的混合物在氢气(50psi)气氛下在30℃下搅拌24小时。通过过滤去除催化剂并浓缩滤液，得到呈黄色油状物的4-(2-(4-氨基-2-异丙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.05g，5.66mmol，92.4％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，6.60(d，J＝2.8Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H)，3.48-3.08(m，3H)，2.70(t，J＝12.0Hz，2H)，1.73-1.68(m，5H)，1.46(s，9H)，1.18(d，J＝6.4Hz，8H)。

4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)-2-异丙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(2-(4-氨基-2-异丙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.39g，6.12mmol，1.00当量)、2-羟基-2-甲基-丙腈(1.860g，21.90mmol，2mL，7.94当量)和硫酸镁(0.830g，6.90mmol，2.50当量)的混合物在60℃下搅拌12小时。向混合物中添加水(10mL)和EtOAc(10mL)，并且分离各层。用EtOAc(10mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(10mL×4)洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色油状物的4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)-2-异丙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.30g，粗物质)。MS(ESI)m/z 403.2[M+1-27]⁺。

5-(3-(3-异丙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐。向在25℃下搅拌1小时的4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)-2-异丙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.500g，1.16mmol，1.00当量)和5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.266g，1.16mmol，1.00当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加HCl于MeOH中的4.0M溶液(1.45mL，5当量)，并且将反应物在80℃下搅拌1小时。减压浓缩之后，通过半制备型反相HPLC(30-60％乙腈/水+0.05％HCl，25分钟)纯化残余物，得到呈黄色油状物的5-(3-(3-异丙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐(0.342g，0.574mmol，49.5％产率)。MS(ESI)m/z560.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 9.10(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07-7.04(m，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.07(t，J＝5.6Hz，2H)，3.39-3.29(m，1H)，3.22(d，J＝12.0Hz，2H)，2.73-2.67(m，2H)，1.88-1.73(m，5H)，1.59(s，6H)，1.42-1.32(m，2H)，1.24-1.22(m，6H)。

2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-异丙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐。将5-(3-(3-异丙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐(0.245g，0.411mmol，1.00当量)、2-氯-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.129g，0.390mmol，0.95当量)、DIEA(0.170g，1.310mmol，3.2当量)和DMF(1.5mL)的混合物在50℃下搅拌10小时，然后过滤。通过标准方法纯化滤液，得到2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-异丙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.177g，0.199mmol，48.6％产率)。MS(ESI)m/z 819.3[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.82(s，1H)，10.51-10.47(m，1H)，9.81-9.76(m，1H)，9.25(d，J＝2.0Hz，1H)，8.83(d，J＝2.0Hz，1H)，7.17-7.10(m，3H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.86-6.82(m，1H)，6.46(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(dd，J＝11.2，4.8Hz，1H)，4.22-4.09(m，4H)，3.32-3.24(m，2H)，3.18-3.06(m，2H)，2.78-2.69(m，1H)，2.63-2.56(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)，1.98-1.74(m，6H)，1.70-1.56(m，2H)，1.51(s，6H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)。

实施例21和22：2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐和2-((S)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐

2-(1-苯甲基-2，2-二甲基哌啶-4-亚基)乙酸乙酯。在0℃下向氢化钠(0.885g，22.130mmol，60％纯度，1.30当量)于THF(40mL)中的溶液中滴加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(4.20g，18.73mmol，1.01当量)。10分钟后，滴加1-苯甲基-2，2-二甲基哌啶-4-酮(3.70g，17.0mmol，1.00当量)于THF(20mL)中的溶液，在20℃下继续搅拌1小时。通过添加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应物，并用EtOAc(30mL×2)萃取产物。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-1％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈无色油状物的2-(1-苯甲基-2，2-二甲基哌啶-4-亚基)乙酸乙酯(3.99g，13.9mmol，81.5％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.37(d，J＝7.2Hz，2H)，7.31(t，J＝7.2Hz，2H)，7.23(t，J＝7.2Hz，lH)，5.70-5.60(m，1H)，4.18-4.10(m，2H)，3.54(s，2H)，2.90-2.84(m，2H)，2.55-2.49(m，2H)，2.22-2.18(m，2H)，1.31-1.26(m，3H)，1.16-1.13(m，6H)。

2-(1-苯甲基-2，2-二甲基哌啶-4-基)乙酸甲酯。向2-(1-苯甲基-2，2-二甲基哌啶-4-亚基)乙酸乙酯(2.00g，6.96mmol，1.99当量)于MeOH(70mL)中的溶液中逐份添加镁屑(6.77g，278.36mmol，40当量)。将反应物在25℃下搅拌4小时。将温度冷却至0℃，之后添加浓HCl以形成澄清溶液。向溶液中添加碳酸氢钠以将pH调节至8。用EtOAc(50mL×2)萃取碱性溶液。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-3％EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈淡黄色油状物的2-(1-苯甲基-2，2-二甲基哌啶-4-基)乙酸甲酯(1.40g，5.08mmol，73.0％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.35-7.27(m，4H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，4.05(d，J＝14.0Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.96(d，J＝14.0Hz，1H)，2.56-2.51(m，1H)，2.26(td，J＝12.4，2.8Hz，1H)，2.19(d，J＝6.8Hz，2H)，2.09-2.03(m，1H)，1.61-1.55(m，1H)，1.53-1.48(m，1H)，1.29-1.26(m，1H)，1.23(s，3H)，1.11(qd，J＝12.8，4.8Hz，1H)，1.05(s，3H)。

2-(1-苯甲基-2，2-二甲基哌啶-4-基)乙醇。在0℃下向2-(1-苯甲基-2，2-二甲基-4-哌啶基)乙酸甲酯(1.120g，4.070mmol，100当量)于THF(25mL)中的溶液中逐份添加氢化锂铝(0.232g，6.10mmol，1.50当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后用THF(20mL)稀释，并用硫酸钠(15g)处理并冷却至0℃。向经搅拌混合物中滴加水(3mL)，并且将混合物在30℃下搅拌0.5小时。过滤悬浮液并减压浓缩滤液，得到呈无色油状物的2-(1-苯甲基-2，2-二甲基哌啶-4-基)乙醇(0.990g，粗物质)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.36-7.27(m，4H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，4.06(d，J＝14.0Hz，1H)，3.68(t，J＝6.8Hz，1H)，2.96(d，J＝14.0Hz，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.23(td，J＝12.4，2.8Hz，1H)，1.70-1.65(m，1H)，1.61-1.56(m，1H)，1.51-1.43(m，3H)，1.28-1.20(m，4H)，1.12-1.03(m，4H)。

对映异构体(S)-2-(1-苯甲基-2，2-二甲基哌啶-4-基)乙醇和(R)-2-(1-苯甲基-2，2-二甲基哌啶-4-基)乙醇的手性分离。通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm，5μm)；流动相：A：CO₂，B：0.1％氨水/2-丙醇；B＝30％，2.5分钟)分离2-(1-苯甲基-2，2-二甲基哌啶-4-基)EtOH(0.980g，3.960mmol，1.00当量)的对映异构体，得到呈黄色油状物的2-(1-苯甲基-2，2-二甲基哌啶-4-基)EtOH的对映异构体1(0.421g，1.62mmol，40.8％产率，t_R1＝1.192分钟，ee＝99.3％)以及2-(1-苯甲基-2，2-二甲基哌啶-4-基)EtOH的对映异构体2(0.463g，1.76mmol，44.3％产率，t_R2＝1.338min，ee＝99.0％，93.8％纯度)。

对映异构体1：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.36-7.27(m，4H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，4.06(d，J＝14.0Hz，1H)，3.68(t，J＝6.8Hz，1H)，2.96(d，J＝14.0Hz，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.23(td，J＝12.4，2.8Hz，1H)，1.70-1.65(m，1H)，1.61-1.56(m，1H)，1.51-1.43(m，3H)，1.28-1.20(m，4H)，1.12-1.03(m，4H)。

对映异构体2：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.36-7.27(m，4H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，4.06(d，J＝14.0Hz，1H)，3.68(t，J＝6.8Hz，1H)，2.96(d，J＝14.0Hz，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.23(td，J＝12.4，2.8Hz，1H)，1.70-1.65(m，1H)，1.61-1.56(m，1H)，1.51-1.43(m，3H)，1.28-1.20(m，4H)，1.12-1.03(m，4H)。

未进行(R)和(S)的指定。每个对映异构体单独用于下文所描述的步骤中。

4-(2-羟乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的对映异构体1。将2-(1-苯甲基-2，2-二甲基-4-哌啶基]乙醇的对映异构体1(0.420g，1.70mmol，1.00当量)、Boc₂O(0.741g，3.40mmol，2.00当量)、氢氧化钯/活性碳(0.150g，10％纯度)和MeOH(10mL)的混合物在氢气(50psi)下在25℃下搅拌12小时。通过过滤去除催化剂并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(0-10％EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈淡黄色油状物的4-(2-羟乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的对映异构体1(0.202g，0.785mmol，46.2％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.78-3.68(m，3H)，3.14-3.08(m，1H)，1.82-1.74(m，2H)，1.49-1.46(m，15H)，1.34-1.24(m，5H)，1.17-1.08(m，1H)。

4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的对映异构体1。向4-(2-羟乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的对映异构体1(0.170g，0.661mmol，1.00当量)、5-(5-(3-乙基-4-羟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.324g，0.726mmol，1.10当量)(如本文所描述制备)于THF(1mL)中的溶液中添加三苯膦(0.260g，0.991mmol，1.50当量)，接着在0℃下滴加(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(0.200g，0.991mmol，1.50当量)。将反应物在60℃下搅拌10小时。减压去除挥发性溶剂。通过硅胶柱色谱法(0-8％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗产物，得到呈黄色油状物的4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的对映异构体1(0.180g，0.262mmol，39.7％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.11(d，J＝2.0Hz，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.11-7.07(m，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，4.08(t，J＝6.4Hz，2H)，3.81(dt，J＝13.6，5.2Hz，1H)，3.17-3.10(m，1H)，2.74-2.56(m，6H)，2.30-2.16(m，1H)，1.97-1.84(m，2H)，1.78(q，J＝6.0Hz，2H)，1.72-1.62(m，1H)，1.53(s，3H)，1.46(s，9H)，1.30(s，1H)，1.26-1.22(m，5H)。

5-(5-(4-(2-(2，2-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐的对映异构体1。向4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的对映异构体1(0.180g，0.262mmol，1.00当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl于二噁烷中的4.0M溶液(0.33mL，5.00当量)。将反应物在25℃下搅拌3小时，减压浓缩。通过半制备型反相HPLC(37-57％乙腈/水+0.05％HCl)纯化粗产物。将收集的级分减压浓缩为悬浮液。将悬浮液冻干，得到呈白色固体状的5-(5-(4-(2-(2，2-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐的对映异构体1(0.067g，0.108mmol，41.1％产率)。MS(ESI)m/z586.3[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.21(d，J＝2.4Hz，1H)，8.89-8.48(m，3H)，7.21-7.19(m，1H)，7.15-7.13(m，2H)，4.11(t，J＝5.6Hz，2H)，3.11-3.07(m，2H)，2.67-2.62(m，4H)，2.43-2.40(m，2H)，2.01-1.88(m，3H)，1.81-1.66(m，3H)，1.55-1.53(m，1H)，1.33-1.29(m，8H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)。

2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐的非对映异构体1。将5-(5-(4-(2-(2，2-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐的对映异构体1(0.254g，0.434mmol，1.00当量)、2-氯-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.144g，0.434mmol，1.00当量)、DIEA(0.196g，1.52mmol，0.264mL，3.50当量)和DMF(3.5mL)的混合物在70℃下搅拌48小时。减压浓缩反应混合物以去除溶剂。通过标准方法纯化残余物，得到2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐的非对映异构体1(0.191g，0.216mmol，49.8％产率)。MS(ESI)m/z 845.3[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.80(s，1H)，10.54(s，1H)，9.37-9.35(m，1H)，9.21(d，J＝1.6Hz，1H)，8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21-7.14(m，3H)，7.13-7.04(m，1H)，6.95(d，J＝1.6Hz，1H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.06-5.98(m，1H)，4.37-4.33(m，1H)，4.26-4.23(m，1H)，4.11(t，J＝5.6Hz，2H)，3.79(dd，J＝14.8，7.6Hz，1H)，3.49-3.45(m，1H)，3.25-3.20(m，1H)，2.71-2.64(m，6H)，2.45-2.42(m，3H)，2.08-2.06(m，1H)，2.04-1.93(m，4H)，1.83(d，J＝8.0Hz，2H)，1.81-1.57(m，5H)，1.44(s，3H)，1.33(s，3H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)。

4-(2-羟乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的对映异构体2。将2-(1-苯甲基-2，2-二甲基哌啶-4-基)EtOH的对映异构体2(0.460g，1.860mmol，1当量)、Boc₂O(0.812g，3.720mmol，2当量)、氢氧化钯(0.150g，10％纯度)和MeOH(10mL)的混合物在氢气(50psi)下在25℃下搅拌12小时。通过过滤去除催化剂并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(0-10％EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈无色油状物的4-(2-羟乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的对映异构体2(0.295g，1.15mmol，61.6％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 3.78-3.68(m，3H)，3.14-3.08(m，1H)，1.81-1.78(m，2H)，1.52-1.44(m，15H)，1.34-1.26(m，5H)，1.17-1.08(m，1H)。

4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的对映异构体2。向4-(2-羟乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的对映异构体2(0.288g，1.12mmol，1.00当量)、5-(5-(3-乙基-4-羟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.500g，1.12mmol，1.00当量)(如本文所描述制备)于THF(3mL)中的溶液中添加三苯膦(0.440g，1.68mmol，1.50当量)，接着在0℃下滴加(E)-二氮烯-l，2-二甲酸二异丙酯(0.339g，1.680mmol，1.50当量)。将反应物在60℃下搅拌10小时，然后浓缩。通过制备型反相HPLC(60-90％乙腈/水+0.05％HCl，40分钟)纯化粗产物，得到呈黄色油状物的4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的对映异构体2(0.504g，0.735mmol，65.6％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 9.11(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12-7.07(m，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，3.81(dt，J＝13.6，5.2Hz，1H)，3.17-3.10(m，1H)，2.74-2.56(m，6H)，2.29-2.17(m，1H)，1.95-1.85(m，2H)，1.78(q，J＝6.0Hz，2H)，1.74-1.65(m，1H)，1.58-1.53(m，4H)，1.47-1.36(m，10H)，1.31(s，1H)，1.27-1.25(m，3H)。

5-(5-(4-(2-(2，2-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐的对映异构体2。向4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的对映异构体2(0.500g，0.729mmol，1.00当量)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl于二噁烷中的4.0M溶液(0.91mL，5.00当量)。将反应物在25℃下搅拌1小时，减压浓缩。用EtOAc(5mL)湿磨残余物，形成白色悬浮液。通过过滤收集悬浮液并用EtOAc(5mL×2)洗涤。将收集的固体悬浮于乙腈(10mL)中，将悬浮液浓缩并且减压干燥，得到呈白色固体状的5-(5-(4-(2-(2，2-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐的对映异构体2(0.402g，0.637mmol，87.4％产率)。MS(ESI)m/z 586.3[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.21(d，J＝2.4Hz，1H)，8.95-8.75(m，3H)，7.21-7.18(m，1H)，7.15-7.13(m，2H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，3.12-3.00(m，2H)，2.67-2.59(m，4H)，2.45-2.40(m，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.90-1.86(m，1H)，1.80-1.65(m，3H)，1.58-1.50(m，1H)，1.39-1.29(m，8H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H)。

2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐的非对映异构体2。将5-(5-(4-(2-(2，2-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐的对映异构体2(0.200g，0.321mmol，1.00当量)、2-氯-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.107g，0.321mmol，1当量)、DIEA(0.145g，1.130mmol，3.50当量)和DMF(2mL)的混合物在50℃下搅拌72小时。过滤反应混合物。通过标准方法纯化滤液，得到2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2，2-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐的非对映异构体2(0.093g，0.105mmol，32.5％产率)。MS(ESI)m/z 845.3[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.80(s，1H)，10.60(s，1H)，9.37(br，1H)，9.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21-7.13(m，3H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96-6.95(m，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.36(d，J＝15.6Hz，1H)，4.26-4.23(m，1H)，4.10(t，J＝6.0Hz，1H)，3.81(dd，J＝15.2，8.0Hz，1H)，3.22-3.17(m，2H)，2.77-2.62(m，6H)，2.45-2.39(m，2H)，2.11-1.90(m，5H)，1.83(d，J＝8.0Hz，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.44(s，3H)，1.33(s，3H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)。

实施例23：2-(4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐

2-乙基-4-((1-异氰基环丁基)氨基)苯酚。向4-氨基-2-乙基苯酚(8.600g，62.69mmol，1当量)和环丁酮(6.590g，94.04mmol，7.03mL，1.50当量)(如本文所描述制备)于THF(100mL)中的溶液中添加氰化三甲基硅烷(15.55g，156.7mmol，19.61mL，2.50当量)和三氟甲烷磺酸钪(III)(3.09g，6.27mmol，0.1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时，然后用水(100mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(3-25％EtOAc/石油醚)，然后通过半制备型反相HPLC(20-50％乙腈+0.225％甲酸/水，32分钟)纯化残余物。浓缩所选择的级分以去除大部分乙腈，并且将所得悬浮液用稀HCl处理并冻干，得到呈棕色固体状的2-乙基-4-((1-异氰基环丁基)氨基)苯酚(2.050g，9.480mmol，15.1％产率)。MS(ESI+)m/z 217.1[M+1]+；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(d，J＝2.8Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，2.81-2.68(m，2H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，2.41-2.33(m，2H)，2.25-2.14(m，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。

4.(5-(3-乙基-4-羟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。将4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.850g，3.730mmol，1.30当量)和2-乙基-4-((1-异氰基环丁基)氨基)苯酚(0.620g，2.87mmol，1.00当量)于DMF(10mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时，然后用HCl于MeOH中的4.0M溶液(10mL，13.95当量)处理，并且在70℃下搅拌12小时。真空浓缩混合物以去除MeOH，然后用水(200mL)稀释并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(5-15％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈棕色油状物的4-(5-(3-乙基-4-羟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.200g，0.449mmol，15.7％产率)。MS(ESI)m/z468.0[M+Na]⁺。

4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7--二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下用偶氮二甲酸二异丙酯(0.182g，0.898mmol，0.17mL，2.00当量)来处理4-(5-(3-乙基-4-羟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.200g，0.449mmol，1.00当量)、4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.103g，0.449mmol，0当量)和三苯膦(0.236g，0.898mmol，2.0当量)于THF(2mL)中的混合物，并且将反应混合物在25℃下搅拌2小时，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(3-25％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到产物呈棕色固体状的4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.230g，0.413mmol，92.0％产率)。MS(ESI)m/z 679.3[M+1]⁺。

4-(5-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。向4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.230g，0.350mmol，1.00当量)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl于二噁烷中的4.0M溶液(5mL，57.11当量)，并且将所得混合物在25℃下搅拌1小时，然后减压浓缩，得到呈黄色油状物的4-(5-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(0.205g，0.346mmol，98.7％产率)，并且其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/z 557.3[M+1]⁺。

2-氯-N-(5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)乙酰胺。在氮气下在25℃下向2-氯乙酸(0.478g，5.060mmol，1.20当量)于DMF(10mL)中的溶液中一次性添加HATU(1.920g，5.060mmol，1.20当量)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。向此溶液中添加3-((3-氨基-4-氟苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮(1.00g，4.22mmol，1.00当量)(如本文所描述制备)和DIEA(1.63g，12.6mmol，2.2mL，3.00当量)，并且在25℃下继续搅拌1小时。LCMS上显示一个具有所需质量的主峰。将反应混合物用水(150mL)稀释并用EtOAc(50mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(30-45％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈棕色固体状的2-氯-N-(5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)乙酰胺(0.510g，1.53mmol，36.3％产率)。MS(ESI)m/z314.1[M+1]⁺。

2-(4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐。向4-(5-(3-乙基-4-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸(0.200g，0.337mmol，1.00当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加2-氯-N-(5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)乙酰胺(0.106mg，0.337mmol，1当量)和DIEA(0.131g，1.01mmol，0.18mL，3.00当量)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时，冷却至室温，并用甲酸将pH调节至6。通过标准方法纯化混合物，得到2-(4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-N-(5-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(0.159g，0.181mmol，53.6％产率)。MS(ESI+)m/z834.4[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.78(s，1H)，10.52-10.28(m，1H)，10.22-9.97(m，1H)，8.37(d，J＝8.3Hz，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.05(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，7.23-7.10(m，4H)，7.06-6.98(m，1H)，6.60-6.43(m，1H)，4.25(d，J＝6.5Hz，1H)，4.18(d，J＝4.0Hz，2H)，4.11(t，J＝5.6Hz，2H)，3.54(br d，J＝10.9Hz，2H)，3.30-3.03(m，2H)，2.78-2.65(m，2H)，2.64-2.52(m，4H)，2.49-2.42(m，2H)，2.42-2.37(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，2.00-1.88(m，4H)，1.81-1.74(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)，1.57-1.48(m，1H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)。

实施例24：2-[4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-4-甲基-1-哌啶基]-N-[3-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰胺盐酸盐

4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。将5-[3-(3-乙基-4-羟基-苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.230g，0.530mmol)(如本文所描述制备)、4-(2-羟乙基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.142g，0.580mmol)、三苯膦(0.208g，0.790mmol)于THF(2.5mL)中的混合物在0℃下搅拌15分钟，之后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.160g，0.790mmol)。将反应混合物在0℃下再搅拌45分钟，然后在室温下搅拌18小时。减压去除溶剂。将固体残余物溶解于EtOAc中，并通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化。将含有所需产物的级分合并并减压浓缩，得到呈泡沫状橙色半固体状的4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.295g，0.447mmol，84.5％产率)。MS(ESI)m/z 560.2[M-Boc]⁺。

5-[3-[3-乙基-4-[2-(4-甲基-4-哌啶基)乙氧基]苯基]-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈盐酸盐。将4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.295g，0.450mmol)溶解于HCl于二噁烷中的4.0M溶液(2.00mL，8.00mmol)中。将反应混合物在25℃下搅拌18小时，然后减压浓缩，得到呈泡沫状白色半固体状的5-[3-[3-乙基-4-[2-(4-甲基-4-哌啶基)乙氧基]苯基]-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈盐酸盐(0.286g，0.480mmol，107％产率)。MS(ESI)m/z 560.0[M+1]⁺。

2-[4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-4-甲基-1-哌啶基]-N-[3-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰胺盐酸盐。将5-[3-[3-乙基-4-[2-(4-甲基-4-哌啶基)乙氧基]苯基]-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈盐酸盐(0.143g，0.240mmol)、2-氯-N-[3-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰胺(0.071g，0.240mmol)、DIEA(0.13mL，0.720mmol)于DMF(1mL)中的混合物加热至60℃持续18小时，然后用DMSO稀释，并通过标准方法纯化，得到2-[4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-4-甲基-1-哌啶基]-N-[3-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰胺盐酸盐(0.077g，0.086mmol，36％产率)。MS(ESI)m/z 819.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.80(s，1H)，10.47-10.57(m，1H)，9.66-9.97(m，1H)，9.25(d，J＝2.08Hz，1H)，8.82(d，J＝2.08Hz，1H)，7.09-7.20(m，3H)，7.01-7.08(m，1H)，6.97(br s，1H)，6.85(br d，J＝7.58Hz，1H)，6.46(dd，J＝1.59，8.19Hz，1H)，4.22-4.29(m，1H)，4.09-4.21(m，4H)，3.20-3.48(m，4H)，2.69-2.80(m，1H)，2.56-2.66(m，3H)，2.06-2.15(m，1H)，1.85-2.05(m，3H)，1.74-.83(m，3H)，1.64(br d，J＝13.69Hz，1H)，1.51(s，6H)，1.11-1.20(m，5H)，1.07(s，1H)。

实施例25和26：2-((1R，3r，5S)-3-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺和2-((1R，3s，5S)-3-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺

(1R，5S)-3-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向含有含2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)EtOH(1.00g，6.44mmol)的DCM(20mL)的溶液中添加Boc₂O(1.54g，7.08mmol)和DIEA(2.47mL，14.1mmol)。在螺旋盖小瓶中在室温下搅拌溶液。30分钟后，将溶液分配于EtOAc与水之间(3X)。用EtOAc萃取水层，并且合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到无色油状物。通过硅胶柱色谱法(0-60％EtOAc/己烷)纯化所述油状物，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(1.14g，4.46mmol，69.3％产率)。MS(ESI)m/z256[M+1]⁺。

(1R，3r，5S)-3-(2-(4.(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。将5-[5-(3-乙基-4-羟基-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.550g，1.23mmol)、外消旋-(1R，5S)-3-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.377g，1.47mmol)和三苯膦(0.355，1.35mmol)(如本文所描述制备)组合于THF(6.2mL)中。向溶液中滴加二异丙基偶氮二甲酸酯(0.26mL，1.35mmol)，并且在螺旋盖小瓶中在环境温度下搅拌混合物。搅拌2天后，减压浓缩溶液。通过硅胶柱色谱法(0-35％EtOAc/己烷)纯化所得红色油状物，得到非对映异构体的混合物(0.950g)。经由手性反相制备型HPLC(95％MeOH/水等度，0.1％TFA，Cosmosil5PYE，20×150mm)离析固体，得到非对映异构体1(0.132g，0.193mmol，15.7％产率)和非对映异构体2(0.428g，0.626mmol，50.8％产率)。MS(ESI)m/z628[M-(叔丁基)]⁺。

未进行手性中心的指定。每个非对映异构体单独用于下文所描述的步骤中。

5-(5-(4-(2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐的非对映异构体1。向3-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的非对映异构体1(0.127g，0.185mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl于二噁烷中的4.0M溶液(1.16mL，4.64mmol)。在环境温度下搅拌混合物，并且2小时后，减压浓缩，得到标题化合物(0.126g，0.191mmol，定量产率)。MS(ESI)m/z584[M+1]⁺。

2-(3-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺的非对映异构体1。将55-(5-(4-(2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐的非对映异构体1(0.063g，0.108mmol)、2-氯-N-[3-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰胺(0.033g，0.110mmol)、碘化钠(0.016g，0.108mmol)和DIEA(0.055g，0.431mmol)于DMF(1mL)中的混合物在50℃下搅拌。3小时后，将溶液用DMSO稀释并通过标准方法纯化，得到标题化合物(0.034g，0.040mmol，37％产率)。MS(ESI)m/z843[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.79(s，1H)，9.63(s，1H)，9.24(d，J＝1.83Hz，1H)，8.82(d，J＝2.20Hz，1H)，7.09-7.15(m，3H)，6.98(t，J＝1.71Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.45(t，J＝1.90Hz，1H)，6.25(d，J＝7.83Hz，1H)，4.26-4.40(m，1H)，4.08(br t，J＝5.81Hz，2H)，3.25-3.30(m，2H)，3.17(br s，2H)，3.04(s，2H)，2.67(t，J＝1.90Hz，2H)，2.61(d，J＝7.34Hz，2H)，2.52-2.52(m，1H)，2.44(br d，J＝2.93Hz，2H)，2.33(dt，J＝3.67，1.83Hz，2H)，2.12-2.21(m，3H)，1.91-2.00(m，5H)，1.70(br d，J＝7.83Hz，3H)，1.51(s，7H)，1.22-1.28(m，4H)，1.15(t，J＝7.46Hz，4H)，0.95(d，J＝6.60Hz，1H)，0.81-0.88(m，4H)，0.01-0.01(m，3H)，-0.03--0.01(m，6H)，-0.15(s，1H)。

5-(5-(4-(2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐的非对映异构体2。将3-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的非对映异构体2(0.365g，0.533mmol)于DCM(2.7mL)中的溶液用HCl于二噁烷中的4.0M溶液(3.33mL，13.3mmol)进行处理。将混合物在环境温度下搅拌2小时，并减压浓缩，得到呈HCl盐的标题化合物(0.361g，0.549mmol，定量产率)。MS(ESI)m/z584[M+1]⁺。

2-(3-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺的非对映异构体2。将5-(5-(4-(2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈的非对映异构体2(0.100g，0.171mmol)、2-氯-N-[3-[(2，6-二氧代-3-哌啶基)氨基]苯基]乙酰胺盐酸盐(0.053g，0.179mmol)、碘化钠(0.026g，0.171mmol)和DIEA(0.119mL，0.685mm0l)于DMF(1.7mL)中的混合物在50℃下搅拌4小时。将溶液用DMSO稀释并通过标准方法纯化，得到标题化合物(0.059g，0.070mmol，41％产率)。MS(ESI)m/z843[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.77(s，1H)，9.52(s，1H)，9.22(d，J＝1.96Hz，1H)，8.76(d，J＝1.83Hz，1H)，7.12-7.21(m，3H)，6.98-7.04(m，2H)，6.79(dd，J＝7.95，0.98Hz，1H)，5.90(d，J＝7.83Hz，1H)，4.21-4.35(m，1H)，4.10(br t，J＝5.87Hz，2H)，3.25-3.30(m，1H)，3.19(br s，2H)，3.02(s，2H)，2.57-2.68(m，6H)，2.39-2.47(m，3H)，2.33(s，1H)，2.14-2.25(m，2H)，1.97(br d，J＝6.85Hz，7H)，1.85-1.91(m，1H)，1.71(br d，J＝7.95Hz，3H)，1.47(br d，J＝13.57Hz，3H)，1.21-1.31(m，5H)，1.17(t，J＝7.46Hz，4H)，0.95(d，J＝6.72Hz，1H)，0.81-0.89(m，3H)，0.80-0.91(m，1H)，0.01-0.01(m，1H)，-0.03--0.01(m，2H)。

实施例27：2-((2S，4S)-4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺和2-((2S，4R)-4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺

(S)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下向氢化钠(1.13g，28.1mmol，60％wt)于THF(50mL)中的溶液中滴加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(5.78g，25.7mmol)。将冷混合物在0℃下搅拌10分钟，之后滴加(S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g，23.4mmol)于THF(15mL)中的溶液，并且将反应物在20℃下搅拌1小时。通过添加氯化铵水溶液(50mL)来淬灭反应物，并用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(0-1％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈无色油状物的(S)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.60g，19.7mmol，84.3％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.52-5.46(m，1H)，4.50(br s，1H)，4.21-4.00(m，3H)，3.67-3.51(m，1H)，2.97-2.84(m，1H)，2.57-2.44(m，1H)，2.32-2.22(m，1H)，1.95-1.82(m，1H)，1.47-1.46(m，9H)，1.30-1.24(m，3H)，1.16-1.06(m，3H)。

(2S)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。将(S)-4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.19g，18.3mmol)、Pd/C(1.00g，10％wt)和MeOH(80mL)的混合物在氢气气氛(15psi)下在25℃下搅拌12小时。过滤悬浮液并浓缩滤液，得到呈无色油状物的(2S)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.50g，粗物质)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.15-4.09(m，2H)，3.95-3.86(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.10-3.02(m，1H)，2.35-2.24(m，1H)，2.18-2.04(m，2H)，1.97-1.87(m，1H)，1.81-1.76(m，1H)，1.70-1.68(m，1H)，1.60-1.53(m，1H)，1.45(s，9H)，1.37-1.31(m，1H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，1.18-1.13(m，3H)，1.09-1.03(m，1H)。

(2S)-4-(2-羟乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下向(2S)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.50g，19.2mmol)于THF(80mL)中的溶液中逐份添加氢化锂铝(0.87g，23.1mmol)。将反应物在25℃下搅拌1小时。向反应物中添加THF(50mL)和硫酸钠(20g)，并且然后将烧瓶放入冰浴中。向经搅拌混合物中滴加水(2.5mL)，并且将混合物在30℃下搅拌0.5小时。过滤悬浮液并用乙酸乙酯(50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈粗制无色油状物的(2S)-4-(2-羟乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.61g，18.9mmol，98.3％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.91-3.86(m，1H)，3.75-3.67(m，7H)，3.08-3.01(m，1H)，1.60-1.49(m，6H)，1.42-1.40(m，9H)，1.31-1.27(m，1H)，1.17-1.15(m，3H)。

(2S)-4-(2-((3-溴-5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下向(2S)-4-(2-羟乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.60g，18.9mmol，1当量)于THF(40mL)中的溶液中添加氢化钠(1.13g，28.4mmol，60％纯度，1.5当量)。使混合物逐渐升温至25℃并搅拌1小时。在25℃下向混合物中滴加3-溴-2-氯-5-硝基-吡啶(6.73g，28.4mmol，1.5当量)于THF(10mL)中的溶液，并且然后将反应物在25℃下搅拌1小时。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(50mL×2)萃取混合物，并且将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(0-7％EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈黄色油状物的(2S)-4-(2-((3-溴-5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.01g，12.9mmol，68.7％产率，96％纯度)。MS(ESI)m/z 344.1[M-100+1]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.95-9.01(m，1H)，8.59-8.64(m，1H)，4.30-4.59(m，3H)，3.86-4.07(m，1H)，3.66-3.78(m，1H)，3.01-3.16(m，1H)，1.68-1.93(m，4H)，1.58-1.67(m，1H)，1.46(s，9H)，1.33-1.43(m，1H)，1.17-1.21(d，J＝6.4Hz，1H)，1.11-1.16(d，J＝7.2Hz，1H)。

(2S，4S)-4-(2-((3-溴-5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(2S，4R)-4-(2-((3-溴-5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。(2S)-4-(2-((3-溴-5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.29g，16.4mmol，1当量)的非对映异构体通过SFC分离，并且然后通过手性SFC(DAICEL CHIRALPAKAD-H(250mm×30mm，5μm)；流动相：35％MeOH+0.1％氨水；3分钟)进一步分离，得到呈黄色油状物的(2S，4S)-4-[2-[(3-溴-5-硝基-2-吡啶基)氧基]乙基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.50g，5.61mmol，34.2％产率，99.7％纯度)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.96-9.01(d，J＝2.4Hz，1H)，8.59-8.64(m，J＝2.4Hz，1H)，4.50-4.59(t，J＝6.4Hz，2H)，3.88-3.98(m，1H)，3.70-3.78(m，1H)，3.04-3.14(m，1H)，1.92-2.03(m，1H)，1.76-1.91(m，4H)，1.46(s，9H)，1.24-1.33(m，2H)，1.17-1.21(d，J＝6.4Hz，1H)。分离呈黄色油状物的(2S，4R)-4-[2-[(3-溴-5-硝基-2-吡啶基)氧基]乙基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.600g，8.040mmol，48.99％产率，99.2％纯度)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.96-9.03(d，J＝2.8Hz，1H)，8.59-8.65(m，J＝2.4Hz，1H)，4.35-4.65(m，3H)，3.99(br s，1H)，2.74-2.95(t，J＝11.2Hz，1H)，1.84-1.98(m，1H)，1.60-1.84(m，4H)，1.33-1.50(m，11H)，1.13-1.16(d，J＝7.2Hz，1H)。

(2S，4S)-2-甲基-4-(2-((5-硝基-3-乙烯基吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(2S，4R)-2-甲基-4-(24(5-硝基-3-乙烯基吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在氮气下在25℃下，向4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.19g，1.28mmol，0.37当量)于二噁烷(20mL)和水(10mL)中的混合物中一次性添加(2S，4S)-4-(2-((3-溴-5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g，3.37mmol，1当量)、四(三苯膦)钯(0.19g，0.17mmol，0.05当量)和碳酸钠(1.07g，10.1mmol，3当量)。将混合物加热至100℃并搅拌12小时。添加另外的4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.52g，3.37mmol，1当量)，并且将反应物搅拌12小时。将残余物倒入水(50mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取水相，并且将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色油状物的(2S，4S)-2-甲基-4-(2-((5-硝基-3-乙烯基吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.62g，1.58mmol，47.0％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.88-9.01(d，J＝2.8Hz，1H)，8.39-8.53(d，J＝2.8Hz，1H)，6.77-6.92(dd，J＝17.6Hz，J＝10.8Hz，1H)，5.89-6.05(d，J＝17.6Hz，1H)，5.48-5.62(d，J＝15.2Hz，1H)，4.45-4.60(t，J＝6.8Hz，2H)，3.85-4.00(m，1H)，3.65-3.82(m，1H)，3.00-3.19(m，1H)，1.90-2.03(m，1H)，1.73-1.90(m，4H)，1.46(s，9H)，1.23-1.32(m，2H)，1.16-1.21(d，J＝2.4Hz，3H)。

使用相同方法来合成呈淡黄色固体状的(2S，4S)-2-甲基-4-(2-((5-硝基-3-乙烯基吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.640g，1.630mmol，78.7％产率)。MS(ESI)m/z 336.5[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.96(d，J＝2.8Hz，1H)，8.46(d，J＝2.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，5.98(d，J＝17.6Hz，1H)，5.54(d，J＝11.6Hz，1H)，4.53(t，J＝6.8Hz，2H)，4.30-4.48(m，1H)，3.85-4.10(m，1H)，2.77-2.94(m，1H)，1.81-1.95(m，1H)，1.68-1.80(m，3H)，1.59-1.66(m，1H)，1.47(s，9H)，1.34-1.43(m，1H)，1.09-1.17(m，4H)。

(2S，4S)-4-(2-((5-氨基-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(2S，4R)-4-(2-((5-氨基-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。在氮气下向(2S，4S)-2-甲基-4-(2-((5-硝基-3-乙烯基吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.62g，1.58mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.15g，10％wt)。将悬浮液真空脱气并用氢气净化若干次，并且将混合物在氢气气氛(50psi)下在25℃下搅拌12小时。将反应物过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物(2S，4S)-4-(2-((5-氨基-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.42g，1.16mmol，72.9％产率)。MS(ESI)m/z 364.6[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.50(d，J＝2.8Hz，1H)，6.87-6.90(d，J＝2.8Hz，1H)，4.23-4.28(t，J＝5.6Hz，2H)，3.85-3.95(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.30(s，2H)，3.03-3.13(m，1H)，2.49-2.57(m，2H)，1.88-2.00(m，1H)，1.73-1.87(m，4H)，1.46(s，9H)，1.07-1.25(m，8H)。

使用包括另外0.96当量的28％纯氢氧化铵和45℃高温的相同方法，形成呈淡黄色油状物的(2S，4R)-4-(2-((5-氨基-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.500g，1.380mmol，91.3％产率)。MS(ESI)m/z 364.5[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.48(d，J＝2.8Hz，1H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，4.35-4.55(m，1H)，4.20-4.31(m，2H)，3.85-4.05(m，1H)，3.05-3.60(m，2H)，2.75-2.95(m，1H)，2.53(q，J＝7.6Hz，2H)，1.82-1.96(m，1H)，1.63-1.76(m，4H)，1.46(s，9H)，1.30-1.40(m，1H)，1.15-1.20(m，3H)，1.00-1.14(m，4H)。

(2S，4S)-4-(2-((3-乙基-5-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(2S，4R)-4-(2-((3-乙基-5-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。将(2S，4S)-4-(2-((5-氨基-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.42g，1.16mmol，1当量)、2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(1.05g，5.78mmol，5当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.75g，5.78mmol，5当量)的混合物在100℃下搅拌24小时。添加饱和氯化铵水溶液(30mL)和EtOAc(30mL)，并且分离各层。用EtOAc(30mL)萃取水层，并且将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈黄色油状物的(2S，4S)-4-(2-((3-乙基-5-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.42mg，0.91mmol，78.4％产率)。MS(ESI)m/z464.3[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92-6.95(d，J＝2.4Hz，1H)，4.22-4.29(t，J＝6.0Hz，2H)，3.86-3.96(m，1H)，3.66-3.76(m，5H)，3.02-3.12(m，1H)，2.48-2.56(m，2H)，1.89-1.99(m，1H)，1.74-1.87(m，4H)，1.45-1.49(m，14H)，1.24-1.31(m，2H)，1.14-1.19(m，6H)。

遵循相同程序，制得棕色油状物(2S，4R)-4-(2-((3-乙基-5-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.141g，0.295mmol，44.68％产率，97％纯度)。MS(ESI)m/z464.1[M+1]⁺。

(2S，4S)-4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(2S，4R)-4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。将(2S，4S)-4-(2-((3-乙基-5-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.42g，0.91mmol，1当量)、4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.31g，1.36mmol，1.5当量)、TEA(0.27g，2.72mmol，378μL，3当量)和EtOAc(5mL)的混合物在60℃下搅拌10小时。LCMS显示检测到40％所需产物，将残余物倒入水(50mL)中，并用EtOAc(30mL×3)萃取水相。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过半制备型反相HPLC(78-100％乙腈/水+0.225％甲酸，11分钟)纯化残余物，得到呈无色油状物的(2S，4S)-4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.19g，0.29mmol，32.6％产率)。MS(ESI)m/z 560.4[M-100+1]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.89-8.03(m，3H)，7.81-7.87(dd，J＝8.4Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.30-7.35(m，1H)，4.34-4.44(t，J＝6.0Hz，2H)，3.85-3.97(m，1H)，3.67-3.78(m，2H)，3.04-3.14(m，1H)，2.59-2.68(m，2H)，1.91-2.03(m，1H)，1.69-1.89(m，5H)，1.51-1.59(m，2H)，1.46(s，10H)，1.18-1.30(m，9H)。

相同程序得到呈黄色油状物的(2S，4R)-4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.080g，0.112mmol，37.12％产率，98.9％纯度，甲酸)。MS(ESI)m/z682.3[M+Na]⁺。

4-(3-(5-乙基-6-(2-((2S，4S)-2-甲基哌啶-4-基)乙氧基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈和4-(3-(5-乙基-6-(2-((2S，4R)-2-甲基哌啶-4-基)乙氧基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。向(2S，4S)-4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.19g，0.29mmol，1当量)于DCM(2mL)中的混合物中一次性添加盐酸/MeOH(4M，0.3mL，4.17当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。真空浓缩反应物，并且将残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中并搅拌10分钟。用EtOAc(10mL×3)萃取水相，并且将合并的有机层用盐水(20mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得呈黄色油状物的化合物4-(3-(5-乙基-6-(2-((2S，4S)-2-甲基哌啶-4-基)乙氧基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.13g，粗物质)。MS(ESI)m/z560.4[M+1]⁺。

通过相同程序合成呈黄色固体状的4-(3-(5-乙基-6-(2-((2S，4R)-2-甲基哌啶-4-基)乙氧基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.067g，0.112mmol，99.16％产率，盐酸)，其需要10℃的低温和8小时搅拌。MS(ESI)m/z560.3[M+1]⁺。

2-((2S，4S)-4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺和2-((2S，4R)-4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺。向4-(3-(5-乙基-6-(2-((2S，4S)-2-甲基哌啶-4-基)乙氧基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.13g，0.23mmol，1当量)和2-氯-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.10g，0.34mmol，1.5当量)于DMF(3mL)中的混合物中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.09g，0.68mmol，3当量)。将混合物加热至70℃并搅拌12小时。将混合物倒入水(30mL)中并搅拌10分钟。用EtOAc(30mL×3)萃取水相，并且将合并的有机层用盐水(50mL×5)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过标准方法纯化残余物，得到2-((2S，4S)-4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.06g，0.07mmol，31.1％产率，98％纯度)。MS(ESI)m/z819.3[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.77(s，1H)，9.35(s，1H)，8.36-8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，8.27-8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05-8.10(dd，J＝8.0Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.95-8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50-7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93-7.08(m，2H)，6.75-6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.32-6.46(d，J＝8.4Hz，1H)，5.80-5.96(d，J＝7.6Hz，1H)，4.36-4.44(t，J＝6.4Hz，2H)，4.21-4.33(m，1H)，3.35-3.38(m，1H)，2.93-3.01(d，J＝16.4Hz，1H)，2.85-2.93(d，J＝11.6Hz，1H)，2.68-2.77(m，1H)，2.56-2.64(m，4H)，2.35-2.41(d，J＝11.2Hz，1H)，2.07-2.12(m，1H)，1.58-1.93(m，1H)，1.64-1.77(m，4H)，1.58(br s，1H)，1.51(s，6H)，1.27-1.38(m，1H)，1.13-1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，0.96-1.12(m，4H)。除反应时间为48小时外，使用相同合成来得到呈白色固体状的2-((2S，4R)-4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.045g，0.054mmol，48.13％产率，98.18％纯度)。MS(ESI)m/z 819.3[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.76(s，1H)，9.37(s，1H)，8.39(d，J＝8.4Hz，1H)，8.29(d，J＝2.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02-6.98(m，2H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，5.88(d，J＝8.0Hz，1H)，4.40(t，J＝6.4Hz，2H)，4.30-4.24(m，1H)，3.18(d，J＝16.0Hz，1H)，3.05-3.01(m，2H)，2.77-2.69(m，1H)，2.62-2.57(m，5H)，2.12-2.07(m，1H)，1.93-1.70(m，5H)，1.58-1.51(m，8H)，1.39-1.34(m，1H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)。

测定

基于细胞的测定

VCAP AR降解测定。使用声学施配器将测试化合物预施配至Corning CellBind 96孔透明底板(目录号3300)中，制得每个化合物在1∶3稀释下的10点浓度系列。每个化合物的最终最高浓度是5μM。使用最终浓度为0.1％的DMSO作为对照。将在含有8％胎牛血清(FBS)的DMEM中所培养的VCaP细胞以200μL体积中每孔50K细胞接种至化合物板中，并且在CO₂恒温箱中在37℃下温育24小时。小心地从细胞移除培养基，并且将板放置于冰上。向细胞的每个孔中添加100μL来自Cell Signaling Technologies的冰冷1×细胞裂解缓冲液(目录号9803)，并且将板在振荡器上在4℃下温育1小时。使用PathScan Total Sandwich AR ELISA试剂盒(Cell Signaling Technologies，目录号12580)，将15μL细胞裂解物用于AR ELISA检测。用化合物处理的孔中的AR水平相对于DMSO对照的AR水平归一化，并且表示为对照百分比(PoC)(y)。使用四参数逻辑模型(S形剂量-反应模型)来确定化合物的DC₅₀和EC₅₀，使用以下方程式：

y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))

A＝Y_Min(如通过曲线拟合所确定，响应于化合物处理的相对于DMSO对照归一化的最低AR水平)

B＝Y_Max(如通过曲线拟合所确定的最大AR水平)

C＝EC₅₀

D＝希尔斜率(Hill Slope)

x＝化合物浓度

EC₅₀＝当y＝(Y_Max-Y_Min)/2时的化合物浓度

DC₅₀＝当y＝50％DMSO对照(50％AR降解)时的化合物浓度

y＝相对于DMSO对照归一化的AR蛋白质水平

使用响应于化合物处理的相对于DMSO对照归一化的最低测量AR水平(称为Y值)来表征化合物介导的AR降解效能。

在VCAP AR降解测定中测试表1中的每个哌啶二酮化合物，并且发现所述化合物在所述测定中具有活性。表1中的所有化合物都显示DC₅₀＜1μM并且Y＜50％DMSO对照。

前列腺癌细胞增殖测定。将VCAP或ENZR细胞以每孔10K细胞接种在使用DMEM+8％FBS培养基的96孔CellBind(Costar)板中。将细胞在37℃下温育过夜，并且将测试化合物连续稀释并添加至孔中。温育七天之后，通过倒转(inversion)移除测定培养基，并且将板在-80℃下冷冻过夜。在室温下将板解冻，并且向各孔中添加100μL去离子水(ddH₂O)。将板在非CO₂恒温箱中在37℃下温育1小时，并且然后在-80℃下冷冻过夜。将板解冻至室温，并且向每个孔中添加100μL TNE缓冲液(NaCl、Tris、EDTA)+Hoescht染料(1.0mg/ml，1∶400)。在460nm下测量荧光信号。所有数据都归一化为DMSO对照的百分比。使用四参数逻辑模型(S形剂量-反应模型)来确定化合物的GI₅₀值，使用以下方程式：

y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))

A＝Y_Min(通过曲线拟合所确定，响应于化合物处理的相对于DMSO对照归一化的以发光单位表示的最低细胞存活率)

B＝Y_Max(如通过曲线拟合所确定，相对于DMSO对照归一化的以发光单位测量的最大细胞存活率)

C＝EC₅₀

D＝希尔斜率

GI₅₀＝当Y＝(Y_Max+Y_t0)/2时的化合物浓度

EC₅₀＝当y＝(Y_Max-Y_Min)/2时的化合物浓度

IC₅₀＝当Y＝50％DMSO对照时的化合物浓度

y＝以发光单位测量并且归一化为DMSO对照百分比的细胞存活率

t₀＝添加化合物的时间

已经或将要在前列腺癌细胞增殖测定中测试哌啶二酮化合物，并且所述化合物已经显示或将会显示在所述测定中具有活性。

体内测定

AR降解测定。在带有VCaP前列腺癌异种移植肿瘤的NSG小鼠中进行体内AR降解测定。在右腿上方的侧腹区域中，用VCaP细胞接种雄性NSG小鼠。接种动物后，使肿瘤生长至约500mm³，然后随机分组。向随机分组的动物施用配制于20％Labrasol、80％25mM柠檬酸盐缓冲液pH3中的测试化合物。每天一次经口施用化合物，持续3天。在施用最后剂量的化合物后，收集血浆和肿瘤，并且进行处理以用于AR降解测定。使用蛋白质印迹(western blot)分析来测量肿瘤内AR水平。使用单因素方差分析(analysis of variance；ANOVA)进行统计分析。

已经或将要在体内AR降解测定中测试哌啶二酮化合物，并且所述化合物已经显示或将会显示在所述测定中具有活性。

VCaP前列腺癌异种移植模型。在带有VCaP前列腺癌异种移植肿瘤的雄性NSG小鼠中进行异种移植研究。在右后腿上方的侧腹区域中，用VCaP细胞经皮下接种雄性NSG小鼠。接种动物后，使肿瘤生长至约200mm³，然后随机分组。在随机分组期间，将带有75与250mm³之间范围内的VCaP肿瘤的小鼠汇集在一起并随机分组为各种处理组。以5mL/kg的剂量体积施用配制于20％Labrasol、80％25mM柠檬酸盐缓冲液pH 3中的测试化合物。在研究的持续时间内，每天一次经口施用化合物。使用测径规一周两次测量肿瘤并使用式W²×L/2计算肿瘤体积。使用单因素或双因素方差分析(ANOVA)进行统计分析。

已经或将要在VCAP前列腺癌异种移植模型中测试哌啶二酮化合物，并且所述化合物已经显示或将会显示在所述模型中作为前列腺癌的治疗剂是有效的。

活性表

已在上文所示的AR降解测定中的一者或多者(例如，VCAP AR降解测定的测定)中测试表1中的每个哌啶二酮化合物，并且发现所述化合物在所述测定中具有活性。

表1中的所有化合物均显示DC₅₀＜1μM并且Y＜50％DMSO对照，其中一些化合物具有DC₅₀值C：DC₅₀≤0.10μM；一些化合物具有DC₅₀值B：0.10μM＜DC₅₀≤0.50μM；并且其他化合物具有DC₅₀值A：0.50μM＜DC₅₀≤1.0μM。

另外，所述化合物显示AR降解效能Y值＜50％DMSO对照，其中一些化合物具有0＜Y＜＝25％(显示为*)，一些化合物具有25％＜Y＜＝35％(显示为**)，并且其他化合物具有35％＜Y＜50％(显示为***)。

已引用许多参考文献，其公开内容通过引用整体并入本文。

Claims

1.一种式(I)化合物

其中

R^N是H；

每个R¹独立地选自卤素、CN和C_1-3烷基；

X是CR^x；

R^x是H、卤素或被取代或未被取代的C_1-3烷基；

L是-O-、-O(CH₂)_p-或-(CH₂)_p-；

n是0-4；

m是0-8；

p是1-3；

V是

其中

A是N、CH或CR^A；

B是N、CH或CR^B；

每个R^B独立地选自卤素和被取代或未被取代的C_1-6烷基；

R^C是卤素或CF₃；

a是0-3；并且

b是0-2。

2.如权利要求1所述的化合物，其中每个R¹独立地选自Cl、F、Br、CN、-CH₃和-CH₂CH₃。

3.如权利要求1所述的化合物，其中每个R¹独立地选自Cl、F和CN。

4.如权利要求1所述的化合物，其中n是0。

5.如权利要求1所述的化合物，其中n是1。

6.如权利要求1所述的化合物，其中R²和R³各自独立地选自H、被取代或未被取代的甲基和乙基，或R²和R³与其所连接的碳形成被取代或未被取代的环丙基、环丁基或环戊基。

7.如权利要求1所述的化合物，其中R²和R³各自独立地选自H和甲基，或其中R²和R³与其所连接的碳形成未被取代的环丙基。

8.如权利要求1所述的化合物，其中R²和R³两者都是H或甲基，或其中R²和R³与其所连接的碳形成未被取代的环丙基。

9.如权利要求1所述的化合物，其中每个R⁴独立地选自被取代或未被取代的甲基和乙基，或其中两个R⁴基团与其所连接的同一碳原子一起形成被取代或未被取代的环丙基或环丁基。

10.如权利要求1所述的化合物，其中每个R⁴独立地选自被取代或未被取代的甲基，或其中两个R⁴基团与其所连接的同一碳原子一起形成未被取代的环丙基。

11.如权利要求1所述的化合物，其中每个R⁴独立地选自甲基和CH₂OH，或其中两个R⁴基团与其所连接的同一碳原子一起形成未被取代的环丙基。

12.如权利要求1所述的化合物，其中m是0、1、2、3或4。

13.如权利要求1所述的化合物，其中m是0、1或2。

14.如权利要求1所述的化合物，其中两个R⁴基团与其所连接的不相邻碳原子一起形成未被取代的4-7元杂环基。

15.如权利要求1所述的化合物，其中R^x是H。

16.如权利要求1所述的化合物，其中R^x是CH₃。

17.如权利要求1所述的化合物，其中R^x是F。

18.如权利要求1所述的化合物，其中L是-O-、-O(CH₂)-或-O(CH₂)(CH₂)-。

19.如权利要求1所述的化合物，其中A是CH。

20.如权利要求1所述的化合物，其中B是CH。

21.如权利要求1所述的化合物，其中B是N。

22.如权利要求1所述的化合物，其中a是0、1或2。

23.如权利要求19所述的化合物，其中每个R^A独立地选自Cl、Br、F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、CH₂CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH(CH₃)₂、CH₂C(CH₃)₃、CF₃、CF₂CH₃、CH₂CH₂F、CH₂CHF₂、CH₂CF₃、CH₂OH、CH(CH₃)OH、CH₂CH₂OH、CH(CH₃)CH₂OH、CH₂CH(CH₃)OH、环丙基、环丁基和环戊基。

24.如权利要求1所述的化合物，其中每个R^A独立地选自Cl、F、乙基、异丙基、CF₂CH₃和CH₂CH₂F。

25.如权利要求20所述的化合物，其中每个R^A独立地选自Cl、F、乙基、异丙基、CF₂CH₃和CH₂CH₂F。

26.如权利要求21所述的化合物，其中每个R^A独立地选自Cl、乙基、异丙基、CF₂CH₃和CH₂CH₂F。

27.如权利要求1所述的化合物，其中b是0。

28.如权利要求1所述的化合物，其中R^C是CF₃。

29.如权利要求1所述的化合物，其中R⁵和R⁶是甲基，或R⁵和R⁶与其所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。

30.如权利要求1所述的化合物，其中R⁵和R⁶是甲基，或R⁵和R⁶与其所连接的碳原子一起形成环丁基。

31.一种来自表1的化合物。

32.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的如权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体以及药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。

33.一种用于治疗雄激素受体介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1至31中任一项所述的化合物。

34.一种用于治疗雄激素受体介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求32所述的药物组合物。

35.如权利要求33或34所述的方法，其中所述雄激素介导的疾病是前列腺癌。

36.如权利要求35所述的方法，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。

37.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其用于雄激素受体介导的疾病的治疗方法中。

38.如权利要求32所述的药物组合物，其用于雄激素受体介导的疾病的治疗方法中。

39.如权利要求37所使用的化合物或如权利要求38所使用的药物组合物，其中所述雄激素介导的疾病是前列腺癌。

40.如权利要求39所使用的化合物或药物组合物，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。