KR20210118816A

KR20210118816A - 치환된 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용한 치료 방법

Info

Publication number: KR20210118816A
Application number: KR1020217019479A
Authority: KR
Inventors: 마시모 암미란테; 소고이 바흐만야르; 매튜 디. 코레아; 버지니아 그랜트; 조슈아 한센; 에반 제이. 혼; 티모시 에스. 커처; 크리스토퍼 메인; 마크 에이. 나지; 라마 크리슈나 날라; 수렌드라 나약; 스티븐 노리스; 패트릭 파파; 베로니크 플랑트방-크리니트스키; 존 제이. 사피엔차; 브랜던 더블유. 화이트필드; 슈이찬 수
Original assignee: 셀진 코포레이션
Priority date: 2018-12-19
Filing date: 2019-12-18
Publication date: 2021-10-01
Also published as: BR112021011968A2; IL284223A; MX2021007473A; CL2021001665A1; TW202039435A; TWI820276B; CA3124130A1; PE20212247A1; EP3897636A1; EP3897636A4; CO2021007973A2; CN113453681A; US11149007B2; SG11202106507RA; AU2019403207A1; US20200199073A1; WO2020132014A1; JP2022514344A; US20230002321A1; US11873283B2

Abstract

여기서 제공된 것은 다음 구조를 가지는 피페리딘 디온 화합물:

(I)
여기서 R^N, R¹, R², R³, R⁴, L,V, m, 및 n는 여기서 정의된 바와 같음, 유효량의 피페리딘 디온 화합물을 포함하는 조성물, 및 안드로겐 수용체 매개 질환의 치료 또는 예방 방법이다.

Description

치환된 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용한 치료 방법

관련 출원

본 출원은 2019년 12월 19일에 출원된 미국 가출원 제62/782,298호 및 2019년 7월 29일에 출원된 제62/879,900호를 우선권으로 주장하며, 이는 그 전문이 여기서 참조로 포함된다.

분야

여기서 제공된 것은 특정의 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 화합물, 유효량의 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 유효량의 이러한 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 안드로겐 수용체 매개 질환의 치료 또는 예방 방법이다. 또한 여기서 제공된 것은 이들 방법에서의 사용을 위한 화합물 및 조성물이다.

배경

안드로겐 수용체 신호 전달은 전립선 암의 발병 기전에 결정적인 역할을 하는 것으로 알려져 있으며 다른 안드로겐 수용체 양성 암의 발생에 관여한다 (Chen Y et al., Lancet Oncol, 2009, 10:981-91; Mills I G, Nat Rev Cancer, 2014, 14:187-98; Taplin M E, Nat Clin Pract Oncol, 2007, 4:236-44; Wirth M P et al., Eur Urol, 2007, 51(2):306-13). 안드로겐 수용체를 길항하는 항-안드로겐으로 안드로겐 수용체 신호 전달을 억제하는 것은 전립선 암 치료를 위해 사용되거나 제안되었다.

안드로겐 수용체는 일반적으로 HSP90과 같은 샤페론에 결합된 세포질에 존재한다 (Brinkmann A O et al., J Steroid Biochem Mol Biol, 1999, 69:307-13). 디히드로테스토스테론 (DHT)의 결합시 안드로겐 수용체는 형태를 변경하고 핵으로 이동하여 안드로겐 반응 요소 (ARE)에 결합하여 KLK3 (전립선 특이 항원 PSA라고도 함), TMPRSS2 및 KLK2와 같은 표준 표적의 전사를 유도한다. ((Tran C et al., Science, 2009, 324:787-90; Murtha P et al., Biochemistry (Mosc.), 1993, 32:6459-64).

전립선 암 (PCa)은 미국 남성들 사이에서 가장 빈번하게 진단되는 비-피부암 중 하나이며, 미국에서 매년 200,000 건 이상의 신규 사례와 30,000 건 이상의 사망으로 암 사망의 두 번째로 흔한 원인이다.

안드로겐-박탈 요법 (ADT)은 중증 PCa 치료의 표준이다. 중증 PCa 환자는 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 작용제, LHRH 길항제 또는 양측 고환 절제술을 통해 ADT를 겪는다. ADT에 대한 초기 반응에도 불구하고 질병의 진행은 불가피하며 암은 거세-저항성 전립선 암 (CRPC)으로 나타난다. 방사선이나 수술로 1 차 치료를 받는 전립선 암 환자의 최대 30 %는 1 차 치료 후 10 년 이내에 전이성 질환에 걸리게 된다. 연간 약 50,000 명의 환자가 전이성 CRPC (mCRPC)라고 하는 전이성 질환을 앓게 된다.

기존 요법과 관련된 독성 및/또는 부작용을 피하면서, AR 매개 질환, 특히 수술, 방사선 요법, 화학 요법 및 호르몬 요법과 같은 표준 치료에 불응성인 AR 매개 질환을 치료, 예방 및 관리하는 안전하고 효과적인 방법에 대한 상당한 필요성이 남아 있다.

본 출원의 이 섹션에서 참조의 인용 또는 식별은 참조가 본 출원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

요약

여기서 제공된 것은 다음 식 (I)를 가지는 화합물:

(I)

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 동위원소, 또는 입체이성질체이고, 여기서 R^N, R¹, R², R³, R⁴, X, L, V, m 및 n는 여기서 정의된 바와 같다.

식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 동위원소, 또는 입체이성질체 (각각 여기서 "피페리딘 디온 화합물"로서 언급된)는 대상체 내에서 안드로겐 수용체 매개 질환의 치료 또는 예방을 위해 유용하다.

한 양상에서, 여기서 제공된 것은 본개시물, 가령, 예를 들어, 표 1에서 기술된 피페리딘 디온 화합물이다.

한 양상에서, 여기서 제공된 것은 유효량의 여기서 기술된 바와 같은 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물이다. 한 양상에서, 여기서 제공된 것은 유효량의 여기서 기술된 바와 같은 피페리딘 디온 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물이다. 일부 구체예에서 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 외용 투여를 위해 적합하다.

한 양상에서, 여기서 제공된 것은, 유효량의 여기서 기술된 바와 같은 화합물; 그리고 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 안드로겐 수용체 매개 질환의 치료 또는 예방 방법이다. 한 양상에서, 여기서 제공된 것은, 유효량의 여기서 기술된 바와 같은 피페리딘 디온 화합물; 그리고 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 안드로겐 수용체 매개 질환의 치료 또는 예방 방법이다. 또다른 양상에서, 여기서 제공된 것은 안드로겐 수용체 매개 질환의 치료 방법에서의 사용을 위한 화합물이다. 또다른 양상에서, 여기서 제공된 것은 안드로겐 수용체 매개 질환의 치료 방법에서의 사용을 위한 피페리딘 디온 화합물이다.

또다른 양상에서 여기서 제공된 것은 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하기 위한 방법이다. 또다른 양상에서 여기서 제공된 것은 여기서 기술된 바와 같은 피페리딘 디온 화합물을 제공하기 위한 방법이다.

본구체예는 비 제한적인 구체예를 예시하기 위한 상세한 설명 및 실시예를 참조하여 보다 완전히 이해될 수 있다.

상세한 설명

정의

여기서 사용된, 용어 "포함하는" 및 "포함하는"는 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 용어 "포함하는" 및 "포함하는"은 언급된 바와 같이 언급된 특징 또는 구성 요소의 존재를 지정하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특징, 구성 요소 또는 그 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. 부가적으로, 용어 "포함하는" 및 "포함하는"은 용어 "이루어진"에 포함된 예를 포함하도록 의도된다. 결과적으로, 용어 "이루어지는"은 용어 "포함하는" 및 "포함하는"대신에 사용되어 본 발명의 보다 구체적인 구체예를 제공할 수 있다.

용어 "이루어진"은 주제가 그것이 구성되는 언급된 특징 또는 구성 요소의 적어도 90 %, 95 %, 97 %, 98 % 또는 99 %를 갖는 것을 의미한다. 또다른 구체예에서, "이루어지는"이라는 용어는 달성될 기술적 효과에 필수적이지 않은 것을 제외하고는 임의의 다른 특징 또는 구성 요소를 연속적으로 언급하는 범위에서 제외한다.

여기서 사용된, 용어 "또는"은 임의의 하나 또는 임의의 조합을 의미하는 포괄적인 "또는"으로 해석되어야 한다. 따라서 "A, B 또는 C"는 다음 중 하나를 의미한다: "A; B; C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A, B 및 C". 이 정의에 대한 예외는 요소, 기능, 단계 또는 행위의 조합이 어떤 방식으로든 본질적으로 상호 배타적인 경우에만 발생한다.

"알킬" 기는 1 내지 10 탄소 원자, 대표적으로 1 내지 8로 탄소 또는, 일부 구체예에서, 1 내지 6, 1 내지 4로, 또는 2 내지 6 탄소 원자를 가지는 포화, 부분적으로 포화, 또는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 비-시클릭 탄화수소이다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 포화 알킬 기이다. 대표적인 포화 알킬 기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함한다; 포화 분지쇄 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, tert-펜틸, -2-메틸펜틸, -3-메틸펜틸, -4-메틸펜틸, -2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는, 또한 알케닐 또는 알키닐 기로 불리는 불포화 알킬 기이다. "알케닐" 기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬 기이다. "알키닐" 기는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬 기이다. 불포화 알킬 기의 예시는, 비제한적으로, 특히 비닐, 알릴, -CH=CH(CH₃), -CH=C(CH₃)₂, -C(CH₃)=CH₂, -C(CH₃)=CH(CH₃), -C(CH₂CH₃)=CH₂, -C≡CH, -C≡C(CH₃), -C≡C(CH₂CH₃), -CH₂C≡CH, -CH₂C≡C(CH₃) 및 -CH₂C≡C(CH₂CH₃)을 포함한다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 여기서 기술된 알킬 기가 "치환된"으로 지칭될 때, 여기서 개시된 예시적 화합물 및 구체예에서 발견되는 임의의 치환기 또는 치환기들, 또한 할로겐; 히드록시; 알콕시; 시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 아르알킬옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로시클로알킬알킬옥시; 옥소 (=O); 아미노, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 아르알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 헤테로시클로알킬알킬아미노; 이미노; 이미도; 아미디노; 구아니디노; 엔아미노; 아실아미노; 설포닐아미노; 우레아, 니트로우레아; 옥심; 히드록실아미노; 알콕시아미노; 아르알콕시아미노; 히드라지노; 히드라지도; 히드라조노; 아지도; 니트로; 티오 (-SH), 알킬티오; =S; 설피닐; 설포닐; 아미노설포닐; 포스포네이트; 포스피닐; 아실; 포르밀; 카르복시; 에스테르; 카바메이트; 아미도; 시아노; 이소시아네이토; 이소티오시아네이토; 시아네이토; 티오시아네이토; 또는 -B(OH)₂로 치환될 수 있다. 특정의 구체예에서, 여기서 기술된 알킬 기가 "치환된"으로 지칭될 때, 여기서 개시된 예시적 화합물 및 구체예에서 발견되는 임의의 치환기 또는 치환기들, 또한 할로겐 (클로로, 아이오도, 브로모, 또는 플루오로); 알킬; 히드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카르복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 이미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카르보닐; 아실아미노; 포스포네이트; 포스핀; 티오카르보닐; 설피닐; 설폰; 설폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 히드록실 아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; N-옥사이드; 히드라진; 히드라지드; 히드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; B(OH)₂, 또는 O(알킬)아미노카르보닐로 치환될 수 있다.

"시클로알킬" 기는 임의로 치환될 수 있는 단일 시클릭 링 또는 다중 축합 또는 가교 링을 가지는 3 내지 10 탄소 원자의 포화, 또는 부분적으로 포화 시클릭 알킬 기이다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8 개의 고리 구성원을 갖는 반면, 다른 구체예에서 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 3 내지 7의 범위이다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 포화 시클로알킬 기이다. 이러한 포화 시클로알킬 기는, 예시로서, 단일 링 구조 가령 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸, 등, 또는 다중 또는 가교 링 구조 가령 1-시클로[1.1.1]펜틸, 시클로[2.1.1]헥실, 시클로[2.2.1]헵틸, 시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 등을 포함한다. 다른 구체예에서, 시클로알킬 기는 불포화 시클로알킬 기이다. 불포화 시클로알킬 기의 예시는 특히 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐을 포함한다. 시클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 이러한 치환된 시클로알킬 기는, 예시로서, 시클로헥산올 등을 포함한다.

"아릴" 기는 단일 링 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 링 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 가지는 6 내지 14 탄소 원자의 방향족 카보시클릭 기이다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 기 내 링 부분에서 6-14 탄소, 및 다른 예에서 6 내지 12 또는 심지어 6 내지 10 탄소 원자를 함유한다. 특정 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조 "아릴 기"는 또한 융합된 링을 함유하는 기, 가령 융합된 방향족-지방족 링 시스템 (예를 들어, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 등)을 포함한다.

"헤테로아릴" 기는 헤테로방향족 링 시스템 내 링 원자로서 1 내지 4 헤테로원자를 가지는 방향족 링 시스템이고, 여기서 원자의 나머지는 탄소 원자이다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 기 내 링 부분에서 3 내지 6 링 원자, 및 다른 예에서 6 내지 9 또는 심지어 6 내지 10 원자를 함유한다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 특정의 구체예에서, 헤테로아릴 링 시스템은 모노시클릭 또는 비시클릭이다. 비-제한적 실시예는 비제한적으로, 기 가령 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴 (예를 들어, 벤조[d]이속사졸릴), 티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸란일, 벤조푸란일, 인돌릴 (예를 들어, 인돌릴-2-오닐 또는 이소인돌린-1-오닐), 아자인돌릴 (피롤로피리딜 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 이미다조피리딜 (예를 들어, 아자벤즈이미다졸릴 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 피라졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 벤조트리아졸릴 (예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤족사졸릴 (예를 들어, 벤조[d]옥사졸릴), 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이속사졸로피리딜, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 (예를 들어, 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐), 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴나졸리닐 기를 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.

"헤테로시클릴"은 링 탄소 원자의 1 내지 4가 O, S 및 N로 이루어진 그룹으로부터의 헤테로원자로 독립적으로 대체된 방향족 (또한 헤테로아릴로서 언급된) 또는 비-방향족 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, 헤테로시클릴 기는 3 내지10 링 원을 포함하고, 다른 이러한 기는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 3 내지 8로 링 원을 가진다. 헤테로시클릴은 또한 임의의 링 원자 (즉, 헤테로시클릭 링의 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자)에서 다른 기에 결합될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로시클릴 기는 불포화, 부분적으로 포화 및 포화 링 시스템, 가령, 예를 들어, 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐 (예를 들어, 이미다졸리딘-4-온 또는 이미다졸리딘-2,4-디오닐) 기를 포함한다. 구조 헤테로시클릴은, 융합된 방향족 및 비-방향족 기를 포함하는 것들, 가령, 예를 들어, 1- 및 2-아미노테트랄린, 벤조트리아졸릴 (예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 2,3-디히드로벤조[l,4]디옥시닐, 및 벤조[l,3]디옥솔릴을 포함하는 융합된 링 종을 포함한다. 구조는 또한 가교된 폴리시클릭 링 시스템을 함유하는 헤테로원자 가령, 비제한적으로, 퀴누클리딜을 포함한다. 헤테로시클릴 기의 대표적인 예시는, 비제한적으로, 아지리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세티닐, 피릴리딜, 이미다졸리디닐 (예를 들어, 이미다졸리딘-4-오닐 또는 이미다졸리딘-2,4-디오닐), 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸란일, 디옥솔릴, 푸란일, 티오페닐, 피롤릴, 피릴리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴 (예를 들어, 벤조[d]이속사졸릴), 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐 (예를 들어, 피페라진-2-오닐), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피란일 (예를 들어, 테트라하이드로-2H-피란일), 테트라하이드로티오피란일, 옥사티아닐, 디옥실, 디티아닐, 피란일, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로디티이닐, 디하이드로디티오닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 인돌릴 (예를 들어, 인돌릴-2-오닐 또는 이소인돌린-1-오닐), 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 아자인돌릴 (피롤로피리딜 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴 (예를 들어 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴 또는 1H-벤조[d]이미다조l-2(3H)-오닐), 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사지닐, 벤조디티이닐, 벤족사티이닐, 벤조티아지닐, 벤족사졸릴 (즉, 벤조[d]옥사졸릴), 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[l,3]디옥솔릴, 피라졸로피리딜 (예를 들어, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딜), 이미다조피리딜 (예를 들어, 아자벤즈이미다졸릴 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 트리아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 푸리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 (예를 들어, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐), 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프탈레닐, 디하이드로벤조티아지닐, 디하이드로벤조푸란일, 디하이드로인돌릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트리아졸릴, 테트라하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온 및 테트라하이드로퀴놀리닐 기를 포함한다. 대표적인 비-방향족 헤테로시클릴 기는 융합된 방향족 기를 포함하는 융합된 링 종을 포함하지 않는다. 비-방향족 헤테로시클릴 기의 예시는 아지리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 피롤리딜, 이미다졸리디닐 (예를 들어, 이미다졸리딘-4-오닐 또는 이미다졸리딘-2,4-디오닐), 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸란일, 피페리딜, 피페라지닐 (예를 들어, 피페라진-2-오닐), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피란일 (예를 들어, 테트라히드로-2H-피란일), 테트라히드로티오피란일, 옥사티아닐, 디티아닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 또는 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온을 포함한다. 대표적인 치환된 헤테로시클릴 기는 모노-치환 또는 한 번 초과로 치환될 수 있고, 가령, 비제한적으로, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환된, 또는 다양한 치환기 가령 아래에 나열된 것들로 2치환된 피리딜 또는 모르폴리닐 기일 수 있다.

여기서 사용된 및 달리 특정되지 않는 한, "시클로알킬알킬" 기는 다음 식의 라디칼이고: -알킬-시클로알킬, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 치환된 시클로알킬알킬 기는 기의 알킬, 시클로알킬, 또는 알킬 및 시클로알킬 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 시클로알킬알킬 기는 비제한적으로 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실에틸, 시클로펜틸프로필, 시클로헥실프로필 등을 포함한다.

여기서 사용된 및 달리 특정되지 않는 한, "아르알킬" 기는 다음 식의 라디칼이고: -알킬-아릴, 여기서 알킬 및 아릴은 위에서 정의된 바와 같다. 치환된 아르알킬 기는 기의 알킬, 아릴, 또는 알킬 및 아릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬 기는 비제한적으로 벤질 및 펜에틸 기 및 아르알킬 기를 포함하고 여기서 아릴 기는 시클로알킬 기 가령 인단-4-일 에틸에 융합된다.

여기서 사용된 및 달리 특정되지 않는 한, "헤테로시클릴알킬" 기는 다음 식의 라디칼이고: -알킬-헤테로시클릴, 여기서 알킬 및 헤테로시클릴은 위에서 정의된 바와 같다. "헤테로아릴알킬" 기는 다음 식의 라디칼이고: -알킬-헤테로아릴, 여기서 알킬 및 헤테로아릴은 위에서 정의된 바와 같다. "헤테로시클로알킬알킬" 기는 다음 식의 라디칼이고: -알킬-헤테로시클로알킬, 여기서 알킬 및 헤테로시클로알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 치환된 헤테로시클릴알킬 기는 기의 알킬, 헤테로시클릴, 또는 알킬 및 헤테로시클릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로시클릴알킬 기는 비제한적으로 모르폴린-4-일 에틸, 모르폴린-4-일 프로필, 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, 테트라히드로푸란-2-일 에틸, 및 인돌-2-일 프로필을 포함한다.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

"히드록시알킬" 기는 하나 이상의 히드록시 기로 치환된 상기한 바와 같은 알킬 기이다.

"알콕시" 기는 -O-(알킬)이고, 여기서 알킬은 위에서 정의되어 있다.

"알콕시알킬" 기는 -(알킬)-O-(알킬)이고, 여기서 알킬은 위에서 정의되어 있다.

"아미노" 기는 다음 식의 라디칼이고: -NH₂, -NH(R^#), 또는 -N(R^#)₂, 여기서 각각의 R^#는 독립적으로 위에서 정의된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬), 또는 헤테로시클릴알킬 (예를 들어, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬) 기이고, 이들은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된다.

한 구체예에서, "아미노" 기는 "알킬아미노" 기이고, 이는 다음 식의 라디칼이고: -NH-알킬 또는 -N(알킬)₂, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 위에서 정의되어 있다. 용어 "시클로알킬아미노", "아릴아미노", "헤테로시클릴아미노", "헤테로아릴아미노", "헤테로시클로알킬아미노", 등,은 "알킬아미노"에 대한 상기 기술을 따르고 여기서 용어 "알킬"은 "시클로알킬", "아릴", "헤테로시클릴", "헤테로아릴", "헤테로시클로알킬", 등, 각각으로 대체된다.

"카르복시" 기는 다음 식의 라디칼이다: -C(O)OH.

여기서 사용된 및 달리 특정되지 않는 한, "아실" 기는 다음 식의 라디칼이고: -C(O)(R^#) 또는 -C(O)H, 여기서 R^#는 위에서 정의되어 있다. "포르밀" 기는 다음 식의 라디칼이다: -C(O)H.

여기서 사용된 및 달리 특정되지 않는 한, "아미도" 기는 다음 식의 라디칼이고: -C(O)-NH₂, -C(O)-NH(R^#), -C(O)-N(R^#)₂, -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R^#), -N(R^#)-C(O)H, 또는 -N(R^#)-C(O)-(R^#), 여기서 각각의 R^#는 독립적으로 위에서 정의되어 있다.

한 구체예에서, "아미도" 기는 "아미노카르보닐" 기이고, 이는 다음 식의 라디칼이고: -C(O)-NH₂, -C(O)-NH(R^#), -C(O)-N(R^#)₂, 여기서 각각의 R^#는 독립적으로 위에서 정의되어 있다.

한 구체예에서, "아미도" 기는 "아실아미노" 기이고, 이는 다음 식의 라디칼이고: -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R^#), -N(R^#)-C(O)H, 또는 -N(R^#)-C(O)-(R^#), 여기서 각각의 R^#는 독립적으로 위에서 정의되어 있다.

"설포닐아미노" 기는 다음 식의 라디칼이고: -NHSO₂(R^#) 또는 -N(알킬)SO₂(R^#), 여기서 각각의 알킬 및 R^#은 위에서 정의된 바와 같다.

"우레아" 기는 다음 식의 라디칼이고: -N(알킬)C(O)N(R^#)₂, -N(알킬)C(O)NH(R^#), -N(알킬)C(O)NH₂, -NHC(O)N(R^#)₂, -NHC(O)NH(R^#), 또는 -NH(CO)NH₂, 여기서 각각의 알킬 및 R^#는 독립적으로 위에서 정의된 바와 같다.

알킬 기를 제외하고 본원에 기재된 기가 "치환된" 것으로 언급될 때, 이들은 임의의 적절한 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다. 치환기의 예시적 예시는 여기서 개시된 예시적 화합물 및 구체예에서 발견되는, 또한 할로겐 (클로로, 아이오도, 브로모, 또는 플루오로); 알킬; 히드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카르복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 이미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카르보닐; 아실아미노; 포스포네이트; 포스핀; 티오카르보닐; 설피닐; 설폰; 설폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 히드록실 아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; N-옥사이드; 히드라진; 히드라지드; 히드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 산소 (=O); B(OH)₂, O(알킬)아미노카르보닐; 시클로알킬, 이는 모노시클릭 또는 융합된 또는 비-융합된 폴리시클릭 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)일 수 있음, 또는 헤테로시클릴, 이는 모노시클릭 또는 융합된 또는 비-융합된 폴리시클릭 (예를 들어, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티아지닐)일 수 있음; 모노시클릭 또는 융합된 또는 비-융합된 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸란일, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 또는 벤조푸란일) 아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로시클릴옥시; 그리고 헤테로시클릴 알콕시이다.

여기서 사용된, 용어 "피페리딘 디온 화합물"은 식 (I)의 화합물, 또한 여기서 제공된 추가 구체예를 지칭한다. 한 구체예에서, "피페리딘 디온 화합물"은 표 1에서 기술된 화합물이다. 용어 "피페리딘 디온 화합물"은 여기서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 동위원소, 및 입체이성질체를 포함한다.

여기서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 식 (I)의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로 제조된 금속염 또는 라이신, N, N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸-글루카민) 및 프로카인으로 제조된 유기 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 비-독성 산은, 비제한적으로, 무기 및 유기 산 가령 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화 수소산, 염산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산을 포함한다. 특정 무독성 산은 염산, 브롬화 수소산, 말레산, 인산, 황산 및 메탄설폰산을 포함한다. 따라서 특정 염의 예는 염산염, 포름 및 메실 레이트 염을 포함한다. 다른 것들은 당업계에 잘 알려져있고, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995) 참조.

여기서 사용된 바와 같이 달리 지시되지 않는 한, 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 피페리딘 디온 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대 거울상 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 두 개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분 입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량 % 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 20 중량 % 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 90 중량 % 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 10 중량 %의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 95 중량 %의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 5 중량 % 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 97 중량 % 초과 화합물의 한 입체이성질체 및 약 3 중량 % 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다. 피페리딘 디온 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있으며 라세미체, 개별 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체 및 이들의 혼합물로 발생할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태는 이들의 혼합물을 포함하여 본원에 개시된 구체예 내에 포함된다.

이러한 피페리딘 디온 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용 및 이러한 형태의 혼합물의 사용은 본원에 개시된 구체예에 포함된다. 예를 들어, 특정 피페리딘 디온 화합물의 거울상 이성질체를 동일하거나 동일하지 않은 양으로 포함하는 혼합물이 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 이성질체는 키랄 컬럼 또는 키랄 분해제와 같은 표준 기술을 사용하여 비대칭적으로 합성되거나 분해될 수 있다. 예를 들어, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Todd, M., Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014); Toda, F., Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007); Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008); Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011) 참조.

또한 피페리딘 디온 화합물은 E 및 Z 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 및 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있음을 주목해야 한다. 특정의 구체예에서, 피페리딘 디온 화합물은 E 또는 Z 이성질체로서 분리된다. 다른 구체예에서, 피페리딘 디온 화합물은 E 및 Z 이성질체의 혼합물이다.

"호변 이성질체"는 서로 평형을 이루는 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라지며, 예를 들어 화합물이 고체인지 유기 또는 수용액인지에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 수용액에서 피라졸은 서로 호변 이성질체라고 하는 다음과 같은 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:

.

당업자에 의해 쉽게 이해되는 바와 같이, 다양한 작용기 및 기타 구조는 호변이성을 나타낼 수 있으며 식 (I)의 화합물의 모든 호변 이성질체는 본 발명의 범위 내에 있다.

또한 피페리딘 디온 화합물은 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율의 원자 동위 원소를 함유할 수 있다는 점에 주목해야 한다. 예를 들어, 화합물은 삼중 수소 (³H), 요오드-125 (¹²⁵I), 황-35 (³⁵S), 또는 탄소-14 (¹⁴C)로 방사성 표지될 수 있거나, 또는 예를 들어, 중수소 (²H), 탄소-13 (¹³C), 또는 질소-15 (¹⁵N)와 같이 동위 원소 농축될 수 있다. 여기서 사용된, "동위원소"는 동위 원소가 농축된 화합물이다. 용어 "동위 원소 농축"은 그 원자의 천연 동위 원소 조성물 이외의 동위 원소 조성물을 갖는 원자를 지칭한다. "동위 원소 농축"은 또한 그 원자의 천연 동위 원소 조성물 이외의 동위 원소 조성물을 갖는 적어도 하나의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다. 용어 "동위 원소 조성물"은 주어진 원자에 대해 존재하는 각 동위 원소의 양을 의미한다. 방사성 표지 및 동위 원소 농축 화합물은 치료제, 예를 들어 암 치료제, 연구 시약, 예를 들어 결합 분석 시약 및 진단제, 예를 들어 생체 내 조영제로서 유용하다. 본원에 기술된 바와 같은 피페리딘 디온 화합물의 모든 동위 원소 변이체는 방사성 여부에 관계없이 본원에 제공된 구체예의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 일부 구체예에서, 피페리딘 디온 화합물의 동위 원소가 제공되며, 예를 들어 동위 원소는 중수소, 탄소-13 및/또는 질소-15 농축 피페리딘 디온 화합물이다. 여기서 사용된, "중수소화"는 하나 이상의 수소 (H)가 중수소 (D 또는 ²H로 표시됨)로 대체된 화합물, 즉, 화합물이 하나 이상의 위치에서 중수소가 농축된 화합물을 의미한다.

입체이성질체 또는 동위 원소 조성물과는 독립적으로, 본원에 언급된 각각의 피페리딘 디온 화합물은 본원에서 논의된 임의의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공될 수 있음이 이해된다. 동등하게, 동위 원소 조성물은 본원에 언급된 각 피페리딘 디온 화합물의 입체이성질체 조성물과 독립적으로 변할 수 있음이 이해된다. 또한, 동위 원소 조성물은 각각의 피 페리딘 디온 화합물 또는 이의 염에 존재하는 원소로 제한되지만, 그렇지 않으면 각각의 피페리딘 디온 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 선택과는 독립적으로 달라질 수 있다.

묘사된 구조와 그 구조에 대한 이름 사이 불일치가 있는 경우, 묘사된 구조에 더 많은 가중치가 부여된다는 점에 주목해야 한다.

본원에 사용된 "치료하는"은 장애, 질병 또는 병태, 또는 장애, 질병 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 전체 또는 일부의 완화, 또는 이러한 증상의 추가 진행 또는 악화, 또는 장애, 질병 또는 병태 자체의 원인 (들)을 완화 또는 근절을 의미한다. 한 구체예에서, 장애는 본원에 기재된 바와 같은 안드로겐 수용체 매개 질환 또는 이의 증상이다.

본원에 사용된 "예방"은 장애, 질병 또는 상태의 전체 또는 일부의 발병, 재발 또는 확산을 지연 및/또는 방지; 대상체가 장애, 질병 또는 병태를 얻지 못하도록 금지; 또는 장애, 질병 또는 병태에 걸릴 위험을 줄이는 방법을 의미한다. 한 구체예에서, 장애는 본원에 기재된 바와 같은 안드로겐 수용체 매개 질환 또는 이의 증상이다.

피페리딘 디온 화합물과 관련된 용어 "유효량"은 본원에 개시된 장애, 질환 또는 상태 또는 이의 증상을 치료 또는 예방할 수 있는 양을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니피그, 한 구체예에서 포유 동물, 다른 구체예에서 인간과 같은 동물을 포함하나 이에 제한되지 않는 동물을 포함한다. 한 구체예에서, 대상체는 안드로겐 수용체 매개 질환 또는 이의 증상을 갖거나 가질 위험이 있는 인간이다.

본원에 사용된 용어 "안드로겐 수용체" 또는 "AR" 또는 "NR3C4"는 테스토스테론 또는 디히드로테스토스테론을 포함하는 안드로겐 호르몬의 결합에 의해 활성화된 핵 호르몬 수용체를 지칭한다. 용어 "안드로겐 수용체"는 인간 안드로겐 수용체의 뉴클레오타이드 서열 또는 단백질 서열을 지칭할 수 있다 (예를 들어, Entrez 367, Uniprot P10275, RefSeq NM_000044 또는 RefSeq NP_000035).

본원에 사용된 용어 "AR- 전장" (AR-FL)은 N-말단 트랜스활성화 도메인 (NTD, 엑손 1), DNA- 결합 도메인 (DBD, 엑손 2-3), 힌지 도메인 (엑손 4) 및 C 말단 리간드 결합 도메인 (LBD, 엑손 4-8)을 함유하는 AR 단백질을 지칭한다.

용어 "거세 저항성 전립선 암"(CRPC)은 환자가 안드로겐 박탈 요법 또는 테스토스테론을 감소시키기 위해 다른 요법을 계속받는 동안 악화되거나 진행되는 진행성 전립선 암, 또는 호르몬 난치성, 호르몬-반응성, 안드로겐 독립적이거나 화학적 또는 외과적 거세 저항성으로 간주되는 전립선 암을 지칭한다. 거세 저항성 전립선 암 (CRPC)은 진행중인 ADT 및/또는 외과적 거세에도 불구하고 발생하는 진행성 전립선 암이다. 거세 저항성 전립선 암은 전립선 특이 항원 (PSA)의 증가 또는 더 높은 혈청 수준, 전이, 골 전이, 통증, 림프절 침범, 종양 성장에 대한 크기 또는 혈청 마커의 증가, 예후 또는 환자 상태의 진단 마커의 악화에 의해 입증되는 바와 같이, 이전의 외과적 거세, 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 작용제 (예를 들어, 류프롤리드) 또는 길항제 (예를 들어, 데가렐릭스 또는 아바렐릭스), 항 안드로겐 (예를 들어, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 엔잘루타마이드, 케토코나졸, 아미노글루테타마이드), 화학요법제 (예를 들어, 도세탁셀, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 아드리아마이신, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 사이클로포스파미드), 키나제 억제제 (이마티닙 (Gleevec®) 또는 제피티닙 (Iressaib®), 카보잔티닙(Cometriq®, XL184라고도 함)) 또는 기타 전립선 암 요법 (예를 들어, 백신 (sipuleucel-T (Provenge®), GVAX 등), 허브 (PC-SPES) 및 분해효소 억제제 (아비라테론))를 사용한 지속적인 치료에도 불구하고 계속 진행되거나 악화되거나 환자의 건강에 악영향을 미치는 전립선 암으로 정의된다.

피페리딘 디온 화합물

여기서 제공된 것은 다음 식 (I)를 가지는 화합물:

(I)

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 동위원소, 또는 입체이성질체이고,

여기서:

R^N는 H;

각각의 R¹는 할로겐, CN, 및 C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R² 및 R³는 각각 H, 및 C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R² 및 R³ 및 자신들이 부착된 탄소는 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬을 형성하고;

각각의 R⁴는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C_1-3 알킬, 또는 두 개의 R⁴ 기는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 동일 또는 인접한 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬을 형성하고, 또는 두 개의 R⁴ 기는 자신들이 부착된 탄소 원자와 비-인접한 탄소 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 4-7-원 헤테로시클릴을 형성하고;

X는 N;

L은 -O(C_1-6알킬)- 또는 -(C_1-9알킬)-;

n은 0-4;

m은 0-8;

V는

,

여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

각각의 R^A는 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^B는 할로겐, 및 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

R⁵ 및 R⁶는 C_1-3 알킬, 또는 R⁵ 및 R⁶는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬 또는 3-6 원 헤테로시클릴을 형성하고;

a는 0-3; 그리고

b는 0-2이다.

여기서 제공된 것은 다음 식 (I)를 가지는 화합물:

(I)

여기서:

R^N는 H;

X는 N;

L은 -O(CH₂)_p- 또는 -(CH₂)_p-;

n은 0-4;

m은 0-8;

p는 1-3;

V는

,

여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

R⁵ 및 R⁶는 C_1-3 알킬, 또는 R⁵ 및 R⁶는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 C_3-5 시클로알킬 또는 3-5 원 헤테로시클릴을 형성하고;

a는 0-3; 그리고

b는 0-2이다.

식 (I)의 화합물의 한 구체예에서, 화합물은 다음이다:

(IIa).

식 (I)의 화합물의 또다른 구체예에서, 화합물은 다음이다:

(IIb).

식 (I), (IIa) 및 (IIb)의 화합물의 일부 구체예에서, 각각의 R¹는 할로겐, 및 C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 식 (I), (IIa) 및 (IIb)의 화합물의 일부 구체예에서, 각각의 R¹는 Cl, F, Br, CN, -CH₃, -CH₂CH₃, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구체예에서, 각각의 R¹는 Cl, F, CN, 및 -CH₃로부터 독립적으로 선택된다. 일부 다른 구체예에서, 각각의 R¹는 Cl, F, 및 CN로부터 독립적으로 선택된다.

식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, n은 0이다. 다른 구체예에서, n은 1 또는 2이다.

식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다:

(III).

식 (I)의 화합물의 다른 구체예에서, 화합물은 다음이다:

(IV).

식 (I)의 화합물의 역시 다른 구체예에서, 화합물은 다음이다:

(V).

일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 여기서 각각의 R¹는 Cl, F, CN, 및 CH₃로부터 독립적으로 선택된다. 일부 이러한 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물, 여기서 R¹는 F 또는 Cl이다. 식 (III)의 화합물의 일부 구체예에서, R¹는 F, Cl, 또는 CN이다. 식 (IV)의 화합물의 일부 구체예에서, R¹는 F이다.

식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, R² 및 R³는 각각 H, 치환된 또는 비치환된 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R² 및 R³ 및 자신들이 부착된 탄소는 치환된 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 형성한다. 일부 이러한 구체예에서, R² 및 R³는 각각 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R² 및 R³ 및 자신들이 부착된 탄소는 비치환된 시클로프로필을 형성한다. 일부 다른 구체예에서, R² 및 R³는 둘 다 H 또는 메틸, 또는 R² 및 R³ 및 자신들이 부착된 탄소는 비치환된 시클로프로필을 형성한다. 일부 구체예에서, R² 및 R³는 H이다.

식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, 각각의 R⁴는 치환된 또는 비치환된 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고, 또는 두 개의 R⁴ 기는, 자신들이 부착된 동일 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성한다. 일부 구체예에서, 각각의 R⁴는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 메틸, 또는 두 개의 R⁴ 기는, 자신들이 부착된 동일 탄소 원자와 함께, 비치환된 시클로프로필을 형성한다. 역시 다른 구체예에서, 각각의 R⁴는 메틸, CF₃, 및 CH₂OH로부터 독립적으로 선택되고, 또는 두 개의 R⁴ 기는, 자신들이 부착된 동일 탄소 원자와 함께, 비치환된 시클로프로필을 형성한다. 역시 다른 구체예에서, R⁴는 메틸이다. 일부 구체예에서, R⁴는 에틸이다.

식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 구체예에서, m은 0, 1, 또는 2이다.

식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, 두 개의 R⁴ 기는 자신들이 부착된 탄소 원자와 비-인접한 탄소 원자와 함께 비치환된 4-7-원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 이러한 구체예에서, 화합물은 다음이다:

(VI).

일부 이러한 구체예에서, 화합물은 다음이다:

(VII), 또는

(VIII).

일부 이러한 구체예에서, 화합물은 다음이다:

(IX)

또는

(X).

식 (I), (IIa), (IIb), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), 및 (X)의 화합물의 일부 구체예에서, 예시적 L 기는, 비제한적으로, -O(CH₂)(CH₂)-, -O(CH₂)(CH(CH₃))-, -O(CH₂)(C(CH₃)₂)-, -O(CH(CH₃))(CH₂)-, -O(C(CH₃)₂)(CH₂)-, -O(CH(CH₃))(CH(CH3))-, -O(CH(CH₃))(C(CH₃)₂)-, -O(C(CH₃)₂)(CH(CH₃))-, -(CH₂)-, -(CH₂)(CH₂)-, -(CH₂)(CH₂)(CH₂)-, -(C(CH₃)₂)(C(CH₃)₂)-,

-(CH(CH₃))-, -(C(CH₃)₂)-, -(CH(CH₃))(CH(CH₃))-, -(CH(CH₃))(C(CH₃)₂)-, -(C(CH₃)₂)(CH(CH₃))-, -(C(CH₃)₂)(C(CH₃)₂)-, -(CH₃)(CH₃)(CH(CH₃))-, -(CH₂)(CH(CH₃))(CH₂)-, -(CH(CH₃))(CH₂)(CH₂)-, -(CH₂)(CH₂)(C(CH₂)₂)-, -(CH₂)(C(CH₂)₂)(CH₂)-, -(C(CH₂)₂)(CH₂)(CH₂)-, -(CH₂)(CH(CH₃))(CH(CH₃))-, -(CH(CH₃))(CH(CH₃))(CH(CH₃))-, -(CH(CH₃))(CH(CH₃))(CH₂)-, -(CH(CH₃))(CH₂)(CH(CH₃))-, -(CH₂)(CH(CH₃))(C(CH₃)₂)-, -(CH(CH₃))(CH₂)(C(CH₂)₂)-, -(C(CH₃)₂)(CH₂)(C(CH₃)₂)-, -(CH₂)(C(CH₃)₂)(C(CH₃)₂)-, -(CH₂)(C(CH₃)₂)(CH(CH₃))-, -(CH(CH₃)(C(CH₃)₂)(CH₂)-, -(C(CH₃)₂)(CH₂)(CH(CH₃))-, -(C(CH₃)₂)(CH(CH₃))(CH₂)-, -(C(CH₃)₂)(C(CH₃)₂)(CH₂)-, -(CH(CH₃))(CH(CH₃))(C(CH₃)₂)-, -(CH(CH₃))(C(CH₃)₂)(C(CH₃)₂)-, -(C(CH₃)₂)(CH(CH₃))(C(CH₃)₂)-, -(CH(CH₃))(C(CH₃)₂)(CH(CH₃))-, -(C(CH₃)₂)(C(CH₃)₂)(CH(CH₃))-, -(C(CH₃)₂)(CH(CH₃))(CH(CH₃))-, 및 -(C(CH₃)₂)(C(CH₃)₂)(C(CH₃)₂)-을 포함한다.

식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, L은 -O(CH₂)(CH₂)-, -O(CH₂)(CH(CH₃))-, -O(CH₂)(C(CH₃)₂)-, -O(CH(CH₃))(CH₂)-, O(CH(CH₃))(CH(CH₃))-, -O(CH(CH₃)(C(CH₃)₂)-, -O(C(CH₃)₂)(CH₂)-, -(CH₂)-, -(CH₂)(CH₂)-, 또는 -(CH₂)(CH₂)(CH₂)-이다. 식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, L은 -O(CH₂)(CH₂)-, -(CH₂)-, -(CH₂)(CH₂)-, 또는 -(CH₂)(CH₂)(CH₂)-이다. 다른 구체예에서, L은 -O(CH₂)(CH₂)-, 또는 -(CH₂)(CH₂)(CH₂)-이다. 역시 다른 구체예에서, L은 -O(CH₂)(CH₂)-이다. 식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, L 은 -O(CH₂)(CH₂)-, -O(CH₂)(CH(CH₃))-, -O(CH(CH₃))(CH₂)-, 또는 -(CH₂)(CH₂)(CH₂)-이다.

식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, A는 CH이다. 의 일부 다른 구체예에서 식 (I)의 화합물, B는 CH이다. 일부 다른 구체예에서, B는 N이다.

식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, a는 0, 1 또는 2이다.

식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, 각각의 R^A는 Cl, Br, F, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, CH₂CH₂CH(CH₃)₂, CH(CH₃)CH(CH₃)₂, CF₃, CF(CH₃)₂, CF₂CH₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂CF₃, CH₂OH, CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OH, CH(CH₃)CH₂OH, CH₂CH(CH₃)OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸로부터 독립적으로 선택된다. 일부 이러한 구체예에서, 각각의 R^A는 Cl, Br, F, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, CF₃, CF₂CH₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂OH, CH(CH₃)OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서 여기서 B는 CH, 각각의 R^A는 Cl, Br, F, 메틸, 에틸, n--프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, CF₃, CF₂CH₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구체예에서, 여기서 B는 N, 각각의 R^A는 Cl, F, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, sec-부틸, CF₂CH₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂OH, CH(CH₃)OH, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택된다. 일부 이러한 구체예에서, 각각의 R^A는 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된다.

식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, b는 0 또는 1이다. 식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, R^B는 메틸이다. 식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, R^C는 CF₃ 또는 Cl이다.

식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, R⁵ 및 R⁶는 메틸, 또는 R⁵ 및 R⁶는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 테트라히드로푸란일, 또는 테트라히드로피란일을 형성한다. 일부 구체예에서, R⁵ 및 R⁶는 메틸, 또는 R⁵ 및 R⁶는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸, 또는 테트라히드로푸란일을 형성한다. 일부 구체예에서, R⁵ 및 R⁶는 메틸, 또는 R⁵ 및 R⁶는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 테트라히드로푸란일을 형성한다.

식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물의 일부 구체예에서, 각각의 R¹는 Cl, F, CN, 및 CH₃, 및 R² 및 R³는 H로부터 독립적으로 선택된다. 일부 이러한 구체예에서, 각각의 R⁴는 메틸, CF₃, 및 CH₂OH로부터 독립적으로 선택되고, 또는 두 개의 R⁴기는, 자신들이 부착된 동일 탄소 원자와 함께, 비치환된 시클로프로필을 형성한다. 일부 이러한 구체예에서, R⁴는 메틸이다. 일부 이러한 구체예에서, R⁴는 에틸이다. 일부 다른 이러한 구체예에서, L 은 -O(CH₂)(CH₂)-, 또는 -(CH₂)(CH₂)(CH₂)-이다. 일부 다른 이러한 구체예에서, L 은 -O(CH₂)(CH(CH₃))-, -O(CH(CH₃))(CH₂)-이다. 역시 다른 이러한 구체예에서, A는 CH이다. 역시 다른 이러한 구체예에서, B는 CH이고, 각각의 R^A는 Cl, Br, F, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, CF₃, CF₂CH₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸로부터 독립적으로 선택된다. 다른 이러한 구체예에서, B는 N이고, 각각의 R^A는 Cl, F, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, sec-부틸, CF₂CH₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂OH, CH(CH₃)OH, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된다. 일부 다른 이러한 구체예에서, 각각의 R^A는 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이다. 역시 다른 이러한 구체예에서, R⁵ 및 R⁶는 메틸, 또는 R⁵ 및 R⁶는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸을 형성하고, 또는 테트라히드로푸란일이다. 일부 구체예에서, R⁵ 및 R⁶는 메틸, 또는 R⁵ 및 R⁶는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 테트라히드로푸란일을 형성한다.

식 (I), (IIa), 및 (IIb)의 화합물의 일부 구체예에서,

R^N는 H;

각각의 R¹는 Cl, F, Br, CN, -CH₃, -CH₂CH₃, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택되고;

R² 및 R³는 각각 H, 치환된 또는 비치환된 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R² 및 R³ 및 자신들이 부착된 탄소는 치환된 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 형성하고;

각각의 R⁴는 치환된 또는 비치환된 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택되고, 또는 두 개의 R⁴ 기는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 동일 또는 인접한 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성하고, 또는 두 개의 R⁴ 기는 자신들이 부착된 탄소 원자와 비-인접한 탄소 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 4-7-원 헤테로시클릴을 형성하고;

X는 N;

L은 -O(C_1-5 알킬)- 또는 -(C_1-5 알킬)-;

n은 0-4;

m은 0-2;

V는

,

여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

각각의 R^A는 Cl, Br, F, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, CH₂CH₂CH(CH₃)₂, CH(CH₃)CH(CH₃)₂, CF₃, CF₂CH₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂CF₃, CH₂OH, CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OH, CH(CH₃)CH₂OH, CH₂CH(CH₃)OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^B는 할로겐, 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

R⁵ 및 R⁶는 메틸, 또는 R⁵ 및 R⁶는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 테트라히드로푸란일을 형성하고;

a는 0-3; 그리고

b는 0-2이다.

식 (I), (IIa), 및 (IIb)의 화합물의 일부 구체예에서,

R^N는 H;

X는 N;

L은 -O(CH₂)_p- 또는 -(CH₂)_p-;

n은 0-4;

m은 0-2;

p는 1-3;

V는

,

여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

각각의 R^B는 할로겐, 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

R⁵ 및 R⁶는 메틸, 또는 R⁵ 및 R⁶는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 시클로부틸, 또는 테트라히드로푸란일을 형성하고;

a는 0-3; 그리고

b는 0-2이다.

식 (III), (IV) 및 (V)의 화합물의 일부 구체예에서,

R^N는 H;

X는 N;

L은 -O(C_1-5 알킬)- 또는 -(C_1-5 알킬)-;

n은 0-4;

m은 0, 1 또는 2;

V는

,

여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

각각의 R^B는 할로겐, 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

a는 0-3; 그리고

b는 0-2이다.

식 (III), (IV) 및 (V)의 화합물의 일부 구체예에서,

R^N는 H;

각각의 R⁴는 치환된 또는 비치환된 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택되고, 또는 두 개의 R⁴ 기는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 동일 또는 인접한 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성하고, 또는 두 개의 R⁴ 기는 자신들이 부착된 탄소 원자와 비-인접한 탄소 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 4-7-원 헤테로사이클을 형성하고;

X는 N;

L은 -O(CH₂)_p- 또는 -(CH₂)_p-;

n은 0-4;

m은 0, 1 또는 2;

p는 1-3;

V는

,

여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

각각의 R^B는 할로겐, 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

a는 0-3; 그리고

b는 0-2이다.

여기서 제공된 추가 구체예는 상기한 특정 구체예의 하나 이상의 임의의 조합을 포함한다.

식 (I)의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 표 1로부터의 화합물.

대표적인 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) 또는 (X)의 화합물은 표 1에서 기술되어 있다.

표 1에서 기술된 피페리딘 디온 화합물을 여기서 기술된 AR 매개 분석에서 시험했고 거기에 활성을 가진다고 발견되었다. 한 구체예에서, 피페리딘 디온 화합물은 여기서 기술된 바와 같은 화합물이고, 여기서 1 μM의 농도에서 화합물은 적어도 약 50% 이상으로 AR 단백질의 분해를 유도한다.

피페리딘 디온 화합물의 제조 방법

여기서 기술된 피페리딘 디온 화합물은 종래의 유기 합성 및 시판 중인 출발 물질, 또는 여기서 제공된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예시로서 및 비제한적으로, 피페리딘 디온 식 (I)의 화합물, 여기서 R^N, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^A, R^B, R^c, L,V, X, n, m, p, 및 b는 여기서 정의된 바와 같음,은 아래에 나타낸 반응식 1 내지 8, 또한 여기서 기술된 실시예에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 당업자는 소정의 생성물에 도달하기 위해 예시적 반응식 및 실시예에서 기술된 절차를 변형하는 방법을 알 것임을 주목해야 한다.

반응식 1

반응식 1에 나타낸 바와 같이, 피페리딘 디온 식 (I)의 화합물, 여기서 L은 -O(C_1-6 알킬)-임,은 페놀 유도체 (A는 CH 또는 CR^A) 또는 피리딘온 (A는 N) 유도체 V-OH을 적절히 유도체화된 및 N-보호된 피페라지닐 (예를 들어, 여기서 P^N는 Boc이고 이탈 기 LG¹는 Br, Cl, OTs, 또는 OMs)와, 용매 내에서 염기의 존재 하에서 (예를 들어, DMF 내 CsCO₃, 또는 아세토니트릴 내 K₂CO₃), 고온에서 (예를 들어, 약 40 ℃및 약 70 ℃사이에서) 반응시켜 출발하여 제조되어 중간체 a를 얻을 수 있다. 대안적으로, LG¹는 -OH일 때, V-OH를 미츠노부 조건 하에서 처리하여 (예를 들어, 용매 가령 THF 내에서, 실온에서 PPh₃ 및 DIAD 또는 DEAD로) 중간체 a를 얻는다. 역시 또다른 접근법에서, V-OH를 우선 LG²-L-Hal와 반응시킬 수 있고, 여기서 Hal는 Cl, Br, OMs 또는 OTs, 및 여기서 LG²는 Br, Cl, OH, 및, LG²는 Br 또는 Cl일 때, 반응은 염기, 가령 CsCO₃ 또는 K₂CO₃의 존재 하에서, 용매, 가령 DMF 또는 NMP 내에서, 고온에서, 예를 들어, 약 40 ℃및 약 70 ℃사이에서 수행된다; 또는 LG²는 OH일 때, 미츠노부 반응이 수행되어 (PPh₃ 및 DIAD 또는 DEAD를 사용하여, 용매, 가령 THF 내에서, 실온에서) V-L-Hal를 형성시키고, 이를 적절히 보호된 피페라지닐 (염기, 가령 CsCO₃ 또는 K₂CO₃의 존재 하에서, 용매, 가령 DMF 또는 NMP 내에서, 고온에서, 가령 약 40 ℃및 약 70 ℃사이에서)과 반응시켜, 중간체 a를 얻는다. 중간체 a로부터의 N-보호 기 P^N의 제거 (예를 들어, P^N는 Boc일 때, 실온에서 용매 내 산으로 처리에 의해, 예를 들어, 디옥산 또는 EtOAc 내 염산, 또는 실온에서 DCM 내 TFA로),는 중간체 b를 제공한다. 중간체 b와 Br-C(R²)(R³)COOR (여기서 R는 C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 t-부틸)를, 염기, 가령 TEA, DBU, 또는 DIEA의 존재 하에서, 용매, 가령 THF, NMP, 또는 DMF 내에서, 임의로 고온에서 (예를 들어, 약 20 ℃및 약 80 ℃사이의 온도), 임의로 NaI 또는 KI의 존재 하에서 반응시켜 중간체 c를 제공한다. 대안적으로, 염기, 가령 DIEA, TEA, 또는 DBU의 존재 하에서, 용매, 가령 DMF 또는 NMP 내에서, 실온에서 V-L-Hal (여기서 Hal는 Cl, Br, OMs, 또는 OTs)와 적절히 유도체화된 2-(피페라진-1-일)아세테이트 (여기서 R는 C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 t-부틸)의 반응에 의해 중간체 c를 제조한다. R는 메틸 또는 에틸인 중간체 c를 용매, 가령 THF/H₂O 혼합물 또는 디옥산/H₂O 혼합물 내에서 염기, 가령 LiOH 또는 NaOH로 처리에 의해; 또는 R는 t-부틸일 때, 용매 내 산, 가령 디옥산/DCM 혼합물 내 HCl 또는 DCM 내 TFA로 처리에 의해 카르복실레이트를 탈보호시켜 중간체 d를 제공한다.

적절히 유도체화된 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 h는 아민 보호 기 P^N로 보호된 R¹-유도체화된 3-니트로아닐린로부터 제조되어 (여기서 P^N는, 예를 들어 Boc일 때, 염기, 가령 TEA, DIEA, 또는 DBU의 존재 하에서, 용매, 가령 THF, NMP 또는 DMF 내에서 Boc₂O로 처리에 의해) 중간체 e를 형성한다. 중간체 e 내 니트로 기는 환원되어 (촉매, 가령 Pd/C의 존재 하에서, 용매, 가령 EtOH 또는 MeOH 내에서 환원제, 예를 들어 H₂로 처리에 의해; 또는 용매 가령 EtOH 및 H₂O 내에서 Fe 및 NH₄Cl) 모노-보호된 유도체화된 디아닐린 중간체 f를 얻었다. 염기의 존재 하에서 용매 내에서(DMF 또는 NMP 내, 고온, 예를 들어 약 50 ℃및 약 80 ℃사이에서; 또는 DIEA DMF 또는 NMP 내, 고온, 예를 들어, 약 150 ℃에서 예를 들어, NaHCO₃, CsCO₃, 또는 K₂CO₃) 3-브로모피페리딘-2,6-디온과 중간체 f의 커플링, 이후 보호 기 P^N의 제거 (예를 들어, P^N는 Boc일 때, 용매 내 산, 가령 DCM 내 TFA로 처리; 또는 디옥산 또는 EtOAc 내 HCl로 처리)는 중간체 h를 제공한다. 대안적으로, 중간체 h는 중간체 e 및 3-브로모피페리딘-2,6-디온의 철-촉매화된 환원적 커플링 (예를 들어, Zn, TMSCl, FeCl₂*4H₂O의 존재 하에서, 용매, 가령 NMP 내에서, 고온, 예를 들어 약 80 ℃내지 약 100 ℃사이에서 반응에 의해), 이후 보호 기 P^N의 제거 (예를 들어, P^N는 Boc일 때, 용매 내 산, 가령 DCM 내 TFA로 처리; 또는 디옥산 또는 EtOAc 내 HCl로 처리)를 통해 얻는다.

중간체 d 을, 예를 들어, 임의로 HOBt와 조합하여, 염기, 가령 DIEA, NMM, 또는 TEA의 존재 하에서, 용매, 가령 DCM, DMF, 또는 NMP, 또는 이의 혼합물 내에서 커플링제, 가령 HATU, HBTU 또는 EDC, 또는 DCC의 존재 하에서 중간체 h와 커플링시켜 식 (I)의 화합물, 여기서 L은 -O(C_1-6 알킬)-임,를 제공한다.

반응식 2

식 (I)의 화합물의 합성에 대한 대안적 접근법은 반응식 2에 나타낸다. 한 접근법에서, 공통 중간체 h 을, Y는 OH일 때, 커플링제 (예를 들어 임의로 HOBt와 조합하여 HATU, HBTU, 또는 EDC 또는 DCC), 및 염기 (예를 들어 DIEA, TEA, 또는 NMM)의 존재 하에서, 용매, 예를 들어, DCM, DMF, NMP 또는 이의 혼합물 내에서; 또는, Y는 Cl일 때, 염기, 가령 TEA 또는 DIEA의 존재 하에서, 용매, 가령 DMF 또는 NMP 내에서, 약 0 ℃및 약 25 ℃사이의 온도에서, Hal²-C(R²)(R³)COY (여기서 Hal²는 Cl 또는 Br)와 반응시켜, 중간체 i를 얻는다. 염기, 가령 DIEA, TEA, 또는 NMM의 존재 하에서, 용매, 가령 DMF 또는 NMP 내에서, 고온, 예를 들어, 약 40 ℃및 약 60 ℃사이에서, 임의로 NaI 또는 KI의 존재 하에서, 중간체 i의 중간체 b 로 처리는 표적인 식 (I)의 화합물을 제공한다. 제 2 접근법에서, 중간체 h는 커플링제 (임의로 HOBt 및 염기 (예를 들어, DIEA, TEA 또는 NMM)와 조합하여 예를 들어, HATU, HBTU, 또는 EDC 또는 DCC)의 존재 하에서 용매 내에서 (예를 들어 DCM, DMF, NMP 또는 이의 혼합물) 반응에 의해 N-보호된, 적절히 유도체화된 2-(피페라진-1-일)아세트산 (여기서 P^N는, 예를 들어, Boc)와 커플링시켜 중간체 j를 얻는다. 대안적으로, 중간체 j는 중간체 i를 적절히 유도체화된 보호된 피페라진 (여기서 P^N는, 예를 들어, Boc)과, 염기, 가령 DIEA의 존재 하에서, TEA, 또는 NMM, 용매, 가령 DMF 또는 NMP 내에서, 고온에서, 예를 들어, 약 40 ℃및 약 80 ℃사이에서, 임의로 NaI 또는 KI의 존재 하에서의 반응에 의해 제조한다. 역시 또다른 접근법에서, 중간체 j는 중간체 ae (여기서 P^N'는, 예를 들어, Cbz)을 Hal-C(R²)(R³)COY (여기서 Hal는 Cl 또는 Br)와, Y는 OH일 때, 커플링제 (예를 들어 임의로 HOBt와 조합하여 HATU, HBTU, 또는 EDC 또는 DCC), 및 염기 (예를 들어, DIEA, TEA, 또는 NMM)의 존재 하에서, 용매 내에서 (예를 들어, DCM, DMF, NMP, 또는 이의 혼합물) 반응시킴에 의해 출발하여 제조하여, 중간체 af를 얻는다. 중간체 af를 N-보호된, 적절히 기능화된 피페라진 (여기서 P^N는, 예를 들어, Boc)로, 염기, 가령 DIEA 또는 TEA의 존재 하에서, 용매, 가령 DMF 또는 NMP 내에서, 고온에서, 예를 들어, 약 60 ℃및 약 90 ℃사이에서, 임의로 NaI 또는 KI의 존재 하에서 처리하여, 중간체 ag를 제공한다. 중간체 ag를, 예를 들어 환원제, 가령 H₂로, P^N'는 Cbz일 때, 촉매의 존재 하에서 (예를 들어, Pd/C, Pt/C, 또는 Pd(OH)₂), 용매, 가령 MeOH 또는 EtOAc 내에서 탈보호시켜, 중간체 ah를 얻는다. 중간체 ah를 3-브로모피페리딘-2,6-디온과 용매 내에서 염기의 존재 하에서 (예를 들어, DMF 또는 NMP 내 NaHCO₃, CsCO₃ 또는 K₂CO₃, 고온, 예를 들어 약 50 ℃및 약 80 ℃사이에서; 또는 DMF 또는 NMP 내 DIEA, 고온, 예를 들어, 약 150 ℃에서) 커플링시켜, 중간체 j를 제공한다. 중간체 j의 탈보호 (P^N는 Boc일 때, 용매 내 산으로 처리에 의해, 예를 들어, DCM 내 TFA, 또는 디옥산/DCM 또는 EtOAc 내 HCl), 이후 염기, 예를 들어 DIEA, TEA 또는 NMM의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 DMF 또는 NMP 내에서, 고온, 예를 들어 약 50 ℃및 약 70 ℃사이에서 V-L-Hal (여기서 Hal는 Cl, Br, OMs, 또는 OTs)와의 반응에 의해, 식 (I)의 화합물을 제공한다.

반응식 3

중간체 a, 여기서 L은 -O(C_1-6 알킬)-임,의 대안적 합성은 반응식 3에 나타낸다. 적절히 유도체화된 4-니트로페놀 또는 5-니트로피리딘-2-올을 중간체 l (여기서 LG²는 Br, Cl 또는 OH)와, LG²는 Br 또는 Cl일 때, 용매 내에서 염기의 존재 하에서, 고온에서 (예를 들어, 염기는 CsCO₃ 또는 K₂CO₃, 용매는 아세토니트릴, DMF 또는 NMP이고, 온도는 약 50 ℃및 약 80 ℃사이임), 반응시켜 중간체 n를 얻는다 . LG²는 OH일 때, 미츠노부 반응을 수행하여 (용매, 가령 THF 내에서, 실온에서 PPh₃ 및 DIAD 또는 DEAD를 사용하여) 중간체 n를 얻는다. 대안적으로, A는 N일 때, 적절히 유도체화된 2-할로-5-니트로피리딘을 중간체 m와, 염기, 가령 CsCO₃ 또는 K₂CO₃의 존재 하에서, 용매, 가령 아세토니트릴, DMF, THF, 또는 NMP 내에서, 고온, 예를 들어 약 50 ℃및 약 70 ℃사이에서 반응시켜, 중간체 n를 얻는다. 용매 내에서 환원제(예를 들어, 촉매, 예를 들어, Pd/C의 존재 하에서 EtOH 내 H₂; 또는 고온, 예를 들어 약 80 ℃에서 EtOH 및 H₂O 내 Fe 및 NH₄Cl)로 중간체 n 내 니트로 기의 환원으로 중간체 o를 제공한다. 중간체 o과 R'OOC-C(R⁵)(R⁶)Hal (여기서 Hal는 Br 또는 Cl 및 R'는 C_1-3 알킬)를, 염기의 존재 하에서 (예를 들어 DIEA 또는 TEA) 고온에서 (예를 들어, 110 ℃에서 및 약 130 ℃사이) 반응시켜 중간체 p를 제공한다. 중간체 p와 적절히 유도체화된 4-이소티오시아네이토벤조니트릴 또는 5-이소티오시아네이토피콜리노니트릴을, 염기, 가령 TEA의 존재 하에서, 용매, 가령 EtOAc 내에서, 고온, 예를 들어, 약 70 ℃및 약 90 ℃사이에서 반응시켜 중간체 a를 제공하고, 이를 추가 반응시켜 상기 반응식에서 기술된 바와 같은 식 (I)의 화합물, 여기서 L은 -O(C_1-6 알킬)-임,를 얻을 수 있다.

대안적으로, MgSO₄의 존재 하에서, 고온, 예를 들어 약 50 ℃내지 약 70 ℃사이에서, 중간체 o와 CN-C(R⁵)(R⁶)OH의 반응은 중간체 q를 제공한다. 용매, 가령 DCM 내에서 C(=O)(R⁵)(R⁶)와 TMSCN 및 TMSOTf의 반응에 의해 시약 CN-C(R⁵)(R⁶)OH가 형성될 수 있다. 용매, 가령 DMF 또는 DMA 내에서 중간체 q와 적절히 유도체화된 4-이소티오시아네이토벤조니트릴 또는 5-이소티오시아네이토피콜리노니트릴의 반응, 이후, 용매, 가령 MeOH 또는 EtOH 내에서, 고온, 예를 들어 약 70 ℃및 약 80 ℃사이에서 산, 예를 들어, HCl로 처리는 상기한 바와 같이 사용되는 중간체 a를 제공하고, 식 (I)의 화합물, 여기서 L은 -O(C_1-6 알킬)-임,를 얻는다.

중간체, 여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬임,의 합성은 반응식 4, 5, 및 6에 나타낸다.

반응식 4

중간체 r, 여기서 P^O는 페놀 보호 기, 예를 들어 아세틸 또는 벤질임, 은, 촉매 및 리간드, 예를 들어, CPhosPdG3 및 CPhos의 존재 하에서 용매, 예를 들어, 톨루엔 내에서, 저온에서 예를 들어, 약 0 ℃및 약 25 ℃사이에서 R^A-Zn-Br로 처리시켜 중간체 s를 형성할 수 있다. 보호 기 P^O의 제거 (P^O는 아세틸일 때, 용매, 가령 MeOH 또는 EtOH 내에서 염기, 가령 K₂CO₃로 처리에 의해; 또는 P^O는 벤질일 때, 용매, 가령 EtOH 또는 MeOH 내에서 촉매 가령 Pd/C의 존재 하에서, 환원제 가령 H₂로 처리에 의해 또는 용매, 가령 DCM 내에서, 저온, 예를 들어 약 -70 ℃에서 탈알킬화제, 가령 BBr₃로 처리에 의해)는 중간체 V-OH, 여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬임,를 제공하고 이는 상기 반응식에서 사용될 수 있다. 대안적으로, 중간체 s, 여기서 A는 CH 또는 CR^A임, 는, 알킬화제, 가령 브로모메틸벤젠으로, 용매, 가령 아세토니트릴 내에서, 염기 예를 들어 K₂CO₃로, 고온, 가령 약 80 ℃에서 적절히 유도체화된 페놀의 히드록실-보호로부터 출발하여 형성되어, 중간체 aw를 얻고, 여기서 A는 CH 또는 CR^A 이고 P^O는 페놀 보호 기, 가령 벤질이다. 중간체 aw을, 촉매 및 염기, 예를 들어 Pd(dppf)₂Cl₂ 및 Cs₂CO₃의 존재 하에서, 용매, 가령 톨루엔 및 물 혼합물 내에서, 고온, 가령 약 100 ℃에서, R^A-B(OH)₂로 처리하여 중간체 ax를 제공한다. 중간체 ax 내 니트로 기는, 루이스산, 가령 암모늄 클로라이드의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 EtOH 및 물 혼합물 내에서, 고온, 가령 약 60 ℃에서 환원제, 가령 철을 사용하여 선택적으로 환원되어 중간체 ay를 얻을 수 있다. MgSO₄의 존재 하에서, 고온, 예를 들어 약 50 ℃및 약 70 ℃사이에서 중간체 ay와 CN-C(R⁵)(R⁶)OH의 반응은 중간체 az를 제공한다. 용매, 가령 DMF 또는 DMA 내에서 중간체 az와 적절히 유도체화된 4-이소티오시아네이토벤조니트릴 (여기서 B는 CH 또는 CR^B) 또는 5-이소티오시아네이토피콜리노니트릴 (여기서 B는 N)의 반응, 이후, 용매, 가령 MeOH 또는 EtOH 내에서, 고온, 예를 들어 약 70 ℃및 약 80 ℃사이에서 산, 예를 들어, HCl로 처리에 의해 중간체 s를 제공한다. 상기한 바와 같은 보호 기 P^O의 제거는 식 V-OH의 화합물을 제공하고, 여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬이다.

반응식 5

대안적으로, 반응식 5에 나타낸 바와 같이, R^A는, 촉매 및 리간드, 예를 들어, CPhosPdG3 및 CPhos의 존재 하에서 용매, 예를 들어, 톨루엔 내에서, 저온에서 예를 들어, 약 0 ℃및 약 25 ℃사이에서 중간체 t와 R^A-Zn-Br의 반응에 의해 함입되어 중간체 u, 여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬임,를 형성할 수 있고, 이는 상기 반응식에서 중간체 a와 유사하게 사용될 수 있다.

반응식 6

상기 반응식에서의 사용을 위한 중간체 x, 여기서 L은 -O(C_1-6 알킬)-이고 R^A는 아래에 정의됨,는 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 제 1 단계에서, 2-브로모-4-니트로페놀 또는 3-브로모-5-니트로피리딘-2-올 을, 염기의 존재 하에서 용매 내에서 (예를 들어, DMF, NMP, 또는 아세토니트릴 내 CsCO₃ 또는 K₂CO₃), 고온에서 (예를 들어, 약 40 ℃및 약 70 ℃사이에서) 적절히 유도체화된 및 N-보호된 피페라지닐 (예를 들어, 여기서 P^N는 Boc이고 이탈 기 LG³는 Br, Cl, OTs, 또는 OMs)와 반응시켜 중간체 v를 얻는다. 역시 또다른 접근법에서 2-브로모-4-니트로페놀 또는 3-브로모-5-니트로피리딘-2-올을 염기의 존재 하에서 (가령 K₂CO₃또는 CsCO₃), 용매 내에서 (가령 아세토니트릴 또는 DMF), 고온, 예를 들어 약 80 ℃및 약 100 ℃사이에서 Hal-L-Hal, 여기서 Hal는 Br임,와 반응시키고, 이후, 염기, 예를 들어 DIEA 또는 TEA의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 DMF 또는 NMP 내에서, 고온에서, 예를 들어 약 50 ℃및 약 70 ℃사이에서 적절히 유도체화된 및 보호된 피페라지닐과 커플링하여 중간체 v를 얻는다. 대안적으로, LG³는 -OH일 때, 2-브로모-4-니트로페놀 또는 3-브로모-5-니트로피리딘-2-올을 미츠노부 조건 하에서 처리하여 (예를 들어, 용매 가령 THF 내에서, 실온에서 PPh₃ 및 DIAD 또는 DEAD로) 중간체 v를 얻는다. R^A의 도입은 용매 (가령 1,4-디옥산/물 혼합물) 내 팔라듐 촉매 (예를 들어 Pd(dppf)Cl₂) 및 염기 (가령 K₃PO₄)의 존재 하에서 중간체 v와 보로네이트 R^A'[B(OR⁺)₂]₂의 반응에 의해 달성되어(여기서 R^A'는 치환된 또는 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필, 또는 치환된 또는 비치환된 C_5-6 시클로알케닐이고, R⁺는 보론 원자 및 자신들이 부착된 원자와 함께 시클릭 보로네이트, 예를 들어, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)을 형성함, 중간체 w를 제공하고, 여기서 R^A'는 치환된 또는 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필, 또는 치환된 또는 비치환된 C_5-6 시클로알케닐이다. 촉매, 가령 Pd/C의 존재 하에서, 용매, 가령 MeOH 또는 EtOH 내에서, 약 20 ℃및 약 30 ℃사이의 온도에서 환원제, 가령 H₂를 사용하여, 중간체 w 내 니트로 기 및 R^A' 알케닐 기 또는 시클로알케닐의 환원은 중간체 x를 제공하고, 여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_2-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필, 또는 치환된 또는 비치환된 C_5-6 시클로알킬이고, 이는 상기 반응식에서 사용되어 식 (I)의 화합물을 얻을 수 있고, 여기서 L은 -O(C_1-6 알킬)-이고 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_2-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필, 또는 치환된 또는 비치환된 C_5-6 시클로알킬이다. 대안적으로, 중간체 v는 촉매 및 리간드 (예를 들어 cataCXium® A Palladacycle Gen. 3 및 부틸디-1-아다만틸포스핀)의 존재 하에서, 염기, 가령 Cs₂CO₃ 또는 K₂CO₃의 존재 하에서, 용매, 가령 톨루엔/물 혼합물 내에서, 고온에서, 예를 들어, 약 90 ℃및 약 110 ℃사이에서, R^ABF₃ ^-K⁺, 여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬임, 로 처리하여 중간체 y를 얻고, 여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬이다. 이전과 같이, 촉매, 가령 Pd/C의 존재 하에서, 용매, 가령 MeOH 또는 EtOH 내에서, 약 20 ℃및 약 30 ℃사이의 온도에서, 환원제, 가령 H₂를 사용하여, 중간체 y 내 니트로 기의 환원은 중간체 x를 제공하고, 여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬이고, 이는 상기 반응식에서 사용되어 식 (I)의 화합물을 얻을 수 있고, 여기서 L은 -O(C_1-6 알킬)-이고 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬이다.

반응식 7

여기서 L은 -(C_2-9알킬)-인 식 (I)의 화합물의 합성에서 유용한 중간체 ad의 합성은 반응식 7에서 기술되어 있다. 출발 물질 V-OH 을, 염기, 가령 DIEA 또는 TEA의 존재 하에서, 용매, 가령 DCM 내에서 Tf₂O로 처리하고, 중간체 aa를 얻는다. 중간체 aa를, 촉매 및 리간드, 예를 들어, CPhosPdG3 및 CPhos의 존재 하에서 용매, 예를 들어, 톨루엔 내에서, 저온 예를 들어, 약 0 ℃에서 THP-O-C_2-9알킬-아연(II)으로 처리하여, THP 보호된 중간체 ab를 제공한다. THP 제거 (용매, 가령 DCM/EtOH 혼합물 내에서 산, 가령 TsOH로 처리에 의해) 후, 중간체 ac를, 용매, 가령 DCM 내에서, 저온, 예를 들어, 약 0 ℃)에서 산화제 (예를 들어 Dess-Martin 퍼아이오디난 (1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온)를 사용하여 산화시키고, 이후 용매, 예를 들어, MeOH 내에서 환원제, 예를 들어, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 환원적 아민화를 통해 N-보호된 적절히 유도체화된 피페라지닐에 커플링시켜, 중간체 ad를 얻고, 이를 중간체 a에 대해 반응식 1 및 2에서 기술된 바와 같이 사용하여, 식 (I)의 화합물, 여기서 L은 -(C_2-9알킬)-임,을 얻을 수 있다.

반응식 8

중간체 c, 여기서 L은 -O(C_1-6 알킬)- 또는 -(C_1-9 알킬)-임, 는 또한 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 한 접근법에서, 적절히 유도체화된 중간체 ai을, 염기의 존재 하에서 용매 내에서 (예를 들어, DMF 내 CsCO₃, 또는 아세토니트릴 내 K₂CO₃), 고온에서 (예를 들어, 약 40 ℃및 약 70 ℃사이에서) 알킬화제, 가령 O-보호된 LG⁴-L-Hal (예를 들어, 여기서 O-보호 기 P^O는 벤질, LG⁴는 O, 및 Hal는 Br 또는 Cl)와 반응시켜 중간체 aj를 얻는다. 중간체 aj 을, 염기, 가령 TEA, DBU, 또는 DIEA의 존재 하에서, 용매, 가령 THF, NMP, 또는 DMF 내에서, 임의로 고온에서 (예를 들어, 약 20 ℃및 약 80 ℃사이 온도), 임의로 NaI 또는 KI의 존재 하에서 Hal-C(R²)(R³)COOR (여기서 R는 C_1-4알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 t-부틸, 및 Hal는 Cl 또는 Br)와 반응시켜, 중간체 ak를 제공한다. 중간체 ak, 여기서 P^O는 벤질임, 내 O-보호 기 P^O의 제거를, 촉매, 가령 Pd/C 및 Pd(OH)₂의 존재 하에서, 용매, 가령 MeOH 또는 EtOH 내에서, 약 20 ℃및 약 30 ℃사이 온도에서, 증가된 압력, 예를 들어 15 psi 압력 수준 하에서 환원제 가령 H₂를 사용하여 달성하여, 중간체 ao를 제공한다.

대안적으로, 적절히 유도체화된, N-보호된 피페라질을, 염기, 가령 TEA, DBU, 또는 DIEA의 존재 하에서, 용매, 가령 THF, NMP, 또는 DMF 내에서, 임의로 고온에서 (예를 들어, 약 20 ℃및 약 80 ℃사이의 온도), 임의로 NaI 또는 KI의 존재 하에서Hal-C(R²)(R³)COOR (여기서 R는 C_1-4알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 t-부틸, P^N는 N-보호 기, 가령 Boc, 및 Hal는 Br 또는 Cl이다)와 반응시켜, 중간체 am를 제공한다. 중간체 am의 탈보호 (P^N는 Boc일 때, 용매 내 산, 예를 들어, DCM 내 TFA, 또는 디옥산/DCM, MeOH 또는 EtOAc 내 HC1으로 처리에 의해), 이후 염기, 예를 들어 DIEA, TEA 또는 NMM의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 DMF 또는 NMP 내에서, 고온, 예를 들어 약 50 ℃및 약 70 ℃사이에서, LG⁴-L-Hal (여기서 LG⁴는 Br, Cl 또는 OH, 및 Hal는 Br 또는 Cl)와의 반응에 의해 중간체 ao를 제공한다.

중간체 ao을 페놀 유도체 V-OH와 반응시키고, 여기서 LG⁴는 -OH일 때, 반응은 미츠노부 조건 (예를 들어, PPh₃ 및 DIAD 또는 DEAD의 존재 하에서, 용매 가령 THF 내에서, 실온에서) 하에서 수행되어 중간체 c를 얻는다. 중간체 ao 내 이탈 기 LG⁴가 Br, Cl, OTs, 또는 OMs (상응하는 알콜로부터 제조된)일 때, V-OH와의 반응은 용매 내에서 염기의 존재 하에서 (예를 들어, DMF 내 CsCO₃, 또는 아세토니트릴 내 K₂CO₃), 고온에서 (예를 들어, 약 40 ℃및 약 70 ℃사이에서) 수행되어 중간체 c를 얻는다.

중간체 ao, 여기서 LG⁴는 Br, Cl 또는 OH임, 는 또한, 염기의 존재 하에서 (예를 들어, NaOtBu, CsCO₃ 또는 K₂CO₃), 용매 내에서 (예를 들어, 아세토니트릴, DMF 또는 NMP), 고온에서 (예를 들어, 약 0 ℃및 약 90 ℃사이에서) 적절히 유도체화된 4-니트로페놀 (여기서 LG⁵는 OH이고, A는 CH 또는 CR^A) 또는 5-니트로피리딘-2-올 (여기서 LG⁵는 OH이고, A는 N) (중간체 ar)로 처리하여, 중간체 as를 얻을 수 있다. 대안적으로, 중간체 ao, 여기서 LG⁴는 OH, 을, 미츠노부 조건 (PPh₃ 및 DIAD 또는 DEAD의 존재 하에서, 용매, 가령 THF 내에서, 실온에서 반응에 의해) 하에서 중간체 ar, 여기서 LG⁵는 OH임,와 반응시켜 중간체 as를 얻는다. 역시 제 3 접근법에서, 중간체 ao, 여기서 LG⁴는 OH임,을 염기, 가령 NaOtBu, CsCO₃ 또는 K₂CO₃의 존재 하에서, 용매, 가령 아세토니트릴, DMF, THF, 또는 NMP 내에서, 고온, 예를 들어 약 0 ℃및 약 70 ℃사이에서, 적절히 유도체화된 2-할로-5-니트로피리딘 (여기서 LG⁵는 F 또는 Cl이고, A는 N), 또는 1-할로-4-니트로벤젠 (여기서 LG⁵는 F 또는 Cl이고, A는 CH 또는 CR^A)와 반응시켜 중간체 as를 얻는다.

역시 또다른 접근법에서, 적절히 유도체화된 4-니트로페놀 (여기서 A는 CH 또는 CR^A) 또는 5-니트로피리딘-2-올 (여기서 A는 N) (중간체 ap)을, 염기의 존재 하에서 (예를 들어, NaOtBu, CsCO₃ 또는 K₂CO₃), 용매 내에서 (예를 들어 아세토니트릴, DMF 또는 NMP), 고온에서 (예를 들어 약 0 ℃및 약 90 ℃사이에서), LG⁶-L-Hal (여기서 LG⁶는 Br 또는 Cl, 및 Hal는 Cl 또는 Br)와 반응시켜 중간체 aq를 얻는다. 중간체 ap는 또한 미츠노부 조건 하에서 (PPh₃ 및 DIAD 또는 DEAD를 사용하여, 용매, 가령 THF 내에서, 실온에서) LG⁶-L-Hal, 여기서 LG⁶는 OH,와 반응시켜 중간체 aq를 얻을 수 있다. 중간체 aq를 이후 염기, 가령 NaOtBu, CsCO₃ 또는 K₂CO₃의 존재 하에서, 용매, 가령 아세토니트릴, DMF, THF, 또는 NMP 내에서, 고온, 예를 들어 약 0 ℃및 약 70 ℃사이에서, 중간체 an을 알킬화하기 위해 사용하여, 중간체 as를 얻을 수 있다.

고온, 예를 들어 약 80 ℃에서 용매 내에서 환원제로, (예를 들어, MeOH 또는 EtOH 내 H₂, 촉매, 예를 들어, Pd/C의 존재 하에서, 증가된 압력, 예를 들어 50 psi 하에서; 또는, EtOH 및 H₂O 내 Fe 및 NH₄C1) 중간체 as 내 니트로 기의 환원에 의해, 중간체 at를 제공한다. 중간체 at을 염기의 존재 하에서 (예를 들어 NaHCO₃, DIEA 또는 TEA) 고온에서 (예를 들어, 약 90 ℃및 약 130 ℃사이에서) R'OOC-C(R⁵)(R⁶)Hal (여기서 Hal는 Br 또는 Cl 및 R'는 C_1-3알킬)과 반응시켜 중간체 av를 제공한다. 중간체 av를, 염기의 존재 하에서, 가령 TEA, 용매 내에서, 가령 EtOAc, 고온, 예를 들어, 약 60 ℃및 약 90 ℃사이에서 적절히 유도체화된 4-이소티오시아네이토벤조니트릴 (여기서 B는 CH 또는 CR^B) 또는 5-이소티오시아네이토피콜리노니트릴 (여기서 B는 N)과 반응시켜 다시 중간체 c, 여기서 L은 -O(C_1-6알킬)-임, 를 제공하고, 이는 상기한 바와 같이 사용될 수 있다.

대안적으로, 중간체 at을 CN-C(R⁵)(R⁶)OH와, MgSO₄ 존재 하에서, 고온 예를 들어 약 50 ℃및 약 70 ℃사이에서 반응시켜, 중간체 au를 제공한다. 용매, 가령 DMF 또는 DMA 내에서 중간체 au와 적절히 유도체화된 4-이소티오시아네이토벤조니트릴 (여기서 B는 CH 또는 CR^B) 또는 5-이소티오시아네이토피콜리노니트릴 (여기서 B는 N)의 반응, 이후, 용매, 가령 MeOH 또는 EtOH 내에서, 고온, 예를 들어 약 70 ℃및 약 80 ℃사이에서 산, 예를 들어, HCl로 처리에 의해 다시 중간체 c를 제공하고 여기서 L은 -O(C_1-6 알킬)-이다.

용매 (가령 1,4-디옥산/물 혼합물) 내 팔라듐 촉매 (예를 들어 Pd(dppf)Cl₂) 및 염기 (가령 K₃PO₄)의 존재 하에서 중간체 as (R^A는 Br일 때)와 보로네이트 R^A'[B(OR⁺)2]2(여기서 R^A'는 치환된 또는 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필, 또는 치환된 또는 비치환된 C_5-6시클로알케닐이고, R⁺는 보론 원자 및 자신들이 부착된 원자와 함께 시클릭 보로네이트, 예를 들어, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)을 형성함, 의 반응에 의해, 중간체 as (RA는 Br일 때)는, R^A가 치환된 또는 비치환된 C_2-6알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필 또는 치환된 또는 비치환된 C_5-6시클로알킬인 중간체 as을 얻기 위해 또한 사용될 수 있어서, 중간체 as를 제공하고, 여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_2-6알케닐, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필, 또는 치환된 또는 비치환된 C_5-6시클로알케닐이다. 환원제, 가령 H₂를 사용하여, 촉매, 가령 Pd/C의 존재 하에서, 용매, 가령 MeOH 또는 EtOH 내에서, 약 20 ℃및 약 30 ℃사이의 온도에서 중간체 as 내 니트로 기 및 R^A 알케닐 또는 시클로알케닐 기의 환원에 의해 중간체 at, 여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_2-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필 또는 치환된 또는 비치환된 C_5-6 시클로알킬임,를 제공하고, 이는 상기 반응식에서 식 (I), 여기서 L은 -O(C_1-6 알킬)-임,의 화합물을 얻기 위해 사용될 수 있다.

일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 거울상체의 키랄 분리 (표준 방법으로 및 여기서 기술된 바와 같이)는 식 (IIa) 및 식 (IIb)의 화합물을 제공한다

(IIa)

(IIb).

대안적으로, 상기 반응식에서 기술된 바와 같이 사용된 중간체 h 또는 i의 표준 방법에 의한 키랄 분리는 식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물을 제공한다.

아민 및 히드록실기와 관련하여 용어 "보호된"은 가령 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, N.Y., (5^th Edition, 2014)에 기술된 것과 같이, 당업계의 숙련자에게 공지된 보호기와의 바람직하지 않은 반응으로부터 보호되는 이러한 작용기의 형태를 지칭하며, 이는 여기에 명시된 절차를 사용하여 추가하거나 제거할 수 있다.

한 양상에서, 여기서 제공된 것은 식 (I)의 화합물을 제공하기 위한 방법이고:

(I)

상기 방법은 식 (h)의 화합물

(h),

을 식 (d)의 화합물

(d)

과, 커플링제, 및 염기의 존재 하에서, 용매 내에서, 식 (I)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함하고; 여기서

R^N는 H;

X는 N;

L은 -O(C_1-6 알킬)- 또는 -(C_1-9 알킬)-;

n은 0-4;

m은 0-8;

V는

,

여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

각각의 R^A는 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬, 또는 치환된 및 비치환된 C_3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

a는 0-3; 그리고

b는 0-2이다.

한 구체예에서, 커플링제는 임의로 HOBt와 조합하여 HATU, HBTU, EDC 또는 DCC이다. 한 구체예에서, 커플링제는 HATU이다. 또다른 구체예에서, 염기는 DIEA, NMM 또는 TEA이다. 한 구체예에서, 염기는 DIEA이다. 또다른 구체예에서, 용매는 DCM, DMF, NMP, 또는 이의 혼합물이다. 한 구체예에서 용매는 DMF이다.

다음 구체예에서, 달리 특정되지 않는 한 변수 R^N, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^A, R^B, R^C, L, V, A, B, n, m, p, a, 및 b는 여기서 정의된 바와 같다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (h)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(h),

상기 방법은 식 (g)의 화합물을

(g)

적합한 조건 하에서 탈보호시켜 식 (h)의 화합물을 얻는 것을 포함하고, 여기서 P^N는 아민 보호 기이다.

일부 구체예에서, P^N는 Boc 기이다. 일부 이러한 구체예에서,탈보호는 용매 내 산으로 처리에 의해 수행된다. 일부 구체예에서, 산은 TFA이고 용매는 DCM이다. 다른 구체예에서, 산은 HCl이고 용매는 디옥산 또는 EtOAc이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (g)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(g)

상기 방법은 식 (f)의 화합물

(f)

을, 용매 내에서 염기의 존재 하에서, 고온에서, 식 (g)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 3-브로모피페리딘-2,6-디온과 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 이러한 구체예에서, 염기는 NaHCO₃, CsCO₃ 또는 K₂CO₃이고 용매는 DMF 또는 NMP이다. 한 구체예에서, 염기는 NaHCO₃이고, 용매는 DMF이다. 일부 이러한 구체예에서, 접촉은 약 50 ℃및 약 80 ℃사이의 온도에서 수행된다. 다른 구체예에서, 염기는 DIEA이다. 일부 이러한 구체예에서 용매는 DMF 또는 NMP이다. 일부 이러한 구체예에서, 접촉은 약 150 ℃의 온도에서 수행된다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (f)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(f)

상기 방법은, 임의로 촉매의 존재 하에서, 용매 내에서, 식 (f)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 환원제를 사용하여 식 (e)의 화합물

(e)

내 니트로 기의 환원을 포함한다.

일부 이러한 구체예에서, 환원제는 H₂이고 촉매는 Pd/C이다. 일부 이러한 구체예에서, 용매는 EtOH 또는 MeOH이다. 다른 구체예에서, 환원제는 Fe 및 NH₄Cl이다. 일부 이러한 구체예에서, 용매는 EtOH 및 H₂O이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (e)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(e)

상기 방법은 용매 내에서 염기의 존재 하에서, 식 (e)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 보호제와의 반응에 의해 식

의 니트로아닐린을 아민 보호 기 P^N로 보호를 포함한다.

일부 이러한 구체예에서, 아민 보호 기 P^N는 Boc이고 보호제는 Boc₂O이다. 일부 구체예에서, 염기는 TEA, DIEA 또는 DBU이다. 일부 구체예에서, 염기는 TEA이다. 일부 이러한 구체예에서, 용매는 THF, NMP 또는 DMF이다. 일부 구체예에서, 용매는 THF이다.

일부 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (g)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(g)

상기 방법은 식 (e)의 화합물

(e)

을 3-브로모피페리딘-2,6-디온과, Zn, TMSCl, 및 FeCl₂*4H₂O의 존재 하에서, 용매 내에서, 고온에서, 식 (g)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 용매는 NMP이다. 일부 구체예에서, 온도는 약 80 ℃내지 약 100 ℃사이이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (d)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(d)

상기 방법은 식 (c)의 화합물

(c)

여기서 R는 C_1-4 알킬임,을 식 (d)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 탈보호시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, R는 메틸 또는 에틸이고, 탈보호는 염기로 처리에 의해, 용매 내에서 수행된다. 일부 구체예에서, 염기는 LiOH 또는 NaOH이다. 다른 구체예에서, 용매는 THF/H₂O 혼합물 또는 디옥산/H₂O 혼합물이다. 다른 구체예에서, R는 t-부틸이고, 탈보호는 용매 내 산으로 처리에 의해 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 산은 HCl이고 용매는 디옥산/DCM 혼합물이다. 다른 구체예에서, 산은 TFA이고 용매는 DCM이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (c)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(c)

상기 방법은 화합물

을 V-L-Hal, 여기서 Hal는 Cl, Br, OMs, 또는 OTs임,과 용매 내에서 염기의 존재 하에서 식 (c)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 염기는 DIEA, TEA, 또는 DBU이다. 일부 구체예에서, 염기는 DIEA이다. 다른 구체예에서, 용매는 DMF 또는 NMP이다. 일부 이러한 구체예에서, 용매는 DMF이다. 일부 구체예에서, 접촉은 실온에서 수행된다. 한 구체예에서, Hal는 Cl 또는 Br이다.

일부 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (c)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(c)

상기 방법은 식 (b)의 화합물

(b)

을 Br-C(R²)(R³)COOR과, 용매 내에서 염기의 존재 하에서 식 (c)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 염기는 TEA, DBU, 또는 DIEA이다. 일부 구체예에서, 염기는 TEA이다. 다른 구체예에서, 용매는 THF, NMP, 또는 DMF이다. 일부 이러한 구체예에서, 용매는 THF이다. 일부 구체예에서, 접촉은 고온에서, 예를 들어, 약 20 ℃및 약 80 ℃사이의 온도에서 행한다. 일부 구체예에서, 접촉은 NaI 또는 KI의 존재 하에서 행한다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (b)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(b)

상기 방법은 식 (b)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 식 (a)의 화합물

(a)

여기서 P^N는 아민 보호 기임,을 탈보호시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, p^N는 Boc이다. 일부 이러한 구체예에서,탈보호는 용매 내 산으로 처리에 의해 수행된다. 일부 구체예에서, 산은 HCl 및 용매는 디옥산 또는 EtOAc이다. 다른 구체예에서, 산은 TFA이고 용매는 DCM이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (a)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(a)

상기 방법은 화합물

을 V-L-Hal, 여기서 Hal는 Cl, Br, OMs, 또는 OTs임,과 용매 내에서 염기의 존재 하에서 식 (a)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 염기는 CsCO₃ 또는 K₂CO₃이다. 일부 구체예에서, 염기는 CsCO₃이다. 다른 구체예에서, 용매는 DMF 또는 NMP이다. 일부 이러한 구체예에서, 용매는 DMF이다. 일부 구체예에서, 접촉은 고온, 예를 들어, 약 40 ℃및 약 70 ℃사이의 온도에서 수행된다. 한 구체예에서, Hal는 Cl 또는 Br이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 화합물 V-L-Hal, 여기서 L은 -O(C_1-6 알킬)-,을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고, 상기 방법은 화합물 V-OH을 LG²-L-Hal, 여기서 LG²는 Br, Cl, 및 OH로부터 선택되는 이탈 기임,과 화합물 V-L-Hal를 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, LG²는 Br 또는 Cl이고, 접촉은 용매 내에서 염기의 존재 하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 염기는 CsCO₃ 또는 K₂CO₃이다. 일부 이러한 구체예에서, 염기는 CsCO₃이다. 다른 구체예에서, 용매는 DMF 또는 NMP이다. 일부 이러한 구체예에서, 용매는 DMF이다. 일부 구체예에서, 접촉은 고온, 예를 들어, 약 40 ℃및 약 70 ℃사이의 온도에서 수행된다. LG²는 OH인 다른 구체예에서, 접촉는 PPh₃ 및 DIAD 또는 DEAD의 존재 하에서, 용매 내에서 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 용매는 THF이다. 일부 구체예에서 접촉은 실온에서 수행된다.

(a)

상기 방법은 화합물을 식 (a)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 V-OH, 여기서 LG¹는 OH, Br, Cl, OTs, 및 OMs로부터 선택되는 이탈 기임,와 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, LG¹는 Br, Cl, OTs, 또는 OMs이고 접촉은 용매 내에서 염기의 존재 하에서 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 염기는 CsCO₃이고 용매는 DMF이다. 다른 구체예에서, 염기는 K₂CO₃이고 용매는 아세토니트릴이다. 일부 구체예에서, 접촉은 고온에서 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 온도는 약 40 ℃및 약 70 ℃사이이다. 일부 구체예에서, LG¹는 -OH이고 접촉은 PPh₃ 및 DIAD 또는 DEAD의 존재 하에서, 용매 내에서 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 용매는 THF이다. 일부 구체예에서, 접촉은 실온에서 수행된다.

또한 식 (I)의 화합물의 제조 방법이 제공되고

(I)

상기 방법은 식 (k)의 화합물

(k),

을 V-L-Hal, 여기서 Hal는 Br, Cl, OMs, 또는 OTs임,과 용매 내에서 염기의 존재 하에서, 식 (I)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함하고; 여기서

R^N는 H;

X는 N;

L은 -O(C_1-6 알킬)- 또는 -(C_1-9 알킬)-;

n은 0-4;

m은 0-8;

V는

,

여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

각각의 R^A는 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^B는 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

a는 0-3; 그리고

b는 0-2이다.

한 구체예에서, 염기는 DIEA, TEA 또는 NMM이다. 한 구체예에서, 염기는 DIEA이다. 또다른 구체예에서, 용매는 DMF 또는 NMP이다. 한 구체예에서, 접촉은 고온에서 수행된다. 한 이러한 구체예에서, 온도는 약 50 ℃및 약 70 ℃사이이다. 한 구체예에서, Hal는 Br 또는 Cl이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (k)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(k),

상기 방법은 식 (j)의 화합물

(j)

을 식 (k)의 화합물, 여기서 P^N는 아민 보호 기임,를 얻기에 적합한 조건 하에서 탈보호시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, P^N는 Boc 기이다. 일부 구체예에서,탈보호는 용매 내 산으로 처리에 의해 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 산은 TFA이고 용매는 DCM이다. 다른 구체예에서, 산은 HCl이고 용매는 디옥산/DCM 또는 EtOAc이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (j)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(j)

상기 방법은 식 (h)의 화합물

(h),

을 화합물,

과 커플링제, 및 염기의 존재 하에서, 용매 내에서, 식 (j)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 커플링제는 임의로 HOBt와 조합하여 HATU, HBTU, EDC 또는 DCC이다. 한 구체예에서, 커플링제는 HATU이다. 또다른 구체예에서, 염기는 DIEA, NMM 또는 TEA이다. 한 구체예에서, 염기는 DIEA이다. 또다른 구체예에서, 용매는 DCM, DMF, NMP, 또는 이의 혼합물이다. 한 구체예에서, 용매는 DMF이다.

또한 식 (I)의 화합물의 제조 방법이 제공되고

(I)

상기 방법은 식 (i)의 화합물

(i),

을 식 (b)의 화합물

(b),

여기서 Hal²는 Br 또는 Cl임,과 용매 내에서 염기의 존재 하에서, 식 (I)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함하고; 여기서

R^N는 H;

X는 N;

L은 -O(C_1-6 알킬)- 또는 (C_1-9 알킬)-;

n은 0-4;

m은 0-8;

V는

,

여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

각각의 R^B는 할로겐, 또는 치환된 및 비치환된 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

a는 0-3; 그리고

b는 0-2이다.

한 구체예에서, 염기는 DIEA, TEA 또는 NMM이다. 한 구체예에서, 염기는 DIEA이다. 또다른 구체예에서, 용매는 DMF 또는 NMP이다. 한 구체예에서, 접촉은 고온에서 수행된다. 한 이러한 구체예에서, 온도는 약 40 ℃및 약 60 ℃사이이다. 한 구체예에서, 접촉은 NaI 또는 KI의 존재 하에서 수행된다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (i)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(i),

상기 방법은 식 (h)의 화합물

(h),

을 식 (I)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 Hal²-C(R²)(R³)COY, 여기서 Y는 OH 또는 Cl임,와 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, Y는 OH이고, 접촉은 커플링제, 및 염기의 존재 하에서, 용매 내에서 수행된다. 한 구체예에서, 커플링제는 임의로 HOBt와 조합하여 HATU, HBTU, EDC 또는 DCC이다. 한 구체예에서, 커플링제는 HATU이다. 일부 구체예에서, 염기는 DIEA, TEA, 또는 NMM이다. 한 구체예에서, 염기는 DIEA이다. 한 구체예에서, 용매는 DCM, DMF, NMP 또는 이의 혼합물이다. 한 구체예에서, 용매는 DMF이다. 다른 구체예에서, Y는 Cl이고, 접촉은 용매 내에서 염기의 존재 하에서 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 염기는 TEA 또는 DIEA이다. 다른 구체예에서, 용매는 DMF 또는 NMP이다. 일부 구체예에서, 접촉은 약 0 ℃및 약 25 ℃사이의 온도에서 수행된다.

,

(j)

상기 방법은 식 (i)의 화합물

,

(i),

을 화합물

여기서 P^N는 아민 보호 기임,

과 용매 내에서 염기의 존재 하에서, 식 (j)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, P^N는 Boc 기이다.

한 구체예에서, 염기는 DIEA이고, NMM 또는 TEA이다. 한 구체예에서, 염기는 DIEA이다. 또다른 구체예에서, 용매는 DMF, NMP, 또는 이의 혼합물이다. 한 이러한 구체예에서, 접촉은 약 40 ℃및 약 80 ℃사이의 온도에서 수행된다. 한 구체예에서, 접촉은 NaI 또는 KI의 존재 하에서 수행된다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 식 (j)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고

,

(j)

여기서 방법은 화합물 (ah)

(ah)

여기서 P^N는 아민 보호 기임,

을 3-브로모피페리딘-2,6-디온 용매 내에서 염기의 존재 하에서 식 (j)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, P^N는 Boc 기이다.

한 구체예에서, 염기는 NaHCO₃, CsCO₃ 또는 K₂CO₃이다. 또다른 구체예에서, 용매는 DMF, NMP, 또는 이의 혼합물이다. 한 이러한 구체예에서, 접촉은 약 50 ℃및 약 80 ℃사이의 온도에서 수행된다. 한 구체예에서, 염기는 NaHCO₃, CsCO₃ 또는 K₂CO₃이고, 용매는 DMF 또는 NMP이고, 접촉은 약 50 ℃및 약 80 ℃사이의 온도에서 수행된다.

한 구체예에서, 염기는 DIEA이다. 또다른 구체예에서, 용매는 DMF, NMP, 또는 이의 혼합물이다. 한 이러한 구체예에서, 접촉은 약 150 ℃의 온도에서 수행된다. 한 구체예에서, 염기는 DIEA이고, 용매는 DMF 또는 NMP이고, 접촉은 약 150 ℃의 온도에서 수행된다.

,

(j)

여기서 방법은 화합물 (ah)

(ah)

을 3-브로모피페리딘-2,6-디온과 용매 내에서 염기의 존재 하에서 식 (j)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 식 (ah)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고

(ah)

여기서 방법은 화합물 (ag)

(ag)

을 환원제로, 식 (ah)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 탈보호시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 환원제는 H₂이다. 한 구체예에서, PN'는 Cbz이고, 탈보호는 촉매 Pd/C, Pt/C, 또는 Pd(OH)₂의 존재 하에서, 용매 내에서 수행된다. 한 구체예에서, 용매는 MeOH 또는 EtOAc이다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 식 (ag)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고

,

(ag)

여기서 방법은 화합물 (af)

(af)

을 N-보호된 피페라진,

여기서 P^N는 임 보호 기임,과 염기의 존재 하에서 용매 내에서, 식 (ag)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, P^N는 Boc 기이다. 한 구체예에서, 염기는 DIEA 또는 TEA이다. 또다른 구체예에서, 용매는 DMF 또는 NMP이다. 한 이러한 구체예에서, 접촉은 약 60 ℃및 약 90 ℃사이의 온도에서 수행된다. 한 구체예에서, 접촉은 NaI 또는 KI의 존재 하에서 수행된다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 식 (af)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고,

(af)

여기서 방법은 화합물 (ae)

(ae)

을 Hal²-C(R²)(R³)COY, 여기서 Y는 OH 또는 Cl임,과 식 (af)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 Y는 OH이고, 접촉은 커플링제, 및 염기의 존재 하에서, 용매 내에서 수행된다. 한 구체예에서, 커플링제는 임의로 HOBt와 조합하여 HATU, HBTU, EDC 또는 DCC이다. 일부 구체예에서, 염기는 DIEA, TEA, 또는 NMM이다. 한 구체예에서, 용매는 DCM, DMF, NMP 또는 이의 혼합물이다.

다른 구체예에서, 여기서 Y는 Cl이고, 접촉은 용매 내에서 염기의 존재 하에서 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 염기는 TEA 또는 DIEA이다. 다른 구체예에서, 용매는 DMF 또는 NMP이다. 일부 구체예에서, 접촉은 약 0 ℃및 약 25 ℃사이의 온도에서 수행된다.

(a),

상기 방법은 식 (q)의 화합물

(q),

을 화합물

과 제 1 용매 내에서 접촉시키고, 이후, 제 2 용매 내에서, 식 (a)의 화합물, 여기서 L은 -O(C_1-6 알킬)-,를 얻기에 적합한 조건 하에서 산으로 처리하는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 제 1 용매는 DMF 또는 DMA이다. 일부 구체예에서, 산은 HCl이다. 일부 이러한 구체예에서, 제 2 용매는 MeOH 또는 EtOH이다. 일부 구체예에서, 산과의 접촉은 고온에서 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 온도는 약 70 ℃및 약 80 ℃사이이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 부가적으로 식 (q)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고

(q),

상기 방법은 식 (o)의 화합물

(o),

을 CN-C(R⁵)(R⁶)OH과, 건조제의 존재 하에, 식 (q)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 건조제는 MgSO₄이다. 일부 구체예에서, 접촉은 고온에서 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 온도는 약 50 ℃및 약 70 ℃사이이다.

(a),

상기 방법은 식 (p)의 화합물

(p),

을 화합물

여기서 R'는 C_1-3 알킬임,과 용매 내에서 염기의 존재 하에서, 식 (a)의 화합물, 여기서 L은 -O(C_1-6 알킬)-,를 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 염기는 TEA이다. 다른 구체예에서, 용매는 EtOAc이다. 일부 구체예에서 접촉은 고온에서 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 온도는 약 70 ℃및 약 90 ℃사이이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (p)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(p),

상기 방법은 식 (o)의 화합물

(o),

을 R'OOC-C(R⁵)(R⁶)Hal, 여기서 Hal는 Br 또는 Cl임,과 염기의 존재 하에서, 식 (p)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, Hal는 Br이다. 일부 구체예에서, 염기는 DIEA 또는 TEA이다. 일부 구체예에서 접촉은 고온에서 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 온도는 약 110 ℃및 약 130 ℃사이이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 부가적으로 식 (o)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고

(o),

상기 방법은 식 (n)의 화합물

(n),

을 환원제로, 용매 내에서, 식 (o)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 환원시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 환원제는 H₂이다. 일부 이러한 구체예에서, 접촉은 촉매의 존재 하에서 수행된다. 일부 구체예에서 촉매는 Pd/C이다. 일부 이러한 구체예에서, 용매는 EtOH이다. 다른 구체예에서, 환원제는 Fe 및 NH₄Cl이다. 일부 이러한 구체예에서, 용매는 EtOH 및 H₂O이다. 일부 이러한 구체예에서, 접촉은 고온에서 수행된다. 일부 구체예에서, 온도는 약 80 ℃이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (n)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(n),

상기 방법은 식 (m)의 화합물

(m),

을 화합물

여기서 A는 N임,과 용매 내에서 염기의 존재 하에서, 식 (n)의 화합물, 여기서 A는 N임,를 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 염기는 CsCO₃ 또는 K₂CO₃이다. 일부 구체예에서, 염기는 K₂CO₃이다. 일부 구체예에서, 용매는 아세토니트릴, DMF, THF, 또는 NMP이다. 일부 구체예에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 구체예에서, 접촉은 고온에서 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 온도는 약 50 ℃및 약 70 ℃사이이다.

일부 다른 구체예에서, 상기 방법은 식 (n)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(n),

상기 방법은 식 (l)의 화합물

(l),

을 화합물

여기서 LG²는 Br, Cl 또는 OH임,과 식 (n)의 화합물, 여기서 A는 N임,를 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, LG²는 Br 또는 Cl이고, 접촉은 용매 내에서 염기의 존재 하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 염기는 CsCO₃ 또는 K₂CO₃이다. 일부 구체예에서, 염기는 CsCO₃이다. 일부 구체예에서, 용매는 아세토니트릴, DMF 또는 NMP이다. 일부 구체예에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 구체예에서, 접촉은 고온에서 수행된다. 일부 구체예에서 온도는 약 50 ℃및 약 80 ℃사이이다. 일부 구체예에서, Hal는 Br이고, 염기는 CsCO₃이고, 용매는 DMF이고 온도는 약 70 ℃이다. 다른 구체예에서, Hal는 Cl이고 염기는 K₂CO₃이고, 용매는 아세토니트릴이고, 온도는 약 60 ℃이다. 일부 구체예에서, LG²는 OH이고, 접촉은 PPh₃ 및 DIAD 또는 DEAD의 존재 하에서, 용매 내에서 수행된다. 일부 구체예에서, 용매는 THF이다. 일부 구체예에서 접촉은 실온에서 수행된다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 V-OH의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

상기 방법은 식 (s)의 화합물

(s)

여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬이고 P^O는 페놀 보호 기임,을 식 V-OH의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 탈보호시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, P^O는 아세틸이고, 탈보호는 염기로 처리에 의해, 용매 내에서 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 염기는 가령 K₂CO₃이다. 일부 구체예에서, 용매는 MeOH 또는 EtOH이다. 다른 구체예에서, P^O는 벤질이고, 탈보호는 환원제로 처리에 의해 용매 내에서 수행된다. 일부 구체예에서, 환원제는 H₂이고, 접촉은 촉매의 존재 하에서 수행된다. 한 구체예에서, 촉매는 Pd/C이다. 일부 구체예에서, 용매는 EtOH 또는 MeOH이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (s)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(s)

상기 방법은 식 (r)의 화합물

(r)

을 R^A-Zn-Br, 여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬임,와 촉매 및 리간드의 존재 하에서, 용매 내에서, 식 (s)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 촉매 및 리간드는 CPhosPdG3 및 CPhos이다. 일부 구체예에서, 용매는 톨루엔이다. 일부 구체예에서, 접촉은 저온에서 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 온도는 약 0 ℃및 약 25 ℃사이이다.

,

(s)

여기서 A는 CH 또는 CR^A 및 P^O는 페놀 보호 기임,

상기 방법은 식 (az)의 화합물

,

(az),

을 화합물

여기서 B는 CH, CR^B 또는 N임,과 용매 내에서 접촉시키고, 이후, 식 (s)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 용매 내 산으로 처리하는 것을 포함한다.

한 구체예에서, P^O는 벤질 기이다. 한 구체예에서, 용매는 DMF 또는 DMA이다. 한 구체예에서, 산은 HCl이다. 한 구체예에서, 산은 용매, 가령 MeOH 또는 EtOH 내에 있다. 한 구체예에서, 접촉은 약 70 ℃및 약 80 ℃사이의 온도에서 수행된다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 화합물 (az)을 제조하기 위한 방법이고

(az)

여기서 방법은 화합물 (ay)

(ay)

을 CN-C(R⁵)(R⁶)OH과 MgSO₄의 존재 하에서, 식 (az)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 접촉은 약 50 ℃및 약 70 ℃사이의 온도에서 수행된다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 화합물 (ay)을 제조하기 위한 방법이고

(ay)

여기서 방법은 화합물 (ax)

(ax)

을 환원제와, 루이스산의 존재 하에서 용매 내에서, 식 (ay)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 환원제는 철이다. 한 구체예에서, 루이스산은 암모늄 클로라이드이다. 한 구체예에서, 용매는 EtOH 및 물 혼합물이다. 한 구체예에서, 접촉은 약 60 ℃의 온도에서 수행된다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 화합물 (ax)을 제조하기 위한 방법이고

(ax)

여기서 방법은 화합물 (aw)

(aw)

을 R^A-B(OH)₂과, 촉매의 존재 하에서 및 염기 용매 내에서, 식 (ax)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 촉매는 Pd(dppf)₂Cl₂이다. 한 구체예에서, 염기는 Cs₂CO₃이다. 한 구체예에서, 용매는 톨루엔 및 물 혼합물이다. 한 구체예에서, 접촉은 약 100 ℃의 온도에서 수행된다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 화합물 (aw)을 제조하기 위한 방법이고

(aw)

여기서 방법은 화합물

을 알킬화제와, 용매 내에서 염기와 함께, 식 (aw)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 알킬화제는 브로모메틸벤젠이다. 한 구체예에서, 용매는 아세토니트릴이다. 한 구체예에서, 염기는 K₂CO₃이다. 한 구체예에서, 접촉은 약 80 ℃의 온도에서 수행된다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (u)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(u)

상기 방법은 식 (t)의 화합물

(t)

을 R^A-Zn-Br, 여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬임,과 촉매 및 리간드의 존재 하에서, 용매 내에서, 식 (u)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (x)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(x)

상기 방법은 식 (y)의 화합물

(y)

여기서 L은 -O(C_1-6 알킬)-이고, R^A는 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬임,을 환원제로 용매 내에서, 식 (x)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 환원시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 환원제는 촉매의 존재 하에서 H₂이다. 일부 구체예에서 촉매는 Pd/C이다. 일부 구체예에서, 용매는 MeOH 또는 EtOH이다. 일부 구체예에서, 접촉은 약 20 ℃및 약 30 ℃사이에서 온도에서 수행된다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (y)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(y)

상기 방법은 식 (v)의 화합물

(v)

을 R^ABF₃ ^-K⁺, 여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬임,과 촉매 및 리간드의 존재 하에서, 용매 내에서 염기의 존재 하에서, 식 (y)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서 촉매 및 리간드는 cataCXium® A Palladacycle Gen. 3 및 부틸디-1-아다만틸포스핀이다. 일부 구체예에서, 염기는 Cs₂CO₃ 또는 K₂CO₃이다. 일부 구체예에서 염기는 Cs₂CO₃이다. 일부 구체예에서, 용매는 톨루엔/물 혼합물이다. 일부 구체예에서, 접촉은 고온에서 수행된다. 일부 구체예에서, 온도는 약 90 ℃및 약 110 ℃사이이다.

(x)

상기 방법은 식 (w)의 화합물

(w)

, 여기서 L은 -O(C_1-6알킬)-, 및 R^A' 은 치환된 또는 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필, 또는 치환된 또는 비치환된 C_5-6 시클로알케닐임,을 환원제와 용매 내에서, 식 (x)의 화합물, 여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_2-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필 또는 치환된 또는 비치환된 C_5-6 시클로알킬임,를 얻기에 적합한 조건 하에서 식 (x)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 환원제는 촉매의 존재 하에서 H₂이다. 일부 구체예에서, 촉매는 Pd/C이다. 일부 구체예에서, 용매는 MeOH 또는 EtOH이다. 일부 구체예에서, 접촉은 약 20 ℃및 약 30 ℃사이에서 온도에서 수행된다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (w)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(w)

상기 방법은 식 (v)의 화합물

(v)

을 R^A'[B(OR⁺)₂]₂, 여기서 R^A'는 치환된 또는 비치환된 C_2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필, 또는 치환된 또는 비치환된 C_5-6 시클로알케닐이고, R⁺는 보론 원자 및 자신들이 부착된 원자와 함께, 시클릭 보로네이트, 예를 들어, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란을 형성함,과 촉매의 존재 하에서 및 염기, 용매 내에서, 식 (w)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 촉매는 Pd(dppf)Cl₂이다. 일부 구체예에서, 염기는 K₃PO₄이다. 일부 구체예에서, 용매는 1,4-디옥산/물 혼합물이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 식 (v)의 화합물을 제조하는 것을 부가적으로 포함하고

(v)

상기 방법은 화합물

을 화합물

여기서 Hal는 Br임,과 용매 내에서 염기의 존재 하에서, 식 (v)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 염기는 DIEA 또는 TEA이다. 일부 구체예에서, 용매는 DMF 또는 NMP이다. 일부 구체예에서, 접촉은 고온에서 수행된다. 일부 구체예에서, 온도는 약 50 ℃및 약 70 ℃사이이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 부가적으로 다음 식의 화합물을 제조하는 것을 포함하고

상기 방법은 화합물

을 Hal-L-Hal, 여기서 Hal는 Br임,과 용매 내에서 염기의 존재 하에서, 식

의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 염기는 K₂CO₃또는 CsCO₃이다. 일부 구체예에서, 용매는 아세토니트릴 또는 DMF이다. 일부 구체예에서, 접촉은 고온에서 수행된다. 일부 구체예에서, 온도는 약 80 ℃및 약 100 ℃사이이다.

(v)

상기 방법은 화합물

여기서 LG³는 OH, Br, Cl, OTs, 또는 OMs임,을 화합물

과 식 (v)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, LG³는 Br, Cl, OTs, 또는 OMs이고, 접촉은 용매 내에서 염기의 존재 하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 염기는 CsCO₃ 또는 K₂CO₃이다. 일부 구체예에서, 용매는 DMF, NMP, 또는 아세토니트릴이다. 일부 구체예에서, 접촉은 고온에서 수행된다. 일부 구체예에서, 온도는 약 40 ℃및 약 70 ℃사이이다. 다른 구체예에서, LG³는 -OH이고, 접촉은 PPh₃ 및 DIAD 또는 DEAD의 존재 하에서, 용매 내에서 수행된다. 일부 구체예에서, 용매는 THF이다. 일부 구체예에서, 접촉은 실온에서 수행된다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 부가적으로 식 (ad)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고

(ad)

상기 방법은 화합물

을 V-(C_1-9알킬)-C(=O)H, 여기서 P^N는 아민 보호 기임,과 환원제의 존재 하에서, 용매 내에서, 식 (ad)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 환원제는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드이다. 다른 구체예에서, 용매는 MeOH이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 부가적으로 식 V-(C_1-9알킬)-C(=O)H의 화합물을 제조하는 것을 포함하고, 상기 방법은 식 (ac)

V-(C_2-9알킬)-OH

(ac)

의 화합물을 산화제와, 용매 내에서, 식 V-(C_1-9알킬)-C(=O)H의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 산화제는 Dess-Martin 퍼아이오디난 (1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온)이다. 다른 구체예에서, 용매는 DCM이다. 일부 구체예에서, 접촉은 저온에서 수행된다. 한 구체예에서, 온도는 약 0 ℃이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 부가적으로 식 (ac)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고

V-(C_2-9알킬)-OH

(ac)

상기 방법은 식 (ab)의 화합물

(ab),

을 식 (ac)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 탈보호시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 탈보호는 용매 내에서 산 처리에 의해 수행된다. 한 구체예에서, 산은 TsOH이다. 또다른 구체예에서, 용매는 DCM/EtOH 혼합물이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 부가적으로 식 (ab)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고

(ab)

상기 방법은 식 (aa)의 화합물

V-OTf

(aa)

을 THP-O(C_2-9알킬)-아연(II)과, 촉매 및 리간드의 존재 하에서, 용매 내에서, 식 (ab)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 촉매 및 리간드는 CPhosPdG3 및 CPhos이다. 일부 구체예에서, 용매는 톨루엔이다. 일부 구체예에서, 접촉은 저온에서 수행된다. 일부 구체예에서, 온도는 약 0 ℃이다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 부가적으로 식 (aa)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고

V-OTf

(aa)

상기 방법은 V-OH을 Tf₂O와 염기의 존재 하에서, 용매 내에서, 식 (aa)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 염기는 DIEA 또는 TEA이다. 다른 구체예에서 용매는 DCM이다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 화합물 (ao)을 제조하기 위한 방법이고

(ao)

여기서 방법은 화합물 (ak)

(ak)

여기서 P^O는 O-보호 기임,

을 환원제와 촉매의 존재 하에서, 식 (ao)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 화합물 (ak)의 환원제와의 촉매의 존재 하에서 접촉은 용매 내에서 약 20 ℃및 약 30 ℃사이의 온도에서 증가된 압력 하에서 수행된다.

한 구체예에서, P^O는 벤질 기이다. 한 구체예에서, 환원제는 H₂이다. 한 구체예에서, 촉매는 Pd/C 또는 Pd(OH)₂이다. 한 구체예에서, 용매는 MeOH 또는 EtOAc이다. 한 구체예에서, 압력은 약 15 psi로 증가된다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 식 (ak)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고,

(ak)

여기서 방법은 화합물 (aj)

(aj)

을,

여기서 R는 알킬 및 Hal는 Cl 또는 Br임,

와 식 (ak)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, R는 C_1-4 알킬이다. 한 구체예에서, R는 메틸, 에틸, 또는 t-부틸이다. 일부 구체예에서, 접촉은 염기의 존재 하에서 용매 내에서 수행된다. 일부 구체예에서, 염기는 TEA, DBU 또는 DIEA이다. 한 구체예에서, 용매는 THF, NMP, 또는 DMF이다. 한 구체예에서, 접촉은 약 20 ℃및 약 80 ℃사이의 온도에서 수행된다. 한 구체예에서, 접촉은 NaI 또는 KI의 존재 하에서 수행된다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 식 (aj)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고,

(aj)

여기서 방법은 화합물 (ai)

(ai)

을 알킬화제

,

여기서 P^o는 O-보호 기임,와 식 (aj)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, P^O는 벤질 기, LG⁴는 O, 및 Hal는 Br 또는 Cl이다. 한 구체예에서, 접촉은 염기의 존재 하에서 용매 내에서 수행된다. 한 구체예에서, 접촉은 DMF 내 CsCO₃, 또는 아세토니트릴 내 K₂CO₃의 존재 하에서 수행된다. 한 구체예에서, 접촉은 고온에서 수행된다. 한 구체예에서, 온도는 약 40 ℃및 약 70 ℃사이이다.

(ao)

여기서 방법은 화합물 (an)

(an)

을 LG⁴-L-Hal, 여기서 LG⁴는 Br, Cl 또는 OH, 및 Hal는 Br 또는 Cl임,

과 염기의 존재 하에서 용매 내에서 식 (ao)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 염기는 DIEA, TEA 또는 NMM이다. 한 구체예에서, 용매는 DMF 또는 NMP이다. 한 구체예에서, 접촉은 약 50 ℃및 약 70 ℃사이의 온도에서 수행된다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 화합물 (an)을 제조하기 위한 방법이고

(an)

여기서 방법은 화합물 (am)

(am)

여기서 P^N는 Boc 기임,

을 용매 내 산과, 식 (an)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 산은 TFA 또는 HCl이다. 한 구체예에서 용매는 DCM, 디옥산, MeOH 또는 EtOH이다. 한 구체예에서, 산 및 용매는 DCM 내 TFA, 또는 디옥산/DCM, MeOH 또는 EtOAc 내 HC1이다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 식 (am)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고,

(am)

여기서 방법은 N-보호된 피페라질 화합물

을,

여기서 P^N는 N-보호 기, R는 알킬 및 Hal는 Cl 또는 Br임,과 식 (am)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, P^N는 Boc 기이다. 일부 구체예에서, R는 C_1-4 알킬이다. 한 구체예에서, R는 메틸, 에틸, 또는 t-부틸이다. 일부 구체예에서, 접촉은 염기의 존재 하에서 용매 내에서 수행된다. 일부 구체예에서, 염기는 TEA, DBU 또는 DIEA이다. 한 구체예에서, 용매는 THF, NMP, 또는 DMF이다. 한 구체예에서, 접촉은 약 20 ℃및 약 80 ℃사이의 온도에서 수행된다. 한 구체예에서, 접촉은 NaI 또는 KI의 존재 하에서 수행된다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 식 (c)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고,

(c)

여기서 방법은 화합물 (ao)

(ao)

을 V-OH, 여기서 LG⁴는 이탈 기, 및 R는 알킬임,과 식 (c)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, LG⁴는 -OH이고, (ao)와 V-OH의 접촉은 미츠노부 조건 하에서, 예를 들어, PPh₃ 및 DIAD 또는 DEAD의 존재 하에서, 용매 가령 THF 내에서, 실온에서 수행된다. 한 구체예에서, 화합물 (ao) 내 이탈 기 LG⁴는 Br, Cl, OTs, 또는 OMs이고, V-OH와의 반응은 용매 내에서 염기의 존재 하에서 수행된다. 한 구체예에서, 염기는 CsCO₃ 및 용매는 DMF이다. 한 구체예에서, 염기는 K₂CO₃이고 용매는 아세토니트릴이다. 한 구체예에서, 반응은 고온에서 수행된다. 한 구체예에서, 반응은 약 40 ℃및 약 70 ℃사이의 온도에서 수행된다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 식 (as)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고,

(as)

여기서 방법은 화합물 (ao)

(ao)

을 화합물 (ar)

(ar)

여기서 LG⁴는 Br, Cl 또는 OH, LG⁵는 OH이고, A는 CH 또는 CR^A 또는 N임,와 식 (as)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 화합물 (ao) 내 LG⁴는 OH이고, 반응은 염기의 존재 하에서 용매 내에서 수행된다. 한 구체예에서, 염기는 NaOtBu, CsCO₃ 또는 K₂CO₃이다. 한 구체예에서, 용매는 아세토니트릴, DMF 또는 NMP이다. 한 구체예에서, 반응은 약 0 ℃및 약 70 ℃사이의 온도에서 수행된다.

한 구체예에서, 화합물 (ao) 내 LG⁴는 OH이고, 화합물 (ao)와 화합물 (ar) 접촉은 화합물 (as)을 얻기 위해 미츠노부 조건 하에서, 예를 들어, PPh₃ 및 DIAD 또는 DEAD의 존재 하에서, 용매 가령 THF 내에서, 실온에서 수행된다.

한 구체예에서, 화합물 (ao)에서 LG⁴는 OH; 화합물 (ar)에서, LG⁵는 F 또는 Cl, 및 A는 N; 그리고 화합물 (ao)와 화합물 (ar) 접촉은 화합물 (as)을 얻기 위해 용매 내에서 염기의 존재 하에서 약 0 ℃및 약 70 ℃사이의 온도에서 수행된다. 한 구체예에서, 염기는 NaOtBu, CsCO₃ 또는 K₂CO₃이다. 한 구체예에서, 용매는 아세토니트릴, DMF, THF 또는 NMP이다.

한 구체예에서, 화합물 (ao)에서 LG⁴는 OH; 화합물 (ar)에서, LG⁵는 F 또는 Cl이고, A는 CH 또는 CR^A; 그리고 화합물 (ao)와 화합물 (ar) 접촉은 화합물 (as)을 얻기 위해 용매 내에서 염기의 존재 하에서 약 0 ℃및 약 70 ℃사이의 온도에서 수행된다. 한 구체예에서, 염기는 NaOtBu, CsCO₃ 또는 K₂CO₃이다. 한 구체예에서, 용매는 아세토니트릴, DMF, THF 또는 NMP이다.

(as)

여기서 방법은 화합물 (an)

(an)

을 화합물 (aq)

(aq)

과 용매 내에서 염기의 존재 하에서, 식 (as)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 염기는 NaOtBu, CsCO₃ 또는 K₂CO₃이다. 한 구체예에서, 용매는 아세토니트릴, DMF, THF 또는 NMP이다. 한 구체예에서, 접촉은 약 0 ℃및 약 70 ℃사이의 온도에서 수행된다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 식 (aq)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고,

(aq)

여기서 방법은 화합물 (ap)

(ap)

여기서 A는 CH, CR^A 또는 N;

을 LG⁶-L-Hal과, 용매 내에서, 식 aq)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, LG⁶는 Br 또는 Cl, 및 Hal는 Cl 또는 Br이고, 접촉은 염기의 존재 하에서 수행된다. 일부 이러한 구체예에서, 염기는 NaOtBu, CsCO₃ 또는 K₂CO₃이다. 한 구체예에서, 용매는 아세토니트릴, DMF, THF 또는 NMP이다. 한 구체예에서, 접촉은 약 0 ℃및 약 90 ℃사이의 온도에서 수행된다.

한 구체예에서, LG⁶는 OH이고, 접촉은 PPh₃ 및 DIAD 또는 DEAD의 존재 하에서 수행된다. 한 구체예에서, 용매는 THF이다. 한 구체예에서, 접촉은 실온에서 수행된다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 식 (c)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고

,

(c)

여기서 L은 -O(C_1-6알킬)-,

상기 방법은 식 (av)의 화합물

,

(av),

을 화합물

여기서 B는 CH, CR^B 또는 N임,과 염기와 함께 용매 내에서, 식 (c) 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 용매는 EtOAc이다. 한 구체예에서, 염기는 TEA이다. 한 구체예에서, 접촉은 약 60 ℃및 약 90 ℃사이의 온도에서 수행된다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 식 (av)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고

,

(av)

상기 방법은 식 (at)의 화합물

(at)

을 R'OOC-C(R⁵)(R⁶)Hal, 여기서 Hal는 Br 또는 Cl 및 R'는 C_1-3알킬임,과 염기의 존재 하에서 식 (av)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 염기는 NaHCO₃, DIEA 또는 TEA이다. 한 구체예에서, 접촉은 약 90 ℃및 약 130 ℃사이의 온도에서 수행된다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 식 (at)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고

,

(at)

상기 방법은 식 (as)의 화합물

(as)

을 식 (at)의 화합물을 얻기 위해 환원제와, 용매 내에서 촉매의 존재 하에서 증가된 압력 하에서, 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 환원제는 MeOH 또는 EtOH 내 H₂이다. 한 구체예에서, 촉매는 Pd/C이다. 한 구체예에서, 압력은 약 50 psi이다. 한 구체예에서, 접촉은 약 80 ℃의 온도에서 수행된다.

,

(c)

여기서 L은 -O(C_1-6알킬)-,

상기 방법은 식 (au)의 화합물,

(au)

을 화합물

여기서 B는 CH, CR^B 또는 N임,과 용매 내에서 접촉, 이후 식 (c)의 화합물을 얻기에 적합한 조건 하에서 용매 내 산으로 처리를 포함한다.

한 구체예에서, 용매는 DMF 또는 DMA이다. 한 구체예에서, 산은 HCl이다. 한 구체예에서, 산은 용매, 가령 MeOH 또는 EtOH 내에 있다. 한 구체예에서, 접촉은 약 70 ℃및 약 80 ℃사이의 온도에서 수행된다.

,

(at)

여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_2-6알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필 또는 치환된 또는 비치환된 C_5-6시클로알킬이고, L 은 -O(C_1-6알킬)-,

상기 방법은 식 (as)의 화합물

(as)

을 환원제와, 용매 내에서 촉매의 존재 하에서, 식 (at)의 화합물을 얻기 위해 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 환원제는 MeOH 또는 EtOH 내 H₂이다. 한 구체예에서, 촉매는 Pd/C이다. 한 구체예에서, 접촉은 약 20 ℃및 약 30 ℃사이의 온도에서 수행된다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 식 (as)의 화합물을 제조하는 것을 포함하고

(as)

여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_2-6알케닐, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필, 또는 치환된 또는 비치환된 C_5-6시클로알케닐임;

상기 방법은 식 (as)의 화합물

(as)

여기서 R^A는 Br,

을 보로네이트 R^A'[B(OR⁺)₂]₂,

여기서 R^A'는 치환된 또는 비치환된 C_2-6알케닐, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필, 또는 치환된 또는 비치환된 C_5-6시클로알케닐이고, R⁺는 보론 원자 및 자신들이 부착된 원자와 함께, 시클릭 보로네이트를 형성함,와 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 용매 내에서, 식 (as)의 화합물, 여기서 R^A는 치환된 또는 비치환된 C_2-6알케닐, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필, 또는 치환된 또는 비치환된 C_5-6시클로알케닐임,를 얻기에 적합한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 시클릭 보로네이트는 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)이다. 한 구체예에서, 촉매는 Pd(dppf)₂Cl₂이다. 한 구체예에서, 염기는 K₃PO₄이다. 한 구체예에서, 용매는 1,4-디옥산/물 혼합물이다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다음 식 (V-L-Hal)를 가지는 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 동위원소, 또는 입체이성질체이고, 여기서 변수는 본명세서의 다른 곳에서 기술된 바와 같다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 (a)의 화합물이고, 여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

a는 0-3;

b는 0-2

L은 -O(C_1-6 알킬)- 또는 -(C_1-9 알킬)-; 그리고

Hal는 Cl, Br, OMs 또는 OTs;

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다음 식 (a)를 가지는 화합물:

(a)

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

a는 0-3;

b는 0-2

X는 N;

L은 -O(C_1-6 알킬)- 또는 -(C_1-9 알킬)-;

m은 0-8; 그리고

P^N는 아민 보호 기이다.

한 구체예에서, P^N는 tert-부틸옥시카르보닐 또는 카르복시벤질이다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다음 식 (a₁)를 가지는 화합물:

(a₁)

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 동위원소, 또는 입체이성질체이고, 여기서 R^x는 C_1-4 알킬이고, 나머지 변수는 본명세서의 다른 곳에서 기술된 바와 같다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 (a₁)의 화합물이고, 여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

a는 0-3;

b는 0-2

X는 N;

L은 -O(C_1-6 알킬)- 또는 -(C_1-9 알킬)-;

m은 0-8; 그리고

R^x는 C_1-4 알킬이다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다음 식 (b)를 가지는 화합물:

(b)

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 (b)의 화합물이고, 여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

a는 0-3;

b는 0-2

X는 N;

L은 -O(C_1-6 알킬)- 또는 -(C_1-9 알킬)-;

각각의 R⁴는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C_1-3 알킬, 또는 두 개의 R⁴ 기는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 동일 또는 인접한 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬을 형성하고, 또는 두 개의 R⁴ 기는 자신들이 부착된 탄소 원자와 비-인접한 탄소 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 4-7-원 헤테로시클릴을 형성하고; 그리고

m은 0-8이다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다음 식 (c)를 가지는 화합물:

(c)

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 (c)의 화합물이고, 여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

a는 0-3;

b는 0-2

X는 N;

L은 -O(C_1-6 알킬)- 또는 -(C_1-9 알킬)-;

m은 0-8;

R는 C_1-4 알킬이다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다음 식 (d)를 가지는 화합물:

(d)

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 (d)의 화합물이고, 여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

a는 0-3;

b는 0-2

X는 N;

L은 -O(C_1-6 알킬)- 또는 -(C_1-9 알킬)-;

m은 0-8; 그리고

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다음 식 (t)를 가지는 화합물:

(t)

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 (t)의 화합물이고, 여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

b는 0-2

X는 N;

L은 -O(C_1-6 알킬)- 또는 -(C_1-9 알킬)-;

m은 0-8; 그리고

P^N는 아민 보호 기이다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다음 식 (u)를 가지는 화합물:

(u)

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 (u)의 화합물이고, 여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

b는 0-2

X는 N;

L은 -O(C_1-6 알킬)- 또는 -(C_1-9 알킬)-;

m은 0-8; 그리고

P^N는 아민 보호 기이다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다음 식 (ab)를 가지는 화합물:

(ab)

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 (ab)의 화합물이고, 여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

a는 0-3; 그리고

b는 0-2이다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다음 식 (ac)를 가지는 화합물:

(ac)

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 (ac)의 화합물이고, 여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

a는 0-3; 그리고

b는 0-2이다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다음 식 (ad)를 가지는 화합물:

(ad)

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 (ad)의 화합물이고, 여기서

A는 N, CH, 또는 CR^A;

B는 N, CH, 또는 CR^B;

R^C는 할로겐 또는 CF₃;

a는 0-3;

b는 0-2

X는 N;

m은 0-8; 그리고

P^N는 아민 보호 기이다.

사용방법

한 구체예에서, 여기서 기술된 화합물은 동물 또는 사람에서 병태를 치료 예방 또는 개선시키는 약제로서 유용성을 가진다. 여기서 기술된 피페리딘 디온 화합물은 동물 또는 사람에서 병태를 치료 예방 또는 개선시키는 약제로서 유용성을 가진다. 따라서, 여기서 제공된 것은 아래에서 기술된 질환의 치료 또는 예방을 포함하는, 피페리딘 디온 화합물의 많은 용도이다. 한 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화합물의 투여를 포함한다.

여기서 제공된 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하나 이상의 피페리딘 디온 화합물의 투여를 포함한다.

여기서 제공된 것은 대상체에서 안드로겐 수용체 (AR) 매개 질환의 치료 또는 예방 방법이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

여기서 제공된 것은 대상체에서 AR 매개 질환의 치료 또는 예방 방법이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 여기서 기술된 바와 같은 피페리딘 디온 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

또다른 양상에서, 여기서 제공된 것은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 여기서 기술된 바와 같은 피페리딘 디온 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 AR 매개 질환의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 화합물이다. 일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 여기서 기술된 바와 같은 피페리딘 디온 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 AR 매개 질환의 치료에서의 사용을 위한 화합물이다. 일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 여기서 기술된 바와 같은 피페리딘 디온 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 AR 매개 질환의 예방에서의 사용을 위한 화합물이다.

일부 구체예에서, 여기서의 방법에서 사용된 화합물은 여기서 기술된 바와 같은 피페리딘 디온 화합물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (I)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (II)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (III)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (IV)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (v)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (VI)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (VII)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (VIII)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (IX)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (X)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (a)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (b)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (c)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (d)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (t)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (u)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다:식 (ab)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (ac)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 식 (ad)의 화합물. 일부 구체예에서, 화합물은 다음이다: 표 1로부터의 화합물.

일부 구체예에서, AR 매개 질환은 AR 야생형 매개 질환이다. 다른 구체예에서, AR 매개 질환은 AR 증폭결과이다.

특정의 구체예에서, AR 매개 질환은 전립선 암이다. 일부 이러한 구체예에서, 전립선 암은 거세 저항성 전립선 암 (CRPC)이다. 일부 이러한 구체예에서, 전립선 암은 전이성 거세 저항성 전립선 암 (mCRPC)이다. 역시 또다른 구체예에서, 전립선 암은 비-전이성 CRPC (nmCRPC)이다. 일부 구체예에서, 전립선 암은 호르몬 난치성이다. 일부 구체예에서, 전립선 암은 AR 길항제로 치료에 대해 내성이다. 예를 들어, 전립선 암은 엔잘루타마이드, 비칼루타마이드, 아비라테론, ARN-509, ODM-201, EPI-001, EPI-506, AZD-3514, 갈레테론, ASC-J9, 플루타마이드, 히드록시플루타마이드, 닐루타마이드, 시프로테론 아세테이트, 케토코나졸 또는 스피로노락톤으로 치료에 대해 내성이다.

여기서 제공된 것은 AR 수준을 감소시키는 방법이고, 상기 방법은 유효량의 피페리딘 디온 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 또한 여기서 제공된 것은 생체내, 생체외 또는 시험관내 세포를 유효량의 피페리딘 디온 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포내에서 AR 수준을 감소시키는 방법에서의 사용을 위한 피페리딘 디온 화합물이다. 한 구체예에서, 세포는 환자 내에 있다. 한 구체예에서, 세포는 환자 내에 있지 않는다. 한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 종양 내 야생형 AR의 수준을 감소시키는 방법이고, 상기 방법은, 종양 내 야생형 AR의 수준을 감소시키기 위해 치료적 유효량의 피페리딘 디온 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 종양 내 AR-전장 (AR-FL)의 수준을 감소시키는 방법이고, 상기 방법은, 종양 내 AR-전장 (AR-FL)의 수준을 감소시키기 위해 치료적 유효량의 피페리딘 디온 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, AR 수준은 피페리딘 디온 화합물 투여 이후 AR 수준과 비교하여 감소된다. 일부 구체예에서, AR 수준은 피페리딘 디온 화합물 투여 이후 AR 수준과 비교하여 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 만큼 감소된다.

또한 여기서 제공된 것은 이를 필요로 하는 환자 내 AR의 단백질 활성을 조절하는 방법이고, 상기 환자에게 특정 양의 피페리딘 디온 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또한 여기서 제공된 것은 이를 필요로 하는 환자 내 AR의 단백질 활성을 감소시키는 방법이고, 상기 환자에게 특정 양의 피페리딘 디온 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, AR의 단백질 활성은 피페리딘 디온 화합물 투여 이후AR의 단백질 활성과 비교하여 감소된다. 일부 구체예에서, AR의 단백질 활성은 피페리딘 디온 화합물 투여 이후AR의 단백질 활성과 비교하여 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 만큼 감소된다.

여기서 기술된 방법의 일부 구체예에서, 상기 방법은 AR 길항제 (가령 시프로테론 아세테이트, 스피로노락톤, 비칼루타마이드, 엔잘루타마이드), 5α- 환원 효소 억제제 (가령 피나스테리드 및 두타스테리드), CYP17A1 억제제 (가령 아비라테론 아세테이트), 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 (GnRH) 유사체 (가령 류프로렐린 및 세트로렐릭스) 및 항-성선 자극 호르몬 (가령 메게스트롤 아세테이트 및 메드록시 프로게스테론 아세테이트) 로부터 선택된 하나 이상의 제 2 약물을 투여하는 것을 부가적으로 포함한다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 화합물은 상기 방법 중 어느 것에서 사용될 수 있다.

일부 구체예에서, 여기서 제공된 피페리딘 디온 화합물은 상기 방법 중 어느 것에서 사용될 수 있다.

약제학적 조성물 및 투여 경로

본원에 제공된 화합물은 캡슐, 마이크로 캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키, 환약, 좌약, 주사제, 현탁액, 시럽, 패치, 크림, 로션, 연고, 젤, 스프레이, 용액 및 에멀젼과 같은 통상적인 제제 형태로 대상체에게 경구, 국소 또는 비경구로 투여될 수 있다.

본원에 제공된 피페리딘 디온 화합물은 캡슐, 마이크로 캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키, 환약, 좌약, 주사제, 현탁액, 시럽, 패치, 크림, 로션, 연고, 젤, 스프레이, 용액 및 에멀젼과 같은 통상적인 제제 형태로 대상체에게 경구, 국소 또는 비경구로 투여될 수 있다. 적합한 제형은 유기 또는 무기 첨가제, 가령 부형제 (예를 들어, 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 탈크, 인산 칼슘 또는 탄산 칼슘), 결합제 (예를 들어, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시 메틸 셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 수크로스 또는 전분), 붕해제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 소듐 비카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 시트레이트), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 경질 무수 규산, 활석 또는 소듐 라우릴 설페이트), 향료 (예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 방부제 (예를 들어, 소듐 벤조에이트, 소듐 비설파이트, 메틸 파라벤 또는 프로필 파라벤)), 안정제 (예를 들어, 구연산, 소듐 시트레이트 또는 아세트산), 현탁제 (예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리클론 또는 알루미늄 스테아레이트), 분산제 (예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제 (예를 들어, 물) 및베이스 왁스 (예를 들어, 코코아 버터, 백색 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 사용하여 통상적으로 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물에서 피페리딘 디온 화합물의 유효량은 원하는 효과를 발휘할 수준일 수 있으며; 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 모두를 위한 단위 투여으로 약 0.005 mg/kg의 대상체 체중 내지 약 10 mg/kg의 대상체 체중이다.

대상체에게 투여되는 피페리딘 디온 화합물의 투여량은 상당히 다양하며 보건 의료인의 판단에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 피페리딘 디온 화합물은 1 일 1 ~ 4 회 약 0.001 mg/kg의 대상체 체중 내지 약 10 mg/kg의 대상체 체중의 용량으로 투여할 수 있지만, 상기 투여량은 피험자의 연령, 체중 및 의학적 상태 및 투여 유형에 따라 적절하게 다양할 수 있다. 한 구체예에서, 투여량은 약 0.001 mg/kg의 대상체 체중 내지 약 5 mg/kg의 대상체 체중, 약 0.01 mg/kg의 대상체 체중 내지 약 5 mg/kg의 대상체 체중, 약 0.05 mg/kg의 대상체 체중 내지 약 1 mg/kg의 대상체 체중, 약 0.1 mg/kg의 대상체 체중 내지 약 0.75 mg/kg의 대상체 체중 또는 약 0.25 mg/kg의 대상체 체중 내지 약 0.5 mg/kg의 대상체 체중이다. 한 구체예에서, 1 일 1 회 투여가 제공된다. 임의의 주어진 경우에, 투여되는 피페리딘 디온 화합물의 양은 활성 성분의 용해도, 사용된 제형 및 투여 경로와 같은 인자에 따라 달라질 것이다.

또다른 구체예에서, 여기서 제공된 것은 이를 필요로 하는 대상체에게 약 0.01 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 375 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 150 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 75 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 50 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 25 mg/일, 또는 약 0.1 mg/일 내지 약 10 mg/일의 피페리딘 디온 화합물의 투여를 포함하는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이다.

또다른 구체예에서, 여기서 제공된 것은 약 0.1 mg 및 500 mg, 약 1 mg 및 250 mg, 약 1 mg 및 약 100 mg, 약 1 mg 및 약 50 mg, 약 1 mg 및 약 25 mg 사이, 또는 사이에서 약 1 mg 및 약 10 mg의 피페리딘 디온 화합물을 포함하는 단위 투여 제제이다.

특정 구체예에서, 여기서 제공된 것은 약 0.1 mg 또는 100 mg의 피페리딘 디온 화합물을 포함하는 단위 투여 제제이다.

또다른 구체예에서, 여기서 제공된 것은 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg 또는 1400 mg의 피페리딘 디온 화합물을 포함하는 단위 투여 제제이다.

피페리딘 디온 화합물은 1 일 1 회, 2 회, 3 회, 4 회 이상 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 100mg 이하의 용량은 1 일 1 회 용량으로 투여되고 100mg 초과 용량은 총 1 일 용량의 절반과 동일한 양으로 1 일 2 회 투여된다.

피페리딘 디온 화합물은 편의상 경구 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 경구 투여될 때, 피페리딘 디온 화합물은 식사 및 물과 함께 투여된다. 또다른 구체예에서, 피페리딘 디온 화합물은 물 또는 주스 (예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스) 또는 임의의 다른 액체에 분산되고 용액 또는 현탁액으로서 경구 투여된다.

피페리딘 디온 화합물은 또한 피내, 근육 내, 복강 내, 경피, 정맥 내, 피하, 비강 내, 경 막내, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 점막, 흡입에 의해, 또는 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소적으로 투여될 수 있다. 투여 방식은 의료 종사자의 재량에 맡겨지며 부분적으로 의학적 상태에 따라 달라질 수 있다.

한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 부가적 담체, 부형제 또는 비히클 없이 피페리딘 디온 화합물을 함유하는 캡슐이다.

또다른 구체예에서, 여기서 제공된 것은 유효량의 피페리딘 디온 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물이고, 여기서 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클은 부형제, 희석제, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.

조성은 정제, 씹을 수 있는 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키, 좌약 및 현탁액 등의 형태일 수 있다. 조성물은 단일 정제 또는 캡슐 또는 편리한 부피의 액체일 수 있는 투여 단위로 일일 투여량 또는 일일 투여량의 편리한 분획을 함유하도록 제형화될 수 있다. 한 구체예에서, 용액은 하이드로 클로라이드 염과 같은 수용성 염으로부터 제조된다. 일반적으로, 모든 조성물은 약제학적 화학에서 공지된 방법에 따라 제조된다. 캡슐은 피페리딘 디온 화합물을 적절한 담체 또는 희석제와 혼합하고 적절한 양의 혼합물을 캡슐에 채워서 제조할 수 있다. 통상적인 담체 및 희석제는 비제한적으로, 다양한 종류의 전분과 같은 불활성 분말 물질, 분말 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세 결정질 셀룰로스, 과당, 만니톨 및 수크로스와 같은 당, 곡물 가루 및 유사한 식용 분말을 포함한다.

정제는 직접 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화에 의해 제조할 수 있다. 그들의 제형은 일반적으로 화합물뿐만 아니라 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 포함한다. 전형적인 희석제는 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 칼슘 포스페이트 또는 설페이트, 무기 염 가령 소듐 클로라이드 및 분말 설탕을 포함한다. 분말 셀룰로스 유도체도 유용한다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴과 같은 물질과 락토스, 과당, 포도당 등과 같은 당이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리딘 등을 포함하는 천연 및 합성 검도 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸 셀룰로오스 및 왁스도 결합제 역할을 할 수 있다.

정제 및 펀치가 다이에 달라붙는 것을 방지하기 위해 정제 제제에 윤활제가 필요할 수 있다. 윤활제는 활석, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 및 수소 첨가된 식물성 오일과 같은 미끄러운 고체로부터 선택될 수 있다. 정제 붕해제는 젖었을 때 팽창하여 정제를 분해하고 화합물을 방출하는 물질이다. 정제 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴 및 검을 포함한다. 보다 구체적으로, 예를 들어 옥수수 및 감자 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로오스, 분말 천연 스펀지, 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카복시메틸 셀룰로오스, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트를 사용할 수 있다. 정제는 향료 및 실란트로서 설탕으로 코팅되거나 정제의 용해 특성을 변형하기 위해 필름 형성 보호제로 코팅될 수 있다. 조성물은 또한 예를 들어 제제에서 만니톨과 같은 물질을 사용하여 씹을 수 있는 정제로 제제화될 수 있다.

좌약으로서 피페리딘 디온 화합물을 투여하고자 하는 경우, 전형적인 베이스를 사용할 수 있다. 코코아 버터는 녹는 점을 약간 높이기 위해 왁스를 첨가하여 변형할 수 있는 전통적인 좌약 베이스이다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 좌약 베이스가 널리 사용되고 있다.

피페리딘 디온 화합물의 효과는 적절한 제형에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 예를 들어, 피페리딘 디온 화합물의 서서히 용해되는 펠릿을 제조하여 정제 또는 캡슐에 통합하거나 서방형 이식 장치로 통합할 수 있다. 이 기술은 또한 여러 다른 용해 속도의 펠릿을 만들고 펠릿의 혼합물로 캡슐을 채우는 것을 포함한다. 정제 또는 캡슐은 예측 가능한 기간 동안 용해에 저항하는 필름으로 코팅될 수 있다. 비경 구 제제조차도 피페리딘 디온 화합물을 유성 또는 유화 비히클에 용해하거나 현탁하여 혈청에서 천천히 분산되도록 함으로써 장기-작용성으로 만들 수 있다.

실시예

다음 실시예는 제한이 아니라 예시로서 제시된다. 화합물의 이름은 화학 구조에 대한 체계적인 이름을 생성하고 입체 화학에 대한 Cahn-Ingold-Prelog 규칙을 지원하는 ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft)에서 제공하는 자동 이름 생성 도구를 사용하여 명명된다. 당업자는 원하는 제품에 도달하기 위해 예시적인 실시예에 기재된 절차를 수정할 수 있다.

본원에 기재된 화합물의 염은 크로마토그래피 정제 동안 이동상에 산 (예를 들어 TFA, 포름산 또는 HCl)을 포함시키거나 크로마토그래피 정제 후 산 용액 (예를 들어, 수성 HCl)과 함께 생성물을 교반하는 것과 같은 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.

사용된 약어:

화합물 합성

실시예 1: 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 포르메이트

5-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 물 (1000 mL) 내 티오카르보닐 디클로라이드 (75.9 g, 0.66 mol)의 용액에 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (95.0 g, 0.508 mol)을 서서히 조금씩 부가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출했다 (1000 mL×2). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% 석유 에테르 내 EtOAc) 5-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (86.0 g, 73.9 % 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

2-(4-히드록시아닐리노)-2-메틸-프로판니트릴. DCM (1600 mL) 및 아세톤 (400 mL) 내 4-아미노페놀 (80.0 g, 0.733 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (8.15 g, 36.7 mmol) 및 트리메틸실릴포르모니트릴 (102 g, 1.03 mol)을 부가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 h 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고 잔사를 MTBE (500 mL)로부터의 재결정화에 의해 정제하고 건조시켜 2-(4-히드록시아닐리노)-2-메틸-프로판니트릴 (85.0 g, 65.8 % 수율)를 회색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.90 (s, 1H), 6.78-6.77 (m, 2H), 6.66-6.63 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 1.51 (s, 6H).

5-[3-(4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴. DMA (500 mL) 내 2-(4-히드록시아닐리노)-2-메틸-프로판니트릴 (53.0 g, 0.301 mol)의 용액에 5-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (72.4 g, 0.316 mol)을 28 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 28 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 반응 용액을 MeOH (500 mL) 및 수성 HCl (2 M, 500 mL)와 혼합하고, 70 ℃까지 데웠다. 2 h 동안 교반 후, 반응 용액을 30 ℃로 냉각하고, 물 (500 mL)와 혼합했고 EtOAc로 추출했다 (1000 mL×2). 조합시킨 유기 상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고 (500 mL × 2), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과했다. 여액을 감압 하에서 농축하고 잔사를 EtOAc (100 mL)로부터 재결정화시켜 5-[3-(4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (41.5 g, 33.9 % 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.0, 6.4Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 1.59 (s, 6H).

tert-부틸 4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. 5-(3-(4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (2.00 g, 4.92 mmol), tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.44 g, 4.92 mmol) 및 세슘 카보네이트 (2.40 g, 7.38 mmol)을 DMF (12 mL) 내에서 조합시키고 혼합물을 45 ℃까지 나사 뚜껑의 섬광 바이알 내에서 가열했다. 48 h 후, 용액을 여과하고, 고체를 DCM 내 부가적 MeOH로 세척하고, 조합시킨 여액을 감압 하에서 농축하고 부분적으로 고체화된 황색 오일을 얻었다. 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (0.971 g, 1.57 mmol, 31.9% 수율). MS (ESI) m/z 619 [M+1]⁺.

5-(4,4-디메틸-5-옥소-3-(4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 트리히드로클로라이드. tert-부틸 4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.971 g, 1.57 mmol)을 내에 용해시키고 DCM (4 mL), 및 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (0.572 mL, 18.8 mmol)을 부가했다. 90 min 후, 용액을 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (1.07 g, 1.7 mmol, 정량적 수율). MS (ESI) m/z 519 [M+1]⁺.

메틸 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트. 5-(4,4-디메틸-5-옥소-3-(4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 트리히드로클로라이드 (0.400 g, 0.637 mmol) 및 TEA (0.444 mL, 3.19 mmol)을 THF (3 mL) 내에서 조합시켰다. 2 min 동안 교반 후, 메틸 2-브로모아세테이트 (0.065 mL, 0.637 mmol)을 부가하고 혼합물을 주변 온도에서 나사-뚜껑의 플라스크 내에서 교반했다. 30 min 후, 용액을 크로마토그래피 정제용 실리카겔 칼럼(0-100% 헥산 내 EtOAc 이후 10% MeOH 내 EtOAc) 상으로 로딩하여 표제 화합물을 얻었다 (0.273 g, 0.462 mmol, 72.6% 수율). MS (ESI) m/z 591 [M+1]⁺.

2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세트산. 메틸 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트 (0.273 g, 0.462 mmol)을 THF (1 mL) 내에 용해시키고 물 (1.000 mL) 내 리튬 히드록사이드 수화물 (0.213 g, 5.08 mmol)의 용액으로 처리했다. 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 농축했다. 결과로서 얻어진 황색 오일에 물 (3 mL) 및 pH를 4-5로 낮추기 위해 3.0 M의 수성 HCl 용액을 부가했다. 상기 물질을 DCM 및 물 (75 mL) 내 15% MeOH 사이에서 분배했다. 수상을 DCM로 추출하고 조합시킨 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (0.135 g, 0.234 mmol, 51.0% 수율). MS (ESI) m/z 577 [M+1]⁺.

tert -부틸 N-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페닐]카바메이트. DMF (1 L) 내 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (120 g, 0.470 mol)의 용액에 tert-부틸 N-(3-아미노페닐)카바메이트 (81.4 g, 0.390 mol)을 부가했고 혼합물을 80 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 이후 물 내로 서서히 붓고 (2500 mL), 여과했다. 고체를 EtOAc로 세척하고 (200 mL) 건조시켜 tert-부틸 N-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페닐]카바메이트 (56.0 g, 미정제)를 청색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) ppm 10.78 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).

3-(3-아미노아닐리노)피페리딘-2,6-디온. DCM (550 mL) 내 tert-부틸 N-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페닐]카바메이트 (55.6 g, 0.17 mol)의 용액에 TFA (385 g, 3.38 mol, 250 mL)을 0-5 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 10 h 동안 교반하고 이후 잔사로 농축했다. 잔사에 MTBE (600 mL)을 부가하여 청색 고체 침전을 얻었다. 3-(3-아미노아닐리노)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 (52.0 g, 89.6% 수율)을 여과에 의해 수집했다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.83 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.50-6.43 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 5.2 Hz, 11.6 Hz, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H).

2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 포르메이트. 섬광 바이알에 DMF (1 mL) 내 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세트산 (0.135 g, 0.234 mmol), 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (0.074 g, 0.234 mmol) 및 DIEA (0.123 mL, 0.702 mmol)을 부가했다. HATU (0.089 g, 0.234 mmol)을 마지막 부가하고 용액을 주변 온도에서 교반했다. 30 min 후, 용액을 DMSO (0.5 mL)로 희석하고 혼합물을 표준 방법에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.050 g, 0.064 mmol, 27.5% 수율). MS (ESI) m/z 778 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.78 (s, 1 H), 9.36 - 9.44 (m, 1 H), 9.24 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.28 (m, J = 8.68 Hz, 2 H), 7.12 (m, J = 8.56 Hz, 2 H), 6.96 - 7.03 (m, 2 H), 6.81 (br d, J = 8.07 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.39 (d, J = 7.35 Hz, 1 H), 5.88 (br d, J = 8.68 Hz, 1 H), 4.25 (dt, J = 7.15, 5.35 Hz, 1 H), 4.08 - 4.20 (m, 2 H), 3.37 (br s, 1 H), 3.24 (br s, 1 H), 2.95 - 3.19 (m, 3 H), 2.58 - 2.87 (m, 1 H), 2.54 - 2.81 (m, 10 H), 2.37 - 2.44 (m, 1 H), 2.33 (br s, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 1.82 - 1.95 (m, 1 H), 1.46 - 1.54 (m, 7 H), 1.25 (br d, J = 1.47 Hz, 1 H), 0.04 (br s, 1 H), -0.04 (br d, J = 3.18 Hz, 1 H).

실시예 2: (2S)-2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로판아미드 히드로클로라이드

2-(3-클로로-4-히드록시-아닐리노)-2-메틸-프로판니트릴. DCM (450 mL) 및 아세톤 (225 mL) 내 4-아미노-2-클로로-페놀 (45.0 g, 0.310 mol)의 용액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (3.48 g, 16.0 mmol) 및 트리메틸실릴포르모니트릴 (43.5 g, 0.440 mol)을 10 ℃에서 부가했다. 부가 후, 반응을 25 ℃에서 16 h 동안 교반하고 이후 잔사로 농축하고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르 및 EtOAc, 15:1~7:1) 2-(3-클로로-4-히드록시-아닐리노)-2-메틸-프로판니트릴 (41.5 g, 62.8% 수율)을 회색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 9.52 (s, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 1.54 (s, 6H).

4-[3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. DMA (150 mL) 내 2-(3-클로로-4-히드록시-아닐리노)-2-메틸-프로판니트릴 (14.6 g, 69.0 mmol)의 용액에 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (19.0 g, 83.0 mmol)을 20 ℃에서 부가했다. 20 ℃에서 2 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 MeOH (150 mL) 및 수성 HCl (2 M, 150 mL)로 20 ℃에서 희석하고, 70 ℃에서 5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 10 ℃까지 냉각하고 여과했다. 필터 케이크를 물 (200 mL)로 세척하고 건조시켜 4-[3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (20.0 g, 65.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.72 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).

tert -부틸 4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. tert-부틸 4-(2-클로로에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.424 g, 1.70 mmol, 1.50 eq)을 DMF (8.42 mL, 0.135 몰) 내에 용해시켰다. 세슘 카보네이트 (0.556 g, 1.70 mmol, 1.50 eq) 및 4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.500 g, 1.14 mmol, 1 eq)을 부가하고 반응을 60 ℃까지 18 h 동안 데웠다. 반응을 물로 급냉하고 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 미정제 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (0-10% DCM 내 MeOH), 상응하는 분획을 조합시키고 농축하여 tert-부틸4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.792 g, 1.07 mmol, 95% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 652.2 [M]⁺.

4-(3-(3-클로로-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드. tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.701g, 1.07 mmol, 1 eq)을 DCM (4.75 mL, 0.226 몰) 내 현탁하고, 디옥산 내 HCl의 용액 (4.03 mL, 16.1 mmol, 15 eq)로 처리했다. 반응을 실온에서 3 h 동안 교반하고, 이후 농축하여 4-(3-(3-클로로-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.633 g, 1.08 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 552.2 [M]⁺.

(S)-메틸 2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)프로파노에이트. (R)-메틸 2-클로로프로파노에이트 (0.033 mL, 0.31 mmol, 1.2 eq)을 4-(3-(3-클로로-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.150 g, 0.255 mmol, 1 eq), THF (2.179 mL, 0.117 몰), 및 TEA (0.142 mL, 1.02 mmol, 4 eq)의 교반 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 18 h 동안 60 ℃에서 교반하고, 이후 80 ℃까지 36 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-80% 헥산 내 EtOAc) (S)-메틸 2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)프로파노에이트 (0.078 g, 0.122 mmol, 48.0% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 638.2 [M]⁺.

(S)-2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)프로판산. THF (0.811 mL) 및 물 (0.270 mL)(0.113 몰)의 3:1 혼합물 내에서 현탁시킨 (S)-메틸 2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)프로파노에이트 (0.078 g, 0.12 mmol, 1 eq)에, 리튬 히드록사이드 (0.031 g, 1.30 mmol, 10. eq)을 부가했다. 반응을 실온에서 4 h 동안 교반하고, 이후 EtOAc 및 물로 희석했다. pH을 6 M의 수성 HCl 용액의 부가로 ~3로 낮췄다. 유기 층을 EtOAc로 추출하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (S)-2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)프로판산 (0.117 g, 0.127 mmol, 104% 수율)을 베이지색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 624.2 [M]⁺.

(2S)-2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로판아미드 히드로클로라이드. (S)-2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)프로판산 (0.076 g, 0.12 mmol, 1 eq)을 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 염 (0.041 g, 0.12 mmol, 1 eq), HATU (0.051 g, 0.134 mmol, 1.1 eq), DIEA (0.085 mL, 0.49 mmol, 4 eq), 및 DMF (0.609 mL, 0.2 M)와 조합시키고, 반응을 25 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 반응을 물로 급냉하고 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 추출물을 농축하고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 (2S)-2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로판아미드 히드로클로라이드 (0.022 g, 0.027 mmol, 22% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 825.2 [M]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.12 (br s, 1H), 8.40 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.83 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=1.59, 8.19 Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.38 (s, 3H), 6.96-7.06 (m, 2H), 6.85 (br d, J=7.83 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=1.47, 8.19 Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.26 (br dd, J=4.34, 11.19 Hz, 1H), 3.23-3.46 (m, 9H), 2.69-2.80 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.90 (br dq, J=4.46, 12.08 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.39 (br s, 3H).

실시예 3: 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

tert -부틸 (2-플루오로-5-니트로페닐)카바메이트, tert -부틸 N - tert -부톡시카르보닐- N -(2-플루오로-5-니트로-페닐)카바메이트. THF (600 mL) 내 2-플루오로-5-니트로아닐린 (100.0 g, 640.6 mmol, 1.00 eq) 및 Boc₂O (279.6 g, 1.28 mol, 294 mL, 2.00 eq)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (7.83 g, 64.1 mmol, 0.10 eq)을 한번에 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 질소 하에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 15 ℃까지 냉각하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 물 (1500 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (500 mL × 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (500 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (석유 에테르). tert-부틸 (2-플루오로-5-니트로페닐)카바메이트 및 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(2-플루오로-5-니트로-페닐)카바메이트 (200 g)의 혼합물을 무색 오일로서 얻었다.

tert -부틸 (5-아미노-2-플루오로페닐)카바메이트, tert -부틸 N -(5-아미노-2-플루오로-페닐)- N -tert-부톡시카르보닐-카바메이트. MeOH (800 mL) 내 tert-부틸 (2-플루오로-5-니트로페닐)카바메이트 및 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(2-플루오로-5-니트로-페닐)카바메이트 (80.0 g, 224.5 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에 알루미나 상 팔라듐 (10.0 g, 224.5 mmol, 5% 순도)을 질소 하에서 부가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 수소로 몇 번 퍼징했다. 혼합물을 수소 하에서 (50 psi) 15 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고 여액을 농축하여 잔사를 얻었다. tert-부틸 (5-아미노-2-플루오로페닐)카바메이트 및 tert-부틸 N-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-N-tert-부톡시카르보닐-카바메이트 (70 g)의 혼합물을 백색 고체로서 얻었다. 혼합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI) m/z 171.1 [M-55]⁺.

tert -부틸 (5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)카바메이트, tert -부틸 N -tert-부톡시카르보닐- N -[5-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]-2-플루오로-페닐]카바메이트. DMF (250 mL) 내 tert-부틸 (5-아미노-2-플루오로페닐)카바메이트 및 tert-부틸 N-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-N-tert-부톡시카르보닐-카바메이트 (30.00 g, 132.6 mmol, 1.00 eq) 및 소듐 비카보네이트 (22.28 g, 265.2 mmol, 2.00 eq)의 혼합물에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (30.00 g, 156.2 mmol, 1.18 eq)을 한번에 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 질소 하에서 12 h 동안 교반했다. 이후 물 (1000 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (300 mL × 4). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (400 mL × 3), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (10~35% 석유 에테르 내 EtOAc). tert-부틸 (5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)카바메이트 및 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[5-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]-2-플루오로-페닐]카바메이트 (43.00 g)의 혼합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 282.1 [M-55]⁺.

3-(3-아미노-4-플루오로페닐아미노)피페리딘-2,6-디온. DCM (300 mL) 내 tert-부틸 (5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)카바메이트 및 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[5-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]-2-플루오로-페닐]카바메이트 (30.00 g, 68.58 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에 TFA (60.0 mL, 11.8 eq)을 한번에 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5 h 동안 교반하고 이후 20 ℃에서 2 h 동안 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에서 40 ℃에서 농축하고 DCM를 제거했다. 이후, 포화 소듐 비카보네이트 용액 (500 mL) 및 고체 소듐 비카보네이트를 혼합물에 부가하여 pH를 7로 조정했다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 수집했다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고 (200 × 5), 감압 하에서 건조시키고 회색 고체를 얻었다. 화합물 3-(3-아미노-4-플루오로페닐아미노)피페리딘-2,6-디온 (10.02 g, 41.53 mmol, 60.6% 수율)을 회색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 238.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.76 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 11.2 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 2.7, 7.9 Hz, 1H), 5.84 (td, J = 3.1, 8.7 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.83 (dq, J = 4.7, 12.0 Hz, 1H).

4-(2-(4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-비닐페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. 디옥산 (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(2-브로모-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.00 g, 2.00 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (0.616 g, 4.00 mmol, 2 eq), 포타슘 포스페이트 (2.12 g, 9.99 mmol, 5 eq), (1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0.292 g, 0.399 mmol, 0.2 eq) 의 혼합물을 탈기하고 질소로 3 회 퍼징했다. 혼합물을 120 ℃에서 12 h 동안 질소 분위기 하에서 교반하고, 이후 감압 하에서 40 ℃에서 농축했다. 잔사를 얼음-물 (50 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc로 추출했다 (50 mL×3). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (100 mL×2), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20-33% 석유 에테르 내 EtOAc) tert-부틸 4-(2-(4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-비닐페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.500 g, 1.12 mmol, 55.9% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 448.1 [M+1]⁺.

tert -부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. MeOH (10 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-비닐페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.500 g, 1.12 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd-C (10%, 0.200 g)을 질소 하에서 부가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 수소로 몇 번 퍼징했다. 혼합물을 수소 하에서 (50 psi) 40 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 tert-부틸 4-(2-(2-에틸-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.320 g, 0.712 mmol, 63.7% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 450.3 [M+1]⁺.

tert -부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. EtOAc (2 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(2-에틸-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.319 g, 0.710 mmol, 1 eq) 및 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.486 g, 2.130 mmol, 3 eq)의 혼합물에 TEA (0.359 g, 3.550 mmol, 5 eq)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 농축했다. 잔사를 분취용 TLC (67% 석유 에테르 내 EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.315 g, 0.488 mmol, 68.8% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 646.4 [M+1]⁺.

4-(3-(3-에틸-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드. EtOAc (2 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.315 g, 0.488 mmol, 1 eq)의 용액을 디옥산 내 HCl (4 M, 10 mL)에 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 30 min 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 농축하여 4-(3-(3-에틸-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.300 g, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 546.1 [M+1]⁺.

2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드. THF (10 mL) 내 4-(3-(3-에틸-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (1.00 g, 1.72 mmol)의 용액에 DIEA (1.20 mL, 6.87 mmol) 이후 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.266 mL, 1.80 mmol)을 부가했다. 결과로서 얻어진 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하고, 이후 EtOAc (125 mL), 물 (20 mL), 및 식염수 (20 mL)로 희석했다. 용매 층을 분리하고 조합시킨 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축했다. 오일을 DCM (25 mL) 내에 용해시키고, TFA (2.65 mL, 34.4 mmol)로 처리하고 용액을 밤새 주변 온도에서 교반했다. 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (5 mL)을 부가하고 실온에서 교반을 밤새 재개했다. 반응 혼합물을 이후 감압 하에서 농축하고 잔여 오일을 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (5 mL)로 처리했다. 결과로서 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고 현탁하고 디에틸 에테르 내에서 3 h 동안 분쇄했다. 상기 물질을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 진공 오븐 내에서 밤새 45 ℃에서 건조시키고, 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 (0.989 g, 1.54 mmol, 90.0% 수율)를 얻었다. MS (ESI) m/z 604.2 [M+1]⁺.

2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.156 mmol), 3-((3-아미노-4-플루오로페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.055 g, 0.156 mmol), DIEA (0.164 mL, 0.937 mmol), 및 DMF (1 mL)을 조합시키고 5 min 동안 교반했다. HATU (0.065 g, 0.17 mmol)을 부가하고 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 교반했다. 6 h 후, 반응 혼합물을 여과하고 표준 방법에 의해 정제하여 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.011 g, 0.013 mmol, 8.2% 수율)를 얻었다. MS (ESI) m/z 823.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.67-10.89 (m, 1H), 8.35-8.47 (m, 1H), 8.24-8.35 (m, 1H), 8.02-8.14 (m, 1H), 7.10-7.28 (m, 4H), 6.90-7.10 (m, 1H), 6.38-6.55 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 3H), 4.18-4.29 (m, 2H), 3.49-3.81 (m, 5H), 2.56-2.79 (m, 4H), 2.01-2.15 (m, 1H), 1.81-1.98 (m, 1H), 1.40-1.57 (m, 6H), 1.00-1.25 (m, 4H).

실시예 4: 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로페녹시)에틸)피페라진-1-일)- N -(3-시아노-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

tert -부틸 N -(3-브로모-5-니트로페닐)- N - tert -부톡시카르보닐-카바메이트. 피리딘 (50 mL) 내 3-브로모-5-니트로-아닐린 (5.50 g, 25.3 mmol, 1.00 eq)의 용액에 Boc₂O (27.66 g, 126.7 mmol, 5.00 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 이후 물 (30 mL) 및 EtOAc (60 mL × 3)로 희석했다. 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (20 mL × 2), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3% 석유 에테르 내 EtOAc) tert-부틸 N-(3-브로모-5-니트로-페닐)-N-tert-부톡시카르보닐-카바메이트 (8.00 g, 19.2 mmol, 76.0% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 18H).

tert -부틸 (3-시아노-5-니트로페닐)카바메이트 . DMF (5 mL) 내 tert-부틸 N-(3-브로모-5-니트로-페닐)-N-tert-부톡시카르보닐-카바메이트 (4.30 g, 10.31 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에 아연 시아나이드 (2.42 g, 20.61 mmol, 2.00 eq), 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐(0) (2.38 g, 2.06 mmol, 0.20 eq)을 부가하고, 혼합물을 100 ℃에서 10 h 동안 질소 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고 생성물을 EtOAc (30 mL × 3)로 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (15 mL × 2), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4% 석유 에테르 내 EtOAc) tert-부틸 (3-시아노-5-니트로페닐)카바메이트 (1.10 g, 4.09 mmol, 30.0% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.24 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 1.50 (s, 9H).

tert -부틸 (3-아미노-5-시아노페닐)카바메이트. EtOH (30 mL) 및 물 (10 mL) 내 tert-부틸 N-(3-시아노-5-니트로-페닐)카바메이트 (1.10 g, 4.2 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에 페릭 니트레이트 (1.40 g, 25.1 mmol, 6.00 eq) 및 암모늄 클로라이드 (2.24 g, 41.8 mmol, 10.00 eq)을 25 ℃에서 부가했다. 혼합물을 80 ℃까지 가열하고, 10 h 동안 질소 하에서 교반하고, 여과했다. 여액을 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 (3-아미노-5-시아노페닐)카바메이트 (0.95 g, 4.07 mmol, 97.0% 수율)을 흑색 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 178.1 [M-55]⁺.

3,5-디아미노벤조니트릴. EtOAc (2 mL) 내 tert-부틸 (3-아미노-5-시아노페닐)카바메이트 (0.200 g, 0.857 mmol, 1.00 eq)의 용액에 4.0 M 1,4-디옥산 내 HCl 용액 (2.14 mL, 10.00 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 1 h 동안 교반하고, 이후 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액 (50 mL) 내로 붓고 혼합물을 EtOAc로 추출했다 (50 mL × 3). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (50 mL × 3), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 3,5-디아미노벤조니트릴 (0.100 g, 0.751 mmol, 88.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 134.2 [M+1]⁺.

3-아미노-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)벤조니트릴. DMF (1 mL) 내 3,5-디아미노벤조니트릴 (0.100 g, 0.75 mmol, 1.00 eq) 및 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (0.288 g, 1.50 mmol, 2.00 eq)의 용액에 소듐 수소 카보네이트 (0.094 g, 1.13 mmol, 1.50 eq)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 얼음-물 (20 mL) 내로 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출했다 (20 mL × 3). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (20 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 혼합물을 분취용 TLC (50% 석유 에테르 내 EtOAc)에 의해 정제하여 3-아미노-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)벤조니트릴 (0.050 g, 0.204 mmol, 27.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 245.2 [M+1]⁺.

2-(디플루오로메틸-플루오라닐)-4-이소티오시아네이토-벤조니트릴. 물 (500 mL) 내 티오카르보닐 디클로라이드 (44.2 g, 385 mmol, 29.5 mL)의 용액에 4-아미노-2-(디플루오로메틸-플루오라닐)벤조니트릴 (48.0 g, 256 mmol)을 15 ℃에서 부가했다. 부가 후, 반응을 28 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 상기 물질을 이후 DCM로 추출했다 (3 x 300 mL). 조합시킨 유기 층을 진공에서 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-5% 석유 에테르 내 EtOAc) 2-(디플루오로메틸-플루오라닐)-4-이소티오시아네이토-벤조니트릴 (52.0 g, 88.4 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51-7.48(m, 1H).

2-(3-플루오로-4-히드록시-아닐리노)-2-메틸-프로판니트릴 . DCM (250 mL) 및 아세톤 (125 mL) 내 4-아미노-2-플루오로-페놀 (25.0 g, 197 mmol)의 용액에 트리메틸실릴포르모니트릴 (27.3 g, 275 mmol, 34.57 mL) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (2.19 g, 9.83 mmol, 1.78 mL)을 0-5 ℃에서 부가했다. 부가 후, 반응을 20 ℃에서 16 h 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5% 석유 내 EtOAc) 2-(3-플루오로-4-히드록시-아닐리노)-2-메틸-프로판니트릴 (20.0 g, 53.4 % 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.8 Hz, 12.0 Hz, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 1.62 (s, 6H).

4-[3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. DMA (300 mL) 내 2-(3-플루오로-4-히드록시-아닐리노)-2-메틸-프로판니트릴 (20.0 g, 103 mmol) 및 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (31 g, 134 mmol)의 용액을 3 h 동안 18 ℃에서 교반하고, 이후 MeOH (200 mL) 및 수성 HCl (2 M, 200 mL)로 희석하고, 70 ℃까지 데웠다. 2 h 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 (18 ℃), 물 (150 mL)와 혼합하고 EtOAc로 추출했다 (200 mL x 3). 유기 상을 조합시키고, 식염수로 세척하고 (100 mL x 2), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과했다. 여액을 감압 하에서 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (11-16% 석유 에테르 내 EtOAc) 4-[3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (19 g, 43.6 % 수율)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 1.60 (s, 6H).

tert -부틸 4-[2-[4-[3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로-페녹시]에틸]피페라진-1-카르복실레이트. DMF (330 mL) 내 4-[3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (11.4 g, 26.9 mmol) 및 세슘 카보네이트 (13.1 g, 40.3 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(2-클로로에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (10 g, 40.3 mmol)을 18 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 10 h 동안 교반하고, 이후 물 (500 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (300 mL x 3). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (300 mL), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 결과로서 얻어진 미정제 생성물 (20 g)을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[2-[4-[3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로-페녹시]에틸]피페라진-1-카르복실레이트 (12.4 g, 72.6 % 수율)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.99-7.96 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.47 (s, 9H).

4-[3-[3-플루오로-4-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 . DCM (100 mL) 내 tert-부틸 4-[2-[4-[3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로-페녹시]에틸]피페라진-1-카르복실레이트 (16.4 g, 25.8 mmol)의 용액에 TFA (26.5 g, 232 mmol, 17.2 mL)을 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 10 h 동안 교반하고, 이후 진공 하에서 농축했다. 결과로서 얻어진 오일을 아세토니트릴 (20 mL) 내에 용해시키고 pH을 pH 8~9로 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액으로 조정하고 얻어진 용액을 진공 하에서 농축했다. 수상을 DCM로 추출했다 (100 mL x 2). 조합시킨 유기 상을 물로 세척하고 (100 mL x 2), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 옅은 황색 오일로 농축했다. 잔사를 냉동건조시켜 4-[3-[3-플루오로-4-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (12.1 g, 87.5 % 수율)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.99-7.96 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 3H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.94-2.86 (m, 6H), 2.59 (s, 4H), 1.59 (s, 6H).

메틸 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트. 4-(3-(3-플루오로-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.250 g, 0.467 mmol)을 THF (4 mL) 내 메틸 2-브로모아세테이트 (0.047 mL, 0.47 mmol)와 조합시켰다. 용액을 주변 온도에서 나사 캡 바이알 내에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 유기 층을 물 및 식염수로 세척했다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 결과로서 얻어진 고체를 정제하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 (0-100% 헥산 내 EtOAc, 이후 5% MeOH 내 EtOAc (500 mL)) 표제 화합물을 얻었다 (0.230 g, 0.379 mmol, 81.0% 수율). MS (ESI) m/z 608 [M+1]⁺.

2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세트산. THF (2 mL) 내 메틸 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트 (0.230 g, 0.379 mmol)의 용액을 물 (2.00 mL) 내 리튬 히드록사이드 수화물 (0.159 g, 3.79 mmol)의 용액으로 처리했다. 30 min 후, pH을 2.0 M의 수성 HCl 용액으로 5로 조정하고 혼합물을 DCM (100 mL) 및 물 (30 mL)로 희석했다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 DCM로 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.183 g, 0.308 mmol, 81% 수율). MS (ESI) m/z 594 [M+1]⁺.

2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로페녹시)에틸)피페라진-1-일)- N -(3-시아노-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (1 mL) 내 3-아미노-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)벤조니트릴 (0.040 g, 0.16 mmol, 1.0 eq) 및 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세트산 (0.097 g, 0.16 mmol, 1.0 eq)의 용액에 HATU (0.093 g, 0.24 mmol, 1.5 eq) 및 DIEA (0.064 g, 0.49 mmol, 3.0 eq)을 부가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1 h 동안 질소 하에서 교반하고 여과했다. 여액을 감압 하에서 농축하고 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-시아노-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.050 g, 0.060 mmol, 37.0% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 820.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.82 (s, 1H), 10.51 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 4.40 (br dd, J = 4.8, 11.8 Hz, 1H), 4.19-3.76 (m, 7H), 3.60 (br s, 5H), 3.40 (br s, 2H), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.52 (s, 6H).

실시예 5: N -(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-(4-(2-((5-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-에틸피리딘-2-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드

6-클로로-5-비닐피리딘-3-아민. 디옥산 (19.0 mL, 0.190 몰) 내 5-브로모-6-클로로피리딘-3-아민 (0.750 g, 3.62 mmol, 1 eq), 트리부틸스타닐에틸렌 (1.52 mL, 5.19 mmol, 1.43 eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.209 g, 0.181 mmol, 5 mol%) 및 리튬 클로라이드 (0.476 g, 11.2 mmol, 3.10 eq)의 혼합물을 환류하에서 24 h 동안 가열하고, 이후 실온까지 냉각하고, 물로 희석하고, DCM로 추출했다. 유기 층을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-15% DCM 내 MeOH) 6-클로로-5-비닐피리딘-3-아민 (0.804 g, 3.20 mmol, 89.0% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 155.0 [M+1]⁺.

6-클로로-5-에틸피리딘-3-아민 히드로클로라이드. EtOH (12.5 mL, 0.1 몰) 내 6-클로로-5-비닐피리딘-3-아민 (0.194 g, 1.25 mmol, 1 eq)의 용액을 질소 가스로 퍼징하고, 10% Pd/C (0.099 g, 0.094 mmol, 7.5 mol%)로 처리했다. 현탁액을 수소 가스로 퍼징하고 30 min 동안 실온에서 수소의 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 옅은 황색 오일을 얻었고 이를 DCM (5.17 mL, 0.226 몰) 내 현탁하고, 디옥산 내 HCl의 용액 (4.38 mL, 17.53 mmol, 15 eq)로 처리하고, 실온에서 6 h 동안 교반하도록 방치했다. 반응을 농축하여 6-클로로-5-에틸피리딘-3-아민 히드로클로라이드 (0.226 g, 1.171 mmol, 93.7% 수율)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 157.0 [M+1]⁺.

2-((6-클로로-5-에틸피리딘-3-일)아미노)-2-메틸프로파노니트릴. 아세톤 시아노히드린 (0.307 mL, 3.36 mmol, 2.87 eq) 및 마그네슘 설페이트 (0.324 g, 2.69 mmol, 2.3 eq)을 6-클로로-5-에틸피리딘-3-아민 히드로클로라이드 (0.226 g, 1.17 mmol, 1 eq), TEA (0.280 mL, 1.17 mmol, 1 eq)에 부가했고 혼합물을 80 ℃에서 18 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 소듐 클로라이드의 포화 수성 용액으로 급냉하고 수성 상을 EtOAc로 세척했다. 조합시킨 유기 추출물을 포화 소듐 비카보네이트로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-80% 헥산 내 EtOAc) 2-((6-클로로-5-에틸피리딘-3-일)아미노)-2-메틸프로판니트릴 (0.232 g, 1.04 mmol, 30.9% 수율)을 황색 잔사로서 얻었다. MS (ESI) m/z 224.2 [M+1]⁺.

4-(3-(6-클로로-5-에틸피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. DMA (2.19 mL) 내 2-((6-클로로-5-에틸피리딘-3-일)아미노)-2-메틸프로판니트릴 (0.232 g, 1.04 mmol, 1 eq)의 용액에 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.284 g, 1.24 mmol, 1.19 eq)을 25 ℃에서 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서18 h, 이후 70 ℃4 h 동안 교반했다. 반응 용액에 MeOH (2.188 mL, 0.474 몰) 및 수성 3 M HCl의 용액 (1.46 mL, 4.38 mmol, 4.22 eq)을 부가하고, 70 ℃까지 가열을 재개했다. 18 h 후, 반응을 물로 급냉하고 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 미정제 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% DCM 내 MeOH)에 의해 정제했다. 상응하는 분획을 조합시키고 농축하여 4-(3-(6-클로로-5-에틸피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.117 g, 0.258 mmol, 24.91% 수율)를 오렌지색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 453.2 [M+1]⁺.

tert -부틸 4-(2-((5-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-에틸피리딘-2-일)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. Tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.028 g, 0.12 mmol, 1 eq) 및 4-(3-(6-클로로-5-에틸피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.056 g, 0.12 mmol, 1 eq)을 THF (2.86 mL, 0.043 몰) 내에 용해시켰다. THF 내 포타슘 tert-부톡사이드의 1.0 M 용액 (0.618 mL, 0.62 mmol, 5 eq)을 부가하고, 반응을 60 ℃까지 36 h 동안 데우고, 생성물의 부분 탈보호를 얻었다. 반응을 25 ℃까지 냉각하고, Boc₂O (0.034 mL, 0.15 mmol, 1.2 eq)을 부가했다. 4 h 후, 반응을 물로 급냉하고, DCM로 희석하고, 수성 상을 DCM로 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (0-4% DCM 내 MeOH). 상응하는 분획을 조합시키고 농축하여 tert-부틸 4-(2-((5-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-에틸피리딘-2-일)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.033 g, 0.051 mmol, 41.3% 수율)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 647.2 [M+1]⁺.

4-(3-(5-에틸-6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드. DCM (0.226 mL, 0.226 몰) 내 tert-부틸 4-(2-((5-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-에틸피리딘-2-일)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.033 g, 0.051 mmol, 1 eq)의 현탁액을 디옥산 내 HCl 용액 (0.191 mL, 0.765 mmol, 15 eq)로 처리하고, 실온에서 2 h 동안 교반했다. 반응을 감압 하에서 농축하여 4-(3-(5-에틸-6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.030 g, 0.051 mmol, 101% 수율)을 베이지색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 547.2 [M+1]⁺.

tert -부틸 2-(4-(2-((5-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-에틸피리딘-2-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트. Tert-부틸 2-브로모아세테이트 (9.97 μl, 0.062 mmol, 1.2 eq)을 4-(3-(5-에틸-6-(2-(피페라진-1-일)에톡시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.030 g, 0.051 mmol, 1 eq), THF (0.440 mL, 0.117 몰) 및 TEA (0.029 mL, 0.206 mmol, 4 eq)의 교반 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 18 h 동안 60 ℃에서 교반했다. 반응을 이후 감압 하에서 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-4% DCM 내 MeOH) tert-부틸 2-(4-(2-((5-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-에틸피리딘-2-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트 (0.014.2 g, 0.021 mmol, 41.8% 수율)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 661.4 [M+1]⁺.

2-(4-(2-((5-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-에틸피리딘-2-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드. DCM (0.500 mL) 내 tert-부틸 2-(4-(2-((5-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-에틸피리딘-2-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트 (0.014 g, 0.021 mmol, 1 eq)의 현탁액을 디옥산 내 염산 (0.081 mL, 0.322 mmol, 15 eq)의 용액으로 처리하고, 실온에서 4 h 동안 교반했다. 반응을 감압 하에서 농축하여 2-(4-(2-((5-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-에틸피리딘-2-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 (0.014 g, 0.022 mmol, 102% 수율)을 베이지색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 605.2 [M+1]⁺.

N -(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-(4-(2-((5-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-에틸피리딘-2-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드. 2-(4-(2-((5-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-에틸피리딘-2-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 (14 mg, 0.023 mmol, 1 eq)을 3-((3-아미노-5-클로로페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 염 (8.51 mg, 0.023 mmol, 1 eq), HATU (9.68 mg, 0.025 mmol, 1.1 eq), DIEA (0.016 mL, 0.093 mmol, 4 eq), 및 DMF (0.116 mL)와 조합시키고, 반응을 25 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 급냉하고, EtOAc로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 농축하고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-(4-(2-((5-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-에틸피리딘-2-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (5 mg, 5.47 μmol, 23.6% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 840.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (500 MHz, 아세토니트릴-d ₃ ) δ ppm 9.12 (br s, 1H), 8.7-8.8 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.03 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.04 (br d, 1H, J=6.6 Hz), 4.54 (t, 2H, J=5.5 Hz), 4.24 (ddd, 1H, J=5.2, 6.7, 12.1 Hz), 3.06 (s, 2H), 2.86 (br t, 2H, J=5.7 Hz), 2.77 (ddd, 2H, J=5.4, 12.6, 17.3 Hz), 2.7-2.7 (m, 4H), 2.67 (q, 4H, J=7.3 Hz), 2.60 (br s, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.25 (t, 3H, J=7.6 Hz).

실시예 6: 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2,3-디플루오로페닐)아세트아미드

2-(1,1-디플루오로에틸)-4-니트로페놀. DCM (18 mL) 내 1-(2-히드록시-5-니트로페닐)에타논 (1.27 g, 7.00 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각하고 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오리드 (Deoxo-Fluor®, 2.58 mL, 14.0 mmol)을 한방울씩 2 min에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 2.5 h 동안 교반했고 그 동안 온도는 서서히 20 ℃까지 올랐다. 혼합물을 얼음 물 (30 mL) 내로 붓고 5 min 동안 혼합했다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 DCM로 추출하고, 조합시킨 유기 추출물을 소듐 설페이트 및 활성 탄소 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축하고, 잔여 고체 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10-40% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 옅은 베이지색 고체로서 얻었다 (1.23 g, 86.0% 수율). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.33 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J=8.99, 2.63 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=9.05 Hz, 1 H), 6.51 - 6.92 (br s, 1 H), 2.08 (t, J=18.9 Hz, 3 H).

tert-부틸 4-(2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-니트로페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. 건조 DMF (12 mL) 내 2-(1,1-디플루오로에틸)-4-니트로페놀 (1.20 g, 5.91 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (2.08 g, 7.09 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 (3.85 g, 11.81 mmol)을 부가하고 혼합물을 질소 분위기 하에서 65 ℃에서 4 h 동안 교반했다. 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고, 얼음-물 (60 mL) 내로 붓고, 혼합했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 조합시킨 추출물을 물, 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 활성 탄소로 건조시켰다. 용액을 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, EtOAc 용리로 용리시키고, 농축하고, 잔사를 진공 하에서 건조시켜 tert-부틸 4-(2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-니트로페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 옅은 황갈색 고체로서 얻었다 (2.33 g, 95% 수율). MS (ESI) m/z 416.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.44 (d, J=2.81 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J=9.11, 2.75 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=9.17 Hz, 1 H), 4.26 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 3.40 - 3.47 (m, 4 H), 2.88 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 2.49 - 2.58 (m, 4 H), 2.00 (t, J=18.8 Hz, 3 H), 1.46 (s, 9 H).

tert -부틸 4-(2-(4-아미노-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. MeOH (20 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-니트로페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (2.30 g, 5.54 mmol)의 용액에 50% wt. 물을 갖는 10% Pd/C (1.18 g, 0.554 mmol)을 부가하고 혼합물을 H₂ 가스로 퍼징했다. 반응 혼합물을 H₂ 분위기 (풍선) 하에서 3 h 동안 주변 온도에서 교반했다. 혼합물을 질소 가스로 퍼징하고, 충전된 셀라이트를 통해 여과하고 농축했다. 잔여 시럽을 디에틸 에테르 내에 용해시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (25-100% 헥산 내 EtOAc) tert-부틸 4-(2-(4-아미노-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 옅은 황금색 시럽으로서 얻었다 (1.85 g, 87. 0% 수율). MS (ESI) m/z 386.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.87 (d, J=2.81 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8.68 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 4.05 (t, J=5.69 Hz, 2 H), 3.51 (br s, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 4 H), 2.78 (t, J=5.69 Hz, 2 H), 2.44 - 2.58 (m, 4 H), 1.99 (t, J=18.8 Hz, 3 H), 1.46 (s, 9 H).

tert-부틸 4-(2-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. 아세톤 (15 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(4-아미노-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.59 g, 4.13 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각하고 트리메틸실릴 시아나이드 (0.774 mL, 6.19 mmol) 이후 트리메틸실릴 트리플루오르메틸설포네이트 (0.037 mL, 0.21 mmol)을 부가했다. 혼합물을 7 h 동안 교반했고 그 동안 반응 혼합물은 대략 2 h 후 주변 온도에 도달했다. 혼합물을 농축하고 잔사 내로 분배하고 포화 수성 소듐 비카보네이트 및 EtOAc 및 혼합했다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 EtOAc 추출물을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 활성 탄소로 건조시키고, EtOAc 용리와 함께 실리카겔 플러그를 통해 여과했다. 용액을 농축하고 잔사를 진공 하에서 건조시켜 tert-부틸 4-(2-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 희미한 분홍색 고체로서 얻었다 (1.77 g, 95.0% 수율). MS (ESI) m/z 453.4 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.02 - 7.19 (m, 2 H), 6.89 (d, J=8.68 Hz, 1 H), 4.11 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 3.35 - 3.52 (m, 4 H), 2.82 (t, J=5.62 Hz, 2 H), 2.44 - 2.60 (m, 4 H), 2.01 (t, J=18.8 Hz, 3 H), 1.64 (s, 6 H), 1.46 (s, 9 H).

4-(3-(3-(1,1-디플루오로에틸)-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. DMF (1.0 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.200 g, 0.442 mmol)의 용액에 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.121 g, 0.530 mmol)을 부가하고 혼합물을 60 ℃에서 3 h 동안 교반했다. 부가적 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.020 g)을 부가하고 혼합물을 60 ℃에서 30 min 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 MeOH (3 mL)로 희석했다. 2.0 M의 수성 HCl 용액 (1.11 mL, 2.21 mmol)을 부가하고 혼합물을 60 ℃에서 23 h 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔여 시럽을 이소프로필 알콜 (3 mL) 내 5.0 M 수성 HCl 내에 용해시키고 90 min 동안 주변 온도에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc 및 물 내로 분배하고 0 ℃까지 냉각했다. 혼합물을 1.0 M의 수성 용액 소듐 히드록사이드로 pH=9-10로 처리하고, 유기 층을 제거하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 분획을 조합시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20-100% 헥산 내 EtOAc 이후 5-50% DCM 내 MeOH) 4-(3-(3-(1,1-디플루오로에틸)-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 백색 고체로서 얻었다 (0.112 g, 44.0% 수율). MS (ESI) m/z 582.2 [M+1]⁺.

tert -부틸 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트. 건조 THF (2 mL) 내 5-(3-(3-(1,1-디플루오로에틸)-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.140 g, 0.240 mmol) 및 DIEA (0.092 mL, 0.529 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.039 mL, 0.264 mmol)을 부가하고 혼합물을 주변 온도에서 6 h 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (4 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)에 부가하고, 혼합했다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 분획을 조합시키고, 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM 내 MeOH 내 암모늄 히드록사이드의 10% 용액의 0-10%) tert-부틸 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트를 무색 발포물로서 얻었다 (0.085 g, 51.0% 수율). MS (ESI) m/z 697.2 [M+1]⁺.

2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세트산 트리플루오로아세테이트. DCM (1 mL) 내 tert-부틸 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트 (0.083 g, 0.12 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)을 부가하고 혼합물을 주변 온도에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여 유리를 디에틸 에테르 내에서 초음파처리하여 과립상 고체를 얻었다. 고체를 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세트산 트리플루오로아세테이트를 백색 고체로서 얻었다 (0.083 g, 92.0% 수율). MS (ESI) m/z 641.2 [M+1]⁺.

비스-tert-부틸 (N-3-니트로-5,6-디플루오로페닐)이미노디카보네이트. 2,3-디플루오로-5-니트로아닐린 (1.0 g, 5.74 mmol)을 Boc₂O (3.33 mL, 14.36 mmol), (±)-2,2′-비스(디페닐포스피노)-1,1′-비나프탈렌 (0.351 g, 2.87 mmol), TEA (1.60 mL, 11.49 mmol), 및 THF (50.0 mL)와 함께 바이알 내에 배치했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 18 h 동안 교반했다. 휘발성 유기물을 감압 하에서 제거하고 짙은 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 EtOAc 내 용해시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (0-100% 헥산 내 EtOAc). 소정의 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고 휘발성 유기물을 감압 하에서 제거하고 비스-tert-부틸 (N-3-니트로-5,6-디플루오로페닐)이미노디카보네이트 (1.29 g, 3.45 mmol, 60.0% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.53 (ddd, J=2.81, 6.72, 9.78 Hz, 1H), 8.42 (td, J=2.34, 5.84 Hz, 1H), 1.34-1.46 (m, 18H); MS (ESI) m/z 397.0 [M+Na]⁺.

비스-tert-부틸 (5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2,3-디플루오로페닐)이미노디카보네이트. 비스-tert-부틸 (N-3-니트로-5,6-디플루오로페닐)이미노디카보네이트 (0.200 g, 0.534 mmol), 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (0.513 g, 2.67 mmol), 아연 (0.175 g, 2.67 mmol), 및 철(II) 클로라이드 4수화물 (0.032 g, 0.16 mmol)을 NMP (1.5 mL) 내에서 조합시켰다. 몇 분 동안 아르곤으로 탈기 및 트리메틸실릴 클로라이드 (0.171 mL, 1.34 mmol)로 처리 후, 반응 혼합물을 밤새 90 ℃에서 밀봉 교반하고, 이후 EtOAc (100 mL) 및 물 (15 mL)로 희석했다. 2상 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 층을 분리하고 유기 층을 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액 (50 mL) 이후 식염수 (2 x 50 mL)로 세척했다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 짙은 녹색 오일로 농축했다. 오일을 EtOAc 내 용해시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (0-80% 헥산 내 EtOAc). 소정의 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고 감압 하에서 농축하여 비스-tert-부틸 (5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2,3-디플루오로페닐)이미노디카보네이트 (0.075 g, 0.16 mmol, 30.8% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 300.0 [M - (Boc+t-부틸)]⁺.

3-((3-아미노-4,5-디플루오로페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 디히드로클로라이드. DCM (1.0 mL) 내 용액 내 비스-tert-부틸 (5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2,3-디플루오로페닐)이미노디카보네이트 (0.075 g, 0.165 mmol)을 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (1.0 mL, 4.00 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 18 h 동안 교반했다. 휘발성 유기물을 감압 하에서 제거하고 3-((3-아미노-4,5-디플루오로페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 디히드로클로라이드 (0.074 g, 0.23 mmol, 137% 수율)를 옅은 오렌지색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 256.0 [M+1]⁺.

2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2,3-디플루오로페닐)아세트아미드. 건조 DMF (1.0 mL) 내 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세트산 트리플루오로 아세테이트 (0.113 g, 0.150 mmol) 및 3-((3-아미노-4,5-디플루오로페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 디-히드로클로라이드 (0.054 g, 0.165 mmol)의 용액에 HATU (0.068 g, 0.180 mmol) 및 DIEA (0.131 mL, 0.749 mmol)을 순차적으로 부가하고 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. 부가적 3-((3-아미노-4,5-디플루오로페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 디-히드로클로라이드 (0.025 g), HATU (0.035 g) 및 DIEA (0.070 mL)을 사용하고 혼합물을 부가적 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 교반과 함께 서서히 얼음 물 (10 mL) 내로 붓고 얻어진 현탁액을 여과했다. 수집된 고체를 물로 세척하고 디에틸 에테르 및 DMSO 내 25% 포름산 용액 (2 mL) 내에서 용해시켰다. 용액을 여과하고 (45 μm 나일론 막) 표준 방법에 의해 정제하여 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.010 g, 8.0% 수율)를 얻었다. MS (ESI) m/z 878.0 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.82 (br s, 1 H), 9.81 (br s, 1 H), 9.26 (br s, 1 H), 8.83 (br s, 1 H), 7.17 - 7.65 (m, 4 H), 6.98 (br s, 1 H), 6.22 (br s, 1 H), 4.48 (br s, 2 H), 4.28 (br s, 1 H), 3.08 - 3.16 (m, 4 H), 2.67 - 2.77 (m, 4 H), 2.02 - 2.16 (m, 5 H), 1.90 (br s, 3 H), 1.55 (br s, 9 H).

실시예 7: 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

1-(벤질옥시)-2-브로모-4-니트로벤젠. 아세토니트릴 (300 mL) 내 2-브로모-4-니트로페놀 (30.00 g, 137.61 mmol, 1 eq ) 및 포타슘 카보네이트 (57.06 g, 412.8 mmol, 3 eq)의 혼합물에 (브로모메틸)벤젠 (25.89 g, 151.4 mmol, 17.98 mL, 1.1 eq)을 질소 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 h 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (5-20% 석유 에테르 내 EtOAc)에 의해 정제하여 생성물, 1-(벤질옥시)-2-브로모-4-니트로벤젠 (35.80 g, 116.2 mmol, 84.4% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 332.0 [M+Na] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 5.37 (s, 2H).

1-(벤질옥시)-4-니트로-2-비닐벤젠. 디옥산 (300 mL) 및 물 (150 mL) 내 1-(벤질옥시)-2-브로모-4-니트로벤젠 (20.00 g, 64.91 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (19.99 g, 129.82 mmol, 22.02 mL, 2.0 eq) 및 포타슘 포스페이트 (41.33 g, 194.72 mmol, 3 eq)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (4.75 g, 6.49 mmol, 0.1 eq)을 실온에서 (25 ℃) 부가했다. 반응 혼합물을 탈기하고 이후 100 ℃까지 12 h 동안 질소 하에서 가열하고, 여과하고 여액을 진공 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (0-1% 석유 에테르 내 EtOAc)에 의해 정제하여 생성물, 1-(벤질옥시)-4-니트로-2-비닐벤젠 (12.50 g, 48.97 mmol, 75.4% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 278.1 [M+Na]⁺.

4-아미노-2-에틸페놀. MeOH (50 mL) 및 THF (50 mL) 내 1-(벤질옥시)-4-니트로-2-비닐벤젠 (12.50 g, 48.97 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C (2.00 g, 10% 순도)을 질소 하에서 부가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 수소로 퍼징했다. 혼합물을 수소 하에서 (50 psi) 50℃에서 12 h 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-2% 석유 에테르 내 EtOAc) 생성물, 4-아미노-2-에틸페놀 (6.40 g, 46.65 mmol, 95.3% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 170.2 [M+Na]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.13 (s, 1H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 2.8, 8.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.41 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

5-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. 톨루엔 (200 mL) 내 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (20.00 g, 106.88 mmol, 1 eq)의 용액에 티오카르보닐 디클로라이드 (24.58 g, 213.76 mmol, 16.39 mL, 2 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-5% 석유 에테르 내 EtOAc) 생성물, 5-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (18.90 g, 82.47 mmol, 77.2% 수율)를 황색 액체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 230.1 [M+1]⁺.

2-((3-에틸-4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴.4-아미노-2-에틸페놀 (6.400 g, 46.65 mmol, 1 eq) 내 2-히드록시-2-메틸프로판니트릴 (18.64 g, 219.00 mmol, 20 mL, 4.69 eq)의 용액에 마그네슘 설페이트 (14.04 g, 116.62 mmol, 2.5 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 이후 EtOAc-물 (v/v = 1/1, 100 mL) 내로 붓고 15 min 동안 교반했다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc로 추출했다 (100 mL ×2). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (200 mL ×5), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 2-((3-에틸-4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 (12.00 g, 미정제)을 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 205.1 [M+1] ⁺.

5-(3-(3-에틸-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. DMF (100 mL) 내 2-((3-에틸-4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 (9.50 g, 46.51 mmol, 1 eq) 및 5-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (8.53 g, 37.21 mmol, 0.8 eq)의 용액을 20 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 이후, 4.0 M HCl 용액/MeOH (100 mL, 2.15 eq)을 부가했다. 결과로서 얻어진 혼합물을 70 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 이후 진공 하에서 농축하여 MeOH를 제거했다. 결과로서 얻어진 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (200mL ×2). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (50 mL ×2), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (5-30% 석유 에테르 내 EtOAc)에 의해 정제하여 생성물, 5-(3-(3-에틸-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (13.30 g, 30.61 mmol, 65.8% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 457.2 [M+Na] ⁺.

tert -부틸 4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트. 5-(3-(3-에틸-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.800 g, 1.84 mmol), tert-부틸 4-(2-브로모에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.887 g, 2.76 mmol), 소듐 아이오다이드 (0.276 g, 1.84 mmol) 및 세슘 카보네이트 (0.900 g, 2.76 mmol)을 DMF (7.366 mL) 내에서 조합시키고 60 ℃까지 1.5 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 EtOAc (150 mL) 및 물 (50 mL)로 희석했다. 분리 후, 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축했다. 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (0-50% 헥산 내 EtOAc)에 의해 정제했다. 분획을 조합시키고 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.45 g, 2.15 mmol, 117 % 수율)을 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 675.4 [M+1]⁺.

tert -부틸 4-(2-브로모에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트. tert-부틸 2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3.60 g, 16.8 mmol) 및 인산, 포타슘 염 (10.70 g, 50.4 mmol)을 THF (168 mL) 내에서 조합시켰다. 이 혼합물에 1,2-디브로모에탄 (21.7 mL, 252 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 48 h 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에서 오일로 농축하고 이를 최소의 DCM 내에서 용해시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (0-70% 헥산 내 EtOAc). 생성물 함유 분획을 조합시키고 농축하여 tert-부틸 4-(2-브로모에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.93 g, 9.12 mmol, 54.3 % 수율)을 오일로서 얻었고 이를 밤새 진공 하에서 건조시켰다. MS (ESI) m/z 321.2, 323.2 [M+1, M+3]⁺.

5-(3-(4-(2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 히드로클로라이드. tert-부틸 4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.456 g, 2.158 mmol)을 DCM (40 mL) 내에 용해시키고 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (10.8 mL, 43.2 mmol)로 처리했다. 혼합물을 주변 온도에서 2 h 동안 교반하고, 이후 오일로 감압 하에서 농축하고, 이를 이후 디에틸 에테르 내에서 주변 온도에서 밤새 분쇄했다. 결과로서 얻어진 고체, 5-(3-(4-(2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 히드로클로라이드 (1.24 g, 2.02 mmol, 94.0 % 수율),을 여과에 의해 수집하고 진공 오븐 내에서 1.5 h 동안 건조시켰다. MS (ESI) m/z 575.2 [M+1]⁺.

tert-부틸 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-일)아세테이트. 5-(3-(4-(2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 히드로클로라이드 (1.24 g, 2.02 mmol)을 THF (15 mL) 내에 용해시키고 DIEA (1.77 mL, 10.11 mmol) 이후 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.314 mL, 2.12 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반했다. 이 혼합물에 소듐 아이오다이드 (0.303 g, 2.02 mmol, 1 eq), DMF (1 mL), 및 0.75 당량의 DIEA 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트를 부가하고, 50 ℃까지 가열을 밤새 재개했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 건조까지 감압 하에서 농축했다. 잔사를 EtOAc 내 용해시키고, 물 및 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 tert-부틸 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (1.32 g, 1.92 mmol, 95.0 % 수율)를 오일로서 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI) m/z 689.3 [M+1]⁺.

2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-일)아세트산 트리히드로클로라이드. DCM (10 mL) 내 tert-부틸 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (1.32 g, 1.92 mmol)의 용액을 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (15.6 mL, 62.3 mmol)로 처리했다. 6 h 후, 온도를 45-50 ℃로 12 h 동안 증가시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-일)아세트산 트리히드로클로라이드를 황갈색 고체로서 얻었다 (1.37 g, 1.84 mmol, 96.0% 수율). MS(ESI) m/z 633 [M+1]⁺.

2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-일)아세트산 트리-히드로클로라이드 (0.125 g, 0.168 mmol, 1 eq)을 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 염 (0.056 g, 0.17 mmol, 1 eq), HATU (0.070 g, 0.18 mmol, 1.1 eq), DIEA (0.177 mL, 1.01 mmol, 6 eq), 및 DMF (0.842 mL, 0.2 M)와 조합시키고, 반응을 25 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 반응을 물로 급냉하고 혼합물을 EtOAc로 희석했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 조합시킨 유기 추출물을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.063 g, 0.076 mmol, 45.1% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 834.4 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.14 (br s, 1H), 9.25 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.82 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.04 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.01 (br s, 1H), 6.83 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.45 (dd, 1H, J=1.8, 8.0 Hz), 4.42 (br s, 2H), 4.27 (br dd, 1H, J=4.8, 11.4 Hz), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.2-3.3 (m, 4H), 2.6-2.8 (m, 5H), 2.10 (td, 1H, J=4.1, 8.5 Hz), 1.91 (dq, 1H, J=4.8, 12.1 Hz), 1.52 (s, 6H), 1.41 (br s, 3H), 1.35 (br s, 3H), 1.18 (t, 3H, J=7.5 Hz).

실시예 8: N -(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-(7-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드

2-브로모-1-(2-브로모에톡시)-4-니트로벤젠. DMF (115 mL) 내 2-브로모-4-니트로페놀 (10 g, 45.9 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 (29.9 g, 92 mmol) 이후 1,2-디브로모에탄 (39.5 mL, 460 mmol)을 부가하고, 혼합물을 밤새 70 ℃에서 교반했다. 반응을 EtOAc (400 mL), 물 (75 mL), 및 식염수 (75 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 유기 층을 식염수로 세척하고 (3 x 100 mL), 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조까지 농축했다. 결과로서 얻어진 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-30 % 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 얻었다 (9.20 g, 28.3 mmol, 61.7% 수율). MS (ESI) m/z 325.9 [M+1]⁺.

tert -부틸 7-(2-(2-브로모-4-니트로페녹시)에틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트. DMF (47.7 mL) 내 2-브로모-1-(2-브로모에톡시)-4-니트로벤젠 (6.20 g, 19.08 mmol)의 용액에 DIEA (6.66 mL, 38.2 mmol) 및 tert-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (4.86 g, 22.90 mmol)을 부가하고 혼합물을 60 ℃에서 5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 주변 온도까지 냉각하고 EtOAc (400 mL), 물 (75 mL), 및 식염수 (75 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 유기 층을 식염수로 세척하고 (3 x 100 mL), 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용했다 (8.29 g, 18.18 mmol, 95.0% 수율). MS (ESI) m/z 456.2 [M+1]⁺.

tert -부틸 7-(2-(4-니트로-2-비닐페녹시)에틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트. tert-부틸 7-(2-(2-브로모-4-니트로페녹시)에틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (8.71 g, 19.1 mmol), 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트 (7.67 g, 57.3 mmol), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (3.12 g, 3.82 mmol) 및 세슘 카보네이트(18.66 g, 57.3 mmol)을 THF (100 mL) 및 물 (25 mL) 4:1의 혼합물 내에서 조합시키고, 6 h 동안 70 ℃에서 질소 분위기 하에서 가열하고 이후 주변 온도까지 냉각하도록 밤새 방치했다. 반응 혼합물을 EtOAc (500 mL), 물 (100 mL), 및 식염수 (100 mL)로 희석했다. 용매 층을 분리하고, 유기 층을 식염수로 세척하고 (100 mL), 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 감압 하에서 농축했다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피 [헥산내 0-70% EtOAc (10%의 MeOH 내 7 N 암모니아 용액을 함유하는) ]를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었고 이론 수율을 추정했다. MS (ESI) m/z 404.2 [M+1]⁺.

tert-부틸 7-(2-(4-아미노-2-에틸페녹시)에틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트. MeOH (196 mL) 내 tert-부틸 7-(2-(4-니트로-2-비닐페녹시)에틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (7.92 g, 19.63 mmol의 용액을 질소로 퍼징하고, 습윤 10% Pd/C (2.09 g, 1.96 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 주변 온도에서 밤새 교반했다. 완전 전환에 도달하기 위해 부가적 습윤 10% 팔라듐 (2 g) 및 실온에서 수소의 분위기 하에서 12 h의 교반이 필요했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 7-(2-(4-아미노-2-에틸페녹시)에틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (6.52 g, 17.36 mmol, 88% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 376.2 [M+1]⁺.

4-(3-(4-(2-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드. tert-부틸 7-(2-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-에틸페녹시)에틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (3.50 g, 7.91 mmol) 및 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.80 g, 7.91 mmol)을 DMA (26.4 mL) 내에서 조합시키고 주변 온도에서 혼합했다. 반응 혼합물을 MeOH (10 mL) 및 3 N 수성 HCl 용액 (10 mL)로 처리하고, 70 ℃에서 6 h 동안 교반하고, 이후 EtOAc (400 mL) 및 물 (50 mL), 및 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액 (50 mL)로 희석했다. 용매 층을 분리하고 염기성을 보장하기 위해 수성 층의 pH를 확인했다. 유기 층을 식염수로 세척하고 (2 x 75 mL), 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 감압 하에서 농축했다. 이 오일을 DCM (30 mL) 내에 용해시키고 디옥산 내 4 N HCl 용액 (29.6 mL, 119 mmol)을 부가했다. 혼합물을 주변 온도에서1 h 동안 교반하고 건조까지 감압 하에서 농축했다. 상기 물질을 디에틸 에테르로 밤새 주변 온도에서 분쇄했다. 결과로서 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고 감압 하에서 건조시키고 표제 화합물을 얻었다 (3.193 g, 5.25 mmol, 66.5% 수율). MS (ESI) m/z 572.2 [M+1]⁺.

5-클로로벤젠-1,3-디아민. 톨루엔 (556 mL, 0.067 M) 내 1,3-디브로모-5-클로로벤젠 (30.00 g, 111 mmol, 1 eq), 디페닐메탄이민 (44.7 mL, 266 mmol, 2.4 eq), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (2.03 g, 2.22 mmol, 2 mol%), (±)-2,2′-비스(디페닐포스피노)-1,1′-비나프탈렌 (4.15 g, 6.66 mmol, 6 mol%) 및 소듐 t-부톡사이드 (27.7 g, 289 mmol, 2.6 eq)을 80 ℃까지 18 h 동안 가열했다. 반응을 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액으로 급냉하고 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조까지 농축했다. 잔사를 THF (444 mL, 0.049 몰) 내에 용해시키고, 1.0 N의 수성 HCl 용액 (388 mL, 388 mmol, 3.5 eq)로 처리하고, 5 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 헥산의 3:1 혼합물로 희석하고 수성 층을 EtOAc 및 헥산의 3:1 혼합물로 세척했다. 수성 층의 pH을 1.0 N의 수성 용액 NaOH로 11로 조정했고 DCM로 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 5-클로로벤젠-1,3-디아민 (13.48 g, 95 mmol, 85.0% 수율)를 베이지색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 143.0 [M+1]⁺.

3-((3-아미노-5-클로로페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온. 5-클로로벤젠-1,3-디아민 (13.48 g, 95 mmol, 1 eq), 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (18.15 g, 95 mmol, 1 eq), 및 소듐 비카보네이트 (9.53 g, 113 mmol, 1.2 eq)을 DMF (95 mL, 1 몰) 내에서 조합시키고 50 ℃에서 3 일 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 식염수 사이에서 분배했다. 유기 층을 식염수로 2회 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 헥산 내 EtOAc, 이후 20% MeOH 내 EtOAc)에 의해 정제하여 3-((3-아미노-5-클로로페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (2.38 g, 9.37 mmol, 9.9% 수율)을 청색-녹색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 254.0 [M+1]⁺.

2-클로로-N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드. 3-((3-아미노-5-클로로페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (3.74 g, 14.74 mmol, 1 eq), 2-클로로아세트산 (1.06 mL, 17.69 mmol, 1.2 eq), HATU (8.41 g, 22.11 mmol, 1.5 eq), 및 DIEA (7.72 mL, 44.2 mmol, 3 eq)을 DMF (42.1 mL, 0.350 몰) 내에서 조합시키고 실온에서 교반했다. 10 min 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 식염수 사이에서 분배했다. 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (50-100% 헥산 내 EtOAc) 녹색 오일을 얻었고, 이를 DCM 및 헥산 내에서 분쇄했다. 감압 하에서 용매제거 및 고진공 하에서 추가 건조 이후, 2-클로로-N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (3.25 g, 9.84 mmol, 66.7% 수율)을 옅은 녹색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z 330.0 [M]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 6.92 (t, 1H, J=1.7 Hz), 6.82 (t, 1H, J=1.8 Hz), 6.47 (t, 1H, J=1.9 Hz), 6.32 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.90 (dq, 1H, J=4.7, 12.4 Hz).

N -(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-(7-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드. 2-클로로-N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.285 g, 0.863 mmol, 1.5 eq)을 4-(3-(4-(2-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.350 g, 0.576 mmol, 1 eq), 소듐 아이오다이드 (0.129 g, 0.863 mmol, 1.5 eq), DMF (4.80 mL, 0.12 몰) 및 DIEA (0.402 mL, 2.302 mmol, 4 eq)의 교반 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 20 min 동안 60 ℃에서 교반했다. 용액을 이후 실온까지 냉각하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 미정제 물질을 표준 방법에 의해 정제하여 N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-(7-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.122 g, 0.141 mmol, 24.5% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 865.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.29 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.08 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.1-7.2 (m, 3H), 6.9-7.0 (m, 2H), 6.45 (t, 1H, J=1.8 Hz), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.32 (dd, 1H, J=4.8, 11.7 Hz), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.11 (br d, 1H, J=12.8 Hz), 2.92 (br d, 1H, J=12.1 Hz), 2.5-2.8 (m, 4H), 2.5-2.5 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.90 (dq, 1H, J=4.9, 12.3 Hz), 1.50 (s, 6H), 1.17 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.02 (br s, 1H), 0.87 (br s, 2H), 0.6-0.7 (m, 1H).

실시예 9: N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판아미드 히드로클로라이드

4-(2-(4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-비닐페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. 디옥산 (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(2-브로모-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.00 g, 2.00 mmol, 1 eq) (여기서 기술된 바와 같이 제조된), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (0.62 g, 4.00 mmol, 2 eq), 포타슘 포스페이트 (2.12 g, 9.99 mmol, 5 eq), (1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0.29 g, 0.40 mmol, 0.2 eq)의 혼합물을 탈기하고 질소로 3 회 퍼징했다. 혼합물을 120 ℃에서 12 h 동안 질소 분위기 하에서 교반하고, 이후 감압 하에서 40 ℃에서 농축했다. 잔사를 얼음-물 (50 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc로 추출했다 (50 mL×3). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (100 mL×2), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20% - 33% 석유 에테르 내 EtOAc) tert-부틸 4-(2-(4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-비닐페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.50 g, 1.12 mmol, 55.9% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 448.1 [M+1]⁺.

tert -부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. MeOH (10 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)-2-비닐페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.500 g, 1.120 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd-C (10%, 0.2 g)을 질소 하에서 부가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 수소로 몇 번 퍼징했다. 혼합물을 수소 하에서 (50 psi) 40 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 필터를 농축하여 tert-부틸 4-(2-(2-에틸-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.320 g, 0.712 mmol, 63.7% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 450.3 [M+1]⁺.

tert -부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. EtOAc (2 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(2-에틸-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.319 g, 0.71 mmol, 1 eq) 및 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.486 g, 2.13 mmol, 3 eq)의 혼합물에 TEA (0.359 g, 3.55 mmol, 5 eq)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 농축했다. 잔사를 분취용 TLC (66.7% 석유 에테르 내 EtOAc)에 의해 정제했다. tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.315 g, 0.488 mmol, 68.8% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 646.4 [M+1]⁺.

4-(3-(3-에틸-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드. EtOAc (2 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.315 g, 0.488 mmol, 1 eq)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 10 mL)을 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 30 min 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 농축했다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용하여 4-(3-(3-에틸-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.300 g, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 546.1 [M+1]⁺.

tert -부틸 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로파노에이트. tert-부틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (0.077 mL, 0.41 mmol, 1.2 eq)을 4-(3-(3-에틸-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.200 g, 0.34 mmol, 1 eq), THF (2.94 mL, 0.12 몰) 및 TEA (0.192 mL, 1.37 mmol, 4 eq)의 교반 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 4 일 동안 85 ℃에서 교반했다. 부가적 4.8 eq의 tert-부틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 반응에 부가하고, 반응을 85 ℃에서 부가적 4 일 동안 교반했다. 반응을 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20-100% 헥산 내 EtOAc 이후 0-5% DCM 내 MeOH) tert-부틸 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로파노에이트 (0.026 g, 0.038 mmol, 11.0% 수율)를 일부 히단토인 생성물로 오염된 베이지색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 688.2 [M+1]⁺.

2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판산 트리히드로클로라이드. DCM (0.170 mL, 0.226 M) 내 tert-부틸 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로파노에이트 (0.026 g, 0.038 mmol, 1 eq)의 현탁액을 디옥산 내 HCl의 용액 (142 μL, 0.567 mmol, 15 eq)로 처리하고, 실온에서 4 일 동안 교반했다. 반응을 농축하여 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판산 트리히드로클로라이드 (0.028 g, 0.038 mmol, 100% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 632.2 [M+1]⁺.

N -(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판아미드 히드로클로라이드. 3-((3-아미노-5-클로로페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (0.011 g, 0.038 mmol, 1 eq), HATU (0.016 g, 0.042 mmol, 1.1 eq), DIEA (0.040 mL, 0.23 mmol, 6 eq), 및 DMF (0.189 mL, 0.2 몰)와 조합시킨 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판산 트리히드로클로라이드 (0.028 g, 0.038 mmol, 1 eq)의 혼합물을 25 ℃에서 4 일 동안 교반했다. 반응을 물로 급냉하고 혼합물을 EtOAc로 희석했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 조합시킨 유기 추출물을 농축했다. 상기 물질을 표준 방법 정제하여 N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판아미드 히드로클로라이드 (0.002 g, 0.002 mmol, 5.2% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 867.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.29 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.07 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.1-7.2 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.35 (br dd, 1H, J=4.7, 11.7 Hz), 3.6-3.6 (m, 4H), 3.2-3.3 (m, 4H), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.67 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.62 (td, 1H, J=4.0, 13.6 Hz), 2.07 (tt, 1H, J=3.9, 8.1 Hz), 1.90 (dq, 1H, J=4.0, 11.9 Hz), 1.50 (s, 6H), 1.2-1.2 (m, 6H), 1.17 (br t, 3H, J=7.5 Hz).

실시예 10: 1-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)시클로프로판카복사미드 히드로클로라이드

에틸 1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트. 에틸 1-아미노시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.500 g, 3.02 mmol, 1 eq)을 N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄아민 히드로클로라이드 (0.886 g, 3.30 mmol, 1.09 eq), EtOH (6.66 mL, 0.453 몰) 및 DIEA (5.30 mL, 30.3 mmol, 10.05 eq)의 교반 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 18 h 동안 78 ℃에서 교반하고, 이후 감압 하에서 농축했다. 미정제 물질을 DCM 및 물 사이에서 분배했다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM로 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 감압 하에서 농축하고 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-10% 헥산 내 EtOAc) 에틸 1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (0.409 g, 1.42 mmol, 47.0% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 289.2 [M+1]⁺.

에틸 1-(피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드. 0 ℃까지 냉각시킨 무수 DCM (1.692 mL, 0.410 몰) 내 에틸 1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (0.200 g, 0.694 mmol, 1 eq)의 용액에, 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트 (0.110 mL, 1.02 mmol, 1.465 eq)을 온도를 0 ℃아래로 유지하도록 서서히 부가했다. 혼합물을 18 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 반응을 건조까지 농축하고 잔사를 EtOH (1.69 mL, 0.410 M) 내에 용해시켰다. 결과로서 얻어진 용액을 78 ℃에서 18 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 건조까지 농축했다. 잔사를 이후 EtOH 및 MTBE의 5:1 혼합물 내에서 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 에틸 1-(피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.107 g, 0.456 mmol, 65.7% 수율)를 베이지색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 199.2 [M+1]⁺.

2-((3-브로모-4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴. DCM (177 mL) 및 아세톤 (89 mL) 내 4-아미노-2-브로모페놀 (5.00 g, 26.6 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 (4.66 mL, 37.2 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트 (0.241 mL, 1.33 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하고, 이후 농축하여 용매를 제거했다. 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 헥산 내 EtOAc) 2-((3-브로모-4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 (4.56 g, 17.87 mmol, 67.2 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 256.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 9.55 - 9.66 (m, 1 H), 7.05 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 6.77 - 6.81(m, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 1.55 (s, 6 H).

4-(3-(3-브로모-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. 2-((3-브로모-4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 (1.00 g, 3.92 mmol) 및 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.894 g, 3.92 mmol)을 DMA (13.07 mL) 내에서 조합시키고 실온에서 밤새 교반했다. MeOH (5 mL) 및 3.0 N의 수성 HCl 용액 (5 mL)을 부가하고 반응을 70 ℃에서 가열했다. 2 h 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 이후 조합시킨 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 헥산 내 EtOAc) 4-(3-(3-브로모-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.23 g, 2.423 mmol, 62.0 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 484.0 [M+1]⁺.

2-브로모-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페닐 아세테이트. DCM (7.74 mL) 내 4-(3-(3-브로모-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.75 g, 1.55 mmol)의 용액을 DIEA (0.541 mL, 3.10 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.132 mL, 1.86 mmol)로 처리하고 실온에서 교반했다. 12 h 후, 반응을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 유기 층을 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액 (2 x 100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척했다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축하고 무색 오일을 얻었고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20-50% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 얻었다 (0.766 g, 1.455 mmol, 94% 수율). MS (ESI) m/z 526.0 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).

4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페닐 아세테이트. schlenk 플라스크 내에서 조합시키고 아르곤으로 퍼징한 2-브로모-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페닐 아세테이트 (2 g, 3.80 mmol), [(2-디시클로헥실포스피노-2′,6′-비스(N,N-디메틸아미노)-1,1′-비페닐)-2-(2′-아미노-1,1′-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트 (0.311 g, 0.380 mmol) 및 2-(2-디시클로헥실포스파닐페닐)-N¹,N¹,N³,N³-테트라메틸-벤젠-1,3-디아민 (0.166 g, 0.38 mmol)의 혼합물에, 톨루엔 (15.20 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에 5 min 동안 배치하고, 이후 THF 내 0.5 메틸아연(II) 브로미드의 용액 (6.08 mL, 3.04 mmol, 0.8 equiv)로 처리했다. 30 min 후, 부가적 0.5 당량의 에틸아연(II) 브로미드 용액 (3.80 mL, 1.90 mmol)을 0 ℃에서 30 min 동안 사용하고, 반응을 2.0 M의 수성 HCl 용액 (2.470 mL, 4.94 mmol)의 부가로 급냉하고 혼합물을 EtOAc로 희석했다 (350 mL). 유기 층을 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액으로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 갈색 고체를 얻었다. 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-45% 헥산 내 EtOAc) 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페닐 아세테이트 (0.986 g, 2.07 mmol, 55.0% 수율)을 얻었다. MS(ESI) m/z 476 [M+1]⁺.

4-(3-(3-에틸-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. MeOH (20 mL) 내 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페닐 아세테이트 (0.876 g, 1.84 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.255 g, 1.84 mmol)의 현탁액을 주변 온도에서 교반했다. 40 min 후, 용액을 EtOAc (200 mL)로 희석하고 물 (50 mL)로 분배했다. 조합시킨 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 얻었다 (0.766 g, 1.76 mmol, 96.0% 수율). MS(ESI) m/z 434 [M+1]⁺.

4-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. 예비가열시킨 플라스크 내 1,2-디브로모에탄 (2.99 mL, 34.6 mmol, 20.0 eq), 세슘 카보네이트 (1.97 g, 6.06 mmol, 3.5 eq) 및 4-(3-(3-에틸-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.750 g, 1.73 mmol, 1 eq)을 DMF (20.36 mL, 0.085 M) 내에 용해시키고, 반응을 60 ℃에서 18 h 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응을 물로 급냉하고 혼합물을 EtOAc로 희석했다. 수상을 EtOAc로 추출하고 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 미정제 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (0-100% 헥산 내 EtOAc). 분획을 잔사로 농축하고 이를 DCM 및 헥산으로 분쇄하여 4-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.296 g, 0.548 mmol, 31.7% 수율)을 베이지색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 540.0 [M]⁺.

에틸 1-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트. DMF (4.56 mL, 0.1 몰) 내 에틸 1-(피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.107 g, 0.456 mmol, 1 eq)의 용액에 4-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.296 g, 0.547 mmol, 1.2 eq) 및 DIEA (0.279 mL, 1.596 mmol, 3.5 eq)을 부가했다. 용기를 밀봉하고 혼합물을 60 ℃까지 교반과 함께 18 h 동안 가열했다. 반응을 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% DCM 내 MeOH) 에틸 1-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (0.090 g, 0.137 mmol, 30.0% 수율)를 오렌지색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 658.2 [M+1]⁺.

(S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페리딘-1-일)프로판산 테트라히드로클로라이드. 에틸 1-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (0.090 g, 0.137 mmol)에 6 M의 수성 HCl 용액 (1.140 mL, 6.84 mmol)을 서서히 0 ℃에서 부가했다. 반응을 서서히 100 ℃까지 데웠고 18 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 1-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)시클로프로판카르복실산, 테트라히드로클로라이드 (0.108 g, 0.139 mmol, 102% 수율)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 630.2 [M+1]⁺.

1-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)시클로프로판카복사미드 히드로클로라이드. 1-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)시클로프로판카르복실산 테트라히드로클로라이드 (0.108 g, 0.139 mmol, 1 eq)을 DMF (0.696 mL, 0.2 몰) 내 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 염 (0.046 g, 0.139 mmol, 1 eq), HATU (0.058 g, 0.153 mmol, 1.1 eq), DIEA (0.170 mL, 0.975 mmol, 7 eq)와 조합시키고, 반응을 25 ℃에서 15 min 동안 교반했다. 반응을 물로 급냉하고 혼합물을 EtOAc로 희석했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 조합시킨 유기 추출물을 농축했다. 미정제 물질을 표준 방법에 의해 정제하여 1-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)시클로프로판카복사미드 히드로클로라이드 (0.027 g, 0.032 mmol, 22.7% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 831.6 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.78 (s, 1H), 10.49 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.29 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.07 (dd, 1H, J=1.7, 8.3 Hz), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.02 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.79 (dd, 1H, J=1.0, 8.1 Hz), 6.43 (dd, 1H, J=1.7, 8.1 Hz), 4.49 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.30 (dd, 1H, J=4.8, 11.3 Hz), 3.58 (br s, 2H), 3.44 (t, 4H, J=10.6 Hz), 2.97 (br d, 2H, J=12.2 Hz), 2.7-2.9 (m, 3H), 2.66 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.59 (td, 1H, J=4.3, 17.2 Hz), 2.1-2.1 (m, 1H), 1.89 (dq, 1H, J=4.5, 12.2 Hz), 1.50 (s, 6H), 1.17 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.0-1.1 (m, 2H).

실시예 11: N -(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-1-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)시클로프로판-1-카복사미드 히드로클로라이드

5-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. 1,2-디브로모에탄 (2.39 mL, 27.6 mmol, 20 eq), 세슘 카보네이트 (1.57 g, 4.83 mmol, 3.5 eq) 및 5-[3-(3-에틸-4-히드록시-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (0.600 g, 1.38 mmol, 1 eq)을 예비가열시킨 플라스크 내 DMF (16.2 mL, 0.085 몰) 내에 용해시키고, 반응을 60 ℃에서 18 h 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응을 물로 급냉하고 EtOAc로 희석하고, 수성 상을 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (0-100% 헥산 내 EtOAc). 분획을 농축하고, 잔사를 DCM 및 헥산 내에서 분쇄하여 5-[3-[4-(2-브로모에톡시)-3-에틸-페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (0.324 g, 0.60 mmol, 43.3% 수율)을 옅은 분홍색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 539.8 [M]⁺.

에틸 1-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)시클로프로판-1-카르복실레이트. DMF (6.00 mL, 0.100 몰) 내 에틸 1-피페라진-1-일시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.181 g, 0.69 mmol, 1.15 eq)의 용액에 5-[3-[4-(2-브로모에톡시)-3-에틸-페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (0.324 g, 0.60 mmol, 1 eq) 및 DIEA (0.36 mL, 2.09 mmol, 3.5 eq)을 부가했다. 반응을 밀봉 및 60 ℃까지 교반과 함께 18 h 동안 가열했다. 용액을 감압 하에서 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 헥산 내 EtOAc) 에틸 1-[4-[2-[4-[3-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-에틸-페녹시]에틸]피페라진-1-일]시클로프로판카르복실레이트 (0.036 g, 0.05 mmol, 9.1% 수율)를 옅은 황색 반-고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 496.0 [M+1]⁺.

1-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)시클로프로판-1-카르복실산 트리히드로클로라이드. 에틸 1-[4-[2-[4-[3-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-에틸-페녹시]에틸]피페라진-1-일]시클로프로판카르복실레이트 (0.036 g, 0.05 mmol, 1 eq)에 6.0 N의 수성 HCl 용액 (0.46 mL, 2.73 mmol, 50 eq)을 서서히 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 서서히 100 ℃까지 데웠고 18 h 동안 교반하고, 이후 농축하여 1-[4-[2-[4-[3-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-에틸-페녹시]에틸]피페라진-1-일]시클로프로판카르복실산 트리히드로클로라이드 (0.040 g, 0.05 mmol, 99.9% 수율)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 629.8 [M+1]⁺.

N -(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-1-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)시클로프로판-1-카복사미드 히드로클로라이드. 1-[4-[2-[4-[3-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-에틸-페녹시]에틸]피페라진-1-일]시클로프로판카르복실산 트리히드로클로라이드 (0.040 g, 0.050 mmol, 1 eq)을 3-(3-아미노-5-클로로-아닐리노)피페리딘-2,6-디온 (13.8 mg, 0.050 mmol, 1 eq), HATU (22.8 mg, 0.060 mmol, 1.1 eq), DIEA (0.05 mL, 0.270 mmol, 5 eq), 및 DMF (0.273 mL, 0.200 M)와 조합시키고, 반응을 25 ℃에서 18 h 동안 교반했다. 반응을 물로 급냉하고 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 농축하고 표준 방법에 의해 정제하여 N-[3-클로로-5-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페닐]-1-[4-[2-[4-[3-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-에틸-페녹시]에틸]피페라진-1-일]시클로프로판카복사미드 히드로클로라이드 (0.005 g, 5.8x10^-2 mmol, 10.6% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 866.7 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.45 (br s, 1H), 9.22 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.76 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.57 (t, 1H, J=1.8 Hz), 6.36 (br s, 1H), 4.4-4.5 (m, 2H), 4.34 (br dd, 1H, J=4.8, 11.9 Hz), 3.69 (br d, 2H, J=10.8 Hz), 3.58 (br dd, 2H, J=4.4, 7.7 Hz), 3.22 (q, 2H, J=9.8 Hz), 2.5-2.8 (m, 7H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 6H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.18 (t, 3H, J=7.5 Hz).

실시예 12: 2-(4-(2-(2-클로로-4-(7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)카바메이트 DMF (100 mL) 내 tert-부틸 (3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)카바메이트 (10.00 g, 48.02 mmol, 1 eq) 및 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (9.22 g,48.02 mmol, 1 eq)의 용액에 소듐 비카보네이트 (4.03 g, 48.02 mmol, 1 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 10 h 동안 교반하고 이후 여과했다. 여액을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 (25% - 55% 물 내 아세토니트릴 + 0.225% 포름산, 30 min) tert-부틸 (3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)카바메이트 (6.04 g, 18.91 mmol, 39.4% 수율)를 녹색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.76 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H).

3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온. DCM (50 mL) 내 tert-부틸 (3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)카바메이트 (6.04 g, 18.91 mmol, 1 eq)의 용액에 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (28.37 mL, 6 eq)을 부가하고, 반응 혼합물을 20 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 건조까지 농축했다. 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (4.50 g, 17.60 mmol, 93.1% 수율)을 옅은 녹색 고체로서 단리하고 다음 단계에서 정제없이 사용했다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.12 (s, 3H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.68 (m, 1H), 6.64 - 6.63 (m, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H).

tert -부틸 4-(2-((3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트. DMF (10 mL) 내 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)아세트산 (1.05 g, 4.30 mmol, 1.1 eq), HATU (1.78 g, 4.69 mmol, 1.2 eq), 및 DIEA (1.26 g, 9.78 mmol, 2.5 eq)의 용액에 3-(3-아미노아닐리노)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (1.00 g, 3.91 mmol, 1 eq)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 15 ℃에서 10 h 동안 교반했다. 혼합물에 물 (60 mL)을 부가하고 얻어진 현탁액을 EtOAc로 추출했다 (40 mL × 2). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (50 mL × 5), 건조시키고, 여과하고, 농축하여 tert-부틸 4-(2-((3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.37 g, 3.08 mmol,78.6% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.78 (s, 1H), 9.84 (br, 1H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 3.63 - 3.33 (m, 10H), 2.72 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).

N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-(피페라진-1-일)아세트아미드. DCM (10 mL) 내 tert-부틸 4-(2-((3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.35 g, 3.03 mmol, 1 eq)의 용액에 4.0 M 디옥산 내 HCl의 용액 (3.79 mL, 5 eq)을 부가했다. 반응을 15 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 현탁액에 EtOAc (20 mL)을 부가하고 얻어진 현탁액을 여과했다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고 (20 mL) 감압 하에서 건조시켜 N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (1.26 g, 미정제)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.82 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 10.01 (br, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.26 (m, 3H), 3.73 - 3.57 (m, 4H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H).

1-((3-클로로-4-히드록시페닐)아미노)시클로부탄카보니트릴. 트리메틸실릴포르모니트릴 (0.249 g, 2.51 mmol, 1.20 eq)을 DCM (3 mL) 내 4-아미노-2-클로로페놀 (0.300 g, 2.09 mmol, 1 eq) 및 시클로부탄온 (0.293 g, 4.18 mmol, 2 eq)의 혼합물에 한방울씩 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 10 h 동안 교반했다. 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액 (0.5 mL)의 한방울씩 부가 후에, 혼합물을 잔사로 농축하고 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% 석유 에테르 내 EtOAc) 1-((3-클로로-4-히드록시페닐)아미노)시클로부탄카보니트릴 (0.320 g, 1.44 mmol, 68.8% 수율)를 적색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 223.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 9.34 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.29 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H).

4-(5-(3-클로로-4-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. 티오카르보닐 디클로라이드 (0.108 g, 0.943 mmol, 1 eq)을 DMA (3 mL) 내 1-((3-클로로-4-히드록시페닐)아미노)시클로부탄카보니트릴 (0.210 g, 0.943 mmol, 1 eq) 및 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.176 g, 0.943 mmol, 1 eq)의 혼합물에 한방울씩 부가했다. 혼합물을 60 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 이후 MeOH (0.6 mL) 및 수성 HCl 용액 (2M, 0.4 mL)로 희석하고, 15 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 물 내로 붓고 (10 mL), 수성 상을 EtOAc로 추출했다 (15 mL × 3). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (10 mL × 2), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하고 미정제 생성물을 얻었다. 상기 물질을 분취용 TLC 이후 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 석유 에테르 내 EtOAc)에 의해 정제하여 4-(5-(3-클로로-4-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.208 g, 0.460 mmol, 48.8% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 451.9 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.76 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 1H), 7.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H).

4-(5-(4-(2-브로모에톡시)-3-클로로페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. 아세토니트릴 (7 mL) 내 4-(5-(3-클로로-4-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.200 g, 0.44 mmol, 1 eq)의 혼합물에 포타슘 카보네이트 (0.245 g, 1.77 mmol, 4 eq) 및 1,2-디브로모에탄 (0.416 g, 2.21 mmol, 5 eq)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 이후 농축하고 물 (10 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc로 추출했다 (15 mL × 3). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (10 mL × 2), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하고 미정제 생성물을 얻었다. 상기 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% 석유 에테르 내 EtOAc) 4-(5-(4-(2-브로모에톡시)-3-클로로페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.170 g, 0.285 mmol, 64.4% 수율)를 옅은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 558.1 559.1 [M+1, M+2]⁺;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.84 (dd, J=1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.75 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H).

2-(4-(2-(2-클로로-4-(7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (1 mL) 내 4-(5-(4-(2-브로모에톡시)-3-클로로페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.161 g, 0.288 mmol, 1.1 eq) 및 N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.262 mmol, 1.00 eq)의 용액에 DIEA (0.169 g, 1.310 mmol, 5 eq)을 부가했다. 혼합물을 60 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 이후 포타슘 아이오다이드 (0.087 g, 0.524 mmol, 2 eq)로 처리하고 80 ℃에서 8 h 동안 교반했다. 상기 물질을 표준 방법에 의해 정제하여 2-(4-(2-(2-클로로-4-(7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.046 g, 0.052 mmol, 20.0% 수율)를 얻었다. MS (ESI) m/z 823.4 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.46 - 10.03 (m, 1H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.50 - 6.38 (m, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.93 (br s, 13H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.62 (br s, 2H), 2.43 (br d, J=10.3 Hz, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 1H).

실시예 13: 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로프로필페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

tert -부틸 4-(2-(2-브로모-4-니트로페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. 아세토니트릴 (50 mL) 내 tert-부틸 4-(2-클로로에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (5.71 g, 22.94 mmol, 1 eq) 및 2-브로모-4-니트로페놀 (5.00 g, 22.94 mmol, 1 eq)의 혼합물에 포타슘 카보네이트 (15.85 g, 114.68 mmol, 5 eq)을 부가했다. 혼합물을 60 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc (30 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분배했다. 수상을 EtOAc로 추출했다 (15 mL × 1). 조합시킨 유기 상을 물 (20 mL × 3) 및 식염수 (10 mL × 1)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. tert-부틸 4-(2-(2-브로모-4-니트로페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (8.22 g, 19.10 mmol, 83.3% 수율)을 황색 고체로서 얻었고 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI) m/z 432.0 [M+3]⁺.

tert -부틸 4-(2-(4-아미노-2-브로모페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. MeOH (60 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(2-브로모-4-니트로페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (6.00 g, 13.94 mmol, 1 eq)에 아연 (4.56 g, 69.72 mmol, 5 eq) 및 암모늄 클로라이드 (14.92 g, 278.88 mmol, 20 eq)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 48 h 동안 교반하고 이후 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 반-분취용 역상 HPLC (5%-35% 아세토니트릴 +0.225% 물 내 포름산)에 의해 정제했다. 수집된 분획을 농축하여 대부분의 아세토니트릴을 제거하고, 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액으로 처리하여 pH를 7로 조정했다. 수상을 EtOAc로 추출했다 (200 mL × 3). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (100 mL × 1), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. tert-부틸 4-(2-(4-아미노-2-브로모페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (3.02 g, 7.55 mmol, 54.2% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 400.1 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.90 (br s, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (br s, 4H), 2.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)

tert -부틸 4-(2-(2-브로모-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. DIEA (15 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(4-아미노-2-브로모페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.90 g, 4.13 mmol, 1 eq)에 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (2.24 g, 12.39 mmol, 3 eq)을 부가했다. 혼합물을 120 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 물로 희석했다 (20 mL). 수상을 EtOAc로 추출했다 (20 mL × 2). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (10 mL × 1), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (30-60% 석유 에테르 내 EtOAc). tert-부틸 4-(2-(2-브로모-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.90 g, 3.80 mmol, 92.0% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.78 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.29 (br s, 4H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 4H), 1.41 - 1.37 (m, 15H).

tert -부틸 4-(2-(2-시클로프로필-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. 디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(2-브로모-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.300 g, 0.599 mmol, 1 eq) 및 2-시클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.201 g, 1.200 mmol, 2 eq)의 혼합물에 포타슘 포스페이트 (0.636 g, 3.000 mmol, 5 eq) 및 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.088 g, 0.120 mmol, 0.2 eq)을 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 120 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 분취용 TLC (50% 석유 에테르 내 EtOAc) 이후 반-분취용 역상 HPLC (10%-40% 아세토니트릴 +0.225% 물 내 포름산, 10 min)에 의해 정제했다. 이후 수집된 분획을 농축하여 대부분의 아세토니트릴을 제거하고, 냉동건조시켰다. tert-부틸 4-(2-(2-시클로프로필-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.108 g, 0.234 mmol, 39.0% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 462.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.15 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 2.8, 8.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.37 (br s, 1H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.38 (br s, 4H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 15H), 0.90 - 0.75 (m, 1H), 0.79 (s, 1H), 0.50 - 0.36 (m, 1H), 0.50 (s, 1H).

tert -부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로프로필페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. EtOAc (1 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(2-시클로프로필-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.108 g, 0.234 mmol, 1 eq) 및 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.160 g, 0.702 mmol, 3 eq)의 혼합물에 TEA (0.118 g, 1.170 mmol, 5 eq)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔사를 분취용 TLC에 의해 정제하여 (66.7% 석유 에테르 내 EtOAc). tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로프로필페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.090 g, 0.137 mmol, 58.5% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 658.1 [M+1]⁺.

4-(3-(3-시클로프로필-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드. EtOAc (2 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로프로필페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.09 g, 0.1374 mmol, 1 eq)의 용액에 디옥산 내 HCl의 용액 (4 M, 5 mL)을 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 30 min 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 4-(3-(3-시클로프로필-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.10 g, 미정제)을 황색 오일로서 얻었고 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI) m/z 558.1 [M+1]⁺.

2-클로로- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드. 15 ℃에서 2 h 동안 교반한 2-클로로아세트산 (1.39 g, 14.66 mmol, 1.1 eq), HATU (5.57 g, 14.66 mmol, 1.1 eq), 및 DMF (40 mL)의 혼합물에, 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 히드로브로미드 (4.00 g, 13.33 mmol, 1 eq) 및 DIEA (5.17 g, 39.98 mmol, 6.96 mL, 3 eq)을 부가하고, 반응 혼합물을 15 ℃에서 1 h 동안 교반하고, 식염수 (150 mL) 및 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 층을 분리했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (100 mL × 2). 조합시킨 유기 추출물을 농축하고 얻어진 현탁액을 여과했다. 여액을 역상 반-분취용 HPLC에 의해 정제하여 (10-40% 물 내 아세토니트릴 + 0.05% HCl, 26 min) 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (2.60 g, 8.79 mmol, 66.0% 수율)를 회색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.59 (dt, J = 17.6, 4.0 Hz, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.91 (qd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H).

2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로프로필페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (2 mL) 내 4-(3-(3-시클로프로필-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.168 mmol, 1 eq) 및 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.060 g, 0.202 mmol, 1.2 eq)의 혼합물에 DIEA (0.109 g, 0.842 mmol, 5 eq)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 10 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여액을 표준 방법에 의해 정제하여 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로프로필페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.079 g, 0.095 mmol, 56.5% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 817.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (br s, 2H), 6.46 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.25 (br dd, J = 4.8, 11.2 Hz, 1H), 4.09 (br s, 4H), 3.83 (br s, 8H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.10 (td, J = 4.4, 8.5 Hz, 1H), 1.91 (dq, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.00 - 0.88 (m, 2H), 0.66 - 0.54 (m, 2H).

실시예 14: 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (2 mL) 내 4-(3-(3-에틸-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.150 g, 0.258 mmol, 1 eq) 및 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.091 g, 0.309 mmol, 1.2 eq), (여기서 기술된 바와 같이 제조된)의 혼합물에, DIEA (0.167 g, 1.29 mmol, 5 eq)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 10 h 동안 교반하고 이후 여과했다. 여액을 표준 방법에 의해 정제하여 2-(4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.106 g, 0.131 mmol, 50.8% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 805.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.48 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (br s, 2H), 4.26 (br dd, J = 4.8, 11.4 Hz, 1H), 4.16 (br s, 4H), 3.70 (br s, 8H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.10 (td, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 1.91 (dq, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.50 (s, 5H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

실시예 15: (2R)-2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로판아미드 히드로클로라이드

2-(3-클로로-4-히드록시-아닐리노)-2-메틸-프로판니트릴. DCM (450 mL) 및 아세톤 (225 mL) 내 4-아미노-2-클로로-페놀 (45 g, 0.31 mol)의 용액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (3.48 g, 16 mmol) 및 트리메틸실릴포르모니트릴 (43.5 g, 440 mmol)을 10 ℃에서 부가했다. 부가 후, 반응을 25 ℃에서 16 h 동안 교반하고, 이후 잔사로 농축하고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르 및 EtOAc, 15:1~7:1) 2-(3-클로로-4-히드록시-아닐리노)-2-메틸-프로판니트릴 (41.5 g, 62.8% 수율)을 회색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 9.52 (s, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 1.54 (s, 6H).

4-[3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. DMA (150 mL) 내 2-(3-클로로-4-히드록시-아닐리노)-2-메틸-프로판니트릴 (14.6 g, 69 mmol)의 용액에 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (19.0 g, 83 mmol)을 20 ℃에서 부가했다. 20 ℃에서 2 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 MeOH (150 mL) 및 수성 HCl (2 M, 150 mL)로 20 ℃에서 희석하고, 70 ℃에서 5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 10 ℃까지 냉각하고 여과했다. 필터 케이크를 물 (200 mL)로 세척하고 건조시켜 4-[3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (20.0 g, 65.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.72 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).

tert -부틸 4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. tert-부틸 4-(2-클로로에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.424 g, 1.705 mmol, 1.5 eq)을 DMF (8.42 mL, 0.135 몰) 내에 용해시켰다. 세슘 카보네이트 (0.556 g, 1.705 mmol, 1.5 eq) 및 4-(3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.500 g, 1.137 mmol, 1 eq)을 부가하고 반응을 60 ℃까지 18 h 동안 데웠다. 반응을 물로 급냉하고, EtOAc로 희석하고, 유기 상을 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 미정제 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% DCM 내 MeOH)에 의해 정제하고, 순수한 분획을 조합시키고 농축하여 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.792 g, 1.075 mmol, 95.0% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 652.2 [M]⁺.

4-(3-(3-클로로-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드. tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.701 g, 1.075 mmol, 1 eq)을 DCM (4.75 mL, 0.226 M) 내 현탁하고, 디옥산 내 HCl의 용액 (4.03 mL, 16.13 mmol, 15 eq)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하고 이후 농축하여 4-(3-(3-클로로-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.633 g, 1.076 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 552.2 [M]⁺.

(R)-메틸 2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)프로파노에이트. (S)-메틸 2-클로로프로파노에이트 (0.044 mL, 0.408 mmol, 1.2 eq)을 4-(3-(3-클로로-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.200 g, 0.340 mmol, 1 eq), THF (2.90 mL, 0.117 M) 및 TEA (0.189 mL, 1.359 mmol, 4 eq)의 교반 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 60 h 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응을 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20-40% EtOAc/헥산) (R)-메틸 2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)프로파노에이트 (0.105 g, 0.165 mmol, 48.4% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 638.2 [M]⁺.

(R)-2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)프로판산. (R)-메틸 2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)프로파노에이트 (0.105 g, 0.165 mmol, 1 eq)을 THF (1.592 mL) 및 물 (0.531 mL)(0.078 몰)의 3:1 혼합물 내에서 현탁시키고, 리튬 히드록사이드 (0.041 g, 1.715 mmol, 10.42 eq)로 처리하고, 실온에서 4 h 동안 교반했다. 반응을 EtOAc 및 물로 희석하고, pH을 ~3로 6 M의 수성 HCl 용액으로 조정했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (R)-2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)프로판산 (0.120 g, 0.133 mmol, 81.0% 수율)을 베이지색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 624.2 [M]⁺.

(2R)-2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로판아미드 히드로클로라이드. (R)-2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)프로판산 (0.103 g, 0.165 mmol, 1 eq)을 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 염 (0.055 g, 0.165 mmol, 1 eq), HATU (0.069 g, 0.182 mmol, 1.1 eq), DIEA (0.115 mL, 0.660 mmol, 4 eq), 및 DMF (0.825 mL, 0.2 몰)와 조합시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 h 동안 교반하고 물로 급냉하고 EtOAc로 희석했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 농축하고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 (2R)-2-(4-(2-(2-클로로-4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로판아미드 히드로클로라이드 (0.041 g, 0.049 mmol, 29.9% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 825.2 [M]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.71 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=1.59, 8.31 Hz, 1H), 7.55 (t, J=1.16 Hz, 1H), 7.37 (d, J=0.98 Hz, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.84 (br d, J=7.95 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=1.28, 8.13 Hz, 1H), 4.51 (br s, 2H), 4.26 (br dd, J=4.71, 11.55 Hz, 1H), 3.40 (br s, 4H), 3.14-3.34 (m, 8H), 2.74 (br ddd, J=5.62, 11.98, 17.85 Hz, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 1.90 (br dq, J=4.65, 12.19 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.35 (br s, 3H).

실시예 16: 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-3-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드

tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트. 4-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.09 g, 0.167 mmol) (여기서 기술된 바와 같이 제조된), (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.040 g, 0.200 mmol) 및 DIEA (0.073 mL, 0.416 mmol)을 DMF (1.25 mL) 내에서 조합시키고 혼합물을 70 ℃까지 밀봉 용기 내에서 가열했다. 16 h 후, 용액을 감압 하에서 농축하여 오렌지색 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (0-90% 헥산 내 EtOAc) tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.084 g, 0.127 mmol, 69.0% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 660 [M+1]⁺.

(S)-4-(3-(3-에틸-4-(2-(2-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 디히드로클로라이드. (S)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.084 g, 0.13 mmol)을 DCM (0.5 mL) 내에 용해시켰다. 용액에 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (0.637 mL, 2.55 mmol)을 부가했다. 혼합물을 주변 온도에서 밀봉 바이알 내에서 교반했다. 45 min 후, 용액을 감압 하에서 농축하여 (S)-4-(3-(3-에틸-4-(2-(2-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 디히드로클로라이드를 백색 고체로서 얻었다 (0.085 g, 0.13 mmol, 106% 수율). MS (ESI) m/z 560 [M+1]⁺.

2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-3-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드. DMF (0.340 mL) 내 (S)-4-(3-(3-에틸-4-(2-(2-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 디히드로클로라이드 (0.086 g, 0.136 mmol) 및 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.040 g, 0.136 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.071 mL, 0.408 mmol)을 부가했다. 반응 용액을 45 ℃까지 가열했다. 3 h 후, 용액을 DMSO로 희석하고 표준 방법에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.073 g, 0.076 mmol, 56.0% 수율). MS (ESI) m/z 819.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.25, 1.65 Hz, 1 H), 7.08 - 7.18 (m, 3 H), 6.96 - 7.03 (m, 2 H), 6.80 (br d, J = 7.95 Hz, 1 H), 6.36 - 6.42 (m, 1 H), 5.88 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 4.26 (br s, 1 H), 4.12 (br t, J = 5.14 Hz, 2 H), 3.33 (br dd, J = 2.45, 1.59 Hz, 4 H), 3.00- 3.22 (m, 4 H), 2.92 (br d, J = 11.62 Hz, 1 H), 2.53 - 2.78 (m, 10 H), 2.25 - 2.46 (m, 1 H), 1.99 - 2.14 (m, 2 H), 1.89 (td, J = 12.07, 7.64 Hz, 1 H), 1.49 (s, 6 H), 1.24 (br s, 2 H), 1.16 (t, J = 7.46 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.11 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.60 Hz, 1 H), 0.80 - 0.90 (m, 2 H).

실시예 17: 2-(( R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

( R )- tert -부틸 4-(2-(2-브로모-4-니트로페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. DMF (70 mL) 내 2-브로모-1-(2-브로모에톡시)-4-니트로벤젠 (9.00 g, 27.70 mmol, 1 eq) (여기서 기술된 바와 같이 제조된), 및 (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5.55 g, 27.70 mmol, 1 eq)의 용액에 DIEA (7.16 g, 55.39 mmol, 2 eq)을 부가했다. 반응을 60 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 이후 물 (300 mL) 및 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 층을 분리했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (10 mL). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (100 mL × 4), 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-30% 석유 에테르 내 EtOAc) (R)-tert-부틸 4-(2-(2-브로모-4-니트로페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (10.97 g, 24.69 mmol, 89.1% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 3H), 3.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.08 (td, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 3H), 2.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 2.20 (td, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

(R )- tert -부틸 2-메틸-4-(2-(4-니트로-2-비닐페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. (R)-tert-부틸 4-(2-(2-브로모-4-니트로페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (10.96 g, 24.67 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (7.60 g, 49.33 mmol, 2 eq), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (0.90 g, 1.23 mmol, 0.05 eq), 포타슘 포스페이트 (15.71 g, 74.00 mmol, 3 eq), 디옥산 (100 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합물을 90 ℃에서 질소 하에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물에 식염수 (100 mL)을 부가하고 층을 분리했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (50 mL). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (100 mL), 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-20% 석유 에테르 내 EtOAc) (R)-tert-부틸 2-메틸-4-(2-(4-니트로-2-비닐페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (9.62 g, 24.57 mmol, 99.6% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 5.91 (dd, J = 17.6, 0.8 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 11.2, 0.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 3H), 3.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.09 (td, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 3H), 2.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.16 (td, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

( R )- tert -부틸 4-(2-(4-아미노-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. (R)-tert-부틸 2-메틸-4-(2-(4-니트로-2-비닐페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (11.60 g, 29.63 mmol, 1 eq), 활성 탄소 상 팔라듐 (1.00 g, 10% 순도,) 및 MeOH (120 mL)의 혼합물을 30 ℃에서 수소 하에서 (50 psi) 12 h 동안 교반했다. 현탁액을 여과하고 여액을 농축했다. 미정제 생성물 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-아미노-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (10.75 g, 29.57 mmol, 99.8% 수율)을 갈색 오일로서 단리하고 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.20 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.10 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.12 (td, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H).

( R )- tert -부틸 4-(2-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. (R)-tert-부틸 4-(2-(4-아미노-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5.00 g, 13.76 mmol, 1 eq), 마그네슘 설페이트 (4.140 g, 34.39 mmol, 2.5 eq) 및 2-히드록시-2-메틸프로판니트릴 (13.98 g, 164.27 mmol, 15.00 mL, 11.94 eq)의 혼합물을 60 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물에 물 (60 mL) 및 EtOAc (40 mL)을 부가하고 층을 분리했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (30 mL). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (50 mL × 4), 건조시키고, 여과하고 농축했다. 황색 오일로서 단리된 미정제 생성물 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5.92 g, 미정제)을 다음 단계에서 부가적 정제 없이 사용했다. MS (ESI) m/z 431.3 [M+1]⁺.

( R )-4-(3-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. (R)-tert-부틸 4-(2-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5.92 g, 13.75 mmol, 1 eq), 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (3.14 g, 13.75 mmol, 1 eq) 및 DMF (50 mL)의 혼합물을 20 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 혼합물에 MeOH 내 HCl의 용액 (4 M, 17.19 mL, 5 eq)을 부가하고 반응을 80 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 남은 용액을 반-분취용 역상 HPLC에 의해 정제했다 (10-45% 물 내 아세토니트릴 + 0.05% HCl, 29 min). 수집된 분획을 농축하여 대부분의 유기 휘발물을 제거했다. 수성 용액에 소듐 비카보네이트를 부가하여 pH를 8로 조정했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (200 mL × 2). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (200 mL), 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (R)-4-(3-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (3.71 g, 6.560 mmol, 47.7% 수율)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 560.1 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.99 - 7.96 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.07 - 3.03 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 3H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 1.96 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

2-(( R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. (R)-4-(3-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (3.50 g, 6.25 mmol, 1 eq), 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (2.07 g, 7.00 mmol, 1.12 eq), DIEA (2.02 g, 15.63 mmol, 2.72 mL, 2.5 eq) 및 DMF (15 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 8 h 동안 교반했다. 용액을 여과하고 여액을 표준 방법에 의해 정제하여 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (2.61 g, 3.03 mmol, 48.5% 수율,)를 얻었다. MS (ESI) m/z 819.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.78 (s, 1H), 10.37 (br, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (br, 2H), 4.27 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 4.14 - 3.84 (m, 5H), 3.49 - 3.20 (m, 6H), 2.75 - 2.57 (m, 4H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.90 (qd, J = 12.4, 4.8 Hz,, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (br, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

실시예 18: 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드

tert -부틸 (S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. 4-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.100 g, 0.185 mmol), (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.044 g, 0.222 mmol) 및 DIEA (0.081 mL, 0.463 mmol)을 DMF (1.5 mL) 내에서 조합시키고 혼합물을 70 ℃까지 나사 캡 섬광 바이알 내에서 가열했다. 16 h 후, 용액을 감압 하에서 농축하여 오렌지색 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 얻었다 (0.087 g, 0.132 mmol, 71% 수율). MS (ESI) m/z 660 [M+1]⁺.

(S)-4-(3-(3-에틸-4-(2-(3-에틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 디히드로클로라이드. (S)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.087 g, 0.132 mmol)을 DCM (0.5 mL) 내에 용해시켰다. 용액에 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (0.659 mL, 2.64 mmol)을 부가했다. 혼합물을 주변 온도에서 나사 캡 섬광 바이알 내에서 교반했다. 45 min 후, 용액을 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 얻었다 (0.085 g, 0.134 mmol, 102% 수율). MS (ESI) m/z 560 [M+1]⁺.

2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드. (S)-4-(3-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 디히드로클로라이드 (0.085 g, 0.134 mmol) 및 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.040 g, 0.134 mmol)를 함유하는 1-드램 바이알에 DMF (0.336 mL) 이후 DIEA (0.070 mL, 0.403 mmol)을 부가했다. 반응 용액을 45℃까지, 이후 45 min 후 60 ℃까지 가열했다. 16 h 후, 용액을 DMSO로 희석하고 표준 방법에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.084 g, 0.088 mmol, 65.0% 수율). MS (ESI) m/z 819.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 8.27 - 8.31 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 7.74 Hz, 1 H), 7.06 - 7.20 (m, 3 H), 6.97 - 7.03 (m, 2 H), 6.80 (br d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 8.52 Hz, 1 H), 5.88 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 4.27 (br s, 1 H), 4.16 (br t, J = 5.26 Hz, 2 H), 3.16 - 3.30 (m, 2 H), 3.00 (br d, J = 16.02 Hz, 2 H), 2.67 - 2.88 (m, 6 H), 2.53 - 2.66 (m, 5 H), 2.27 - 2.46 (m, 1 H), 1.99 - 2.19 (m, 2 H), 1.90 (br s, 1 H), 1.49 (s, 6 H), 1.24 (br s, 1 H), 1.16 (t, J = 7.46 Hz, 3 H), 0.93 - 1.06 (m, 3 H), 0.85 (br d, J = 10.76 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 819 [M+1]⁺.

실시예 19: 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 포르메이트

tert-부틸 (R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트. 4-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.095 g, 0.176 mmol), (R)-tert-부틸 -(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.046 g, 0.211 mmol) 및 DIEA (0.077 mL, 0.439 mmol)을 DMF (1.25 mL) 내에서 조합시키고 혼합물 70 ℃까지 나사 캡 섬광 바이알 내에서 가열했다. 16 h 후, 용액을 감압 하에서 농축하고 황색 오일을 얻었다. 오일을 정제하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 (0-100% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 얻었다 (0.063 g, 0.093 mmol, 53.0% 수율). MS (ESI) m/z 676 [M+1]⁺.

(R)-4-(3-(3-에틸-4-(2-(2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 디히드로클로라이드. (R)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.063 g, 0.093 mmol)을 DCM (0.5 mL) 내에 용해시키고 용액에 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (0.466 mL, 1.865 mmol)을 부가했다. 용액을 주변 온도에서 교반했다. 90 min 후, 용액을 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (0.065 g, 0.095 mmol, 정량적 수율)로서 얻었다. MS (ESI) m/z 576 [M+1]⁺.

2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 포르메이트. (R)-4-(3-(3-에틸-4-(2-(2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 디히드로클로라이드 (0.068 g, 0.105 mmol) 및 DIEA (0.092 mL, 0.524 mmol)을 DMF (0.262 mL) 내에서 조합시켰다. 용액에 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.031 g, 0.105 mmol)을 이후 부가하고 혼합물을 45 ℃까지 나사 캡 섬광 바이알 내에서 가열했다. 3 h 후, 용액을 DMSO (1 mL)로 희석하고 표준 방법에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.033 g, 0.034 mmol, 32.3% 수율). MS (ESI) m/z 835.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.78 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J = 8.25, 1.65 Hz, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 3 H), 6.96 - 7.03 (m, 2 H), 6.81 (d, J = 7.95 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J = 8.13, 1.53 Hz, 1 H), 5.87 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 4.43 - 4.63 (m, 1 H), 4.20 - 4.30 (m, 1 H), 4.12 (br t, J = 5.38 Hz, 2 H), 3.68 (br dd, J = 10.64, 3.91 Hz, 1 H), 3.39 - 3.54 (m, 2 H), 3.11 - 3.26 (m, 2 H), 3.06 (s, 2 H), 2.94 (br dd, J = 11.19, 4.10 Hz, 1 H), 2.56 - 2.84 (m, 9 H), 2.30 - 2.47 (m, 2 H), 2.21 (br t, J = 9.41 Hz, 1 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 1.88 (br dd, J = 12.29, 4.34 Hz, 1 H), 1.49 (s, 6 H), 1.24 (br s, 1 H), 1.16 (t, J = 7.52 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.60 Hz, 1 H), 0.81 - 0.89 (m, 1 H).

실시예 20: 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

2-((3-브로모-4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴. DCM (177 mL) 및 아세톤 (89 mL) 내 4-아미노-2-브로모페놀 (5.00 g, 26.6 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 (4.66 mL, 37.2 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트 (0.241 mL, 1.33 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하고 농축하여 용매를 제거했다. 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 헥산 내 EtOAc) 2-((3-브로모-4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 (4.56 g, 17.9 mmol, 67.2 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 256.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 9.55 - 9.66 (m, 1 H), 7.05 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 6.77 - 6.81(m, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 1.55 (s, 6 H).

5-(3-(3-브로모-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. 2-((3-브로모-4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 (1 g, 3.92 mmol) 및 5-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.898 g, 3.92 mmol)을 DMA (13.07 mL) 내에서 조합시키고 실온에서 밤새 교반했다. MeOH (5 mL) 및 3.0 N의 수성 HCl 용액을 부가하고 반응을 70 ℃에서 4 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 조합시킨 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 헥산 내 EtOAc) 5-(3-(3-브로모-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (1.2 g, 2.40 mmol, 61.4 % 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 484.0 [M+1]⁺.

tert -부틸 4-(2-(2-브로모-4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. 5-(3-(3-브로모-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (1.20 g, 2.47 mmol), tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.725 g, 2.47 mmol), 소듐 아이오다이드 (0.371 g, 2.47 mmol), 및 세슘 카보네이트 (1.611 g, 4.95 mmol)을 DMF (12.36 mL) 내에서 조합시키고 50 ℃에서 3 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배했다. 유기 층을 식염수로 세척하고 (3x) 조합시킨 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조까지 농축했다. 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-15% DCM 내 MeOH) tert-부틸 4-(2-(2-브로모-4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.31 g, 1.60 mmol, 64.6 % 수율)을 황색 분말로서 얻었다. MS (ESI) m/z 697.8 [M+1]⁺.

tert-부틸 4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. tert-부틸 4-(2-(2-브로모-4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.250 g, 0.358 mmol), [(2-디시클로헥실포스피노-2′,6′-비스(N,N-디메틸아미노) -1,1′-비페닐)-2-(2′-아미노-1,1′-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트 (0.088 g, 0.108 mmol) 및 2-(2-디시클로헥실포스파닐페닐)-N¹,N¹,N³,N³-테트라메틸-벤젠-1,3-디아민 (0.047 g, 0.108 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 톨루엔 (1.434 mL) 내에서 현탁하고, 아르곤으로 퍼징했다. 반응을 얼음 배쓰 내에서 10 min 동안 냉각하고, 이후 THF 내 이소프로필아연(II) 브로미드의 용액 (1.075 mL, 0.538 mmol)을 한방울씩 부가했다. 반응 용액을 0 ℃에서 20 min 동안 교반하고 이후 실온까지 데웠다. 총 2 h 후, 부가적 1.5 eq의 이소프로필아연 브로미드를 부가하고, 반응을 실온에서 교반하고, 총 5 h 후 완전 전환을 유발했다. 1.0 M의 수성 HCl 용액 (1 mL), 이후 EtOAc (60 mL)을 부가했다. 유기 층을 포화 수성 소듐 비카보네이트 (2 x 50 mL) 및 식염수 (50 mL)로 세척했다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 짙은 호박색 오일을 얻었고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0.7-1.5% 0.2% 트리에틸 아민을 함유하는 DCM 내 MeOH) 일부 산화된 2-(2-디시클로헥실포스파닐페닐)-N¹,N¹,N³,N³-테트라메틸-벤젠-1,3-디아민 리간드로 오염된 tert-부틸 4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.190 g, 0.224 mmol, 62.6% 수율)를 얻었다. MS (ESI) m/z 661.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.14 - 9.04 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 4H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 (br s, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 6H).

5-(3-(3-이소프로필-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. DCM (0.908 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.12 g, 0.18 mmol)의 용액에 TFA (0.420 mL, 5.45 mmol)을 부가했다. 실온에서 90 min 동안 교반 후, 반응을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 유기 층을 포화 수성 소듐 비카보네이트 (2 x 50 mL) 및 식염수 (50 mL)로 세척했다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 5-(3-(3-이소프로필-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.094 g, 0.17 mmol, 92.0% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 상기 물질을 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI) m/z 561.2 [M+1]⁺.

2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (0.438 mL) 내 5-(3-(3-이소프로필-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.098 g, 0.175 mmol) 및 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.052 g, 0.175 mmol)의 혼합물을 DIEA (0.122 mL, 0.700 mmol)로 처리하고 45 ℃까지 가열했다. 18 h 후, 반응 용액을 DMSO로 총 부피 2 mL로 희석하고, 여과하고, 표준 방법에 의해 정제하여 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필페녹시)에틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.057 g, 0.069 mmol, 40.0%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 820.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.37 - 10.18 (m, 1H), 9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 3H), 4.31 - 4.22 (m, 3H), 4.06 - 3.55 (m, 10H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

실시예 21: N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드

2-(2-(벤질옥시)-5-니트로페닐)에탄-1-올. 1-(벤질옥시)-4-니트로-2-비닐벤젠 (3.12 g, 12.22 mmol)을 THF (61.1 mL) 내에 용해시키고, 질소 하에서 배치하고 0 ℃까지 냉각하고 이후 9-보라시클로[3.3.1])노난 (26.9 mL, 13.44 mmol)을 부가했다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고 이후 NaOH (2.69 mL, 13.44 mmol) 및 수소 퍼옥사이드 (1.37 mL, 13.44 mmol)을 부가했다. 얼음 배쓰를 제거했다. 1 h 후, 반응을 EtOAc 및 1.0 N의 수성 HCl 용액 사이에서 분배했다. 유기 층을 식염수로 세척하고, 조합시킨 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 축합했다. 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-80% 헥산 내 EtOAc) 2-(2-(벤질옥시)-5-니트로페닐)에탄-1-올 (1.33 g, 4.87 mmol, 39.8% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 274.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.10 - 8.16 (m, 2 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 4.69 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 3.61 - 3.70 (m, 2 H) 2.84 (t, J=6.60 Hz, 2 H).

1-(벤질옥시)-2-(2-플루오로에틸)-4-니트로벤젠. 2-(2-(벤질옥시)-5-니트로페닐)EtOH (1.16 g, 4.24 mmol)을 DCM (21.22 mL) 내에 용해시키고, 질소 하에서 배치하고, 0 ℃까지 냉각하고, 이후 DCM 내 1.0 M 디에틸아미노황 트리플루오리드 (DAST, 8.49 mL, 8.49 mmol) 용액을 한방울씩 부가했다. 30 min 후, 반응을 얼음 물 내로 붓고, 2 min 동안 교반하고, 상을 분리했다. 수성 층을 DCM로 추출하고 조합시킨 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-30% 헥산 내 EtOAc) 1-(벤질옥시)-2-(2-플루오로에틸)-4-니트로벤젠 (0.560 g, 2.03 mmol, 47.9% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.11 - 8.19 (m, 2 H) 7.36 - 7.46 (m, 5 H) 6.96 - 7.02 (m, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 4.58 - 4.75 (m, 2 H) 3.06 - 3.21 (m, 2 H).

4-아미노-2-(2-플루오로에틸)페놀. 1-(벤질옥시)-2-(2-플루오로에틸)-4-니트로벤젠 (0.560 g, 2.04 mmol)을 MeOH 내에 용해시키고 (20.3 mL), 촉매 양의 10% Pd/C로 처리했다. 반응 용기를 밀봉 및 수소로 퍼징했다. 수소의 분위기를 풍선으로 반응에 걸쳐 유지시켰다. 2 h 후, 반응을 질소로 탈기하고 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과로 제거했다. 여액을 감압 하에서 농축하여 4-아미노-2-(2-플루오로에틸)페놀 (0.316 g, 2.04 mmol, 100% 수율)을 옅은 보라색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 156.2 [M+1]⁺.

2-((3-(2-플루오로에틸)-4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴. 4-아미노-2-(2-플루오로에틸)페놀 (0.316 g, 2.04 mmol)을 DCM (10.20 mL) 및 아세톤 (10.20 mL) 내에 용해시키고, 트리메틸실릴 시아나이드 (0.357 mL, 2.85 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트 (0.018 mL, 0.10 mmol)로 처리했다. 교반을 1 h 동안 실온에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 오일로 감압 하에서 농축하고 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 헥산 내 EtOAc) 2-((3-(2-플루오로에틸)-4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 (0.209 g, 0.94 mmol, 46.2% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 241.2 [M+1]⁺.

5-(3-(3-(2-플루오로에틸)-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. 2-((3-(2-플루오로에틸)-4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 (0.209 g, 0.940 mmol) 및 5-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.216 g, 0.94 mmol)을 DMA (3.13 mL) 내에서 조합시키고 실온에서 교반했다. 1 h 후, 3.0 N의 수성 HCl 용액 (0.628 mL, 1.88 mmol) 및 MeOH (0.6 mL)을 부가하고 용액을 70 ℃까지 가열했다. 2 h 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 조합시킨 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 헥산 내 EtOAc) 5-(3-(3-(2-플루오로에틸)-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.193 g, 0.427 mmol, 45.3% 수율)을 회색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 453.2 [M+1]⁺.

tert -부틸 4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. 5-(3-(3-(2-플루오로에틸)-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.180 g, 0.398 mmol), tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.117 g, 0.398 mmol), 및 세슘 카보네이트 (0.156 g, 0.477 mmol)을 DMF (2.65 mL) 내에서 조합시키고 70 ℃에서 가열했다. 90 min 후, 부가적 0.1 eq의 tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 사용했다. 30 min 후, 반응을 EtOAc 및 식염수 사이에서 분배했다. 유기 층을 식염수로 세척하고 조합시킨 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 축합했다. 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% 헥산 내 EtOAc) tert-부틸 4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.150 mmol, 37.8% 수율)을 회색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 665.3 [M+1]⁺.

5-(3-(3-(2-플루오로에틸)-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 히드로클로라이드. tert-부틸 4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.150 mmol)을 DCM (3 mL) 내에 용해시키고 4.0 M의 디옥산 내 수성 HCl 용액 (0.752 mL)로 처리했다. 실온에서 90 min 동안 교반 후, 용매를 증발시켜 5-(3-(3-(2-플루오로에틸)-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 디히드로클로라이드 (0.096 g, 0.151 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 565.2 [M+1]⁺.

tert -부틸 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트. THF (1.5 mL) 내 5-(3-(3-(2-플루오로에틸)-4-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 디히드로클로라이드 (0.096 g, 0.151 mmol)의 용액을 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.025 mL, 0.166 mmol) 및 DIEA (0.105 mL, 0.602 mmol)로 처리했다. 실온에서 90 min 동안 교반 후, 반응을 EtOAc 및 물 사이에서 분배했다. 유기 층을 식염수로 세척하고 조합시킨 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 tert-부틸 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트 (0.101 g, 0.149 mmol, 99.0% 수율)을 회색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 679.3 [M+1]⁺.

2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세트산. THF (0.992 mL) 내 tert-부틸 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트 (0.101 g, 0.149 mmol)의 용액에 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (0.744 mL, 2.98 mmol)을 부가했다. 50 ℃에서 밤새 교반 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 무색 오일을 얻었다. 디에틸 에테르를 부가하여 백색 침전물의 형성을 유발시켰다. 분쇄 후, 용매를 제거하고 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세트산 디히드로클로라이드 (0.104 g, 0.150 mmol, 100% 수율)을 무색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z 623.2 [M+1]⁺.

N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드. 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세트산 디히드로클로라이드 (0.050 g, 0.072 mmol), 3-((3-아미노-5-클로로페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (0.023 g, 0.079 mmol), HATU (0.041 g, 0.108 mmol), 및 DIEA (0.046 g, 0.359 mmol)을 DMF (1 mL) 내에서 조합시키고 실온에서 교반했다. 90 min 후, 반응 혼합물을 DMSO (1 mL)로 희석하고, 여과하고, 표준 방법에 의해 정제하여 N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.020 g, 0.021 mmol, 29.9% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 858.6 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.81 (s, 1 H) 9.20 - 9.31 (m, 1 H) 8.83 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.15 - 7.33 (m, 3 H) 6.97 (s, 1 H) 6.89 (br s, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 4.54 - 4.78 (m, 4 H) 4.26 - 4.39 (m, 2 H) 3.65 - 3.83 (m, 6 H) 3.42 - 3.53 (m, 4 H) 3.00 - 3.15 (m, 3 H) 2.62 - 2.82 (m, 2 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 1.52 (s, 6 H).

실시예 22: N -(3-클로로-5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일아미노)페닐)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드

(R)- tert -부틸 4-(2-(2-에틸-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. (R)-tert-부틸 4-(2-(4-아미노-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5.00 g, 13.76 mmol, 1.00 eq) (여기서 기술된 바와 같이 제조된), 및 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (5.04 g, 27.84 mmol, 3.6 mL, 2.02 eq)의 용액에 DIEA (17.81 g, 137.79 mmol, 24 mL, 10.02 eq)을 한번에 부가했다. 혼합물을 127 ℃에서 질소 하에서 12 h 동안 교반하고, 이후 물 (800 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (200 mL × 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (300 mL × 2), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10-25% 석유 에테르 내 EtOAc)에 의해 정제했다. 화합물 (R)-tert-부틸 4-(2-(2-에틸-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6.40 g, 13.80 mmol, 50.2% 수율)을 짙은 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 464.3 [M+1]⁺.

5-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. 톨루엔 (100 mL) 내 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (10.00 g, 53.44 mmol, 1.00 eq)의 용액에 티오포스겐 (9.22 g, 80.16 mmol, 6 mL, 1.50 eq)을 한번에 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 110 ℃에서 2 h 동안 교반하고, 감압 하에서 60 ℃에서 농축하고 잔사를 얻었고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (0-5% 석유 에테르 내 EtOAc). 화합물 5-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (14.00 g, 61.09 mmol, 57.2% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.

(R)- tert -부틸 4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. EtOAc (20 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(2-(2-에틸-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8.00 g, 17.26 mmol, 1.00 eq) 및 5-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (7.91 g, 34.51 mmol, 2.00 eq)의 용액에 TEA (10.91 g, 107.77 mmol, 15 mL, 6.25 eq)을 한번에 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 물 (800 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (300 mL × 4). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (300 mL × 2), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제했다 (15-20% 석유 에테르 내 EtOAc). 화합물 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (9.500 g, 12.39 mmol, 71.8% 수율, 86.2% 순도)을 짙은 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 661.3 [M+1]⁺.

(R)-5-(3-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. DCM (10 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (9.50 g, 14.38 mmol, 1.00 eq)의 용액에 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (95 mL, 26.43 eq)을 한번에 부가했다. 혼합물을 20 ℃에서 2 h 동안 교반하고, 이후 소듐 비카보네이트 (250 mL)의 포화 용액 및 고체로서의 소듐 비카보네이트로 처리하고, 부가하여 pH를 7로 조정했다. 이후, 혼합물을 DCM로 추출했다 (50 mL × 5). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (100 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (0-10% DCM 내 MeOH). 화합물 (R)-5-(3-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (7.100 g, 11.70 mmol, 81.4% 수율, 92.4% 순도)을 짙은 적색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 561.1 [M+1]⁺.

N -(3-클로로-5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일아미노)페닐)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드. DMF (30 mL) 내 (R)-5-(3-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (3.00 g, 5.35 mmol, 1.00 eq) 및 2-클로로-N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (1.86 g, 5.62 mmol, 1.05 eq)의 용액에 DIEA (2.07 g, 16.05 mmol, 2.80 mL, 3.00 eq)을 한번에 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 질소 하에서 12 h 동안 교반하고, 이후 20 ℃까지 냉각했다. 물 (200 mL)을 혼합물 내로 부었다. 결과로서 얻어진 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에서 건조시키고 표준 방법에 의해 정제하여 N-(3-클로로-5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일아미노)페닐)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (2.73 g, 3.05 mmol, 57.0% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 854.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 9.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.33 (dd, J = 4.8, 11.5 Hz, 1H), 4.03 (br s, 10H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.91 (dq, J = 4.7, 12.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (br s, 3H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

실시예 23: 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-5-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

5-플루오로벤젠-1,3-디아민. MeOH (200 mL) 내 3-플루오로-5-니트로-아닐린 (10.00 g, 64.06 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C (10%, 1.00 g)을 질소 하에서 부가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 수소로 몇 번 퍼징했다. 혼합물을 수소 하에서 (50 psi) 25℃에서 12 h 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 5-플루오로벤젠-1,3-디아민 (6.50 g, 51.53 mmol, 80.4% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) 5.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.53 - 5.50 (m, 2H), 4.96 (m, 4H).

3-(3-아미노-5-플루오로-아닐리노)피페리딘-2,6-디온. DMF (2 mL) 내 5-플루오로벤젠-1,3-디아민 (0.10 g, 0.793 mmol, 1 eq)의 용액에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (0.137 g, 0.713 mmol, 0.9 eq)을 부가했다. 혼합물을 70 ℃에서 3 h 동안 교반하고, 이후 얼음-물 (20 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc로 추출했다 (20 mL×3). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (20 mL×3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔사를 분취용 TLC에 의해 정제하여 (50% 석유 에테르 내 EtOAc) 3-(3-아미노-5-플루오로-아닐리노)피페리딘-2,6-디온 (0.067 g, 0.282 mmol, 35.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 238.1 [M+1]⁺.

2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-5-플루오로페닐)아세트아미드. DMF (200 mL) 내 3-((3-아미노-5-플루오로페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (18.00 g, 75.88 mmol, 1 eq) 및 2-클로로아세트산 (7.17 g, 75.88 mmol, 1 eq)의 용액에 HATU (57.70 g, 151.75 mmol, 2 eq) 및 DIEA (49.03 g, 379.4 mmol, 5 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음-물 (500 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc로 추출했다 (500 mL×3). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (500 mL×3), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (33-50% 석유 에테르 내 EtOAc)을 얻었다 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-5-플루오로페닐)아세트아미드 (12.00 g, 38.25 mmol, 50.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 2H), 6.33 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 6.29 - 6.21 (m, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.78 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H).

2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-5-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (30 mL) 내 (R)-5-(3-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (3.00 g, 5.35 mmol, 1 eq) (여기서 기술된 바와 같이 제조된)의 용액에 DIEA (2.07 g, 16.05 mmol, 2.80 mL, 3 eq) 및 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-5-플루오로페닐)아세트아미드 (2.52 g, 5.62 mmol, 1.05 eq)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 12 h 동안 교반하고 이후 표준 방법에 의해 정제하여 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-5-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (1.53 g, 1.82 mmol, 34.0% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 838.2 [M+1]⁺; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) ppm 10.81 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 6.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 11H), 2.74 - 2.60 (m, 6H), 2.07 - 2.06 (m, 1H), 1.93 - 1.91 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

실시예 24: 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-5-플루오로페닐)아세트아미드 히드로ch또는ide

2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-5-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (30 mL) 내 5-(3-(4-(2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 히드로클로라이드 (3.60 g, 5.89 mmol, 1.0 eq) (여기서 기술된 바와 같이 제조된) 및 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-5-플루오로페닐)아세트아미드 (4.62 g, 14.73 mmol, 2.5 eq), (여기서 기술된 바와 같이 제조된)의 용액에, DIEA (3.81 g, 29.45 mmol, 5.13 mL, 5.0 eq)을 질소 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (200 mL × 3). 조합시킨 유기 층을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 표준 방법에 의해 정제하여 2-(4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-5-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (2.63 g, 2.92 mmol, 49.5% 수율)를 얻었다. MS (ESI) m/z 852.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.67 - 9.66 (m, 1H), 9.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.04 (m, 3H), 6.89 - 6.63 (m, 2H), 6.27 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.34 - 4.30 (br dd, J = 4.8, 11.6 Hz, 1H), 4.01 (br s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 7H), 2.82 - 2.54 (m, 5H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.39 (br s, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

실시예 25: 2-(( R )-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

2-(( R )-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드. (R)-5-(3-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (3.00 g, 5.35 mmol, 1 eq), 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (1.78 g, 5.35 mmol, 1 eq), (여기서 기술된 바와 같이 제조된), DIEA (1.73 g, 13.38 mmol, 2.33 mL, 2.5 eq) 및 DMF (15mL)의 혼합물을 60 ℃에서 8 h 동안 교반했다. 용액을 여과했다. 여액을 표준 방법에 의해 정제하여 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (2.97 g, 3.44 mmol, 64.3% 수율)를 얻었다. MS (ESI) m/z 820.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.66 (br, 1H), 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (br, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 5H), 3.69 - 3.51 (m, 7H), 2.78 - 2.65 (m, 3H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.91 (qd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.39 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

실시예 26: N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드

(R)- tert -부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. DMF (10 mL) 내 4-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (3.50 g, 6.48 mmol, 1 eq), (여기서 기술된 바와 같이 제조된), (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.43 g, 7.12 mmol, 1.1 eq) 및 DIEA (2.51 g, 19.43 mmol, 3.38 mL, 3 eq)의 용액을 60 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 물 (50 mL) 희석하고 EtOAc로 추출했다 (50 mL × 2). 조합시킨 유기 상을 물 (30 mL × 3) 및 식염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 (10-16% 석유 에테르 내 EtOAc) (R)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3.20 g, 4.85 mmol, 74.9% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.84 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.12 (br s, 1H), 3.01 - 2.71 (m, 4H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.09 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.52 - 1.42 (m, 9H), 1.27 - 1.18 (m, 6H).

(R)-4-(3-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. DCM (10 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3.20 g, 4.85 mmol, 1 eq)의 용액에 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (10 mL, 8.25 eq)을 부가하고 얻어진 용액을 20 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 농축하여 (R)-4-(3-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (3.50 g, 미정제)을 백색 고체로서 얻었고 이를 다음 단계에서 정제없이 사용했다. MS (ESI) m/z 560.2 [M+1]⁺.

N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (20 mL) 내 (R)-4-(3-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (3.50 g, 5.87 mmol, 1 eq) 및 2-클로로-N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (1.94 g, 5.87 mmol, 1 eq)의 용액에 DIEA (3.79 g, 29.36 mmol, 5.11 mL, 5 eq)을 부가하고, 결과로서 얻어진 용액을 60 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하고 (50 mL × 2), 조합시킨 유기상을 물 (30 mL × 3) 및 식염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (2.16 g, 2.39 mmol, 40.7% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 853.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ +D₂O) δ ppm 10.77 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 3H), 6.97 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.46 (br s, 2H), 4.31 (dd, J = 5.0, 11.7 Hz, 1H), 4.05 (br d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.83 (br d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 3.59 - 3.42 (m, 4H), 3.32 (br t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.55 (m, 4H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.90 (dq, J = 4.6, 12.3 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.26 (br d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

실시예 27: 2-(4-(3-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페닐)프로필)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-5-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페닐 트리플루오로메탄설포네이트. DCM (10.4 mL) 내 4-(3-(3-에틸-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.45 g, 1.04 mmol) (여기서 기술된 바와 같이 제조된)의 용액을 DIEA (0.91 mL, 5.19 mmol)로 처리하고, 이후 0 ℃까지 냉각하고 이후 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.193 mL, 1.14 mmol)을 부가했다. 2 h 후, 반응을 EtOAc (75 mL)로 희석하고 유기 층을 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액 (2 x 100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척했다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 호박색 유리상 오일을 얻었고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (15-30% 헥산 내 EtOAc) 4-(3-(3-에틸-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.45 g, 1.04 mmol)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 566.0 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

4-(3-(3-에틸-4-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (0.400 g, 0.707 mmol), [(2-디시클로헥실포스피노-2′,6′-비스(N,N-디메틸아미노) -1,1′-비페닐)-2-(2′-아미노-1,1′-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트 (0.077 g, 0.177 mmol), 및 [(2-디시클로헥실포스피노-2′,6′-비스(N,N-디메틸아미노) -1,1′-비페닐)-2-(2′-아미노-1,1′-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트 (0.143 g, 0.177 mmol)의 혼합물을 톨루엔 (2.021 mL) 내에서 현탁하고, 아르곤으로 퍼징하고, 0 ℃까지 냉각하고 이후 THF (2.122 mL, 1.061 mmol) 내 (3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)아연(II) 브로미드의 0.5 M 용액을 부가했다. 1.5 h 후, THF (0.353 mmol, 0.707 mL) 내 0.5 당량의 3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)아연(II) 브로미드를 부가하고 반응을 3 h에 걸쳐 실온까지 데워지도록 방치했다. 반응을 암모늄 클로라이드의 포화 수성 용액 (1 mL)의 부가로 급냉하고, 이후 EtOAc (50 mL)로 희석하고 유기 층을 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액 (2 x 50 mL) 및 식염수 (50 mL)로 세척했다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 갈색 오일을 얻었고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10-30% 헥산 내 EtOAc) 4-(3-(3-에틸-4-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.36 g, 0.64 mmol, 91.0% 수율)를 얻었다. MS (ESI) m/z 582.2 [M+Na]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 2.7, 4.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.7 Hz, 3H), 1.99 - 1.69 (m, 5H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

4-(3-(3-에틸-4-(3-히드록시프로필)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. DCM (3.57 mL) 및 EtOH (3.57 mL) 내 4-(3-(3-에틸-4-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.400 g, 0.715 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 (0.014 g, 0.071 mmol)을 부가했다. 반응 용액을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 유기 층을 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액 (2 x 100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척했다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여를 얻었다 옅은 황색 오일 이를 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI) m/z 476.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 3.76 (br t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 4H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.42 (br d, J = 1.3 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

tert-부틸 4-(3-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페닐)프로필)피페라진-1-카르복실레이트. 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (Dess-Martin 퍼아이오디난, 0.177 g, 0.416 mmol)를 함유하는 용기에 DCM (3.79 mL) 내 4-(3-(3-에틸-4-(3-히드록시프로필)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.180 g, 0.379 mmol)의 용액을 부가했다. 0 ℃에서 1 h 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.241 g, 1.136 mmol), 이후 MeOH (2 mL) 내 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.210 g, 0.326 mmol)의 용액을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 1 h,후 반응을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 유기 층을 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액 (2 x 50 mL) 및 식염수 (50 mL)로 세척했다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고 미정제 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0.2% 트리에틸 아민을 함유하는 DCM 내 1-3% MeOH) tert-부틸 4-(3-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페닐)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (0.210 g, 0.326 mmol, 86.0% 수율)를 얻었다. MS (ESI) m/z 643.8 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.50 - 2.37 (m, 6H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

4-(3-(3-에틸-4-(3-(피페라진-1-일)프로필)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드. DCM (3.26 mL) 내 tert-부틸 4-(3-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페닐)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (0.210 g, 0.326 mmol)의 용액에 TFA (0.754 mL, 9.79 mmol)을 부가했다. 반응 용액을 실온에서 3 h 동안 교반하고, 이후 EtOAc (50 mL)로 희석하고 유기 층을 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액 (2 x 100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척했다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 4-(3-(3-에틸-4-(3-(피페라진-1-일)프로필)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.167 g, 0.307 mmol, 94.0% 수율)를 호박색 오일로서 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI) m/z 544.0 [M+1]⁺.

2-(4-(3-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페닐)프로필)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-5-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (0.368 mL) 내 4-(3-(3-에틸-4-(3-(피페라진-1-일)프로필)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.080 g, 0.147 mmol) 및 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-5-플루오로페닐)아세트아미드 (0.046 g, 0.147 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.129 mL, 0.736 mmol)을 부가했다. 반응 용액을 45 ℃에서 18 h 동안 교반하고, 이후 DMSO로 총 부피 2 mL로 희석하고, 여과하고, 표준 방법에 의해 정제하여 2-(4-(3-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페닐)프로필)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)-5-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.039 g, 0.047 mmol, 32.0%)를 얻었다. MS (ESI) m/z 821.4 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.82 (s, 1H), 10.36 - 10.19 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 2.1, 11.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.34 - 6.19 (m, 1H), 4.62 - 4.38 (m, 3H), 4.35 - 4.25 (m, 3H), 4.18 - 3.62 (m, 6H), 3.48 - 3.12 (m, 6H), 2.71 (br d, J = 7.3 Hz, 4H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 3H), 1.91 (dq, J = 4.8, 12.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 5H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

실시예 28: N -(3-클로로-5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일아미노)페닐)-2-(( R )-4-(2-(4-(7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드

( R )- tert -부틸 4-(2-(4-((1-시아노시클로부틸)아미노)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. DCM (60 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-아미노-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6.00 g, 16.51 mmol, 1.00 eq), (여기서 기술된 바와 같이 제조된) 및 시클로부탄온 (4.69 g, 66.91 mmol, 5 mL, 4.05 eq)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 (4.76 g, 47.96 mmol, 6 mL, 2.91 eq)을 한번에 한방울씩 0 ℃에서 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 20 ℃에서 48 h 동안 교반하고, 이후 물 (150 mL)로 희석하고 DCM로 추출했다 (60 mL × 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (100 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 결과로서 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10-23% 석유 에테르 내 EtOAc)에 의해 정제했다. 화합물 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-((1-시아노시클로부틸)아미노)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5.70 g, 12.54 mmol, 76.0% 수율)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 443.4 [M+1]⁺.

( R )-4-(5-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 . DMF (20 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-((1-시아노시클로부틸)아미노)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.50 g, 5.65 mmol, 1.00 eq) 및 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.93 g, 8.47 mmol, 1.50 eq)의 용액을 20 ℃에서 질소 하에서 1 h 동안 교반하고, 이후 4.0 M MeOH 내 HCl 용액 (15.0 mL, 10.62 eq) 및 MeOH (10 mL)로 70 ℃에서 12 h 동안 처리했다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (50 mL × 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (50 mL × 3), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% DCM 내 MeOH) 옅은 황색 고체로서 단리된 (R)-4-(5-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (2.75 g, 4.77 mmol, 84.4% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 572.1 [M+1]⁺.

N -(3-클로로-5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일아미노)페닐)-2-(( R )-4-(2-(4-(7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (3 mL) 내 (R)-4-(5-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.100 g, 0.175 mmol, 1.00 eq) 및 2-클로로-N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.064 g, 0.192 mmol, 1.10 eq)의 용액에 DIEA (0.074 g, 0.574 mmol, 0.100 mL, 3.28 eq)을 한번에 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 질소 하에서 12 h 동안 교반하고, 이후 물 (100 mL)로 희석하고 및 DCM로 추출했다 (40 mL × 4). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (80 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 N-(3-클로로-5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일아미노)페닐)-2-((R)-4-(2-(4-(7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.128 g, 0.142 mmol, 81.0% 수율)를 얻었다. MS (ESI) m/z 865.4 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.24 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.33 (br dd, J = 4.8, 11.7 Hz, 1H), 3.18 (br s, 10H), 2.81 - 2.65 (m, 4H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.27 - 1.16 (m, 6H).

실시예 29: 2-(( R )-4-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

( R )-5-(5-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. DMF (15 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-((1-시아노시클로부틸)아미노)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3.00 g, 6.78 mmol, 1 eq), 여기서 기술된 바와 같이 제조된 중간체 및 5-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (2.33 g, 10.17 mmol, 1.5 eq)의 혼합물을 20 ℃에서 질소 하에서 2 h 동안 교반하고, 이후 MeOH (5 mL) 및 4.0 M 수성 MeOH 내 HCl의 용액 (20 mL, 11.80 eq)로 처리했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 11 h 동안 교반하고 이후 감압 하에서 농축했다. 잔사를 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액으로 중화시키고, 이후 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (40 mL × 3). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (0-50% 석유 에테르 내 EtOAc 이후 0-20% DCM 내 MeOH)에 의해 정제했다. (R)-5-(5-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (3.90 g, 6.69 mmol, 98.7% 수율)을 분획 농축 후 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 573.3 [M+1]⁺.

2-(( R )-4-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (2 mL) 내 (R)-5-(5-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.070 g, 0.122 mmol, 1 eq) 및 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.038 g, 0.128 mmol, 1.05 eq)의 혼합물을 DIEA (0.047 g, 0.367 mmol, 0.064 mL, 3 eq)로 처리하고, 50 ℃에서 8 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 여과하고 여액을 표준 방법에 의해 정제하여 2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.076 g, 0.086 mmol, 70.6% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 832.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.26 (br s, 1H), 9.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 (br s, 2H), 4.27 (br dd, J = 4.9, 11.2 Hz, 1H), 3.73 (br s, 3H), 3.62 (br s, 4H), 3.30 (br s, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 (br s, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (br d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.11 (br dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.30 (br s, 3H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

실시예 30: N -(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-((1 S ,4 S )-5-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디아자시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드

(1 S ,4 S )- tert -부틸 5-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디아자시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트. 아세토니트릴 (5 mL) 내 5-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.300 g, 0.554 mmol, 1 eq) (여기서 기술된 바와 같이 제조된)의 용액에 (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.110 g, 0.554 mmol, 1 eq) 및 포타슘 카보네이트 (0.230 g, 1.660 mmol, 3 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 12 h 동안 교반하고 이후 여과하고 여액을 진공 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-4% DCM 내 MeOH) (1S,4S)-tert-부틸 5-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디아자시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.320 g, 0.486 mmol, 87.7% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 659.4 [M+1]⁺.

5-(3-(4-(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. 디옥산 (10 mL) 내 (1S,4S)-tert-부틸 5-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디아자시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.320 g, 0.486 mmol, 1 eq)의 용액을 4.0 디옥산 내 HCl의 용액 (20.0 mL, 165 eq)로 처리하고 20 ℃에서 0.5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 반-분취용 역상 HPLC (17-37% 아세토니트릴 + 0.05% HCl 물 내, 9 min)에 의해 정제했다. 선택된 분획을 농축하여 대부분의 아세토니트릴을 제거하고 결과로서 얻어진 현탁액을 냉동건조시켜 5-(3-(4-(2-((1S,4S)-2,5-디아자시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 디히드로클로라이드 (0.227 g, 0.376 mmol, 77.4% 수율) 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z = 559.1 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.79 - 11.87 (m, 1H), 10.55 - 9.53 (m, 2H), 9.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 4.73 - 4.44 (m, 4H), 3.93 - 3.66 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.67 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

N -(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-((1 S ,4 S )-5-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디아자시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (2 mL) 내 2-클로로-N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.111 g, 0.336 mmol, 1 eq)의 용액에 5-(3-(4-(2-((1S,4S)-2,5-디아자시클로[2.2.1]헵탄-2-일)에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.200 g, 0.336 mmol, 1 eq, HCl) 및 DIEA (0.130 g, 1.010 mmol, 175.62 μL, 3 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응의 pH을 이후 pH = 6로 포름산 (0.3 mL)의 부가로 조정했다. 혼합물을 표준 방법에 의해 정제하여 N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-((1S,4S)-5-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디아자시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.163 g, 0.173 mmol, 51.5% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 852.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 13.19 - 11.24 (m, 1H), 10.80 (s, 2H), 9.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.11 (m, 3H), 7.09 - 6.75 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.56 (s, 6H), 4.32 (dd, J = 4.9, 11.7 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.08 (td, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 1.91 (dq, J = 4.7, 12.3 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

실시예 31: N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드 트리플루오로아세테이트

A. tert-부틸 (2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트. 4-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.200 g, 0.370 mmol) (여기서 기술된 바와 같이 제조된), (2R,5R)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.095 g, 0.444 mmol) 및 DIEA (0.162 mL, 0.925 mmol)을 DMF (1.5 mL) 내에서 조합시키고 혼합물을 70 ℃까지 나사 캡 바이알 내에서 가열했다. 16 h 후, 용액을 감압 하에서 농축하여 오렌지색 잔사를 얻었고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-80% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 얻었다 (0.204 g, 0.299 mmol, 81.0% 수율). MS (ESI) m/z 674 [M+1]⁺.

4-(3-(4-(2-((2R,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 디히드로클로라이드. (2R,5R)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.204 g, 0.303 mmol)을 DCM (1.5 mL) 내에 용해시켰다. 용액에 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (1.89 mL, 7.57 mmol)을 부가하고 혼합물을 주변 온도에서 교반했다. 45 min 후, 용액을 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 얻었다 (0.200 g, 0.309 mmol, 정량적 수율). MS (ESI) m/z 574 [M+1]⁺.

N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드 트리플루오로아세테이트. 4-(3-(4-(2-((2R,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 디히드로클로라이드 (0.110 g, 0.170 mmol), 2-클로로-N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.067 g, 0.204 mmol), 소듐 아이오다이드 (0.026 g, 0.170 mmol) 및 DIEA (0.149 mL, 0.851 mmol)을 DMF (0.5 mL) 내에서 조합시키고 혼합물을 60 ℃에서 나사 캡 섬광 바이알 내에서 교반했다. 2 h 후, 용액을 DMSO (1 mL)로 희석하고 표준 방법에 의해 정제하여 N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (0.058 g, 0.060 mmol, 40.2% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 867 [M]⁺ 869 [M+2]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.78 - 10.82 (m, 1 H), 9.80 - 10.09 (m, 1 H), 9.53 - 9.74 (m, 1 H), 8.39 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J = 8.31, 1.71 Hz, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 3 H), 6.95 (br d, J = 4.89 Hz, 1 H), 6.89 (br s, 1 H), 6.47 (br s, 1 H), 6.12 - 6.42 (m, 1 H), 4.40 (br s, 2 H), 4.32 (br dd, J = 11.43, 4.34 Hz, 2 H), 3.26 - 3.42 (m, 3 H), 3.00 - 3.26 (m, 4 H), 2.55 - 2.78 (m, 4 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 1.92 (br s, 1 H), 1.50 (s, 8 H), 1.40 (br s, 1 H), 1.07 - 1.29 (m, 8 H), 0.95 (d, J = 6.60 Hz, 1 H), 0.81 - 0.89 (m, 1 H).

실시예 32: 2-((2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트

tert -부틸 (2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트. 4-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.210 g, 0.389 mmol) (여기서 기술된 바와 같이 제조된), (2R,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.466 mmol) 및 DIEA (0.170 mL, 0.972 mmol)을 DMF (3 mL) 내에서 조합시키고 혼합물을 70 ℃까지 나사 캡 바이알 내에서 가열했다. 90 min 후, 용액을 축합 감압 하에서 오렌지색 잔사를 얻었고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-70% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 얻었다 (0.206 g, 0.306 mmol, 79.0% 수율). MS (ESI) m/z 674 [M+1]⁺.

4-(3-(4-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 디히드로클로라이드. (2R,6R)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.206 g, 0.306 mmol)을 DCM (1.5 mL) 내에 용해시켰다. 용액에 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (1.91 mL, 7.64 mmol)을 부가하고 혼합물을 주변 온도에서 교반했다. 45 min 후, 용액을 축합 감압 하에서 표제 화합물을 얻었다 (0.210 g, 0.325 mmol, 정량적 수율). MS (ESI) m/z 574 [M+1]⁺.

N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-((2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드 트리플루오로아세테이트. 4-(3-(4-(2-((3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 디히드로클로라이드 (0.105 g, 0.162 mmol), 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.053 g, 0.179 mmol), 소듐 아이오다이드 (0.024 g, 0.162 mmol) 및 DIEA (0.142 mL, 0.812 mmol)을 DMF (0.5 mL) 내에서 조합시키고 혼합물을 60 ℃에서 나사 캡 바이알 내에서 교반했다. 48 h 후, 용액을 DMSO (1 mL)로 희석하고 표준 방법에 의해 정제하여 N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-((2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (0.033 g, 0.035 mmol, 22.0% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 833 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.79 (s, 1 H), 10.23 - 10.43 (m, 1 H), 9.59 - 9.81 (m, 1 H), 9.22 - 9.48 (m, 1 H), 8.39 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J = 8.13, 1.77 Hz, 1 H), 7.11 - 7.22 (m, 3 H), 6.89 - 7.11 (m, 2 H), 6.39 - 6.49 (m, 1 H), 4.07 - 4.29 (m, 4 H), 3.74 - 4.00 (m, 6 H), 3.58 - 3.70 (m, 3 H), 3.44 - 3.52 (m, 2 H), 3.06 - 3.35 (m, 2 H), 2.83 (br d, J = 3.18 Hz, 2 H), 2.57 - 2.79 (m, 5 H), 2.37 - 2.44 (m, 1 H), 2.33 (dt, J = 3.67, 1.83 Hz, 2 H), 2.03 - 2.16 (m, 2 H), 1.82 - 1.98 (m, 1 H), 1.50 (s, 7 H), 1.40 (s, 1 H), 1.22 - 1.36 (m, 7 H), 1.17 (t, J = 7.46 Hz, 4 H), 0.98 - 1.09 (m, 2 H), 0.81 - 0.88 (m, 3 H), 0.01 - 0.01 (m, 1 H), -0.03 - -0.01 (m, 2 H).

실시예 33: 2-(4-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

1-((3-에틸-4-히드록시페닐)아미노)시클로부탄카보니트릴. THF (7 mL) 내 4-아미노-2-에틸-페놀 (0.700 g, 5.10 mmol, 1 eq) 및 시클로부탄온 (0.715 g, 10.21 mmol, 0.762 mL, 2 eq)의 혼합물에 트리메틸실릴 시아나이드 (0.607 g, 6.12 mmol, 0.766 mL, 1.2 eq)을 부가하고, 용액을 20 ℃에서 6 h. 동안 교반했다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.02 mL, 0.2 eq)을 부가하고 용액을 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 식염수로 세척하고 (100 mL), 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% 석유 에테르 내 EtOAc) 1-((3-에틸-4-히드록시페닐)아미노)시클로부탄카보니트릴 (0.778 g, 3.60 mmol, 70.4% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 217.1 [M+1]⁺.

5-(5-(3-에틸-4-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. 티오포스겐 (0.239 g, 2.08 mmol, 0.159 mL, 1 eq)을 DMA (18 mL) 내 1-(3-에틸-4-히드록시-아닐리노)시클로부탄카보니트릴 (0.450 g, 2.08 mmol, 1 eq) 및 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (0.389 g, 2.08 mmol, 1 eq)의 혼합물에 한방울씩 부가했다. 혼합물을 60 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 이후 MeOH (2.7 mL) 및 2.0 M의 수성 HCl 용액 (1.8 mL, 1.73 eq)을 부가했다. 15 ℃에서 2 h 후, 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 식염수로 세척하고 (100 mL × 3), 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 5-(5-(3-에틸-4-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (1.160 g, 미정제)을 갈색 고체로서 얻었고 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI) m/z 447.0 [M+1]⁺.

5-(5-(4-(2-브로모에톡시)-3-에틸페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. 아세토니트릴 (10 mL) 내 5-(5-(3-에틸-4-히드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.400 g, 0.896 mmol, 1 eq)의 용액에 포타슘 카보네이트 (0.371 g, 2.69 mmol, 3 eq) 및 1,2-디브로모에탄 (3.370 g, 17.92 mmol, 1.35 mL, 20 eq)을 부가했다 . 혼합물을 80 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (20-33% 석유 에테르 내 EtOAc)에 의해 정제했다. 화합물 5-(5-(4-(2-브로모에톡시)-3-에틸페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.400 g, 0.723 mmol, 80.7% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 553.0 [M+1]⁺.

tert -부틸 4-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트. DMF (8 mL) 내 5-(5-(4-(2-브로모에톡시)-3-에틸페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.400 g, 0.723 mmol, 1 eq)의 용액에 DIEA (0.280 g, 2.17 mmol, 3 eq) 및 tert-부틸 2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.232 g, 1.08 mmol, 1.5 eq)을 부가했다. 혼합물을 60 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 분취용 HPLC (36-66% 아세토니트릴 + 0.05% 물 내 포름산, 10min)에 의해 정제했다. 화합물 tert-부틸 4-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.400 g, 0.582 mmol, 80.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 687.3 [M+1]⁺.

5-(5-(4-(2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. EtOAc (3 mL) 내 tert-부틸 4-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.350 g, 0.509 mmol, 1 eq)의 용액에 4.0 M EtOAc 내 HCl 용액 (3.75 mL, 29.4 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 40 ℃에서 농축했다. 화합물 5-(5-(4-(2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 히드로클로라이드 (0.300 g, 0.481 mmol, 94.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 587.2 [M+1]⁺.

2-(4-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (5 mL) 내 5-(5-(4-(2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 히드로클로라이드 (0.300 g, 0.481 mmol, 1 eq,)의 용액에 DIEA (0.311 g, 2.41 mmol, 5 eq) 및 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.157 g, 0.529 mmol, 1.1 eq)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 이후 표준 방법에 의해 정제하여 2-(4-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,2-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.120 g, 0.134 mmol, 27.8% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 846.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.22 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 11.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 6H), 2.50 - 2.49 (m, 10H), 2.48 - 2.46 (m, 2H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 7H), 1.20 (t, J = 7.60 Hz, 3H).

실시예 34: 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

(2R,6S)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트. DMF (4.04 mL) 내 세슘 카보네이트 (0.395 g, 1.211 mmol), 4-(3-(3-에틸-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.350 g, 0.807 mmol) (여기서 기술된 바와 같이 제조된), 및 (2R,6S)-tert-부틸 4-(2-브로모에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.311 g, 0.969 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응을 EtOAc (75 mL)로 희석하고 유기 층을 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액 (2 x 100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척했다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 갈색 오일을 얻었고 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20-40% 헥산 내 EtOAc) (2R,6S)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.366, 0.543 mmol, 67.3% 수율)를 얻었다. MS (ESI) m/z 674.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 4H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 4H), 2.32 (dd, J = 4.5, 11.3 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

4-(3-(4-(2-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. DCM (2.72 mL) 내 (2R,6S)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.366 g, 0.543 mmol)의 용액을 TFA (1.255 mL, 16.30 mmol)로 처리했다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 EtOAc (75 mL)로 희석하고 유기 층을 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액 (2 x 100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척했다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 4-(3-(4-(2-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 유리상 고체로서 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI) m/z 574.2 [M+1]⁺.

2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (0.349 mL) 내 4-(3-(4-(2-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.100 g, 0.174 mmol) 및 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.052 g, 0.174 mmol)의 혼합물을 DIEA (0.122 mL, 0.697 mmol)로 처리했다. 반응 용액을 45 ℃에서 교반했다. 16 h 후, 30% 전환이 관찰되었다. 소듐 아이오다이드 (0.013 g, 0.087 mmol)을 부가하고 온도를 60 ℃로 증가시켰다. 36 h 후, 반응 용액을 DMSO로 총 부피 2 mL로 희석하고, 여과하고, 표준 방법에 의해 정제하여 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.012 g, 0.014 mmol, 8.0%)를 얻었다. MS (ESI) m/z 833.0 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 9H), 2.73 - 2.62 (m, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.24 - 1.10 (m, 9H).

실시예 35: N -(3-클로로-5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일아미노)페닐)-2-(( R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2,2-디플루오로에틸)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드

2-(2-브로모에톡시)-5-니트로벤즈알데히드. 아세토니트릴 (100 mL) 내 2-히드록시-5-니트로벤즈알데히드 (10.00 g, 59.84 mmol, 1.00 eq), 1,2-디브로모에탄 (112.41 g, 598.38 mmol, 45.15 mL,10 eq), 포타슘 카보네이트 (24.81 g, 179.51 mmol, 3 eq) 및 18-크라운-6 (1.580 g, 5.980 mmol, 0.10 eq)의 혼합물을 환류 85 ℃까지 5 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 여과했다. 여액을 감압 하에서 농축하여 오일상 잔사를 얻었고, 이를 석유 에테르 (300 mL × 2)로 세척했다. 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-15% 석유 에테르 내 EtOAc) 2-(2-브로모에톡시)-5-니트로벤즈알데히드 (10.32 g, 37.65 mmol, 62.9% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 558.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.52 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 2.9, 9.2 Hz, 1H), 7.11(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H).

( R )- tert -부틸 4-(2-(2-포르밀-4-니트로페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. 아세토니트릴 (45 mL) 내 2-(2-브로모에톡시)-5-니트로벤즈알데히드 (9.00 g, 32.84 mmol, 1 eq), tert-부틸 (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7.89 g, 39.41 mmol, 1.20 eq) 및 소듐 비카보네이트 (8.28 g, 98.52 mmol, 3 eq)의 혼합물을 85 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10-20% 석유 에테르 내 EtOAc)에 의해 정제했다. 불순한 분획을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제했다 (15-45% 물 내 아세토니트릴 + 0.225% 포름산, 25 min에 걸쳐). 순수한 분획을 감압 하에서 농축하여 대부분의 아세토니트릴을 제거하고, pH을 포화 수성 소듐 비카보네이트로 pH = 8로 조정하고, EtOAc로 추출했다 (50 mL × 3). 조합시킨 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. (R)-tert-부틸 4-(2-(2-포르밀-4-니트로페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.10 g, 5.34 mmol, 16.3% 수율)을 옅은 황색 오일로서 얻었고 이후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 이후 역상 분취용 HPLC로 정제하고 옅은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 394.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.46 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 2.9, 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.23 (br s, 1H), 3.83 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 3.3, 12.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.79 (m,3H), 2.68 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 3.9, 11.1 Hz, 1H), 2.17 (dt, J = 3.5, 11.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

( R )- tert -부틸 4-(2-(2-(2,2-디플루오로비닐)-4-니트로페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. DMF (50 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(2-(2-포르밀-4-니트로페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (11.00 g, 27.96 mmol, 1.00 eq), 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (6.39 g, 41.94 mmol, 1.50 eq) 및 PPh₃ (11.00 g, 41.94 mmol, 1.50 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 6 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고 물로 세척했다 (500 mL × 4). 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 이후 분취용 역상 HPLC (20-50% 물 내 아세토니트릴 + 0.1% TFA, 33 min에 걸쳐)에 의해 정제했다. 선택된 분획을 감압 하에서 농축하고, pH를 소듐 비카보네이트 (수성, 포화)로 8로 조정하고 EtOAc (100 mL × 5)로 추출했다. 조합시킨 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. (R)-tert-부틸 4-(2-(2-(2,2-디플루오로비닐)-4-니트로페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7.62 g, 17.65 mmol,63.1% 수율)을 황색 반-고체 물질로서 얻었다. MS (ESI) m/z 428.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz,1H), 5.76 - 5.53 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 3.83 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 3.3, 12.7 Hz, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 3H),2.67 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 3.9, 11.1 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 3.4, 11.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

( R )- tert -부틸 4-(2-(4-아미노-2-(2,2-디플루오로에틸)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. MeOH (60 mL) 및 TFA (1 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(2-(2-(2,2-디플루오로비닐)-4-니트로페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6.00 g, 14.04 mmol, 1.00 eq)의 용액에 Pd/C (0.60 g, 10% 순도)을 질소 하에서 부가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 수소로 몇 번 퍼징했다. 혼합물을 수소 하에서 (50 psi) 25 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하여 옅은 황색 고체로서 얻어진 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-아미노-2-(2,2-디플루오로에틸)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8.40 g, 미정제, 트리플루오로아세테이트)를 얻었다. MS (ESI) m/z 400.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.01 - 6.83 (m, 3H), 4.34 - 4.15 (m, 3H), 3.89 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.05 (m, 8H), 2.57 (q, J=7.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.23 - 1.18 (m, 3H).

( R )- tert -부틸 4-(2-(2-(2,2-디플루오로에틸)-4-((1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. (R)-tert-부틸 4-(2-(4-아미노-2-(2,2-디플루오로에틸)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8.00 g, 20.03 mmol, 1 eq) 및 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (7.81 g, 40.05 mmol, 5.87 mL, 2 eq)의 혼합물에 DIEA (30 mL)을 한번에 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 127 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (600 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (200 mL × 3). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (200 mL × 2), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (0-25% 석유 에테르 내 EtOAc)에 의해 정제했다. 화합물 (R)-tert-부틸 4-(2-(2-(2,2-디플루오로에틸)-4-((1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4.60 g, 6.78 mmol, 33.8% 수율)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 514.3 [M+1]⁺.

( R )- tert -부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2,2-디플루오로에틸)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. EtOAc (10 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(2-(2-(2,2-디플루오로에틸)-4-((1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4.50 g, 8.76 mmol, 1 eq) 및 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (2.20 g, 9.64 mmol, 1.1 eq)의 용액에 TEA (7.27 g, 71.85 mmol, 10 mL, 8.2 eq)을 한번에 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (50 mL × 3). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (50 mL × 2), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10-30% 석유 에테르 내 EtOAc)에 의해 정제했다. 화합물 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2,2-디플루오로에틸)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3.11 g, 4.42 mmol, 50.5% 수율)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 696.3 [M+1]⁺.

( R )-4-(3-(3-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 . DCM (1 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2,2-디플루오로에틸)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.10 g, 0.14 mmol, eq)의 용액에 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (5 mL, 139.15 eq)을 한번에 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 60 ℃에서 농축했다. 잔사를 반-분취용 역상 HPLC (17-47% 아세토니트릴 + 0.225% 물 내 포름산, 12 min에 걸쳐)에 의해 정제했다. 수집된 분획을 농축하여 대부분의 아세토니트릴을 제거하고, 이후 1.0 M의 수성 HCl 용액으로 처리했다. 동결건조 이후, (R)-4-(3-(3-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.084 g, 0.133 mmol, 92.8% 수율)을 백색 고체로서 단리했다. MS (ESI) m/z 596.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 9.94 (br s, 2H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.15 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.94 - 3.58 (m, 6H), 3.34 - 3.22 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (br d, J=6.4 Hz, 3H). N -(3-클로로-5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일아미노)페닐)-2-(( R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2,2-디플루오로에틸)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (3 mL) 내 (R)-4-(3-(3-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.150 g, 0.252 mmol, 1 eq) 및 2-클로로-N-(3-클로로-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.089 g, 0.271 mmol, 1.07 eq)의 용액에 DIEA (0.098 g, 0.756 mmol, 0.131 mL, 3.00 eq)을 한번에 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고 DCM로 추출했다 (40 mL × 3). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 N-(3-클로로-5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일아미노)페닐)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2,2-디플루오로에틸)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.092 g, 0.098 mmol, 38.8% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 889.0 [M+1]^+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.74 - 10.51 (m, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.13 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 1H), 6.48 - 6.17 (m, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.33 (br dd, J = 4.9, 11.6 Hz, 1H), 4.19 (br s, 2H), 3.91 (br s, 5H), 3.39 - 3.23 (m, 5H), 3.16 (s, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.91 (dq, J = 4.5, 12.3 Hz, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (br d, J = 5.0 Hz, 3H).

실시예 36: 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-시아노-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트

2-((3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)-N-(3-시아노-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드. 3-아미노-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)벤조니트릴 (0.290 g, 1.19 mmol), 2-클로로아세트산 (0.112 g, 1.19 mmol) (여기서 기술된 바와 같이 제조된), HATU (0.587 g, 1.54 mmol), 및 DIEA (0.622 mL, 3.56 mmol)을 DMF (3 mL) 내에서 조합시키고 실온에서 교반했다. 45 min 후, 용액을 감압 하에서 농축하여 짙은 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (0-90% 헥산 내 EtOAc)에 의해 정제했다. 결과로서 얻어진 물질을 80% 헥산 내 EtOAc 내에 용해시키고 용액을 물로 세척하고 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (0.250 g, 0.56 mmol, 50.0% 수율). MS (ESI) m/z 421 [M+1]⁺.

2-((R)-4-(2-((6-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-4-에틸피리딘-3-일)옥시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-시아노-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트. (R)-5-(3-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 디히드로클로라이드 (0.121 g, 0.190 mmol), 2-((3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)-N-(3-시아노-5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.08 g, 0.190 mmol), 소듐 아이오다이드 (0.029 g, 0.190 mmol) 및 DIEA (0.133 mL, 0.761 mmol)을 DMF (0.5 mL) 내에서 조합시키고 혼합물을 80 ℃에서 나사 캡 바이알 내에서 교반했다. 16 h 후, 용액을 DMSO (1 mL)로 희석하고 표준 방법에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.008 g, 0.009 mmol, 5.0% 수율). MS (ESI) m/z 845 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.82 (s, 1 H), 9.58 - 10.06 (m, 1 H), 9.23 - 9.26 (m, 1 H), 8.81 - 8.84 (m, 1 H), 7.24 (br s, 2 H), 7.09 - 7.20 (m, 3 H), 6.78 (br s, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 4.39 (br s, 2 H), 2.57 - 2.78 (m, 6 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 1.92 (qd, J = 12.19, 4.16 Hz, 1 H), 1.51 (s, 7 H), 1.24 (br s, 1 H), 1.17 (br t, J = 7.46 Hz, 4 H), 0.95 - 1.10 (m, 3 H).

실시예 37: 2-(( R )-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

( R )- tert -부틸 2-메틸-4-(2-(4-니트로-2-(프로프-1-엔-2-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. 디옥산 (40 mL) 및 물 (20 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(2-(2-브로모-4-니트로페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4.10 g, 9.23 mmol, 1 eq) (여기서 기술된 바와 같이 제조된), 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.98 g, 5.830 mmol, 0.63 eq)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.338 g, 0.46 mmol, 0.050 eq), 및 포타슘 포스페이트 (5.88 g, 27.69 mmol, 3 eq)을 한번에 25 ℃에서 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 90 ℃까지 가열하고 12 h 동안 교반하고, 이후 25 ℃까지 냉각하고 얼음-물 (60 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc로 추출했다 (80 mL × 3). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (60 mL × 2), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9% 석유 에테르 내 EtOAc) (R)-tert-부틸 2-메틸-4-(2-(4-니트로-2-(프로프-1-엔-2-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.69 g, 4.17 mmol, 45.2% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.16 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.32 (dd, J=11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.14 - 2.12 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H).

( R )- tert -부틸 4-(2-(4-아미노-2-이소프로필페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. MeOH (15 mL) 내 (R)-tert-부틸 2-메틸-4-(2-(4-니트로-2-(프로프-1-엔-2-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.69 g, 4.17 mmol, 1 eq)의 용액에 질소 하에서 활성 탄소 상 팔라듐 (0.15 g, 10% 순도)을 부가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 수소로 몇 번 퍼징했다. 혼합물을 수소 하에서 (50 psi) 30 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 농축했다. 잔사를 얼음-물 (50 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc로 추출했다 (60 mL × 2). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (40 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (0-60% 석유 에테르 내 EtOAc)에 의해 정제했다. 화합물 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-아미노-2-이소프로필페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.33 g, 3.52 mmol, 84.5% 수율)을 갈색 오일로서 단리했다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.71(m, 3H), 2.30 (dd, J=11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J= 6.8 Hz, 6H)

( R )- tert -부틸 4-(2-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-이소프로필페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. 2-히드록시-2-메틸프로판니트릴 (3.26 g, 38.33 mmol, 10.88 eq) 내(R)-tert-부틸 4-(2-(4-아미노-2-이소프로필페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.33 g, 3.52 mmol, 1 eq)의 혼합물에 마그네슘 설페이트 (1.06 g, 8.81 mmol, 2.5 eq)을 한번에 20 ℃에서 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 60 ℃까지 가열하고 2 h 동안 교반하고, 25 ℃까지 냉각하고, 이후 얼음-물 (60 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc로 추출했다 (80 mL × 2). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하고, (R)-tert-부틸 4-(2-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-이소프로필페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.70 g, 미정제)을 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 445.3 [M+1]⁺.

( R )-4-(3-(3-이소프로필-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. DMF (10 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-이소프로필페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.30 g, 2.34 mmol, 1 eq) 및 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.534 g, 2.34 mmol, 1 eq)의 혼합물을 25 ℃에서 1 h 동안 교반하고, 이후 4.0 M MeOH 내 HCl 용액 (2.92 mL, 5 eq)로 처리하고 80 ℃까지 17 h 동안 가열했다. 혼합물을 25 ℃까지 냉각하고, 얼음-물 (40 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc로 추출했다 (50 mL × 2). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (40 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔사를 반-분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 (25-55% 물 내 아세토니트릴 + 0.05% HCl, 25 min), (R)-4-(3-(3-이소프로필-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.486 g, 0.797 mmol, 34.0% 수율)을 황색 발포물로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.95 - 8.01 (m, 2H) 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 3H), 3.39 -3.32 (m, 1H), 3.04 -2.97 (m, 2H), 2.92 -2.82 (m, 4H), 2.25 -2.22 (m, 1H), 1.92 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

2-(( R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (1.5 mL) 내 (R)-4-(3-(3-이소프로필-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.300 g, 0.491 mmol) 및 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.195 g, 0.586 mmol, 1.19 eq)의 혼합물에 DIEA (0.170 g, 1.310 mmol, 2.7 eq)을 한번에 25℃에서 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 60 ℃까지 12 h 동안 가열하고, 이후 건조까지 농축했다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.174 g, 0.198 mmol, 40.3% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 833.4 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.51 - 10.26 (m, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.50 (br, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 4.02 - 3.83 (m, 5H), 3.38 - 3.29 (m, 6H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (br, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

실시예 38: 2-(( R )-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

( R )-5-(3-(3-이소프로필-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 . DMF (3 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-이소프로필페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.780 g, 1.40 mmol, 1 eq) 및 5-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.322 g, 1.40 mmol, 1 eq) (여기서 기술된 바와 같이 제조된)의 혼합물에 4.0 M MeOH 내 HCl 용액 (4 M, 1.75 mL, 5 eq)을 부가했다. 혼합물을 25℃에서 1 h 동안 교반하고, 이후 80 ℃까지 12 h 동안 가열했다. 혼합물을 30 ℃까지 냉각하고 감압 하에서 50 ℃에서 농축했다. 잔사를 반-분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여 (25-55% 물 내 아세토니트릴 + 0.05% HCl, 40 min) (R)-5-(3-(3-이소프로필-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 히드로클로라이드 (0.330 g, 0.540 mmol, 38.48% 수율)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 575.3[M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.04 - 9.56 (m, 2H), 9.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 4.47 (br, 2H), 3.75 - 3.49 (m, 10H), 1.51 (s, 6H), 1.30 (br, J = 5.2 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 6H).

2-(( R )-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (1 mL) 내 (R)-5-(3-(3-이소프로필-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 히드로클로라이드 (0.150 g, 0.245 mmol, 1 eq) 및 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.091 mg, 0.275 mmol, 1.12 eq)의 혼합물에 DIEA (0.952 mg, 0.736 mmol, 3.00 eq)을 부가하고 혼합물을 60 ℃까지 12 h 동안 가열했고 건조까지 농축했다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.131 mg, 0.148 mmol, 60.3% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 834.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.41 (br, 2H), 4.24 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.74 - 3.23 (m, 11H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

실시예 39: 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

4-(3-(3-(2-플루오로에틸)-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. DMF (15 mL) 내2-((3-(2-플루오로에틸)-4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 (1.50 g, 6.75 mmol, 1 eq) (여기서 기술된 바와 같이 제조된)의 용액에, 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.08 g, 4.72 mmol, 0.7 eq)을 부가했다. 혼합물을 20 ℃에서 1 h 동안 교반하고, 이후 4.0 M MeOH 내 HCl 용액 (8.44 mL, 5 eq)로 처리하고 70 ℃에서 12 h 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 물 내 (50 mL) 현탁하고 EtOAc로 추출했다 (30 mL × 5). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (20 mL × 3), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-20% 석유 에테르 내 EtOAc) 황색 검으로서 얻어진 4-(3-(3-(2-플루오로에틸)-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.47 g, 3.26 mmol, 48.2% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 452.1 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CH₃OD) δ ppm 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.98 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.68 (t, J=6.5 Hz, 1H), 4.56 (t, J=6.5 Hz, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.56 - 1.50 (m, 1H).

(R)- tert -부틸 4-(2-히드록시에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. 아세토니트릴 (30 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3.00 g, 14.98 mmol, 1 eq), 2-브로모에탄올 (2.25 g, 17.98 mmol, 1.28 mL, 1.2 eq) 및 포타슘 카보네이트 (4.14 g, 29.96 mmol, 2 eq)의 용액을 90 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30%의 석유 에테르 내 EtOAc)에 의해 정제했다. 유기 층을 조합시키고 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 (2R)-4-(2-히드록시에틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (1.50 g, 6.14 mmol, 40.9% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.21 (s, 1H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 4.0, 11.2 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

(R)- tert -부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. THF (2 mL) 내 4-(3-(3-(2-플루오로에틸)-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.200 g, 0.443 mmol, 1 eq), tert-부틸 (2R)-4-(2-히드록시에틸)-2-메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (0.140 g, 0.575 mmol, 1.3 eq) 및 PPh₃ (0.174 g, 0.664 mmol, 1.5 eq)의 혼합물을 0 ℃까지 냉각했다. DIAD (0.134 g, 0.664 mmol, 0.129 mL, 1.5 eq)을 용액에 부가하고, 용액을 50 10 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하고 (100 mL × 3), 유기 층을 조합시키고 식염수로 세척하고 (50 mL × 3), 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 분취용 TLC에 의해 정제하여 (50% 석유 에테르 내 EtOAc) (R)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.340 g, 미정제)을 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 678.1 [M+1]⁺.

(R)-4-(3-(3-(2-플루오로에틸)-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (2.77 mL, 25 eq) 내 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.300 g, 0.442 mmol, 1 eq)의 용액을 25 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 옅은 황색 고체로서 얻어진 잔사, (R)-4-(3-(3-(2-플루오로에틸)-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.330 g, 미정제, 히드로클로라이드 산)을 바로 다음 단계에서 사용했다. MS (ESI) m/z 578.1 [M+1]⁺.

2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (1 mL) 내 (R)-4-(3-(3-(2-플루오로에틸)-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.200 g, 0.325 mmol, 1 eq, 히드로클로라이드), 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드(0.075 g, 0.227 mmol, 0.7 eq) 및 DIEA (0.147 g, 1.140 mmol, 0.198 mL, 3.5 eq)의 혼합물을 50 ℃에서 10 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 표준 방법에 의해 정제하여 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-플루오로에틸)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.070 g, 0.080 mmol, 24.7% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 837.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.78 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 4.8, 11.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 6H), 3.35 (d, J = 16.4 Hz, 6H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.62 -2.53 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 1H), 2.08 (td, J =4.6, 8.8 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.34 - 1.18 (m, 3H).

실시예 40: 2-(( R )-4-(2-(4-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

2-클로로-4-이소티오시아네이토벤조니트릴. 물 (5 mL) 내 4-아미노-2-클로로벤조니트릴 (0.50 g, 3.28 mmol, 1 eq)의 혼합물에 티오카르보닐 디클로라이드 (0.754 g, 6.550 mmol, 0.502 mL, 2 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 2 h 동안 교반하고, 이후 물 (30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL × 3)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (40 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (0-1% 석유 에테르 내 EtOAc)에 의해 정제하여 2-클로로-4-이소티오시아네이토벤조니트릴 (0.60 g, 3.08 mmol, 94.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 236.9 [M+1]⁺; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H).

( R )- tert -부틸 4-(2-(4-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. EtOAc (3 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(2-(2-에틸-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.450 g, 0.971 mmol, 1 eq) 및 2-클로로-4-이소티오시아네이토벤조니트릴 (0.378 g, 1.940 mmol, 2 eq)의 혼합물에 TEA (0.295 g, 2.910 mmol, 0.405 mL, 3 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 8 h 동안 교반하고, 이후 물 (80 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL × 3)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (40 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 분취용 TLC에 의해 정제하여 (33% 석유 에테르 내 EtOAc) (R)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.600 g, 0.932 mmol, 96.0% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 626.3 [M+1]⁺.

( R )-2-클로로-4-(3-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드. DCM (2 mL) 내 (R)-tert-부틸 4-(2-(4-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.200 g, 0.319 mmol, 1 eq)의 혼합물에 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (0.08 mL, 1 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1.5 h 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 농축하여 (R)-2-클로로-4-(3-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.168 g, 미정제),을 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 526.0 [M+1]⁺.

2-(( R )-4-(2-(4-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (1.5 mL) 내 (R)-2-클로로-4-(3-(3-에틸-4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.168 g, 0.299 mmol, 1 eq) 및 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.106 g, 0.358 mmol, 1.2 eq)의 혼합물에 DIEA (0.116 g, 0.896 mmol, 0.156 mL, 3 eq)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 8 h 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 표준 방법에 의해 정제하여 2-((R)-4-(2-(4-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.095 g, 0.115 mmol, 38.5% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 785.1 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.18 (t, J = 7.46 Hz, 3 H), 1.33 (br s, 3 H), 1.49 (s, 6 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 2.53 - 2.65 (m, 2 H), 2.65 - 2.71 (m, 2 H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 3.74 - 3.82 (m, 4 H), 3.86 - 4.07 (m, 4 H), 4.27 (br dd, J = 11.31, 4.83 Hz, 2 H), 4.51 (br s, 2 H), 6.47 (dd, J = 8.25, 1.28 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.44 Hz, 1 H), 6.97 - 7.09 (m, 2 H), 7.12 - 7.23 (m, 3 H), 7.72 (dd, J = 8.31, 1.83 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 10.21 - 10.57 (m, 1 H), 10.80 (s, 1 H).

실시예 41: 2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

1-(벤질옥시)-4-니트로-2-(프로프-1-엔-2-일)벤젠. 디옥산 (100 mL), 물 (50 mL) 내 1-(벤질옥시)-2-브로모-4-니트로벤젠 (10.00 g, 32.45 mmol, 1 eq) (여기서 기술된 바와 같이 제조된), 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (10.91 g, 64.91 mmol, 2 eq)의 혼합물에 포타슘 포스페이트 (20.67 g, 97.36 mmol, 3 eq) 및 디페닐인 디페로센 팔라듐 디클로라이드 (1.190 g, 1.62 mmol, 0.05 eq)을 한번에 25 ℃에서 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 90 ℃까지 가열하고 12 h 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 60 ℃에서 농축하고, 여과했다. 잔사를 얼음-물 (300 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc로 추출했다 (500 mL × 3). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (200 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9% 석유 에테르 내 EtOAc) 1-(벤질옥시)-4-니트로-2-(프로프-1-엔-2-일)벤젠 (13.26 g, 49.20 mmol, 75.9% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.07 - 8.19 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 4 H), 2.15 (d, J = 0.8 Hz, 3H).

4-아미노-2-이소프로필페놀. EtOAc (120 mL) 내 1-(벤질옥시)-4-니트로-2-(프로프-1-엔-2-일)벤젠 (11.90 g, 44.19 mmol, 1 eq)의 용액에 활성 탄소 상 팔라듐 (3.00 g, 10% 순도)을 질소 하에서 부가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 수소로 몇 번 퍼징했다. 혼합물을 수소 하에서 (50 psi) 30 ℃에서 3 h 동안 교반하고, 이후 여과하고 여액을 농축했다. 미정제 생성물을 역상 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0.1% FA 조건) 4-아미노-2-이소프로필페놀 (5.00 g, 33.07 mmol, 74.8% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.60 - 6.58 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J=7.2 Hz, 6H).

2-((4-히드록시-3-이소프로필페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴. 2-히드록시-2-메틸프로판니트릴 (0.675 g, 7.94 mmol, 3 eq) 내 4-아미노-2-이소프로필페놀 (0.400 g, 2.65 mmol, 1 eq)의 혼합물에 마그네슘 설페이트 (0.796 g, 6.61 mmol, 2.5 eq)을 한번에 25 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 60 ℃까지 12 h 동안 가열하고, 이후 감압 하에서 40 ℃에서 농축했다. 잔사를 얼음-물 (40 mL) 내로 붓고 수성 상을 EtOAc로 추출했다 (60 mL × 2). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (40 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 2-((4-히드록시-3-이소프로필페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 (0.730 g, 미정제)을 짙은 적색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 192.1 [M-26]⁺.

4-(3-(4-히드록시-3-이소프로필페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. DMF (7.5 mL) 내 2-((4-히드록시-3-이소프로필페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 (0.730 g, 3.34 mmol, 1 eq) 및 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.530 g, 2.34 mmol, 0.7 eq)의 혼합물을 25 ℃에서 1 h 동안 교반하고, 이후 4.0 M MeOH 내 HCl 용액 (2 mL, 2.39 eq)로 처리했다. 용액을 70 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 냉각하고, 감압 하에서 40 ℃에서 농축했다. 잔사를 얼음-물 (50 mL) 내로 붓고 수성 상을 EtOAc로 추출했다 (60 mL × 2). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (40 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (30-35% 석유 에테르 내 EtOAc) 4-(3-(4-히드록시-3-이소프로필페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.110 g, 2.48 mmol, 74.2% 수율)을 짙은 적색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.99 - 7.97 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.37 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.27 - 1.29 (d, J = 7.4 Hz, 6H).

4-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-이소프로필페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. 아세토니트릴 (15 mL) 내 4-(3-(4-히드록시-3-이소프로필페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.11 g, 2.48 mmol, 1 eq) 및 1,2-디브로모에탄 (4.66 g, 24.80 mmol, 10 eq)의 혼합물에 포타슘 카보네이트 (1.03 g, 7.44 mmol, 3 eq)을 한번에 25 ℃에서 부가했다. 혼합물을 90 ℃까지 가열하고 24 h 동안 교반하고, 이후 냉각하고 감압 하에서 40 ℃에서 농축했다. 잔사를 얼음-물 (50 mL) 내로 붓고 수성 상을 EtOAc로 추출했다 (70 mL × 2). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (60 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-45% 석유 에테르 내 EtOAc) 4-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-이소프로필페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.66 g, 1.19 mmol, 48.0% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.00 - 7.98 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.26 - 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

( 3S , 5R )- tert -부틸 4-(2-((3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트. DMF (10 mL) 내 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.950 g, 3.21 mmol, 1.00 eq) 및 (3S,5R)-tert-부틸 3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.688 g, 3.21 mmol, 1.00 eq)의 용액에 DIEA (1.250 g, 9.64 mmol, 1.7 mL, 3.00 eq) 및 소듐 아이오다이드 (0.144 g, 0.964 mmol, 0.30 eq)을 한번에 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 70 ℃에서 12 h 동안 교반하고, 이후 여과했다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 반-분취용 역상 HPLC (10-40% 아세토니트릴 + 0.225% 물 내 포름산, 30 min에 걸쳐)에 의해 정제했다. 수집된 분획을 EtOAc로 추출했다 (100 mL × 4). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (200 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (3S,5R)-tert-부틸 4-(2-((3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.20 g, 2.52 mmol, 78.4% 수율)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 474.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.77 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.80 - 2.53 (m, 6H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.89 (dq, J = 4.8, 12.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.00 (d, J = 5.6 Hz, 6H).

2-(( 2S , 6R )-2,6-디메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드. 디옥산 (10 mL) 내 (3S,5R)-tert-부틸 4-(2-((3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.70 g, 3.59 mmol, 1 eq)의 용액에 히드로브롬산 (8.89 M, 10 mL, 24.8 eq)을 한번에 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 1 h 동안 교반하고, 이후 물 (150 mL)로 희석하고 냉동건조시켜 2-((2S,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로브로미드 (2.70 g, 미정제)를 적색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 374.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1 0.82 - 10.76 (m, 1H), 11.04 - 10.74 (m, 1H), 10.38 - 9.99 (m, 1H), 9.79 - 9.30 (m, 2H), 7.47 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.21 (m, 3H), 3.99 (br s, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.24 (br s, 2H), 2.92 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 1.82 (m, 2H), 1.37 (br s, 6H).

2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. DMF (1.5 mL) 내 4-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-이소프로필페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.150 g, 0.271 mmol, 1 eq) 및 2-((2S,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로브로미드 (0.202 g, 0.445 mmol, 1.64 eq)의 혼합물에 DIEA (0.105 g, 0.817 mmol, 3 eq), 소듐 아이오다이드 (0.020 g, 0.135 mmol, 0.5 eq)을 한번에 25 ℃에서 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 60 ℃까지 가열하고 12 h 동안 교반하고, 이후 30 ℃까지 냉각하고, 여과했다. 여액을 감압 하에서 농축하고 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.072 g, 0.081 mmol, 29.8% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 847.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.65 - 9.98 (m, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.18 - 3.90 (m, 6H), 3.75 - 3.64 (m, 5H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

실시예 42: 2-(3-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-3,8-디아자시클로[3.2.1]옥탄-8-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

5-[5-[4-(2-브로모에톡시)-3-에틸-페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴. 아세토니트릴 (30.8 mL, 0.09 M) 내 5-[5-(3-에틸-4-히드록시-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (1.23 g, 2.75 mmol, 1 eq) (여기서 기술된 바와 같이 제조된)의 용액에, 포타슘 카보네이트 (1.16 g, 8.28 mmol, 3 eq) 및 1,2-디브로모에탄 (4.77 mL, 55.1 mmol, 20 eq)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 18 h 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 농축했다. 미정제 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-33% 헥산 내 EtOAc) 5-[5-[4-(2-브로모에톡시)-3-에틸-페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (0.867 g, 1.56 mmol, 56.7% 수율)을 옅은 분홍색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 553.0 [M+1]⁺.

tert -부틸 3-[2-[4-[7-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일]-2-에틸-페녹시]에틸]-3,8-디아자시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트. DMF (2.25 mL, 0.100 M) 내 tert-부틸 3,8-디아자시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.057 g, 0.27 mmol, 1.2 eq)의 용액에 5-[5-[4-(2-브로모에톡시)-3-에틸-페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (0.125 g, 0.23 mmol, 1 eq) 및 DIEA (0.14 mL, 0.79 mmol, 3.5 eq)을 부가했다. 혼합물을 60 ℃까지 교반과 함께 18 h 동안 가열하고, 감압 하에서 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 헥산/EtOAc) tert-부틸 3-[2-[4-[7-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일]-2-에틸-페녹시]에틸]-3,8-디아자시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.129 g, 0.19 mmol, 83.4% 수율)를 회색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 685.2 [M+1]⁺.

5-[5-[4-[2-(3,8-디아자시클로[3.2.1]옥탄-3-일)에톡시]-3-에틸-페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 디히드로클로라이드. tert-부틸 3-[2-[4-[7-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일]-2-에틸-페녹시]에틸]-3,8-디아자시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.129 g, 0.19 mmol, 1 eq)을 DCM (0.83 mL, 0.23 M) 내 현탁하고, 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (0.71 mL, 2.83 mmol, 15 eq)로 처리하고, 실온에서 2 h 동안 교반했다. 반응을 농축하여 5-[5-[4-[2-(3,8-디아자시클로[3.2.1]옥탄-3-일)에톡시]-3-에틸-페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 디히드로클로라이드 (0.123 g, 0.19 mmol, 99.3% 수율)을 베이지색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 585.2 [M+1]⁺.

2-(3-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-3,8-디아자시클로[3.2.1]옥탄-8-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. 2-클로로-N-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페닐]아세트아미드 (0.083 g, 0.28 mmol, 1.5 eq)을 5-[5-[4-[2-(3,8-디아자시클로[3.2.1]옥탄-3-일)에톡시]-3-에틸-페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 디히드로클로라이드 (0.123 g, 0.19 mmol, 1 eq), 소듐 아이오다이드 (0.042 g, 0.28 mmol, 1.5 eq), DMF (1.55 mL, 1.2 몰) 및 DIEA (0.16 mL, 0.94 mmol, 5 eq)의 교반 혼합물에 부가했다. 1 h 동안 60 ℃에서 교반 후, 용액을 여과하고 표준 방법에 의해 정제하여 2-[3-[2-[4-[7-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일]-2-에틸-페녹시]에틸]-3,8-디아자시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-N-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페닐]아세트아미드 히드로클로라이드 (0.106 g, 0.11 mmol, 61.5% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 844.4 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.48 (br s, 1H), 9.22 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.76 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.05 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.46 (dd, 1H, J=1.5, 8.1 Hz), 4.47 (br s, 2H), 4.25 (br dd, 1H, J=4.8, 11.4 Hz), 4.20 (br s, 3H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.2-3.6 (m, 6H), 2.6-2.8 (m, 6H), 2.3-2.5 (m, 4H), 2.22 (br s, 2H), 2.1-2.1 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.20 (t, 3H, J=7.5 Hz).

실시예 43: 2-((1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디아자시클로[2.2.2]옥탄-2-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드

tert -부틸 (1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디아자시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트. DMF (2.26 mL, 0.100 M) 내 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (0.057 g, 0.27 mmol, 1.2 eq)의 용액에 5-[5-[4-(2-브로모에톡시)-3-에틸-페닐]-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (0.125 g, 0.23 mmol, 1 eq), (여기서 기술된 바와 같이 제조된), 및 DIEA (0.14 mL, 0.79 mmol, 3.5 eq)을 부가했다. 혼합물을 교반하면서 60 ℃까지 18 h 동안 가열했다. 감압 하에서 농축 후, 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% 헥산/EtOAc) tert-부틸 (1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디아자시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (0.130 g, 0.19 mmol, 84.0% 수율)를 베이지색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 685.2 [M+1]⁺.

5-(5-(4-(2-((1S,4S)-2,5-디아자시클로[2.2.2]옥탄-2-일)에톡시)-3-에틸페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 디히드로클로라이드. tert-부틸 (1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디아자시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (0.130 g, 0.19 mmol, 1 eq)을 DCM (0.84 mL, 0.226 몰) 내 현탁하고 4.0 M 디옥산 내 HCl 용액 (0.71 mL, 2.85 mmol, 15 eq)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반하고, 농축하여 5-(5-(4-(2-((1S,4S)-2,5-디아자시클로[2.2.2]옥탄-2-일)에톡시)-3-에틸페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 디히드로클로라이드 (0.124 g, 0.19 mmol, 99.3% 수율)을 베이지색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 585.2 [M+1]⁺.

2-((1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디아자시클로[2.2.2]옥탄-2-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드. 2-클로로-N-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페닐]아세트아미드 (0.084 g, 0.28 mmol, 1.5 eq)을 5-(5-(4-(2-((1S,4S)-2,5-디아자시클로[2.2.2]옥탄-2-일)에톡시)-3-에틸페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 디히드로클로라이드 (0.124 g, 0.19 mmol, 1 eq), 소듐 아이오다이드 (0.043 g, 0.28 mmol, 1.5 eq), DMF (1.57 mL, 0.120 몰) 및 DIEA (0.16 mL, 0.94 mmol, 5 eq)의 교반 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 60 ℃에서 교반하고, 이후 용액을 여과하고 표준 방법에 의해 정제하여 2-((1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,5-디아자시클로[2.2.2]옥탄-2-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.102 g, 0.11 mmol, 58.3% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 844.4 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 9.22 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.76 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.05 (t, 1H, J=7.9 Hz), 6.99 (br s, 1H), 6.88 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 6.46 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 4.57 (br s, 1H), 4.37 (br s, 2H), 4.26 (br dd, 1H, J=4.8, 11.2 Hz), 4.04 (br s, 2H), 3.96 (br s, 2H), 3.86 (br s, 5H), 2.5-2.8 (m, 7H), 2.4-2.5 (m, 3H), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 5H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.20 (t, 3H, J=7.5 Hz).

실시예 44: 2-((S)-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로프로필페녹시)에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드

1-(벤질옥시)-2-시클로프로필-4-니트로벤젠. 톨루엔 (120 mL) 내 1-벤질옥시-2-브로모-4-니트로-벤젠 (15.0 g, 48.7 mmol, 1 eq) 및 시클로프로필보론산 (4.60 g, 53.5 mmol, 1.1 eq)의 혼합물에 팔라듐(II) 아세테이트 (1.09 g, 4.87 mmol, 0.1 eq), 트리시클로헥실포스핀 (4.10 g, 16.4 mmol, 0.3 eq), 포타슘 포스페이트 (31.0 g, 146 mmol, 3 eq) 및 물 (15 mL)을 부가했다. 반응을 120 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응을 진공 하에서 농축하고 물 (100 mL)을 잔사에 부가했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (100 mL × 3), 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (50 mL × 2), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9-17% EtOAc/석유 에테르) 1-(벤질옥시)-2-시클로프로필-4-니트로벤젠 (10.60 g, 39.36 mmol, 80.7% 수율)를 적색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 270.5 [M+1]⁺.

4-아미노-2-시클로프로필페놀. MeOH (150 mL) 내 1-벤질옥시-2-시클로프로필-4-니트로-벤젠 (10.6 g, 39.3 mmol, 1 eq)의 용액에 활성 탄소 상 팔라듐 (3.00 g, 3.94 mmol, 10% wt, 0.1 eq) 및 암모늄 히드록사이드 (1 mL)을 부가했다. 반응을 3 h 동안 수소 분위기 하에서 (50 psi) 40 ℃에서 교반했다. 혼합물을 여과하고 진공 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 4% EtOAc/석유 에테르 내 25 ℃에서 0.5 h 동안 교반했다. 혼합물을 이후 여과하여 소정의 생성물 (4.60 g, 30.8 mmol, 78.3% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 150.1 [M+1]⁺.

2-((3-시클로프로필-4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴. 2-히드록시-2-메틸-프로판니트릴 (28.2 g, 332 mmol, 30.3 mL, 11 eq) 내 4-아미노-2-시클로프로필-페놀 (4.50 g, 30.1 mmol, 1 eq)의 혼합물에 마그네슘 설페이트 (18.1 g, 151 mmol, 5 eq)을 부가했다. 반응을 60 ℃에서 3 h 동안 교반했다. 반응을 진공 하에서 농축하고 물 (50 mL) 내로 붓고, 혼합물을 에틸 에테르 (30 mL x 3)로 추출했고 진공 하에서 농축하여 미정제 2-((3-시클로프로필-4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 (10.0 g)을 적색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 217.6 [M+1]⁺.

5-(3-(3-시클로프로필-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. DMF (30 mL) 내 2-((3-시클로프로필-4-히드록시페닐) 아미노)-2-메틸프로판니트릴 (5.00 g, 23.1 mmol, 1 eq) 및 5-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (5.83 g, 25.4 mmol, 1.1 eq)의 혼합물을 25 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 그 시간 후, 히드로클로라이드 산/MeOH (4 M, 11.5 mL, 2 eq)을 부가하고, 반응을 80 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 잔사를 분취용, 역-상 액체 크로마토그래피 (40-70% 아세토니트릴 + 물 내 0.05% 염산, 25 min)에 의해 정제하고, 수집된 분획을 진공 하에서 농축하고, pH을 8로 포화 소듐 비카보네이트 용액으로 조정했다. 수상을 에틸 에테르로 추출하고 (300 mL × 3), 조합시킨 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 화합물 5-(3-(3-시클로프로필-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (5.20 g, 11.6 mmol, 50.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 447.1 [M+1]⁺.

5-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-시클로프로필페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. 아세토니트릴 (10 mL) 내 5-(3-(3-시클로프로필-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노 니트릴 (1.00 g, 2.24 mmol, 1 eq) 및 1,2-디브로모에탄 (8.42 g, 44.8 mmol, 3.38 mL, 20 eq)의 혼합물에 포타슘 카보네이트 (0.93 g, 6.72 mmol, 3 eq)을 부가했다. 반응을 80 ℃에서 48 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 진공 하에서 농축하고, 잔사를 분취용, 역-상 액체 크로마토그래피 (57-87% 아세토니트릴 + 물 내 0.05% 염산, 20 min)에 의해 정제했다. 화합물 5-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-시클로프로필페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다 졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.30 g, 0.51 mmol, 22.7% 수율, 염산)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 555.0 [M+1]⁺.

(3 S )- tert -부틸 4-(2-((3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트. DMF (2 mL) 내 tert-부틸 (3S)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.08 g, 0.31 mmol, 1 eq) 및 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.12 g, 0.41 mmol, 1.3 eq)의 혼합물에 DIEA (0.20 g, 1.57 mmol, 0.27 mL, 5 eq) 및 소듐 아이오다이드 (14.1 mg, 0.09 mmol, 0.3 eq)을 부가했다. 반응을 80 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 물 내로 붓고 에틸 에테르로 추출하고 (20 mL × 2), 조합시킨 유기 상을 진공 하에서 농축했다. 잔사를 분취용 TLC에 의해 정제하여 (5% MeOH/DCM) (3S)-tert-부틸 4-(2-((3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.04 g, 77.9 μmol, 24.7% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 536.3 [M+Na]⁺.

N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-(( S )-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)아세트아미드. DCM (5 mL) 내 (3S)-tert-부틸 4-(2-((3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.07 g, 0.13 mmol, 1 eq)의 혼합물에 히드로브롬산/아세트산 (0.5 mL, 33% v/v)을 부가했다. 반응을 25 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-((S)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)아세트아미드 (0.10 g, 미정제, 히드로브롬산)을 백색 고체로서 얻었다.

2-(( S )-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로프로필페녹시)에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드. DMF (2 mL) 내 N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-((S)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)아세트아미드 (0.10 g, 0.20 mmol, 1 eq, 히드로브롬산) 및 5-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-시클로프로필페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.13 g, 0.24 mmol, 1.2 eq)의 혼합물에 DIEA (0.61 mmol, 0.11 mL, 3 eq) 및 소듐 아이오다이드 (0.01 g, 0.06 mmol, 0.3 eq)을 부가했다. 반응을 50 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 2-((S)-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로프로필페녹시)에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (45.3 mg, 47.90 μmol, 23.7% 수율, 97% 순도, 염산)을 얻었다. MS (ESI) m/z 886.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.79 (s, 1H), 9.69 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.40 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 4.8, 11.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.54 (m, 7H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 0.99 - 0.89 (m, 2H), 0.61 (d, J = 4.4 Hz, 2H).

실시예 45: 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2- thi옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로프로필페녹시)에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드

벤질 (3-(2-클로로아세타미도)페닐)카바메이트. DMF (20 mL) 내 2-클로로아세트산 (3.02 mL, 26.8 mmol) 및 HATU (11.7 g, 30.9 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 벤질 (3-아미노페닐)카바메이트 (5.00 g, 20.6 mmol) 및 DIEA (10.7 mL, 61.9 mmol)을 연이어 부가했다. 반응을 25 ℃에서 4 h 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 분취용, 역-상, 액체 크로마토그래피 (40-70% 아세토니트릴 + 물 내 0.05% 염산, 20 min에 걸쳐)에 의해 정제했다. 수집된 분획을 농축하고, pH을 8로 포화 소듐 비카보네이트 용액으로 조정하고 EtOAc로 추출했다 (100 mL × 3). 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 벤질 (3-(2-클로로아세타미도)페닐)카바메이트 (3.50 g, 10.9 mmol, 53.2% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 319.1 [M+1]⁺

(S)- tert -부틸 4-(2-((3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트. DMF (5 mL) 내 tert-부틸 (3S)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.40 g, 1.57 mmol) 및 벤질 (3-(2-클로로아세타미도)페닐)카바메이트 (0.70 g, 2.20 mmol)의 혼합물에 소듐 아이오다이드 (71. 0 mg, 0.47 mmol) 및 DIEA (0.82 mL, 4.72 mmol)을 부가했다. 반응을 90 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 물 내로 붓고 EtOAc로 추출했다 (20 mL × 3). 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하고, 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제했다 (0-15% EtOAc/석유 에테르). (S)-tert-부틸 4-(2-((3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.44 g, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 559.2 [M+Na]⁺.

(S)- tert -부틸 4-(2-((3-아미노페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트. MeOH (10 mL) 내 (S)-tert-부틸 4-(2-((3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.44 g, 0.83 mmol) 및 활성 탄소 상 팔라듐 (0.10 g, 10% wt)의 혼합물을 25 ℃에서 수소 하에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 진공 하에서 농축하여 (S)-tert-부틸 4-(2-((3-아미노페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.28 g, 0.69 mmol, 83.9% 수율)를 미정제 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 347.1 [M+1]⁺.

(3S)- tert -부틸 4-(2-((3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3 -(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트. DMF (5 mL) 내 (S)-tert-부틸 4-(2-((3-아미노페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.28 g, 0.69 mmol) 및 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (0.40 g, 2.09 mmol)의 혼합물에 소듐 비카보네이트 (0.17 g, 2.09 mmol)을 부가했다. 반응을 60 ℃에서 48 h 동안 교반하고, 이후 혼합물을 물 내로 붓고 EtOAc로 추출했다 (30 mL × 3). 조합시킨 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 잔사를 분취용-TLC에 의해 정제하여 (60% EtOAc/석유 에테르) (3S)-tert-부틸 4-(2-((3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.18 g, 0.35 mmol, 51.2% 수율)를 옅은-황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 514.2 [M+1]⁺ .

N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-((S)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)아세트아미드. DCM (5 mL) 내 (3S)-tert-부틸 4-(2-((3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.18 g, 0.13 mmol, 1 eq)의 혼합물에 히드로브롬산/아세트산 (0.48 mL, 33% 순도)을 부가했다. 반응을 25 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 미정제 N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-((S)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)아세트아미드 (0.30 g, 히드로브롬산)를 적색 고체로서 얻었다.

4-(3-(3-시클로프로필-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. DMF (30 mL) 내 2-((3-시클로프로필-4-히드록시페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴 (5.00 g, 23.1 mmol, 1 eq) 및 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (5.80 g, 25.4 mmol, 1.1 eq)의 혼합물을 25 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 염산/MeOH (4 M, 11.56 mL, 2 eq)을 이후 부가하고, 반응을 80 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 잔사를 분취용, 역-상 크로마토그래피 (40-70% 아세토니트릴 + 물 내 0.05% 염산, 25 min)에 의해 정제했다. 수집된 분획을 진공 하에서 농축하고 pH을 8로 포화 소듐 비카보네이트로 조정했다. 수성 층을 에틸 에테르로 추출하고 (300 mL×3), 조합시킨 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 4-(3-(3-시클로프로필-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (4.90 g, 11.0 mmol, 47.6% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 446.2 [M+1]⁺.

4-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-시클로프로필페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. 아세토니트릴 (10 mL) 내 4-(3-(3-시클로프로필-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.00 g, 2.24 mmol, 1 eq) 및 1,2-디브로모에탄 (8.43 g, 44.9 mmol, 3.39 mL, 20 eq)의 혼합물에 포타슘 카보네이트 (0.93 g, 6.73 mmol, 3 eq)을 부가했다. 반응을 80 ℃에서 24 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 진공 하에서 농축하고, 잔사를 분취용, 역-상 크로마토그래피 (57-87% 아세토니트릴 + 물 내 0.05% 염산, 20 min)에 의해 정제하여 4-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-시클로프로필페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.650 g, 1.10 mmol, 49.2% 수율, 히드로클로라이드)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 554.0 [M+1]⁺.

2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로프로필페녹시)에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드. DMF (2 mL) 내 N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)-2-((S)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)아세트아미드 (0.12 g, 0.25 mmol, 1 eq, 히드로브롬산) 및 4-(3-(4-(2-브로모에톡시)-3-시클로프로필페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.16 g, 0.28 mmol, 1.13 eq, 히드로클로라이드)의 혼합물에 DIEA (0.13 mL, 3 eq) 및 소듐 아이오다이드 (0.01 g, 0.76 mmol, 0.3 eq)을 부가했다. 반응을 60 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 표준 방법에 의해 정제하여 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로프로필페녹시)에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.09 g, 90.5 μmol, 35.8% 수율, 97% 순도, 히드로클로라이드)을 얻었다. MS (ESI) m/z 885.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 3H), 4.24 (dd, J = 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.44 (m, 6H), 3.41 - 3.24 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.61 (d, J = 3.6 Hz, 2H).

실시예 46: 2-((2S,6R)-4-((S)-1-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸 -4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로판-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 및 2-((2S,6R)-4-((R)-1-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로판-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드

(2 S ,6 R )- tert -부틸 4-(( S )-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 및 (2 S ,6 R )- tert -부틸 4-(( R )-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트. DMF (10 mL) 내 (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.20 g, 5.60 mmol) 및 (R)-메틸 2-클로로프로파노에이트 (0.9 mL, 8.40 mmol)의 혼합물에 DIEA (2.9 mL, 16.8 mmol)을 한번에 25 ℃에서 부가했다. 혼합물을 60 ℃까지 가열하고 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 물 내로 붓고 (20 mL), 수성 상을 EtOAc (30 mL × 3)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (30 mL × 3), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3:1 석유 에테르/EtOAc) (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 및 (2S,6R)-tert-부틸 4-((R)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.70 g, 2.33 mmol, 41.6% 수율)의 혼합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.04 - 4.12 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.36 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.54 - 2.67 (m, 3H), 2.38 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.25 - 1.31 (m, 9H).

(2 S ,6 R )- tert -부틸 4-(( S )-1-히드록시프로판-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 및 (2 S ,6 R )- tert -부틸 4-(( R )-1-히드록시프로판-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트. THF (10 mL) 내 상기 얻어진 혼합물 (0.68 g, 2.26 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.13 g, 3.40 mmol)을 조금씩 0 ℃에서 부가했다. 반응을 0 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 반응에 THF (12 mL) 및 무수 소듐 설페이트 (10 g)을 부가했다. 교반 혼합물에 이후 물 (2 mL)을 한방울씩 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 25 ℃에서 0.5 h 동안 교반했다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (20 mL)로 세척했다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1:1 석유 에테르/EtOAc) (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 및 (2S,6R)-tert-부틸 4-((R)-1-히드록시프로판-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.56 g, 2.04 mmol, 90.2% 수율)의 혼합물을 무색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.15 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.51 (m, 1H), 3.33 - 3.42 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.82 - 2.92 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.58 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.23-1.36 (m, 6H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

(2 S ,6 R )- tert -부틸 4-(( S )-1-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4- 옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로판-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 및 (2 S ,6 R )- tert -부틸 4-(( R )-1-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4- 옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로판-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트. 톨루엔 (4 mL) 내 4-(3-(3-에틸-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.50 g, 1.15 mmol) 및 상기 얻어진 혼합물 (0.47 g, 1.73 mmol)의 혼합물에 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (0.58 g, 2.31 mmol)을 25 ℃에서 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고, 트리부틸포스판 (0.57 mL, 2.31 mmol)을 한방울씩 부가했다. 혼합물을 이후 110 ℃까지 가열하고 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 45 ℃에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2:1 석유 에테르/EtOAc) (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-1-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로판-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 및 (2S,6R)-tert-부틸 4-((R)-1-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로판-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.70 g, 1.02 mmol, 88.2% 수율)의 혼합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 688.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 - 8.01 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 3H), 3.85 - 3.96 (m, 1H), 3.05 - 3.19 (m, 1H), 2.62 - 2.74 (m, 5H), 1.58 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.27 - 1.32 (m, 9H), 1.21 - 1.25 (m, 3H)

4-(3-(4-(( S )-2-((3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸 -5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-(3-(4-(( R )-2-((3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸 -5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴. DCM (15 mL) 내 상기 얻어진 혼합물 (0.70 g, 1.02 mmol, 1 eq)의 용액에 TFA (7.70 g, 67.5 mmol, 5 mL, 66.4 eq)을 한번에 0 ℃에서 N₂ 하에서 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 반-분취용, 역-상 HPLC (29-49% 물 내 아세토니트릴 + 0.1% TFA, 10 min)에 의해 정제했다. 혼합물을 감압 하에서 45 ℃에서 농축하고 아세토니트릴을 제거하고, 수성 상을 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액으로 pH 8로 조정했다. 수상을 DCM (50 mL × 3)로 추출하고, 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (50 mL × 3), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 생성물 4-(3-(4-((S)-2-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-(3-(4-((R)-2-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.48 g, 0.81 mmol, 79.4% 수율, 99% 순도)의 소정의 혼합물을 옅은 황색 오일로서 단리했다. MS (ESI) m/z 588.2 [M+1]⁺

4-(3-(4-(( S 또는 R )-2-((3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸 -5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 거울상체 1 및 2. 상기 얻어진 혼합물 (0.48 g, 0.81 mmol)을 키랄 SFC에 의해 정제하여 (칼럼: Phenomenex-셀룰로스-2 (250 mm × 30 mm,10 μm); 이동상: 50% 2-프로판올 내 0.1% 암모니아, 3.7 min) 키랄성이 결정되지 않은 2 피크를 얻었다.

거울상체 2 (0.27 g, 0.46 mmol, 55.8% 수율, 99.6% 순도)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 - 8.01 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 - 4.14 (m, 1H), 3.89 - 3.99 (m, 1H), 3.01 - 3.14 (m, 1H), 2.87 - 2.98 (m, 2H), 2.75 - 2.85 (m, 2 H), 2.70 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 2.09 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.22 - 1.26 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 6H)

거울상체 1 (0.14 g, 0.24 mmol, 28.8% 수율, 96.1% 순도)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 - 8.02 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 - 7.12 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 - 4.13 (m, 1H), 3.91 - 3.97 (m, 1H), 3.03 - 3.15 (m, 1H), 2.89 - 3.00 (m, 2 H), 2.81 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.60 Hz, 2H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.21 - 1.26 (m, 6H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 6H);

2-((2 S ,6 R )-4-(( S 또는 R )-1-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로판-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드의 거울상체 2. DMF (5 mL) 내 상기 얻어진 거울상체 2 (0.22 g, 0.37 mmol, 1 eq) 및 2-클로로-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.17 g, 0.56 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 DIEA (0.15 g, 1.12 mmol, 0.2 mL, 3 eq) 및 포타슘 아이오다이드 (0.03 g, 0.19 mmol, 0.5 eq)을 한번에 25 ℃에서 부가했다. 혼합물을 50 ℃까지 가열하고 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 25 ℃까지 냉각하고, 잔사를 물 (10 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc로 추출하고 (10 mL × 3), 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (10 mL × 3), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 2-((2S,6R)-4-((S 또는 R)-1-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로판-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.12 g, 0.13 mmol, 34.9% 수율, 99.0% 순도, 히드로클로라이드)의 거울상체 2을 얻었다. MS (ESI) m/z 847.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆+D₂O) δ 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.26 (m, 3H), 7.00 - 7.08 (m, 1H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.78 - 6.87 (m, 1 H), 6.46 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 4.25 (dd, J=11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 2H), 3.86 - 4.08 (m, 3H), 3.55 - 3.80 (m, 4H), 2.68 - 2.79 (m, 2H), 2.54 - 2.65 (m, 2H), 2.03 - 2.13 (m, 1H), 1.84 - 1.96 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

거울상체 1을 동일 방법 (0.058 g, 0.063 mmol, 16.82% 수율, 95.29% 순도, 히드로클로라이드)를 통해 제조했다. MS (ESI) m/z 847.4 [M+1]⁺; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 10.79 (s, 1H), 8.38 - 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 3H), 7.02- 7.06 (m, 1H), 6.96 (br, s, 1H), 6.81 - 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 - 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.43 (m, 2H), 4.24 - 4.28 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.66 (m, 7H), 2.69 - 2.78 (m, 3H), 2.57 - 2.61 (m, 1H), 2.08 - 2.11 (m, H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (m, 6H), 1.16 - 1.20 (d, J = 7.6 Hz, 3H).

실시예 47: 2-((2S,6R)-4-((R)-2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 및 2-((2S,6R)-4-((S)-2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드

(2 S ,6 R )- tert -부틸 4-(( S )-2-히드록시프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 및 (2 S ,6 R )- tert -부틸 4-(( R )-2-히드록시프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 . 물 (10 mL) 내 (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.50 g, 7.00 mmol) 및 (S)-2-메틸옥시란 (588 uL, 8.40 mmol)의 혼합물을 20 h 동안 70 ℃에서 교반했다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 부가하고, 이를 이후 DCM로 추출했다 (10 mL × 2). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-2-히드록시프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 및 (2S,6R)-tert-부틸 4-((R)-2-히드록시프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.80 g, 6.61 mmol, 94.4% 수율)의 혼합물을 미정제 무색 오일로서 얻었다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.08 - 4.14 (m, 2H), 3.79 - 3.88 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.73 - 2.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.46 (m, 1H), 2.21 - 2.30 (m, 2H), 2.08 - 2.12 (d, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.27 - 1.31 (m, 6H), 1.14 - 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

(2 S ,6 R )- tert -부틸 4-(( R )-2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 및 (2 S ,6 R )- tert -부틸 4-(( S )-2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트. 무수 THF (1 mL) 내 상기 얻어진 혼합물 (0.60 g, 2.20 mmol, 1 eq) 및 5-(3-(3-에틸-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸- 5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.96 g, 2.20 mmol, 1 eq)의 용액에 PPh₃ (0.69 g, 2.64 mmol, 1.2 eq), 이후 (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (1.34 g, 6.61 mmol, 1.28 mL, 3 eq)을 0 ℃에서 부가하고, 이후 반응 혼합물을 20 ℃까지 12 h 동안 질소 분위기 하에서 데웠다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 반-분취용, 역-상 HPLC (48-68% 물 내 아세토니트릴 + 0.1% TFA, 10 min)에 의해 정제하고 반-분취용, 역상 HPLC (43-63% 물 내 아세토니트릴 + 0.1% TFA, 10 min)에 의해 재정제했다. 수집된 분획의 pH을 7-8로 포화 소듐 비카보네이트로 조정하고, 분획을 농축하여 유기 휘발물을 제거했다. 수성 용액을 EtOAc (30 mL × 3)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-((R)-2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 및 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.45 g, 0.65 mmol, 29.6% 수율)의 혼합물을 갈색 고체로서 얻었고 키랄 SFC는 31 % ee을 나타냈다. MS (ESI) m/z 689.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.10 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 3H), 4.57 - 4.62 (m, 1H), 4.07 - 4.10 (m, 2H), 2.65 - 2.73 (m, 5H), 2.51 - 2.56 (m, 1H), 2.27 - 2.33 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.44 - 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.26 - 1.27 (m, 6H), 1.20 - 1.24 (m, 3H).

(2 S ,6 R )- tert -부틸 4-(( R 또는 S )-2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트의 거울상체 1 및 2. (2S,6R)-tert-부틸 4-((R)-2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.45 g, 0.65 mmol, 1 eq) 및 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-2- (4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.29 mmol, 0.44 eq)의 두 개의 거울상체를 키랄 SFC로 분리했다 (칼럼: Chiralpak AD-3 (50×4.6 mm I.D, 3 μm); 이동상: 상 A 탄소 산화물, 및 상 B 이소프로판올 (0.05% 디이소프로필아민); 구배 용리: 5-40% 탄소 산화물 내 IP (0.05% DIEA); 유속: 3 mL/min; 파장: 220 nm; 칼럼 온도: 35 ℃; 역압: 100 바). 두 개의 거울상체를 이후 키랄 HPLC에 의해 추가 정제했다 (칼럼: DAICEL Chiralpak AD (250 mm × 30 mm, 10 μm); 이동상: 20% 이소프로판올 내 0.1% 암모니아, 4.5 min, 60 min). 두 개의 생성물의 키랄성은 결정되지 않았다.

거울상체 1 (0.34 g, 0.49 mmol, 75.4% 수율, 99.7% 순도)을 갈색 고체로서 100 % ee로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.07 (m, 2H), 6.99 - 7.01 (m, 1H), 4.56 - 4.63 (m, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 2H), 2.61 - 2.73 (m, 5H), 2.51 - 2.56 (m, 1H), 2.27 - 2.33 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.44 - 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 - 1.27 (m, 6H), 1.22 -1.23 (m, 3H);

거울상체 2 (0.18 g, 0.26 mmol, 39.8% 수율, 99.4% 순도)을 갈색 고체로서 100 % ee로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.07 (m, 2H), 6.99 - 7.01 (m, 1H), 4.56 - 4.63 (m, 1H), 4.07 - 4.10 (m, 2H), 2.65 - 2.73 (m, 5H), 2.51 - 2.56 (m, 1H), 2.27 - 2.33 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.44 - 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 - 1.27 (m, 6H), 1.22 -1.23 (m, 3H).

5-(3-(4-((( R 또는 S )-1-((3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)옥시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴의 거울상체 1 및 2 . DCM (6 mL) 내 거울상체 1, (2S,6R)-tert-부틸 4-((R 또는 S)-2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.34 g, 0.49 mmol, 1 eq)의 용액에, TFA (3.08 g, 27.0 mmol, 2 mL, 54.7 eq)을 부가하고, 혼합물을 2 h 동안 20 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 (10 mL) 내로 붓고 DCM로 추출했다 (10 mL × 2). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 미정제의 거울상체 1 5-(3-(4-(((R 또는 S)-1-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)옥시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.24 g, 0.41 mmol, 82.6% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 589.2 [M+1]⁺.

2 5-(3-(4-(((R 또는 S)-1-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)옥시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴의 거울상체를 동일 방법을 사용하여 제조하고 황색 오일을 얻었다. (130 mg, 미정제) MS (ESI) m/z 589.3 [M+1]⁺.

2-((2 S ,6 R )-4-(( R 또는 S )-2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드의 거울상체 1 및 2. DMF (2.5 mL) 내 거울상체 1, 5-(3-(4-(((R 또는 S)-1-((3S,5R) -3,5-디메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)옥시)-3-에틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.24 g, 0.41 mmol, 1 eq), 및 2-클로로-N-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페닐]아세트아미드 (0.12 g, 0.41 mmol, 1 eq)의 용액에 DIEA (0.16 g, 1.22 mmol, 213 μL, 3 eq), 이후 포타슘 아이오다이드 (0.03 g, 0.20 mmol, 0.5 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 12 h 동안 60 ℃에서 교반하고, 이후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 2-((2S,6R)-4-((R 또는 S)-2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드의 거울상체 1을 얻었다 (0.14 g, 0.15 mol, 38.4% 수율, 97.0% 순도, 히드로클로라이드). MS (ESI) m/z 848.4 [M+1]⁺;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.81 (s, 1H), 9.25 - 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 - 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 7.07 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 -6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 - 6.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.25 - 4.29 (m, 5H), 3.73 (m, 3H), 3.48 (m, 3H), 2.67 - 2.79 (m, 3H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.07 -2.11 (m, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.30 - 1.38 (m, 9H), 1.15 - 1.19 (t, J = 7.8 Hz, 3H).

2-((2S,6R)-4-((R 또는 S)-2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)프로필)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.088 g, 0.104 mmol, 45.20% 수율, 100% 순도, 히드로클로라이드)의 거울상체 2을 동일 방법을 사용하여 얻었다. MS (ESI) m/z 848.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.05 - 10.35 (m, 2H), 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.45 - 4.00 (m, 5H), 3.94 - 3.25 (m, 6H), 2.79 - 2.54 (m, 4H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1. 34 - 1.24 (m, 9H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

실시예 48: 2-((2 R ,6 S )-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸

-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로부틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드

1-(벤질옥시)-2-브로모-4-니트로벤젠 . 아세토니트릴 (500 mL) 내 2-브로모-4-니트로페놀 (50.0 g, 0.229 mol, 1 eq) 및 브로모메틸벤젠 (47.0 g, 0.27 mol, 1.2 eq)의 혼합물에 포타슘 카보네이트 (63.4 g, 0.46 mol, 2 eq)을 부가하고, 반응 혼합물을 12 h 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 아세토니트릴을 제거했다. 물을 부가하고, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척했다. 미정제 생성물을 20:1 석유 에테르/EtOAc로 분쇄하고, 25 ℃에서 30 min 동안 교반하고 이후 여과하여 1-(벤질옥시)-2-브로모-4-니트로벤젠 (68.0 g, 0.22 mol, 96.2% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 - 8.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 - 819 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.48(m, 5H), 6.99 - 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H).

1-(벤질옥시)-2-시클로부틸-4-니트로벤젠. 톨루엔 (50 mL) 및 물 (10 mL) 내 1-(벤질옥시)-2-브로모-4- 니트로벤젠 (5.00 g, 16.2 mmol, 1 eq) 및 시클로부틸보론산 (2.43 g, 24.3 mmol, 1.5 eq)의 용액에 세슘 카보네이트 (15.8 g, 48.6 mmol, 3 eq), 이후 Pd(dppf)₂Cl₂ (1.19 g, 1.62 mmol, 10 mol%)을 부가했다. 반응 혼합물을 48 h 동안 100 ℃에서 질소 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 내로 붓고 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 반-분취용, 역-상 HPLC (55-85% 물 내 아세토니트릴 + 0.1% TFA, 25 min)에 의해 정제했다. 수집된 분획의 pH 값을 7-8로 포화 소듐 비카보네이트로 조정하고 분획을 농축하여 유기 휘발물을 제거하고, 수성 용액을 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 1-(벤질옥시)-2-시클로부틸-4-니트로벤젠 (2.50 g, 8.82 mmol, 13.6% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z: 284.1 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.07 - 8.13 (m, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 5H), 6.90 - 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.72 - 3.83 (m, 1H), 2.35 - 2.42 (m, 2H), 2.12 - 2.22 (m, 2H), 2.01 - 2.09 (m, 1H), 1.83 - 1.91 (m, 1H).

4-(벤질옥시)-3-시클로부틸아닐린. EtOH (20 mL) 및 물 (20 mL) 내 1-(벤질옥시)-2-시클로부틸-4-니트로 벤젠 (2.50 g, 8.82 mmol, 1 eq)의 용액에 암모늄 클로라이드 (2.36 g, 44.1 mmol, 5 eq), 이후 철 (1.48 g, 26.4 mmol, 3 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 60 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 내로 붓고 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (8:1-3:1 석유 에테르/EtOAc) 4-(벤질옥시)-3-시클로부틸아닐린 (1.90 g, 7.50 mmol, 84.9% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z: 254.1 [M+1]⁺.

2-((4-(벤질옥시)-3-시클로부틸페닐)아미노)-2-메틸프로판니트릴.2-히드록시-2-메틸프로판니트릴 (4.0 mL, 43.8 mmol) 내 4-(벤질옥시)-3-시클로부틸아닐린 (1.10 g, 4.34 mmol)의 혼합물에 마그네슘 설페이트 (1.31 g, 10.8 mmol)을 부가했다. 혼합물을 60 ℃까지 가열하고 12 h 동안 교반했다. 반응을 진공에서 농축하고 잔사를 물 (30 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 반응을 바로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. 화합물 2-(4-벤질옥시-3-시클로부틸-아닐리노)-2-메틸-프로판니트릴 (1.50 g, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 294.2 [M+1-CN]⁺.

5-(3-(4-(벤질옥시)-3-시클로부틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. DMF (10 mL) 내 2-(4-벤질옥시-3-시클로부틸-아닐리노)-2-메틸-프로판니트릴 (1.50 g, 4.68 mmol) 및 5-이소티오시아네이토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (1.29 g, 5.62 mmol)의 용액을 25 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 용액에 MeOH 내 염산 (4 M, 5.85 mL)을 부가하고, 반응을 80 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 잔사를 물 내로 붓고 (50 mL), 수성 상을 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 반-분취용 역상 HPLC (85-98% 물 내 아세토니트릴 + 0.2% 염산, 12 min에 걸쳐)에 의해 정제했다. 잔사를 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액 (30 mL) 내로 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 이를 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 화합물 5-(3-(4-(벤질옥시)-3-시클로부틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (1.18 g, 2.14 mmol, 45.8% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 551.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.09 - 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 - 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.48 (m, 5H), 7.05 - 7.12 (m, 2H), 6.96 - 7.02 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.75 - 3.88 (m, 1H), 2.31 - 2.43 (m, 2H), 2.06 - 2.19 (m, 3H), 1.78 - 1.87 (m, 1H), 1.62 (s, 6H).

5-(3-(3-시클로부틸-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴. DCM (15 mL) 내 5-(3-(4-(벤질옥시)-3-시클로부틸페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (1.18 g, 2.14 mmol)의 용액에 트리브로모보란 (1.61 g, 6.43 mmol)을 -70 ℃에서 질소 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 소듐 비카보네이트 용액 (30 mL)의 -20 ℃에서 부가로 급냉하고 물 (20 mL)로 추가 희석했다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-25% EtOAc/석유 에테르) 5-(3-(3-시클로부틸-4-히드록시페닐)-4페4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.53 g, 1.15 mmol, 53.7% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 461.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.09 - 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 - 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 - 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 7.02 (m, 1H), 6.87 - 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.65 - 3.75 (m, 1H), 2.38 - 2.47 (m, 2H), 2.08 - 2.23 (m, 3H), 1.86 - 1.94 (m, 1H), 1.62 (s, 6H).

tert -부틸 2-((2 R ,6 S )-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸- 4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로부틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트. THF (2 mL) 내 5-(3-(3-시클로부틸-4-히드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.33 g, 0.71 mmol, 1 eq), tert-부틸 2-((2R,6S)-4-(2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (0.39 g, 1.43 mmol, 2 eq), 및 PPh₃ (0.37 g, 1.43 mmol, 2 eq)의 용액에 (E)-디이소프로필디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.28 g, 1.43 mmol, 2 eq)을 0 ℃에서 부가했다. 반응을 50 ℃에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었고, 미정제 생성물을 반-분취용, 역상 HPLC (50-70% 물 내 아세토니트릴 + 0.1% TFA, 10 min)에 의해 정제했다. 잔사를 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액 내로 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 화합물 tert-부틸 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로부틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (0.16 g, 0.22 mmol, 32.0% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 715.5 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.12-9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 - 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 2H), 7.00 - 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.82 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.97 - 3.09 (m, 2H), 2.88 - 2.96 (m, 2H), 2.80 - 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.31 - 2.42 (m, 2H), 2.02 - 2.16 (m, 5H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.06 - 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

2-((2 R ,6 S )-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로부틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세트산. tert-부틸 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)- 5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로부틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (0.16 g, 0.23 mmol, 1 eq)의 용액을 디옥산 내 염산 (4 M, 3.32 mL, 57.1 eq)로 처리하고 25 ℃에서 10 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 미정제 2-((2R,6S)-4-(2-(4- (3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로부틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세트산 (0.16 g, 미정제, 히드로클로라이드)를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 659.1 [M+1]⁺.

2-((2 R ,6 S )-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로부틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드. DMF (1 mL) 내 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (0.08 g, 0.34 mmol, 1.5 eq, 히드로클로라이드), 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-시아노-5- (트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로부틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세트산 (0.15 g, 0.22 mmol, 1 eq), HATU (0.13 g, 0.34 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 DIEA (0.14 g, 1.14 mmol, 5 eq)을 부가하고, 반응을 25 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 물 내로 붓고 (50 mL), 수상을 EtOAc로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (30 mL × 5), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 2-((2R,6S)-4- (2-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-시클로부틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (72.0 mg, 0.08 mmol, 36.0% 수율, 98% 순도)을 얻었다. MS (ESI) m/z 860.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.76 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.07 - 7.17 (m, 3H), 6.96 - 7.04 (m, 2H), 6.76 - 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 - 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 - 5.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.64 - 3.75 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.85 - 2.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.73 (br s, 5H), 2.54 - 2.64 (m, 1H),2.29 - 2.36 (m, 2H), 1.76 - 2.09 (m, 8H),1.52 (s, 6H), 0.96 - 1.02 (d, J = 5.6 Hz, 6H).

실시예 49: 2-((2 R ,6 S )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드

tert -부틸 (3 S ,5 R )-4-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트. DMF (7.2 mL) 내 tert-부틸 (3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.20 g, 5.60 mmol, 1.00 eq)의 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (1.31 g, 6.72 mmol, 0.993 mL, 1.20 eq), 소듐 아이오다이드 (0.25 g, 1.68 mmol, 0.30 eq) 및 DIEA (2.17 g, 16.8 mmol, 2.93 mL, 3.00 eq)을 15 ℃에서 부가했다. 결과로서 얻어진 혼합물을 60 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 물 (21.0 mL)로 희석하고 EtOAc (5.0 mL x 2)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (5.0 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100:1-0:1 석유 에테르/EtOAc) tert-부틸 (3S,5R)-4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.80 g, 미정제)를 황색 오일로서 얻었다.

tert -부틸 2-((2 S ,6 R )-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트. MeOH (18.0 mL) 내 tert-부틸 (3S,5R)-4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.80 g, 5.42 mmol, 1.00 eq)의 용액에 염산/MeOH (18.0 mL)을 10 ℃에서 부가했다. 결과로서 얻어진 혼합물을 10 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 포화 소듐 비카보네이트로 pH 8로 급냉하고, 감압 하에서 농축하고, 이후 EtOAc로 추출했다 (10.0 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (10.0 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. tert-부틸 2-((2S,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (1.08 g, 4.73 mmol, 86.3% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.44 (s, 2H), 2.81-2.89 (m, 4H), 2.44 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 1.477 (s, 9H), 1.05 (d, J = 3.0 Hz, 6H).

2-브로모-1-(2-브로모에톡시)-4-니트로벤젠. 아세토니트릴 (12.8 mL) 내 2-브로모-4-니트로페놀 (1.60 g, 7.34 mmol, 1.0 eq)의 용액에 포타슘 카보네이트 (2.03 g, 14.7 mmol, 2.0 eq) 및 1,2-디브로모에탄 (13.8 g, 73.4 mmol, 5.54 mL, 10.0 eq)을 15 ℃에서 부가했다. 혼합물을 90 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 석유 에테르 (10.0 mL)을 교반하면서 오일에 부가하고, 황색 고체가 형성되고, 여과하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (50:1-0:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제했다. 2-브로모-1-(2-브로모에톡시)-4-니트로벤젠 (1.93 g, 5.94 mmol, 80.9% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.19-8.22 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H)

tert -부틸 2-((2 S ,6 R )-4-(2-(2-브로모-4-니트로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트. 아세토니트릴 (7.7 mL) 내 tert-부틸 2-((2S,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (1.08 g, 4.73 mmol, 1.0 eq)의 용액에 포타슘 카보네이트 (1.31 g, 9.46 mmol, 2.0 eq) 및 2-브로모-1-(2-브로모에톡시)-4-니트로벤젠 (1.54 g, 4.73 mmol, 1.0 eq)을 15 ℃에서 부가했다. 결과로서 얻어진 혼합물을 90 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 (2.0 mL x 2)로 세척하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100:1-0:1 석유 에테르/EtOAc) tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(2-브로모-4-니트로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (2.08 g, 4.40 mmol, 93.1% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.84-2.88 (m, 4H), 2.09(t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

tert -부틸 2-((2 S ,6 R )-2,6-디메틸-4-(2-(4-니트로-2-비닐페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트. 디옥산 (12.4 mL) 및 물 (6.20 mL) 내 tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(2-브로모-4-니트로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (2.07 g, 4.38 mmol, 1.0 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1.35 g, 8.76 mmol, 1.49 mL, 2.0 eq), 포타슘 카보네이트 (2.79 g, 13.1 mmol, 3.0 eq), 및 Pd(dppf)Cl₂ ^.CH₂Cl₂ (0.18 g, 0.22 mmol, 0.05 eq)의 혼합물을 90 ℃에서 N₂ 하에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 물 (5.00 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (10.0 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (5.00 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100:1-0:1 석유 에테르/EtOAc) tert-부틸 2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-(2-(4-니트로-2-비닐페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트 (1.80 g, 미정제)을 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 420.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 6.90-7.26 (m, 2H), 5.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 4H), 2.04 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

tert -부틸 2-((2 R ,6 S )-4-(2-(4-아미노-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트. MeOH (18.0 mL) 내 tert-부틸 2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-(2-(4-니트로-2-비닐페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트 (1.80 g, 4.30 mmol, 1.0 eq)의 용액에 활성 탄소 상 팔라듐 (0.18 g, 10% wt, 1.0 eq)을 부가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H₂로 몇 번 퍼징했다. 혼합물을 이후 H₂ (50 psi) 하에서 30 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, MeOH (3.0 mL x 3)로 세척하고, 감압 하에서 농축하여 미정제 tert-부틸 2-((2R,6S)-4-(2-(4-아미노-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (1.68 g)를 흑색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 392.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.47-6.50 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.01 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 7.6 Hz, 6H).

메틸 2-((4-(2-((3 R ,5 S )-4-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트. 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (4.19 g, 23.2 mmol, 3.0 mL, 5.4 eq) 내 tert-부틸 2-((2R,6S)-4-(2-(4-아미노-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (1.68 g, 4.29 mmol, 1.0 eq)의 용액에 소듐 비카보네이트 (1.08 g, 12.9 mmol, 0.50 mL, 3.0 eq)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 90 ℃에서 48 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc로 세척하고 (3.0 mL x 2), 여액을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10:1-0:1 석유 에테르/ EtOAc)에 의해 정제했다. 메틸 2-((4-(2-((3R,5S)-4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (1.05 g, 2.14 mmol, 50.0% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 492.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.43-6.46 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 2.84 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.01-2.04 (m, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

tert -부틸 2-((2 R ,6 S )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트. EtOAc (8.4 mL) 내 메틸 2-((4-(2-((3R,5S)-4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-3-에틸페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (1.05 g, 2.14 mmol, 1.0 eq)의 용액에 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.97 g, 4.27 mmol, 2.0 eq) 및 TEA (0.65 g, 6.41 mmol, 0.89 mL, 3.0 eq)을 부가했다. 결과로서 얻어진 혼합물을 70 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 현탁액을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (100:1-0:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제했다. tert-부틸 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (0.71 g, 1.04 mmol, 48.5% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.96-7.98 (m, 2H), 7.83-7.85 (m,1H), 7.05-7.08(m, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11-4.15 (m, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.96-2.98 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

2-((2 R ,6 S )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드. DCM (4.9 mL) 내 tert-부틸 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (0.70 g, 1.02 mmol, 1.0 eq)의 용액에 염산/디옥산 (4 M, 4.90 mL, 19.3 eq)을 한방울씩 0 ℃에서 부가했다. 결과로서 얻어진 혼합물을 20 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 석유 에테르 (5.00 mL)로 처리하고, 10 min 동안 교반했다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 (0.56 g, 0.80 mmol, 82.7% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 632.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12-7.21(m, 3H), 4.50 (m, 2H), 4.00-4.05 (m, 2H), 3.67-3.75 (m, 2H), 3.58-3.59 (m, 2H), 2.63-2.69 (m, 2H),1.50 (s, 6H),1.24-1.25(m, 6H), 1.15-1.20 (m, 4H), 0.81-0.87 (m, 2H).

2-((2 R ,6 S )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드. DMF (3.3 mL) 내 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 (550 mg, 0.82 mmol, 1.0 eq)의 용액에 HATU (378 mg, 0.99 mmol, 1.2 eq), 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (199 mg, 0.91 mmol, 1.1 eq) 및 DIEA (63.8 mg, 4.94 mmol, 86.0 μL, 6.0 eq)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 25 ℃에서 4 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (10.0 mL)로 0 ℃에서 급냉하고 이후 여과했다. 필터 케이크를 EtOAc (20.0 mL) 내 용해시키고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 얻었다. 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (160 mg, 0.19 mmol, 23.3% 수율). MS (ESI) m/z 833.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.8 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.00-7.03 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.15-4.17 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.90 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.59-2.74 (m, 10H), 1.89-2.07 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

실시예 50: 2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드.

(3 R ,5 S )-1-(2-(벤질옥시)에틸)-3,5-디메틸피페라진. DMF (80 mL) 내 (2S,6R)-2,6-디메틸피페라진 (8.00 g, 70.1 mmol, 1 eq) 및 ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠 (15.1 g, 70.1 mmol, 1 eq) 혼합물에 DIEA (27.1 g, 210 mmol, 3 eq)을 부가하고, 혼합물을 60 ℃에서 4 h 동안 교반했다. 잔사를 물 (100 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc로 추출하고 (100 mL × 3), 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (100 mL × 5), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-60% EtOAc/석유 에테르) (3R,5S)-1-(2-(벤질옥시)에틸)-3,5-디메틸피페라진 (10.1 g, 40.8 mmol, 58.2% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 249.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 - 7.28 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 3.62 - 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.60 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.06 - 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

tert -부틸 2-((2 S ,6 R )-4-(2-(벤질옥시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트. DMF (100 mL) 내 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (7.97 g, 40.8 mmol, 1 eq) 및 (3R,5S)-1-(2-(벤질옥시)에틸)-3,5-디메틸피페라진 (10.1 g, 40.8 mmol, 1 eq)의 혼합물에 포타슘 아이오다이드 (6.78 g, 40.8 mmol, 1 eq), 및 DIEA (15.8 g, 122 mmol, 3 eq)을 한번에 25℃에서 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 25 ℃까지 가열하고 5 h 동안 교반했다. 잔사를 물 내로 붓고 (200 mL), 수성 상을 EtOAc로 추출했다 (100 mL × 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (100 mL × 5), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% EtOAc/석유 에테르) tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(벤질옥시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (12.2 g, 33.6 mmol, 82.5% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 363.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.28 (m, J = 5H), 4.54 (s, 2H), 3.60 - 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.85 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.11 - 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

tert -부틸 2-((2 S ,6 R )-4-(2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트. MeOH (120 mL) 내 tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(벤질옥시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (6.00 g, 16.5 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C (1.20 g, 10% wt) 및 팔라듐 히드록사이드 (1.20 g, 20% wt)을 질소 하에서 부가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 수소로 몇 번 퍼징하고, 이후 혼합물을 수소 하에서 (15 psi) 25 ℃에서 24 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 미정제 tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (8.06 g, 29.6 mmol, 89.4% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.62 - 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.12 - 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

tert -부틸 2-((2 S ,6 R )-4-(2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트. 무수 THF (40 mL) 내 tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (4.00 g, 14.7 mmol, 1 eq)의 용액에 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (2.12 g, 22.0 mmol, 1.5 eq)을 질소 하에서 0 ℃에서 부가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 그 시간 후, 무수 THF (10 mL) 내 1-브로모-2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤젠 (5.16 g, 22.0 mmol, 1.5 eq)을 부가하고, 반응을 또다른 12 h 동안 25 ℃에서 교반했다. 잔사를 포화 암모늄 클로라이드 용액 (80 mL) 내로 붓고 10 min 동안 교반했다. 수상을 EtOAc로 추출했다 (50 mL × 3), 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (50 mL × 1), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 반-분취용, 역상 HPLC (30-45% 물 내 아세토니트릴 + 0.05% 염산, 15 min)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-((2S,6R) -4-(2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (2.20 g, 4.52 mmol, 30.8% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 486.2 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.26 - 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.13 - 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

tert -부틸 2-((2 S ,6 R )-2,6-디메틸-4-(2-(5-메틸-4-니트로-2-비닐페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트. 디옥산 (10 mL) 및 물 (5 mL) 내 tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (1.78 g, 3.66 mmol, 1 eq)의 혼합물에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1.13 g, 7.32 mmol, 2 eq), 소듐 카보네이트 (0.77 g, 7.32 mmol, 2 eq) 및 Pd(dppf)C1₂ (0.27 g, 0.36 mmol, 0.1 eq)을 한번에 25 ℃에서 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 100 ℃까지 가열하고 12 h 동안 교반했다. 잔사를 물 내로 붓고 (50 mL), 및 수성 상을 EtOAc로 추출했다 (50 mL × 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (50 mL × 1), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제했다. 화합물 tert-부틸 2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-(2-(5-메틸-4-니트로-2-비닐페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트 (1.50 g, 3.46 mmol, 94.5% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 434.4 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (s, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.89 - 5.80 (dd, J = 18.0, 1.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.33 (dd, J = 11.2, 0.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.12 - 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

tert -부틸 2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-아미노-2-에틸-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트. THF (20 mL) 내 tert-부틸 2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-(2-(5-메틸-4-니트로-2 -비닐페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트 (1.50 g, 3.46 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C (0.45 g, 10% wt)을 질소 하에서 부가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 수소로 3회 퍼징하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 (50 psi) 25 ℃에서 24 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축했다. 미정제 생성물을 반-분취용, 역-상 HPLC (1-28% 물 내 아세토니트릴 + 0.2% 포름산, 11 min)에 의해 정제하고, 소정의 분획을 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액 (30 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 화합물 tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(4-아미노-2-에틸-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (0.88 g, 2.17 mmol, 62.7% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.05 - 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.60- 2.50 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.19-1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.12-1.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

메틸 2-((4-(2-((3 S ,5 R )-4-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-5-에틸-2-메틸페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트. tert-부틸 2-((2S,6 R)-4-(2-(4-아미노-2-에틸-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (0.88 g, 2.17 mmol, 1 eq), 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (1.96 g, 10.8 mmol, 5 eq) 및 DIEA (1.40 g, 10.8 mmol, 5 eq)의 혼합물을 100 ℃에서 24 h 동안 교반했다. 잔사를 물 (30 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc (20 mL × 3)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (20 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 반-분취용, 역-상 HPLC (20-50% 물 내 아세토니트릴 + 0.2% 포름산, 11 min)에 의해 정제하고, 소정의 분획을 소듐 비카보네이트의 포화 수성 용액 (30 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 메틸 2-((4-(2-((3S,5R)-4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-5-에틸-2-메틸페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (0.38 g, 0.76 mmol, 35.2% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 560.4 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.62 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.04 - 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.76 - 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (t, J = 10.8, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.16 - 1.11 (t, J = 7.6 Hz,, 3H), 1.11 - 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

tert -부틸 2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일) 아세테이트. 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.26 g, 1.13 mmol, 1.5 eq), 메틸 2-((4-(2-((3S,5R)-4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-5-에틸-2-메틸페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (0.38 g, 0.75 mmol, 1 eq), TEA (0.23 g, 2.25 mmol, 3 eq) 및 EtOAc (3 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 10 h 동안 교반했다. 잔사를 물 (50 mL) 내로 부었다. 수상을 EtOAc (30 mL × 3)로 추출하고, 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (50 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 (1:1 석유 에테르/EtOAc) tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (0.21 g, 0.30 mmol, 39.8% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 702.5 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.90 - 7.85 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.10 - 2.06 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.23 - 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.12 - 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세트산. DCM (0.5 mL) 내 tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (0.21 g, 0.30 mmol, 1 eq)의 혼합물에 디옥산 내 염산 (4 M, 0.3 mL, 4 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 반응을 농축하여 미정제 2-((2S,6R) -4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세트산 (0.26 g, HCl)를 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 646.3 [M+1]⁺.

2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6 -디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드. DMF (2 mL) 내 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (0.11 g, 0.43 mmol, 1.27 eq, HCl), 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸-5-메틸페녹시)에틸)-2, 6-디메틸피페라진-1-일)아세트산 (0.26 g, 0.34 mmol, 1 eq, HCl), HATU (0.21 g, 0.54 mmol, 1.58 eq)의 혼합물에 DIEA (0.23 g, 1.81 mmol, 5.28 eq)을 부가하고, 반응을 25 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응을 여과했다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제하여 화합물 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.12 g, 0.14 mmol, 39.7% 수율, 98% 순도)을 얻었다. MS (ESI) m/z 847.3 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.76 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.42 - 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 4H), 6.82 - 6.75(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.44 - 6.37 (m, 1H), 5.92 - 5.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.94 - 2.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 5H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.18 - 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 - 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

실시예 51: 2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드

2-((2 S ,6 R )-4-(2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트. THF (5 mL) 내 소듐 tert-부톡사이드 (0.79 g, 8.26 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (1.50 g, 5.51 mmol, 1 eq)을 부가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 그 시간 후, THF (10 mL) 내 1-브로모-2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤젠 (1.93 g, 8.26 mmol, 1.5 eq)을 부가하고, 혼합물을 15 ℃에서 또다른 1 h 동안 교반했다. 잔사를 포화 암모늄 클로라이드 용액 (30 mL) 내로 붓고 10 min 동안 교반했다. 수상을 EtOAc (30 mL× 3)로 추출하고, 조합시킨 유기 상을 포화 식염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 반-분취용, 역-상 HPLC (30-43% 아세토니트릴 + 0.225% 물 내 포름산, 10 min)에 의해 정제하고, 수집된 분획을 pH 7로 포화 소듐 비카보네이트 용액으로 조정했고 이후 EtOAc로 추출했다 (50 mL × 3). 조합시킨 유기 층을 포화 식염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일) 아세테이트 (1.19 g, 2.45 mmol, 44.4% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 486.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.28 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.31 (br s, 2H), 2.85 (br s, 4H), 2.72 (br s, 2H), 2.56 (s, 5H), 1.96 - 1.68 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.1 Hz, 6H).

tert -부틸 2-((2 S ,6 R )-2,6-디메틸-4-(2-(5-메틸-4-니트로-2-(프로프-1-엔-2-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트. 디옥산 (12 mL) 및 물 (1.2 mL) 내 tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(2-브로모-5-메틸-4-니트로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (1.19 g, 2.45 mmol, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.62 g, 3.67 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)C1₂ (0.09 g, 0.12 mmol, 0.05 eq) 및 소듐 카보네이트 (0.78 g, 7.34 mmol, 3 eq)을 부가하고, 혼합물을 100 ℃에서 8 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (30 mL× 3). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (40 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 분취용 TLC에 의해 정제하여 (25% EtOAc/석유 에테르) tert-부틸 2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-(2-(5-메틸-4-니트로-2-(프로프-1-엔-2-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일) 아세테이트 (1.20 g, 2.35 mmol, 95.9% 수율, 87.5% 순도)를 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 448.2 [M+H]⁺.

tert -부틸 2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-아미노-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트. MeOH (20 mL) 내 tert-부틸 2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-(2-(5-메틸-4-니트로-2-(프로프-1-엔-2-일)페녹시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트 (0.95 g, 1.86 mmol, 1 eq)의 혼합물에 활성 탄소 상 팔라듐 (0.20 g, 10% wt)을 수소 분위기 하에서 (50 psi) 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 6 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 분취용 TLC에 의해 정제하여 (100% EtOAc/석유 에테르). tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(4-아미노-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (0.50 g, 1.11 mmol, 59.9% 수율, 93.3% 순도)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 420.4 [M+H]⁺.

메틸 2-((4-(2-((3 S ,5 R )-4-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-5-이소프로필-2-메틸페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트. DIEA (1.5 mL) 내 tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(4-아미노-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (0.50 g, 1.19 mmol, 1 eq) 및 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (0.43 g, 2.38 mmol, 0.31 mL, 2 eq)의 혼합물을 130 ℃에서 8 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (30 mL × 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (40 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 분취용 TLC에 의해 정제하여 (67% EtOAc/석유 에테르) 메틸 2-((4-(2-((3S,5R)-4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에톡시) -5-이소프로필-2-메틸페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (0.30 g, 0.52 mmol, 43.8% 수율, 90.4% 순도)를 적색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 520.5 [M+H]⁺.

tert -부틸 2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-o xo-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트. EtOAc (0.5 mL) 내 메틸 2-((4-(2-((3S,5R)-4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)에톡시)-5-이소프로필-2-메틸페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (0.25 g, 0.48 mmol, 1 eq) 및 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.22 g, 0.96 mmol, 2 eq)의 혼합물에 TEA (0.14 g, 1.44 mmol, 0.20 mL, 3 eq)을 부가하고, 혼합물을 80 ℃에서 8 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (30 mL× 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (40 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 분취용 TLC (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제했다. tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸)-2, 6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (0.25 g, 0.29 mmol, 61.5% 수율, 84.7% 순도)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 716.5 [M+H]⁺.

2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세트산. DCM (1 mL) 내 tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (0.25 g, 0.29 mmol, 1 eq)의 혼합물에 TFA (1.54 g, 13.5 mmol, 1 mL, 45.6 eq)을 부가하고, 혼합물을 15 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 포화 소듐 비카보네이트 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL × 3)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (40 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 미정제 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세트산 (0.19 g)를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z 660.2 [M+H]⁺.

2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)- N -(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드. DMF (2 mL) 내 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세트산 (0.19 g, 0.29 mmol, 1 eq) 및 3-((3 -아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (0.06 g, 0.25 mmol, 0.85 eq, 히드로클로라이드)의 혼합물에 HATU (0.12 g, 0.32 mmol, 1.1 eq) 및 DIEA (0.11 g, 0.88 mmol, 0.15 mL, 3 eq)을 부가하고, 혼합물을 15 ℃에서 8 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL × 3)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (40 mL), 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었고 이를 표준 방법에 의해 정제하여 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.07 g, 0.08 mmol, 26.7% 수율, 95.6% 순도, 히드로클로라이드)을 얻었다. MS (ESI) m/z 861.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.79 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.84 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.27 (br dd, J = 4.9, 11.5 Hz, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 3.37 - 3.21 (m, 3H), 2.75 (br s, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (td, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (br s, 6H), 1.19 (dd, J = 7.0, 8.6 Hz, 6H).

실시예 52: 2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)- N -(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일아미노)페닐)아세트아미드

2-브로모-6-플루오로-4-니트로페놀. 아세트산 (25 mL) 내 2-플루오로-4-니트로페놀 (8.00 g, 50.9 mmol, 1 eq)의 용액에 브롬 (8.95 g, 56.0 mmol, 1.1 eq)을 부가했다. 반응을 15 ℃에서 3 h 동안 교반했다. 반응 용액을 물 (100 mL) 내로 붓고 황색 현탁액을 형성시켰다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물 (50 mL)로 세척했다. 수집하고 필터 케이크를 감압 하에서 건조시켜 미정제 2-브로모-6-플루오로-4-니트로페놀 (9.80 g, 41.5 mmol, 81.5% 수율)를 회색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.26 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H).

2-(벤질옥시)-1-브로모-3-플루오로-5-니트로벤젠. 2-브로모-6-플루오로-4-니트로페놀 (9.80 g, 41.5 mmol, 1 eq), (브로모메틸)벤젠 (8.52 g, 49.8 mmol, 1.2 eq), 포타슘 카보네이트 (11.5 g, 83.0 mmol, 2 eq) 및 아세토니트릴 (100 mL)의 혼합물을 90 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 현탁액을 여과하고, 여액을 농축했다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5% EtOAc/석유 에테르) 2-(벤질옥시)-1-브로모-3-플루오로-5-니트로벤젠 (12.0 g, 36.8 mmol, 88.6% 수율)를 옅은-황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.32 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 5.35 (d, J = 1.59 Hz, 2H).

2-플루오로-4-니트로-6-비닐페놀. 디옥산 (50 mL) 및 물 (10 mL) 내 2-(벤질옥시)-1-브로모-3-플루오로-5-니트로벤젠 (5.0 g, 15.3 mmol, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (4.72 g, 30.6 mmol, 2 eq)의 용액에 Pd(dppf)C1₂ (1.12 g, 1.53 mmol, 0.1 eq) 및 포타슘 포스페이트 (9.76 g, 46.0 mmol, 3 eq)을 부가했다. 혼합물을 90 ℃에서 12 h 동안 질소 하에서 교반했다. 반응 혼합물에 물 (100 mL)을 부가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출했다 (200 mL × 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (200 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-4% EtOAc/석유 에테르) 2-플루오로-4-니트로-6-비닐페놀 (2.00 g, 10.9 mmol, 71.2% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.24 - 8.19 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.35 - 5.94 (m, 2H), 5.55 (d, J = 10.8 Hz, 1H).

tert -부틸 2-((2 S ,6 R )-4-(2-(2-플루오로-4-니트로-6-비닐페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트. 톨루엔 (5 mL) 내 2-플루오로-4-니트로-6-비닐페놀 (1.80 g, 9.83 mmol, 1 eq), tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (2.94 g, 10.8 mmol, 1.1 eq) 및 암모늄 디-n-헥사데실디티오포스페이트 (4.96 g, 19.6 mmol, 2 eq)의 용액에 트리부틸포스판 (3.98 g, 19.6 mmol, 2 eq)을 0 ℃에서 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 110 ℃에서 12 h 동안 질소 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 미정제 생성물을 반-분취용, 역-상 HPLC (35-65% 물 내 아세토니트릴 + 0.225% 포름산, 8 min)에 의해 정제했다. 수상의 pH을 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액의 부가로 7로 조정했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (100 mL × 3), 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (200 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(2-플루오로-4 -니트로-6-비닐페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (1.90 g, 4.34 mmol, 44.2% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.27 - 8.22 (m, 1 H), 8.10 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.59 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

tert -부틸 2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-아미노-2-에틸-6-플루오로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트. MeOH (20 mL) 내 tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(2-플루오로-4-니트로-6-비닐페녹시) 에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (1.90 g, 4.34 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C (0.20 g, 10% wt)을 질소 하에서 부가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 수소로 3회 퍼징하고, 이후 혼합물을 수소 하에서 (15 psi) 30 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하고 미정제 생성물을 얻었다. 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-25% EtOAc/석유 에테르) tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(4-아미노-2-에틸-6-플루오로 페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (1.30 g, 3.17 mmol, 73.1% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 6.24 - 6.15 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.76 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 4H), 1.75 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 6H).

tert -부틸 2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-에틸-6-플루오로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트. tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(4-아미노-2-에틸-6-플루오로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (0.80 g, 1.95 mmol, 1 eq), 2-히드록시-2-메틸프로판니트릴 (4.66 g, 54.7 mmol, 5 mL, 28.1 eq) 및 마그네슘 설페이트 (0.59 mg, 4.88 mmol, 2.5 eq)의 혼합물을 60 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물 (30 mL)을 부가하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL × 3)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (20 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-에틸-6-플루오로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (1 g)을 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z 477.4 [M+1]⁺.

2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세트산. DMF (5 mL) 내 tert-부틸 2-((2S,6R)-4-(2-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-에틸-6-플루오로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세테이트 (1.00 g, 2.10 mmol, 1 eq)의 용액에 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.48 g, 2.10 mmol, 1 eq)을 부가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1 h 동안 교반했다. MeOH 내 염산 (4 M, 5.56 mL, 10.6 eq)을 이후 부가하고, 혼합물을 80 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 미정제 생성물을 반-분취용, 역-상 HPLC에 의해 정제하여 (30-60% 물 내 아세토니트릴 + 0.225% 염산, 20 min) 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸) 페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세트산 (0.18 g, 0.28 mmol, 13.2% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.02 - 3.77 (m, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.29 - 3.08 (m, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.35 (s, 2H), 1.28 - 1.15 (m, 9H).

2-((2 S ,6 R )-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)- N -(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일아미노)페닐)아세트아미드. DMF (2 mL) 내 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)아세트산 (0.17 g, 0.26 mmol, 1 eq) 및 3-((3-아미노 페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (0.074 g, 0.29 mmol, 1.1 eq, 히드로클로라이드)의 용액에 HATU (0.11 g, 0.29 mmol, 1.1 eq) 및 DIEA (0.17 g, 1.31 mmol, 5 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 12 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고 표준 방법에 의해 정제하여 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-에틸-6-플루오로페녹시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)-N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일아미노)페닐)아세트아미드 (0.08 g, 0.09 mmol, 35.9% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z 851.4 [M+1]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.80 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 5H), 3.80 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.65 - 3.37 (m, 4H), 2.80 - 2.69 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.38 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

분석

세포 기초 분석

VCAP AR 분해 분석. 시험 화합물을 전자 장치를 쓰지 않는 디스펜서를 사용하여 Corning CellBind 96-웰 투명 바닥 판 (Cat # 3300)에 미리 분배하여 각 화합물에 대해 1: 3 희석으로 10 점 농도 시리즈를 만들었다. 각 화합물의 최종 최고 농도는 5μM이다. 최종 농도 0.1 %의 DMSO를 대조군으로 사용했다. 8 % 소 태아 혈청 (FBS)을 함유한 DMEM에서 배양된 VCaP 세포를 200 μL 부피의 웰당 50K 세포로 화합물 플레이트에 파종하고 24 시간 동안 CO₂ 인큐베이터에서 37 ℃에서 인큐베이션했다. 배지를 조심스럽게 세포로부터 제거하고 플레이트를 얼음 위에 놓았다. 전지 Signaling Technologies (Cat # 9803)의 빙냉 1x 세포 용해 완충액 100 μL를 세포의 각 웰에 첨가하고 플레이트를 쉐이커에서 1 시간 동안 4 ℃에서 배양했다. PathScan Total Sandwich AR ELISA 키트 (전지 Signaling Technology, Cat # 12580)를 사용하여 AR ELISA 검출을 위해 15 μL의 세포 용해물을 사용했다. 화합물 처리된 웰의 AR 수준을 DMSO 대조군의 AR 수준으로 정규화하고 대조군의 백분율 (PoC) (y)로 표시했다. 4 개 매개 변수 로지스틱 모델 (Sigmoidal Dose-Response Model)을 사용하여 다음 방정식을 사용하여 화합물의 DC₅₀, 및 EC₅₀을 결정했다:

y = (A+ ((B-A)/ (1+ ((C/x)^D))))

A = Y_Min (곡선 맞춤에 의해 결정된 화합물 처리에 대한 반응으로 DMSO 대조군에 대해 정규화된 최저 AR 수준)

B = Y_Max (최대 AR 수준 곡선 맞춤에 의해 결정된)

C = EC₅₀

D = 기울기

x = 화합물 농도

EC₅₀ = y = (Y_Max-Y_Min)/2일 때 화합물의 농도

DC₅₀ = y = of DMSO 대조군의 50% (50% AR 분해)일 때 화합물의 농도

y = DMSO 대조군에 대해 정규화된 AR 단백질 수준

화합물 처리에 대한 반응으로 DMSO 대조군에 대해 정규화된 최저 측정 AR 수준 (Y 값이라고 함)을 사용하여 화합물-매개 AR 분해 효율을 특성화했다.

표 1의 각 피페리딘 디온 화합물은 VCAP AR 분해 분석에서 테스트되었으며 그 안에서 활성이 있는 것으로 확인되었다. 표 1의 모든 화합물은 DMSO 대조군의 DC₅₀ <1 μM 및 Y <50 %를 갖는 것으로 나타났다.

전립선 암 세포 증식 분석. VCAP 또는 ENZR 세포를 DMEM + 8 % FBS 배지를 사용하여 96-웰 전지Bind (Costar) 플레이트에서 웰당 10K 세포로 플레이팅했다. 세포를 37 ℃에서 밤새 배양하고 시험 화합물을 연속 희석하여 웰에 첨가했다. 7 일 배양 후, 분석 배지를 반전에 의해 제거하고 플레이트를 -80 ℃에서 밤새 냉동시켰다. 플레이트를 실온에서 해동하고 100 μL 탈이온수 (ddH₂O)를 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 비-CO₂ 인큐베이터에서 1 시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션한 다음 -80 ℃에서 밤새 냉동시켰다. 플레이트를 실온으로 해동하고 100-μL TNE 완충액 (NaCl, 트리스, EDTA) + Hoescht 염료 (1.0 mg/ml, 1: 400)를 각 웰에 첨가했다. 형광 신호는 460 nm에서 측정되었다. 모든 데이터는 DMSO 대조군의 백분율로 정규화되었다. 4 개 매개 변수 로지스틱 모델 (Sigmoidal Dose-Response Model)을 사용하여 다음 방정식을 사용하여 화합물의 GI₅₀ 값을 결정했다:

y = (A+ ((B-A)/ (1+ ((C/x)^D))))

A = Y_Min (곡선 맞춤에 의해 결정된 화합물 처리에 대한 반응으로 DMSO 대조군에 대해 정규화된 발광 단위에서의 최저 세포 생존율)

B = Y_Max(곡선 맞춤에 의해 결정된 DMSO 대조군에 대해 정규화된 발광 단위로서 측정된 최대 세포 생존율)

C = EC₅₀

D = 기울기

GI₅₀ = Y = (Y_Max+Y_t ₀ )/2일 때 화합물의 농도

EC₅₀ = y = (Y_Max-Y_Min)/2일 때 화합물의 농도

IC₅₀ = Y = of DMSO 대조군의 50% 일 때 화합물의 농도

y = 발광 단위로서 측정되고 DMSO 대조군의 퍼센트로서 정규화된 세포 생존율

t₀ = 화합물 부가시의 시간

Y_t ₀ = t0에서의 y 값

피페리딘 디온 화합물은 전립선 암 세포 증식 분석에서 시험되었거나 시험될 것이며, 그 안에서 활성을 갖는 것으로 나타났거나 나타날 것이다.

생체내 분석

AR 분해 분석. 생체 내 AR 분해 분석은 VCAP 전립선 암 이종 이식 종양을 갖는 NSG 마우스에서 수행되었다. 수컷 NSG 마우스에 오른쪽 다리 위의 옆구리 영역에 VCAP 세포를 접종했다. 동물 접종 후, 종양은 무작위화 전에 약 500 mm³까지 성장하도록 허용되었다. 무작위 배정된 동물은 20 % Labrasol, 80 % 25mM 구연산염 완충액 pH 3으로 조제된 시험 화합물을 투여 받았다. 화합물은 3 일 동안 매일 1 회 경구 투여되었다. 화합물 투여의 마지막 투여 후, 혈장 및 종양을 수집하여 AR 분해 분석을 위해 처리했다. 종양 내 AR 수준은 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 측정되었다. 일원 분산 분석 (ANOVA)을 사용하여 통계 분석을 수행했다.

피페리딘 디온 화합물은 생체 내 AR 분해 분석에서 시험되었거나 시험될 것이며, 그 안에서 활성을 갖는 것으로 나타났거나 나타날 것이다.

VCAP 전립선 암 이종 이식 모델. 이종 이식 연구는 VCAP 전립선 암 이종 이식 종양이 있는 수컷 NSG 마우스를 대상체로 수행되었다. 수컷 NSG 마우스에 오른쪽 뒷다리 위의 옆구리 영역에 VCAP 세포를 피하로 접종했다. 동물 접종 후, 종양은 무작위화 전에 약 200 mm³까지 성장하도록 허용되었다. 무작위화 동안, 75 내지 250 mm³ 범위의 VCAP 종양을 갖는 마우스를 함께 모으고 다양한 치료 그룹으로 무작위화했다. 20 % Labrasol, 80 % 25mM 구연산염 완충액 pH 3으로 제형화된 시험 화합물은 5 mL/kg의 용량 부피로 투여되었다. 화합물은 연구 기간 동안 매일 1 회 경구 투여되었다. 캘리퍼를 사용하여 종양을 일주일에 두 번 측정하고 W²x L/2 공식을 사용하여 종양 부피를 계산했다. 일원 또는 이원 분산 분석 (ANOVA)을 사용하여 통계 분석을 수행했다.

피페리딘 디온 화합물은 VCAP 전립선 암 이종 이식 모델에서 시험되었거나 시험될 것이며, 이 모델에서 전립선 암의 치료로서 효과적인 것으로 나타났거나 나타날 것이다.

활성 표

표 1의 각각의 피페리딘 디온 화합물은 위에 제시된 하나 이상의 AR 분해 분석, 예를 들어 VCAP AR 분해 분석에서 테스트되었고, 그 안에서 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

표 1의 모든 화합물은 DMSO 대조군의 DC₅₀ < 1 μM 및 Y < 50%을 갖는 것으로 나타났으며, 일부 화합물은 DC₅₀ 값 C: DC₅₀ ≤ 0.10 μM, 일부는 DC₅₀ 값 B: 0.10 μM < DC₅₀ ≤ 0.50 μM, 및 나머지는 DC₅₀ 값 A: 0.50 μM < DC₅₀ ≤ 1.0 μM을 갖는 것으로 나타났다.

추가로 화합물은 DMSO 대조군의 50 % 미만의 AR 분해 효율 Y 값을 갖는 것으로 나타났으며, 일부 화합물은 0 <Y <= 25 % (*로 표시), 일부 화합물은 25 % <Y <= 35% (**로 표시), 및 나머지는 35 % <Y <50 % (***로 표시)였다.

다수의 참고 문헌이 인용되었으며, 그 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

Claims

식 (I)의 화합물

(I)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 동위원소, 또는 입체이성질체, 여기서
R^N는 H;
각각의 R¹는 할로겐, CN, 및 C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R² 및 R³는 각각 H, 및 C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R² 및 R³ 및 자신들이 부착된 탄소는 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬을 형성하고;
각각의 R⁴는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C_1-3 알킬, 또는 두 개의 R⁴ 기는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 동일 또는 인접한 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬을 형성하고, 또는 두 개의 R⁴ 기는 자신들이 부착된 탄소 원자와 비-인접한 탄소 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 4-7-원 헤테로시클릴을 형성하고;
X는 N;
L은 -O(C_1-6 알킬)- 또는 -(C_1-9 알킬)-;
n은 0-4;
m은 0-8;
V는

,
여기서
A는 N, CH, 또는 CR^A;
B는 N, CH, 또는 CR^B;
각각의 R^A는 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^B는 할로겐, 및 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R^C는 할로겐 또는 CF₃;
R⁵ 및 R⁶는 C_1-3 알킬, 또는 R⁵ 및 R⁶는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 C_3-6 시클로알킬 또는 3-6 원 헤테로시클릴을 형성하고;
a는 0-3; 그리고
b는 0-2임.
제 1항에 있어서, L은 -O(CH₂)_p- 또는 -(CH₂)_p-이고, p는 1-3인 화합물.
제 1항에 있어서, 각각의 R¹는 Cl, F, Br, CN, -CH₃, -CH₂CH₃, 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
제 1항에 있어서, 각각의 R¹는 Cl, F, CN, 및 -CH₃로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
제 1항에 있어서, n은 0인 화합물.
제 1항에 있어서, n은 1 또는 2인 화합물.
제 1항에 있어서, R² 및 R³는 각각 H, 치환된 또는 비치환된 메틸, 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고, 또는 여기서 R² 및 R³ 및 자신들이 부착된 탄소는 치환된 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 형성하는 화합물.
제 1항에 있어서, R² 및 R³는 각각 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고, 또는 여기서 R² 및 R³ 및 자신들이 부착된 탄소는 비치환된 시클로프로필을 형성하는 화합물.
제 1항에 있어서, R² 및 R³는 둘 다 H 또는 메틸, 또는 여기서 R² 및 R³ 및 자신들이 부착된 탄소는 비치환된 시클로프로필을 형성하는 화합물.
제 1항에 있어서, 각각의 R⁴는 치환된 또는 비치환된 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고, 또는 여기서 두 개의 R⁴ 기는, 자신들이 부착된 동일 탄소 원자와 함께, 치환된 또는 비치환된 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성하는 화합물.
제 1항에 있어서, 각각의 R⁴는 치환된 또는 비치환된 메틸로부터 독립적으로 선택되고, 또는 여기서 두 개의 R⁴ 기는, 자신들이 부착된 동일 탄소 원자와 함께, 비치환된 시클로프로필을 형성하는 화합물.
제 1항에 있어서, 각각의 R⁴는 메틸, CF₃, 및 CH₂OH로부터 독립적으로 선택되고, 또는 여기서 두 개의 R⁴ 기는, 자신들이 부착된 동일 탄소 원자와 함께, 비치환된 시클로프로필을 형성하는 화합물.
제 1항에 있어서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화합물.
제 1항에 있어서, m은 0, 1, 또는 2인 화합물.
제 1항에 있어서, 두 개의 R⁴ 기는 자신들이 부착된 탄소 원자와 비-인접한 탄소 원자와 함께 비치환된 4-7-원 헤테로시클릴을 형성하는 화합물.
제 1항에 있어서, L은 다음인 화합물: O(CH₂)(CH₂)-, -O(CH₂)(CH(CH₃))-, -O(CH₂)(C(CH₃)₂)-, -O(CH(CH₃))(CH₂)-, -O(C(CH₃)₂)(CH₂)-, -O(CH(CH₃))(CH(CH3))-, -O(CH(CH₃))(C(CH₃)₂)-, -O(C(CH₃)₂)(CH(CH₃))-, -(CH₂)-, -(CH₂)(CH₂)-, -(CH₂)(CH₂)(CH₂)-, -(C(CH₃)₂)(C(CH₃)₂)-, -(CH(CH₃))-, -(C(CH₃)₂)-, -(CH(CH₃))(CH(CH₃))-, -(CH(CH₃))(C(CH₃)₂)-, -(C(CH₃)₂)(CH(CH₃))-, -(C(CH₃)₂)(C(CH₃)₂)-, -(CH₃)(CH₃)(CH(CH₃))-, -(CH₂)(CH(CH₃))(CH₂)-, -(CH(CH₃))(CH₂)(CH₂)-, -(CH₂)(CH₂)(C(CH₂)₂)-, -(CH₂)(C(CH₂)₂)(CH₂)-, -(C(CH₂)₂)(CH₂)(CH₂)-, -(CH₂)(CH(CH₃))(CH(CH₃))-, -(CH(CH₃))(CH(CH₃))(CH(CH₃))-, -(CH(CH₃))(CH(CH₃))(CH₂)-, -(CH(CH₃))(CH₂)(CH(CH₃))-, -(CH₂)(CH(CH₃))(C(CH₃)₂)-, -(CH(CH₃))(CH₂)(C(CH₂)₂)-, -(C(CH₃)₂)(CH₂)(C(CH₃)₂)-, -(CH₂)(C(CH₃)₂)(C(CH₃)₂)-, -(CH₂)(C(CH₃)₂)(CH(CH₃))-, -(CH(CH₃)(C(CH₃)₂)(CH₂)-, -(C(CH₃)₂)(CH₂)(CH(CH₃))-, -(C(CH₃)₂)(CH(CH₃))(CH₂)-, -(C(CH₃)₂)(C(CH₃)₂)(CH₂)-, -(CH(CH₃))(CH(CH₃))(C(CH₃)₂)-, -(CH(CH₃))(C(CH₃)₂)(C(CH₃)₂)-, -(C(CH₃)₂)(CH(CH₃))(C(CH₃)₂)-, -(CH(CH₃))(C(CH₃)₂)(CH(CH₃))-, -(C(CH₃)₂)(C(CH₃)₂)(CH(CH₃))-, -(C(CH₃)₂)(CH(CH₃))(CH(CH₃))-, 및 -(C(CH₃)₂)(C(CH₃)₂)(C(CH₃)₂)-.
제 1항에 있어서, L은 다음인 화합물: - O(CH₂)(CH₂)-, -O(CH₂)(CH(CH₃))-, -O(CH₂)(C(CH₃)₂)-, -O(CH(CH₃))(CH₂)-, -O(C(CH₃)₂)(CH₂)-,-(CH₂)-, -(CH₂)(CH₂)-, 또는 -(CH₂)(CH₂)(CH₂)-.
제 1항에 있어서, L은 다음인 화합물: -O(CH₂)(CH₂)-, -O(CH₂)(CH(CH₃))-, -O(CH(CH₃))(CH₂)-, 또는 -(CH₂)(CH₂)(CH₂)-.
제 1항에 있어서, A는 CH인 화합물.
제 1항에 있어서, B는 CH인 화합물.
제 1항에 있어서, B는 N인 화합물.
제 1항에 있어서,는 0, 1 또는 2인 화합물.
제 19항에 있어서, 여기서 각각의 R^A는 Cl, Br, F, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, CH₂CH₂CH(CH₃)₂, CH(CH₃)CH(CH₃)₂, CF₃, CF₂CH₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂CF₃, CH₂OH, CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OH, CH(CH₃)CH₂OH, CH₂CH(CH₃)OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
제 1항에 있어서, 각각의 R^A는 Cl, Br, F, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, CF₃, CF₂CH₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂OH, CH(CH₃)OH, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
제 1항에 있어서, 각각의 R^A는 Cl, Br, F, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, CF₃, CF₂CH₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
제 1항에 있어서, 각각의 R^A는 Cl, F, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, sec-부틸, CF₂CH₃, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂OH, CH(CH₃)OH, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
제 1항에 있어서, b는 0 또는 1인 화합물.
제 1항에 있어서, R^B는 메틸인 화합물.
제 1항에 있어서, R^C는 CF₃ 또는 Cl인 화합물.
제 1항에 있어서, R⁵ 및 R⁶는 메틸, 또는 R⁵ 및 R⁶는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸란일, 또는 테트라히드로피란일을 형성하는 화합물.
제 1항에 있어서, R⁵ 및 R⁶는 메틸, 또는 R⁵ 및 R⁶는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 테트라히드로푸란일을 형성하는 화합물.
표 1로부터의 화합물.
유효량의 제 1 내지 32항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 동위원소, 또는 입체이성질체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
안드로겐 수용체 매개 질환의 치료 방법, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 이의 유효량의 제 1 내지 32항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함함.
안드로겐 수용체 매개 질환의 치료 방법, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 이의 유효량의 제 33항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함함.
제 34 또는 35항에 있어서, 안드로겐 매개 질환은 전립선 암인 방법.
제 36항에 있어서, 전립선 암은 거세 저항성 전립선 암 (CRPC)인 방법.
제 1 내지 32항 중 어느 한 항에 있어서 안드로겐 수용체 매개 질환의 치료를 위한 방법에서의 사용을 위한 화합물.
제 33 항에 있어서 안드로겐 수용체 매개 질환의 치료를 위한 방법에서의 사용을 위한 약제학적 조성물.
안드로겐 매개 질환은 전립선 암인 제 38항의 사용을 위한 화합물 또는 제 39항의 사용을 위한 약제학적 조성물.
제 40항에 있어서, 여기서 전립선 암은 거세 저항성 전립선 암 (CRPC)인 사용을 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.