BR112021011968A2

BR112021011968A2 - Compostos de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona substituídos, composições dos mesmos e métodos de tratamento com os mesmos

Info

Publication number: BR112021011968A2
Application number: BR112021011968-0A
Authority: BR
Inventors: Massimo Ammirante; Rama Krishna Narla; Surendra Nayak; Stephen Norris; Patrick Papa; Veronique Plantevin-Krenitsky; John J. Sapienza; Shuichan Su; Brandon W. Whitefield; Sogoie Bahmanyar; Matthew D. Correa; Virginia Grant; Joshua Hansen; Evan J. Horn; Timothy S. Kercher; Christopher Mayne; Mark A. Nagy
Original assignee: Celgene Corporation
Priority date: 2018-12-19
Filing date: 2019-12-18
Publication date: 2021-09-08
Also published as: TWI820276B; US20200199073A1; JP7494181B2; TW202039435A; WO2020132014A1; JP2022514344A; EP3897636A1; CO2021007973A2; US20230002321A1; KR20210118816A; IL284223A; CA3124130A1; CL2021001665A1; AU2019403207A1; EP3897636A4; PE20212247A1; SG11202106507RA; US11873283B2; US11149007B2; CN113453681A

Abstract

compostos de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona, composições dos mesmos e métodos de tratamento com os mesmos. são fornecidos aqui compostos de piperidina diona com a seguinte estrutura (i) em que rn, r1, r2, r3, r4, l, v, m, e n são como aqui definidos, composições compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de piperidina diona e métodos para tratar ou prevenir uma doença mediada por receptor de andrógeno.

Description

COMPOSTOS DE 3-((3-AMINOFENIL)AMINO)PIPERIDINA-2,6-DIONA SUBSTITUÍDOS, COMPOSIÇÕES DOS MESMOS E MÉTODOS DE TRATAMENTO

COM OS MESMOS PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. 62/782.298, depositado em 19 de dezembro de 2018 e 62 / 879.900 depositado em 29 de julho de 2019, as divulgações de cada um dos quais são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade.

CAMPO

[0002] São fornecidos neste documento certos compostos de 3-((3- aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona, composições compreendendo uma quantidade eficaz de tais compostos e métodos para tratar ou prevenir doenças mediadas por receptor de andrógeno, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de tais compostos 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6- diona a um sujeito em necessidade dos mesmos. Também são fornecidos neste documento os compostos e composições para uso nesses métodos.

FUNDAMENTOS

[0003] A sinalização do receptor de andrógeno é conhecida por desempenhar um papel crucial na patogênese do câncer de próstata e está envolvida no desenvolvimento de outros cânceres positivos para o receptor de andrógeno (Chen Y et al., Lancet Oncol, 2009, 10:981-91; Mills I G, Nat Rev Cancer, 2014, 14:187-98; Taplin M E, Nat Clin Pract Oncol, 2007, 4:236-44; Wirth M P et al., Eur Urol, 2007, 51(2):306-13). A inibição da sinalização do receptor de andrógeno com anti-andrógenos que antagonizam o receptor de andrógeno tem sido usada ou proposta para o tratamento do câncer de próstata.

[0004] O receptor de andrógeno normalmente reside no citoplasma ligado a chaperonas como HSP90 (Brinkmann A O et al., J Steroid Biochem Mol Biol,

1999, 69:307-13). Após a ligação da di-hidrotestosterona (DHT), o receptor de andrógeno muda sua conformação e se transloca para o núcleo, onde se liga a elementos responsivos a andrógenos (AREs), conduzindo a transcrição de alvos canônicos como KLK3 (também conhecido como antígeno específico da próstata PSA), TMPRSS2 e KLK2 (Tran C et al., Science, 2009, 324:787-90; Murtha P et al., Biochemistry (Mosc.), 1993, 32:6459-64).

[0005] O câncer de próstata (PCa) é um dos cânceres não cutâneos mais frequentemente diagnosticados entre os homens nos Estados Unidos e é a segunda causa mais comum de mortes por câncer, com mais de 200.000 novos casos e mais de 30.000 mortes a cada ano nos Estados Unidos.

[0006] A terapia de privação de andrógeno (ADT) é o padrão de tratamento para PCa avançado. Pacientes com PCa avançado são submetidos a ADT, seja por agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), antagonistas de LHRH ou por orquiectomia bilateral. Apesar da resposta inicial à ADT, a progressão da doença é inevitável e o câncer surge como câncer de próstata resistente à castração (CRPC). Até 30% dos pacientes com câncer de próstata submetidos ao tratamento primário por radiação ou cirurgia desenvolverão doença metastática dentro de 10 anos do tratamento primário. Aproximadamente 50.000 pacientes por ano desenvolverão doença metastática, que é denominada CRPC metastático (mCRPC).

[0007] Permanece uma necessidade significativa de métodos seguros e eficazes de tratamento, prevenção e administração de doenças mediadas por AR, particularmente para doenças mediadas por AR que são refratárias aos tratamentos padrão, como cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapia hormonal, reduzindo ou evitando as toxicidades e / ou efeitos colaterais associados às terapias convencionais.

[0008] A citação ou identificação de qualquer referência nesta Seção deste pedido não deve ser entendida como uma admissão de que a referência é técnica anterior ao presente pedido.

SUMÁRIO

[0009] São aqui fornecidos compostos com a seguinte fórmula (I): R2 R3 H RN O

N N

N NH V X O 1 L 4 (R )n O (R )m (I) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RN, R1, R2, R3, R4, X, L, V, m e n são conforme definidos neste documento.

[0010] Um composto de fórmula (I) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo (cada um sendo aqui referido como um "Composto de Piperidina Diona") é útil para tratar ou prevenir doenças mediadas por receptor de andrógeno em um sujeito.

[0011] Em um aspecto, são fornecidos neste documento compostos de Piperidina Diona conforme descrito na presente divulgação, tal como, por exemplo, na Tabela 1.

[0012] Em um aspecto, são fornecidas neste documento composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um composto como descrito neste documento e um transportador, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, são fornecidas neste documento composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina Diona como descrito neste documento e um transportador, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para administração oral, parenteral, mucosa, transdérmica ou tópica.

[0013] Em um aspecto, são fornecidos aqui métodos para tratar ou prevenir doenças mediadas por receptor de andrógeno em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito; e um transportador, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, são fornecidos aqui métodos para tratar ou prevenir doenças mediadas por receptor de andrógeno em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina Diona como aqui descrito; e um transportador, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, são fornecidos aqui compostos para uso em métodos de tratamento de doenças mediadas por receptor de andrógeno. Em outro aspecto, são fornecidos aqui compostos de Piperidina Diona para uso em métodos de tratamento de doenças mediadas por receptor de andrógeno.

[0014] Em outro aspecto fornecido neste documento, estão métodos para a preparação de compostos conforme descrito neste documento. Em outro aspecto fornecido neste documento, estão métodos para a preparação de Compostos de Piperidina Diona, conforme descrito neste documento.

[0015] As presentes modalidades podem ser entendidas mais completamente por referência à descrição detalhada e exemplos, que se destinam a exemplificar modalidades não limitativas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DEFINIÇÕES

[0016] Como utilizado neste documento, os termos "compreendendo" e "incluindo" podem ser usados de forma intercambiável. Os termos "compreendendo" e "incluindo" devem ser interpretados como especificando a presença dos recursos ou componentes declarados, conforme referido, mas não impedem a presença ou adição de um ou mais recursos, componentes ou grupos dos mesmos. Além disso, os termos “compreendendo” e “incluindo” destinam- se a incluir exemplos englobados pelo termo “consistindo em”. Consequentemente, o termo "consistindo em" pode ser usado no lugar dos termos "compreendendo" e "incluindo" para fornecer modalidades mais específicas da invenção.

[0017] O termo “consistindo em” significa que um objeto tem pelo menos 90%, 95%, 97%, 98% ou 99% das características indicadas ou componentes que o integram. Em outra modalidade, o termo "consistindo em” exclui do seu âmbito de qualquer recitação sucedendo quaisquer outros recursos ou componentes, com exceção daqueles que não são essenciais para o efeito técnico a ser alcançado.

[0018] Como utilizado neste documento, o termo "ou" deve ser interpretado como um "ou" inclusivo, significando qualquer um ou qualquer combinação. Portanto, “A, B ou C” significa qualquer um dos seguintes: "A; B; C; A e B; A e C; B e C; A, B e C”. Uma exceção a essa definição ocorrerá somente quando uma combinação de elementos, funções, etapas ou atos são de alguma forma inerentemente mutuamente exclusivos.

[0019] Um grupo "alquil" é uma cadeia linear saturada, parcialmente saturada ou insaturada ou hidrocarboneto não cíclico ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, tipicamente de 1 a 8 carbonos ou, em algumas modalidades, de 1 a 6, 1 a 4 ou 2 a 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquil é um grupo alquil saturado. Grupos alquil representativos saturados incluem -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil e -n-hexil; enquanto alquil ramificados saturados incluem -isopropil, -seg-butil, isobutil, -terc-butil, - isopentil, -neopentil, terc-pentil, -2-metilpentil, -3-metilpentil, -4-metilpentil, - 2,3-dimetilbutil e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo alquil é um grupo alquil insaturado, também denominado um grupo alquenil ou alquinil.

Um grupo "alquenil" é um grupo alquil que contém uma ou mais ligações duplas carbono-carbono.

Um grupo "alquinil" é um grupo alquil que contém uma ou mais ligações triplas carbono-carbono.

Exemplos de grupos alquil insaturados incluem, mas não estão limitados a, vinil, alil, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, - C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2,-C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), - CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) e -CH2C≡C(CH2CH3), entre outros.

O grupo alquil também pode ser substituído ou não substituído.

Quando os grupos alquil descritos neste documento são chamados de "substituídos", eles podem ser substituídos por qualquer substituinte ou substituintes como aqueles encontrados nos compostos exemplares e modalidades divulgados neste documento, bem como halogênio; hidroxi; alcoxi; cicloalquiloxi, ariloxi, heterocicliloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi, heterociclilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heterocicloalquiloxi; oxo (═O); amino, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, heterociclilamino, heteroarilamino, heterocicloalquilamino; cicloalquilalquilamino, aralquilamino, heterociclilalquilamino, heteroaralquilamino, heterocicloalquilalquilamino; imino; imido; amidino; guanidino; enamino; acilamino; sulfonilamino; ureia, nitroureia; oxima; hidroxilamino; alcoxiamino; aralcoxiamino; hidrazino; hidrazido; hidrazono; azido; nitro; tio (-SH), alquiltio; =S; sulfinil; sulfonil; aminossulfonil; fosfonato; fosfinil; acil; formil; carboxi; éster; carbamato; amido; ciano; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; ou -B(OH)2. Em certas modalidades, quando os grupos alquil aqui descritos são chamados de "substituídos", eles podem ser substituídos por qualquer substituinte ou substituintes como aqueles encontrados nos compostos exemplificativos e modalidades aqui divulgadas, bem como halogênio (cloro, iodo, bromo, ou flúor); alquil; hidroxil; alcoxil; alcoxialquil; amino; alquilamino; carboxi; nitro;

ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonil; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonil; sulfinil; sulfona; sulfonamida; cetona; aldeído; éster; ureia; uretano; oxima; hidroxil amina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; B(OH)2, ou O(alquil)aminocarbonil.

[0020] Um grupo "cicloalquil" é um grupo alquil cíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 10 átomos de carbono possuindo um único anel cíclico ou múltiplos anéis condensados ou em ponte que podem ser opcionalmente substituídos. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil tem 3 a 8 membros de anel, enquanto que em outras modalidades, o número de átomos de carbono do anel varia de 3 a 5, 3 a 6 ou 3 a 7. Em algumas modalidades, os grupos cicloalquil são grupos cicloalquil saturados. Tais grupos cicloalquil saturados incluem, a título de exemplo, um único estruturas de anel, tais como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, cicloheptil, ciclo-octil, 1- metilciclopropil, 2-metilciclopentil, 2-metilciclo-octil, e semelhantes, ou estruturas de anel múltiplas ou em ponte, como 1-biciclo[1.1.1]pentil biciclo[2.1.1]hexil, biciclo[2.2.1]heptil, biciclo[2.2.2]octil, adamantil e semelhantes. Em outras modalidades, os grupos cicloalquil são grupos cicloalquil insaturados. Exemplos de grupos cicloalquil insaturados incluem ciclo-hexenil, ciclopentenil, ciclo-hexadienil, butadienil, pentadienil, hexadienil, entre outros. Um grupo cicloalquil também pode ser substituído ou não substituído. Tais grupos cicloalquil substituídos incluem, a título de exemplo, ciclo-hexanol e semelhantes.

[0021] Um grupo "aril" é um grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono com um único anel (por exemplo, fenil) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftil ou antril). Em algumas modalidades, os grupos aril contêm de 6-14 carbonos e, em outras, de 6 a 12, ou mesmo de 6 a 10 átomos de carbono, nas porções de anel dos grupos. Aris particulares incluem fenil, bifenil, naftil e semelhantes. Um grupo aril pode ser substituído ou não substituído. A frase "grupos aril" também inclui grupos contendo anéis fundidos, tais como sistemas anelares aromáticos-alifáticos fundidos (por exemplo, indanil, tetra-hidronaftil e semelhantes).

[0022] Um grupo "heteroaril" é um sistema de anel aromático tendo um a quatro heteroátomos como átomos de anel num sistema de anel heteroaromático, em que o restante dos átomos são átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos heteroaril contêm 3 a 6 átomos no anel, e noutros, 6 a 9 ou até 6 a 10 átomos nas porções do anel dos grupos. Heteroátomos adequados incluem oxigênio, enxofre e nitrogênio. Em certas modalidades, o sistema de anel heteroarílico é monocíclico ou bicíclico. Exemplos não limitativos incluem, mas não estão limitados a, grupos como pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, benzisoxazolil (por exemplo, benzo[d]isoxazolil), tiazolil, pirolil, piridazinil, pirimidil, pirazolil, benzotiofenil, furanil, benzofuranil, indolil (por exemplo, indolil-2-onil ou isoindolin-1-onil), azaindolil (pirrolopiridil ou 1H-pirrolo [2,3-b] piridil), indazolil, benzimidazolil (por exemplo, 1H-benzo[d]imidazolil), imidazopiridil (por exemplo, azabenzimidazolil ou 1H-imidazo[4,5-b]piridil), pirazolopiridil, triazolopiridil, benzotriazolil (por exemplo, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolil), benzoxazolil (por exemplo, benzo[d]oxazolil), benzotiazolil, benzotiadiazolil, isoxazolopiridil, tianaftalenil, purinil, xantinil, adeninil, guaninil, quinolinil, isoquinolinil (por exemplo, 3,4-di-hidroisoquinolin-1 (2H)-quinolinilquinil), e grupos quinazolinil. Um grupo heteroaril pode ser substituído ou não substituído.

[0023] Um "heterociclil" é um cicloalquil aromático (também referido como heteroaril) ou não aromático em que um a quatro dos átomos de carbono do anel são substituídos independentemente por um heteroátomo do grupo que consiste em O, S e N.

Em algumas modalidades, os grupos heterociclil incluem 3 a 10 membros no anel, enquanto outros desses grupos têm 3 a 5, 3 a 6 ou 3 a 8 membros no anel.

Heterociclis podem também ser ligados a outros grupos em qualquer átomo do anel (isto é, em qualquer átomo de carbono ou heteroátomo do anel heterocíclico). Um grupo heterocicloalquil também pode ser substituído ou não substituído.

Os grupos heterociclil englobam sistemas de anel insaturados, parcialmente saturados e saturados, tais como, por exemplo, imidazolil, imidazolinil e imidazolidinil (por exemplo, imidazolidin-4-ona ou imidazolidin-2,4-dionil). A frase heterociclil inclui espécies de anel fundidas, incluindo as que compreendem grupos aromáticos e não aromáticos fundidos, tais como, por exemplo, 1 e 2-aminotetralina, benzotriazolil (por exemplo, 1H- benzo [d] [1,2,3] triazolil), benzimidazolil (por exemplo, 1H-benzo[d]imidazolil), 2,3-di-hidrobenzo [l, 4] dioxinil e benzo[l,3] dioxolil.

A frase também inclui sistemas de anel policíclico em ponte contendo um heteroátomo tal como, mas não limitado a, quinuclidil.

Os exemplos representativos de um grupo heterociclil incluem, mas não estão limitados a aziridinil, azetidinil, azepanil, oxetanil, pirrolidil, imidazolidinil (por exemplo, imidazolidin-4-onil ou imidazolidin-2,4- dionil), pirazolidinil, tiazolidinil, tetra-hidrotiofenil, tetra-hidrofuranil, dioxolil, furanil, tiofenil, pirrolil, pirrolinil, imidazolil, imidazolinil, pirazolil, pirazolinil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, benzisoxazolil (por exemplo, benzo[d]isoxazolil, isoxazolil), tiazolil, tiazolinil, isoxazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, piperidil, piperazinil (por exemplo, piperazin-2-onil), morfolinil, tiomorfolinil, tetra-hidropiranil (por exemplo, tetra-hidro-2H-piranil), tetra-hidrotiopiranil, oxatiianil, dioxil, ditianil, piranil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, di- hidropiridil, di-hidroditi-inil, di-hidroditionil, 1,4-dioxaspiro[4.5]decanil, homopiperazinil, quinuclidil, indolil (por exemplo, indolil-2-onil ou isoindolin-1-

onil), indolinil, isoindolil, isoindolinil, azaindolil (pirrolopiridil ou 1H-pirrolo[2,3- b]piridil), indazolil, indolizinil, benzotriazolil (por exemplo, 1H- benzo[d][1,2,3]triazolil), benzimidazolil (por exemplo, 1H-benzo[d]imidazolil ou 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onil), benzofuranil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoxadiazolil, benzoxazinil, benzoditi-inil, benzoxati-inil, benzotiazinil, benzoxazolil (isto é, benzo[d]oxazolil), benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzo[1,3]dioxolil, pirazolopiridil (por exemplo, 1H-pirazol[3,4-b]piridil, 1H- pirazolo[4,3-b]piridil), imidazopiridil (por exemplo, azabenzimidazolil ou 1H- imidazo[4,5-b]piridil), triazolopiridil, isoxazolopiridil, purinil, xantinil, adeninil, guaninil, quinolinil, isoquinolinil (por exemplo, 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- onil, quinolizinil, quinoxalinil, quinazolinil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil, pteridinil, tianaftalenil, di-hidrobenzotiazinil, di-hidrobenzofuranil, di- hidroindolil, di-hidrobenzodioxinil, tetra-hidroindolil, tetra-hidroindazolil, tetra- hidrobenzimidazolil, tetra-hidrobenzotriazolil, tetra-hidropirrolopiridil, tetra- hidropirazolopiridil, tetra-hidroimidazopiridil, tetra-hidrotriazolopiridil, tetra- hidropirimidin-2(1H)-ona e grupos tetra-hidroquinolinil.

Grupos heterociclil não aromáticos representativos não incluem espécies de anéis fundidos que compreendem um grupo aromático fundido.

Exemplos de grupos heterociclil não aromáticos incluem aziridinil, azetidinil, azepanil, pirrolidil, imidazolidinil (por exemplo, imidazolidin-4-onil ou imidazolidin-2,4-dionil), pirazolidinil, tiazolidinil, tetra- hidrotiofenil, tetra-hidrofuranil, piperidil, piperazinil (por exemplo, piperazin-2-onil), morfolinil, tiomorfolinil, tetra-hidropiranil (por exemplo, tetra-hidro-2H-piranil), tetrahidrotiopiranil, oxatianil, ditianil, 1,4- dioxaspiro[4,5]decanil, homopiperazinil, quinuclidil, ou tetrahidropirimidin- 2(1H)-ona.

Os grupos heterociclil substituídos representativos podem ser mono- substituídos ou substituídos mais do que uma vez, tais como, mas não se limitando aos grupos piridil ou morfolinil, que são 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-substituídos,

ou dissubstituídos por vários substituintes tais como os listados abaixo.

[0024] Como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "cicloalquilalquil" é um radical da fórmula: -alquil- cicloalquil, em que alquil e cicloalquil são definidos acima. Os grupos cicloalquilalquil substituídos podem estar substituídos nas porções alquil, cicloalquil, ou ambas, alquil e cicloalquil do grupo. Grupos cicloalquilalquil representativos incluem, mas não estão limitados a ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil, ciclohexilmetil, ciclopropiletil, ciclobutiletil, ciclopentiletil, ciclohexiletil, ciclopentilpropil, ciclo-hexilpropil e semelhantes.

[0025] Como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "aralquil" é um radical da fórmula: -alquil-aril, em que alquil e aril são definidos acima. Os grupos aralquil substituídos podem estar substituídos nas porções alquil, aril ou ambas as porções alquil e aril do grupo. Grupos aralquil representativos incluem, mas não estão limitados aos grupos benzil e fenetil e grupos aralquil, em que o grupo aril é fundido a um grupo cicloalquil, tal como indan-4-iletil.

[0026] Como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "heterociclilalquil" é um radical da fórmula: -alquil- heterociclil, em que alquil e heterociclil são definidos acima. Um grupo "heteroarilalquil" é um radical de fórmula: -alquil-heteroaril, em que alquil e heteroaril são definidos acima. Um grupo "heterocicloalquilalquil" é um radical da fórmula: -alquil-heterocicloalquil, em que alquil e heterocicloalquil são definidos acima. Os grupos heterociclilalquil substituídos podem estar substituídos nas porções alquil, heterocíclico, ou ambas, alquil e heterociclil do grupo. Grupos heterociclilalquil representativos incluem, mas não estão limitados a morfolin-4-iletil, morfolin-4-ilpropil, furan-2-ilmetil, furan-3-ilmetil, piridin-3-ilmetil, tetra-hidrofuran-2-iletil e indol-2-il propil.

[0027] Um "halogênio" é flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0028] Um grupo "hidroxialquil" é um grupo alquil, conforme descrito acima, substituído por um ou mais grupos hidroxi.

[0029] Um grupo "alcoxi" é -O-(alquil), em que alquil é definido acima.

[0030] Um grupo "alcoxialquil" é -(alquil)-O-(alquil), em que alquil é definido acima.

[0031] Um grupo "amino" é um radical de fórmula: -NH2, -NH(R#), or - N(R#)2, em que cada R# é independentemente um alquil, cicloalquil, grupo cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterociclil (por exemplo, heteroaril ou heterocicloalquil) ou heterociclilalquil (por exemplo, heteroarilalquil ou heterocicloalquilalquil) definido acima, cada um dos quais independentemente substituído ou não substituído.

[0032] Em uma modalidade, um grupo "amino" é um grupo "alquilamino", que é um radical da fórmula: -NH-alquil ou –N (alquil)2, em que cada alquil é independentemente definido acima. O termo "cicloalquilamino", "arilamino", "heterociclilamino", "heteroarilamino", "heterocicloalquilamino" ou semelhantes, espelha a descrição acima para "alquilamino", onde o termo "alquil" é substituído por "cicloalquil", "aril", “heterociclil”, “heteroaril”, “heterocicloalquil” ou semelhantes, respectivamente.

[0033] Um grupo "carboxi" é um radical de fórmula: -C(O)OH.

[0034] Conforme usado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "acil" é um radical de fórmula: -C(O)(R#) ou -C(O)H, em que R# é definido acima. Um grupo "formil" é um radical de fórmula: -C(O)H.

[0035] Como utilizado neste documento e a menos que especificado de outra forma, um grupo "amido" é um radical da fórmula: -C(O)-NH2, -C(O)- NH(R#), -C(O)-N(R#)2, -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R#), -N(R#)-C(O)H, ou -N(R#)-C(O)-(R#), em que cada R# é definido independentemente acima.

[0036] Em uma modalidade, um grupo "amido" é um grupo "aminocarbonil", que é um radical da fórmula: -C(O)-NH2, -C(O)-NH(R#), -C(O)- N(R#)2, em que cada R# é definido independentemente acima.

[0037] Em uma modalidade, um grupo "amido" é um grupo "acilamino", que é um radical da fórmula: -NH-C(O)H, -NH-C(O)-(R#), -N(R#)-C(O)H, ou -N(R#)- C(O)-(R#), em que cada R# é definido independentemente acima.

[0038] Um grupo "sulfonilamino" é um radical de fórmula: -NHSO2(R#) ou - N(alquil)SO2(R#), em que cada alquil e R# são definidos acima.

[0039] Um grupo "ureia" é um radical de fórmula: -N(alquil)C(O)N(R#)2, - N(alquil)C(O)NH(R#), –N(alquil)C(O)NH2, -NHC(O)N(R#)2, -NHC(O)NH(R#), ou - NH(CO)NH2, em que cada alquil e R# são independentemente conforme definido acima.

[0040] Quando os grupos aqui descritos, com a exceção do grupo alquil, são referidos para ser "substituído", que pode ser substituído com qualquer substituinte ou substituintes adequados. Os exemplos ilustrativos de substituintes são aqueles encontrados nos exemplos de compostos e modalidades aqui divulgados, bem como halogênio (cloro, iodo, bromo ou flúor); alquil; hidroxil; alcoxil; alcoxialquil; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonil; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonil; sulfinil; sulfona; sulfonamida; cetona; aldeído; éster; ureia; uretano; oxima; hidroxil amina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N- óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxigênio (═O); B(OH)2, O(alquil)aminocarbonil; cicloalquil, que pode ser monocíclico ou policíclico fundido ou não fundido (por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclo-hexil), ou um heterociclil, que pode ser monocíclico ou policíclico fundido ou não fundido (por exemplo, pirrolidil, piperidil, piperazinil, morfolinil ou tiazinil); aril ou heteroaril policíclico monocíclico ou fundido ou não fundido (por exemplo, fenil, naftil, pirrolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridil, quinolinil, isoquinolinil, acridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidil, benzimidazolil, benzotiofenil ou benzofuranil)ariloxi; aralquiloxi; heterocicliloxi; e heterociclil alcoxi.

[0041] Como utilizado neste documento, o termo “Composto de Piperidina Diona” refere-se a compostos de fórmula (I) bem como a outras modalidades proporcionadas neste documento. Em uma modalidade, um "Composto de Piperidina Diona" é um composto estabelecido na Tabela 1. O termo "Composto de Piperidina Diona" inclui sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isotopólogos e estereoisômeros dos compostos fornecidos neste documento.

[0042] Conforme usado neste documento, o termo "sal ou sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a um sal preparado a partir de um ácido ou base não tóxico farmaceuticamente aceitável incluindo um ácido e base inorgânicos e um ácido e base orgânicos. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de fórmula (I) incluem, mas não estão limitados aos sais metálicos feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de lisina, N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metil-glucamina) e procaína. Ácidos não tóxicos adequados incluem, mas não estão limitados aos ácidos inorgânicos e orgânicos tais como ácidos acético, algínico, antranílico, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fórmico, fumárico, furóico, galacturônico, glucônico, glucurônico, glutâmico, glicóico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, muco, nítrico, pamárico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico e ácido p-toluenossulfônico. Os ácidos não tóxicos específicos incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e metanossulfônico. Exemplos de sais específicos incluem assim os sais clorídricos, fórmicos e de mesilato. Outros são bem conhecidos na técnica, ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) ou Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).

[0043] Como utilizado neste documento e a menos que indicado de outra forma, o termo "estereoisômero" ou "estereoisomericamente puro" significa um estereoisômero de um composto de Piperidina Diona que é substancialmente livre de outros estereoisômeros desse composto. Por exemplo, um composto estereoisomericamente puro tendo um centro quiral estará substancialmente livre do enantiômero oposto do composto. Um composto estereoisomericamente puro possuindo dois centros quirais estará substancialmente livre de outros diastereômeros do composto. Um composto típico estereoisomericamente puro compreende mais que cerca de 80% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 20% em peso de outros estereoisômeros do composto, mais que cerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto, mais que cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 5% em peso dos outros estereoisômeros do composto e mais que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros do composto. Os Compostos de Piperidina Diona podem ter centros quirais e podem ocorrer como racematos, enantiômeros individuais ou diastereômeros, e misturas dos mesmos. Todas essas formas isoméricas estão incluídas nas modalidades divulgadas neste documento, incluindo as suas misturas.

[0044] A utilização de formas estereoisomericamente puras de tais Compostos de Piperidina Diona, bem como a utilização de misturas dessas formas, são abrangidas pelas modalidades aqui divulgadas. Por exemplo, podem ser utilizadas misturas que compreendem quantidades iguais ou desiguais dos enantiômeros do Composto de Piperidina Diona particular métodos e composições divulgados neste documento. Estes isômeros podem ser sintetizados assimetricamente ou resolvidos usando técnicas convencionais, tais como colunas quirais ou agentes de resolução quirais. Ver, por exemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Todd, M., Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014); Toda, F., Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007); Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008); Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011).

[0045] Também deve ser notado que os Compostos de Piperidina Diona da invenção incluem isômeros E e Z, ou uma mistura dos mesmos e cis e trans isômeros ou uma mistura deste. Em determinadas modalidades, os Compostos de Piperidina Diona são isolados como isômero E ou Z. Em outras modalidades, os Compostos de Piperidina Diona são uma mistura dos isômeros E e Z.

[0046] "Tautômeros" refere-se a formas isoméricas de um composto que estão em equilíbrio entre si. As concentrações das formas isoméricas dependerão do meio em que o composto é encontrado e podem ser diferentes dependendo, por exemplo, se o composto é um sólido ou se está numa solução orgânica ou aquosa. Por exemplo, em solução aquosa, os pirazois podem exibir as seguintes formas isoméricas, que são referidas como tautômeros umas das outras:

H N N HN N .

[0047] Tal como facilmente compreendido por um versado na técnica, uma grande variedade de grupos funcionais e outras estruturas podem exibir tautomerismo e todos os tautômeros de compostos de fórmula (I) estão dentro do âmbito da presente invenção.

[0048] Também deve ser notado que os Compostos de Piperidina Diona podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (3H), iodina-125 (125I), enxofre-35 (35S), ou carbono-14 (14C), ou pode ser enriquecido isotopicamente, como com deutério (2H), carbono-13 (13C), ou nitrogênio-15 (15N). Como utilizado neste documento, um "isotopólogo" é um composto isotopicamente enriquecido. O termo "enriquecido isotopicamente" refere-se a um átomo possuindo uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo."Enriquecido isotopicamente" também pode referir-se a um composto contendo pelo menos um átomo possuindo uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo. O termo "composição isotópica" refere-se à quantidade de cada isótopo presente para um dado átomo. Os compostos radiomarcados e isotopicamente enriquecidos são úteis como agentes terapêuticos, por exemplo, agentes terapêuticos de câncer, reagentes de pesquisa, por exemplo, reagentes de ensaio de ligação e agentes de diagnóstico, por exemplo, agentes de imagem in vivo. Todas as variações isotópicas dos Compostos de Piperidina Diona, conforme descrito neste documento, sejam radioativas ou não, destinam-se a ser abrangidas no escopo das modalidades fornecidas neste documento. Em algumas modalidades, são proporcionados isotopólogos dos Compostos de Piperidina Diona, por exemplo, os isotopólogos são Compostos de Piperidina Diona enriquecidos com deutério, carbono-13 e/ou nitrogênio-15. Tal como utilizado neste documento, "deuterado" significa um composto em que pelo menos um hidrogênio (H) foi substituído por deutério (indicado por D ou 2H), ou seja, o composto é enriquecido em deutério em pelo menos uma posição.

[0049] Entende-se que, independentemente da composição estereoisomérica ou isotópica, cada Composto de Piperidina Diona referido neste documento pode ser fornecido na forma de qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis discutidos neste documento. Igualmente, entende-se que a composição isotópica pode variar independentemente da composição estereoisomérica de cada Composto de Piperidina Diona aqui referido. Além disso, a composição isotópica, embora seja restrita aos elementos presentes no respectivo Composto de Piperidina Diona ou seu sal, pode, de outro modo, variar independentemente da seleção do sal farmaceuticamente aceitável do respectivo Composto de Piperidina Diona.

[0050] Deve-se notar que se houver uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome para essa estrutura, a estrutura representada deve prevalecer.

[0051] "Tratar", como usado neste documento, significa um alívio, no todo ou em parte, de um distúrbio, doença ou condição, ou um ou mais dos sintomas associados a um distúrbio, doença ou condição, ou retardando ou interrompendo a progressão ou agravamento desses sintomas, ou aliviar ou erradicar a (s) causa (s) do distúrbio, doença ou condição em si. Em uma modalidade, o distúrbio é uma doença mediada por receptor de andrógeno, como aqui descrito, ou um sintoma da mesma.

[0052] "Prevenção", como utilizado neste documento, significa um método para retardar e/ou impedir o início, recorrência ou propagação, no todo ou em parte, de um distúrbio, doença ou condição; impedir que um sujeito adquira um distúrbio, doença ou condição; ou reduzindo o risco de um sujeito de adquirir um distúrbio, doença ou condição. Em uma modalidade, o distúrbio é uma doença mediada por receptor de andrógeno, conforme descrito neste documento, ou sintomas dos mesmos.

[0053] O termo "quantidade eficaz" em conexão com um Compostos de Piperidina Diona significa uma quantidade capaz de tratar ou prevenir um distúrbio, doença ou condição, ou sintomas dos mesmos, divulgados neste documento.

[0054] Os termos "sujeito" e "paciente", conforme usado neste documento, inclui um animal, incluindo, mas não limitado a um animal como vaca, macaco, cavalo, ovelha, porco, galinha, peru, codorniz, gato, cão, camundongo, rato, coelho ou porquinho-da-dia, numa modalidade um mamífero, em outra modalidade num humano. Em uma modalidade, um sujeito é um humano com ou em risco de ter uma doença mediada por receptor de andrógeno ou um sintoma da mesma.

[0055] O termo "receptor de andrógeno" ou "AR" ou "NR3C4", como utilizado neste documento, refere-se a um receptor de hormônio nuclear ativado pela ligação dos hormônios androgênicos, incluindo testosterona ou di- hidrotestosterona. O termo "receptor de andrógeno" pode referir-se à sequência de nucleotídeos ou sequência de proteína do receptor de andrógeno humano (por exemplo, Entrez 367, Uniprot P10275, RefSeq NM_000044 ou RefSeq NP_000035).

[0056] O termo "AR de comprimento total" (AR-FL), como utilizado neste documento, refere-se à proteína AR que contém todos os quatro domínios funcionais, incluindo o domínio de transativação N-terminal (NTD, éxon 1), o domínio de ligação ao DNA (DBD, éxons 2-3), o domínio de dobradiça (éxon 4) e o domínio de ligação do ligando C-terminal (LBD, éxons 4-8).

[0057] O termo "câncer de próstata resistente à castração" (CRPC) refere- se ao câncer de próstata avançado que está piorando ou progredindo enquanto o paciente permanece em terapia de privação de androgênio ou outras terapias para reduzir a testosterona, ou câncer de próstata que é considerado refratário a hormônios, ingênuo de hormônios e independente de androgênios ou resistente à castração química ou cirúrgica. O câncer de próstata resistente à castração (CRPC) é um câncer de próstata avançado que se desenvolveu apesar da ADT e / ou castração cirúrgica em curso. O câncer de próstata resistente à castração é definido como câncer de próstata que continua a progredir ou piorar ou afetar adversamente a saúde do paciente, apesar da castração cirúrgica anterior, tratamento contínuo com agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (por exemplo, leuprolida) ou antagonistas (por exemplo, degarrelix ou abarelix), antiandrogênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, enzalutamida, cetoconazol, aminoglutetamida), agentes quimioterapêuticos (por exemplo, docetaxel, paclitaxel, cabazitaxel, adriamicina, mitoxantrona, estramustina, ciclofosfamida) inibidores da quinase (imatinibe (Gleevec®) ou gefitinibe (Iressa®), cabozantinibe (Cometriq®, também conhecido como XL184)) ou outras terapias de câncer de próstata (por exemplo, vacinas (sipuleucel-T (Provenge®), GVAX, etc.), ervas (PC-SPES) e inibidor de liase (abiraterona)) como evidenciado por níveis séricos crescentes ou mais elevados de antígeno específico da próstata (PSA), metástases, metástases ósseas, dor, envolvimento de linfonodos, tamanho crescente ou marcadores séricos para crescimento tumoral, piora de marcadores diagnósticos de prognóstico ou condição do paciente.

COMPOSTOS DE PIPERIDINA DIONA

[0058] São aqui fornecidos compostos com a seguinte fórmula (I): R2 R3 H RN O

N N

N NH V X O 1 L 4 (R )n O (R )m (I) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: RN é H; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, CN, e C1-3 alquil; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, e C1-3 alquil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual eles estão ligados formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4, juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; X é N; L é -O(C1-6alquil)- ou -(C1-9 alquil)-; n é 0-4; m é 0-8; Vé

O R5 Rc R6

A N N (R )a

NC B

B (R )b S A , em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; a é 0-3; e b é 0-2.

[0059] São aqui fornecidos compostos com a seguinte fórmula (I): R2 R3 H RN O

N N

N NH V X O 1 L 4 (R )n O (R ) m (I) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: RN é H; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, CN, e C1-3 alquil; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, e C1-3 alquil,

ou R2 e R3 e o carbono ao qual eles estão ligados formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; X é N; L é -O(CH2)p- ou -(CH2)p-; n é 0-4; m é 0-8; p é 1-3; Vé O R5 Rc R6

A N N (R )a

NC B

B (R )b S A , em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-5 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-5 membros; a é 0-3; e b é 0-2.

[0060] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I), o composto é R2 R3 H RN O

N N

N NH V X O 1 L 4 (R )n O (R )m (IIa).

[0061] Em outra modalidade de um composto de fórmula (I), o composto é R2 R3 H RN O

N N

N NH V X O 1 L 4 (R )n O (R )m (IIb).

[0062] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), (IIa) e (IIb), cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, e C1-3 alquil. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), (IIa) e (IIb), cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F, Br, CN, -CH3, -CH2CH3, e isopropil. Em outras modalidades, cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F, CN, e - CH3. Em algumas outras modalidades, cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F e CN.

[0063] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), n é 0. Em outras modalidades, n é 1 ou 2.

[0064] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), o composto é R2 R3 H RN O

N N N NH

V X O L 4 O (R )m R1

(III).

[0065] Em outras modalidades de compostos de fórmula (I), o composto é R2 R3 H RN O

N N

N NH V X O 1 L 4 R O (R )m (IV).

[0066] Em ainda outras modalidades de compostos de fórmula (I), o composto é R2 R3 H RN O

N N

N NH V X O 1 L 4 R O (R )m R1 (V).

[0067] Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmula (III), (IV) ou (V), em que cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F, CN, e CH3. Em algumas de tais modalidades, o composto é um composto de fórmula (III), (IV) ou (V), em que R1 é F ou Cl. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (III), R1 é F, Cl ou CN. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (IV), R1 é F.

[0068] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, metil substituído ou não substituído e etil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil, ciclobutil ou ciclopentil substituído ou não substituído. Em algumas de tais modalidades, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H e metil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual eles estão ligados formam um ciclopropil não substituído. Em algumas outras modalidades, R2 e R3 são ambos H ou metil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil não substituído. Em algumas modalidades, R2 e R3 são H.

[0069] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), cada R4 é independentemente selecionado de metil e etil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil ou ciclobutil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente metil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil não substituído. Em ainda outras modalidades, cada R4 é independentemente selecionado de grupos metil CF3, e CH2OH, ou dois R4 juntamente com o mesmo átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil não substituído. Em ainda outras modalidades, R4 é metil. Em modalidades, R4 é etil.

[0070] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), m é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, m é 0, 1, ou 2.

[0071] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros não substituído. Em algumas de tais modalidades, o composto é R2 R3 H RN O

N N

N NH V X O 1 L (R )n O (VI).

[0072] Em algumas de tais modalidades, o composto é R2 R3 H RN O

N N

N NH V X O 1 L (R )n O (VII), ou

R2 R3 H RN O

N N

N NH V X O 1 L (R )n O (VIII).

[0073] Em algumas de tais modalidades, o composto é R2 R3 H RN O

N N

N NH V X O 1 L (R )n O (IX) ou R2 R3 H RN O

N N

N NH V X O 1 L (R )n O (X).

[0074] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), (IIa), (IIb), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), e (X), grupos L exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, -O(CH2)(CH2)-, -O(CH2)(CH(CH3))-, -O(CH2)(C(CH3)2)-, - O(CH(CH3))(CH2)-, -O(C(CH3)2)(CH2)-, -O(CH(CH3))(CH(CH3))-, - O(CH(CH3))(C(CH3)2)-, -O(C(CH3)2)(CH(CH3))-, -(CH2)-, -(CH2)(CH2)-, - (CH2)(CH2)(CH2)-, -(C(CH3)2)(C(CH3)2)-, -(CH(CH3))-, -(C(CH3)2)-, - (CH(CH3))(CH(CH3))-, -(CH(CH3))(C(CH3)2)-, -(C(CH3)2)(CH(CH3))-, - (C(CH3)2)(C(CH3)2)-, -(CH3)(CH3)(CH(CH3))-, -(CH2)(CH(CH3))(CH2)-, - (CH(CH3))(CH2)(CH2)-, -(CH2)(CH2)(C(CH2)2)-, -(CH2)(C(CH2)2)(CH2)-, - (C(CH2)2)(CH2)(CH2)-, -(CH2)(CH(CH3))(CH(CH3))-, - (CH(CH3))(CH(CH3))(CH(CH3))-, -(CH(CH3))(CH(CH3))(CH2)-, - (CH(CH3))(CH2)(CH(CH3))-, -(CH2)(CH(CH3))(C(CH3)2)-, - (CH(CH3))(CH2)(C(CH2)2)-, -(C(CH3)2)(CH2)(C(CH3)2)-, - (CH2)(C(CH3)2)(C(CH3)2)-, -(CH2)(C(CH3)2)(CH(CH3))-, -

(CH(CH3)(C(CH3)2)(CH2)-, -(C(CH3)2)(CH2)(CH(CH3))-, - (C(CH3)2)(CH(CH3))(CH2)-, -(C(CH3)2)(C(CH3)2)(CH2)-, - (CH(CH3))(CH(CH3))(C(CH3)2)-, -(CH(CH3))(C(CH3)2)(C(CH3)2)-, - (C(CH3)2)(CH(CH3))(C(CH3)2)-, -(CH(CH3))(C(CH3)2)(CH(CH3))-, - (C(CH3)2)(C(CH3)2)(CH(CH3))-, -(C(CH3)2)(CH(CH3))(CH(CH3))-, and - (C(CH3)2)(C(CH3)2)(C(CH3)2)-.

[0075] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), L é - O(CH2)(CH2)-, -O(CH2)(CH(CH3))-, -O(CH2)(C(CH3)2)-, -O(CH(CH3))(CH2)-, O(CH(CH3))(CH(CH3))-, -O(CH(CH3)(C(CH3)2)-, -O(C(CH3)2)(CH2)-, -(CH2)-, - (CH2)(CH2)-, ou -(CH2)(CH2)(CH2)-. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), L é -O(CH2)(CH2)-, -(CH2)-, -(CH2)(CH2)-, ou -(CH2)(CH2)(CH2)-. Em outras modalidades, L é -O(CH2)(CH2)-, ou -(CH2)(CH2)(CH2)-. Em ainda outras modalidades, L é -O(CH2)(CH2)-. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), L é -O(CH2)(CH2)-, -O(CH2)(CH(CH3))-, -O(CH(CH3))(CH2)-, ou - (CH2)(CH2)(CH2)-.

[0076] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), A é CH. Em algumas outras modalidades de compostos de fórmula (I), B é CH. Em algumas outras modalidades, B é N.

[0077] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), a é 0, 1 ou

2.

[0078] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I) RA é independentemente selecionado de Cl, Br, F, metil, etil, n-propil, isopropil, n- butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, CH2CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH(CH3)2, CF3, CF(CH3)2, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH2CH(CH3)OH, ciclopropil, ciclobutil, e ciclopentil. Em algumas de tais modalidades, cada RA é independentemente selecionado de Cl, Br, F, metil, etil, n-propil, isopropil, isobutil, sec-butil, CF3, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2,

CH2OH, CH(CH3)OH, ciclopropil, ciclobutil e ciclopentil. Em algumas modalidades em que B é CH, cada RA é independentemente selecionado de Cl, Br, F, metil, etil, n--propil, isopropil, isobutil, sec-butil, CF3, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2, ciclopropil, ciclobutil, e ciclopentil. Em outras modalidades, em que B é N, cada RA é independentemente selecionado de Cl, F, metil, etil, n-propil, isopropil, sec-butil, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2OH, CH(CH3)OH, ciclopropil, e ciclobutil. Em algumas de tais modalidades, cada RA é independentemente selecionado de etil, isopropil e ciclopropil.

[0079] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), b é 0 ou 1. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), RB é metil. Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), RC é CF3 ou Cl.

[0080] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil, ciclobutil, tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropiranil. Em algumas modalidades, R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclobutil ou tetra-hidrofuranil. Em algumas modalidades, R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou tetra-hidrofuranil.

[0081] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (III), (IV) ou (V), cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F, CN, e CH3, e R2 e R3 são H. Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente selecionado de metil, CF3, e CH2OH, ou dois grupos R4 , juntos com o mesmo átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil não substituído. Em algumas de tais modalidades, R4 é metil. Em algumas de tais modalidades, R4 é etil. Em algumas outras modalidades, L é -O(CH2)(CH2)-, ou -(CH2)(CH2)(CH2)-. Em algumas outras modalidades, L é -O(CH2)(CH(CH3))-, -O(CH(CH3))(CH2)-. Em ainda outras modalidades, A é CH. Em ainda outras de tais modalidades, B é CH, e cada RA é independentemente selecionado de Cl, Br, F, metil, etil, n-propil, isopropil, isobutil, sec-butil, CF3, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2, ciclopropil, ciclobutil e ciclopentil. Em outras dessas modalidades, B é N, e cada RA é independentemente selecionado de Cl, F, metil, etil, n-propil, isopropil, sec-butil, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2OH, CH(CH3)OH, e ciclopropil. Em algumas outras modalidades, cada RA é etil, isopropil ou ciclopropil. Em ainda outras de tais modalidades, R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclobutil ou tetra-hidrofuranil. Em algumas modalidades, R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil ou tetra- hidrofuranil.

[0082] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), (IIa) e (IIb), RN é H; cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F, Br, CN, -CH3, -CH2CH3, e isopropil; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, metil substituído ou não substituído e etil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil, ciclobutil ou ciclopentil substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente selecionado de metil ou etil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um ciclopropil ou ciclobutil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; X é N; L is -O(C1-5 alquil)- ou -(C1-5 alquil)-;

n é 0-4; m é 0-2; Vé O R5 Rc R6

A N N (R )a

NC B

B (R )b S A , em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de Cl, Br, F, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, CH2CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH(CH3)2, CF3, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH2CH(CH3)OH, ciclopropil, ciclobutil e ciclopentil; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e metil; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil ou tetra-hidrofuranil substituído ou não substituído; a é 0-3; e b é 0-2.

[0083] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), (IIa) e (IIb), RN é H; cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F, Br, CN, -CH3, -CH2CH3, e isopropil; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, metil substituído ou não substituído e etil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil, ciclobutil ou ciclopentil substituído ou não substituído;

cada R4 é independentemente selecionado de metil ou etil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um ciclopropil ou ciclobutil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; X é N; L é -O(CH2)p- ou -(CH2)p-; n é 0-4; m é 0-2; p é 1-3; Vé O R5 Rc R6

A N N (R )a

NC B

B (R )b S A , em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de Cl, Br, F, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, CH2CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH(CH3)2, CF3, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH2CH(CH3)OH, ciclopropil, ciclobutil e ciclopentil; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e metil; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclobutil substituído ou não substituído, ou tetra- hidrofuranil;

a é 0-3; e b é 0-2.

[0084] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (III), (IV) e (V), RN é H; cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F, Br, CN, -CH3, -CH2CH3, e isopropil; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, metil substituído ou não substituído e etil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil, ciclobutil ou ciclopentil substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente selecionado de metil ou etil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um ciclopropil ou ciclobutil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; X é N; L is -O(C1-5 alquil)- ou -(C1-5 alquil)-; n é 0-4; m é 0, 1 ou 2; Vé O R5 Rc R6

A N N (R )a

NC B

B (R )b S A , em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de Cl, Br, F, metil, etil, n-propil,

isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, CH2CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH(CH3)2, CF3, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH2CH(CH3)OH, ciclopropil, ciclobutil e ciclopentil; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e metil; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil ou tetra-hidrofuranil substituído ou não substituído; a é 0-3; e b é 0-2.

[0085] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (III), (IV) e (V), RN é H; cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F, Br, CN, -CH3, -CH2CH3, e isopropil; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, metil substituído ou não substituído e etil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil, ciclobutil ou ciclopentil substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente selecionado de metil ou etil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um ciclopropil ou ciclobutil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclo de 4-7 membros substituído ou não substituído; X é N; L é -O(CH2)p- ou -(CH2)p-; n é 0-4; m é 0, 1 ou 2;

p é 1-3; Vé O R5 Rc R6

A N N (R )a

NC B

B (R )b S A , em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de Cl, Br, F, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, CH2CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH(CH3)2, CF3, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH2CH(CH3)OH, ciclopropil, ciclobutil e ciclopentil; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e metil; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclobutil substituído ou não substituído, ou tetra- hidrofuranil; a é 0-3; e b é 0-2.

[0086] Outras modalidades aqui proporcionadas incluem qualquer combinação de uma ou mais das modalidades particulares apresentadas acima.

[0087] Em algumas modalidades de compostos de fórmula (I), o composto é um composto da Tabela 1.

[0088] Os compostos representativos de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (X) são apresentados na Tabela 1.

[0089] Os Compostos de Piperidina Diona apresentados na Tabela 1 foram testados nos ensaios mediados por AR aqui descritos e verificou-se que havia atividade neles. Em uma modalidade, o Composto de Piperidina Diona é um composto como aqui descrito, em que o composto a uma concentração de 1 μM leva à degradação da proteína AR em pelo menos cerca de 50% ou mais.

MÉTODOS PARA FAZER COMPOSTOS DE PIPERIDINA DIONA

[0090] Os Compostos de Piperidina Diona aqui descritos podem ser feitos usando sínteses orgânicas convencionais e materiais de partida comercialmente disponíveis, ou os métodos aqui fornecidos. A título de exemplo e não de limitação, Compostos de Piperidina Diona de fórmula (I), em que RN, R1, R2, R3, R4, R5, R6, RA, RB, Rc, L,V, X, n, m, p, a e b são conforme aqui definidos, podem ser preparados conforme descrito nos Esquemas 1 a 8 mostrados abaixo, bem como nos exemplos aqui apresentados. Deve notar-se que um versado na técnica saberia como modificar os procedimentos apresentados nos esquemas e exemplos ilustrativos para chegar aos produtos desejados.

PN

N V-OH + LG1 X L 4 (R )m

PN H - N N LG2 L-Hal

V X V X PN L 4 L 4 N (R )m (R )m X a b V-L-Hal + H 4 (R )m R2 R3 R2 R3 R2 R3 H RN O

OR OH N N N N N NH

V X O V X O V X O L 4 L 4 L 4 1 (R )n O (R )m (R )m (R )m c d RN O (I) R2 R3 H 2N N

NH

OR N 1 (R )n O V-L-Hal + X O h H 4 (R )m

RN O H2N NO2 H H H H N NO2 N N N N

PN RN NH

PN PN 1 (R )n 1 (R )n 1 1 O (R )n (R )n e f g Esquema 1

[0091] Como mostrado no Esquema 1, Compostos de Piperidina-Diona de fórmula (I), em que L é -O(C1-6 alquil)-, podem ser preparados começando pela reação do fenol (A é CH ou CRA) ou derivado de piridinona (A é N) V-OH com o piperazinil apropriadamente derivatizado e protegido por N-(por exemplo, em que PN é Boc e o grupo de saída LG1 é Br, Cl, OTs ou OMs), na presença de uma base, em um solvente (por exemplo, CsCO3 em DMF, ou K2CO3 em acetonitrila), à temperatura elevada (por exemplo, entre cerca de 40 ºC e cerca de 70 ºC) para fornecer intermediário a.

Alternativamente, quando LG1 é –OH, V-OH é tratado em condições de Mitsunobu (por exemplo, com PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente como THF, à temperatura ambiente) para fornecer o intermediário a.

Em ainda outra abordagem, V-OH pode primeiro ser reagido com LG2-L-Hal, em que Hal é Cl, Br, OMs ou OTs, e em que LG2 é Br, Cl, OH e, quando LG2 é Br ou Cl, a reação é realizada na presença de uma base, tal como CsCO3 ou K2CO3,em um solvente, tal como DMF ou NMP, à temperatura elevada, por exemplo, entre cerca de 40 ºC e cerca de 70 ºC; ou quando LG2 é OH, uma reação de Mitsunobu é realizada (usando PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente, como THF, à temperatura ambiente) para gerar V-L-Hal, que reage com o piperazinil adequadamente protegido (na presença de uma base, como CsCO3 ou K2CO3, em um solvente, tal como DMF ou NMP, à temperatura elevada, tal como entre cerca de 40 ºC e cerca de 70 ºC), para fornecer o intermediário a.

A remoção do grupo de N-proteção PN do intermediário a, (por exemplo, quando PN é Boc, por tratamento com um ácido em um solvente, por exemplo, ácido clorídrico em dioxano ou EtOAc, à temperatura ambiente, ou com TFA em DCM, à temperatura ambiente), fornece o intermediário b.

A reação do intermediário b com Br- C(R2)(R3)COOR (em que R é C1-4 alquil, por exemplo, metil, etil ou t-butil), na presença de uma base, como TEA, DBU ou DIEA, em um solvente, como THF, NMP ou DMF, opcionalmente à temperatura elevada (para exemplo, uma temperatura entre cerca de 20 ºC e cerca de 80 ºC), opcionalmente na presença de NaI ou KI, fornece o intermediário c. Alternativamente, o intermediário c é preparado pelo reação de V-L-Hal (em que Hal é Cl, Br, OMs ou OTs) com o 2- (piperazin-1-il)acetato apropriadamente derivatizado (em que R é C1-4 alquil, por exemplo, metil, etil ou t-butil) na presença de uma base, como DIEA, TEA ou DBU, em um solvente, como DMF ou NMP, à temperatura ambiente. Desproteção do carboxilato no intermediário c, em que R é metil ou etil, por tratamento com uma base, como LiOH ou NaOH, em um solvente, como misturas de THF/H2O ou misturas de dioxano/H2O; ou quando R é t-butil, por tratamento com um ácido em um solvente, tal como HCl em misturas de dioxano / DCM ou TFA em DCM, fornece o intermediário d.

[0092] 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-dionas apropriadamente derivatizadas h são preparadas de 3-nitroanilinas R1-derivatizadas, que são protegidas com um grupo protetor de amina PN (em que quando PN é, por exemplo, Boc, por tratamento com Boc2O na presença de uma base, como TEA, DIEA ou DBU, em um solvente, como THF, NMP ou DMF) para formar o intermediário e. O grupo nitro no intermediário e é reduzido (por tratamento com um agente redutor, por exemplo H2, na presença de um catalisador, como Pd / C, em um solvente, como EtOH ou MeOH; ou Fe e NH4Cl, em um solvente como EtOH e H2O) para fornecer o intermediário de dianilina derivatizado mono- protegido f. O acoplamento do intermediário f com 3-bromopiperidina-2,6- diona na presença de uma base, em um solvente (por exemplo, NaHCO3, CsCO3 ou K2CO3,em DMF ou NMP, à temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 50 ºC e cerca de 80 ºC; ou DIEA em DMF ou NMP, a temperatura elevada, por exemplo, cerca de 150 ºC), seguido pela remoção do grupo protetor PN (por exemplo, quando PN é Boc, tratamento com um ácido, em um solvente, tal como TFA em DCM; ou tratamento com HCl em dioxano ou EtOAc) fornece o intermediário h. Alternativamente, o intermediário h é obtido via acoplamento redutivo catalisado por ferro do intermediário e e 3-bromopiperidina-2,6-diona (por exemplo, por reação na presença de Zn, TMSCl, FeCl2*4H2O, em um solvente como NMP, a temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 80 C a cerca de 100 C), seguido pela remoção do grupo protetor PN (por exemplo, quando PN é Boc, tratamento com um ácido em um solvente, como TFA em DCM; ou tratamento com HCl em dioxano ou EtOAc).

[0093] Acoplamento do intermediário d com o intermediário h, por exemplo na presença de um agente de acoplamento, como HATU, HBTU ou EDC ou DCC, opcionalmente em combinação com HOBt, na presença de uma base, como DIEA, NMM ou TEA, em um solvente, tal como DCM, DMF ou NMP, ou misturas, fornece compostos de fórmula (I), em que L é -O(C1-6 alquil)-.

RN O RN O R2 R3 H H 2N N 2 N N NH Hal NH 1 O 1 (R )n O (R )n O h i

NH R 2 R3 NH

V X OH X L 4 R2 R3 H RN O N PN 4 (R )m (R )m b N N

X O N NH PN 4 (R )m V X O 1 L 4 (R )n (R )m (I) R2 R3 H RN O R2 R3 H RN O V Hal

N N L N N

N NH N NH X O 1 X O PN 4 (R )m (R )n O H 4 1 (R )n O (R )m j k RN R2 R3 H RN R2 R3 H RN R2 R3 H

N NH N N N N N N PN' Hal PN'

X O X O O PN NH 1 PN 4 1 4 (R )m 1 (R )n af (R )n (R )m (R )n X PN 4 (R )m ah ag

RN H 2N N PN' 1 (R )n ae Esquema 2

[0094] Abordagens alternativas para a síntese de compostos de fórmula (I)

são mostradas no Esquema 2. Em uma abordagem, o intermediário comum h é reagido com Hal2-C(R2)(R3)COY (em que Hal2 é Cl ou Br), na presença de, quando Y é OH, um agente de acoplamento (por exemplo HATU, HBTU, ou EDC ou DCC, opcionalmente em combinação com HOBt), e uma base (por exemplo DIEA, TEA ou NMM), em um solvente (por exemplo, DCM, DMF, NMP ou misturas dos mesmos); ou na presença de, quando Y é Cl, uma base, como TEA ou DIEA, em um solvente, como DMF ou NMP, a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 25°C, para fornecer o intermediário i.

O tratamento do intermediário i com o intermediário b,na presença de uma base, como DIEA, TEA, ou NMM, em um solvente, como DMF ou NMP, à temperatura elevada, por exemplo, entre cerca de 40°C e cerca de 60°C, opcionalmente na presença de NaI ou KI, fornece os compostos alvo de fórmula (I). Em uma segunda abordagem, o intermediário h é acoplado a um ácido 2-(piperazin-1-il)acético N-protegido, apropriadamente derivatizado (em que PN é, por exemplo, Boc), por reação na presença de um agente de acoplamento (para exemplo, HATU, HBTU ou EDC ou DCC, opcionalmente em combinação com HOBt), e uma base (por exemplo, DIEA, TEA ou NMM), em um solvente (por exemplo DCM, DMF, NMP ou misturas dos mesmos) para fornecer intermediário j.

Alternativamente, o intermediário j é preparado pela reação do intermediário i com uma piperazina protegida apropriadamente derivatizada (em que PN é, por exemplo, Boc), na presença de uma base, como DIEA, TEA ou NMM, em um solvente, como DMF ou NMP, à temperatura elevada, por exemplo, entre cerca de 40 C e cerca de 80 C, opcionalmente na presença de NaI ou KI.

Em ainda outra abordagem, o intermediário j é preparado começando pela reação do intermediário ae (em que PN’ é, por exemplo, Cbz) com Hal-C(R2)(R3)COY (em que Hal é Cl ou Br), na presença de, quando Y é OH, um agente de acoplamento (por exemplo HATU, HBTU ou EDC ou DCC, opcionalmente em combinação com HOBt) e uma base

(por exemplo, DIEA, TEA, ou NMM), em um solvente (por exemplo, DCM, DMF, NMP ou misturas dos mesmos), para fornecer o intermediário af.

Tratamento do intermediário af com uma piperazina adequadamente funcionalizada N- protegida (em que PN é, por exemplo, Boc), na presença de uma base, como DIEA ou TEA, em um solvente, como DMF ou NMP, à temperatura elevada, por exemplo, entre cerca de 60°C e cerca de 90°C, opcionalmente na presença de NaI ou KI, fornece o intermediário ag.

O intermidário ag é desprotegido, por exemplo, com um agente redutor, tal como H2, quando PN’ é Cbz, na presença de um catalisador (por exemplo, Pd / C, Pt / C ou Pd(OH)2), em um solvente, como MeOH ou EtOAc, para dar o intermediário ah.

Acoplamento do intermediário ah com 3-bromopiperidina-2,6-diona na presença de uma base, em um solvente (por exemplo, NaHCO3, CsCO3 ou K2CO3, em DMF ou NMP, à temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 50 C e cerca de 80 C; ou DIEA em DMF ou NMP, à temperatura elevada, por exemplo, a cerca de 150ºC), fornece o intermediário j.

A desproteção do intermediário j (quando PN é Boc, por tratamento com um ácido em um solvente, por exemplo, TFA em DCM, ou HCl em dioxano / DCM ou EtOAc), seguido por reação com V-L-Hal (em que Hal é Cl, Br, OMs ou OTs) na presença de uma base, por exemplo DIEA, TEA ou NMM, em um solvente, por exemplo DMF ou NMP, à temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 50 C e cerca de 70 C, fornece compostos de fórmula (I).

NO2 A (R )a PN A N NO2 (R )a PN NH2 A (R )a PN 2 N N + LG X L 4 X X A OH (R )m A L A l 4 (R )m L 4 (R )m n o NO2 A (R )a PN

N + HO X L 4 A Hal m (R )m

A R'OOC NH (R )a PN NH

A (R )a

N CN PN

N 6 X R5 R R5 R 6 X A L 4 A L 4 (R )m (R )m p q O R5 Rc R6

A N N (R )a PN

NC B N

B (R )b S X A L 4 a (R )m Esquema 3

[0095] Uma síntese alternativa do intermediário a, em que L é -O(C1-6 alquil)-, é mostrada no Esquema 3. 4-nitrofenol ou 5-nitropiridin-2-ol apropriadamente derivatizado, é feito reagir com intermediário l (em que LG2 é Br, Cl ou OH), e quando LG2 é Br ou Cl, na presença de uma base, em um solvente, à temperatura elevada (por exemplo, a base é CsCO3 ou K2CO3, o solvente é acetonitrila, DMF ou NMP, e a temperatura está entre cerca de 50 C e cerca de 80 C), para fornecer intermediário n. Quando LG2 é OH, uma reação de Mitsunobu é realizada (usando PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente, como THF, à temperatura ambiente) para fornecer o intermediário n. Alternativamente, quando A é N, 2-halo-5-nitropiridina apropriadamente derivatizada é reagida com o intermediário m, na presença de uma base, como CsCO3 ou K2CO3, em um solvente, tal como acetonitrila, DMF, THF ou NMP, à temperatura elevada, por exemplo, entre cerca de 50 C e cerca de 70 C, para fornecer o intermediário n. A redução do grupo nitro no intermediário n com um agente redutor, em um solvente, (por exemplo, H2 em EtOH, na presença de um catalisador, por exemplo, Pd / C; ou Fe e NH4Cl, em EtOH e H2O, à temperatura elevada, por exemplo cerca de 80 C) fornece o intermediário o. A reação do intermediário o com R’OOC-C(R5)(R6)Hal (em que Hal é Br ou Cl e R’ é C1-3 alquil) na presença de uma base (por exemplo DIEA ou TEA) à temperatura elevada (por exemplo, entre 110 C e cerca de 130 C) fornece o intermediário p. A reação do intermediário p com um 4-isotiocianatobenzonitrila ou 5- isotiocianatopicolinonitrila apropriadamente derivatizado, na presença de uma base, como TEA, em um solvente, como EtOAc, à temperatura elevada, por exemplo, entre cerca de 70 C e cerca de 90 C , fornece os intermediários a, que pode ainda ser reagido para fornecer compostos de fórmula (I), em que L é - O(C1-6 alquil) -, conforme descrito nos esquemas acima.

[0096] Alternativamente, a reação do intermediário o com CN-C(R5)(R6)OH na presença de MgSO4, à temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 50 C a cerca de 70 C, fornece o intermediário q. Reagentes CN-C(R5)(R6)OH podem ser formados pela reação de C(=O)(R5)(R6) com TMSCN e TMSOTf, em um solvente, como DCM. Reação do intermediário q, com uma 4- isotiocianatobenzonitrila apropriadamente derivatizada ou 5- isotiocianatopicolinonitrila, em um solvente, como DMF ou DMA, seguido por tratamento com um ácido, por exemplo, HCl, em um solvente, como MeOH ou EtOH, à temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 70°C e cerca de 80°C, fornece o intermediário a, a ser usado como descrito acima para fornecer compostos de fórmula (I), em que L é -O(C1-6 alquil)-.

[0097] Síntese de intermediários em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído ou C3-6 cicloalquil substituído ou não substiuído, é mostrada nos Esquemas 4, 5 e 6.

O R5 R6 O R5 R6 O R5 R6 Rc Rc Rc N N Br N N RA N N RA

NC NC NC B B

B S B S B B S (R )b A O-PO (R )b A O PO (R )b A OH r s V-OH

H O 2N Br O 2N Br O 2N RA H 2N RA R6 N RA R5 CN o o o o

A OH A OP A OP A OP A OP aw ax ay az Esquema 4

[0098] O intermediários r, em que PO é um grupo protetor de fenol, por exemplo acetil ou benzil, pode ser tratado com RA-Zn-Br, na presença de um catalisador e um ligando, por exemplo, CPhosPdG3 e CPhos em um solvente, por exemplo, tolueno, à temperatura mais baixa, por exemplo, entre cerca de 0 C e cerca de 25 C para gerar intermediários s. A remoção do grupo protetor PO (quando PO é acetil, por tratamento com uma base, como K2CO3, em um solvente, como MeOH ou EtOH; ou quando PO é benzil, por tratamento com um agente redutor, como H2, na presença de um catalisador, como Pd / C, em um solvente, como EtOH ou MeOH, ou por tratamento com um agente de desalquilação, como BBr3, em um solvente, como DCM, à temperatura baixa, por exemplo cerca de -70 C), fornece os intermediários V-OH, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, ou C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, que pode ser usado nos esquemas acima. Alternativamente, os intermediários s, em que A é CH ou CRA, são formados a partir da proteção de hidroxil de um fenol apropriadamente derivatizado com um agente alquilante, tal como bromometilbenzeno, em um solvente, tal como acetonitrila, com uma base, por exemplo K2CO3, à temperatura elevada, como cerca de 80 °C, para fornecer o intermediário aw, em que A é CH ou CRA e PO é um grupo protetor de fenol, como benzil. Tratamento do intermediário aw com RA-B(OH)2, na presença de um catalisador e uma base, por exemplo Pd(dppf)2Cl2 e Cs2CO3, em um solvente, tal como uma mistura de tolueno e água, à temperatura elevada, tal como cerca de 100 C, fornece o intermediário ax. O grupo nitro no intermediário ax pode ser reduzido seletivamente para fornecer o intermediário ay usando um agente redutor, como o ferro, na presença de um ácido de Lewis, como o cloreto de amônio, em um solvente, por exemplo, uma mistura de EtOH e água, a níveis elevados temperatura, tal como cerca de 60 °C. A reação do intermediário ay com CN-C(R5)(R6)OH na presença de MgSO4, à temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 50 C e cerca de 70 C, fornece os intermediários az. Reação do intermediário az, com um 4-isotiocianatobenzonitrila apropriadamente derivatizado (em que B é CH ou CRB) ou 5- isotiocianatopicolinonitrila (em que B é N), em um solvente, como DMF ou DMA, seguido por tratamento com um ácido, por exemplo, HCl, em um solvente, como MeOH ou EtOH, à temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 70 C e cerca de 80 C, fornece o intermediário s. A remoção do grupo protetor PO, como descrito acima, fornece compostos de fórmula V-OH, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, ou C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído. O R5 R6 O R5 R6 c R Rc N N Br PN N PN

N N RA N NC NC

B S X B X (R )b

B A L 4 B S (R )m (R )b A L 4 (R )m t u Esquema 5

[0099] Alternativamente, como mostrado no Esquema 5, RA pode ser incorporado pela reação do intermediário t com RA-Zn-Br, na presença de um catalisador e um ligante, por exemplo, CPhosPdG3 e CPhos em um solvente, por exemplo, tolueno, à temperatura mais baixa, por exemplo, entre cerca de 0 C e cerca de 25 C para gerar intermediários u, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, ou C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, e que pode ser usado de forma semelhante ao intermediário a nos esquemas acima.

NO2 RA' PN

N

PN N NO2 Br PN X NH2

A RA PN LG3 N L 4 N X (R )m L 4 X w X (R )m A L A 4 (R )m L 4 v NO2 (R )m NO2 RA PN x Br N

X PN A L 4 A OH N (R )m X y NO2 Br H 4 (R )m Hal

A L Esquema 6

[00100] Os intermediários x, em que L é –O(C1-6 alquil)- e RA é conforme definido abaixo, para uso nos esquemas acima, podem ser preparados como mostrado no Esquema 6. Em uma primeira etapa, 2-bromo-4-nitrofenol ou 3-bromo-5-nitropiridin-2-ol reage com o piperazinil apropriadamente derivatizado e N-protegido (por exemplo, em que PN é Boc e o grupo de saída LG3 é Br, Cl, OTs ou OMs), na presença de uma base em um solvente (por exemplo, CsCO3 ou K2CO3, em DMF, NMP ou acetonitrila), à temperatura elevada (por exemplo, entre cerca de 40 C e cerca de 70 C) para fornecer o intermediário v. Alternativamente, quando LG3 é –OH, 2-bromo-4-nitrofenol ou 3-bromo-5- nitropiridin-2-ol, é tratado sob condições de Mitsunobu (por exemplo, com PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente, como THF, à temperatura ambiente) para fornecer o intermediário v. Em ainda outra abordagem, 2-bromo-4-nitrofenol ou 3-bromo-5-nitropiridin-2-ol, é reagido com Hal-L-Hal, em que Hal é Br, na presença de uma base (tal como K2CO3 ou CsCO3),em um solvente (tal como acetonitrila ou DMF), à temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 80 C e cerca de 100 C, seguido por acoplamento com o piperazinil apropriadamente derivatizado e protegido, na presença de uma base, por exemplo DIEA ou TEA, em um solvente, por exemplo DMF ou NMP, à temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 50 C e cerca de 70 C, para fornecer o intermediário v. A introdução de RA é alcançado pela reação do intermediário v com um boronato RA’[B(OR+)2]2, (em que RA’ é C2-6 alquenil substituído ou não substituído,

ciclopropil substituído ou não substituído, ou C5-6 cicloalquenil substituído ou não substituído, e R+ juntamente com o átomo de boro e os átomos aos quais eles estão ligados, forma um boronato cíclico, por exemplo, 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), na presença de um catalisador de paládio (por exemplo Pd(dppf)Cl2) e uma base (como K3PO4) em um solvente (tal como uma mistura de 1,4-dioxano / água), fornecendo intermediário w, em que RA’ é C2-6 alquenil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído, ou C5-6 cicloalquenil substituído ou não substituído.

Redução do grupo nitro e do grupo RA’ alquenil ou cicloalquenil no intermediário w, usando um agente redutor, como H2, na presença de um catalisador, como Pd / C, em um solvente, como MeOH ou EtOH, a uma temperatura entre cerca de 20 C e cerca de 30 C, fornece intermediários x, em que RA é C2-6 alquil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído ou C5-6 cicloalquil substituído ou não substituído, que pode ser usado nos esquemas acima para fornecer compostos de fórmula (I), em que L é –O(C1-6 alquil)- e RA é C2-6 alquil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído, ou C5- 6 cicloalquil substituído ou não substituído.

Alternativamente, o intermediário v é tratado com RABF3-K+, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, na presença de um catalisador e um ligando (por exemplo, cataCXium® A Palladacycle Gen. 3 e butildi-1-adamantilfosfina), na presença de uma base, como Cs2CO3 ou K2CO3, em um solvente, tal como uma mistura de tolueno / água, à temperatura elevada, por exemplo, entre cerca de 90 C e cerca de 110 C, para fornecer o intermediário y, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído.

Como antes, a redução do grupo nitro no intermediário y, usando um agente redutor, como H2, na presença de um catalisador, como Pd / C, em um solvente, como MeOH ou EtOH, a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 30°C, fornece intermediários x, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, que pode ser usado nos esquemas acima para fornecer compostos de fórmula (I), em que L é –O(C1-6 alquil)- e RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído.

PN

N alkyl) O O alkyl) alkyl) V-OH V-OTf V-(C2-9 V-(C2-9 OH V-(C2-9 X 4 (R )m aa ab ac ad Esquema 7

[00101] A síntese de intermediários ad, útil na síntese de compostos de fórmula (I) em que L é -(C2-9 alquil)-, é descrita no Esquema 7. O material de partida V-OH é tratado com Tf2O, na presença de uma base, como DIEA ou TEA, em um solvente, como DCM, para fornecer o intermediário aa. Tratamento do intermediário aa com THP-O-C2-9 alquil-zinco(II), na presença de um catalisador e um ligando, por exemplo, CPhosPdG3 e CPhos em um solvente, por exemplo, tolueno, à temperatura mais baixa, por exemplo, cerca de 0°C, fornece o intermediário protegido com THP ab. Após a remoção do THP (por tratamento com um ácido, como TsOH, em um solvente, como misturas de DCM / EtOH), o intermediário ac é oxidado usando um agente oxidante (por exemplo, periodinano de Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol- 3(1H)-ona), em um solvente, tal como DCM, à temperatura mais baixa, por exemplo, cerca de 0°C), então acoplado ao piperazinil N-protegido apropriadamente derivatizado via aminação redutiva, usando um agente redutor, por exemplo, triacetoxiboro-hidreto de sódio, em um solvente, por exemplo, MeOH, para fornecer o intermediário ad, que pode ser usado conforme descrito nos Esquemas 1 e 2 para os intermediários a, para fornecer compostos de fórmula (I), em que L é -(C2-9 alquil)-.

O R3 R R2 R3

PO L O H LG4 Hal H Hal O N N R2 N R X LG4 X LG4 4) X O H (R m PO L 4 (R )m PO L 4 (R )m ai aj ak

O R3 R O R2 R3 R2 R3 R2 R3 Hal O LG4 NH R2 N R O Hal O

N R L N R X LG4 4 (R )m X 4 O X O X O PN (R )m H (R 4 )m 4 PN L (R )m am an ao A L NO2 A (R )a O 2N (R )a Hal LG6 V-OH Hal NO2 A A L (R )a

A OH aq ap A LG5 R2 R3 R2 R3 R2 R3 A NO2 A ar OR H 2N (R )a O (R )a O N

N R N R

V X O X 4 O X 4 O L 4 A L (R )m A L (R )m (R )m at as c H R2 R3

A R6 N (R )a O

N R

NC R5 X 4 O A L (R )m au O R2 R3

H A R' N (R )a O

O N R R5 R6 X 4 O A L (R )m av Esquema 8

[00102] Os Intermediários c, em que L é -O(C1-6 alquil)- ou -(C1-9 alquil)- , também podem ser preparados como mostrado no Esquema 8. Em uma abordagem, um intermediário ai apropriadamente derivatizado é feito reagir com um agente alquilante, tal como um LG4-L-Hal O-protegido (por exemplo, em que o grupo O-protetor PO é benzil, LG4 é O, e Hal é Br ou Cl), na presença de uma base em um solvente (por exemplo, CsCO3 em DMF, ou K2CO3 em acetonitrila), à temperatura elevada (por exemplo, entre cerca de 40 C e cerca de 70 C) para fornecer o intermediário aj. Reação do intermediário aj com Hal- C(R2)(R3)COOR (em que R é C1-4 alquil, por exemplo, metil, etil ou t-butil, e Hal é Cl ou Br), na presença de uma base, como TEA, DBU ou DIEA, em um solvente, como THF, NMP ou DMF, opcionalmente à temperatura elevada (por exemplo,

uma temperatura entre cerca de 20 C e cerca de 80 C), opcionalmente na presença de NaI ou KI, fornece o intermediário ak. A remoção do grupo O- protetor PO no intermediário ak, em que PO é benzil, é obtida usando um agente redutor, como H2, na presença de um catalisador, como Pd / C e Pd(OH)2, em um solvente, como MeOH ou EtOH, a uma temperatura entre cerca de 20 C e cerca de 30 C, sob pressão aumentada, por exemplo, um nível de pressão de 15 psi, fornece o intermediário ao.

[00103] Alternativamente, a reação de um piperazil N-protegido apropriadamente derivatizado com Hal-C(R2)(R3)COOR (em que R é C1-4 alquil, por exemplo, metil, etil ou t-butil, PN é um grupo N-protetor, como Boc, e Hal é Br ou Cl), na presença de uma base, como TEA, DBU ou DIEA, em um solvente, como THF, NMP ou DMF, opcionalmente à temperatura elevada (por exemplo, uma temperatura entre cerca de 20 C e cerca de 80 C), opcionalmente na presença de NaI ou KI, fornece o intermediário am. Desproteção do intermediário am (quando PN é Boc, por tratamento com um ácido em um solvente, por exemplo, TFA em DCM, ou HC1 em dioxano / DCM, MeOH ou EtOAc), seguido por reação com LG4-L-Hal (em que LG4 é Br, Cl ou OH, e Hal é Br ou Cl) na presença de uma base, por exemplo DIEA, TEA ou NMM, em um solvente, por exemplo DMF ou NMP, à temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 50 C e cerca de 70 C, fornece o intermediário ao.

[00104] O intermediário ao reage com o derivado de fenol V-OH, em que quando LG4 é –OH, a reação é realizada sob condições de Mitsunobu (por exemplo, na presença de PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente, como THF, à temperatura ambiente) para fornecer o intermediário c. Quando o grupo de saída LG4 no intermediário ao is Br, Cl, OTs, ou OMs (preparado a partir do álcool correspondente), a reação com V-OH é realizado na presença de uma base, em um solvente (por exemplo, CsCO3 em DMF, ou K2CO3 em acetonitrila), á temperatura elevada (por exemplo, entre cerca de 40 C e cerca de 70 C) para fornecer o intermediário c.

[00105] O intermediário ao, em que LG4 é Br, Cl ou OH, também pode ser tratado com um 4-nitrofenol apropriadamente derivatizado (em que LG5 é OH, e A é CH ou CRA) ou 5-nitropiridin-2-ol (em que LG5 é OH, e A é N) (intermediário ar), na presença de uma base (por exemplo, NaOtBu, CsCO3 ou K2CO3), em um solvente (por exemplo, acetonitrila, DMF ou NMP), à temperatura elevada (por exemplo, entre cerca de 0 C e cerca de 90 C), para fornecer o intermediário as. Alternativamente, o intermediário ao, em que LG4 é OH, reage com o intermediário ar em que LG5 é OH, sob condições de Mitsunobu (por reação na presença de PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente, como THF, à temperatura ambiente) para fornecer o intermediário as. Em ainda uma terceira abordagem, o intermediário ao em que LG4 é OH reage com uma 2- halo-5-nitropiridina apropriadamente derivatizada (em que LG5 é F ou Cl, e A é N), ou 1-halo-4-nitrobenzeno (em que LG5 é F ou Cl e A é CH ou CRA) na presença de uma base, como NaOtBu, CsCO3 ou K2CO3, em um solvente, tal como acetonitrila, DMF, THF ou NMP, à temperatura elevada, por exemplo, entre cerca de 0 C e cerca de 70 C, para fornecer o intermediário as.

[00106] Em ainda outra abordagem, um 4-nitrofenol apropriadamente derivatizado (em que A é CH ou CRA) ou 5-nitropiridin-2-ol (em que A é N) (intermediário ap) pode ser reagido com LG6-L-Hal (em que LG6 é Br ou Cl, e Hal é Cl ou Br), na presença de uma base (por exemplo, NaOtBu, CsCO3 ou K2CO3), em um solvente (por exemplo, acetonitrila, DMF ou NMP), à temperatura elevada (por exemplo, entre cerca de 0 C e cerca de 90 C), para fornecer o intermediário aq. O intermediário ap também pode reagir com LG6- L-Hal, em que LG6 é OH, sob condições de Mitsunobu (usando PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente, como THF, à temperatura ambiente) para fornecer o intermediário aq. O intermediário aq pode então ser usado para alquilar o intermediário an, na presença de uma base, como NaOtBu, CsCO3 ou K2CO3, em um solvente, tal como acetonitrila, DMF, THF ou NMP, à temperatura elevada, por exemplo, entre cerca de 0 C e cerca de 70 C, para fornecer o intermediário as.

[00107] Redução do grupo nitro no intermediário como com um agente redutor, em um solvente, (por exemplo, H2 em MeOH ou EtOH, na presença de um catalisador, por exemplo, Pd / C, sob pressão aumentada, por exemplo de 50 psi; ou Fe e NH4C1, em EtOH e H2O) à temperatura elevada, por exemplo cerca de 80 C, fornece o intermediário at. Reação do intermediário at com R'OOC-C(R5)(R6)Hal (em que Hal é Br ou Cl e R' é C1-3 alquil) na presença de uma base (por exemplo NaHCO3, DIEA ou TEA) à temperatura elevada (por exemplo, entre cerca de 90 C e cerca de 130 C) fornece o intermediário av. Reação do intermediário av com um 4-isotiocianatobenzonitrila apropriadamente derivatizado (em que B é CH ou CRB) ou 5- isotiocianatopicolinonitrila (em que B é N), na presença de uma base, como TEA, em um solvente, como EtOAc, à temperatura elevada, por exemplo, entre cerca de 60 C e cerca de 90 C, novamente fornece os intermediários c em que L é -O(C1- 6 alquil)-, que podem ser usados como descrito acima.

[00108] Alternativamente, a reação do intermediário at com CN- C(R5)(R6)OH na presença de MgSO4, à temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 50 C e cerca de 70 C, fornece o intermediário au. Reação do intermediário au, com um 4-isotiocianatobenzonitrila apropriadamente derivatizado (em que B é CH ou CRB) ou 5-isotiocianatopicolinonitrila (em que B é N), em um solvente, como DMF ou DMA, seguido por tratamento com um ácido, por exemplo, HC1, em um solvente, como MeOH ou EtOH, à temperatura elevada, por exemplo entre cerca de 70 C e cerca de 80 C, fornece novamente o intermediário c em que L é -O(C1-6 alquil)-.

[00109] O intermediário as (quando RA é Br) também pode ser usado para obter o intermediário as em que RA é C2-6 alquil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído ou C5-6 cicloalquil substituído ou não substituído, pela reação do intermediário as (quando RA é Br) com um boronato RA'[B(OR+)2]2, (em que RA' é C2-6 alquenil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído, ou C5-6 cicloalquenil substituído ou não substituído, e R+ juntamente com o átomo de boro e os átomos aos quais eles estão ligados, forma um boronato cíclico, por exemplo, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octameti1-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), na presença de um catalisador de paládio (por exemplo Pd(dppf)C12) e um base (como K3PO4) em um solvente (tal como uma mistura de 1,4-dioxano / água), fornecendo o intermediário as, em que RA é C2-6 alquenil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído ou C5-6 cicloalquenil substituído ou não substituído. Redução do grupo nitro e do grupo RA alquenil ou cicloalquenil no intermediário as, usando um agente redutor, como H2, na presença de um catalisador, como Pd / C, em um solvente, como MeOH ou EtOH, a uma temperatura entre cerca de 20 C e cerca de 30 C, fornece intermediários at, em que RA é C2-6 alquil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído ou C5-6 cicloalquil substituído ou não substituído, que pode ser usado nos esquemas acima para fornecer compostos de fórmula (I), em que L é -O(C1-6 alquil)-.

[00110] Em algumas modalidades, a separação quiral (por métodos padrão e conforme descrito neste documento) dos enantiômeros de compostos de fórmula (I) fornece compostos de fórmula (IIa) e fórmula (IIb)

R2 R3 H RN O

N N N NH

V X O L 4 1 O (R )m (R )n (IIa) R2 R3 H RN O

N N N NH V X O

L O (IIb).

[00111] Alternativamente, a separação quiral por métodos padrão de intermediários h ou i, usados como descrito nos esquemas acima, fornece compostos de fórmula (IIa) ou (IIb).

[00112] O termo "protegido" em relação aos grupos amina e hidroxil, refere-se a formas dessas funcionalidades que são protegidas da reação indesejável com um grupo protetor conhecido pelos versados na técnica, como aqueles estabelecidos em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, N.Y., (5th Edition, 2014), que podem ser adicionados ou removidos usando os procedimentos estabelecidos neste documento.

[00113] Em um aspecto, são fornecidos, neste documento, métodos para a preparação de um composto de fórmula (I): R2 R3 H RN O

N N

N NH V X O 1 L 4 (R )n O (R )m (I) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (h)

RN O H 2N N

NH 1 (R )n O

(h), com um composto de fórmula (d) R2 R3

OH N

V X O L 4 (R )m (d), na presença de um agente de acoplamento, e uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (I); em que RN é H; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, CN, e C1-3 alquil; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, e C1-3 alquil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual eles estão ligados formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; X é N; L é -O(C1-6 alquil)- ou -(C1-9 alquil)-; n é 0-4; m é 0-8; Vé O R5 Rc R6 A N (R )a

NC N B

B (R )b S A ,

em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído ou C3-6 cicloalquil substituído e não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; a é 0-3; e b é 0-2.

[00114] Em uma modalidade, o agente de acoplamento é HATU, HBTU, EDC ou DCC, opcionalmente em combinação com HOBt. Em uma modalidade, o agente de acoplamento é HATU. Em outra modalidade, a base é DIEA, NMM ou TEA. Em uma modalidade, a base é DIEA. Em outra modalidade, o solvente é DCM, DMF, NMP ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o solvente é DMF.

[00115] Nas seguintes modalidades, as variáveis RN, R1, R2, R3, R4, R5, R6, RA, RB, RC, L, V, A, B, n, m, p, a e b são como aqui definidas, a menos que especificado de outra forma.

[00116] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (h)

RN O H 2N N

NH 1 (R )n O (h),

os métodos compreendendo desproteger um composto de fórmula (g)

RN O H N N NH

PN 1 O (R )n (g) sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (h), em que PN é um grupo protetor de amina.

[00117] Em algumas modalidades, PN é um grupo Boc. Em algumas de tais modalidades, a desproteção é realizada por tratamento com um ácido, em um solvente. Em algumas modalidades, o ácido é TFA e o solvente é DCM. Em outras modalidades, o ácido é HCl e o solvente é dioxano ou EtOAc.

[00118] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (g)

RN O H N N NH

PN 1 O (R )n (g) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (f)

H H N N RN

PN 1 (R )n (f) com 3-bromopiperidina-2,6-diona, na presença de uma base, em um solvente, em temperatura elevada, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (g).

[00119] Em algumas dessas modalidades, a base é NaHCO3, CsCO3 ou K2CO3 e o solvente é DMF ou NMP. Em uma modalidade, a base é NaHCO3, e o solvente é DMF. Em algumas de tais modalidades, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 50°C e cerca de 80°C. Em outras modalidades, a base é DIEA. Em algumas dessas modalidades, o solvente é DMF ou NMP. Em algumas de tais modalidades, o contato é realizado a uma temperatura de cerca de cerca de 150°C.

[00120] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (f)

H H N N RN

PN 1 (R )n (f) os métodos compreendendo a redução do grupo nitro em um composto de fórmula (e)

H N NO2

PN 1 (R )n (e) utilizar um agente redutor, opcionalmente na presença de um catalisador, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (f).

[00121] Em algumas dessas modalidades, o agente redutor é H2, e o catalisador é Pd/C. Em algumas dessas modalidades, o solvente é EtOH ou MeOH. Em outras modalidades, o agente redutor é Fe e NH4Cl. Em algumas dessas modalidades, o solvente é EtOH e H2O.

[00122] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (e)

H N NO2

PN 1 (R )n (e)

os métodos compreendendo proteger uma nitroanilina de fórmula H 2N NO2 1 (R )n com um grupo protetor de amina PN, por reação com um agente protetor na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (e).

[00123] Em algumas de tais modalidades, o grupo protetor de PN é Boc e o agente de proteção é Boc2O. Em algumas modalidades, a base é TEA, DIEA ou DBU. Em algumas modalidades, a base é TEA. Em algumas dessas modalidades, o solvente é THF, NMP ou DMF. Em algumas modalidades, o solvente é THF.

[00124] Em algumas outras modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (g)

RN O H N N NH

PN 1 O (R )n (g) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (e)

H N NO2

PN 1 (R )n (e) com 3-bromopiperidina-2,6-diona, na presença de Zn, TMSCl, and FeCl2*4H2O, em um solvente, à temperatura elevada, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (g).

[00125] Em algumas modalidades, o solvente é NMP. Em algumas modalidades, a temperatura está entre cerca de 80°C a cerca de 100°C.

[00126] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (d) R2 R3

OH N

V X O L 4 (R )m (d) os métodos compreendendo desproteger um composto de fórmula (c) R2 R3

OR N

V X O L 4 (R )m (c) em que R é C1-4 alquil, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (d).

[00127] Em algumas modalidades, em que R é metil ou etil, a desproteção é realizada por tratamento com uma base, em um solvente. Em algumas modalidades, a base é LiOH ou NaOH. Em outras modalidades, o solvente é misturas de THF/H2O ou misturas de dioxano/H2O. Em outras modalidades, em que R é t-butil, a desproteção é realizada por tratamento com um ácido em um solvente. Em algumas de tais modalidades, o ácido é HCl e o solvente são misturas de dioxano / DCM. Em outras modalidades, o ácido é TFA e o solvente é DCM.

[00128] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (c) R2 R3

OR N

V X O L 4 (R )m (c) os métodos compreendendo o contato de um composto

R2 R3

OR N

X O H 4 (R )m com V-L-Hal, em que Hal é Cl, Br, OMs ou OTs, na presença de uma base, em um solvente sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (c).

[00129] Em algumas modalidades, a base é DIEA, TEA, ou DBU. Em algumas modalidades, a base é DIEA. Em outras modalidades, o solvente é DMF ou NMP. Em algumas dessas modalidades, o solvente é DMF. Em algumas modalidades, o contato é à temperatura ambiente. Em uma modalidade, Hal é Cl ou Br.

[00130] Em algumas outras modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (c) R2 R3

OR N

V X O L 4 (R )m (c) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (b)

H N

V X L 4 (R )m (b) com Br-C(R2)(R3)COOR, na presença de uma base, em um solvente sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (c).

[00131] Em algumas modalidades, a base é TEA, DBU ou DIEA. Em algumas modalidades, a base é TEA. Em outras modalidades, o solvente é THF, NMP ou DMF. Em algumas de tais modalidades, o solvente é THF. Em algumas modalidades, o contato é à temperatura elevada, por exemplo, uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 80°C. Em algumas modalidades, o contato é na presença de NaI ou KI.

[00132] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (b)

H N

V X L 4 (R )m (b) os métodos compreendendo desproteger um composto de fórmula (a)

PN N

V X L 4 (R )m (a) em que PN é um grupo protetor de amina, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (b).

[00133] Em algumas modalidades, o PN é Boc. Em algumas de tais modalidades, a desproteção é realizada por tratamento com um ácido, em um solvente. Em algumas modalidades, o ácido é HCl e o solvente é dioxano ou EtOAc. Em outras modalidades, o ácido é TFA e o solvente é DCM.

[00134] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (a)

PN N

V X L 4 (R )m (a) os métodos compreendendo o contato de um composto

PN N

X H 4 (R )m com V-L-Hal, em que Hal é Cl, Br, OMs ou OTs, na presença de uma base,

em um solvente sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (a).

[00135] Em algumas modalidades, a base é CsCO3 ou K2CO3. Em algumas modalidades, a base é CsCO3. Em outras modalidades, o solvente é DMF ou NMP. Em algumas dessas modalidades, o solvente é DMF. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada, por exemplo, uma temperatura entre cerca de 40°C e cerca de 70°C. Em uma modalidade, Hal é Cl ou Br.

[00136] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente a preparação de um composto V-L-Hal, em que L é -O(C1-6 alquil)- , os métodos compreendendo contatar um composto V-OH com LG2-L-Hal, em que LG2 é um grupo de saída selecionado de Br, Cl e OH, sob condições adequadas para fornecer um composto V-L-Hal.

[00137] Em algumas modalidades, em que LG2 é Br ou Cl, o contato é realizado na presença de uma base, em um solvente. Em algumas modalidades, a base é CsCO3 ou K2CO3. Em algumas de tais modalidades, a base é CsCO3. Em outras modalidades, o solvente é DMF ou NMP. Em algumas dessas modalidades, o solvente é DMF. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada, por exemplo, uma temperatura entre cerca de 40°C e cerca de 70°C. Em outras modalidades, LG2 é OH, e o contato é realizado na presença de PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente. Em algumas de tais modalidades, o solvente é THF. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura ambiente.

[00138] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (a)

PN N

V X L 4 (R )m

(a) os métodos compreendendo o contato de um composto

PN

N LG1 X L 4 (R )m com V-OH, em que LG1 é um grupo de saída selecionado de OH, Br, Cl, OTs e OMs, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (a).

[00139] Em algumas modalidades, LG1 é Br, Cl, OTs ou OMs, e o contato é realizado na presença de uma base, em um solvente. Em algumas de tais modalidades, a base é CsCO3 e o solvente é DMF. Em outras modalidades, a base é K2CO3 e o solvente é acetonitrila. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas dessas modalidades, a temperatura está entre cerca de 40°C e cerca de 70°C. Em algumas modalidades, em que LG1 é –OH, e o contato é realizado na presença de PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente. Em algumas de tais modalidades, o solvente é THF. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura ambiente.

[00140] Também são fornecidos métodos de preparação de compostos de fórmula (I) R2 R3 H RN O

N N

N NH V X O 1 L 4 (R )n O (R ) m (I) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (k) R2 R3 H RN O

N N

N NH X O 1 H 4 (R )n O (R )m (k), com V-L-Hal, em que Hal é Br, Cl, OMs ou OTs, na presença de uma base,

em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (I); em que RN é H; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, CN, e C1-3 alquil; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, e C1-3 alquil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual eles estão ligados formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; X é N; L é -O(C1-6 alquil)- ou -(C1-9 alquil)-; n é 0-4; m é 0-8; Vé O R5 Rc R6 A N (R )a

NC N B

B (R )b S A , em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, ou C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; a é 0-3; e b é 0-2.

[00141] Em uma modalidade, a base é DIEA, TEA ou NMM. Em uma modalidade, a base é DIEA. Em outra modalidade, o solvente é o DMF ou NMP. Em uma modalidade, o contato é realizado à temperatura elevada. Em tal modalidade, a temperatura está entre cerca de 50°C e cerca de 70°C. Em uma modalidade, Hal é Br ou Cl.

[00142] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (k) R2 R3 H RN O

N N

N NH X O 1 H 4 (R )n O (R )m (k), os métodos compreendendo desproteger um composto de fórmula (j) R2 R3 H RN O

N N

N NH X O 1 PN 4 (R )m (R )n O (j) sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (k), em que PN é um grupo protetor de amina.

[00143] Em algumas modalidades, PN é um grupo Boc. Em algumas modalidades, a desproteção é realizada por tratamento com um ácido, em um solvente. Em algumas de tais modalidades, o ácido é TFA e o solvente é DCM. Em outras modalidades, o ácido é HCl e o solvente é dioxano/DCM ou EtOAc.

[00144] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (j) R2 R3 H RN O

N N

N NH X O 1 PN 4 (R )m (R )n O (j) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (h)

RN O H 2N N

NH 1 (R )n O (h), com um composto R2 R3

OH N

X O PN 4 (R )m , na presença de um agente de acoplamento, e uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (j).

[00145] Em uma modalidade, o agente de acoplamento é HATU, HBTU, EDC ou DCC, opcionalmente em combinação com HOBt. Em uma modalidade, o agente de acoplamento é HATU. Em outra modalidade, a base é DIEA, NMM ou TEA. Em uma modalidade, a base é DIEA. Em outra modalidade, o solvente é DCM, DMF, NMP ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o solvente é DMF.

[00146] Também são fornecidos métodos de preparação de compostos de fórmula (I)

R2 R3 H RN O

N N

N NH V X O 1 L 4 (R )n O (R )m (I) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (i) R2 R3 H RN O 2 N N Hal NH O 1 (R )n O (i), com um composto de fórmula (b)

NH

V X L 4 (R )m (b), em que Hal2 é Br ou Cl, na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (I); em que RN é H; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, CN, e C1-3 alquil; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, e C1-3 alquil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual eles estão ligados formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; X é N; L é -O(C1-6 alquil)- ou (C1-9 alquil)-;

n é 0-4; m é 0-8; Vé O R5 Rc R6 A N (R )a

NC N B

[00147] Em uma modalidade, a base é DIEA, TEA ou NMM. Em uma modalidade, a base é DIEA. Em outra modalidade, o solvente é o DMF ou NMP. Em uma modalidade, o contato é realizado à temperatura elevada. Em tal modalidade, a temperatura está entre cerca de 40°C e cerca de 60°C. Em uma modalidade, o contato é realizado na presença de NaI ou KI.

[00148] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (i)

R2 R3 H RN O 2 N N Hal NH O 1 (R )n O (i), os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (h)

RN O H 2N N

NH 1 (R )n O (h), com Hal2-C(R2)(R3)COY, em que Y é OH ou Cl, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (i).

[00149] Em algumas modalidades, em que Y é OH, o contato é realizado na presença de um agente de acoplamento e uma base em um solvente. Em uma modalidade, o agente de acoplamento é HATU, HBTU, EDC ou DCC, opcionalmente em combinação com HOBt. Em uma modalidade, o agente de acoplamento é HATU. Em algumas modalidades, a base é DIEA, TEA ou NMM. Em uma modalidade, a base é DIEA. Em uma modalidade, o solvente é DCM, DMF, NMP ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o solvente é DMF. Em outras modalidades, em que Y é Cl, o contato é realizado na presença de uma base, em um solvente. Em algumas dessas modalidades, a base é TEA ou DIEA. Em outras modalidades, o solvente é DMF ou NMP. Em algumas modalidades, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 25°C.

[00150] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (j) R2 R3 H RN O

N N

N NH X O 1 PN 4 (R )n O (R )m , (j)

os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (i) R2 R3 H RN O 2 N N Hal NH O 1

O (R )n , (i), com composto

NH

X PN 4 (R )m em que PN é um grupo protetor de amina, na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (j). Em uma modalidade, PN é grupo Boc.

[00151] Em uma modalidade, a base é DIEA, NMM ou TEA. Em uma modalidade, a base é DIEA. Em outra modalidade, o solvente é DMF, NMP ou uma mistura dos mesmos. Em tal modalidade, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 40°C e cerca de 80°C. Em uma modalidade, o contato é realizado na presença de NaI ou KI.

[00152] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (j) R2 R3 H RN O

N N

N NH X O 1 PN 4 (R )n O (R )m , (j) em que o método compreende contatar do composto (ah) R2 R3 H RN

N NH N

X O PN 4 1 (R )m (R )n (ah) em que PN é um grupo protetor de amina,

com 3-bromopiperidina-2,6-diona, na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (j). Em uma modalidade, PN é grupo Boc.

[00153] Em uma modalidade, a base é NaHCO3, CsCO3 ou K2CO3. Em outra modalidade, o solvente é DMF, NMP ou uma mistura dos mesmos. Em tal modalidade, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 50°C e cerca de 80°C. Em uma modalidade, a base é NaHCO3, CsCO3 ou K2CO3, o solvente é DMF ou NMP e o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 50°C e cerca de 80°C.

[00154] Em uma modalidade, a base é DIEA. Em outra modalidade, o solvente é DMF, NMP ou uma mistura dos mesmos. Em tal modalidade, o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 150°C. Em uma modalidade, a base é DIEA, o solvente é DMF ou NMP e o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 150°C.

[00155] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (j) R2 R3 H RN O

N N

N NH N

X O PN 4 1 (R )m (R )n (ah) com 3-bromopiperidina-2,6-diona, na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (j).

[00156] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (ah) R2 R3 H RN

N NH N

X O PN 4 1 (R )m (R )n (ah) em que o método compreende o composto de desproteção (ag) R2 R3 H RN

N N N PN'

X O PN 4 1 (R )m (R )n (ag) com um agente redutor, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (ah).

[00157] Em uma modalidade, o agente redutor é H2. Em uma modalidade, PN' é Cbz, e a desproteção é conduzida na presença de um catalisador Pd/C, Pt/C, ou Pd(OH)2, em um solvente. Em uma modalidade, o solvente é MeOH ou EtOAc.

[00158] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (ag) R2 R3 H RN

N N N PN'

X O PN 4 1 (R )m (R )n , (ag) em que o método compreende contatar o composto (af) R2 R3 H RN

N N Hal PN'

O 1 (R )n (af) com uma piperazina N-protegida,

NH

X PN (R )m 4 em que PN é um grupo protetor, na presença de uma base em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (ag).

[00159] Em uma modalidade, PN é grupo Boc. Em uma modalidade, a base é DIEA ou TEA. Em outra modalidade, o solvente é o DMF ou NMP. Em tal modalidade, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 60°C e cerca de 90°C. Em uma modalidade, o contato é realizado na presença de NaI ou KI.

[00160] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (af), R2 R3 H RN

N N Hal PN'

O 1 (R )n (af) em que o método compreende contatar o composto (ae)

RN H 2N N PN' 1 (R )n (ae) com Hal2-C(R2)(R3)COY, em que Y é OH ou Cl, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (af).

[00161] Em algumas modalidades, em que Y é OH, o contato é realizado na presença de um agente de acoplamento e uma base em um solvente. Em uma modalidade, o agente de acoplamento é HATU, HBTU, EDC ou DCC, opcionalmente em combinação com HOBt. Em algumas modalidades, a base é DIEA, TEA ou NMM. Em uma modalidade, o solvente é DCM, DMF, NMP ou uma mistura dos mesmos.

[00162] Em outras modalidades, em que Y é Cl, o contato é realizado na presença de uma base, em um solvente. Em algumas dessas modalidades, a base é TEA ou DIEA. Em outras modalidades, o solvente é DMF ou NMP. Em algumas modalidades, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 25°C.

[00163] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (a) O R5 Rc R6

A N N (R )a PN

NC B N

B (R )b S X A L 4 (R )m (a), os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (q)

A CN NH (R )a PN

N 6 X R5 R A L 4 (R )m (q), com um composto Rc

NCS NC B

B (R )b em um primeiro solvente, seguido por tratamento com um ácido, em um segundo solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (a), em que L é -O(C1-6 alquil)-.

[00164] Em algumas modalidades, o primeiro solvente é DMF ou DMA. Em algumas modalidades, o ácido é HCl. Em algumas dessas modalidades, o segundo solvente é MeOH ou EtOH. Em algumas modalidades, o contato com o ácido é realizado à temperatura elevada. Em algumas dessas modalidades, a temperatura está entre cerca de 70°C e cerca de 80°C.

[00165] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (q)

A CN NH (R )a PN

N 6 X R5 R A L 4 (R )m (q), os métodos compreendendo contatar um composto de fórmula (o)

A NH2 (R )a PN

N

X A L 4 (R )m (o), com CN-C(R5)(R6)OH, na presença de um agente de secagem, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (q).

[00166] Em algumas modalidades, o agente de secagem é MgSO4. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas dessas modalidades, a temperatura está entre cerca de 50°C e cerca de 70°C.

[00167] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (a) O R5 Rc R6

A N N (R )a PN

NC B N

B (R )b S X A L 4 (R )m (a), os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (p)

A R'OOC NH (R )a PN

N 6 X R5 R A L 4 (R )m (p), com um composto

Rc

NCS NC B

B (R )b em que R’ é C1-3 alquil, na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (a), em que L é - O(C1-6 alquil)-.

[00168] Em algumas modalidades, a base é TEA. Em outras modalidades, o solvente é EtOAc. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas dessas modalidades, a temperatura está entre cerca de 70°C e cerca de 90°C.

[00169] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (p)

A R'OOC NH (R )a PN

N 6 X R5 R A L 4 (R )m (p), os métodos compreendendo contatar um composto de fórmula (o)

A NH2 (R )a PN

N

X A L 4 (R )m (o), com R’OOC-C(R5)(R6)Hal, em que Hal é Br ou Cl, na presença de uma base, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (p).

[00170] Em algumas modalidades, Hal é Br. Em algumas modalidades, a base é DIEA ou TEA. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas dessas modalidades, a temperatura está entre cerca de 110°C e cerca de 130°C.

[00171] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (o)

A NH2 (R )a PN

N

X A L 4 (R )m (o), os métodos compreendendo a redução de um composto de fórmula (n)

A NO2 (R )a PN

N

X A L 4 (R )m (n), com um agente redutor, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (o).

[00172] Em algumas modalidades, o agente redutor é H2. Em algumas de tais modalidades, o contato é realizado na presença de um catalisador. Em algumas modalidades, o catalisador é Pd / C. Em algumas dessas modalidades, o solvente é EtOH. Em outras modalidades, o agente redutor é Fe e NH4Cl. Em algumas dessas modalidades, o solvente é EtOH e H2O. Em algumas de tais modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de 80°C.

[00173] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (n)

A NO2 (R )a PN

N

X A L 4 (R )m (n), os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (m)

PN N

HO X L 4 (R )m (m),

com um composto

A NO2 (R )a A Hal em que A é N, na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (n), em que A é N.

[00174] Em algumas modalidades, a base é CsCO3 ou K2CO3. Em algumas modalidades, a base é K2CO3. Em algumas modalidades, o solvente é acetonitrila, DMF, THF ou NMP. Em algumas modalidades, o solvente é acetonitrila. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas dessas modalidades, a temperatura está entre cerca de 50°C e cerca de 70°C.

[00175] Em algumas outras modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (n)

A NO2 (R )a PN

N

X A L 4 (R )m (n), os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (l)

PN

N LG2 X L 4 (R )m (l), com um composto

A NO2 (R )a

A OH em que LG2 é Br, Cl ou OH, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (n), em que A é N.

[00176] Em algumas modalidades, LG2 é Br ou Cl, e o contato é realizado na presença de uma base, em um solvente. Em algumas modalidades, a base é CsCO3 ou K2CO3. Em algumas modalidades, a base é CsCO3. Em algumas modalidades, o solvente é acetonitrila, DMF ou NMP. Em algumas modalidades, o solvente é acetonitrila. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas modalidades, a temperatura está entre cerca de 50°C e cerca de 80°C. Em algumas modalidades, Hal é Br, a base é CsCO3, o solvente é DMF e a temperatura é cerca de 70 C. Em outras modalidades, Hal é Cl, a base é K2CO3, o solvente é acetonitrila e a temperatura é de cerca de 60 C. Em algumas modalidades, LG2 é OH, e o contato é realizado na presença de PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente. Em algumas modalidades, o solvente é THF. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura ambiente.

[00177] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula V-OH O R5 R6 Rc

N N RA NC

B B S (R )b A OH os métodos compreendendo desproteger um composto de fórmula (s) O R5 R6 Rc

N N RA NC B S

B (R )b A O PO (s) em que RA é C1-6 alquil, ou C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído e PO é um grupo protetor de fenol, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula V-OH.

[00178] Em algumas modalidades, PO é acetil e a desproteção é realizada por tratamento com uma base, em um solvente. Em algumas dessas modalidades, a base é como K2CO3. Em algumas modalidades, o solvente é

MeOH ou EtOH. Em outras modalidades, PO é benzil e a desproteção é realizada por tratamento com um agente redutor em um solvente. Em algumas modalidades, o agente redutor é H2, e o contato é realizado na presença de um catalisador. Em uma modalidade, o catalisador é Pd / C. Em algumas modalidades, o solvente é EtOH ou MeOH.

[00179] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (s) O R5 R6 Rc

N N RA NC B S

B (R )b A O PO (s) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (r) O R5 R6 Rc N N Br

NC B S

B (R )b A O-PO (r) com RA-Zn-Br, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, ou C3- 6 cicloalquil substituído ou não substituído, na presença de um catalisador e um ligando, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (s).

[00180] Em algumas modalidades, o catalisador e o ligando são CPhosPdG3 e CPhos. Em algumas modalidades, o solvente é tolueno. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura mais baixa. Em algumas dessas modalidades, a temperatura está entre cerca de 0°C e cerca de 25°C.

[00181] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (s)

O R5 R6 Rc

N N RA NC B S

B (R )b A O PO , (s) em que A é CH ou CRA e PO é um grupo protetor de fenol, os métodos compreendendo contatar um composto de fórmula (az)

H R6 N RA R5 CN o A OP , (az), com composto Rc

NCS NC B

B (R )b em que B é CH, CRB ou N, em um solvente, seguido por tratamento com um ácido em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (s).

[00182] Em uma modalidade, PO é grupo benzil. Em uma modalidade, o solvente é DMF ou DMA. Em uma modalidade, o ácido é HCl. Em uma modalidade, o ácido está em um solvente, como MeOH ou EtOH. Em uma modalidade, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 70°C e cerca de 80°C.

[00183] Em uma modalidade, é fornecido aqui um método para a preparação do composto (az)

H R6 N RA R5 CN o

A OP (az) em que o método compreende contatar o composto (ay)

H 2N RA o

A OP (ay) com CN-C(R5)(R6)OH na presença de MgSO4, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (az).

[00184] Em uma modalidade, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 50°C e cerca de 70°C.

[00185] Em uma modalidade, é fornecido aqui um método para a preparação do composto (ay) H 2N RA o

A OP (ay) em que o método compreende contatar o composto (ax) O 2N RA o

A OP (ax) com um agente redutor na presença de um ácido de Lewis em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (ay).

[00186] Em uma modalidade, o agente redutor é ferro. Em uma modalidade, o ácido de Lewis é cloreto de amônio. Em uma modalidade, o solvente é uma mistura de EtOH e água. Em uma modalidade, o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 60°C.

[00187] Em uma modalidade, é fornecido aqui um método para a preparação do composto (ax) O 2N RA o

A OP (ax)

em que o método compreende contatar o composto (aw) O 2N Br o

A OP (aw) com RA-B(OH)2, na presença de um catalisador e uma base em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (ax).

[00188] Em uma modalidade, o catalisador é Pd(dppf)2Cl2. Em uma modalidade, a base é Cs2CO3. Em uma modalidade, o solvente é uma mistura de tolueno e água. Em uma modalidade, o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 100°C.

[00189] Em uma modalidade, é fornecido aqui um método para a preparação do composto (aw) O 2N Br o

A OP (aw) em que o método compreende contatar composto O 2N Br

A OH com um agente alquilante em um solvente com uma base, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (aw).

[00190] Em uma modalidade, o agente alquilante é bromometilbenzeno. Em uma modalidade, o solvente é acetonitrila. Em uma modalidade, a base é K2CO3. Em uma modalidade, o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 80°C.

[00191] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (u)

O R5 R6 Rc

N N RA PN NC N B S X

B (R )b A L 4 (R )m (u) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (t) O R5 R6 Rc N N Br PN

NC N B S X

B (R )b A L 4 (R )m (t) com RA-Zn-Br, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, ou C3- 6 cicloalquil substituído ou não substituído, na presença de um catalisador e um ligando, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (u).

[00192] Em algumas modalidades, o catalisador e o ligando são CPhosPdG3 e CPhos. Em algumas modalidades, o solvente é tolueno. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura mais baixa. Em algumas dessas modalidades, a temperatura está entre cerca de 0°C e cerca de 25°C.

[00193] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (x) NH2 RA PN

N

X A L 4 (R )m (x) os métodos compreendendo a redução de um composto de fórmula (y) NO2 RA PN

N

X A L 4 (R )m

(y) com um agente redutor, em que L é –O(C1-6 alquil)-, e RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (x).

[00194] Em algumas modalidades, o agente redutor é H2, na presença de um catalisador. Em algumas modalidades, o catalisador é Pd / C. Em algumas modalidades, o solvente é MeOH ou EtOH. Em algumas modalidades, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 30°C.

[00195] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (y) NO2 RA PN

N

X A L 4 (R )m (y) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (v) NO2 Br PN

N

X A L 4 (R )m (v) com RABF3-K+, em que RA é C1-6 alquil substituído ou não substituído, na presença de um catalisador e de um ligando, na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (y).

[00196] Em algumas modalidades, o catalisador e o ligando são cataCXium® A Palladacycle Gen. 3 e butildi-1-adamantilfosfina. Em algumas modalidades, a base é Cs2CO3 ou K2CO3. Em algumas modalidades, a base é Cs2CO3. Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de tolueno / água. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas modalidades, a temperatura está entre cerca de 90°C e cerca de 110°C.

[00197] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (x) NH2 RA PN

N

X A L 4 (R )m (x) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (w) NO2 RA' PN

N

X A L 4 (R )m (w) com um agente redutor, em que L é –O(C1-6 alquil)-, e RA’ é C2-6 alquenil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído, ou C5- 6 cicloalquenil substituído ou não substituído, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (x), em que RA é C2-6 alquil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído, ou C5- 6 cicloalquil substituído ou não substituído, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (x).

[00198] Em algumas modalidades, o agente redutor é H2, na presença de um catalisador. Em algumas modalidades, o catalisador é Pd / C. Em algumas modalidades, o solvente é MeOH ou EtOH. Em algumas modalidades, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 30°C.

[00199] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (w) NO2 RA' PN

N

X A L 4 (R )m (w) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (v)

NO2 Br PN

N

X A L 4 (R )m (v) com RA’[B(OR+)2]2, em que RA’ é C2-6 alquenil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído, ou C5-6 cicloalquenil substituído ou não substituído, e R+ juntamente com o átomo de boro e os átomos aos quais eles estão ligados, forma um boronato cíclico, por exemplo, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano, na presença de um catalisador e uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (w).

[00200] Em algumas modalidades, o catalisador é Pd(dppf)Cl2. Em algumas modalidades, a base é K3PO4. Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de 1,4-dioxano / água.

[00201] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (v) NO2 Br PN

N

X A L 4 (R )m (v) os métodos compreendendo o contato de um composto NO2 Br Hal

A L com um composto

PN N

X H 4 (R )m em que Hal é Br, na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (v).

[00202] Em algumas modalidades, a base é DIEA ou TEA. Em algumas modalidades, o solvente é DMF ou NMP. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas modalidades, a temperatura está entre cerca de 50°C e cerca de 70°C.

[00203] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula NO2 Br Hal

A L os métodos compreendendo o contato de um composto NO2 Br

A OH com Hal-L-Hal, em que Hal é Br, na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula NO2 Br Hal A L .

[00204] Em algumas modalidades, a base é K2CO3 ou CsCO3. Em algumas modalidades, o solvente é acetonitrila ou DMF. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas modalidades, a temperatura está entre cerca de 80°C e cerca de 100°C.

[00205] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (v) NO2 Br PN

N

X A L 4 (R )m (v) os métodos compreendendo o contato de um composto NO2 Br

A OH com um composto

PN

N LG3 X L 4 (R )m em que LG3 é OH, Br, Cl, OTs ou OMs, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (v).

[00206] Em algumas modalidades, LG3 é Br, Cl, OTs ou OMs, e o contato é realizado na presença de uma base, em um solvente. Em algumas modalidades, a base é CsCO3 ou K2CO3. Em algumas modalidades, o solvente é DMF, NMP ou acetonitrila. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura elevada. Em algumas modalidades, a temperatura está entre cerca de 40°C e cerca de 70°C. Em outras modalidades, LG3 é –OH, e o contato é realizado na presença de PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente. Em algumas modalidades, o solvente é THF. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura ambiente.

[00207] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (ad)

PN

N alkyl) V-(C1-9 X 4 (R )m (ad) os métodos compreendendo o contato de um composto

PN N X

H com V-(C1-9 alquil)-C(=O)H, em que PN é um grupo protetor de amina, na presença de um agente redutor, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (ad).

[00208] Em algumas modalidades, o agente redutor é sódio triacetoxiboro-hidreto. Em outras modalidades, o solvente é MeOH.

[00209] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula V-(C1-9 alquil)-C(=O)H, os métodos compreendendo contatar um composto de fórmula (ac) V-(C2-9 alquil)-OH (ac) com um agente oxidante, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula V-(C1-9 alquil)-C(=O)H.

[00210] Em algumas modalidades, o agente oxidante é o periodinano de Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona). Em outras modalidades, o solvente é DCM. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura mais baixa. Em uma modalidade, a temperatura é de cerca de 0°C.

[00211] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (ac) V-(C2-9 alquil)-OH (ac) os métodos compreendendo desproteger um composto de fórmula (ab) alkyl) O O V-(C2-9 (ab), sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (ac).

[00212] Em algumas modalidades, a desproteção é realizada por tratamento com ácido em um solvente. Em uma modalidade, o ácido é TsOH. Em outra modalidade, o solvente é uma mistura de DCM / EtOH.

[00213] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (ab)

alkyl) O O V-(C2-9 (ab) os métodos compreendendo o contato de um composto de fórmula (aa) V-OTf (aa) com THP-O(C2-9 alquil)-zinco(II), na presença de um catalisador e um ligando, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (ab).

[00214] Em algumas modalidades, o catalisador e um ligando são CPhosPdG3 e CPhos. Em algumas modalidades, o solvente é tolueno. Em algumas modalidades, o contato é realizado à temperatura mais baixa. Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de 0°C.

[00215] Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente preparar um composto de fórmula (aa) V-OTf (aa) os métodos compreendendo contatar V-OH com Tf2O, na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (aa).

[00216] Em algumas modalidades, a base é DIEA ou TEA. Em outras modalidades, o solvente é DCM.

[00217] Em uma modalidade, é fornecido aqui um método para a preparação do composto (ao) R2 R3

O

N R LG4 X 4 O L (R )m (ao)

em que o método compreende contatar o composto (ak) R2 R3

O

N R LG4

X O PO L (R )m 4 (ak) onde PO é um grupo O-protetor, com um agente redutor na presença de um catalisador, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (ao).

[00218] Em uma modalidade, o contato do composto (ak) com um agente redutor na presença de um catalisador é em um solvente a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 30°C sob pressão aumentada.

[00219] Em uma modalidade, PO é grupo benzil. Em uma modalidade, o agente redutor é H2. Em uma modalidade, o catalisador é Pd/C ou Pd(OH)2. Em uma modalidade, o solvente é MeOH ou EtOAc. Em uma modalidade, a pressão é aumentada para cerca de 15 psi.

[00220] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (ak), R2 R3

O

N R LG4

X O PO L (R )m 4 (ak) em que o método compreende contatar do composto (aj)

H

N LG4 X PO L (R )m 4 (aj) com

O R3 R

O Hal R2 , em que R é alquil e Hal é Cl ou Br, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (ak).

[00221] Em algumas modalidades, R é C1-4 alquil. Em uma modalidade, R é metil, etil ou t-butil. Em algumas modalidades, o contato é realizado na presença de uma base em um solvente. Em algumas modalidades, a base é TEA, DBU ou DIEA. Em uma modalidade, o solvente é THF, NMP, ou DMF. Em uma modalidade, o contato é conduzido a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 80°C. Em uma modalidade, o contato é conduzido na presença de NaI ou KI.

[00222] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (aj),

H

N LG4 X PO L (R )m 4 (aj) em que o método compreende contatar o composto (ai)

H

N X 4) H (R m (ai) com um agente alquilante

PO L LG4 Hal , em que Po é um grupo protetor de O, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (aj).

[00223] Em uma modalidade, PO é grupo benzil, LG4 é O, e Hal é Br ou Cl. Em uma modalidade, o contato é realizado na presença de uma base em um solvente. Em uma modalidade, o contato é realizado na presença de CsCO3 em DMF, ou K2CO3 em acetonitrila. Em uma modalidade, o contato é conduzido a uma temperatura elevada. Em uma modalidade, a temperatura está entre cerca de 40°C e cerca de 70°C.

[00224] Em uma modalidade, é fornecido aqui um método para a preparação do composto (ao) R2 R3

O

N R LG4 X 4 O L (R )m (ao) em que o método compreende contatar o composto (an) R2 R3

O

N R X 4 O H (R )m (an) com LG4-L-Hal, em que LG4 é Br, Cl ou OH, e Hal é Br ou Cl, na presença de uma base, em um solvente sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (ao).

[00225] Em uma modalidade, a base é DIEA, TEA ou NMM. Em uma modalidade, o solvente é DMF ou NMP. Em uma modalidade, o contato é conduzido a uma temperatura entre cerca de 50°C e cerca de 70°C.

[00226] Em uma modalidade, é fornecido aqui um método para a preparação do composto (an) R2 R3

O

N R X 4 O H (R )m (an) em que o método compreende contatar o composto (am)

R2 R3

O

N R X 4 O PN (R )m (am) em que PN é grupo Boc, com um ácido em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (an).

[00227] Em uma modalidade, o ácido é TFA ou HCl. Em uma modalidade, o solvente é DCM, dioxano, MeOH ou EtOH. Em uma modalidade, o ácido e o solvente é TFA em DCM, ou HC1 em dioxano / DCM, MeOH ou EtOAc.

[00228] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (am), R2 R3

O

N R X 4 O PN (R )m (am) em que o método compreende contatar um composto de piperazil N- protegido

NH X 4 PN (R )m com

O R3 R

O Hal R2 , em que PN é um grupo N-protetor , R é alquil e Hal é Cl ou Br, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (am).

[00229] Em uma modalidade, PN é grupo Boc. Em algumas modalidades, R é C1-4 alquil. Em uma modalidade, R é metil, etil ou t-butil. Em algumas modalidades, o contato é realizado na presença de uma base em um solvente. Em algumas modalidades, a base é TEA, DBU ou DIEA. Em uma modalidade, o solvente é THF, NMP, ou DMF. Em uma modalidade, o contato é conduzido a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 80°C. Em uma modalidade, o contato é conduzido na presença de NaI ou KI.

[00230] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (c), R2 R3

O N R

V X O L 4 (R )m (c) em que o método compreende o contato do composto (ao) R2 R3

O

N R LG4 X 4 O L (R )m (ao) com V-OH, em que LG4 é um grupo de saída e R é alquil, em condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (c).

[00231] Em uma modalidade, LG4 é -OH, e o contato de (ao) com V- OH é conduzido sob condições de Mitsunobu, por exemplo, na presença de PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente como THF, à temperatura ambiente. Em uma modalidade, o grupo de saída LG4 no composto (ao) é Br, Cl, OTs, ou OMs, e a reação com V-OH é realizada na presença de uma base, em um solvente. Em uma modalidade, a base é CsCO3 e o solvente é DMF. Em uma modalidade, a base é K2CO3 e o solvente é acetonitrila. Em uma modalidade, a reação é conduzida a uma temperatura elevada. Em uma modalidade, a reação é conduzida a uma temperatura entre cerca de 40°C e cerca de 70°C.

[00232] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (as), R2 R3 NO2 A O (R )a N R X 4 O A L (R )m (as) em que o método compreende o contato do composto (ao) R2 R3

O

N R LG4 X 4 O L (R )m (ao) com composto (ar) NO2 A (R )a A LG5 (ar) em que LG4 é Br, Cl ou OH, LG5 é OH e A é CH ou CRA ou N, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (as).

[00233] Em uma modalidade, LG4 no composto (ao) é OH e a reação é realizada na presença de uma base em um solvente. Em uma modalidade, a base é NaOtBu, CsCO3 ou K2CO3. Em uma modalidade, o solvente é acetonitrila, DMF ou NMP. Em uma modalidade, a reação é conduzida a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 70°C.

[00234] Em uma modalidade, LG4 no composto (ao) é OH, e o contato do composto (ao) e do composto (ar) é conduzido sob condições de Mitsunobu, por exemplo, na presença de PPh3 e DIAD ou DEAD, em um solvente como THF, à temperatura ambiente para obter o composto (as).

[00235] Em uma modalidade, no composto (ao), LG4 é OH; no composto (ar), LG5 é F ou Cl, e A é N; e o contato do composto (ao) e do composto (ar) é conduzido na presença de uma base, em um solvente a uma temperatura entre cerca de 0 C e cerca de 70 C para fornecer o composto (as). Em uma modalidade, a base é NaOtBu, CsCO3 ou K2CO3. Em uma modalidade, o solvente é acetonitrila, DMF, THF ou NMP.

[00236] Em uma modalidade, no composto (ao), LG4 é OH; no composto (ar), LG5 é F ou Cl, e A é CH ou CRA; e o contato do composto (ao) e do composto (ar) é conduzido na presença de uma base, em um solvente a uma temperatura entre cerca de 0 C e cerca de 70 C para fornecer o composto (as). Em uma modalidade, a base é NaOtBu, CsCO3 ou K2CO3. Em uma modalidade, o solvente é acetonitrila, DMF, THF ou NMP.

[00237] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (as), R2 R3 NO2 A O (R )a N R X 4 O A L (R )m (as) em que o método compreende contatar o composto (an) R2 R3

O

N R X 4 O H (R )m (an) com composto (aq) NO2 A (R )a Hal

A L (aq) na presença de uma base, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (as).

[00238] Em uma modalidade, a base é NaOtBu, CsCO3 ou K2CO3. Em uma modalidade, o solvente é acetonitrila, DMF, THF ou NMP. Em uma modalidade, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 70°C.

[00239] Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (aq), NO2 A (R )a Hal

A L (aq) em que o método compreende o contato do composto (ap)

A O 2N (R )a

A OH (ap) em que A é CH, CRA ou N; com LG6-L-Hal, em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (aq).

[00240] Em uma modalidade, LG6 é Br ou Cl, e Hal é Cl ou Br, e o contato é realizado na presença de uma base. Em algumas de tais modalidades, a base é NaOtBu, CsCO3 ou K2CO3. Em uma modalidade, o solvente é acetonitrila, DMF, THF ou NMP. Em uma modalidade, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 90°C.

[00241] Em uma modalidade, LG6 é OH, e o contato é realizado na presença de PPh3 e DIAD ou DEAD. Numa modalidade, o solvente é THF. Em uma modalidade, o contato é realizado à temperatura ambiente.

[00242] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (c), R2 R3

O N R

V X O L 4 (R )m ,

(c) em que L é -O(C1-6 alquil)-, o método compreendendo contatar um composto de fórmula (av) O R2 R3

H A R' N (R )a O

O N R R5 R6 X 4 O

L A (R )m , (av), com composto Rc

NCS NC B

B (R )b em que B é CH, CRB ou N, com base em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (c).

[00243] Em uma modalidade, o solvente é EtOAc. Em uma modalidade, a base é TEA. Em uma modalidade, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 60°C e cerca de 90°C.

[00244] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (av), O R2 R3

H A R' N (R )a O

O N R R5 R6 X 4 O

L A (R )m , (av) os métodos compreendendo contatar um composto de fórmula (at) R2 R3

A H 2N (R )a O

N R X 4 O A L (R )m (at) com R'OOC-C(R5)(R6)Hal, em que Hal é Br ou Cl e R' é C1-3 alquil, na presença de uma base sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (av).

[00245] Em uma modalidade, a base é NaHCO3, DIEA ou TEA. Em uma modalidade, o contato é conduzido a uma temperatura entre cerca de 90°C e cerca de 130°C.

[00246] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (at), R2 R3

A H 2N (R )a O

N R X 4 O A L (R )m , (at) os métodos compreendendo contatar um composto de fórmula (as) R2 R3 NO2 A O (R )a N R X 4 O A L (R )m (as) com um agente redutor, em um solvente na presença de um catalisador sob pressão aumentada, sob condições adequadas para obter um composto de fórmula (at).

[00247] Em uma modalidade, o agente redutor é H2 em MeOH ou EtOH. Em uma modalidade, o catalisador é Pd / C. Em uma modalidade, a pressão é de cerca de 50 psi. Em uma modalidade, o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 80°C.

[00248] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (c), R2 R3

O N R

V X O L 4 (R )m , (c)

em que L é -O(C1-6 alquil)-, os métodos compreendendo contatar um composto de fórmula (au) H R2 R3

A R6 N (R )a O

N R

NC R5 X 4 O A L (R )m , (au) com composto Rc

NCS NC B

B (R )b em que B é CH, CRB ou N, em um solvente, seguido por tratamento com um ácido em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (c).

[00249] Em uma modalidade, o solvente é DMF ou DMA. Em uma modalidade, o ácido é HCl. Em uma modalidade, o ácido está em um solvente, como MeOH ou EtOH. Em uma modalidade, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 70°C e cerca de 80°C.

[00250] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (at), R2 R3

A H 2N (R )a O

N R X 4 O A L (R )m , (at) em que RA é C2-6 alquil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído ou C5-6 cicloalquil substituído ou não substituído, e L é -O(C1-6 alquil)-,

os métodos compreendendo contatar um composto de fórmula (as) R2 R3 NO2 A O (R )a N R X 4 O A L (R )m (as) com um agente redutor, em um solvente na presença de um catalisador, sob condições adequadas para obter um composto de fórmula (at).

[00251] Em uma modalidade, o agente redutor é H2 em MeOH ou EtOH. Em uma modalidade, o catalisador é Pd / C. Em uma modalidade, o contato é realizado a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 30°C.

[00252] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem preparar um composto de fórmula (as), R2 R3 NO2 A O (R )a N R X 4 O A L (R )m (as) em que RA é C2-6 alquenil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído, ou C5-6 cicloalquenil substituído ou não substituído; os métodos compreendendo contatar um composto de fórmula (as) R2 R3 NO2 A O (R )a N R X 4 O A L (R )m (as) em que RA é Br, com um boronato RA'[B(OR+)2]2, em que RA' é C2-6 alquenil substituído ou não substituído, ciclopropil substituído ou não substituído, ou C5-6 cicloalquenil substituído ou não substituído, e R+ juntamente com o átomo de boro e os átomos aos quais eles estão ligados, forma um boronato cíclico, na presença de um catalisador de paládio e uma base em um solvente, sob condições adequadas para fornecer um composto de fórmula (as), em que RA é C2-6 alquenil substituído ou não substituído, ciclipropil substituído ou não substituído, ou C5-6 cicloalquenil substituído ou não substituído.

[00253] Em uma modalidade, o boronato cíclico é 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil1-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano). Em uma modalidade, o catalisador é Pd(dppf)2Cl2. Em uma modalidade, a base é K3PO4. Em uma modalidade, o solvente é uma mistura de 1,4-dioxano / água.

[00254] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (V-L-Hal): O R5 R6 c

R

A N N (R )a

NC B S Hal

B (R )b A L V-L-Hal ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00255] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (a), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3;

R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; a é 0-3; b é 0-2 L é -O(C1-6 alquil)- ou -(C1-9 alquil)-; e Hal é Cl, Br, OMs ou OTs;

[00256] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (a): O R5 R6 c

R

A N N (R )a PN

NC N B S X

B (R )b A L 4 (R )m (a) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00257] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (a), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; a é 0-3; b é 0-2 X é N; L é -O(C1-6 alquil)- ou -(C1-9 alquil)-; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; m é 0-8; e PN é um grupo protetor de amina.

[00258] Em uma modalidade, PN é terc-butiloxicarbonil ou carboxibenzil.

[00259] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (a1): O R5 R6 Rc A x N N (R )a R

NC N B S X

B (R )b A L 4 (R )m (a1) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rx é C1-4 alquil e as variáveis restantes são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00260] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (a1), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; a é 0-3; b é 0-2 X é N; L é -O(C1-6 alquil)- ou -(C1-9 alquil)-; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; m é 0-8; e Rx é C1-4 alquil.

[00261] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (b):

O R5 R6 Rc

A N N (R )a H

NC N B S X

B (R )b A L 4 (R )m (b) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00262] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (b), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; a é 0-3; b é 0-2 X é N; L é -O(C1-6 alquil)- ou -(C1-9 alquil)-; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; e m é 0-8.

[00263] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (c): O R5 R6 Rc R2 R3

A N N (R )a OR

NC N B S X O

B (R )b A L 4 (R )m (c) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00264] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (c), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; a é 0-3; b é 0-2 X é N;

L é -O(C1-6 alquil)- ou -(C1-9 alquil)-; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; m é 0-8; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, e C1-3 alquil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual eles estão ligados formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; e R é C1-4 alquil.

[00265] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (d): O R5 R6 c R R2 R3

A N N (R )a OH

NC N B S X O

B (R )b A L 4 (R )m (d) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00266] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (d), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído;

cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; a é 0-3; b é 0-2 X é N; L é -O(C1-6 alquil)- ou -(C1-9 alquil)-; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; m é 0-8; e R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, e C1-3 alquil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual eles estão ligados formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído.

[00267] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (t): O R5 R6 Rc N N Br PN

NC N B S X

B (R )b A L 4 (R )m (t) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00268] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (t), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; b é 0-2 X é N; L é -O(C1-6 alquil)- ou -(C1-9 alquil)-; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; m é 0-8; e PN é um grupo protetor de amina.

[00269] Em uma modalidade, PN é terc-butiloxicarbonil ou carboxibenzil.

[00270] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (u):

O R5 R6 Rc

N N RA PN NC N B S X

B (R )b A L 4 (R )m (u) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00271] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (u), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; b é 0-2 X é N; L é -O(C1-6 alquil)- ou -(C1-9 alquil)-; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; m é 0-8; e PN é um grupo protetor de amina.

[00272] Em uma modalidade, PN é terc-butiloxicarbonil ou carboxibenzil.

[00273] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (ab): O R5 R6 Rc

A N N (R )a

NC

B S B alkyl) O O (R )b A (C2-9 (ab) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00274] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (ab), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros;

a é 0-3; e b é 0-2.

[00275] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (ac): O R5 R6 c

R

A N N (R )a

NC

B S B alkyl) OH (R )b A (C2-9 (ac) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00276] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (ac), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; a é 0-3; e b é 0-2.

[00277] Em uma modalidade, são fornecidos aqui compostos com a seguinte fórmula (ad): O R5 R6 c

R

A N N (R )a

NC PN

B N B S alkyl) (R )b A (C2-9 X 4 (R )m (ad) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são conforme descrito em outro lugar neste documento.

[00278] Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto de fórmula (ad), em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3-6 membros; a é 0-3; b é 0-2 X é N; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; m é 0-8; e PN é um grupo protetor de amina.

[00279] Em uma modalidade, PN é terc-butiloxicarbonil ou carboxibenzil.

MÉTODOS DE USO

[00280] Em uma modalidade, os compostos descritos neste documento têm utilidade como produtos farmacêuticos para tratar, prevenir ou melhorar condições em animais ou humanos. Os compostos de Piperidina Diona aqui descritos têm utilidade como produtos farmacêuticos para tratar, prevenir ou melhorar condições em animais ou humanos. Por conseguinte, são fornecidos neste documento muitos usos dos Compostos de Piperidina Diona, incluindo o tratamento ou prevenção das doenças estabelecidas abaixo. Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento compreendem administrar uma quantidade eficaz de um composto a um sujeito em necessidade do mesmo.

[00281] Os métodos fornecidos neste documento compreendem administrar uma quantidade eficaz de um ou mais Composto(s) de Piperidina Diona a um sujeito em necessidade do mesmo.

[00282] São fornecidos aqui métodos para tratar ou prevenir uma doença mediada por receptor de andrógeno (AR) em um sujeito, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito.

[00283] São fornecidos aqui métodos para tratar ou prevenir uma doença mediada por AR em um sujeito, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina-Diona como aqui descrito.

[00284] Em outro aspecto, são fornecidos aqui compostos para uso no tratamento ou prevenção de uma doença mediada por AR em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina Diona como aqui descrito. Em algumas modalidades, são fornecidos aqui compostos para uso no tratamento de uma doença mediada por AR em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina Diona como aqui descrito. Em algumas modalidades, são fornecidos aqui compostos para uso na prevenção de uma doença mediada por AR em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina Diona como aqui descrito.

[00285] Em algumas modalidades, o composto usado nos métodos aqui é um Composto de Piperidina Diona como aqui descrito. Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (I) Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (II). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (III). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (IV). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (V). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (VI). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (VII). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (VIII). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (IX). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (X). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (a). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (b). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (c). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (d). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (t). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (u). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (ab). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (ac). Em algumas modalidades, o composto é um composto da fórmula (ad). Em algumas modalidades, o composto é um composto da Tabela 1.

[00286] Em algumas modalidades, a doença mediada por AR é uma doença mediada por AR de tipo selvagem. Em outras modalidades, a doença mediada por AR é o resultado da amplificação de AR.

[00287] Em certas modalidades, a doença mediada por AR é o câncer de próstata. Em algumas dessas modalidades, o câncer de próstata é o câncer de próstata resistente à castração (CRPC). Em algumas dessas modalidades, o câncer de próstata é o câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC). Em ainda outra modalidade, o câncer de próstata é CRPC não metastático (nmCRPC). Em algumas modalidades, o câncer de próstata é refratário a hormônios. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é resistente ao tratamento com um antagonista de AR. Por exemplo, o câncer de próstata é resistente ao tratamento com enzalutamida, bicalutamida, abiraterona, ARN-509, ODM-201, EPI-001, EPI-506, AZD-3514, galeterona, ASC- J9, flutamida, hidroxiflutamida, nilutamida, ciproterona acetato, cetoconazol ou espironolactona.

[00288] São fornecidos aqui métodos de redução dos níveis de AR, o método compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um

Composto de Piperidina-Diona. Também são fornecidos neste documento os Compostos de Piperidina Diona para uso em métodos de redução dos níveis de AR em uma célula in vivo, ex vivo ou in vitro, compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina Diona. Em uma modalidade, a célula está em um paciente. Em uma modalidade, a célula não está em um paciente. Em uma modalidade, são fornecidos aqui métodos de redução dos níveis de AR de tipo selvagem dentro de um tumor, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto de Piperidina Diona, para reduzir o nível de AR de tipo selvagem dentro do tumor. Em uma modalidade, são fornecidos aqui métodos de redução dos níveis de AR de comprimento total (AR-FL) dentro de um tumor, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto de Piperidina Diona, para reduzir o nível de AR de comprimento total (AR -FL) dentro do tumor. Em algumas modalidades, os níveis de AR são reduzidos em comparação com os níveis de AR antes da administração do Composto de Piperidina Diona. Em algumas modalidades, os níveis de AR são reduzidos em 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99% em comparação com os níveis de AR antes da administração do Composto de Piperidina Diona.

[00289] Também são fornecidos neste documento métodos para regular a atividade da proteína de AR em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade de um Composto de Piperidina Diona.Em algumas dessas modalidades, são fornecidos aqui métodos para diminuir a atividade da proteína de AR em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade de um Composto de Piperidina Diona. Em algumas modalidades, a atividade da proteína de AR é reduzida em comparação com a atividade da proteína de AR antes da administração do Composto de Piperidina Diona. Em algumas modalidades, a atividade da proteína de AR é reduzida em 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99% em comparação com a atividade da proteína de AR antes da administração do Composto de Piperidina Diona.

[00290] Em algumas modalidades dos métodos descritos neste documento, os métodos compreendem adicionalmente administrar um ou mais segundos agentes selecionados de um antagonista de AR (tal como acetato de ciproterona, espironolactona, bicalutamida e enzalutamida), um inibidor de 5α- redutase (tal como finasterida e dutasterida), um inibidor do CYP17A1 (como o acetato de abiraterona), um análogo do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) (como a leuprorelina e cetrorelix) e uma antigonadotrofina (como o acetato de megestrol e o acetato de medroxiprogesterona).

[00291] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos neste documento podem ser usados em qualquer um dos métodos mencionados acima.

[00292] Em algumas modalidades, o Composto de Piperidina Diona fornecido aqui pode ser usado em qualquer um dos métodos mencionados acima.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

[00293] Os compostos fornecidos aqui podem ser administrados a um sujeito por via oral, tópica ou parenteral na forma convencional de preparações, tais como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, grânulos, pó, trociscos, pílulas, supositórios, injeções, suspensões, xaropes, emplastros, cremes, loções, pomadas, géis, sprays, soluções e emulsões.

[00294] Os Compostos de Piperidina Diona podem ser administrados a um sujeito por via oral, tópica ou parenteral na forma convencional de preparações, tais como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, grânulos, pó, trociscos, pílulas, supositórios, injeções, suspensões, xaropes, emplastros, cremes, loções, pomadas, géis, sprays, soluções e emulsões.

As formulações adequadas podem ser preparadas por métodos comumente empregados usando aditivos convencionais, orgânicos ou inorgânicos, tais como um excipiente (por exemplo, sacarose, amido, manitol, sorbitol, lactose, glicose, celulose, talco, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio), um aglutinante (por exemplo, celulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol, sacarose ou amido), um desintegrador (por exemplo, amido, carboximetilcelulose, hidroxipropilamido, fosfato de cálcio ou hidroxipropilcelulose de cálcio baixo substituído, bicarbonato de cálcio ou bicarbonato de sódio, citrato de cálcio baixo substituído, bicarbonato de sódio). lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio, ácido silícico anidro leve, talco ou lauril sulfato de sódio), um agente aromatizante (por exemplo, ácido cítrico, mentol, glicina ou pó de laranja), um conservante (por exemplo, benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metilparabeno ou propilparabeno), um estabilizador (por exemplo, ácido cítrico, citrato de sódio ou ácido acético), um agente de suspensão (por exemplo, metilcelulose, polivinilpirroliclona ou alumínio estearato), um agente dispersante (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), um diluente (por exemplo, água) e cera de base (por exemplo, manteiga de cacau, vaselina branca ou polietileno glicol). A quantidade eficaz dos Compostos de Piperidina Diona na composição farmacêutica pode estar em um nível que irá exercer o efeito desejado; por exemplo, cerca de 0,005 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 10 mg/kg do peso corporal de um sujeito em dosagem unitária para administração oral e parenteral.

[00295] A dose de um Composto de Piperidina Diona a ser administrada a um sujeito é bastante variável e pode estar sujeita ao critério de um profissional de saúde. Em geral, os Compostos de Piperidina Diona podem ser administrados uma a quatro vezes por dia em uma dose de cerca de 0,001 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 10 mg/kg do peso corporal de um sujeito, mas uma dosagem superior pode variar adequadamente dependendo da idade, do peso corporal e da condição médica do sujeito e do tipo de administração. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 0,001 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 5 mg/kg do peso corporal de um sujeito, cerca de 0,01 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 5 mg/kg do peso corporal de um sujeito, cerca de 0,05 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 1 mg/kg do peso corporal de um sujeito, cerca de 0,1 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 0,75 mg/kg do peso corporal de um sujeito ou cerca de 0,25 mg/kg do peso corporal de um sujeito a cerca de 0,5 mg/kg do peso corporal de um sujeito. Em uma modalidade, uma dose é dada por dia. Em qualquer caso dado, a quantidade do Composto de Piperidina Diona administrada dependerá de fatores tais como a solubilidade do componente ativo, a formulação usada e a via de administração.

[00296] Em outra modalidade, são fornecidos métodos neste documento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio compreendendo a administração de cerca de 0,01 mg/dia a cerca de 750 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 375 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 150 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 75 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 50 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 25 mg/dia, ou cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 10 mg/dia de um Composto de Piperidina Diona a um sujeito em necessidade do mesmo.

[00297] Em outra modalidade, são fornecidas neste documento formulações de dosagem unitária que compreendem entre cerca de 0,1 mg e 500 mg, cerca de 1 mg e 250 mg, cerca de 1 mg e cerca de 100 mg, cerca de 1 mg e cerca de 50 mg, cerca de 1 mg e cerca de 25 mg, ou entre cerca de 1 mg e cerca de 10 mg de um Composto de Piperidina Diona.

[00298] Em uma modalidade particular, são fornecidas neste documento formulações de dosagem unitária compreendendo cerca de 0,1 mg ou 100 mg de um Composto de Piperidina Diona.

[00299] Em outra modalidade, são fornecidas neste documento formulações de dosagem unitária que compreendem 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ou 1400 mg de um Composto de Piperidina Diona.

[00300] Um Composto de Piperidina Diona pode ser administrado uma, duas, três, quatro ou mais vezes ao dia. Em uma modalidade específica, doses de 100 mg ou menos são administradas como uma dose diária única e doses superiores a 100 mg são administradas duas vezes ao dia em uma quantidade equivalente à metade da dose diária total.

[00301] Um Composto de Piperidina Diona pode ser administrado por via oral por razões de conveniência. Em uma modalidade, quando administrado por via oral, um Composto de Piperidina Diona é administrado com uma refeição e água. Em outra modalidade, o Composto de Piperidina Diona é disperso em água ou suco (por exemplo, suco de maçã ou suco de laranja) ou qualquer outro líquido e administrado por via oral como uma solução ou suspensão.

[00302] O Composto de Piperidina Diona pode ser administrado também por via intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, percutânea, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retal, mucosal, por inalação ou tópica nas orelhas,

nariz, olhos ou pele. O modo de administração é deixado ao critério do profissional de saúde, e pode depender, em parte, do sítio da condição médica.

[00303] Em uma modalidade, são fornecidas neste documento cápsulas contendo um Composto de Piperidina Diona sem um transportador, excipiente ou veículo adicional.

[00304] Em outra modalidade, são fornecidas neste documento composições compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto de Piperidina Diona e um transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que um transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável pode compreender um excipiente, diluente ou uma mistura destes. Em uma modalidade, a composição é uma composição farmacêutica.

[00305] As composições podem estar na forma de comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas, soluções, soluções parenterais, trociscos, supositórios e suspensões e similares. As composições podem ser formuladas para conter uma dose diária, ou uma fração conveniente de uma dose diária, em uma unidade de dosagem, que pode ser um comprimido ou cápsula única ou volume conveniente de um líquido. Em uma modalidade, as soluções são preparadas a partir de sais solúveis em água, tais como o sal cloridrato. Em geral, todas as composições são preparadas de acordo com métodos conhecidos na química farmacêutica. As cápsulas podem ser preparadas pela mistura de um Composto de Piperidina Diona com um transportador ou diluente adequado e pelo preenchimento com uma quantidade adequada da mistura em cápsulas. Os transportadores e diluentes usuais incluem, mas não estão limitados a, substâncias em pó inertes tais como amido de muitos tipos diferentes, celulose em pó, especialmente celulose cristalina e microcristalina, açúcares tais como frutose, manitol e sacarose, farinhas de grão e pós comestíveis similares.

[00306] Os comprimidos podem ser preparados por compressão direta, por granulação úmida ou por granulação a seco. Suas formulações geralmente incorporam diluentes, aglutinantes, lubrificantes e desintegrantes, bem como o composto. Os diluentes típicos incluem, por exemplo, vários tipos de amido, lactose, manitol, caulino, fosfato ou sulfato de cálcio, sais inorgânicos, tais como cloreto de sódio e açúcar em pó. Derivados de celulose em pó também são úteis. Os aglutinantes típicos dos comprimidos são substâncias tais como amido, gelatina e açúcares, tais como lactose, frutose, glicose e semelhantes. As gomas naturais e sintéticas são também convenientes, incluindo acácia, alginatos, metilcelulose, polivinilpirrolidina e semelhantes. Polietilenoglicol, etilcelulose e ceras também podem servir como aglutinantes.

[00307] Pode ser necessário um lubrificante em uma formulação de comprimido para evitar que o comprimido e punções grudem no corante. O lubrificante pode ser escolhido a partir de sólidos escorregadios como estearato de talco, magnésio e cálcio, ácido esteárico e óleos vegetais hidrogenados. Os desintegrantes do comprimido são substâncias que dilatam quando são molhados para quebrar o comprimido e liberar o composto. Eles incluem amidos, argilas, celuloses, alginas e gomas. Mais particularmente, amidos de milho e batata, metilcelulose, ágar, bentonita, celulose de madeira, esponja natural em pó, resinas de permuta catiônica, ácido algínico, goma guar, polpa cítrica e carboximetil celulose, por exemplo, podem ser usados, bem como lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar como aromatizante e selante, ou com agentes protetores formadores de película para modificar as propriedades de dissolução do comprimido. As composições também podem ser formuladas como comprimidos mastigáveis, por exemplo, usando substâncias, tais como manitol, na formulação.

[00308] Quando se deseja administrar um Composto de Piperidina Diona como supositório, podem ser utilizadas bases típicas. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, que pode ser modificada pela adição de ceras para aumentar ligeiramente o seu ponto de fusão. As bases de supositório miscíveis em água compreendendo, particularmente, polietilenoglicois de vários pesos moleculares, são amplamente usadas.

[00309] O efeito do Composto de Piperidina Diona pode ser atrasado ou prolongado por formulação apropriada. Por exemplo, um pelete lentamente solúvel do Composto de Piperidina Diona pode ser preparado e incorporado em um comprimido ou cápsula, ou como um dispositivo implantável de liberação lenta. A técnica inclui também fabricar peletes de várias taxas de dissolução diferentes e preencher cápsulas com uma mistura dos peletes. Os comprimidos ou cápsulas podem ser revestidos com uma película que resista à dissolução por um período de tempo previsível. Até mesmo as preparações parentéricas podem ser de longa duração, dissolvendo ou suspendendo o Composto de Piperidina Diona em veículos oleosos ou emulsionados que permitem que se dispersem lentamente no soro.

EXEMPLOS

[00310] Os Exemplos a seguir são apresentados a título de ilustração, não de limitação. Os compostos são designados usando a ferramenta de geração de nomes automática fornecida por ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft), que gera nomes sistemáticos para estruturas químicas, com suporte para as regras de Cahn-Ingold-Prelog para estereoquímica. Um versado na técnica pode modificar os procedimentos estabelecidos nos exemplos ilustrativos para chegar aos produtos desejados.

[00311] Os sais dos compostos descritos neste documento podem ser preparados por métodos padrão, como a inclusão de um ácido (por exemplo, TFA, ácido fórmico ou HCl) nas fases móveis durante a purificação por cromatografia, ou agitação dos produtos após a purificação por cromatografia,

com uma solução de um ácido (por exemplo, HCl aquoso).

[00312] Abreviações usadas: Boc terc-Butiloxicarbonil Boc2O dicarbonato de di-terc-Butil nBuLi n-Butil-lítio CataCXium®A Aduto de diclorometano de Palladacycle Gen. 3 metanossulfonato (diadamantil-n- butilfosfino)-2'-amino-1,1'-bifenil-2- il)paládio (II) Cbz Carboxibenzil 2-(2-Diciclo-hexilfosfanilfenil)- CPhos N1,N1,N3,N3-tetrametil-benzeno-1,3-diamina [(2-Diciclo-hexilfosfino-2′,6′-bis(N,N- CPhosPdG3 dimetilamino)-1,1′-bifenil)-2-(2′-amino-1,1′- bifenil)] paládio(II) metanossulfonato DCM Diclorometano DIAD Azodicarboxilato de di-isopropil DEAD Dietil azodicarboxilato DIEA N,N-Di-isopropiletilamina DMA N,N-Dimetilacetamida DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido ESI Ionização por eletropulverização EtOH Etanol EtOAc Acetato de etil FeCl2 Cloreto de ferro (II)

1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- HATU triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato Cromatografia líquida de alto

HPLC desempenho Fluorescência homogênea resolvida no

HTRF tempo Cromatografia líquida de

LCMS espectrometria de massa MeOH Metanol MS Espectrometria de massa MTBE Metil terc-butil éter NMP N-Metilpirrolidona NMR Ressonância magnética nuclear OMs Mesilato OTs Tosilato Pd/C Paládio sobre carbono [1,1'- Pd(dppf)2Cl2 Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) PPh3 Trifenilfosfina TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético Tf2O Anidrido tríflico THF Tetra-hidrofurano THP Tetra-hidropirano TLC Cromatografia em camada fina

TMSCl Cloreto de trimetilsilil TMSCN Cianeto de trimetilsilil TMSOTf Trimetilsilil trifluorometanossulfonato TsOH ácido p-Toluenossulfônico

SÍNTESE DO COMPOSTO Exemplo 1: formato de 2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3- ((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida

F F O F N H H N N N N N N S N O O O N O H

[00313] 5-Isotiocianato-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrila A uma solução de dicloreto de tiocarbonil (75,9 g, 0,66 mol) em água (1000 mL) foi adicionado 5-amino-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (95,0 g, 0,508 mol) lentamente em porções. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 4 h. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (1000 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-10% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 5-isotiocianato-3-(trifluorometil)piridina-2- carbonitrila (86,0 g, 73,9% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H).

[00314] 2-(4-Hidroxianilino)-2-metil-propanonitrila. A uma solução de 4-aminofenol (80,0 g, 0,733 mmol) em DCM (1600 mL) e acetona (400 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de trimetilsilil (8,15 g, 36,7 mmol) e trimetilsililformonitrila (102 g, 1,03 mol). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 16 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por recristalização de MTBE (500 mL) e seco para dar 2-(4- hidroxianilino)-2-metil-propanonitrila (85,0 g, rendimento de 65,8%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (s, 1H), 6,78-6,77 (m, 2H), 6,66-6,63 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 1,51 (s, 6H).

[00315] 5-[3-(4-Hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin- 1-il]-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrila. A uma solução de 2-(4- hidroxianilino)-2-metil-propanonitrila (53,0 g, 0,301 mol) em DMA (500 mL) foi adicionado 5-isotiocianato-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (72,4 g, 0,316 mol) a 28°C. A mistura de reação foi agitada a 28°C durante 2 h. A solução de reação foi misturada com MeOH (500 mL) e HCl aquoso (2 M, 500 mL) e aquecida até 70°C. Após agitação durante 2 h, a solução de reação foi resfriada até 30°C, misturada com água (500 mL) e extraída com EtOAc (1000 mL × 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (500 mL × 2), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de EtOAc (100 mL) para dar 5-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-3- (trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (41,5 g, 33,9% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,10 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,0, 6,4Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 2,0 , 6,4 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 1,59 (s, 6H).

[00316] terc-butil 4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato. 5-(3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (2,00 g, 4,92 mmol), terc-butil 4-(2- bromoetil)piperazina-1-carboxilato (1,44 g, 4,92 mmol) e carbonato de césio (2,40 g, 7,38 mmol) foram combinados em DMF (12 mL) e a mistura foi aquecida a 45°C em um frasco de cintilação com tampa de rosca.

Após 48 h, a solução foi filtrada, o sólido foi lavado com MeOH adicional em DCM e o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter um óleo amarelo que solidificou parcialmente. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexanos) para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,971 g, 1,57 mmol, 31,9% de rendimento). MS (ESI) m/z 619 [M+1]+.

[00317] Tricloridrato de 5-(4,4-Dimetil-5-oxo-3-(4-(2-(piperazin-1- il)etoxi)fenil)-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. terc- butil 4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,971 g, 1,57 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (0,572 mL, 18,8 mmol) foi adicionada. Após 90 min, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um sólido amarelo (1,07 g, 1,7 mmol, rendimento quant.). MS (ESI) m/z 519 [M+1]+.

[00318] Metil 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acetato. Tricloridrato de 5-(4,4-Dimetil-5-oxo-3-(4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,400 g, 0,637 mmol) e TEA (0,444 mL, 3,19 mmol) foram combinados em THF (3 mL). Após agitação durante 2 min, foi adicionado 2-bromoacetato de metil (0,065 mL, 0,637 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente num frasco com tampa de rosca. Após 30 min, a solução foi carregada em uma coluna de gel de sílica para purificação cromatográfica (0-100% de EtOAc em hexanos seguido por 10% de MeOH em EtOAc) para gerar o composto do título (0,273 g, 0,462 mmol, 72,6% de rendimento). MS (ESI) m/z 591 [M+1]+.

[00319] ácido 2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acético.

Metil 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acetato (0,273 g, 0,462 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e tratado com uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,213 g, 5,08 mmol) em água (1.000 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e depois concentrada sob pressão reduzida. Ao óleo amarelo resultante foram adicionados água (3 mL) e uma solução aquosa 3,0 M de HCl para baixar o pH para 4-5. O material foi particionado entre 15% de MeOH em DCM e água (75 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,135 g, 0,234 mmol, 51,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 577 [M+1]+.

[00320] terc-Butil N-[3-[(2,6-dioxo-3- piperidil)amino]fenil]carbamato. A uma solução de 3-bromopiperidina-2,6- diona (120 g, 0,470 mol) em DMF (1 L) foi adicionado terc-butil N-(3- aminofenil)carbamato (81,4 g, 0,390 mol) e a mistura foi agitada a 80°C durante 12 h, em seguida foi vertida em água (2500 mL) lentamente e filtrada. O sólido foi lavado com EtOAc (200 mL) e seco para dar terc-butil N-[3-[(2,6-dioxo-3- piperidil)amino]fenil]carbamato (56,0 g, em bruto) como um sólido azul. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,78 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 1,6 Hz, 8,0 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,23- 4,21 (m, 1H), 2,74-2,62 (m, 1H), 2,61-2,58 (m, 1H), 2,10-2,08 (m, 1H), 1,91-1,87 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).

[00321] 3-(3-Aminoanilino)piperidina-2,6-diona. A uma solução de terc-butil N-[3-[(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]fenil]carbamato (55,6 g, 0,17 mol) em DCM (550 mL) foi adicionado TFA (385 g, 3,38 mol, 250 mL) a 0-5°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 10 h e depois concentrada até um resíduo.

Ao resíduo foi adicionado MTBE (600 mL) resultando na precipitação de um sólido azul. Trifluoroacetato de 3-(3-aminoanilino)piperidina-2,6-diona (52,0 g, 89,6% de rendimento) foi recolhido por filtração. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,83 (s, 1H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,50-6,43 (m, 1H), 4,33 (dd, J = 5,2 Hz, 11,6 Hz, 1H), 2,76-2,73 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,97-1,93 (m, 1H).

[00322] Formato de 2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3- ((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida. Em um frasco de cintilação foi adicionado 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidina-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acético (0,135 g, 0,234 mmol), 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,074 g, 0,234 mmol) e DIEA (0,123 mL, 0,702 mmol) em DMF (1 mL). HATU (0,089 g, 0,234 mmol) foi adicionado por último e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Após 30 min, a solução foi diluída com DMSO (0,5 mL) e a mistura foi purificada por métodos padrão para se obter o composto do título (0,050 g, 0,064 mmol, 27,5% de rendimento). MS (ESI) m/z 778 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,78 (s, 1 H), 9,36 - 9,44 (m, 1 H), 9,24 (d, J = 1,22 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,28 (m, J = 8,68 Hz, 2 H), 7,12 (m, J = 8,56 Hz, 2H), 6,96 - 7,03 (m, 2H), 6,81 (br d, J = 8,07 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,39 (d, J = 7,35 Hz, 1 H), 5,88 (br d, J = 8,68 Hz, 1 H), 4,25 (dt, J = 7,15, 5,35 Hz, 1 H), 4,08 - 4,20 (m, 2 H), 3,37 (br s, 1 H), 3,24 (br s, 1 H), 2,95 - 3,19 (m, 3 H), 2,58 - 2,87 (m, 1 H), 2,54 - 2,81 (m, 10 H), 2,37 - 2,44 (m, 1 H), 2,33 (br s, 1 H), 2,04 - 2,14 (m, 1 H), 1,82 - 1,95 (m, 1 H), 1,46 - 1,54 (m, 7 H), 1,25 (br d, J = 1,47 Hz, 1 H), 0,04 (br s, 1 H), -0,04 (br d, J = 3,18 Hz, 1 H). Exemplo 2: cloridrato de (2S)-2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-

il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)propanamida

O

N H H N N Cl N N N (S)

S N O F O O N O F F H

[00323] 2-(3-cloro-4-hidroxi-anilino)-2-metil-propanonitrila. A uma solução de 4-amino-2-cloro-fenol (45,0 g, 0,310 mol) em DCM (450 mL) e acetona (225 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de trimetilsilil (3,48 g, 16,0 mmol) e trimetilsililformonitrila (43,5 g, 0,440 mol) a 10°C. Após a adição, a reação foi agitada a 25°C durante 16 h, em seguida, foi concentrada em um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo e EtOAc, 15:1 ~ 7:1) para proporcionar 2-(3-cloro-4-hidroxi-anilino)-2- metil-propanonitrila (41,5 g, 62,8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,52 (s, 1H), 6,89-6,84 (m, 2H), 6,76-6,73 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 1,54 (s, 6H).

[00324] 4-[3-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo- imidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de 2-(3-cloro-4- hidroxi-anilino)-2-metil-propanonitrila (14,6 g, 69,0 mmol) em DMA (150 mL) foi adicionado 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (19,0 g, 83,0 mmol) a 20°C. Após agitação a 20°C durante 2 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH (150 mL) e HCl aquoso (2 M, 150 mL) a 20°C e agitada a 70°C durante 5 h. A mistura de reação foi resfriada a 10°C e filtrada. A torta de filtração foi lavada com água (200 mL) e seca para proporcionar 4-[3-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila (20,0 g, 65,6% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,72 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).

[00325] terc-Butil 4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato. terc-Butil 4-(2-cloroetil)piperazina-1-carboxilato (0,424 g, 1,70 mmol, 1,50 eq) foi dissolvido em DMF (8,42 mL, 0,135 molar). Carbonato de césio (0,556 g, 1,70 mmol, 1,50 eq) e 4-(3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,500 g, 1,14 mmol, 1 eq) foram adicionados e a reação foi aquecida a 60°C durante 18 h. A reação foi extinta com água e diluída com EtOAc, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-10% de MeOH em DCM) e as frações correspondentes foram combinadas e concentradas para se obter terc- butil4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,792 g, 1,07 mmol, 95% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 652,2 [M]+.

[00326] cloridrato de 4-(3-(3-cloro-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)- 4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. terc- Butil4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,701g, 1,07 mmol, 1 eq) foi suspenso em DCM (4,75 mL, 0,226 molar) e tratado com uma solução de HCl em dioxano (4,03 mL, 16,1 mmol, 15 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, em seguida, concentrada para gerar cloridrato de 4-(3-(3- cloro-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)- 2-(trifluorometil)benzonitrila (0,633 g, 1,08 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 552,2 [M]+.

[00327] (S)-Metil 2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)propanoato. cloridrato de (R)-Metil 2-

cloropropanoato (0,033 mL, 0,31 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a uma mistura agitada de 4-(3-(3-cloro-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,150 g, 0,255 mmol, 1 eq), THF (2,179 mL, 0,117 molar) e TEA (0,142 mL, 1,02 mmol, 4 eq). A mistura de reação foi agitada durante 18 h a 60°C, depois foi aquecida a 80°C durante 36 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-80% de EtOAc em hexanos) para dar (S)-metil 2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)propanoato (0,078 g, 0,122 mmol , 48,0% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 638,2 [M]+.

[00328] ácido (S)-2-(4-(2-(2-Cloro-4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)propanoico. A (S)-Metil 2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4- ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidina-1- il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)propanoato (0,078 g, 0,12 mmol, 1 eq), suspenso em uma mistura 3:1 de THF (0,811 mL) e água (0,270 mL) (0,113 molar) foi adicionado hidróxido de lítio (0,031 g, 1,30 mmol, 10 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, depois diluída com EtOAc e água. O pH foi reduzido para ~ 3 com a adição de uma solução aquosa 6 M de HCl. A camada orgânica foi extraída com EtOAc, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar (S)-2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)propanoico (0,117 g, 0,127 mmol, 104% de rendimento) como um sólido bege. MS (ESI) m/z 624,2 [M]+.

[00329] cloridrato de (2S)-2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-

il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)propanamida (S)-2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)propanoico (0,076 g, 0,12 mmol, 1 eq) foi combinado com sal trifluoroacetato de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,041 g , 0,12 mmol, 1 eq), HATU (0,051 g, 0,134 mmol, 1,1 eq), DIEA (0,085 mL, 0,49 mmol, 4 eq) e DMF (0,609 mL, 0,2 M), e a reação foi agitada a 25°C por 2 h. A reação foi extinta com água e diluída com EtOAc, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram concentrados e o resíduo foi purificado por métodos padrão para gerar cloridrato de (2S)-2-(4-(2-(2-cloro-4- (3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)propanamida (0,022 g, 0,027 mmol, 22% de rendimento). MS (ESI) m/z 825.2 [M]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,79 (s, 1H), 10,12 (br s, 1H), 8,40 (d, J= 8,31 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 1,83 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J= 1,59, 8,19 Hz, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,38 (s, 3H), 6,96-7,06 (m, 2H), 6,85 (br d, J= 7,83 Hz, 1H), 6,45 (dd, J= 1,47, 8,19 Hz, 1H), 4,55 (br s, 2H), 4,26 (br dd, J= 4,34, 11,19 Hz, 1H), 3,23-3,46 (m, 9H), 2,69 -2,80 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,54 (s, 2H), 2,08-2,14 (m, 1H), 1,90 (br dq, J= 4,46, 12,08 Hz, 1H), 1,52 (s, 6H), 1,39 (br s, 3H). Exemplo 3: cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(5- ((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-2-fluorofenil)acetamida

O N H H N N N N N O N O F O F O N O F F H

[00330] terc-Butil (2-fluoro-5-nitrofenil)carbamato, terc-Butil N- terc-butoxicarbonil-N-(2-fluoro-5-nitro-fenil)carbamato. A uma solução de 2-

fluoro-5-nitroanilina (100,0 g, 640,6 mmol, 1,00 eq) e Boc2O (279,6 g, 1,28 mol, 294 mL, 2,00 eq) em THF (600 mL) foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (7,83 g , 64,1 mmol, 0,10 eq) em uma porção. A mistura foi agitada a 50°C sob nitrogênio durante 12 h. A mistura foi resfriada a 15°C e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi diluído com água (1500 mL) e extraído com EtOAc (500 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo). Uma mistura de tec-butil (2-fluoro- 5-nitrofenil)carbamato e terc-butil N-terc-butoxicarbonil-N-(2-fluoro-5-nitro- fenil)carbamato (200 g) foi obtida como um óleo incolor.

[00331] terc-Butil (5-amino-2-fluorofenil)carbamato, terc-Butil N-(5- amino-2-fluoro-fenil)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato. A uma mistura de terc-butil (2-fluoro-5-nitrofenil)carbamato e terc-butil N-terc-butoxicarbonil-N- (2-fluoro-5-nitro-fenil)carbamato (80,0 g, 224,5 mmol, 1,00 eq) em MeOH (800 mL) foi adicionado paládio sobre alumina (10,0 g, 224,5 mmol, 5% de pureza) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi) a 15°C durante 2 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para obter um resíduo. Uma mistura de terc-butil (5-amino-2-fluorofenil)carbamato e terc-N- (5-amino-2-fluoro-fenil)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato (70 g) foi obtida como um branco sólido. A mistura foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 171,1 [M-55]+.

[00332] terc-Butil (5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-2- fluorofenil)carbamato, terc-Butil N-terc-butoxicarbonil-N-[5-[(2,6-dioxo-3- piperidil)amino]-2-fluoro-fenil]carbamato. A uma mistura de terc-butil (5- amino-2-fluorofenil)carbamato e terc-butil N-(5-amino-2-fluoro-fenil)-N-terc-

butoxicarbonil-carbamato (30,00 g, 132,6 mmol, 1,00 eq) e bicarbonato de sódio (22,28 g, 265,2 mmol, 2,00 eq) em DMF (250 mL) foi adicionado 3- bromopiperidina-2,6-diona (30,00 g, 156,2 mmol, 1,18 eq) em uma porção. A mistura foi agitada a 50°C sob nitrogênio durante 12 h. em seguida, foi diluída com água (1000 mL) e extraída com EtOAc (300 mL × 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (400 mL × 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (10~35% de EtOAc em éter de petróleo). Uma mistura de terc-butil (5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)-2-fluorofenil)carbamato e terc-butil N-terc-butoxicarbonil-N-[5- [(2,6- dioxo-3-piperidil)amino]-2-fluoro-fenil]carbamato (43,00 g) foi obtido como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 282,1 [M-55]+.

[00333] 3-(3-Amino-4-fluorofenilamino)piperidina-2,6-diona. A uma mistura de terc-butil (5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-2-fluorofenil)carbamato e terc-butil N-terc-butoxicarbonil-N-[5-[(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]-2-fluoro- fenil]carbamato (30,00 g, 68,58 mmol, 1,00 eq) em DCM (300 mL) foi adicionado TFA (60,0 mL, 11,8 eq) em uma porção a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 0,5 h e depois agitada a 20°C durante 2 h. A TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a 40°C para remover DCM. Em seguida, solução saturada de bicarbonato de sódio (500 mL) e bicarbonato de sódio sólido foram adicionados à mistura para ajustar o pH a 7. A suspensão foi filtrada e a torta de filtração foi recolhida. A torta de filtração foi lavada com EtOAc (200 x 5) e seca sob pressão reduzida para obter um sólido cinza. O composto 3-(3-amino-4-fluorofenilamino)piperidina-2,6-diona (10,02 g, 41,53 mmol, 60,6% de rendimento) foi obtido como um sólido cinza. MS (ESI) m/z 238,2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,76 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 8,7, 11,2 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 2,7, 7,9 Hz, 1H), 5,84 (td, J = 3,1, 8,7 Hz, 1H), 5,40

(d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 2,76 - 2,65 (m, 1H), 2,61 - 2,53 (m, 1H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 1,83 (dq, J = 4,7, 12,0 Hz, 1H).

[00334] 4-(2-(4-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)-2- vinilfenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato. Uma mistura de terc-butil 4-(2-(2- bromo-4-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fenoxi)etil)piperazina-1- carboxilato (1,00 g, 2,00 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2- dioxaborolano (0,616 g, 4,00 mmol, 2 eq), fosfato de potássio (2,12 g, 9,99 mmol, 5 eq), (1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaládio (II) (0,292 g, 0,399 mmol, 0,2 eq) em dioxano (1 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio 3 vezes. A mistura foi agitada a 120°C durante 12 h sob atmosfera de nitrogênio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida a 40°C. O resíduo foi vertido em água gelada (50 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL×3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL×2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20-33% de EtOAc em éter de petróleo) para dar terc-butil 4-(2-(4-(1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2- il)amino)-2-vinilfenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,500 g, 1,12 mmol, 55,9% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 448,1 [M+1]+.

[00335] terc-Butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazina-1- carboxilato. A uma solução de terc-butil 4-(2-(4-((1-metoxi-2-metil-1- oxopropan-2-il)amino)-2-vinilfenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,500 g, 1,12 mmol, 1 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd-C (10%, 0,200 g) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi) a 40°C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar terc-butil4-(2- (2-etil-4-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fenoxi)etil)piperazina-1-

carboxilato (0,320 g, 0,712 mmol, 63,7% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 450,3 [M+1]+.

[00336] terc-Butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazina-1- carboxilato. A uma mistura de terc-butil 4-(2-(2-etil-4-((1-metoxi-2-metil-1- oxopropan-2-il)amino)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,319 g, 0,710 mmol, 1 eq) e 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,486 g, 2,130 mmol, 3 eq) em EtOAc (2 mL) foi adicionado TEA (0,359 g, 3,550 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 80°C por 12 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (67% de EtOAc em éter de petróleo) para gerar terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,315 g, 0,488 mmol, 68,8% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 646,4 [M+1]+.

[00337] cloridrato de 4-(3-(3-Etil-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. Uma solução de terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,315 g, 0,488 mmol, 1 eq) em EtOAc (2 mL) foi adicionado HCl em dioxano (4 M, 10 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 30 min, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 4-(3-(3-etil-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)- 4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,300 g, em bruto) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 546,1 [M+1]+.

[00338] cloridrato de ácido 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)acético. A uma solução de cloridrat de 4-(3-(3-etil- 4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

(trifluorometil)benzonitrila (1,00 g, 1,72 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado DIEA (1,20 mL, 6,87 mmol) seguido por terc-butil 2-bromoacetato (0,266 mL, 1,80 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida foi diluída com EtOAc (125 mL), água (20 mL) e salmoura (20 mL). As camadas de solvente foram separadas e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a um óleo. O óleo foi dissolvido em DCM (25 mL), tratado com TFA (2,65 mL, 34,4 mmol) e a solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (5 mL) foi adicionada e a agitação à temperatura ambiente foi retomada durante a noite. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e o óleo residual foi tratado com uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (5 mL). O precipitado resultante foi recolhido por filtração e suspenso e triturado em éter dietílico durante 3 h. O material foi coletado por filtração, lavado com hexanos e seco em um forno a vácuo durante a noite a 45°C, proporcionando cloridrato de ácido 2-(4-(2-(4-(3- (4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)acético (0,989 g, 1,54 mmol, 90,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 604,2 [M+1]+.

[00339] cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N- (5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-2-fluorofenil)acetamida. cloridrato de ácido 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)acético (0,100 g, 0,156 mmol), 3-((3-amino-4-fluorofenil)amino)piperidina-2,6-diona 2,2,2- trifluoroacetato (0,055 g , 0,156 mmol), DIEA (0,164 mL, 0,937 mmol) e DMF (1 mL) foram combinados e agitados durante 5 min. HATU (0,065 g, 0,17 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 6 h,

a mistura de reação foi filtrada e purificada por métodos padrão para fornecer cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(5-((2,6-dioxopiperidin- 3-il)amino)-2-fluorofenil)acetamida (0,011 g, 0,013 mmol, 8,2% de rendimento). MS (ESI) m/z 823,2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,67-10,89 (m, 1H), 8,35-8,47 (m, 1H), 8,24-8,35 (m, 1H), 8,02-8,14 (m, 1H), 7,10- 7,28 (m, 4H), 6,90-7,10 (m, 1H), 6,38-6,55 (m, 1H), 4,40-4,55 (m, 3H), 4,18-4,29 (m, 2H), 3,49- 3,81 (m, 5H), 2,56-2,79 (m, 4H), 2,01-2,15 (m, 1H), 1,81-1,98 (m, 1H), 1,40-1,57 (m, 6H), 1,00-1,25 (m, 4H). Exemplo 4: cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3- ciano-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida

N H O O N O S N O N N N F N N N H H F O F F

[00340] terc-Butil N-(3-bromo-5-nitrofenil)-N-terc-butoxicarbonil- carbamato. A uma solução de 3-bromo-5-nitro-anilina (5,50 g, 25,3 mmol, 1,00 eq) em piridina (50 mL) foi adicionado Boc2O (27,66 g, 126,7 mmol, 5,00 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 12 h, depois diluída com água (30 mL) e EtOAc (60 mL × 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL × 2), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (3% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter terc-butil N-(3-bromo-5-nitro-fenil)-N- terc-butoxicarbonil-carbamato (8,00 g, 19,2 mmol, 76,0% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,37 (t, J = 1,8 Hz, 1H),

8,20 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 1,40 (s, 18H).

[00341] terc-Butil (3-ciano-5-nitrofenil)carbamato. A uma mistura de terc-butil N-(3-bromo-5-nitro-fenil)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato (4,30 g, 10,31 mmol, 1,00 eq) em DMF (5 mL) foi adicionado cianeto de zinco (2,42 g , 20,61 mmol, 2,00 eq) tetraquis[trifenilfosfina]paládio (0) (2,38 g, 2,06 mmol, 0,20 eq) e a mistura foi agitada a 100°C durante 10 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e o produto extraído com EtOAc (30 mL × 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 mL × 2), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (4% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter terc-butil (3-ciano-5-nitrofenil)carbamato (1,10 g, 4,09 mmol, 30,0% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,24 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 1,50 (s, 9H).

[00342] terc-Butil (3-amino-5-cianofenil)carbamato. A uma mistura de terc-butil N-(3-ciano-5-nitro-fenil)carbamato (1,10 g, 4,2 mmol, 1,00 eq) em EtOH (30 mL) e água (10 mL) foi adicionado nitrato férrico (1,40 g , 25,1 mmol, 6,00 eq) e cloreto de amônio (2,24 g, 41,8 mmol, 10,00 eq) a 25 °C. A mistura foi aquecida a 80°C, agitada durante 10 h sob nitrogênio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter terc-butil (3-amino-5- cianofenil)carbamato (0,95 g, 4,07 mmol, 97,0% de rendimento) como um óleo marrom preto. MS (ESI) m/z 178,1 [M-55]+.

[00343] 3,5-Diaminobenzonitrila. A uma solução de terc-butil (3- amino-5-cianofenil)carbamato (0,200 g, 0,857 mmol, 1,00 eq) em EtOAc (2 mL) foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em 1,4-dioxano (2,14 mL, 10,00 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h, em seguida, vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e a mistura foi extraída com

EtOAc (50 mL × 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL × 3), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo para se obter 3,5-diaminobenzonitrila (0,100 g, 0,751 mmol, 88,0% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 134,2 [M+1]+.

[00344] 3-Amino-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)benzonitrila. A uma solução de 3,5-diaminobenzonitrila (0,100 g, 0,75 mmol, 1,00 eq) e 3- bromopiperidina-2,6-diona (0,288 g, 1,50 mmol, 2,00 eq) em DMF (1 mL) foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio (0,094 g, 1,13 mmol, 1,50 eq). A mistura foi agitada a 50°C durante 12 h. A mistura foi vertida em água gelada (20 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL × 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. A mistura foi purificada por TLC preparativa (50% de EtOAc em éter de petróleo) para gerar 3-amino-5-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)benzonitrila (0,050 g, 0,204 mmol, 27,0% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI) m/z 245,2 [M+1]+.

[00345] 2-(Difluorometil-fluoranil)-4-isotiocianato-benzonitrila. A uma solução de dicloreto de tiocarbonil (44,2 g, 385 mmol, 29,5 mL) em água (500 mL) foi adicionado 4-amino-2-(difluorometil-fluoranil)benzonitrila (48,0 g, 256 mmol) a 15°C. Após a adição, a reação foi agitada a 28°C durante 12 h. O material foi então extraído com DCM (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-5% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 2- (difluorometil-fluoranil)-4-isotiocianato-benzonitrila (52,0 g, 88,4% de rendimento) como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H).

[00346] 2-(3-Fluoro-4-hidroxi-anilino)-2-metil-propanonitrila. A uma solução de 4-amino-2-fluoro-fenol (25,0 g, 197 mmol) em DCM (250 mL) e acetona (125 mL) foi adicionado trimetilsililformonitrila (27,3 g, 275 mmol, 34,57 mL) e trifluorometanossulfonato de trimetilsilil (2,19 g, 9,83 mmol, 1,78 mL) a 0- 5°C. Após a adição, a reação foi agitada a 20°C durante 16 h, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5% de EtOAc em petróleo) para dar 2-(3-fluoro-4- hidroxi-anilino)-2-metil-propanonitrila (20,0 g, 53,4% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.93 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,8 Hz, 12,0 Hz, 1H), 6,78-6,71 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,41 (s, 1H), 1,62 (s, 6H).

[00347] 4-[3-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo- imidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila. Uma solução de 2-(3-fluoro-4- hidroxi-anilino)-2-metil-propanonitrila (20,0 g, 103 mmol) e 4-isotiocianato-2- (trifluorometil)benzonitrila (31 g, 134 mmol) em DMA (300 mL) foi agitada durante 3 h a 18°C, depois diluída com MeOH (200 mL) e HCl aquoso (2 M, 200 mL) e aquecida a 70°C. Após 2 h, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente (18°C), misturada com água (150 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (11-16% de EtOAc em éter de petróleo) para dar 4-[3-(3-fluoro-4- hidroxifenil)-4,4 -dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2- (trifluorometil)benzonitrila (19 g, 43,6% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,00-7,96 (m, 2H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 7,02 -7,00 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 1,60 (s, 6H).

[00348] terc-Butil 4-[2-[4-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-fluoro-fenoxi]etil]piperazina-1- carboxilato. A uma solução de 4-[3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-

2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila (11,4 g, 26,9 mmol) e carbonato de césio (13,1 g, 40,3 mmol) em DMF (330 mL) foi adicionado terc- butil 4-(2-cloroetil) piperazina-1-carboxilato (10 g, 40,3 mmol) a 18°C. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 10 h, depois foi diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (300 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto resultante (20 g) foi purificado por HPLC preparativa para dar terc-butil 4-[2-[4-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo- 2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-fluoro-fenoxi]etil]piperazina-1-carboxilato (12,4 g, 72,6% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,99-7,96 (m, 2H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 3H), 4,24 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,89 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 1,59 (s, 6H), 1,47 (s, 9H).

[00349] 4-[3-[3-Fluoro-4-(2-piperazin-1-iletoxi)fenil]-4,4-dimetil-5- oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de terc-butil 4-[2-[4-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo- imidazolidin-1-il]-2-fluoro-fenoxi]etil]piperazina-1-carboxilato (16,4 g, 25,8 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado TFA (26,5 g, 232 mmol, 17,2 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 10 h, depois foi concentrada sob vácuo. O óleo resultante foi dissolvido em acetonitrila (20 mL) e o pH foi ajustado para pH 8 ~ 9 com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a solução resultante foi concentrada sob vácuo. A fase aquosa foi extraída com DCM (100 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até um óleo amarelo claro. O resíduo foi liofilizado para dar 4-[3-[3-fluoro-4-(2-piperazin-1- iletoxi)fenil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2- (trifluorometil)benzonitrila (12,1 g, 87,5% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,99-7,96 (m, 2H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 3H), 4,24 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,94 -2,86 (m, 6H), 2,59 (s, 4H), 1,59 (s, 6H).

[00350] Metil 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)etil)piperazin-1- il)acetato. 4-(3-(3-Fluoro-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,250 g, 0,467 mmol) foi combinado com metil 2-bromoacetato (0,047 mL, 0,47 mmol) em THF (4 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente num frasco com tampa de rosca durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM e as camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O sólido resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (0- 100% de EtOAc em hexanos, seguido por 5% de MeOH em EtOAc (500 mL)) para se obter o composto do título (0,230 g, 0,379 mmol, 81,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 608 [M+1]+.

[00351] ácido 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)etil)piperazin-1- il)acético. Uma solução de metil 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)- 2-fluorofenoxi)etil)piperazin-1- il)acetato (0,230 g, 0,379 mmol) em THF (2 mL) foi tratada com uma solução de hidróxido de lítio hidratado (0,159 g, 3,79 mmol) em água (2,00 mL). Após 30 min, o pH foi ajustado para 5 com uma solução aquosa 2,0 M de HCl e a mistura diluída com DCM (100 mL) e água (30 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o composto do título como um sólido branco

(0,183 g, 0,308 mmol, 81% de rendimento). MS (ESI) m/z 594 [M+1]+.

[00352] cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)etil)piperazin-1-il)- N-(3-ciano-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida. A uma solução de 3-amino-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)benzonitrila (0,040 g, 0,16 mmol, 1,0 eq) e ácido 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenoxi)etil)piperazin-1-il)acético (0,097 g, 0,16 mmol, 1,0 eq) em DMF (1 mL) foi adicionado HATU (0,093 g, 0,24 mmol, 1,5 eq) e DIEA (0,064 g, 0,49 mmol, 3,0 eq), e a mistura foi agitada a 25°C durante 1 h sob nitrogênio e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por métodos padrão para proporcionar cloridrato de 2-(4- (2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin- 1-il)-2-fluorofenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-ciano-5-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida (0,050 g, 0,060 mmol, 37,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 820.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,82 (s, 1H), 10,51 (br s, 1H), 8,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45- 7,35 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 3H), 6,82 (s, 1H), 4,57 (br s, 2H), 4,40 (br dd, J = 4,8, 11,8 Hz, 1H), 4,19-3,76 (m, 7H), 3,60 (br s, 5H), 3,40 (br s, 2H), 2,81-2,69 (m, 1H), 2,64-2,54 (m, 1H) , 2,14-2,03 (m, 1H), 2,00-1,86 (m, 1H), 1,52 (s, 6H). Exemplo 5: cloridrato de N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-(4-(2-((5-(3-(4-ciano-3)-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1-il)acetamida

O N H H N N N N N S N O F N O O N O

F F H Cl

[00353] 6-Cloro-5-vinilpiridin-3-amina. Uma mistura de 5-bromo-6- cloropiridin-3-amina (0,750 g, 3,62 mmol, 1 eq), tributilestaniletileno (1,52 mL,

5,19 mmol, 1,43 eq), tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0) (0,209 g, 0,181 mmol, 5 mol%) e cloreto de lítio (0,476 g, 11,2 mmol, 3,10 eq) em dioxano (19,0 mL, 0,190 molar) foi aquecido sob refluxo durante 24 h, em seguida, resfriado à temperatura ambiente, diluído com água e extraído com DCM. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (0-15% de MeOH em DCM) para se obter 6-cloro-5-vinilpiridin-3-amina (0,804 g, 3,20 mmol, 89,0% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 155,0 [M+1]+.

[00354] Cloridrato de 6-cloro-5-etilpiridin-3-amina. Uma solução de 6-cloro-5-vinilpiridin-3-amina (0,194 g, 1,25 mmol, 1 eq)em EtOH (12,5 mL, 0,1 molar) foi purgada com gás nitrogênio e tratada com 10% de Pd/C (0,099 g , 0,094 mmol, 7,5% em mol). A suspensão foi purgada com gás hidrogênio e agitada por 30 min à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para se obter um óleo amarelo pálido que foi suspenso em DCM (5,17 mL, 0,226 molar) e tratado com uma solução de HCl em dioxano (4,38 mL, 17,53 mmol, 15 eq) e permitido agitar à temperatura ambiente durante 6 h. A reação foi concentrada para fornecer cloridrato de 6-cloro-5-etilpiridin-3-amina (0,226 g, 1,171 mmol, 93,7% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 157,0 [M+1]+.

[00355] 2-((6-cloro-5-etilpiridin-3-il)amino)-2-metilpropanonitril. Cianidrina acetona (0,307 mL, 3,36 mmol, 2,87 eq) e sulfato de magnésio (0,324 g, 2,69 mmol, 2,3 eq) foram adicionados a cloridrato de 6-cloro-5-etilpiridin-3- amina (0,226 g, 1,17 mmol, 1 eq), TEA (0,280 mL, 1,17 mmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 80°C durante 18 h. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a fase aquosa foi lavada com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-80% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 2-((6-cloro-5-etilpiridin-3-il)amino)-2- metilpropanonitrila (0,232 g, 1,04 mmol, 30,9 % de rendimento) como um resíduo amarelo. MS (ESI) m/z 224,2 [M+1]+.

[00356] 4-(3-(6-cloro-5-etilpiridin-3-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de 2-((6- cloro-5-etilpiridin-3-il)amino)-2-metilpropanonitrila (0,232 g, 1,04 mmol, 1 eq) em DMA (2,19 mL) foi adicionado 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,284 g, 1,24 mmol, 1,19 eq) a 25°C, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente 18 h, em seguida 70°C durante 4 h. À solução de reação foram adicionados MeOH (2,188 mL, 0,474 molar) e uma solução aquosa 3 M de HCl (1,46 mL, 4,38 mmol, 4,22 eq), e o aquecimento a 70°C foi retomado. Após 18 h, a reação foi extinta com água e diluída com EtOAc, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-10% de MeOH em DCM). As frações correspondentes foram combinadas e concentradas para dar 4-(3-(6-cloro-5-etilpiridin-3-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,117 g, 0,258 mmol, 24,91% de rendimento) como um sólido laranja. MS (ESI) m/z 453,2 [M+1]+.

[00357] terc-Butil 4-(2-((5-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)piperazina-1- carboxilato. Terc-Butil 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carboxilato (0,028 g, 0,12 mmol, 1 eq) e 4-(3-(6-cloro-5-etilpiridin-3-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,056 g, 0,12 mmol, 1 eq) foram dissolvidos em THF (2,86 mL, 0,043 em mol). Uma solução 1,0 M de potássio terc-butóxido em THF (0,618 mL, 0,62 mmol, 5 eq) foi adicionada e a reação foi aquecida a 60 °C durante 36 h, resultando em uma desproteção parcial do produto. A reação foi resfriada a 25 °C, e Boc2O (0,034 mL, 0,15 mmol, 1,2 eq) foi adicionado. Após 4 h, a reação foi extinta com água, diluída com DCM e a fase aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados, e o material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-4% de MeOH em DCM). As frações correspondentes foram combinadas e concentradas para gerar terc-butil 4-(2-((5-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidina-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,033 g, 0,051 mmol, 41,3% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 647,2 [M+1]+.

[00358] Cloridrato de 4-(3-(5-Etil-6-(2-(piperazin-1-il)etoxi)piridin-3- il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. Uma suspensão de terc-butil 4-(2-((5-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)piperazina-1- carboxilato (0,033 g, 0,051 mmol, 1 eq) em DCM (0,226 mL, 0,226 molar) foi tratado com uma solução de HCl em dioxano (0,191 mL, 0,765 mmol, 15 eq), e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar cloridrato de 4-(3-(5-etil-6-(2-(piperazin-1- il)etoxi)piridin-3-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,030 g, 0,051 mmol, 101% de rendimento) como um sólido bege. MS (ESI) m/z 547,2 [M+1]+.

[00359] terc-Butil 2-(4-(2-((5-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)piperazina-1- il)acetato. Terc-butil 2-bromoacetato (9,97 µl, 0,062 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a uma mistura agitada de cloridrato de 4-(3-(5-etil-6-(2-(piperazin-1- il)etoxi)piridin-3-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,030 g, 0,051 mmol, 1 eq), THF (0,440 mL, 0,117 molar) e TEA (0,029 mL, 0,206 mmol, 4 eq). A mistura de reação foi agitada durante 18 h a 60°C. A reação foi então concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-4% de MeOH em DCM) para dar terc-butil 2-(4-(2-((5-(3-(4-ciano-3)-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1-il)acetato (0,014,2 g , 0,021 mmol, 41,8% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 661,4 [M+1]+.

[00360] cloridrato de ácido 2-(4-(2-((5-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin- 2-il)oxi)etil)piperazin-1-il)acético. Uma suspensão de terc-butil 2-(4-(2-((5-(3-(4- ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- etilpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1-il)acetato (0,014 g, 0,021 mmol, 1 eq) em DCM (0,500 mL) foi tratado com uma solução de ácido clorídrico em dioxano (0,081 mL, 0,322 mmol, 15 eq), e agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar cloridrato de ácido 2- (4-(2-((5-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidina-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1-il)acético (0,014 g, 0,022 mmol, 102% de rendimento) como um sólido bege MS (ESI) m/z 605,2 [M+1]+.

[00361] cloridrato de N-(3-Cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-(4-(2-((5-(3-(4-ciano-3)-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1-il)acetamida Cloridrato de ácido 2-(4-(2-((5-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridina-2-il)oxi)etil)piperazin-1-il)acético (14 mg, 0,023 mmol, 1 eq) foi combinado com sal de trifluoroacetato de 3-((3-amino- 5-clorofenil)amino)piperidina-2,6-diona (8,51 mg, 0,023 mmol, 1 eq), HATU (9,68 mg, 0,025 mmol, 1,1 eq), DIEA (0,016 mL, 0,093 mmol, 4 eq) e DMF (0,116 mL), e a reação foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura de reação foi extinta com água, diluída com EtOAc, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e o resíduo foi purificado por métodos padrão para proporcionar cloridrato de N-(3-cloro-5-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-(4-(2-((5-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-il)oxi)etil)piperazin-1- il)acetamida (5 mg, 5,47 µmol, 23,6% de rendimento). MS (ESI) m/z 840,2 [M+1]+; 1 H NMR (500 MHz, acetonitrila-d3) δ ppm 9,12 (br s, 1H), 8,7-8,8 (m, 1H), 8,1-8,2 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 2H), 7,50 (d , 1H, J= 2,5 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,04 (br d, 1H, J= 6,6 Hz), 4,54 (t, 2H, J= 5,5 Hz), 4,24 (ddd, 1H, J= 5,2, 6,7, 12,1 Hz), 3,06 (s, 2H), 2,86 (br t, 2H, J= 5,7 Hz), 2,77 (ddd, 2H, J= 5,4 , 12,6, 17,3 Hz), 2,7-2,7 (m, 4H), 2,67 (q, 4H, J= 7,3 Hz), 2,60 (br s, 4H), 1,57 (s, 6H), 1,25 (t, 3H, J= 7,6 Hz). Exemplo 6: 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1- difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)- 2,3-difluorofenil)acetamida

O N F N F H H N N N N N S N O F O F O N O F F H F

[00362] 2-(1,1-Difluoroetil)-4-nitrofenol. Uma solução de 1-(2- hidroxi-5-nitrofenil)etanona (1,27 g, 7,00 mmol) em DCM (18 mL) foi resfriada a 0°C e trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (Deoxo-Fluor®, 2,58 mL, 14,0 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de 2 min. A mistura foi agitada durante 2,5 h, tempo durante o qual a temperatura subiu gradualmente até 20°C. A mistura foi vertida em água gelada (30 mL) e misturada durante 5 min. A camada orgânica foi removida, a camada aquosa extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados secos sobre sulfato de sódio e carvão ativado. A solução foi filtrada, concentrada e o sólido residual purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (10-40% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título como um sólido bege claro (1,23 g, 86,0% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,33 (d, J = 2,57 Hz,1H), 8,24 (dd, J = 8,99, 2,63 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 9,05 Hz, 1 H) , 6,51 - 6,92 (br s, 1 H), 2,08 (t, J = 18,9 Hz, 3 H).

[00363] terc-Butil 4-(2-(2-(1,1-difluoroetil)-4- nitrofenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato. A uma solução de 2-(1,1-difluoroetil)- 4-nitrofenol (1,20 g, 5,91 mmol) e terc-butil 4-(2-bromoetil)piperazina-1- carboxilato (2,08 g, 7,09 mmol) em DMF seco (12 mL) foi adicionado carbonato de césio (3,85 g, 11,81 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 65°C durante 4 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, vertida em água gelada (60 mL) e misturada. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com água, salmoura e secos sobre sulfato de magnésio com carvão ativado. A solução foi filtrada através de um tampão de gel de sílica, eluída com eluição de EtOAc, concentrada e o resíduo seco sob vácuo para dar terc-butil 4-(2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-nitrofenoxi)etil)piperazina- 1-carboxilato como sólido castanho claro (2,33 g, 95% de rendimento). MS (ESI) m/z 416,2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,44 (d, J = 2,81 Hz, 1 H), 8,30 (dd, J = 9,11, 2,75 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 9,17 Hz, 1 H) , 4,26 (t, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,40 - 3,47 (m, 4 H), 2,88 (t, J = 5,56 Hz, 2 H), 2,49 - 2,58 (m, 4 H), 2,00 (t , J = 18,8 Hz, 3 H), 1,46 (s, 9 H).

[00364] terc-Butil 4-(2-(4-amino-2-(1,1- difluoroetil)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato. A uma solução de terc-butil 4- (2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-nitrofenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (2,30 g, 5,54 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado 10 % Pd / C com 50% em peso de água (1,18 g, 0,554 mmol) e a mistura foi purgada com gás H2. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 (balão) durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura foi purgada com gás nitrogênio, filtrada através de celite empacotada e concentrada. O xarope residual foi dissolvido em éter dietílico, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (25-100% de EtOAc em hexanos) para fornecer terc-butil 4-(2-(4-amino-2-(1,1-difluoroetil)fenoxi)etil)piperazina- 1-carboxilato como um xarope de ouro claro (1,85 g, 87,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 386.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,87 (d, J = 2,81 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,68 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 8,61 Hz, 1 H), 4,05 (t, J = 5,69 Hz, 2 H), 3,51 (br s, 2 H), 3,38 - 3,46 (m, 4 H), 2,78 (t, J = 5,69 Hz, 2 H), 2,44 - 2,58 (m, 4 H), 1,99 (t, J = 18,8 Hz, 3 H), 1,46 (s, 9 H).

[00365] terc-Butil 4-(2-(4-((2-cianopropan-2-il)amino)-2-(1,1- difluoroetil)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato. Uma solução de terc-butil 4- (2-(4-amino-2-(1,1-difluoroetil)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (1,59 g, 4,13 mmol) em acetona (15 mL) foi resfriada a 0°C e cianeto de trimetilsilil (0,774 mL, 6,19 mmol) foi adicionado seguido por trifluormetilsulfonato de trimetilsilil (0,037 mL, 0,21 mmol). A mistura foi agitada durante 7 h, tempo durante o qual a mistura de reação atingiu a temperatura ambiente após aproximadamente 2 h. A mistura foi concentrada e o resíduo particionado em bicarbonato de sódio aquoso saturado e EtOAc e misturado. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio com carvão ativado e filtrados através de um tampão de gel de sílica com eluição de EtOAc. A solução foi concentrada e o resíduo seco sob vácuo para fornecer terc-butil 4-(2-(4-((2- cianopropan-2-il)amino)-2-(1,1-difluoroetil)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato como um sólido rosa claro (1,77 g, 95,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 453,4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,02 - 7,19 (m,2 H), 6,89 (d, J = 8,68 Hz,

1 H), 4,11 (t, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,35 - 3,52 (m, 4 H), 2,82 (t, J = 5,62 Hz, 2 H), 2,44 - 2,60 (m, 4 H), 2,01 (t, J = 18,8 Hz, 3 H), 1,64 (s, 6 H), 1,46 (s, 9 H).

[00366] 4-(3-(3-(1,1-Difluoroetil)-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)- 4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de terc-butil 4-(2-(4-((2-cianopropan-2-il)amino)-2-(1,1- difluoroetil)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,200 g, 0,442 mmol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,121 g, 0,530 mmol) e a mistura foi agitada a 60°C durante 3 h. Adicionou-se mais 4- isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,020 g) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 30 min. A mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com MeOH (3 mL). Uma solução aquosa 2,0 M de HCl (1,11 mL, 2,21 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 60°C durante 23 h. A mistura foi concentrada, o xarope residual foi dissolvido em HCl aquoso 5,0 M em álcool isopropílico (3 mL) e agitado durante 90 min à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, o resíduo particionado em EtOAc e água e resfriado a 0 °C. A mistura foi tratada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 M até pH = 9- 10, a camada orgânica foi removida e a camada aquosa extraída com EtOAc. As frações orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20-100% de EtOAc em hexanos, em seguida, 5-50% de MeOH em DCM) para fornecer 4-(3-(3-(1,1-difluoroetil)-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila como um sólido branco (0,112 g, 44,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 582,2 [M+1]+.

[00367] terc-Butil 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1- difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acetato. A uma solução de 5-(3-(3-(1,1- difluoroetil)-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-

tioxoimidazolidina-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,140 g, 0,240 mmol) e DIEA (0,092 mL, 0,529 mmol) em THF seco (2 mL) foi adicionado terc-butil 2- bromoacetato (0,039 mL, 0,264 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura foi diluída com EtOAc (4 mL), adicionada à água (10 mL) e misturada. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-10% de uma solução de hidróxido de amônio a 10% em MeOH em DCM) para fornecer terc-butil 2-(4- (2-(4-(3-(6-ciano)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1-difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acetato como uma espuma incolor (0,085 g, 51,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 697,2 [M+1]+.

[00368] trifluoroacetato de ácido 2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1- difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acético. A uma solução de terc-butil 2-(4- (2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1-difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acetato (0,083 g, 0,12 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada e o vidro residual foi sonicado em éter dietílico para dar um sólido granular. O sólido foi coletado, lavado com éter dietílico e seco sob vácuo para obter trifluoroacetato de ácido 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1- difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acético como um sólido branco (0,083 g, 92,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 641,2 [M+1]+.

[00369] bis-terc-Butil (N-3-nitro-5,6-difluorofenil)iminodicarbonato. 2,3-Difluoro-5-nitroanilina (1,0 g, 5,74 mmol) foi colocado em um frasco com

Boc2O (3,33 mL, 14,36 mmol), (±)-2,2′-bis(difenilfosfino)-1,1′-binaftaleno (0,351 g, 2,87 mmol), TEA (1,60 mL, 11,49 mmol) e THF (50,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 18 h. Os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para dar um óleo laranja escuro. O óleo foi dissolvido em EtOAc e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexanos). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para dar bis-terc-butil (N-3-nitro-5,6-difluorofenil)iminodicarbonato (1,29 g, 3,45 mmol, 60,0% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,53 (ddd, J = 2,81, 6,72, 9,78 Hz, 1H), 8,42 (td, J = 2,34, 5,84 Hz, 1H), 1,34-1,46 (m, 18H); MS (ESI) m/z 397,0 [M+Na]+.

[00370] bis-terc-Butil (5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-2,3- difluorofenil)iminodicarbonato. bis-terc-Butil (N-3-nitro-5,6- difluorofenil)iminodicarbonato (0,200 g, 0,534 mmol), 3-bromopiperidina-2,6- diona (0,513 g, 2,67 mmol), zinco (0,175 g, 2,67 mmol) e tetra-hidrato de cloreto de ferro (II) (0,032 g, 0,16 mmol) em NMP (1,5 mL). Após desgaseificação por alguns minutos com argônio e tratamento com cloreto de trimetilsilil (0,171 mL, 1,34 mmol), a mistura de reação foi agitada e selada durante a noite a 90°C, depois diluída com EtOAc (100 mL) e água (15 mL). A mistura bifásica foi filtrada através de celite. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) seguida por salmoura (2 x 50 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio , filtrada e concentrada até um óleo verde escuro. O óleo foi dissolvido em EtOAc e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-80% de EtOAc em hexanos). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar bis-terc-butil (5-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)-2,3-difluorofenil)iminodicarbonato (0,075 g, 0,16 mmol, 30,8% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 300,0 [M – (Boc+t-butil)]+.

[00371] Dicloridrato de 3-((3-amino-4,5- difluorofenil)amino)piperidina-2,6-diona. bis-terc-Butil (5-((2,6-dioxopiperidin- 3-il)amino)-2,3-difluorofenil)iminodicarbonato (0,075 g, 0,165 mmol) em solução em DCM (1,0 mL) foi tratado com uma solução de 4,0 M de HCl em dioxano (1,0 mL, 4,00 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 18 h. Os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para dar dicloridrato de 3-((3-amino-4,5-difluorofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,074 g, 0,23 mmol, 137% de rendimento) como um sólido laranja claro. MS (ESI) m/z 256,0 [M+1]+.

[00372] 2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1- difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)- 2,3-difluorofenil)acetamida. A uma solução de acetao de trifluoro de ácido 2-(4- (2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1-difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acético (0,113 g, 0,150 mmol) e dicloridrato de 3-((3-amino-4,5-difluorofenil)amino)piperidina- 2,6-diona (0,054 g, 0,165 mmol) em DMF seco (1,0 mL) foram sequencialmente adicionados HATU (0,068 g, 0,180 mmol) e DIEA (0,131 mL, 0,749 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Dicloridrato de 3-((3- amino-4,5-difluorofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,025 g), HATU (0,035 g) e DIEA (0,070 mL) adicionais foram usados e a mistura foi agitada durante mais 3 h. A mistura de reação foi lentamente vertida em água gelada (10 mL) com agitação e a suspensão resultante foi filtrada. O sólido recolhido foi lavado com água e éter dietílico e foi dissolvido numa solução de ácido fórmico a 25% em DMSO (2 mL). A solução foi filtrada (membrana de náilon de 45 µm) e purificada por métodos padrão para fornecer 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1- difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(5-((2,6-dioxopiperidina)-3-il)amino)- 2,3-difluorofenil)acetamida (0,010 g, 8,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 878.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,82 (br s, 1 H), 9,81 (br s, 1 H), 9,26 (br s, 1 H), 8,83 (br s, 1 H), 7,17 - 7,65 (m, 4 H), 6,98 (br s, 1 H), 6,22 (br s, 1 H), 4,48 (br s, 2 H), 4,28 (br s, 1 H), 3,08 - 3,16 (m, 4 H), 2,67 - 2,77 (m, 4 H), 2,02 - 2,16 (m, 5 H), 1,90 (br s, 3 H), 1,55 (br s, 9 H). Exemplo 7: cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2- dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida

F F O F N H H N N N N N N S N O O O N O H

[00373] 1-(Benziloxi)-2-bromo-4-nitrobenzeno. À mistura de 2- bromo-4-nitrofenol (30,00 g, 137,61 mmol, 1 eq) e carbonato de potássio (57,06 g, 412,8 mmol, 3 eq) em acetonitrila (300 mL) foi adicionado (bromometil)benzeno (25,89 g, 151,4 mmol, 17,98 mL, 1,1 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 2 h, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Tresíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5-20% de EtOAc em éter de petróleo) para dar o produto, 1- (benziloxi)-2-bromo-4-nitrobenzeno (35,80 g, 116,2 mmol, 84,4% de rendimento) foi obtida como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 332,0 [M+Na] +; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 3H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 5,37 (s, 2H).

[00374] 1-(Benziloxi)-4-nitro-2-vinilbenzeno. A uma mistura de 1-

(benziloxi)-2-bromo-4-nitrobenzeno (20,00 g, 64,91 mmol, 1 eq), 4,4,5,5- tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (19,99 g, 129,82 mmol, 22,02 mL, 2,0 eq) e fosfato de potássio (41,33 g, 194,72 mmol, 3 eq) em dioxano (300 mL) e água (150 mL) foi adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II) (4,75 g, 6,49 mmol, 0,1 eq) à temperatura ambiente (25°C). A mistura de reação foi desgaseificada e depois aquecida a 100°C durante 12 h sob nitrogênio, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-1% de EtOAc em éter de petróleo) para dar o produto, 1-(benziloxi)-4-nitro-2-vinilbenzeno (12,50 g, 48,97 mmol, 75,4% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 278,1 [M+Na]+.

[00375] 4-Amino-2-etilfenol. A uma solução de 1-(benziloxi)-4-nitro- 2-vinilbenzeno (12,50 g, 48,97 mmol, 1 eq) em MeOH (50 mL) e THF (50 mL) foi adicionado Pd/C (2,00 g, 10% de pureza) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio. A mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi) a 50°C durante 12 h, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0- 2% de EtOAc em éter de petróleo) para dar o produto, 4-amino-2-etilfenol (6,40 g, 46,65 mmol, 95,3% de rendimento) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 170.2 [M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13 (s, 1H), 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 2,8, 8,3 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 2,41 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

[00376] 5-Isotiocianato-3-(trifluorometil)picolinonitrila. A uma solução de 5-amino-3-(trifluorometil)picolinonitrila (20,00 g, 106,88 mmol, 1 eq) em tolueno (200 mL) foi adicionado dicloreto de tiocarbonil (24,58 g, 213,76 mmol, 16,39 mL, 2 eq). A mistura de reação foi agitada a 110°C durante 12 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-5% de EtOAc em éter de petróleo)

para dar o produto, 5-isotiocianato-3- (trifluorometil)picolinonitrila (18,90 g, 82,47 mmol, 77,2% de rendimento) que foi obtido como um líquido amarelo. MS (ESI) m/z 230,1 [M+1]+.

[00377] 2-((3-Etil-4-hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila. A uma solução de 2-hidroxi-2-metilpropanonitrila (18,64 g, 219,00 mmol, 20 mL, 4,69 eq) em 4-amino-2-etilfenol (6,400 g, 46,65 mmol, 1 eq) foi adicionado sulfato de magnésio (14,04 g, 116,62 mmol, 2,5 eq). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 12 h, depois vertida em EtOAc-água (v/v = 1/1, 100 mL) e agitada durante 15 min. A fase orgânica foi separada da fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL ×2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (200 mL ×5), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. 2-((3-Etil-4-hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila (12,00 , em bruto) foi obtida como um sólido castanho. MS (ESI) m/z 205,1 [M+1] + .

[00378] 5-(3-(3-Etil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. Uma solução de 2-((3- etil-4-hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila (9,50 g, 46,51 mmol, 1 eq) e 5- isotiocianato-3-(trifluorometil)picolinonitrila (8,53 g, 37,21 mmol, 0,8 eq) em DMF (100 mL) foi agitada a 20 C durante 1 h. Em seguida, uma solução 4,0 M de HCl / MeOH (100 mL, 2,15 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70°C durante 12 h, depois foi concentrada sob vácuo para remover o MeOH. A mistura resultante foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL ×2), secos com sulfato de sódio anidro, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5-30% de EtOAc em éter de petróleo) para dar o produto, 5-(3-(3-etil-4-hidroxifenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (13,30 g,

30,61 mmol, 65,8% de rendimento) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 457,2 [M+Na] +.

[00379] terc-Butil 4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2- dimetilpiperazina-1-carboxilato. 5-(3-(3-Etil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,800 g, 1,84 mmol), terc- butil 4-(2-bromoetil)-2,2-dimetilpiperazina-1-carboxilato (0,887 g, 2,76 mmol), iodeto de sódio (0,276 g, 1,84 mmol) e carbonato de césio (0,900 g, 2,76 mmol) foram combinados em DMF (7,366 mL) e aquecido a 60°C durante 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (150 mL) e água (50 mL). Após a separação, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em um óleo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-50% de EtOAc em hexanos). As frações foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para gerar terc-butil 4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazina-1-carboxilato (1,45 g, 2,15 mmol, 117% de rendimento) como um óleo. MS (ESI) m/z 675,4 [M+1]+.

[00380] terc-Butil 4-(2-bromoetil)-2,2-dimetilpiperazina-1- carboxilato. terc-Butil 2,2-dimetilpiperazina-1-carboxilato (3,60 g, 16,8 mmol) e ácido fosfórico, sal de potássio (10,70 g, 50,4 mmol) foram combinados em THF (168 mL). A esta mistura foi adicionado 1,2-dibromoetano (21,7 mL, 252 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 48 h, filtrada e concentrada sob pressão reduzida a um óleo que foi dissolvido em um mínimo de DCM e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-70% de EtOAc em hexanos). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para se obter terc-butil 4-(2-bromoetil)-2,2-dimetilpiperazina-1-carboxilato

(2,93 g, 9,12 mmol, 54,3% de rendimento) como um óleo que foi seco durante a noite sob vácuo. MS (ESI) m/z 321,2, 323,2 [M+1, M+3]+.

[00381] cloridrato de 5-(3-(4-(2-(3,3-Dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-3- etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila. terc-Butil 4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazina-1-carboxilato (1,456 g, 2,158 mmol) foi dissolvido em DCM (40 mL) e tratado com uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (10,8 mL, 43,2 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, depois concentrada até um óleo sob pressão reduzida, que foi então triturada em éter dietílico à temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante, 5-(3-(4-(2-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (1,24 g, 2,02 mmol, 94,0% de rendimento), foi coletado por filtração e seco em um forno a vácuo durante 1,5 h. MS (ESI) m/z 575,2 [M+1]+.

[00382] terc-Butil 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2- dimetilpiperazin-1-il)acetato. cloridrato de 5-(3-(4-(2-(3,3-Dimetilpiperazin-1- il)etoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (1,24 g, 2,02 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL) e tratado com DIEA (1,77 mL, 10,11 mmol) seguido por terc-butil 2- bromoacetato (0,314 mL, 2,12 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. A esta mistura foi adicionado iodeto de sódio (0,303 g, 2,02 mmol, 1 eq), DMF (1 mL) e 0,75 equivalentes de DIEA e terc-butil 2-bromoacetato, e o aquecimento a 50°C foi retomado durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar terc-butil 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il)acetato (1,32 g, 1,92 mmol, 95,0% de rendimento) como um óleo que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 689,3 [M+1]+.

[00383] cloridrato do ácido 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il)acético. Uma solução de terc-butil 2-(4- (2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidina-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il)acetato (1,32 g, 1,92 mmol) em DCM (10 mL) tratado com uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (15,6 mL, 62,3 mmol). Após 6 h, a temperatura foi aumentada para 45- 50°C durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, proporcionando tricloridrato de ácido 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il)acético como um sólido castanho (1,37 g, 1,84 mmol, 96,0% de rendimento). MS(ESI) m/z 633 [M+1]+.

[00384] cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2- dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida. tricloridrato de ácido 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazin-1- il)acético (0,125 g, 0,168 mmol, 1 eq) foi combinado com sal de trifluoroacetato de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,056 g, 0,17 mmol, 1 eq), HATU (0,070 g, 0,18 mmol, 1,1 eq), DIEA (0,177 mL, 1,01 mmol, 6 eq) e DMF (0,842 mL, 0,2 M), e a reação foi agitada a 25°C durante 1 h. A reação foi extinta com água e a mistura foi diluída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com

EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por métodos padrão para proporcionar cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3- ((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida (0,063 g, 0,076 mmol, 45,1% de rendimento). MS (ESI) m/z 834,4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,14 (br s, 1H), 9,25 (d, 1H, J=1,7 Hz), 8,82 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,1- 7,2 (m, 3H), 7,04 (t, 1H, J=8,1 Hz), 7,01 (br s, 1H), 6,83 (br d, 1H, J=8,3 Hz), 6,45 (dd, 1H, J=1,8, 8,0 Hz), 4,42 (br s, 2H), 4,27 (br dd, 1H, J=4,8, 11,4 Hz), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,2-3,3 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 5H), 2,10 (td, 1H, J=4,1, 8,5 Hz), 1,91 (dq, 1H, J=4,8, 12,1 Hz), 1,52 (s, 6H), 1,41 (br s, 3H), 1,35 (br s, 3H), 1,18 (t, 3H, J=7,5 Hz). Exemplo 8: cloridrato de N-(3-Cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-(7-(2-(4-(3-(4-ciano-3-)(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-4,7-diazaspiro[2.5]octan-4- il)acetamida

F F O F N H H N N N N N S N O O O N O

H Cl

[00385] 2-Bromo-1-(2-bromoetoxi)-4-nitrobenzeno. A uma solução de 2-bromo-4-nitrofenol (10 g, 45,9 mmol) em DMF (115 mL) foi adicionado carbonato de césio (29,9 g, 92 mmol) seguido por 1,2-dibromoetano (39,5 mL, 460 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite a 70°C. A reação foi diluída com EtOAc (400 mL), água (75 mL) e salmoura (75 mL). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 x 100 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada até a secura. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-30% de

EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (9,20 g, 28,3 mmol, 61,7% de rendimento). MS (ESI) m/z 325,9 [M+1]+.

[00386] terc-Butil 7-(2-(2-bromo-4-nitrofenoxi)etil)-4,7- diazaspiro[2.5]octano-4-carboxilato. A uma solução de 2-bromo-1-(2- bromoetoxi)-4-nitrobenzeno (6,20 g, 19,08 mmol) em DMF (47,7 mL) foram adicionados DIEA (6,66 mL, 38,2 mmol) e terc-butil 4,7- diazaspiro[2,5]octano-4- carboxilato (4,86 g, 22,90 mmol) e a mistura foi agitada a 60°C durante 5 h. A mistura de reação foi então resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (400 mL), água (75 mL) e salmoura (75 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 x 100 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título que foi usado sem purificação adicional (8,29 g, 18,18 mmol, 95,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 456,2 [M+1]+.

[00387] terc-Butil 7-(2-(4-nitro-2-vinilfenoxi)etil)-4,7- diazaspiro[2.5]octano-4-carboxilato. terc-Butil 7- (2- (2-bromo-4- nitrofenoxi)etil)-4,7-diazaspiro[2.5]octano-4-carboxilato (8,71 g, 19,1 mmol), trifluoro(vinil)borato de potássio (7,67 g, 57,3 mmol), [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (3,12 g, 3,82 mmol) e carbonato de césio (18,66 g, 57,3 mmol) foram combinados em uma mistura 4:1 de THF (100 mL) e água (25 mL), e aquecidos por 6 h a 70 C sob atmosfera de nitrogênio e depois deixou-se resfriar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (500 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). As camadas de solvente foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada a um óleo sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado usando cromatografia em gel de sílica [0-70% de EtOAc (contendo 10% de uma solução de amônia 7 N em MeOH) em hexanos] para fornecer o composto do título presumindo rendimento teórico. MS (ESI) m/z 404,2 [M+1]+.

[00388] terc-Butil 7-(2-(4-amino-2-etilfenoxi)etil)-4,7- diazaspiro[2.5]octano-4-carboxilato. Uma solução de terc-butil 7-(2-(4-nitro-2- vinilfenoxi)etil)-4,7-diazaspiro[2.5]octano-4-carboxilato (7,92 g, 19,63 mmol em MeOH (196 mL) foi purgada com nitrogênio, e tratada com Pd / C a 10% umedecido (2,09 g, 1,96 mmol). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante a noite. Paládio adicional umedecido a 10% (2 g) e 12 h de agitação à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio foram necessários para atingir a conversão completa. A mistura de reação foi filtrada através de celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar terc-butil 7-(2-(4-amino-2- etilfenoxi)etil)-4,7-diazaspiro[2.5]octano-4-carboxilato (6,52 g, 17,36 mmol, 88% de rendimento). MS (ESI) m/z 376,2 [M+1]+.

[00389] cloridrato de 4-(3-(4-(2-(4,7-Diazaspiro[2.5]octan-7- il)etoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila. terc-Butil 7-(2-(4-((2-cianopropan-2-il)amino)-2- etilfenoxi)etil)-4,7-diazaspiro[2.5]octano-4-carboxilato (3,50 g, 7,91 mmol) e 4- isotiocianato-2- (trifluorometil)benzonitrila (1,80 g, 7,91 mmol) foram combinados em DMA (26,4 mL) e misturados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com MeOH (10 mL) e uma solução aquosa de HCl 3 N (10 mL) e foi agitada a 70°C durante 6 h, depois diluída com EtOAc (400 mL) e água (50 mL), e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL). As camadas de solvente foram separadas e o pH da camada aquosa verificado para assegurar a sua basicidade. A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 75 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada a um óleo sob pressão reduzida. Este óleo foi dissolvido em DCM (30 mL) e uma solução 4 N de HCl em dioxano (29,6 mL, 119 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e concentrada até à secura sob pressão reduzida. O material foi triturado com éter dietílico durante a noite à temperatura ambiente. O sólido resultante foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (3,193 g, 5,25 mmol, 66,5% de rendimento). MS (ESI) m/z 572,2 [M+1]+.

[00390] 5-Clorobenzeno-1,3-diamina. 1,3-Dibromo-5-clorobenzeno (30,00 g, 111 mmol, 1 eq), difenilmetanimina (44,7 mL, 266 mmol, 2,4 eq), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (2,03 g, 2,22 mmol, 2% em mol), (±)-2,2′- bis(difenilfosfino)-1,1′-binaftaleno (4,15 g, 6,66 mmol, 6% em mol) e t-butóxido de sódio (27,7 g, 289 mmol, 2,6 eq) em tolueno (556 mL, 0,067 M) foram aquecidos a 80°C durante 18 h. A reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi dissolvido em THF (444 mL, 0,049 molar), tratado com uma solução aquosa 1,0 N de HCl (388 mL, 388 mmol, 3,5 eq) e agitado durante 5 min. A mistura de reação foi diluída com uma mistura 3:1 de EtOAc e hexano e a camada aquosa foi lavada com uma mistura 3:1 de EtOAc e hexano. O pH da camada aquosa foi ajustado para 11 com uma solução aquosa de NaOH 1,0 N e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para dar 5- clorobenzeno-1,3-diamina (13,48 g, 95 mmol, 85,0% de rendimento) como um sólido bege. MS (ESI) m/z 143,0 [M+1]+.

[00391] 3-((3-amino-5-clorofenil)amino)piperidina-2,6-diona. 5- clorobenzeno-1,3-diamina (13,48 g, 95 mmol, 1 eq), 3-bromopiperidina-2,6- diona (18,15 g, 95 mmol, 1 eq) e bicarbonato de sódio (9,53 g, 113 mmol, 1,2 eq) foram combinados em DMF (95 mL, 1 molar) e aquecidos a 50°C durante 3 dias. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi lavada duas vezes com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexanos, seguido por 20% de MeOH em EtOAc) para fornecer 3-((3-amino-5- clorofenil)amino)piperidina-2,6-diona (2,38 g, 9,37 mmol, 9,9% de rendimento) como um sólido azul esverdeado. MS (ESI) m/z 254,0 [M+1]+.

[00392] 2-Cloro-N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida. 3-((3-Amino-5-clorofenil)amino)piperidina-2,6-diona (3,74 g, 14,74 mmol, 1 eq), ácido 2-cloroacético (1,06 mL, 17,69 mmol, 1,2 eq), HATU (8,41 g, 22,11 mmol, 1,5 eq) e DIEA (7,72 mL, 44,2 mmol, 3 eq) foram combinados em DMF (42,1 mL, 0,350 molar) e agitados à temperatura ambiente. Após 10 min, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50-100% de EtOAc em hexanos) para proporcionar um óleo verde, que foi triturado em DCM e hexanos. Após a remoção dos solventes sob pressão reduzida e secagem adicional sob alto vácuo, 2-cloro-N-(3-cloro-5-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (3,25 g, 9,84 mmol, 66,7% de rendimento) foi isolado como um sólido verde claro. MS (ESI) m/z 330.0 [M]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 6,92 (t, 1H, J=1,7 Hz), 6,82 (t, 1H, J=1,8 Hz), 6,47 (t, 1H, J=1,9 Hz), 6,32 (d, 1H, J=8,1 Hz), 4,3-4,4 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,7-2,8 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,90 (dq, 1H, J=4,7, 12,4 Hz).

[00393] Cloridrato de N-(3-Cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-(7-(2-(4-(3-(4-ciano-3-)(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-4,7-diazaspiro[2.5]octan-4- il)acetamida. 2-Cloro-N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3-

il)amino)fenil)acetamida (0,285 g, 0,863 mmol, 1,5 eq) foi adicionada a uma mistura agitada de cloridrato de 4-(3-(4-(2-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-il)etoxi)- 3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,350 g, 0,576 mmol, 1 eq), iodeto de sódio (0,129 g, 0,863 mmol, 1,5 eq), DMF (4,80 mL, 0,12 molar) e DIEA (0,402 mL, 2,302 mmol, 4 eq). A mistura de reação foi agitada durante 20 min a 60°C. A solução foi então resfriada à temperatura ambiente, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o material em bruto foi purificado por métodos padrão para proporcionar N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-(7-(2-(4-(3-(4- ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-4,7-diazaspiro[2.5]octan-4-il)acetamida (0,122 g, 0,141 mmol, 24,5% de rendimento). MS (ESI) m/z 865,3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,79 (s, 1H), 10,58 (br s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,29 (d, 1H, J=1,7 Hz), 8,08 (dd, 1H, J=1,6, 8,2 Hz), 7,1-7,2 (m, 3H), 6,9-7,0 (m, 2H), 6,45 (t, 1H, J=1,8 Hz), 4,4-4,6 (m, 2H), 4,32 (dd, 1H, J=4,8, 11,7 Hz), 3,3-3,5 (m, 6H), 3,11 (br d, 1H, J=12,8 Hz), 2,92 (br d, 1H, J=12,1 Hz), 2,5-2,8 (m, 4H), 2,5-2,5 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,90 (dq, 1H, J=4,9, 12,3 Hz), 1,50 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,02 (br s, 1H), 0,87 (br s, 2H), 0,6-0,7 (m, 1H). Exemplo 9: cloridrato de N-(3-Cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3- (4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo- 2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-2-metilpropanamida

O N H H N N N N N S N O F O O N O

F F H Cl

[00394] 4-(2-(4-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)-2- vinilfenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato. Uma mistura de terc-butil 4-(2-(2-

bromo-4-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fenoxi)etil)piperazina-1- carboxilato (1,00 g, 2,00 mmol, 1 eq) (preparado como aqui descrito), 4,4,5,5- tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,62 g, 4,00 mmol, 2 eq), fosfato de potássio (2,12 g, 9,99 mmol, 5 eq), (1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno)- dicloropaládio(II) (0,29 g, 0,40 mmol, 0,2 eq) em dioxano (1 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio 3 vezes. A mistura foi agitada a 120°C durante 12 h sob atmosfera de nitrogênio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida a 40°C. O resíduo foi vertido em água gelada (50 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL×3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL×2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20% - 33% EtOAc em éter de petróleo) para fornecer terc-butil 4-(2-(4-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)-2- vinilfenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,50 g, 1,12 mmol, 55,9% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 448,1 [M+1]+.

[00395] terc-Butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazina-1- carboxilato. A uma solução de terc-butil 4-(2-(4-((1-metoxi-2-metil-1- oxopropan-2-il)amino)-2-vinilfenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,500 g, 1,120 mmol, 1 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd-C (10%, 0,2 g) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi) a 40°C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtro foi concentrado para proporcionar terc-butil4-(2-(2- etil-4-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fenoxi)etil)piperazina-1- carboxilato (0,320 g, 0,712 mmol, 63,7% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 450,3 [M+1]+.

[00396] terc-Butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-

dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazina-1- carboxilato. A uma mistura de terc-butil 4-(2-(2-etil-4-((1-metoxi-2-metil-1- oxopropan-2-il)amino)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,319 g, 0,71 mmol, 1 eq) e 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,486 g, 2,13 mmol, 3 eq) em EtOAc (2 mL) foi adicionado TEA (0,359 g, 3,55 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 80°C por 12 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (66,7% de EtOAc em éter de petróleo). terc-Butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,315 g, 0,488 mmol, 68,8% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 646,4 [M+1]+.

[00397] cloridrato de 4-(3-(3-Etil-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,315 g, 0,488 mmol, 1 eq) em EtOAc (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 10 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 30 min, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi usado sem purificação adicional, proporcionando cloridrato de 4-(3-(3-etil-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,300 g, em bruto) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 546,1 [M+1]+.

[00398] terc-Butil 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-2- metilpropanoato. terc-Butil 2-bromo-2-metilpropanoato (0,077 mL, 0,41 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a uma mistura agitada de cloridrato de 4-(3-(3-etil-4-(2- (piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,200 g, 0,34 mmol, 1 eq), THF (2,94 mL, 0,12 molar) e TEA (0,192 mL, 1,37 mmol, 4 eq). A mistura de reação foi agitada durante 4 dias a 85°C. Um adicional de 4,8 eq de terc-butil 2-bromo-2- metilpropanoato foi adicionado à reação, e a reação foi agitada a 85°C por mais 4 dias. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (20-100% de EtOAc em hexanos seguido por 0-5% de MeOH em DCM) para dar terc-butil 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-2-metilpropanoato (0,026 g, 0,038 mmol, 11,0% de rendimento) como um sólido bege contaminado com algum produto de hidantoína. MS (ESI) m/z 688,2 [M+1]+.

[00399] tricloridrato de ácido 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-2-metilpropanoico. Uma suspensão de terc-butil 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-2-metilpropanoato (0,026 g, 0,038 mmol, 1 eq) em DCM (0,170 mL, 0,226 M), foi tratada com uma solução de HCl em dioxano (142 µL , 0,567 mmol, 15 eq), e agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A reação foi concentrada para proporcionar tricloridrato de ácido 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-2-metilpropanoico (0,028 g, 0,038 mmol, 100% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 632,2 [M+1]+.

[00400] Cloridrato de N-(3-Cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3- (4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo- 2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-2-metilpropanamida. Uma mistura de tricloridrato de ácido 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-2-metilpropanoico (0,028 g, 0,038 mmol, 1 eq)

combinado com 3-((3-amino-5-clorofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,011 g, 0,038 mmol, 1 eq), HATU (0,016 g, 0,042 mmol, 1,1 eq), DIEA (0,040 mL, 0,23 mmol, 6 eq) e DMF (0,189 mL, 0,2 molar) foi agitada a 25°C por 4 dias. A reação foi extinta com água e a mistura foi diluída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O material foi purificado por métodos padrão para obter cloridrato de N-(3-cloro- 5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-2-metilpropanamida (0,002 g , 0,002 mmol, rendimento de 5,2%). MS (ESI) m/z 867,2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 9,48 (br s, 1H), 8,39 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,29 (d, 1H, J=1,6 Hz), 8,07 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Hz), 7,1-7,2 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,48 (br s, 2H), 4,35 (br dd, 1H, J=4,7, 11,7 Hz), 3,6-3,6 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 2,9-3,0 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 1H), 2,67 (q, 2H, J=7,5 Hz), 2,62 (td, 1H, J=4,0, 13,6 Hz), 2,07 (tt, 1H, J=3,9, 8,1 Hz), 1,90 (dq, 1H, J=4,0, 11,9 Hz), 1,50 (s, 6H), 1,2-1,2 (m, 6H), 1,17 (br t, 3H, J=7,5 Hz). Exemplo 10: cloridrato de 1-(4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N- (3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)ciclopropanocarboxamida

O N N N N H O NH N S N O O F O F F N H

[00401] Etil 1-(4-benzilpiperazin-1-il)ciclopropanocarboxilato. Cloridrato de etil 1-aminociclopropanocarboxilato (0,500 g, 3,02 mmol, 1 eq) foi adicionado a uma mistura agitada de cloridrato de N-benzil-2-cloro-N-(2- cloroetil)etanamina (0,886 g, 3,30 mmol, 1,09 eq), EtOH (6,66 mL, 0,453 molar)

e DIEA (5,30 mL, 30,3 mmol, 10,05 eq). A mistura de reação foi agitada durante 18 h a 78°C, depois concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi particionado entre DCM e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida e o material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5-10% de EtOAc em hexanos) para dar etil 1-(4- benzilpiperazin-1-il)ciclopropanocarboxilato (0,409 g, 1,42 mmol, 47,0% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 289,2 [M+1]+.

[00402] Cloridrato de etil 1-(piperazin-1-il)ciclopropanocarboxilato. A uma solução de etil 1-(4-benzilpiperazin-1-il)ciclopropanocarboxilato (0,200 g, 0,694 mmol, 1 eq) em DCM anidro (1,692 mL, 0,410 molar) resfriado a 0°C, carbonocloridrato de 1-cloroetil (0,110 mL , 1,02 mmol, 1,465 eq) foi adicionado lentamente para manter a temperatura abaixo de 0 °C. A mistura foi agitada a 18 °C durante 1 h. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi dissolvido em EtOH (1,69 mL, 0,410 M). A solução resultante foi agitada a 78°C durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura. O resíduo foi então agitado em uma mistura 5:1 de EtOH e MTBE, e o precipitado foi coletado por filtração para dar cloridrato de etil 1-(piperazin-1-il)ciclopropanocarboxilato (0,107 g, 0,456 mmol, 65,7% de rendimento) como um sólido bege. MS (ESI) m/z 199,2 [M+1]+.

[00403] 2-((3-Bromo-4-hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila. A uma solução de 4-amino-2-bromofenol (5,00 g, 26,6 mmol) em DCM (177 mL) e acetona (89 mL) foram adicionados cianeto de trimetilsilil (4,66 mL, 37,2 mmol) e trifluorometilsulfonato de trimetilsilil (0,241 mL, 1,33 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, depois foi concentrada para remover o solvente. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 2-

((3-bromo-4-hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila (4,56 g, 17,87 mmol, 67,2% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 256,2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,55 - 9,66 (m, 1 H), 7,05 (d, J = 2,69 Hz, 1 H), 6,83 - 6,87 (m, 1H), 6,77 - 6,81 (m , 1 H), 5,51 (s, 1 H), 1,55 (s, 6 H).

[00404] 4-(3-(3-Bromo-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. 2-((3-Bromo-4- hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila (1,00 g, 3,92 mmol) e 4-isotiocianato- 2-(trifluorometil)benzonitrila (0,894 g, 3,92 mmol) foram combinados em DMA (13,07 mL) e agitados à temperatura ambiente durante a noite. MeOH (5 mL) e uma solução aquosa 3,0 N de HCl (5 mL) foram adicionados e a reação foi aquecida a 70°C. Após 2 h, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc antes das camadas orgânicas combinadas serem secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 4-(3-(3- bromo-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (1,23 g, 2,423 mmol, 62,0% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 484,0 [M+1]+.

[00405] Acetato de 2-bromo-4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenil. Uma solução de 4-(3-(3-bromo- 4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,75 g, 1,55 mmol) em DCM (7,74 mL) tratado com DIEA (0,541 mL, 3,10 mmol) e cloreto de acetil (0,132 mL, 1,86 mmol) foi agitado à temperatura ambiente. Após 12 h, a reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um óleo incolor que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20-50% de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título (0,766 g, 1,455 mmol, 94% de rendimento). MS (ESI) m/z 526,0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,97 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,61 (s, 6H).

[00406] 4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenil acetato. A uma mistura de 2-bromo-4-(3-(4- ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)acetato (2 g, 3,80 mmol), [(2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-bis(N,N-dimetilamino)-1,1′- bifenil)-2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio (II) metanossulfonato (0,311 g, 0,380 mmol) e 2-(2-diciclo-hexilfosfanilfenil)-N1,N1,N3,N3-tetrametil-benzeno-1,3- diamina (0,166 g, 0,38 mmol) combinados em um frasco Schlenk e purgado com argônio, foi adicionado tolueno (15,20 mL). A mistura de reação foi colocada em um banho de gelo durante 5 min, então tratada com uma solução 0,5 M de brometo de etilzinco(II) em THF (6,08 mL, 3,04 mmol, 0,8 equiv). Após 30 min, um 0,5 equivalente adicional de solução de brometo de etilzinco (II) foi usado (3,80 mL, 1,90 mmol) a 0°C por 30 min, a reação foi extinta com a adição de uma solução aquosa 2,0 M de HCl (2,470 mL , 4,94 mmol) e a mistura foi diluída com EtOAc (350 mL). A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido castanho. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-45% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenilacetato (0,986 g, 2,07 mmol, 55,0% de rendimento). MS(ESI) m/z 476 [M+1]+.

[00407] 4-(3-(3-Etil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-

tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. Uma suspensão de 4-(3- (4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenil acetato (0,876 g, 1,84 mmol) e carbonato de potássio (0,255 g, 1,84 mmol) em MeOH (20 mL) foi agitado à temperatura ambiente. Após 40 min, a solução foi diluída com EtOAc (200 mL) e particionada com água (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para se obter o composto do título (0,766 g, 1,76 mmol, 96,0% de rendimento). MS(ESI) m/z 434 [M+1]+.

[00408] 4-(3-(4-(2-Bromoetoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. 1,2-Dibromoetano (2,99 mL, 34,6 mmol, 20,0 eq), carbonato de césio (1,97 g, 6,06 mmol, 3,5 eq) e 4-(3- (3-etil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil- 5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,750 g, 1,73 mmol, 1 eq) foram dissolvidos em DMF (20,36 mL, 0,085 M) em um frasco pré-aquecido, e a reação foi agitada a 60°C durante 18 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi extinta com água e a mistura foi diluída com EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexano). As frações foram concentradas até um resíduo que foi triturado com DCM e hexano para gerar 4-(3-(4-(2-bromoetoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,296 g, 0,548 mmol, 31,7% de rendimento) como um sólido bege. MS (ESI) m/z 540,0 [M]+.

[00409] Etil 1-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1- il)ciclopropanocarboxilato. A uma solução de cloridrato de etil 1-(piperazin-1- il)ciclopropanocarboxilato (0,107 g, 0,456 mmol, 1 eq) em DMF (4,56 mL, 0,1 molar) foi adicionado 4-(3-(4-(2-bromoetoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,296 g, 0,547 mmol, 1,2 eq) e DIEA (0,279 mL, 1,596 mmol , 3,5 eq). O recipiente foi selado e a mistura foi aquecida a 60°C com agitação durante 18 h. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-10% de MeOH em DCM) para gerar etil 1-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1- il)ciclopropanocarboxilato (0,090 g, 0,137 mmol, 30,0% de rendimento) como um óleo laranja. MS (ESI) m/z 658,2 [M+1]+.

[00410] Tetracloridrato de ácido (S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanoico. Para etil 1-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)ciclopropanocarboxilato (0,090 g, 0,137 mmol) foi adicionado a uma solução aquosa 6 M de HCl (1,140 mL, 6,84 mmol) lentamente a 0°C. A reação foi gradualmente aquecida a 100°C e agitada durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada para proporcionar ácido 1-(4-(2-(4-(3-(4- ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)ciclopropanocarboxílico, tetra-cloridrato (0,108 g, 0,139 mmol, 102% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 630,2 [M+1]+.

[00411] Cloridrato de 1-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N- (3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)ciclopropanocarboxamida Tetracloridrato de ácido 1-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1- il)ciclopropanocarboxílico (0,108 g, 0,139 mmol, 1 eq) foi combinado com sal trifluoroacetato de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,046 g, 0,139 mmol, 1 eq), HATU (0,058 g, 0,153 mmol, 1,1 eq), DIEA (0,170 mL, 0,975 mmol, 7 eq) em DMF (0,696 mL, 0,2 molar) e a reação foi agitada a 25°C durante 15 min. A reação foi extinta com água e a mistura foi diluída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O material em bruto foi purificado por métodos padrão para proporcionar cloridrato de 1-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidina-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3- ((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)ciclopropanocarboxamida (0,027 g, 0,032 mmol, 22,7% de rendimento). MS (ESI) m/z 831.6 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,78 (s, 1H), 10,49 (br s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,29 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 8,07 (dd, 1H, J= 1,7, 8,3 Hz), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,02 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 6,79 (dd, 1H, J= 1,0, 8,1 Hz), 6,43 (dd, 1H, J= 1,7, 8,1 Hz), 4,49 (t, 2H, J= 4,4 Hz), 4,30 (dd, 1H, J= 4,8, 11,3 Hz), 3,58 (br s, 2H), 3,44 (t, 4H, J= 10,6 Hz), 2,97 (br d, 2H, J= 12,2 Hz), 2,7-2,9 (m, 3H), 2,66 (q, 2H, J= 7,4 Hz) , 2,59 (td, 1H, J= 4,3, 17,2 Hz), 2,1-2,1 (m, 1H), 1,89 (dq, 1H, J= 4,5, 12,2 Hz), 1,50 (s, 6H), 1,17 (t, 3H , J= 7,5 Hz), 1,1-1,2 (m, 2H), 1,0-1,1 (m, 2H). Exemplo 11: Cloridrato de N-(3-Cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-1-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)ciclopropano-1- carboxamida F F Cl

H F O O N O S N O N N N N N N N H H O

[00412] 5-(3-(4-(2-Bromoetoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. 1,2-Dibromoetano (2,39 mL, 27,6 mmol, 20 eq), carbonato de césio (1,57 g, 4,83 mmol, 3,5 eq) e 5-

[3-(3-etil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-3- (trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (0,600 g, 1,38 mmol, 1 eq) foram dissolvidos em DMF (16,2 mL, 0,085 molar) em um frasco pré-aquecido, e a reação foi agitada a 60°C durante 18 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi extinta com água e diluída com EtOAc, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexanos). As frações foram concentradas e o resíduo foi triturado em DCM e hexanos para proporcionar 5-[3-[4-(2-bromoetoxi)-3-etil-fenil]-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (0,324 g, 0,60 mmol, 43,3% de rendimento) como um sólido rosa pálido. MS (ESI) m/z 539,8 [M]+.

[00413] Etil 1-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1- il)ciclopropano-1-carboxilato. A uma solução de cloridrato de etil 1-piperazin-1- ilciclopropanocarboxilato (0,181 g, 0,69 mmol, 1,15 eq) em DMF (6,00 mL, 0,100 molar) foi adicionado 5-[3-[4-(2-bromoetoxi)-3-etil-fenil]-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxo-imidazolidin-1-il]-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (0,324 g, 0,60 mmol, 1 eq) e DIEA (0,36 mL, 2,09 mmol, 3,5 eq). A reação foi selada e aquecida a 60°C com agitação durante 18 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexanos) para dar etil 1-[4-[2-[4-[3-[6-ciano-5- (trifluorometil)-3-piridil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il-2-etil- fenoxi]etil]piperazin-1-il]ciclopropanocarboxilato (0,036 g, 0,05 mmol, 9,1% de rendimento) como um semissólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 496,0 [M+1]+.

[00414] Tricloridrato de ácido 1-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-

(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)ciclopropano-1-carboxílico. Para etil 1-[4-[2-[4-[3- [6-ciano-5-(trifluorometil)-3-piridil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]- 2-etil-fenoxi]etil]piperazin-1-il]ciclopropanocarboxilato (0,036 g, 0,05 mmol, 1 eq) foi lentamente adicionada a uma solução aquosa 6,0 N de HCl (0,46 mL, 2,73 mmol, 50 eq) a 0°C. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a 100°C e agitada durante 18 h, em seguida, concentrada para proporcionar 1-[4-[2-[4-[3- [6-ciano-5-(trifluorometil)-3-piridil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]- 2-etil-fenoxi]etil]piperazin-1-il]ciclopropanocarboxílico (0,040 g, 0,05 mmol, 99,9% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 629,8 [M+1]+.

[00415] Cloridrato de N-(3-Cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-1-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)ciclopropano-1- carboxamida. 1-[4-[2-[4-[3-[6-ciano-5-(trifluorometil)-3-piridil]-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]etil]piperazin-1- il]ciclopropanocarboxílico (0,040 g, 0,050 mmol, 1 eq) foi combinado com 3-(3- amino-5-cloro-anilino)piperidina-2,6- diona (13,8 mg, 0,050 mmol, 1 eq), HATU (22,8 mg, 0,060 mmol, 1,1 eq), DIEA (0,05 mL, 0,270 mmol, 5 eq) e DMF (0,273 mL, 0,200 M), e a reação foi agitada a 25°C durante 18 h. A reação foi extinta com água e diluída com EtOAc, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por métodos padrão para proporcionar cloridrato de N-[3-cloro-5-[(2,6-dioxo-3- piperidil)amino]fenil]-1-[4-[2-[4-[3-[6-ciano-5-(trifluorometil)-3-piridil]-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-etil-fenoxi]etil]piperazin-1- il]ciclopropanocarboxamida (0,005 g, 5,8x10-2 mmol, 10,6% de rendimento). MS (ESI) m/z 866.7 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,81 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 10,45 (br s, 1H), 9,22 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,2-7,3

(m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,57 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 6,36 (br s, 1H) , 4,4-4,5 (m, 2H), 4,34 (br dd, 1H, J = 4,8, 11,9 Hz), 3,69 (br d, 2H, J = 10,8 Hz), 3,58 (br dd, 2H, J = 4,4, 7,7 Hz), 3,22 (q, 2H, J = 9,8 Hz), 2,5-2,8 (m, 7H), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,0- 2,1 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 6H) , 1,5-1,6 (m, 1H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Exemplo 12: Cloridrato de 2-(4-(2-(2-cloro-4-(7-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5- il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida

F F O F H H

N N N Cl N N

N S N O O O N O H

[00416] (3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)carbamato A uma solução de terc-butil (3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)carbamato (10,00 g , 48,02 mmol, 1 eq) e 3-bromopiperidina-2,6-diona (9,22 g, 48,02 mmol, 1 eq) em DMF (100 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (4,03 g, 48,02 mmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 50°C por 10h, então, foi filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (25% - 55% de acetonitrila em água + 0,225% de ácido fórmico, 30 min) para dar o terc-butil (3-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)carbamato (6,04 g, 18,91 mmol, 39,4% de rendimento) como um sólido verde. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,76 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 6,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,76 - 2,59 (m, 2H), 2,11 - 2,07 (m, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 1H).

[00417] 3-((3-Aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona. A uma solução de terc-butil (3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)carbamato (6,04 g, 18,91 mmol, 1 eq) em DCM (50 mL) foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (28,37 mL, 6 eq), e a mistura de reação foi agitada a 20°C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura. Cloridrato de 3-((3- aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona (4,50 g, 17,60 mmol, 93,1% de rendimento) foi isolado como um sólido verde claro e usado na próxima etapa sem purificação. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,81 (s, 1H), 10,12 (s, 3H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 - 6,68 (m, 1H), 6,64 - 6,63 (m, 1H), 6,55 - 6,53 (m, 1H), 4,36 - 4,32 (m, 1H), 2,79 - 2,70 (m, 1H), 2,67 - 2,56 (m, 1H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H).

[00418] terc-Butil 4-(2-((3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato. A uma solução de 2- (4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)acético (1,05 g, 4,30 mmol, 1,1 eq), HATU (1,78 g, 4,69 mmol, 1,2 eq) e DIEA (1,26 g, 9,78 mmol, 2,5 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado cloridrato de 3-(3-aminoanilino)piperidina-2,6-diona (1,00 g, 3,91 mmol, 1 eq) a 0 C. A mistura foi agitada a 15 C durante 10 h. À mistura foi adicionada água (60 mL) e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (40 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL × 5), secos, filtrados e concentrados para dar terc-butil 4-(2-((3-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato (1,37 g, 3,08 mmol, 78,6% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,78 (s, 1H), 9,84 (br, 1H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,28 - 4,22 (m, 1H), 3,63 - 3,33 (m, 10H), 2,72 - 2,70 (m, 1H), 2,62 - 2,56 (m, 1H), 2,13 - 2,07 (m, 1H), 1,95 - 1,84 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).

[00419] N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-(piperazin-1- il)acetamida. A uma solução de terc-butil 4-(2-((3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato (1,35 g, 3,03 mmol , 1 eq) em DCM (10 mL) foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (3,79 mL, 5 eq). A reação foi agitada a 15°C durante 12 h. À suspensão foi adicionado EtOAc (20 mL) e a suspensão resultante foi filtrada. A torta de filtração foi lavada com EtOAc (20 mL) e seca sob pressão reduzida para dar cloridrato de N-(3-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-(piperazin-1-il)acetamida (1,26 g, em bruto) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,82 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 10,01 (br, 1H), 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,29 - 4,26 (m, 3H), 3,73 - 3,57 (m, 4H), 3,44 - 3,35 (m, 4H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,61 - 2,57 (m, 1H), 2,11 - 2,09 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 1H).

[00420] 1-((3-Cloro-4-hidroxifenil)amino)ciclobutanocarbonitrila. Trimetilsililformonitrila (0,249 g, 2,51 mmol, 1,20 eq) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 4-amino-2-clorofenol (0,300 g, 2,09 mmol, 1 eq) e ciclobutanona (0,293 g, 4,18 mmol, 2 eq) em DCM (3 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 10 h. No final da adição gota a gota de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (0,5 mL), a mistura foi concentrada até um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (0-50% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir 1-((3 -cloro-4- hidroxifenil)amino)ciclobutanocarbonitrila (0,320 g, 1,44 mmol, 68,8% de rendimento) como um sólido vermelho. MS (ESI) m/z 223.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,34 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,55 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,47 - 6,40 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 2,72 - 2,61 (m, 2H), 2,29 (br d, J=10,5 Hz, 2H), 2,12 - 2,00 (m, 2H).

[00421] 4-(5-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. Dicloreto de tiocarbonil (0,108 g, 0,943 mmol, 1 eq) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 1-((3-cloro-4-hidroxifenil)amino)ciclobutanocarbonitrila (0,210 g, 0,943 mmol, 1 eq) e 4-amino-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,176 g, 0,943 mmol, 1 eq)

em DMA (3 mL). A mistura foi agitada a 60°C durante 12 h, depois diluída com MeOH (0,6 mL) e uma solução aquosa de HCl (2 M, 0,4 mL) e agitada a 15°C durante 2 h. A mistura foi vertida em água (10 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL × 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para obter o produto em bruto. O material foi purificado por TLC preparativa seguida por cromatografia flash em gel de sílica (0-50% de EtOAc em éter de petróleo) para obter 4-(5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,208 g, 0,460 mmol, 48,8% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 451.9 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,76 (s, 1H), 8,37 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,09 - 7,97 (m, 1H)), 7,42 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 1,95 - 1,89 (m, 1H), 1,60 - 1,49 (m, 1H).

[00422] 4-(5-(4-(2-Bromoetoxi)-3-clorofenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma mistura de 4-(5- (3-cloro-4-hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,200 g, 0,44 mmol, 1 eq) em acetonitrila (7 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,245 g, 1,77 mmol, 4 eq) e 1,2-dibromoetano (0,416 g, 2,21 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 80°C durante 12 h, depois foi concentrada e vertida em água (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL × 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL × 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para obter o produto em bruto. O material foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-50% de EtOAc em éter de petróleo) para obter 4-(5-(4-(2- bromoetoxi)-3-clorofenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,170 g, 0,285 mmol, 64,4% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI) m/z 558,1 559,1 [M+1, M+2]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,01 - 7,95 (m, 2H), 7,84 (dd, J= 1,9, 8,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 2,5, 8,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,44 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 3,75 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,74 - 2,64 (m , 2H), 2,61 - 2,50 (m, 2H), 2,33 - 2,17 (m, 1H), 1,74 - 1,67 (m, 1H).

[00423] Cloridrato de 2-(4-(2-(2-cloro-4-(7-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5- il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida. A uma solução de 4-(5-(4-(2-bromoetoxi)-3- clorofenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,161 g, 0,288 mmol, 1,1 eq) e cloridrato de N-(3- ((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-(piperazin-1-il)acetamida (0,100 g, 0,262 mmol, 1,00 eq) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,169 g, 1,310 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 12 h, depois tratada com iodeto de potássio (0,087 g, 0,524 mmol, 2 eq) e agitada a 80°C durante 8 h. O material foi purificado por métodos padrão para obter cloridrato de 2-(4-(2-(2-cloro-4-(7-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5- il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida (0,046 g, 0,052 mmol, 20,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 823,4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,46 - 10,03 (m, 1H), 8,39 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,10 - 7,97 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,84 (br d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,50 - 6,38 (m, 1H), 4,60 (br s, 2H), 4,31 - 4,22 (m, 1H), 3,93 (br s, 13H), 2,82 - 2,68 (m, 1H), 2,62 (br s, 2H), 2,43 (br d, J= 10,3 Hz, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 2,02 - 1,83 (m, 2H), 1,61 - 1,50 (m, 1H). Exemplo 13: cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilfenoxi)etil)piperazin-1-

il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida

F F O F H H N N N N N N S N O O O N O H

[00424] terc-Butil 4-(2-(2-bromo-4-nitrofenoxi)etil)piperazina-1- carboxilato. A uma mistura de terc-butil 4-(2-cloroetil)piperazina-1-carboxilato (5,71 g, 22,94 mmol, 1 eq) e 2-bromo-4-nitrofenol (5,00 g, 22,94 mmol, 1 eq) em acetonitrila (50 mL) foi adicionado carbonato de potássio (15,85 g, 114,68 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre EtOAc (30 mL) e água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL × 1). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL × 3) e salmoura (10 mL × 1), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. terc-Butil 4-(2- (2-bromo-4-nitrofenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (8,22 g, 19,10 mmol, 83,3% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo e foi usado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 432,0 [M+3]+.

[00425] terc-Butil 4-(2-(4-amino-2-bromofenoxi)etil)piperazina-1- carboxilato. Para terc-butil 4-(2-(2-bromo-4-nitrofenoxi)etil)piperazina-1- carboxilato (6,00 g, 13,94 mmol, 1 eq) em MeOH (60 mL) foi adicionado zinco (4,56 g, 69,72 mmol), 5 eq) e cloreto de amônio (14,92 g, 278,88 mmol, 20 eq). A mistura foi agitada a 50°C durante 48 h, em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (5% -35% de acetonitrila + 0,225% de ácido fórmico em água). As frações coletadas foram concentradas para remover a maior parte do acetonitrila e tratadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para ajustar o pH a 7. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (200 mL × 3).

A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL × 1), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. terc-Butil 4-(2-(4- amino-2-bromofenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (3,02 g, 7,55 mmol, 54,2% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 400,1 [M+1]+; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 4,90 (br s, 2H), 3,97 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,29 (br s, 4H), 2,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,47 - 2,41 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).

[00426] terc-Butil 4-(2-(2-bromo-4-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan- 2-il)amino)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato. Para terc-butil 4-(2-(4-amino- 2-bromofenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (1,90 g, 4,13 mmol, 1 eq) em DIEA (15 mL) foi adicionado metil 2-bromo-2- metilpropanoato (2,24 g, 12,39 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 120°C durante 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL × 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL × 1), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30-60% de EtOAc em éter de petróleo). terc-Butil 4-(2-(2-bromo-4-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2- il)amino)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (1,90 g, 3,80 mmol, 92,0% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,75 - 6,66 (m, 1H), 6,36 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 5,83 - 5,78 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,29 (br s, 4H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 2,46 - 2,39 (m, 4H), 1,41 - 1,37 (m, 15H).

[00427] terc-Butil 4-(2-(2-ciclopropil-4-((1-metoxi-2-metil-1- oxopropan-2-il)amino)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato. A uma mistura de terc-butil 4-(2-(2-bromo-4-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2- il)amino)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,300 g, 0,599 mmol, 1 eq) e 2- ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,201 g, 1,200 mmol, 2 eq)

em dioxano (5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado fosfato de potássio (0,636 g, 3,000 mmol, 5 eq) e [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,088 g, 0,120 mmol, 0,2 eq) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 120°C durante 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (50% de EtOAc em éter de petróleo) seguido por HPLC de fase reversa semipreparativa (10% -40% de acetonitrila + 0,225% de ácido fórmico em água, 10 min). Em seguida, as frações coletadas foram concentradas para remover a maior parte da acetonitrila e liofilizadas. terc-Butil 4-(2-(2-ciclopropil- 4-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fenoxi)etil)piperazina-1- carboxilato (0,108 g, 0,234 mmol , 39,0% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 462.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 2,8, 8,6 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,37 (br s, 1H), 3,96 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,38 (br s, 4H), 2,69 (t, J = 5,6 Hz , 2H), 2,47 - 2,40 (m, 4H), 2,12 - 2,00 (m, 1H), 1,45 - 1,31 (m, 15H), 0,90 - 0,75 (m, 1H), 0,79 (s, 1H), 0,50 - 0,36 (m, 1H), 0,50 (s, 1H).

[00428] terc-Butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilfenoxi)etil)piperazina-1- carboxilato. A uma mistura de terc-butil 4-(2-(2-ciclopropil-4-((1-metoxi-2-metil- 1-oxopropan-2-il)amino)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,108 g, 0,234 mmol, 1 eq) e 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,160 g, 0,702 mmol, 3 eq) em EtOAc (1 mL) foi adicionado TEA (0,118 g, 1,170 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 80°C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (66,7% de EtOAc em éter de petróleo). terc-Butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilfenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,090 g, 0,137 mmol, 58,5% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 658,1 [M+1]+.

[00429] cloridrato de 4-(3-(3-Ciclopropil-4-(2-(piperazin-1- il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- ciclopropilfenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,09 g, 0,1374 mmol, 1 eq) em EtOAc (2 mL) foi adicionada uma solução de HCl em dioxano (4 M, 5 mL). A mistura foi agitada a 25°C por 30 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Cloridrato de 4-(3-(3-Ciclopropil-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,10 g, em bruto) foi obtido como um óleo amarelo e foi usado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 558,1 [M+1]+.

[00430] 2-Cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de ácido 2-cloroacético (1,39 g, 14,66 mmol, 1,1 eq), HATU (5,57 g, 14,66 mmol, 1,1 eq) e DMF (40 mL), agitada a 15°C durante 2 h, foi adicionado Bromidrato de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina- 2,6-diona (4,00 g, 13,33 mmol, 1 eq) e DIEA (5,17 g, 39,98 mmol, 6,96 mL, 3 eq). A mistura de reação foi agitada a 15°C durante 1 h, diluída com salmoura (150 mL) e EtOAc (150 mL), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e a suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa semi-preparativa (10-40% de acetonitrila em água + 0,05% de HCl, 26 min) para dar 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (2,60 g, 8,79 mmol, 66,0% de rendimento) como um sólido cinza. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,81 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 7,06 - 7,02 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 4,36 - 4,26 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 2,59 (dt, J = 17,6, 4,0 Hz, 1H), 2,12 - 2,05 (m, 1H), 1,91 (qd, J = 12,4, 4,8 Hz, 1H).

[00431] Cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilfenoxi)etil)piperazin-1- il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de cloridrato de 4-(3-(3-ciclopropil-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,100 g, 0,168 mmol, 1 eq) e 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,060 g, 0,202 mmol, 1,2 eq) em DMF (2 mL) foi adicionado DIEA (0,109 g, 0,842 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 50°C durante 10 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por métodos padrão para proporcionar cloridrato de 2-(4 (2-(4-(3- (4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- ciclopropilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida (0,079 g, 0,095 mmol, 56,5% de rendimento). MS (ESI) m/z 817.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,38 (br s, 1H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 7,07 - 7,00 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,86 (br s, 2H), 6,46 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,53 (br s, 2H), 4,25 (br s, J = 4,8, 11,2 Hz, 1H), 4,09 (br s, 4H), 3,83 (br s, 8H), 2,79 - 2,68 (m, 1H), 2,64 - 2,51 (m, 2H), 2,29 - 2,17 (m, 1H), 2,10 (td, J = 4,4, 8,5 Hz, 1H), 1,91 (dq, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 6H), 1,00 - 0,88 (m, 2H), 0,66 - 0,54 (m, 2H). Exemplo 14: cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N- (3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida

F F O F H H N N N N N N S N O O O N O H

[00432] Cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-

5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N- (3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de cloridrato de 4-(3-(3-etil-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,150 g, 0,258 mmol, 1 eq) e 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,091 g, 0,309 mmol , 1,2 eq) em DMF (2 mL), (preparado como aqui descrito), foi adicionado DIEA (0,167 g, 1,29 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 50°C por 10h e depois foi filtrada. O filtrado foi purificado por métodos padrão para proporcionar 2-(4-(2- (4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida (0,106 g, 0,131 mmol, 50,8% de rendimento). MS (ESI) m/z 805.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,48 (br s, 1H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 3H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,87 (d , J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,52 (br s, 2H), 4,26 (br dd, J = 4,8, 11,4 Hz, 1H), 4,16 (br s, 4H), 3,70 (br s, 8H), 2,80 - 2,66 (m, 3H), 2,66 - 2,52 (m, 2H), 2,10 (td, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 1,91 (dq, J = 4,0 , 12,0 Hz, 1H), 1,53-1,47 (m, 1H), 1,50 (s, 5H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 15: Cloridrato de (2R)-2-(4-(2-(2-Cloro-4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)propanamida

F F H F O O N O

S N O N N (R) N N Cl N N

H H O

[00433] 2-(3-cloro-4-hidroxi-anilino)-2-metil-propanonitrila. A uma solução de 4-amino-2-cloro-fenol (45 g, 0,31 mol) em DCM (450 mL) e acetona

(225 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de trimetilsilil (3,48 g, 16 mmol) e trimetilsililformonitrila (43,5 g, 440 mmol) a 10°C. Após a adição, a reação foi agitada a 25°C durante 16 h, em seguida, foi concentrada em um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo e EtOAc, 15:1 ~ 7:1) para proporcionar 2-(3-cloro-4-hidroxi-anilino)-2- metil-propanonitrila (41,5 g, 62,8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,52 (s, 1H), 6,89-6,84 (m, 2H), 6,76-6,73 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 1,54 (s, 6H).

[00434] 4-[3-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo- imidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de 2-(3-cloro-4- hidroxi-anilino)-2-metil-propanonitrila (14,6 g, 69 mmol) em DMA (150 mL) foi adicionado 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (19,0 g, 83 mmol) a 20°C. Após agitação a 20°C durante 2 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH (150 mL) e HCl aquoso (2 M, 150 mL) a 20°C e agitada a 70°C durante 5 h. A mistura de reação foi resfriada a 10°C e filtrada. A torta de filtração foi lavada com água (200 mL) e seca para proporcionar 4-[3-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrila (20,0 g, 65,6% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,72 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).

[00435] terc-Butil 4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato. terc-Butil 4-(2-cloroetil)piperazina-1-carboxilato (0,424 g, 1,705 mmol, 1,5 eq) foi dissolvido em DMF (8,42 mL, 0,135 molar). Carbonato de césio (0,556 g, 1,705 mmol, 1,5 eq) e 4-(3-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,500 g, 1,137 mmol, 1 eq) foram adicionados e a reação foi aquecida a 60 °C durante 18 h. A reação foi extinta com água e diluída com EtOAc, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-10% de MeOH em DCM) e as frações puras foram combinadas e concentradas para se obter terc- butil 4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,792 g, 1,075 mmol, 95,0% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 652,2 [M]+.

[00436] cloridrato de 4-(3-(3-cloro-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)- 4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. terc- Butil4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,701 g, 1,075 mmol, 1 eq) foi suspenso em DCM (4,75 mL, 0,226 M) e foi tratado com uma solução de HCl em dioxano (4,03 mL, 16,13 mmol, 15 eq). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, e, em seguida, concentrada para gerar cloridrato de 4-(3-(3-cloro-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,633 g, 1,076 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 552,2 [M]+.

[00437] (R)-Metil 2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)propanoato. (S)-Metil 2-cloropropanoato (0,044 mL, 0,408 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a uma mistura agitada de cloridrato de 4-(3- (3-cloro-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,200 g, 0,340 mmol, 1 eq), THF (2,90 mL, 0,117 M) e TEA (0,189 mL, 1,359 mmol, 4 eq). A mistura de reação foi agitada durante 60 h a 80°C. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (20-40% de EtOAc/hexanos) para dar (R)-metil 2-(4-(2-(2-cloro-4- (3-(4-ciano--3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-

il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)propanoato (0,105 g, 0,165 mmol, 48,4% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 638,2 [M]+.

[00438] ácido (R)-2-(4-(2-(2-Cloro-4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)propanoico. (R)-Metil 2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano- 3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)propanoato (0,105 g, 0,165 mmol, 1 eq) foi suspenso em uma mistura 3:1 de THF (1,592 mL) e água (0,531 mL) (0,078 molar), tratada com hidróxido de lítio (0,041 g, 1,715 mmol, 10,42 eq) e agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A reação foi diluída com EtOAc e água, e o pH foi ajustado para ~ 3 com uma solução aquosa 6 M de HCl. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e os extratos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar (R)-2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)propanoico (0,120 g, 0,133 mmol, 81,0% de rendimento) como um sólido bege. MS (ESI) m/z 624,2 [M]+.

[00439] cloridrato de (2R)-2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)propanamida. (R)-2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)propanoico (0,103 g, 0,165 mmol, 1 eq) foi combinado com sal trifluoroacetato de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6- diona (0,055 g , 0,165 mmol, 1 eq), HATU (0,069 g, 0,182 mmol, 1,1 eq), DIEA (0,115 mL, 0,660 mmol, 4 eq) e DMF (0,825 mL, 0,2 molar). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 2 h e extinta com água e diluída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e oresíduo foi purificado por métodos padrão para gerar cloridrato de (2R)-2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo- 2-tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)propanamida (0,041 g, 0,049 mmol, 29,9% de rendimento). MS (ESI) m/z 825,2 [M]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,79 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,40 (d, J= 8,31 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 1,71 Hz, 1H), 8,06 (dd, J= 1,59, 8,31 Hz, 1H), 7,55 (t, J= 1,16 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 0,98 Hz, 2H), 6,99-7,05 (m, 2H), 6,84 (br d, J= 7,95 Hz, 1H), 6,43 (dd, J= 1,28, 8,13 Hz, 1H), 4,51 (br s, 2H), 4,26 (br dd, J= 4,71, 11,55 Hz, 1H), 3,40 (br s, 4H), 3,14-3,34 (m, 8H), 2,74 (br ddd, J= 5,62, 11,98, 17,85 Hz, 1H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,08-2,13 (m, 1H), 1,90 (br dq, J= 4,65, 12,19 Hz, 1H), 1,51 (s, 6H), 1,35 (br s, 3H). Exemplo 16: 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-3-metilpiperazin-1-il)-N-(3- ((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida

F F O F N H H N N N N (S) N S N O O O N O H

[00440] terc-Butil (S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-3-metilpiperazina-1- carboxilato. 4-(3-(4-(2-bromoetoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,09 g, 0,167 mmol) (preparado conforme descrito aqui), (S)-terc-butil 3-metilpiperazina-1- carboxilato (0,040 g, 0,200 mmol) e DIEA (0,073 mL, 0,416 mmol) foram combinados em DMF (1,25 mL) e a mistura foi aquecida a 70°C em um recipiente selado. Após 16 h, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo laranja. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (0-90% de EtOAc em hexanos) para gerar terc-butil (S)-4-(2-(4-(3-(4-

ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato (0,084 g, 0,127 mmol, 69,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 660 [M+1]+.

[00441] Di-cloridrato de (S)-4-(3-(3-etil-4-(2-(2-metilpiperazin-1- il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila. (S)-terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato (0,084 g, 0,13 mmol) foi dissolvido em DCM (0,5 mL). À solução foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (0,637 mL, 2,55 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente em um frasco selado. Após 45 min, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para gerar dicloridrato de (S)-4-(3-(3-etil-4-(2-(2- metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila como um sólido branco (0,085 g, 0,13 mmol, 106% de rendimento). MS (ESI) m/z 560 [M+1]+.

[00442] 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-3-metilpiperazin-1-il)- N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de dicloridrato de (S)-4-(3-(3-etil-4-(2-(2-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil- 5-oxo-2-tioxoimidazolidina-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,086 g, 0,136 mmol) e 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,040 g , 0,136 mmol) em DMF (0,340 mL) foi adicionado DIEA (0,071 mL, 0,408 mmol). A solução de reação foi aquecida a 45°C. Após 3 h, a solução foi diluída com DMSO e purificada por métodos padrão para se obter o composto do título (0,073 g, 0,076 mmol, 56,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 819.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,77 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 8,19 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,25, 1,65 Hz, 1 H), 7,08 - 7,18 (m, 3 H), 6,96 -

7,03 (m, 2 H), 6,80 (br d, J = 7,95 Hz , 1 H), 6,36 - 6,42 (m, 1 H), 5,88 (d, J = 7,82 Hz, 1 H), 4,26 (br s, 1 H), 4,12 (br t, J = 5,14 Hz, 2 H) , 3,33 (br dd, J = 2,45, 1,59 Hz, 4 H), 3,00- 3,22 (m, 4 H), 2,92 (br d, J = 11,62 Hz, 1 H), 2,53 - 2,78 (m, 10 H) , 2,25 - 2,46 (m, 1 H), 1,99 - 2,14 (m, 2 H), 1,89 (td, J = 12,07, 7,64 Hz, 1 H), 1,49 (s, 6 H), 1,24 (br s, 2 H), 1,16 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 1,06 (d, J = 6,11 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,60 Hz, 1 H), 0,80 - 0,90 (m, 2 H). Exemplo 17: cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida

O H H N N N N N N S N (R) O F O O N O F F H

[00443] (R)-terc-Butil 4-(2-(2-bromo-4-nitrofenoxi)etil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato. A uma solução de 2-bromo-1-(2-bromoetoxi)-4- nitrobenzeno (9,00 g, 27,70 mmol, 1 eq) (preparado como aqui descrito), e (R)- terc-butil 2-metilpiperazina-1-carboxilato (5,55 g, 27,70 mmol, 1 eq) em DMF (70 mL) foi adicionado DIEA (7,16 g, 55,39 mmol, 2 eq). A reação foi agitada a 60°C durante 12 h, depois diluída com água (300 mL) e EtOAc (200 mL), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL × 4), secos, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-30% de EtOAc em éter de petróleo) para dar (R)-terc-butil 4-(2-(2- bromo-4-nitrofenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (10,97 g, 24,69 mmol, 89,1% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,21 (m, 3H), 3,82 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,08 (td, J = 12,4, 3,2 Hz, 1H), 2,91 - 2,85

(m, 3H), 2,75 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,39 (dd, J = 10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,20 (td, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00444] (R)-terc-Butil 2-metil-4-(2-(4-nitro-2-vinilfenoxi)etil) piperazina-1-carboxilato. Uma mistura de (R)-terc-butil 4-(2-(2-bromo-4- nitrofenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (10,96 g, 24,67 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (7,60 g, 49,33 mmol, 2 eq), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II) (0,90 g, 1,23 mmol, 0,05 eq), fosfato de potássio (15,71 g, 74,00 mmol, 3 eq), dioxano (100 mL) e água (50 mL) foram agitados a 90 C sob nitrogênio durante 12 h. À mistura foi adicionada salmoura (100 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos, filtrados e concentrados. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-20% de EtOAc em éter de petróleo) para dar (R)-terc-butil 2-metil-4-(2-(4-nitro-2- vinilfenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (9,62 g, 24,57 mmol, 99,6% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 2H), 5,91 (dd, J = 17,6, 0,8 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 11,2, 0,8 Hz, 1H), 4,23 - 4,20 (m, 3H), 3,82 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,09 (td, J = 12,8, 3,6 Hz, 1H), 2,85 - 2,81 (m, 3H), 2,69 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,35 (dd, J = 11,2, 4,0 Hz, 1H), 2,16 (td, J = 11,6 , 3,6 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[00445] (R)-terc-Butil 4-(2-(4-amino-2-etilfenoxi)etil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato. Uma mistura de (R)-terc-butil 2-metil-4-(2-(4- nitro-2-vinilfenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (11,60 g, 29,63 mmol, 1 eq), paládio em carvão ativado (1,00 g, 10% de pureza) e MeOH (120 mL) foi agitada a 30°C sob hidrogênio (50 psi) durante 12 h. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto (R)-terc-butil 4-(2-(4-amino-2-etilfenoxi)etil)-

2-metilpiperazina-1-carboxilato (10,75 g, 29,57 mmol, 99,8% de rendimento) foi isolado como um óleo marrom e usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 4,21 - 4,20 (m, 1H), 4,01 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,10 (td, J = 12,8, 3,2 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,79 - 2,68 (m, 3H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 2,12 (td, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,23 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H).

[00446] (R)-terc-Butil 4-(2-(4-((2-cianopropan-2-il)amino)-2- etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato. Uma mistura de (R)-terc-butil 4-(2-(4-amino-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (5,00 g, 13,76 mmol, 1 eq), sulfato de magnésio (4,140 g , 34,39 mmol, 2,5 eq) e 2-hidroxi-2- metilpropanonitrila (13,98 g, 164,27 mmol, 15,00 mL, 11,94 eq) foi agitada a 60°C durante 12 h. À mistura foram adicionados água (60 mL) e EtOAc (40 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL × 4), secos, filtrados e concentrados. O produto bruto (R)-terc-butil 4-(2-(4-((2- cianopropan-2-il)amino)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (5,92 g, bruto) isolado como um óleo amarelo, foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 431,3 [M+1]+.

[00447] (R)-4-(2-(3-etil-4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. Uma mistura de (R)-terc-butil 4-(2-(4-((2-cianopropan-2-il)amino)-2-etilfenoxi)etil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato (5,92 g, 13,75 mmol, 1 eq), 4-isotiocianato-2- (trifluorometil)benzonitrila (3,14 g, 13,75 mmol, 1 eq) e DMF (50 mL) foi agitada a 20°C durante 1 h. À mistura foi adicionada uma solução de HCl em MeOH (4 M, 17,19 mL, 5 eq) e a reação foi agitada a 80°C durante 1 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A solução restante foi purificada por HPLC de fase reversa semipreparativa (10-45% de acetonitrila em água + 0,05% de HCl, 29 min). As frações coletadas foram concentradas para remover a maioria dos voláteis orgânicos. À solução aquosa foi adicionado bicarbonato de sódio para ajustar o pH a 8. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (200 mL), secos, filtrados e concentrados para dar (R)-4-(3-(3-etil-4-(2-(3-metilpiperazin-1- il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (3,71 g, 6,560 mmol, 47,7% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 560.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,99 - 7,96 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz , 1H), 4,16 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,07 - 3,03 (m, 1H), 2,98 - 2,90 (m, 3H), 2,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,68 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 2,32 - 2,28 (m, 1H), 1,96 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00448] cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida. Uma mistura de (R)-4-(3-(3-etil-4-(2-(3- metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (3,50 g, 6,25 mmol, 1 eq), 2-cloro-N-(3-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (2,07 g, 7,00 mmol, 1,12 eq), DIEA (2,02 g, 15,63 mmol, 2,72 mL, 2,5 eq) e DMF (15 mL) foi agitada a 60°C durante 8 h. A solução foi filtrada e o filtrado foi purificado por métodos padrão para dar 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6- dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida (2,61 g, 3,03 mmol, 48,5% de rendimento). MS (ESI) m/z 819.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,78 (s, 1H), 10,37 (br, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08

- 8,06 (m, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 3H), 7,05 - 7,00 (m, 2H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,50 (br, 2H), 4,27 (dd, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H), 4,14 - 3,84 (m, 5H), 3,49 - 3,20 (m, 6H), 2,75 - 2,57 (m, 4H), 2,12 - 2,06 (m, 1H), 1,90 (qd, J = 12,4, 4,8 Hz ,, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,32 (br, 3H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 18: 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3- ((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida

O N H H N N N N N S N (S) O F O O N O F F H

[00449] terc-Butil (S)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato. 4-(3-(4-(2-Bromoetoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,100 g, 0,185 mmol), (S)- terc-butil 2-metilpiperazina-1-carboxilato (0,044 g, 0,222 mmol) e DIEA (0,081 mL, 0,463 mmol) foram combinados em DMF (1,5 mL) e a mistura foi aquecida a 70°C em um frasco de cintilação com tampa de rosca. Após 16 h, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo laranja. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexanos) para se obter o composto do título (0,087 g, 0,132 mmol, 71% de rendimento). MS (ESI) m/z 660 [M+1]+.

[00450] Di-cloridrato de (S)-4-(3-(3-Etil-4-(2-(3-etilpiperazin-1- il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila. (S)-terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (0,087 g, 0,132 mmol) foi dissolvido em DCM (0,5 mL). À solução foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (0,659 mL, 2,64 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente em um frasco de cintilação com tampa de rosca. Após 45 min, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título (0,085 g, 0,134 mmol, 102% de rendimento). MS (ESI) m/z 560 [M+1]+.

[00451] cloridrato de 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida A um frasco de 1-dram contendo dicloridrato de (S)-4- (3-(3-etil-4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,085 g, 0,134 mmol) e 2- cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,040 g, 0,134 mmol) foi adicionado DMF (0,336 mL) seguido por DIEA (0,070 mL, 0,403 mmol). A solução de reação foi aquecida a 45°C, depois a 60°C após 45 min. Após 16 h, a solução foi diluída com DMSO e purificada por métodos padrão para se obter o composto do título (0,084 g, 0,088 mmol, 65,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 819,2 [M+1]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,77 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 8,27 - 8,31 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,74 Hz, 1H), 7,06 - 7,20 (m, 3H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 6,80 (br d, J = 8,31 Hz, 1 H), 6,39 (d, J = 8,52 Hz, 1 H), 5,88 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 4,27 (br s, 1 H), 4,16 (br t, J = 5,26 Hz, 2H), 3,16 - 3,30 (m, 2H), 3,00 (br d, J = 16,02 Hz, 2 H), 2,67 - 2,88 (m, 6 H), 2,53 - 2,66 (m, 5 H), 2,27 - 2,46 (m, 1 H), 1,99 - 2,19 (m, 2 H), 1,90 (br s, 1 H), 1,49 (s, 6 H), 1,24 (br s, 1 H), 1,16 (t, J = 7,46 Hz, 3H), 0,93-1,06 (m, 3 H), 0,85 (br d, J = 10,76 Hz, 1 H); MS(ESI) m/z 819 [M+1]+. Exemplo 19: formato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-3- (hidroximetil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida

O OH N H H N N N N (R) N S N O F O O N O F F H

[00452] terc-Butil (R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-3- (hidroximetil)piperazina-1-carboxilato. 4-(3-(4-(2-Bromoetoxi)-3-etilfenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,095 g, 0,176 mmol), (R)-terc-butil-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato (0,046 g, 0,211 mmol) e DIEA (0,077 mL, 0,439 mmol) foram combinados em DMF (1,25 mL) e a mistura aquecida a 70°C em um frasco de cintilação com tampa de rosca. Após 16 h, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo. O óleo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (0-100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (0,063 g, 0,093 mmol, 53,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 676 [M+1]+.

[00453] Di-cloridrato de (R)-4-(3-(3-Etil-4-(2-(2- (hidroximetil)piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin- 1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. (R)-terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato (0,063 g, 0,093 mmol) foi dissolvido em DCM (0,5 mL) e à solução foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (0,466 mL, 1,865 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente. Após 90 min, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título como o sal cloridrato (0,065 g, 0,095 mmol, rendimento quant.). MS (ESI) m/z 576 [M+1]+.

[00454] formato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-

il)amino)fenil)acetamida. Dicloridrato de (R)-4-(3-(3-etil-4-(2-(2- (hidroximetil)piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,068 g, 0,105 mmol) e DIEA (0,092 mL, 0,524 mmol) foram combinados em DMF (0,262 mL). À solução foi então adicionado 2- cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,031 g, 0,105 mmol) e a mistura foi aquecida a 45°C em um frasco de cintilação com tampa de rosca. Após 3 h, a solução foi diluída com DMSO (1 mL) e purificada por métodos padrão para se obter o composto do título (0,033 g, 0,034 mmol, 32,3% de rendimento). MS (ESI) m/z 835.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,78 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 8,19 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 1,71 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 8,25, 1,65 Hz, 1 H), 7,07 - 7,17 (m, 3 H), 6,96 - 7,03 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 7,95 Hz, 1 H), 6,39 (dd, J = 8,13, 1,53 Hz, 1 H), 5,87 (d, J = 7,82 Hz, 1 H), 4,43 - 4,63 (m, 1 H), 4,20 - 4,30 (m, 1 H), 4,12 (br t, J = 5,38 Hz, 2 H), 3,68 (br dd, J = 10,64, 3,91 Hz, 1 H), 3,39 - 3,54 (m, 2 H), 3,11 - 3,26 (m, 2 H), 3,06 (s, 2 H), 2,94 (br dd, J = 11,19, 4,10 Hz, 1 H), 2,56 - 2,84 (m, 9 H), 2,30 - 2,47 (m, 2 H), 2,21 (br t, J = 9,41 Hz, 1 H), 2,02 - 2,15 (m, 1 H), 1,88 (br dd, J = 12,29, 4,34 Hz, 1 H), 1,49 (s, 6 H), 1,24 (br s, 1 H) , 1,16 (t, J = 7,52 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,60 Hz, 1 H), 0,81 - 0,89 (m, 1 H). Exemplo 20: cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- isopropilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida

F F O F N H H N N N N N N S N O O O N O H

[00455] 2-((3-Bromo-4-hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila. A uma solução de 4-amino-2-bromofenol (5,00 g, 26,6 mmol) em DCM (177 mL) e acetona (89 mL) foram adicionados cianeto de trimetilsilil (4,66 mL, 37,2 mmol) e trifluorometilsulfonato de trimetilsilil (0,241 mL, 1,33 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, e concentrada para remover o solvente. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexano) para proporcionar 2-((3- bromo-4-hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila (4,56 g, 17,9 mmol, 67,2% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 256.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,55 - 9,66 (m, 1 H), 7,05 (d, J = 2,69 Hz, 1 H), 6,83 - 6,87 (m, 1H), 6,77 - 6,81 (m , 1 H), 5,51 (s, 1 H), 1,55 (s, 6 H).

[00456] 5-(3-(3-Bromo-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. 2-((3-Bromo-4- hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila (1 g, 3,92 mmol) e 5-isotiocianato-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,898 g, 3,92 mmol) foram combinados em DMA (13,07 mL) e agitados à temperatura ambiente durante a noite. MeOH (5 mL) e uma solução aquosa 3,0 N de HCl foram adicionados e a reação foi aquecida a 70°C por 4 h. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 5-(3-(3-bromo-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (1,2 g, 2,40 mmol, 61,4% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 484,0 [M+1]+.

[00457] terc-Butil 4-(2-(2-bromo-4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato. 5-(3-(3-Bromo-4-hidroxifenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (1,20 g,

2,47 mmol), terc-butil 4-(2-bromoetil)piperazina-1-carboxilato (0,725 g, 2,47 mmol), iodeto de sódio (0,371 g, 2,47 mmol) e carbonato de césio (1,611 g, 4,95 mmol) foram combinados em DMF (12,36 mL) e aquecidos a 50°C durante 3 h. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura (3x) e os extratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-15% de MeOH em DCM) para proporcionar terc-butil 4-(2-(2-bromo-4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridina-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (1,31 g, 1,60 mmol, 64,6% de rendimento) como um pó amarelo. MS (ESI) m/z 697,8 [M+1]+.

[00458] terc-Butil 4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-isopropilfenoxi)etil)piperazina-1- carboxilato. Uma mistura de terc-butil 4-(2-(2-bromo-4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,250 g, 0,358 mmol), [(2-diciclo- hexilfosfino-2′,6′-bis(N,N-dimetilamino)-1,1′-bifenil)-2-(2′-amino-1,1′-bifenil)] paládio (II)metanossulfonato (0,088 g, 0,108 mmol) e 2-(2-diciclo- hexilfosfanilfenil)-N1,N1,N3,N3-tetrametil-benzeno-1,3-diamina (0,047 g, 0,108 mmol) foi purgado com nitrogênio, suspenso em tolueno (1,434 mL) e purgado com argônio. A reação foi resfriada em um banho de gelo durante 10 min, antes de uma solução de brometo de isopropilzinco(II) em THF (1,075 mL, 0,538 mmol) ser adicionada gota a gota. A solução de reação foi agitada a 0°C durante 20 min e depois aquecida à temperatura ambiente. Após um total de 2 h, foi adicionado mais 1,5 eq de brometo de isopropilzinco e a reação foi agitada à temperatura ambiente, levando à conversão completa após um total de 5 h. Uma solução aquosa 1,0 M de HCl (1 mL) foi adicionada, seguida por EtOAc (60 mL). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um óleo âmbar escuro, que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0,7-1,5% de MeOH em DCM com 0,2% de trietilamina) para dar terc-butil 4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- isopropilfenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,190 g, 0,224 mmol, 62,6% de rendimento), contaminado com alguns do ligando 2-(2-diciclo-hexilfosfanilfenil)- N1,N1,N3,N3-tetrametil-benzeno-1,3-diamina. MS (ESI) m/z 661,2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,14 - 9,04 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 2H), 6,88 - 6,79 (m, 1H), 4,19 - 4,15 (m, 2H), 3,49 - 3,44 (m, 4H), 3,38 - 3,28 (m, 1H), 2,89 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,57 (br s, 4H), 1,59 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

[00459] 5-(3-(3-Isopropil-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. A uma solução de terc-butil 4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-isopropilfenoxi)etil)piperazina-1- carboxilato (0,12 g, 0,18 mmol) em DCM (0,908 mL) foi adicionado TFA (0,420 mL, 5,45 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 90 min, a reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 5-(3- (3-isopropil-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,094 g, 0,17 mmol, 92,0% de rendimento) como um óleo amarelo. O material foi transportado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 561,2 [M+1]+.

[00460] Cloridrato de 2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-

(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- isopropilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida Uma mistura de 5-(3-(3-isopropil-4-(2-(piperazin-1- il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,098 g, 0,175 mmol) e 2-cloro-N-(3-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,052 g, 0,175 mmol) em DMF (0,438 mL) foi tratada com DIEA (0,122 mL, 0,700 mmol) e aquecida a 45°C. Após 18 h, a solução de reação foi diluída com DMSO para um volume total de 2 mL, filtrada e purificada por métodos padrão para proporcionar 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- isopropilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,057 g, 0,069 mmol, 40,0%). MS (ESI) m/z 820.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,37 - 10,18 (m, 1H), 9,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 3H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 6,88 - 6,82 (m, 1H), 6,46 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1H), 4,55 - 4,45 (m, 3H), 4,31 - 4,22 (m, 3H), 4,06 - 3,55 (m, 10H), 3,40 - 3,31 (m, 1H), 2,79 - 2,60 (m, 2H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 1,99 - 1,84 (m, 1H), 1,52 (s, 6H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 21: cloridrato N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)- 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-fluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acetamida

F F O F F O N H H N N N N N N NH S N O

O O Cl

[00461] 2-(2-(Benziloxi)-5-nitrofenil)etan-1-ol. 1-(Benziloxi)-4-nitro- 2-vinilbenzeno (3,12 g, 12,22 mmol) foi dissolvido em THF (61,1 mL), colocado sob nitrogênio e resfriado a 0°C antes da adição de 9-borabiciclo[3.3.1])nonano (26,9 mL, 13,44 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi resfriada a 0°C antes de adicionar NaOH (2,69 mL, 13,44 mmol) e peróxido de hidrogênio (1,37 mL, 13,44 mmol). O banho de gelo foi removido. Após 1 h, a reação foi particionada entre EtOAc e uma solução aquosa 1,0 N de HCl. A camada orgânica foi lavada com salmoura e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e condensados. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0- 80% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 2-(2-(benziloxi)-5-nitrofenil)etan- 1-ol (1,33 g, 4,87 mmol, 39,8% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 274.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,10 - 8,16 (m, 2 H) 7,47 - 7,52 (m, 2 H) 7,40 - 7,45 (m, 2 H) 7,33 - 7,39 (m, 1H) 7,27 (d, J = 8,93 Hz, 1 H) 5,30 (s, 2 H) 4,69 (t, J = 5,26 Hz, 1 H) 3,61 - 3,70 (m, 2 H) 2,84 (t, J = 6,60 Hz, 2 H).

[00462] 1-(Benziloxi)-2-(2-fluoroetil)-4-nitrobenzeno. 2-(2- (Benziloxi)-5-nitrofenil)EtOH (1,16 g, 4,24 mmol) foi dissolvido em DCM (21,22 mL), colocado sob nitrogênio e resfriado a 0°C, antes de adicionar gota a gota uma solução 1,0 M em DCM de trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST, 8,49 mL, 8,49 mmol). Após 30 min, a reação foi vertida em água gelada, agitada durante 2 min e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-30% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 1-(benziloxi)-2-(2-fluoroetil)-4-nitrobenzeno (0,560 g, 2,03 mmol, 47,9% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,11 - 8,19 (m,2H) 7,36 - 7,46 (m, 5 H) 6,96 - 7,02 (m, 1 H) 5,20 (s, 2 H) 4,58 - 4,75 (m, 2 H) 3,06 - 3,21 (m, 2 H).

[00463] 4-Amino-2-(2-fluoroetil)fenol. 1-(Benziloxi)-2-(2-fluoroetil)-

4-nitrobenzeno (0,560 g, 2,04 mmol) foi dissolvido em MeOH (20,3 mL), tratado com uma quantidade catalítica de 10% Pd / C. O recipiente de reação foi selado e purgado com hidrogênio. Uma atmosfera de hidrogênio foi mantida durante a reação com um balão. Após 2 h, a reação foi desgaseificada com nitrogênio e o catalisador foi removido por filtração através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 4-amino-2-(2- fluoroetil)fenol (0,316 g, 2,04 mmol, 100% de rendimento) como um sólido roxo claro. MS (ESI) m/z 156,2 [M+1]+.

[00464] 2-((3-(2-Fluoroetil)-4-hidroxifenil)amino)-2- metilpropanonitrila. 4-Amino-2-(2-fluoroetil)fenol (0,316 g, 2,04 mmol) foi dissolvido em DCM (10,20 mL) e acetona (10,20 mL) e tratado com cianeto de trimetilsilil (0,357 mL, 2,85 mmol) e trifluorometilsulfonato de trimetilsilil (0,018 mL, 0,10 mmol). A agitação foi mantida durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a um óleo sob pressão reduzida e o material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexanos) para fornecer 2-((3-(2-fluoroetil)-4-hidroxifenil)amino)-2- metilpropanonitrila (0,209 g, 0,94 mmol, 46,2% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 241,2 [M+1]+.

[00465] 5-(3-(3-(2-Fluoroetil)-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. 2-((3-(2-Fluoroetil)-4- hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila (0,209 g, 0,940 mmol) e 5- isotiocianato-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,216 g, 0,94 mmol) foram combinados em DMA (3,13 mL) e agitados à temperatura ambiente. Após 1 h, uma solução aquosa 3,0 N de HCl (0,628 mL, 1,88 mmol) e MeOH (0,6 mL) foram adicionados e a solução foi aquecida a 70°C. Após 2 h, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 5-(3-(3-(2-fluoroetil)-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,193 g, 0,427 mmol, 45,3% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 453,2 [M+1]+.

[00466] terc-Butil 4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2- fluoroetil)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato. 5-(3-(3-(2-Fluoroetil)-4- hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,180 g, 0,398 mmol), terc-butil 4-(2- bromoetil)piperazina-1-carboxilato (0,117 g, 0,398 mmol) e carbonato de césio (0,156 g, 0,477 mmol) foram combinados em DMF (2,65 mL) e aquecidos a 70°C. Após 90 min, um adicional de 0,1 eq de terc-butil 4-(2-bromoetil)piperazina-1- carboxilato foi usado. Após 30 min, a reação foi particionada entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi lavada com salmoura e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e condensados. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0- 10% de EtOAc em hexanos) para se obter terc-butil 4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2- fluoroetil)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,100 g, 0,150 mmol, 37,8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 665,3 [M+1]+.

[00467] Cloridrato de 5-(3-(3-(2-Fluoroetil)-4-(2-(piperazin-1- il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila. terc-Butil 4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2- fluoroetil)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (0,100 g, 0,150 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e foi tratado com uma solução aquosa 4,0 M de HCl (0,752 mL) em dioxano. Após agitação à temperatura ambiente durante 90 min, os solventes foram evaporados para proporcionar dicloridrato de 5-(3-(3-(2- fluoroetil)-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin- 1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,096 g, 0,151 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 565,2 [M+1]+.

[00468] terc-Butil 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- fluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acetato. Uma solução de dicloridrato de 5- (3-(3-(2-fluoroetil)-4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,096 g, 0,151 mmol) em THF (1,5 mL) foi tratada com terc-butil 2-bromoacetato (0,025 mL, 0,166 mmol) e DIEA (0,105 mL, 0,602 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 90 min, a reação foi particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para se obter terc-butil 2-(4-(2-(4- (3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin- 1-il)-2-(2-fluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acetato (0,101 g, 0,149 mmol, 99,0% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 679,3 [M+1]+.

[00469] ácido 2-(4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2- fluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acético. A uma solução de terc-butil 2-(4-(2- (4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-fluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acetato (0,101 g, 0,149 mmol) em THF (0,992 mL) foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (0,744 mL, 2,98 mmol). Após agitação a 50°C durante a noite, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para dar um óleo incolor. Éter dietílico foi adicionado para induzir a formação de um precipitado branco. Após a trituração, os solventes foram removidos e dicloridrato de ácido 2-(4-(2-(4-(3- (6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-(2-fluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acético (0,104 g, 0,150 mmol, 100% de rendimento) foi isolado como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 623,2 [M+1]+.

[00470] cloridrato N-(3-Cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-fluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1- il)acetamida. 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)2-(2-fluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acético (0,050 g, 0,072 mmol), cloridrato de 3-((3-amino-5-clorofenil)amino)piperidina- 2,6-diona (0,023 g, 0,079 mmol), HATU (0,041 g, 0,108 mmol) e DIEA (0,046 g, 0,359 mmol) foram combinados em DMF (1 mL) e agitados à temperatura ambiente. Após 90 min, a mistura de reação foi diluída com DMSO (1 mL), filtrada e purificada por métodos padrão para proporcionar cloridrato de N-(3-cloro-5- ((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2- fluoroetil)fenoxi) etil)piperazin-1-il)acetamida (0,020 g, 0,021 mmol, 29,9% de rendimento). MS (ESI) m/z 858.6 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,81 (s, 1 H) 9,20 - 9,31 (m, 1 H) 8,83 (d, J = 1,96 Hz, 1 H) 7,15 - 7,33 (m, 3 H) 6,97 (s, 1 H) 6,89 (br s, 1 H) 6,48 (s, 1 H) 4,54 - 4,78 (m, 4 H) 4,26 - 4,39 (m, 2 H) 3,65 - 3,83 (m, 6 H) 3,42 - 3,53 (m, 4 H) 3,00 - 3,15 (m, 3 H) 2,62 - 2,82 (m, 2 H) 2,02 - 2,14 (m, 1 H) 1,84 - 1,96 (m, 1 H) 1,52 (s, 6 H). Exemplo 22: cloridrato de N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5)-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-

il)acetamida

O N N H H N N N N N S N (R) O F O O N O

F F H Cl

[00471] (R)-terc-Butil 4-(2-(2-etil-4-((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan- 2-il)amino)fenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato. A uma solução de (R)- terc-butil 4-(2-(4-amino-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (5,00 g, 13,76 mmol, 1,00 eq) (preparado como aqui descrito), e metil 2-bromo-2- metilpropanoato (5,04 g, 27,84 mmol, 3,6 mL, 2,02 eq) foi adicionado DIEA (17,81 g, 137,79 mmol, 24 mL, 10,02 eq) em uma porção. A mistura foi agitada a 127°C sob nitrogênio durante 12 h, depois diluída com água (800 mL) e extraída com EtOAc (200 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL × 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (10-25% de EtOAc em éter de petróleo). Composto (R)-terc-butil 4-(2-(2-ethyl-4-((1-metoxi-2-metil-1- oxopropan-2-il)amino)fenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (6,40 g, 13,80 mmol, 50,2% de rendimento) foi obtido como um óleo castanho escuro. MS (ESI) m/z 464,3 [M+1]+.

[00472] 5-isotiocianato-3-(trifluorometil)picolinonitrila. A uma solução de 5-amino-3-(trifluorometil)picolinonitrila (10,00 g, 53,44 mmol, 1,00 eq) em tolueno (100 mL) foi adicionado tiofosgênio (9,22 g, 80,16 mmol, 6 mL, 1,50 eq) em uma porção sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 110°C durante 2 h, concentrada sob pressão reduzida a 60°C para obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-5% de EtOAc em éter de petróleo). O composto 5-isotiocianato-3-(trifluorometil)picolinonitrila (14,00 g, 61,09 mmol, 57,2% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor.

[00473] (R)-terc-Butil 4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato. A uma solução de (R)-terc-butil 4-(2-(2-etil-4-((1- metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato (8,00 g, 17,26 mmol, 1,00 eq) e 5-isotiocianato-3- (trifluorometil)picolinonitrila (7,91 g, 34,51 mmol, 2,00 eq) em EtOAc (20 mL) foi adicionado TEA (10,91 g, 107,77 mmol, 15 mL, 6,25 eq) em uma porção sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 80°C durante 12 h e diluída com água (800 mL) e extraída com EtOAc (300 mL × 4). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (300 mL × 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (15-20% de EtOAc em éter de petróleo). Composto (R)-terc-butil 4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato (9,500 g, 12,39 mmol, 71,8% de rendimento, 86,2% de pureza) foi obtido como um óleo marrom escuro. MS (ESI) m/z 661,3 [M+1]+.

[00474] (R)-5-(3-(3-etil-4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. A uma solução de (R)-terc-butil 4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato (9,50 g, 14,38 mmol, 1,00 eq) em DCM (10 mL) foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (95 mL, 26,43 eq) em uma porção. A mistura foi agitada a 20°C durante 2 h, depois tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (250 mL) e bicarbonato de sódio como um sólido adicionado para ajustar o pH a 7. Em seguida, a mistura foi extraída com DCM (50 mL × 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-10% de MeOH em DCM). O composto (R)-5-(3-(3-etil-4- (2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidina-1- il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (7,100 g, 11,70 mmol, 81,4% de rendimento, 92,4% de pureza) foi obtido como um sólido vermelho escuro. MS (ESI) m/z 561,1 [M+1]+.

[00475] N-(3-Cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2-((R)-4- (2-(4-(3-(6-ciano-5)-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)acetamida. A uma solução de (R)-5-(3-(3-etil-4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidina-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (3,00 g, 5,35 mmol, 1,00 eq) e 2-cloro-N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (1,86 g, 5,62 mmol, 1,05 eq) em DMF (30 mL) foi adicionado DIEA (2,07 g, 16,05 mmol, 2,80 mL, 3,00 eq) em uma porção. A mistura foi agitada a 50°C sob nitrogênio durante 12 h, depois resfriada a 20°C. Água (200 mL) foi vertida na mistura. A suspensão resultante foi filtrada e a torta de filtração foi seca sob pressão reduzida e purificado por métodos padrão para se obter cloridrato de N-(3-cloro-5- (2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2-((R)-4- (2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)acetamida (2,73 g, 3,05 mmol, 57,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 854.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,42 (br s, 1H), 9,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,23 - 7,19 (m, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,50 (br s, 2H), 4,33 (dd, J = 4,8, 11,5 Hz, 1H), 4,03 (br s, 10H), 2,80 - 2,66 (m, 3H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 2,10 - 2,03 (m, 1H), 1,91 (dq , J = 4,7, 12,5 Hz, 1H), 1,52 (s, 6H), 1,27 (br s, 3H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Exemplo 23: cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-5- fluorofenil)acetamida

O N N H H N N N N N S N (R) O F O O N O F F H F

[00476] 5-Fluorobenzeno-1,3-diamina. A uma solução de 3-fluoro-5- nitro-anilina (10,00 g, 64,06 mmol, 1 eq) em MeOH (200 mL) foi adicionado Pd / C (10%, 1,00 g) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi) a 25°C durante 12 h, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter 5-fluorobenzeno-1,3-diamina (6,50 g, 51,53 mmol, 80,4% de rendimento) como um óleo marrom. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,53 - 5,50 (m, 2H), 4,96 (m, 4H).

[00477] 3-(3-Amino-5-fluoro-anilino)piperidina-2,6-diona. A uma solução de 5-fluorobenzeno-1,3-diamina (0,10 g, 0,793 mmol, 1 eq) em DMF (2 mL) foi adicionado 3-bromopiperidina-2,6-diona (0,137 g, 0,713 mmol, 0,9 eq). A mistura foi agitada a 70°C durante 3 h, depois vertida em água gelada (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL×3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL×3), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (50% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 3-(3-amino- 5-fluoro-anilino)piperidina-2,6-diona (0,067 g, 0,282 mmol, 35,6% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 238,1 [M+1]+.

[00478] 2-Cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-5-

fluorofenil)acetamida. A uma solução de 3-((3-amino-5- fluorofenil)amino)piperidina-2,6-diona (18,00 g, 75,88 mmol, 1 eq) e ácido 2- cloroacético (7,17 g, 75,88 mmol, 1 eq) em DMF (200 mL) foram adicionados HATU (57,70 g, 151,75 mmol, 2 eq) e DIEA (49,03 g, 379,4 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada (500 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL×3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (500 mL×3), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (33-50% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)-5-fluorofenil)acetamida (12,00 g, 38,25 mmol, 50,4% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,81 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 6,77 - 6,66 (m, 2H), 6,33 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 6,29 - 6,21 (m, 1H), 4,39 - 4,26 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,78 (d, J = 5,36 Hz, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,18 - 2,04 (m, 1H), 1,97 - 1,82 (m, 1H).

[00479] cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-5- fluorofenil)acetamida. A uma solução de (R)-5-(3-(3-etil-4-(2-(3-metilpiperazin- 1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidina-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (3,00 g, 5,35 mmol, 1 eq) (preparado como aqui descrito) em DMF (30 mL) foi adicionado DIEA (2,07 g, 16,05 mmol, 2,80 mL, 3 eq) e 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-5-fluorofenil)acetamida (2,52 g, 5,62 mmol, 1,05 eq). A mistura foi agitada a 50°C durante 12 h, em seguida, purificada por métodos padrão para proporcionar cloridrato de 2-((R)- 4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-

dioxopiperidina)-3-il)amino)-5-fluorofenil)acetamida (1,53 g, 1,82 mmol, 34,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 838,2 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,81 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 9,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 3H), 6,79 - 6,74 (m, 2H), 6,29 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 11,6 Hz, 4,8 Hz, 1H), 3,56 - 3,52 (m, 11H), 2,74 - 2,60 (m, 6H), 2,07 - 2,06 (m, 1H), 1,93 - 1,91 (m, 1H), 1,52 (s, 6H), 1,27 (s, 3H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 24: formato de 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2- dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-5- fluorofenil)acetamida

F F O F N H H N N N N N N S N O O O N O H F

[00480] cloridrato de 2-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2- dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-5- fluorofenil)acetamida. A uma solução de cloridrato de 5-(3-(4-(2-(3,3- dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (3,60 g, 5,89 mmol, 1,0 eq) (preparado como aqui descrito) e 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-5- fluorofenil)acetamida (4,62 g, 14,73 mmol, 2,5 eq), (preparado como aqui descrito), em DMF (30 mL) foi adicionado DIEA (3,81 g, 29,45 mmol, 5,13 mL, 5,0 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (150 mL) e extraída com EtOAc (200 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por métodos padrão para produzir cloridrato de 2-(4- (2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)-5-fluorofenil)acetamida (2,63 g, 2,92 mmol, 49,5% de rendimento). MS (ESI) m/z 852,3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,79 (s, 1H), 10,67 - 9,66 (m, 1H), 9,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,04 (m, 3H), 6,89 - 6,63 (m, 2H), 6,27 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,48 (br s, 2H), 4,34 - 4,30 (br dd, J = 4,8, 11,6 Hz, 1H), 4,01 (br s, 2H), 3,40 - 3,33 (m, 7H), 2,82 - 2,54 (m, 5H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,52 (s, 6H), 1,39 (br s, 6H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 25: cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida

O N N H H N N N N N S N (R) O F O O N O F F H

[00481] 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)- N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida. Uma mistura de cloridrato de (R)-5-(3-(3-etil-4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil- 5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (3,00 g, 5,35 mmol, 1 eq), cloridrato de 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (1,78 g, 5,35 mmol, 1 eq), (preparado como aqui descrito), DIEA (1,73 g, 13,38 mmol, 2,33 mL, 2,5 eq) e DMF (15mL) foi agitada a 60°C durante 8 h. A solução foi filtrada. O filtrado foi purificado por métodos padrão para dar cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-

3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2- metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (2,97 g, 3,44 mmol, 64,3% de rendimento). MS (ESI) m/z 820.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,66 (br, 1H), 9,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 3H), 7,08 - 7,03 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,53 (br, 2H), 4,38 - 4,25 (m, 5H), 3,69 - 3,51 (m, 7H), 2,78 - 2,65 (m, 3H), 2,61 - 2,56 (m, 1H), 2,11 - 2,07 (m, 1H), 1,91 (qd, J = 12,4, 4,8 Hz, 1H), 1,51 (s, 6H), 1,39 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 26: cloridrato de N-(3-Cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)acetamida

O N H H N N N N N S N (R) O F O O N O

F F H Cl

[00482] (R)-terc-Butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato. Uma solução de 4-(3-(4-(2-bromoetoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (3,50 g , 6,48 mmol, 1 eq), (preparado como aqui descrito), (R)-terc-butil 2-metilpiperazina-1- carboxilato (1,43 g, 7,12 mmol, 1,1 eq) e DIEA (2,51 g, 19,43 mmol, 3,38 mL , 3 eq) em DMF (10 mL) foi agitada a 60°C durante 12 h. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL × 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL × 3) e salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em gel de sílica (10-16% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer (R)-terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-

oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (3,20 g, 4,85 mmol, 74,9% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI) m/z [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,03 - 7,94 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 1,7, 8,2 Hz, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz , 1H), 4,24 (br s, 2H), 3,84 (br d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,12 (br s, 1H), 3,01 - 2,71 (m, 4H), 2,68 (q, J = 7,5 Hz , 2H), 2,49 - 2,09 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,52 - 1,42 (m, 9H), 1,27 - 1,18 (m, 6H).

[00483] (R)-4-(3-(3-etil-4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de (R)-terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (3,20 g, 4,85 mmol, 1 eq) em DCM (10 mL) foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (10 mL, 8,25 eq) e a solução resultante foi agitada a 20 C por 2 h. A mistura foi concentrada para gerar cloridrato de (R)-4-(3-(3-etil-4-(2-(3- metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (3,50 g, em bruto) como um sólido branco que foi usado na próxima etapa sem purificação. MS (ESI) m/z 560,2 [M+1]+.

[00484] cloridrato de N-(3-Cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)acetamida. A uma solução de cloridrato de (R)-4-(3-(3-etil-4-(2-(3- metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidina-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (3,50 g, 5,87 mmol, 1 eq) e 2-cloro-N-(3-cloro-5-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (1,94 g, 5,87 mmol, 1 eq) em DMF (20 mL) foi adicionado DIEA (3,79 g, 29,36 mmol, 5,11 mL, 5 eq), e a solução resultante foi agitada a 60°C durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL x 3) e salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas. O resíduo foi purificado por métodos padrão para gerar cloridrato de N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-((R)-4- (2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin- 1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)acetamida (2,16 g, 2,39 mmol, 40,7% de rendimento). MS (ESI) m/z 853,2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm 10,77 (s, 1H), 10,41 (br s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,06 (m, 3H), 6,97 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,49 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 4,46 (br s, 2H), 4,31 (dd, J = 5,0, 11,7 Hz, 1H), 4,05 (br d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,83 (br d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,75 - 3,68 (m, 4H), 3,59 - 3,42 (m, 4H), 3,32 (br t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,79 - 2,55 (m, 4H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 1,90 (dq, J = 4,6, 12,3 Hz, 1H), 1,48 (s, 6H), 1,26 (br d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 27: cloridrato de 2-(4-(3-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenil)propil)piperazin-1-il)-N- (3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-5-fluorofenil)acetamida

F F O F N H H N N N N N S N O O N O H F

[00485] 4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenil trifluorometanossulfonato. Uma solução de 4-(3-(3-etil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,45 g, 1,04 mmol) (preparado como aqui descrito), em DCM (10,4 mL) foi tratado com DIEA (0,91 mL, 5,19 mmol), em seguida, resfriado a 0°C antes de anidrido trifluorometanossulfônico (0,193 mL, 1,14 mmol) ser adicionado. Após 2 h, a reação foi diluída com EtOAc (75 mL) e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um óleo vítreo âmbar que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (15-30% de EtOAc em hexanos) para dar 4-(3-(3-etil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,45 g, 1,04 mmol) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 566.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,1, 8,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 2,82 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

[00486] 4-(3-(3-Etil-4-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)fenil)- 4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. Uma mistura de 4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenil trifluorometanossulfonato (0,400 g, 0,707 mmol), [(2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-bis(N,N-dimetilamino)-1,1′-bifenil)-2-(2′- amino-1,1′-bifenil)]paládio(II)metanossulfonato (0,077 g, 0,177 mmol) e [(2- diciclo-hexilfosfino-2′,6′-bis(N,N-dimetilamino)-1,1′-bifenil)-2-(2′-amino-1,1′- bifenil)]paládio (II) metanossulfonato (0,143 g, 0,177 mmol) foi suspenso em tolueno (2,021 mL), purgado com argônio e resfriado a 0°C antes de uma solução 0,5 M de brometo de (3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)zinco(II) em THF (2,122 mL, 1,061 mmol). Após 1,5 h, um 0,5 equivalente de brometo de 3-((tetra- hidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)zinco (II) em THF (0,353 mmol, 0,707 mL) foi adicionado e a reação deixada aquecer até a temperatura ambiente superior a 3 h. A reação foi extinta com a adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1 mL), depois diluída com EtOAc (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um óleo marrom que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (10-30% de EtOAc em hexanos) para dar 4-(3-(3-etil-4- (3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,36 g, 0,64 mmol, 91,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 582.2 [M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,01 - 7,95 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 - 7,02 (m , 2H), 4,62 (dd, J = 2,7, 4,4 Hz, 1H), 3,94 - 3,80 (m, 2H), 3,57 - 3,45 (m, 2H), 2,83 - 2,76 (m, 2H), 2,72 (q, J = 7,7 Hz, 3H), 1,99 - 1,69 (m, 5H), 1,64 - 1,59 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

[00487] 4-(3-(3-Etil-4-(3-hidroxipropil)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de 4-(3-(3- etil-4-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,400 g, 0,715 mmol) em DCM (3,57 mL) e EtOH (3,57 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (0,014 g, 0,071 mmol). A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um óleo amarelo claro que foi transportado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 476.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 - 7,93 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 - 7,03 (m , 2H), 3,76 (br t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82 - 2,67 (m, 4H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,42 (br d, J = 1,3 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

[00488] terc-Butil 4-(3-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenil)propil)piperazina-1- carboxilato. A um recipiente contendo 1,1,1-triacetoxi-1,1-di-hidro-1,2- benziodoxol-3(1H)-ona (Periodinano de Dess-Martin, 0,177 g, 0,416 mmol) foi adicionada uma solução de 4-(3-(3-etil-4-(3-hidroxipropil)fenil)-4,4-dimetil-5-

oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,180 g, 0,379 mmol) em DCM (3,79 mL). Após 1 h a 0 C, triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,241 g, 1,136 mmol) foi adicionado, seguido por uma solução de terc-butil piperazina- 1-carboxilato (0,210 g, 0,326 mmol) em MeOH (2 mL) e a reação mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 h, a reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (1-3% de MeOH em DCM com 0,2% de trietilamina) para dar terc-butil 4-(3-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenil)propil)piperazina-1-carboxilato (0,210 g , 0,326 mmol, 86,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 643.8 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,00 - 7,92 (m, 2H), 7,88 - 7,80 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 2H), 3,49 - 3,39 (m, 4H), 2,75 - 2,65 (m, 4H), 2,50 - 2,37 (m, 6H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

[00489] cloridrato de 4-(3-(3-Etil-4-(3-(piperazin-1-il)propil)fenil)- 4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de terc-butil 4-(3-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenil)propil)piperazina-1-carboxilato (0,210 g, 0,326 mmol) em DCM (3,26 mL) foi adicionado TFA (0,754 mL, 9,79 mmol). A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, depois diluída com EtOAc (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 4-(3-(3-etil-4-(3-(piperazin-1-il)propil)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2 - tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,167 g, 0,307 mmol,

94,0% de rendimento) como um óleo âmbar que foi transportado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 544,0 [M+1]+.

[00490] cloridrato de 2-(4-(3-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenil)propil)piperazin-1-il)-N-(3- ((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-5-fluorofenil)acetamida. A uma mistura de 4-(3- (3-etil-4-(3-(piperazin-1-il)propil)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,080 g, 0,147 mmol) e 2-cloro-N-(3-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)-5-fluorofenil)acetamida (0,046 g, 0,147 mmol) em DMF (0,368 mL) foi adicionado DIEA (0,129 mL, 0,736 mmol). A solução de reação foi agitada a 45°C durante 18 h, depois diluída com DMSO para um volume total de 2 mL, filtrada e purificada por métodos padrão para dar cloridrato de 2-(4-(3- (4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-etilfenil)propil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)-5- fluorofenil)acetamida (0,039 g, 0,047 mmol, 32,0%). MS (ESI) m/z 821.4 [M+1]+; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,82 (s, 1H), 10,36 - 10,19 (m, 1H), 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,9, 8,3 Hz , 1H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 2H), 6,77 (dd, J = 2,1, 11,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,34 - 6,19 (m, 1H), 4,62 - 4,38 (m, 3H), 4,35 - 4,25 (m, 3H), 4,18 - 3,62 (m, 6H), 3,48 - 3,12 (m, 6H), 2,71 (br d, J = 7,3 Hz, 4H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,14 - 2,00 (m, 3H), 1,91 (dq, J = 4,8, 12,3 Hz, 1H), 1,51 (s, 5H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 28: cloridrato de N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(7-(4-ciano-3)-(trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo- 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)acetamida

O N H H N N N N N S N (R) O F O O N O

F F H Cl

[00491] (R)-terc-Butil 4-(2-(4-((1-cianociclobutil)amino)-2- etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato. A uma solução de (R)-terc-butil 4-(2-(4-amino-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (6,00 g, 16,51 mmol, 1,00 eq), (preparado conforme descrito neste documento) e ciclobutanona (4,69 g, 66,91 mmol , 5 mL, 4,05 eq) em DCM (60 mL) foi adicionado cianeto de trimetilsilil (4,76 g, 47,96 mmol, 6 mL, 2,91 eq) em uma porção gota a gota a 0 C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 20°C durante 48 h, depois foi diluída com água (150 mL) e extraída com DCM (60 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (10-23% de EtOAc em éter de petróleo). Composto(R)-terc-butil 4-(2-(4-((1- cianociclobutil)amino)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (5,70 g, 12,54 mmol, 76,0% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo claro. MS (ESI) m/z 443,4 [M+1]+.

[00492] (R)-4-(5-(3-Etil-4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-8- oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octano-7-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. Uma solução de (R)-terc-butil (4-(2-(4-((1-cianociclobutil)amino)-2-etilfenoxi)etil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato (2,50 g, 5,65 mmol, 1,00 eq) e 4-isotiocianato-2- (trifluorometil)benzonitrila (1,93 g, 8,47 mmol, 1,50 eq) em DMF (20 mL) foi agitada a 20°C sob nitrogênio durante 1 h, depois tratada com uma solução 4,0 M de HCl em MeOH (15,0 mL, 10,62 eq) e MeOH (10 mL) a 70°C durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (50 mL ×

3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL × 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-10% de MeOH em DCM) para gerar (R)-4-(5-(3-etil-4-(2-(3-metilpiperazin-1- il)etoxi)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (2,75 g, 4,77 mmol, 84,4% de rendimento) isolado como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 572,1 [M+1]+.

[00493] Cloridrato de N-(3-Cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(7-(4-ciano-3)-(trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo- 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)acetamida. A uma solução de (R)-4-(5-(3-etil-4-(2-(3-metilpiperazin-1- il)etoxi)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,100 g, 0,175 mmol, 1,00 eq) e 2-cloro-N-(3-cloro- 5-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida (0,064 g, 0,192 mmol, 1,10 eq) em DMF (3 mL) foi adicionado DIEA (0,074 g, 0,574 mmol, 0,100 mL, 3,28 eq) em uma porção. A mistura foi agitada a 50°C sob nitrogênio durante 12 h, em seguida, foi diluída com água (100 mL) e extraída com DCM (40 mL × 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por métodos padrão para dar cloridrato de N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(7-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)acetamida (0,128 g, 0,142 mmol, 81,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 865.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,24 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,26 - 8,24 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,91 (br s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,50 (br s, 2H), 4,33 (br dd, J = 4,8, 11,7 Hz, 1H), 3,18 (br s, 10H),

2,81 - 2,65 (m, 4H), 2,63 - 2,55 (m, 3H), 2,45 - 2,37 (m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 2,00 - 1,87 (m, 2H), 1,58-1,47 (m, 1H), 1,27-1,16 (m, 6H). Exemplo 29: cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-Ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida

O N N H H N N N N N S N (R) O F O O N O F F H

[00494] (R)-5-(5-(3-Etil-4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-8- oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. Uma mistura de (R)-terc-butil 4-(2-(4-((1-cianociclobutil)amino)-2- etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (3,00 g, 6,78 mmol, 1 eq), intermediário preparado como aqui descrito e 5-isotiocianato-3- (trifluorometil) picolinonitrila (2,33 g, 10,17 mmol, 1,5 eq) em DMF (15 mL) foi agitada a 20 °C sob nitrogênio por 2 h, em seguida, tratada com MeOH (5 mL) e uma solução aquosa 4,0 M de HCl em MeOH (20 mL, 11,80 eq). A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 11 h, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, depois diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (40 mL × 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-50% de EtOAc em éter de petróleo seguido por 0-20% de MeOH em DCM). (R)-5-(5-(3-Etil-4-(2-(3- metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (3,90 g, 6,69 mmol, 98,7% de rendimento) foi obtido como um sólido branco após concentração das frações. MS (ESI)

m/z 573,3 [M+1]+.

[00495] 2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8- oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida. Uma mistura de (R)- 5-(5-(3-etil-4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,070 g, 0,122 mmol, 1 eq) e 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,038 g, 0,128 mmol, 1,05 eq) em DMF (2 mL) foi tratada com DIEA (0,047 g, 0.367 mmol, 0,064 mL, 3 eq), e agitada a 50 °C por 8 h. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi purificado por métodos padrão para fornecer cloridrato de 2-((R)- 4-(2-(4-(7-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,076 g, 0,086 mmol, 70,6% de rendimento). MS (ESI) m/z 832.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,79 (s, 1H), 10,26 (br s, 1H), 9,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,27 - 7,24 (m, 1H), 7,22 - 7,19 (m, 2H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,86 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,46 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,52 (br s, 2H), 4,27 (br s, J = 4,9, 11,2 Hz, 1H), 3,73 (br s, 3H), 3,62 (br s, 4H), 3,30 (br s, 1H), 2,79 - 2,73 (m, 1H), 2,71 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,68 (br s, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 3H), 2,55 - 2,52 (m, 2H), 2,46 (br d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,11 (br dd, J = 4,8, 12,8 Hz, 1H), 2,02 - 1,89 (m, 2H), 1,58 - 1,51 (m, 1H) , 1,30 (br s, 3H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 30: cloridrato de N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-((1S,4S)-5-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetamida

H Cl

F F H F O (S) O N O S N O N N N N N N (S) H H N H O

[00496] (1S,4S)-terc-butil 5-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. A uma solução de 5-(3-(4-(2-bromoetoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,300 g, 0,554 mmol, 1 eq) (preparado como aqui descrito) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado (1S,4S)-terc-butil 2,5- diazabicyclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (0,110 g, 0,554 mmol, 1 eq) e carbonato de potássio (0,230 g, 1,660 mmol, 3 eq). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 12 h, em seguida, foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0- 4% de MeOH em DCM) para dar (1S,4S)-terc-butil 5-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (0,320 g, 0,486 mmol, 87,7% de rendimento) como um óleo castanho. MS (ESI) m/z 659,4 [M+1]+.

[00497] 5-(3-(4-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)etoxi)- 3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila. Uma solução de (1S,4S)-terc-butil 5-(2-(4-(3-(6- ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (0,320 g, 0,486 mmol, 1 eq) em dioxano (10 mL) foi tratado com uma solução 4,0 de HCl em dioxano (20,0 mL, 165 eq) e foi agitada a 20 C durante 0,5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (17-37% de acetonitrila +

0,05% de HCl em água, 9 min). A fração selecionada foi concentrada para remover a maior parte da acetonitrila e a suspensão resultante foi liofilizada para proporcionar dicloridrato de 5-(3-(4-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)etoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,227 g, 0,376 mmol, 77,4% de rendimento) obtido como um sólido branco. MS (ESI) m/z = 559.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,79 - 11,87 (m, 1H), 10,55 - 9,53 (m, 2H), 9,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,0 Hz , 1H), 7,26 - 7,13 (m, 3H), 4,73 - 4,44 (m, 4H), 3,93 - 3,66 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 2,67 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,53 (s, 6H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

[00498] Cloridrato de N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-((1S,4S)-5-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetamida. A uma solução de 2-cloro-N-(3-cloro- 5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,111 g, 0,336 mmol, 1 eq) em DMF (2 mL) foi adicionado 5-(3-(4-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-il)etoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,200 g, 0,336 mmol, 1 eq, HCl) e DIEA (0,130 g, 1,010 mmol, 175,62 µL, 3 eq). A mistura de foi agitada a 60°C durante 12 h. O pH da reação foi então ajustado para pH = 6 com a adição de ácido fórmico (0,3 mL). A mistura foi purificada por métodos padrão para gerar cloridrato de N-(3-cloro- 5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-((1S,4S)-5-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il)acetamida (0,163 g, 0,173 mmol, 51,5% de rendimento). MS (ESI) m/z 852.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,19 - 11,24 (m, 1H), 10,80 (s, 2H), 9,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,11 (m, 3H), 7,09 - 6,75 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,56 (s,

6H), 4,32 (dd, J = 4,9, 11,7 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,83 (s, 4H), 3,39 (s, 2H), 2,82 - 2,70 (m, 1H), 2,70 - 2,64 (m, 2H), 2,62 - 2,57 (m, 1H), 2,08 (td, J = 4,0, 8,4 Hz, 1H), 1,91 (dq, J = 4,7, 12,3 Hz, 1H), 1,52 (s, 6H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 31: trifluroacetato de N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)acetamida Cl

H F3 C O O N O S N (R)

O (R) N NC N N N N H H O

[00499] A. terc-Butil (2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato. 4-(3-(4-(2-Bromoetoxi)-3- etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,200 g, 0,370 mmol) (preparado conforme descrito aqui), (2R,5R)-terc-butil 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato (0,095 g, 0,444 mmol) e DIEA (0,162 mL, 0,925 mmol) foram combinados em DMF (1,5 mL) e a mistura foi aquecida a 70°C num frasco com tampa de rosca. Após 16 h, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo laranja que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-80% de EtOAc em hexanos) para se obter o composto do título (0,204 g, 0,299 mmol, 81,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 674 [M+1]+.

[00500] Dicloridrato de 4-(3-(4-(2-((2R,5R)-2,5-Dimetilpiperazin-1- il)etoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila. (2R,5R)-terc-Butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato (0,204 g, 0,303 mmol) foi dissolvido em DCM (1,5 mL). À solução foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (1,89 mL, 7,57 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 45 min, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (0,200 g, 0,309 mmol, rendimento quant.). MS (ESI) m/z 574 [M+1]+.

[00501] trifluroacetato de N-(3-Cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)acetamida. Dicloridrato de 4-(3-(4-(2-((2R,5R)-2,5-Dimetilpiperazin-1- il)etoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,110 g, 0,170 mmol), 2-cloro-N-(3-cloro-5-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,067 g, 0,204 mmol), iodeto de sódio (0,026 g, 0,170 mmol) e DIEA (0,149 mL, 0,851 mmol) foram combinados em DMF (0,5 mL) e a mistura foi agitada a 60 C em um frasco de cintilação com tampa de rosca. Após 2 h, a solução foi diluída com DMSO (1 mL) e purificada por métodos padrão para se obter trifluoroacetato N-(3-cloro-5-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)acetamida (0,058 g, 0,060 mmol, 40,2% de rendimento). MS (ESI) m/z 867 [M]+ 869 [M+2]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10,78 - 10,82 (m, 1 H), 9,80 - 10,09 (m, 1 H), 9,53 - 9,74 (m, 1 H), 8,39 (d, J = 8,31 Hz , 1 H), 8,29 (d, J = 1,71 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 8,31, 1,71 Hz, 1 H), 7,12 - 7,24 (m, 3 H), 6,95 (br d, J = 4,89 Hz, 1 H), 6,89 (br s, 1 H), 6,47 (br s, 1 H), 6,12 - 6,42 (m, 1 H), 4,40 (br s, 2 H), 4,32 (br dd, J = 11,43, 4,34 Hz, 2 H), 3,26 - 3,42 (m, 3 H), 3,00 - 3,26 (m, 4 H), 2,55 - 2,78 (m, 4 H), 2,02 - 2,11 (m, 1 H), 1,92 (br s, 1 H), 1,50 (s, 8 H), 1,40 (br s, 1 H), 1,07 - 1,29 (m, 8 H), 0,95 (d, J = 6,60 Hz, 1 H), 0,81 - 0,89 (m, 1 H).

Exemplo 32: trifluoroacetato de 2-((2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida

H F3 C O O N O S N (R)

O (R) N NC N N N N H H O

[00502] terc-Butil (2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato. 4-(3-(4-(2-Bromoetoxi)-3- etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,210 g, 0,389 mmol) (preparado conforme descrito aqui), (2R,6R)-terc-butil 2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato (0,100 g, 0,466 mmol) e DIEA (0,170 mL, 0,972 mmol) foram combinados em DMF (3 mL) e a mistura foi aquecida a 70°C num frasco com tampa de rosca. Após 90 min, a solução foi condensada sob pressão reduzida para gerar um resíduo laranja, que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-70% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto do título (0,206 g, 0,306 mmol, 79,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 674 [M+1]+.

[00503] Dicloridrato de 4-(3-(4-(2-((3R,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-1- il)etoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila. (2R,6R)-terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato (0,206 g, 0,306 mmol) foi dissolvido em DCM (1,5 mL). À solução foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (1,91 mL, 7,64 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 45 min, a solução foi condensada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (0,210 g, 0,325 mmol, rendimento quant.). MS (ESI) m/z 574 [M+1]+.

[00504] trifluroacetato de N-(3-Cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-((2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin- 1-il)acetamida. Dicloridrato de 4-(3-(4-(2-((3R,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-1- il)etoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,105 g, 0,162 mmol), 2-cloro-N-(3-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,053 g, 0,179 mmol), iodeto de sódio (0,024 g, 0,162 mmol) e DIEA (0,142 mL, 0,812 mmol) foram combinados em DMF (0,5 mL) e a mistura foi agitada a 60°C em um frasco com tampa de rosca. Após 48 h, a solução foi diluída com DMSO (1 mL) e purificada por métodos padrão para se obter trifluoroacetato N-(3-cloro-5-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-((2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetamida (0,033 g, 0,035 mmol, 22,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 833 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,79 (s, 1 H), 10,23 - 10,43 (m, 1 H), 9,59 - 9,81 (m, 1 H), 9,22 - 9,48 (m, 1 H), 8,39 (d, J = 8,19 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 1,71 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 8,13, 1,77 Hz, 1 H), 7,11 - 7,22 (m, 3 H) , 6,89 - 7,11 (m, 2 H), 6,39 - 6,49 (m, 1 H), 4,07 - 4,29 (m, 4 H), 3,74 - 4,00 (m, 6 H), 3,58 - 3,70 (m, 3 H) , 3,44 - 3,52 (m, 2 H), 3,06 - 3,35 (m, 2 H), 2,83 (br d, J = 3,18 Hz, 2 H), 2,57 - 2,79 (m, 5 H), 2,37 - 2,44 (m , 1 H), 2,33 (dt, J = 3,67, 1,83 Hz, 2 H), 2,03 - 2,16 (m, 2 H), 1,82 - 1,98 (m, 1 H), 1,50 (s, 7 H), 1,40 (s, 1 H), 1,22 - 1,36 (m, 7 H), 1,17 (t, J = 7,46 Hz, 4 H), 0,98 - 1,09 (m, 2 H), 0,81 - 0,88 (m, 3 H), 0,01 - 0,01 (m, 1 H), -0,03 - -0,01 (m, 2 H). Exemplo 33: Cloridrato de 2-(4-(2-(4-(7-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2-

dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida

F F O F N H H N N N N N N S N O O O N O H

[00505] 1-((3-Etil-4-hidroxifenil)amino)ciclobutanocarbonitrila. A uma mistura de 4-amino-2-etil-fenol (0,700 g, 5,10 mmol, 1 eq) e ciclobutanona (0,715 g, 10,21 mmol, 0,762 mL, 2 eq) em THF (7 mL) foi adicionado cianeto de trimetilsilil (0,607 g, 6,12 mmol, 0,766 mL, 1,2 eq), e a solução foi agitada a 20°C durante 6 h. Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,02 mL, 0,2 eq) e a solução foi agitada durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc (200 mL), lavada com salmoura (100 mL), seca, filtrada e concentrada sob reduzido. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (0- 50% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 1-((3-etil-4- hidroxifenil)amino)ciclobutanocarbonitrila (0,778 g, 3,60 mmol, 70,4% de rendimento) como um marrom sólido. MS (ESI) m/z 217,1 [M+1]+.

[00506] 5-(5-(3-Etil-4-hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila. Tiofosgênio (0,239 g, 2,08 mmol, 0,159 mL, 1 eq) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 1-(3- etil-4-hidroxi-anilino)ciclobutanocarbonitrila (0,450 g, 2,08 mmol, 1 eq) e 5- amino-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (0,389 g, 2,08 mmol, 1 eq) em DMA (18 mL). A mistura foi agitada a 60°C durante 12 h, em seguida MeOH (2,7 mL) e uma solução aquosa 2,0 M de HCl (1,8 mL, 1,73 eq) foram adicionados. Após 2 h a 15°C, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada com salmoura (100 mL x 3), seca, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 5-(5- (3-etil-4-hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (1,160 g, bruto) foi obtido como um sólido castanho e foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 447,0 [M+1]+.

[00507] 5-(5-(4-(2-Bromoetoxi)-3-etilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. A uma solução de 5- (5-(3-etil-4-hidroxifenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,400 g, 0,896 mmol, 1 eq) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,371 g, 2,69 mmol, 3 eq) e 1,2- dibromoetano (3,370 g, 17,92 mmol, 1,35 mL, 20 eq). A mistura foi agitada a 80°C durante 12 h, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (20-33% EtOAc em éter de petróleo). Composto 5 (5-(4-(2-bromoetoxi)-3-etilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,400 g, 0,723 mmol, 80,7% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 553,0 [M+1]+.

[00508] terc-Butil 4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8- oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2- dimetilpiperazina-1-carboxilato. A uma solução de 5-(5-(4-(2-bromoetoxi)-3- etilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,400 g, 0,723 mmol, 1 eq) em DMF (8 mL) foi adicionado DIEA (0,280 g, 2,17 mmol, 3 eq) e terc-butil 2,2-dimetilpiperazina-1- carboxilato (0,232 g, 1,08 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 60°C durante 12 h. A mistura foi purificada por HPLC preparativa (36-66% de acetonitrila + 0,05% de ácido fórmico em água, 10 min). Composto terc-butil 4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazina-1-carboxilato (0,400 g, 0,582 mmol, 80,6% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 687,3 [M+1]+.

[00509] 5-(5-(4-(2-(3,3-Dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-3-etilfenil)-8- oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. A uma solução de terc-butil 4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo- 6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazina-1- carboxilato (0,350 g, 0,509 mmol, 1 eq) em EtOAc (3 mL) foi adicionada uma solução de 4.0 M de HCl em EtOAc (3,75 mL, 29,4 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 12 h, depois concentrada sob pressão reduzida a 40°C. O Composto cloridrato de 5-(5-(4-(2-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-3-etilfenil)-8-oxo-6- tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,300 g, 0,481 mmol, 94,4% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI) m/z 587,2 [M+1]+.

[00510] cloridrato de 2-(4-(2-(4-(7-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,2- dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida. A uma solução de 5-(5-(4-(2-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-3-etilfenil)-8-oxo-6- tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)piconitrila (0,300 g, 0,481 mmol, 1 eq,) em DMF (5 mL) foi adicionado DIEA (0,311 g, 2,41 mmol, 5 eq) e 2- cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,157 g, 0,529 mmol, 1,1 eq). A mistura foi agitada a 50°C por 12 h, em seguida, purificada por métodos padrão para proporcionar cloridrato de 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)- 8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,120 g, 0,134 mmol, 27,8% de rendimento). MS (ESI) m/z 846,3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,81 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,22 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,26 - 7,19 (m , 3H), 7,05 - 7,01 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,28 (dd, J = 11,6 Hz, 4,8 Hz, 1H), 2,70 - 2,61 (m, 6H), 2,50 - 2,49 (m, 10H), 2,48 - 2,46 (m, 2H), 2,11 - 2,08 (m, 1H), 1,96 - 1,88 (m , 2H), 1,53 - 1,39 (m, 7H), 1,20 (t, J = 7,60 Hz, 3H). Exemplo 34: cloridrato de 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-

(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida

F F O F H H N N N N N N S N O O O N O H

[00511] (2R,6S)-terc-Butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato. Uma mistura de carbonato de césio (0,395 g, 1,211 mmol), 4-(3-(3-etil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin- 1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,350 g, 0,807 mmol) (preparado como aqui descrito), e (2R,6S)-terc-butil 4-(2-bromoetil)-2,6-dimetilpiperazina-1- carboxilato (0,311 g, 0,969 mmol) em DMF (4,04 mL) foi agitada a 60°C durante 12 h. A reação foi diluída com EtOAc (75 mL) e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um óleo marrom que foi purificado por cromatografia em coluna (20-40% de EtOAc em hexanos) para dar (2R,6S)-terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil) fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato (0,366, 0,543 mmol, 67,3% de rendimento). MS (ESI) m/z 674.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,00 - 7,94 (m, 2H), 7,89 - 7,78 (m, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 4H), 2,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,76 - 2,64 (m, 4H), 2,32 (dd, J = 4,5, 11,3 Hz, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

[00512] Dicloridrato de 4-(3-(4-(2-((3R,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-1- il)etoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

(trifluorometil)benzonitrila. Uma solução de (2R,6S)-terc-butil 4-(2-(4-(3-(4- ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato (0,366 g, 0,543 mmol) em DCM (2,72 mL) foi tratada com TFA (1,255 mL, 16,30 mmol). A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois diluída com EtOAc (75 mL) e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 4-(3-(4-(2-((3R,5S)- 3,5-dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila como um sólido vítreo que foi transportado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 574,2 [M+1]+.

[00513] Cloridrato de 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida. Uma mistura de 4-(3-(4-(2-((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,100 g, 0,174 mmol) e 2-cloro-N-(3-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,052 g, 0,174 mmol) em DMF (0,349 mL) foi tratada com DIEA (0,122 mL, 0,697 mmol). A solução de reação foi agitada a 45°C. Após 16 h, 30% de conversão foi observada. Foi adicionado iodeto de sódio (0,013 g, 0,087 mmol) e a temperatura foi aumentada para 60°C. Após 36 h, a solução de reação foi diluída com DMSO até um volume total de 2 mL, filtrada e purificada por métodos padrão para dar cloridrato de 2-((2R,6S)-4-(2- (4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,012 g, 0,014 mmol, 8,0%). MS (ESI) m/z 833.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,79 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 - 8,02 (m, 1H)), 7,26 - 7,12 (m, 3H), 7,07 - 6,96 (m, 2H), 6,84 - 6,78 (m, 1H), 6,47 - 6,40 (m, 1H), 4,49 - 4,38 (m, 2H), 4,30 - 4,24 (m, 1H), 3,54 - 3,49 (m, 9H), 2,73 - 2,62 (m, 3H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,24 - 1,10 (m, 9H). Exemplo 35: cloridrato de N-(3-Cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- ilamino)fenil)-2-((R)-4- (2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2,2-difluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin- 1-il)acetamida

F F O F F F N H H N N N N N S N (R) O O O N O

H Cl

[00514] 2-(2-Bromoetoxi)-5-nitrobenzaldeído. Uma mistura de 2- hidroxi-5-nitrobenzaldeído (10,00 g, 59,84 mmol, 1,00 eq), 1,2-dibromoetano (112,41 g, 598,38 mmol, 45,15 mL, 10 eq), carbonato de potássio (24,81 g, 179,51 mmol, 3 eq) e 18-coroa-6 (1,580 g, 5,980 mmol, 0,10 eq) em acetonitrila (100 mL) foi aquecida a refluxo 85°C durante 5 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduo oleoso, que foi lavado com éter de petróleo (300 mL × 2). O produto bruto foi purificado pela cromatografia da coluna de gel de sílica (0-15% EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 2- (2-bromoetoxi)-5-nitrobenzaldeído (10,32 g, 37,65 mmol, 62,9% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI) m/z 558,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,52 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 2,9, 9,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5,9 Hz, 2H).

[00515] (R)-terc-Butil 4-(2-(2-formil-4-nitrofenoxi)etil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato. Uma mistura de 2-(2-bromoetoxi)-5-

nitrobenzaldeído (9,00 g, 32,84 mmol, 1 eq), terc-butil (R)-terc-butil 2- metilpiperazina-1-carboxilato (7,89 g, 39,41 mmol, 1,20 eq) e bicarbonato de sódio (8,28 g, 98,52 mmol, 3 eq) em acetonitrila (45 mL) foi agitada a 85 C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (10-20% de EtOAc em éter de petróleo). Frações impuras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa (15-45% acetonitrila na água + 0,225% de ácido fórmico, mais de 25 min). A fração pura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte da acetonitrila, e o pH foi ajustado para pH = 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com EtOAc (50 mL × 3). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. (R)-terc-Butil 4-(2-(2-formil-4- nitrofenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (2,10 g, 5,34 mmol, 16,3% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo claro após purificação por cromatografia em coluna de sílica gel seguida por HPLC preparativa de fase reversa e foi obtida como um óleo amarelo claro. MS (ESI) m/z 394.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,46 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 2,9, 9,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,23 (br s, 1H), 3,83 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,08 (dt, J = 3,3, 12,8 Hz, 1H), 2,96 - 2,79 (m, 3H), 2,68 (br d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 3,9, 11,1 Hz, 1H), 2,17 (dt, J = 3,5, 11,6 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[00516] (R)-terc-Butil 4-(2-(2-(2,2-difluorovinil)-4-nitrofenoxi)etil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato. Uma mistura de (R)-terc-butil 4-(2-(2-formil-4- nitrofenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (11,00 g, 27,96 mmol, 1,00 eq), sódio 2-cloro-2,2-difluoroacetato (6,39 g, 41,94 mmol, 1,50 eq) e PPh3 (11,00 g, 41,94 mmol, 1,50 eq) em DMF (50 mL) foi agitada a 120°C durante 6 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com água (500 mL × 4). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel seguida por HPLC preparativa de fase reversa (20-50% de acetonitrila em água + 0,1% de TFA, ao longo de 33 min). A fração selecionada foi concentrada sob pressão reduzida e o pH ajustado para 8 com bicarbonato de sódio (aquoso, saturado) e extraído por EtOAc (100 mL × 5). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Foi obtido (R)-terc-Butil 4-(2-(2-(2,2-difluorovinil)-4-nitrofenoxi)etil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato (7,62 g, 17,65 mmol, 63,1% de rendimento) como um material semissólido amarelo. MS (ESI) m/z 428.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,37 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,76 - 5,53 (m, 1H), 4,21 (t, J = 5,7 Hz, 3H), 3,83 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 3,3, 12,7 Hz, 1H), 2,91 - 2,75 (m, 3H), 2,67 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,35 (dd, J = 3,9, 11,1 Hz, 1H), 2,15 (dt, J = 3,4, 11,6 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[00517] (R)-terc-Butil 4-(2-(4-amino-2-(2,2-difluoroetil)fenoxi)etil)- 2-metilpiperazina-1-carboxilato. A uma solução de (R)-terc-butil 4-(2-(2-(2,2- difluorovinil)-4-nitrofenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (6,00 g, 14,04 mmol, 1,00 eq) em MeOH (60 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado Pd / C (0,60 g, 10% de pureza) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi) a 25°C durante 12 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar (R)-terc-butil 4-(2-4-amino-2-(2,2-difluoroetil)fenoxi)etil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato (8,40 g, em bruto, trifluoroacetato) obtido como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 400.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7,01 - 6,83 (m, 3H), 4,34 - 4,15 (m, 3H), 3,89 (br d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,27 - 3,05 (m, 8H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,23 - 1,18 (m, 3H).

[00518] (R)-terc-Butil 4-(2-(2-(2,2-difluoroetil)-4-((1-etoxi-2-metil-1- oxopropan-2-il)amino)fenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato. A uma mistura de (R)-terc-butil 4-(2-(4-amino-2-(2,2-difluoroetil)fenoxi)etil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato (8,00 g, 20,03 mmol, 1 eq) e etil 2-bromo-2- metilpropanoato (7,81 g, 40,05 mmol, 5,87 mL, 2 eq) foi adicionado DIEA (30 mL) em uma porção sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 127°C durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com água (600 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (200 mL × 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-25% de EtOAc em éter de petróleo). Composto (R)-terc- butil 4-(2-(2-(2,2-difluoroetil)-4-((1-etoxi-2-metil-1-oxopropan-2- il)amino)fenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (4,60 g, 6,78 mmol, 33,8% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo claro. MS (ESI) m/z 514,3 [M+1]+.

[00519] (R)-terc-Butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2,2-difluoroetil)fenoxi)etil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato. A uma solução de (R)-terc-butil 4-(2-(2-(2,2- difluoroetil)-4-((1-etoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fenoxi)etil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato (4,50 g, 8,76 mmol, 1 eq) e 4-isotiocianato-2- (trifluorometil)benzonitrila (2,20 g, 9,64 mmol, 1,1 eq) em EtOAc (10 mL) foi adicionado TEA (7,27 g, 71,85 mmol, 10 mL) , 8,2 eq) em uma porção sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 80°C durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com água (150 mL) e extraída com EtOAc (50 mL × 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL × 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica

(10-30% de EtOAc em éter de petróleo). Composto (R)-terc-butil 4-(2-(4-(3-(4- ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2,2- difluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (3,11 g, 4,42 mmol, 50,5% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 696,3 [M+1]+.

[00520] (R)-4-(3-(3-(2,2-Difluoroetil)-4-(2-(3-metilpiperazin-1- il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de (R)-terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano- 3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2,2- difluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (0,10 g, 0,14 mmol, eq) em DCM (1 mL) foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (5 mL, 139,15 eq) em uma porção. A mistura foi agitada a 25°C durante 12 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida a 60°C. O resíduo foi purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (17-47% de acetonitrila + 0,225% de ácido fórmico em água, ao longo de 12 min). A fração recolhida foi concentrada para remover a maior parte da acetonitrila, depois tratada com uma solução aquosa 1,0 M de HCl. Após a liofilização, cloridrato de (R)-4-(3-(3-(2,2-difluoroetil)-4-(2- (3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,084 g, 0,133 mmol, 92,8% de rendimento) foi isolado como um sólido branco. MS (ESI) m/z 596.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,94 (br s, 2H), 8,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,54 - 6,15 (m, 1H), 4,51 (br s, 2H), 3,94 - 3,58 (m, 6H), 3,34 - 3,22 (m, 4H), 1,49 (s, 6H), 1,32 (br d, J = 6,4 Hz, 3H).Cloridrato de N-(3-Cloro-5-(2,6- dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2,2- difluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)acetamida. A uma solução de (R)-

4-(3-(3-(2,2-difluoroetil)-4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,150 g , 0,252 mmol, 1 eq) e 2-cloro-N-(3-cloro-5-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,089 g, 0,271 mmol, 1,07 eq) em DMF (3 mL) foi adicionado DIEA (0,098 g, 0,756 mmol, 0,131 mL, 3,00 eq) em uma porção sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 50°C durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com água (80 mL) e extraída com DCM (40 mL × 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por métodos padrão para gerar cloridrato de N-(3-Cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2,2-difluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)acetamida (0,092 g, 0,098 mmol, 38,8% de rendimento). MS (ESI) m/z 889.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,79 (s, 1H), 10,74 - 10,51 (m, 1H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (dd , J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,13 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,54 - 6,49 (m, 1H), 6,48 - 6,17 (m, 1H), 4,53 (br s, 2H), 4,33 (br dd, J = 4,9, 11,6 Hz, 1H), 4,19 (br s, 2H), 3,91 (br s, 5H), 3,39 - 3,23 (m, 5H), 3,16 (s, 1H), 2,80 - 2,69 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,91 (dq, J = 4,5, 12,3 Hz, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,32 (br d, J = 5,0 Hz, 3H). Exemplo 36: 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3- ciano-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida trifluoroacetato

CN F F H F O O N O S N (R) O N N N N N N H H O

[00521] 2-((3H-[1,2,3]Triazolo[4,5-b]piridin-3-il)oxi)-N-(3-ciano-5- ((2,6-dioxopiperidin-3-il))amino)fenil)acetamida. 3-Amino-5-((2,6-

dioxopiperidin-3-il)amino)benzonitrila (0,290 g, 1,19 mmol), ácido 2- cloroacético (0,112 g, 1,19 mmol) (preparado como aqui descrito), HATU (0,587 g, 1,54 mmol) e DIEA (0,622 mL, 3,56 mmol) foram combinados em DMF (3 mL) e agitados à temperatura ambiente. Após 45 min, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo escuro. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-90% de EtOAc em hexanos). O material resultante foi dissolvido em 80% de EtOAc em hexanos e a solução foi lavada com água e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto do título como um sólido amarelo (0,250 g, 0,56 mmol, 50,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 421 [M+1]+.

[00522] Trifluoroacetato de 2-((R)-4-(2-((6-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-4-etilpiridin- 3-il)oxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-ciano-5 -((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida. Dicloridrato de (R)-5-(3-(3-etil-4-(2-(3-metilpiperazin- 1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,121 g, 0,190 mmol), 2-((3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-3-il)oxi-N-(3-ciano-5-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,08 g, 0,190 mmol), iodeto de sódio (0,029 g, 0,190 mmol) e DIEA (0,133 mL, 0,761 mmol) foram combinado em DMF (0,5 mL) e a mistura foi agitada a 80°C em um frasco com tampa de rosca. Após 16 h, a solução foi diluída com DMSO (1 mL) e purificada por métodos padrão para se obter o composto do título (0,008, 0,009 mmol, 5,0% de rendimento). MS (ESI) m/z 845 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,82 (s, 1 H), 9,58 - 10,06 (m, 1 H), 9,23 - 9,26 (m, 1 H), 8,81 - 8,84 (m, 1 H), 7,24 (br s, 2 H), 7,09 - 7,20 (m, 3 H), 6,78 (br s, 1 H), 6,53 (s, 2 H), 4,39 (br s, 2 H), 2,57 - 2,78 (m , 6 H), 2,02 - 2,14 (m, 1 H), 1,92 (qd, J = 12,19, 4,16 Hz, 1 H), 1,51 (s, 7 H), 1,24 (br s, 1 H), 1,17 (br t, J = 7,46 Hz, 4 H), 0,95 - 1,10

(m, 3 H). Exemplo 37: cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- isopropilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida

O H H N N N N N N S N (R) O F O O N O F F H

[00523] (R)-terc-Butil 2-metil-4-(2-(4-nitro-2-(prop-1-en-2- il)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato. A uma mistura de (R)-terc-butil 4-(2-(2- bromo-4-nitrofenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (4,10 g, 9,23 mmol, 1 eq) (preparado como aqui descrito), e 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en -2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (0,98 g, 5,830 mmol, 0,63 eq) em dioxano (40 mL) e água (20 mL) foi adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,338 g, 0,46 mmol, 0,050 eq) e fosfato de potássio (5,88 g, 27,69 mmol, 3 eq) em uma porção a 25 C sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 90°C e agitada durante 12 h, depois resfriada a 25°C e vertida em água gelada (60 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (80 mL × 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 mL×2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (9% de EtOAc em éter de petróleo) para gerar (R)-terc-butil 2-metil-4-(2-(4- nitro-2-(prop-1-en-2-il)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (1,69 g, 4,17 mmol, 45,2% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,16 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,23 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 3,81 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,11 - 3,04 (m, 1H), 2,84 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,69

(d, J= 11,2 Hz, 1H), 2,32 (dd, J= 11,2, 4,0 Hz, 1H), 2,14 - 2,12 (m, 4H), 1,47 (s, 9H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[00524] (R)-terc-Butil 4-(2-(4-amino-2-isopropilfenoxi)etil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato. A uma solução de (R)-terc-butil 2-metil-4-(2-(4- nitro-2-(prop-1-en-2-il)fenoxi)etil)piperazina-1-carboxilato (1,69 g, 4,17 mmol, 1 eq) em MeOH (15 mL) foi adicionado paládio sobre carvão ativado (0,15 g, 10% de pureza) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi) a 30°C durante 12 h, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi vertido em água gelada (50 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (60 mL × 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-60% de EtOAc em éter de petróleo). Composto (R)-terc-butil 4-(2-(4-amino-2-isopropilfenoxi)etil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato (1,33 g, 3,52 mmol, 84,5% de rendimento) foi isolado como um óleo marrom. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,29 - 3,26 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,86 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,76 - 2,71 (m, 3H), 2,30 (dd, J= 11,2, 4,0 Hz, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (d, J= 6,8 Hz, 6H).

[00525] (R)-terc-Butil 4-(2-(4-((2-cianopropan-2-il)amino)-2- isopropilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato. A uma mistura de (R)- terc-butil 4-(2-(4-amino-2-isopropilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (1,33 g, 3,52 mmol, 1 eq) em 2-hidroxi-2-metilpropanonitrila (3,26 g, 38,33 mmol, 10,88 eq) foi adicionado sulfato de magnésio (1,06 g, 8,81 mmol, 2,5 eq) em uma porção a 20 C sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 60°C e agitada durante 2 h, resfriada a 25°C, depois vertida em água gelada (60 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (80 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo, para proporcionar (R)-terc-butil 4-(2-(4-((2- cianopropano-2)-il)amino)-2-isopropilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato (2,70 g, em bruto) como um óleo marrom. MS (ESI) m/z 445,3 [M+1]+.

[00526] (R)-4-(3-(3-Isopropil-4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)- 4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. Uma mistura de (R)-terc-butil 4-(2-(4-((2-cianopropan-2-il)amino)-2- isopropilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (1,30 g, 2,34 mmol, 1 eq) e 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,534 g, 2,34 mmol, 1 eq) em DMF (10 mL) foi agitado a 25 C durante 1 h, em seguida, tratado com uma solução 4,0 M de HCl em MeOH (2,92 mL, 5 eq) e aquecida a 80 C durante 17 h. A mistura foi resfriada a 25 C e vertida em água gelada (40 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (40 mL), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (25-55% de acetonitrila em água + 0,05% de HCl, 25 min), para proporcionar cloridrato de (R)-4-(3-(3-isopropil-4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,486 g, 0,797 mmol, 34,0% de rendimento) como espuma amarela. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,95 - 8,01 (m, 2H) 7,87 - 7,84 (m, 1H), 7,08 - 7,06 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19 - 4,10 (m, 3H), 3,39 -3,32 (m, 1H), 3,04 -2,97 (m, 2H), 2,92- 2,82 (m, 4H), 2,25 -2,22 (m, 1H), 1,92 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00527] cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- isopropilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-

il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de (R)-4-(3-(3-isopropil-4-(2-(3- metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidina-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,300 g, 0,491 mmol) e cloridrato de 2-cloro-N-(3- ((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,195 g, 0,586 mmol, 1,19 eq) em DMF (1,5 mL) foi adicionado DIEA (0,170 g, 1,310 mmol, 2,7 eq) em uma porção a 25°C sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 60°C durante 12 h, depois concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por métodos padrão para proporcionar cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-isopropilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin- 1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida (0,174 g, 0,198 mmol, 40,3% de rendimento). MS (ESI) m/z 833.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,51 - 10,26 (m, 1H), 8,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 3H), 7,06 - 6,98 (m, 2H), 6,85 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,50 (br, 2H), 4,28 - 4,19 (m, 2H), 4,02 - 3,83 (m, 5H), 3,38 - 3,29 (m, 6H), 2,79 - 2,69 (m, 1H) , 2,62 - 2,56 (m, 1H), 2,11 - 2,07 (m, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,32 (br, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz , 6H). Exemplo 38: cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- isopropilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida

O N H H N N N N N N S N (R) O F O O N O F F H

[00528] (R)-5-(3-(3-Isopropil-4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)- 4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. A uma mistura de (R)-terc-butil 4-(2-(4-((2-cianopropan-2-il)amino)-2-

isopropilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (0,780 g, 1,40 mmol, 1 eq) e 5-isotiocianato-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,322 g, 1,40 mmol , 1 eq) (preparado como aqui descrito) em DMF (3 mL) foi adicionada uma solução de 4,0 M de HCl em MeOH (4 M, 1,75 mL, 5 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h, depois aquecida a 80°C durante 12 h. A mistura foi resfriada a 30°C e concentrada sob pressão reduzida a 50°C. O resíduo foi purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (25-55% de acetonitrila em água + 0,05% de HCl, 40 min) para gerar cloridrato de (R)-5-(3-(3-isopropil-4-(2-(3-metilpiperazin-1- il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,330 g, 0,540 mmol, 38,48% de rendimento) como sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 575.3[M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10,04 - 9,56 (m, 2H), 9,25 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,21 - 7,14 (m , 3H), 4,47 (br, 2H), 3,75 - 3,49 (m, 10H), 1,51 (s, 6H), 1,30 (br, J = 5,2 Hz, 3H), 1,19 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 6H).

[00529] Cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- isopropilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de cloridrato de (R)-5-(3-(3-isopropil- 4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidina-1- il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,150 g, 0,245 mmol, 1 eq) e 2-cloro-N-(3- ((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,091 mg, 0,275 mmol, 1,12 eq) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,952 mg, 0,736 mmol, 3,00 eq) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 12 h e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por métodos padrão para proporcionar cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3- (6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-isopropilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida (0,131 mg, 0,148 mmol, 60,3% de rendimento). MS

(ESI) m/z 834.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 3H), 7,06 - 7,02 (m , 1H), 6,92 (m, 1H), 6,82 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,41 (br, 2H), 4,24 (dd, J = 11,2, 4,8 Hz, 1H), 4,01 - 3,97 (m, 1H), 3,74 - 3,23 (m, 11H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,61 - 2,57 (m, 1H), 2,10 - 2,05 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,47 (s, 6H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 39: Cloridrato de 2-((R-(4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2- fluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida.

F F O F N H H N N F N N N S N (R) O O O N O H

[00530] 4-(3-(3-(2-fluoroetil)-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma solução de 2-((3- (2-fluoroetil)-4-hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila (1,50 g, 6,75 mmol, 1 eq) (preparado como aqui descrito), em DMF (15 mL) foi adicionado 4- isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (1,08 g, 4,72 mmol, 0,7 eq). A mistura foi agitada a 20°C durante 1 h, em seguida, tratada com uma solução 4,0 M de HCl em MeOH (8,44 mL, 5 eq) e agitada a 70°C durante 12 h sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em água (50 mL) e extraído com EtOAc (30 mL × 5). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL × 3), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5-20% de EtOAc em éter de petróleo para proporcionar 4-(3-(3-(2-fluoroetil)-4-hidroxifenil)-4,4-

dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (1,47 g, 3,26 mmol, 48,2% de rendimento) obtida como uma goma amarela. MS (ESI) m/z

452.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ ppm 8,16 - 8,12 (m, 2H), 7,98 (br d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 2,6, 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,68 (t, J= 6,5 Hz, 1H), 4,56 (t, J= 6,5 Hz, 1H), 3,09 - 3,00 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,56 - 1,50 (m, 1H).

[00531] (R)-terc-Butil 4-(2-hidroxietil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato. Uma solução de terc-butil (2R)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (3,00 g, 14,98 mmol, 1 eq), 2-bromoetanol (2,25 g, 17,98 mmol, 1,28 mL, 1,2 eq) e carbonato de potássio (4,14 g , 29,96 mmol, 2 eq) em acetonitrila (30 mL) foi agitada a 90 °C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-30% de EtOAc em éter de petróleo). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para gerar terc-butil (2R)-4-(2- hidroxietil)-2-metil-piperazina-1-carboxilato (1,50 g, 6,14 mmol, 40,9% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,21 (s, 1H), 3,81 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 1,6, 11,2 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,57 - 2,39 (m, 3H), 2,23 (dd, J = 4,0, 11,2 Hz , 1H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[00532] (R)-terc-Butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-fluoroetil)fenoxi)etil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato. Uma mistura de 4-(3-(3-(2-fluoroetil)-4- hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,200 g, 0,443 mmol, 1 eq), terc-butil (2R)-4-(2- hidroxietil)-2-metil-piperazina-1-carboxilato (0,140 g, 0,575 mmol, 1,3 eq) e PPh3 (0,174 g, 0,664 mmol, 1,5 eq) em THF (2 mL) foi resfriada a 0°C. DIAD (0,134 g, 0,664 mmol, 0,129 mL, 1,5 eq) foi adicionado à solução, e a solução foi agitada a

50 ℃ for 10 h. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL), extraída com EtOAc (100 mL × 3), as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (50 mL × 3), secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (50% de EtOAc em éter de petróleo) para gerar (R)-terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-fluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato (0,340 g, bruto) como um óleo marrom. MS (ESI) m/z 678,1 [M+1]+.

[00533] (R)-4-(3-(3-(2-Fluoroetil)-4-(2-(3-metilpiperazin-1- il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila. Uma solução de (R)-terc-butil 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2- fluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (0,300 g, 0,442 mmol, 1 eq) em uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (2,77 mL, 25 eq) foi agitada a 25 °C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo, (R)-4-(3-(3-(2-fluoroetil)-4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,330 g, bruto, ácidocloridrato), obtido como um sólido amarelo claro, foi usado diretamente na próxima etapa. MS (ESI) m/z 578,1 [M+1]+.

[00534] Cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2- fluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de (R)-4-(3-(3-(2-fluoroetil)-4-(2-(3- metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,200 g, 0,325 mmol, 1 eq, cloridrato), 2-cloro-N-(3- ((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,075 g, 0,227 mmol, 0,7 eq) e DIEA (0,147 g, 1,140 mmol, 0,198 mL, 3,5 eq) em DMF (1 mL) foi agitada a 50 °C por 10 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi purificado por métodos padrão para proporcionar cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2- fluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,070 g, 0,080 mmol, 24,7% de rendimento). MS (ESI) m/z 837.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,78 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,25 (dd, J = 4,8, 11,4 Hz, 1H), 4,17 (s, 6H), 3,35 (d, J = 16,4 Hz, 6H), 3,14 - 2,98 (m , 2H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 2,62 -2,53 (m, 1H), 2,42 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1H), 2,08 (td, J = 4,6, 8,8 Hz, 1H), 1,96-1,82 (m, 1H), 1,47 (s, 6H), 1,34-1,18 (m, 3H). Exemplo 40: cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)- N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida

O N H H N N N N

N Cl S N (R) O

O O N O H

[00535] 2-Cloro-4-isotiocianatobenzonitrila. A uma mistura de 4- amino-2-clorobenzonitrila (0,50 g, 3,28 mmol, 1 eq) em água (5 mL) foi adicionado dicloreto de tiocarbonil (0,754 g, 6,550 mmol, 0,502 mL, 2 eq). A mistura foi agitada a 25 ° C durante 2 h, depois foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-1% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter 2-

cloro-4-isotiocianatobenzonitrila (0,60 g, 3,08 mmol, 94,1% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 236,9 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7,61 - 7,67 (m, 1 H), 7,91 - 7,96 (m, 1 H), 8,02 - 8,06 (m, 1 H).

[00536] (R)-terc-Butil 4-(2-(4-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato. A uma mistura de (R)-terc-butil 4-(2-(2-etil-4-((1-metoxi-2-metil-1- oxopropan-2-il)amino)fenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (0,450 g, 0,971 mmol, 1 eq) e 2-cloro-4-isotiocianatobenzonitrila (0,378 g, 1,940 mmol, 2 eq) em EtOAc (3 mL) foi adicionado TEA (0,295 g, 2,910 mmol, 0,405 mL, 3 eq). A mistura de reação foi agitada a 80 ° C durante 8 h, depois foi diluída com água (80 mL) e extraída com EtOAc (30 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa de gel de sílica (33% de EtOAc em éter de petróleo) para gerar (R)- terc-butil 4-(2- (4-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (0,600 g, 0,932 mmol, 96,0% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 626,3 [M+1]+.

[00537] Cloridrato de (R)-2-Cloro-4-(3-(3-etil-4-(2-(3-metilpiperazin- 1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)benzonitrila. A uma mistura de (R)-terc-butil 4-(2-(4-(3-(3-cloro-4-cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (0,200 g, 0,319 mmol, 1 eq) em DCM (2 mL) foi adicionada uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (0,08 mL, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 1,5 h, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida para dar cloridrato de (R)-2- cloro-4-(3-(3-etil-4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)benzonitrila (0,168 g, bruto), foi obtida como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 526,0 [M+1]+.

[00538] Cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3-(3-Cloro-4-cianofenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)- N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de cloridrato de (R)-2-cloro-4-(3-(3-etil-4-(2-(3-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)benzonitrila (0,168 g, 0,299 mmol, 1 eq) e 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,106 g, 0,358 mmol, 1.2 eq) em DMF (1.5 mL) foi adicionado DIEA (0,116 g, 0,896 mmol, 0,156 mL, 3 eq). A mistura foi agitada a 50 ° C durante 8 h , filtrada e o filltrado foi purificado por métodos padrão para proporcionar cloridrato de 2-((R)-4-(2-(4-(3- (3-cloro-4-cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,095 g, 0,115 mmol, 38,5% de rendimento). MS (ESI) m/z 785,1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,18 (t, J = 7,46 Hz, 3 H), 1,33 (br s, 3 H), 1,49 (s, 6 H), 1,86 - 1,96 (m, 1 H)), 2,07 - 2,14 (m, 1 H), 2,53 - 2,65 (m, 2 H), 2,65 - 2,71 (m, 2 H), 2,71 - 2,81 (m, 1 H), 3,74 - 3,82 (m, 4 H), 3,86 - 4,07 (m, 4 H), 4,27 (br dd, J = 11,31, 4,83 Hz, 2 H), 4,51 (br s, 2 H), 6,47 (dd, J = 8,25, 1,28 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,44 Hz, 1 H), 6,97 - 7,09 (m, 2 H), 7,12 - 7,23 (m, 3 H), 7,72 (dd, J = 8,31, 1,83 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 10,21 - 10,57 (m, 1 H), 10,80 (s, 1 H). Exemplo 41: cloridrato de 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida

O N H H N N N N N S N O F O O N O F F H

[00539] 1-(Benziloxi)-4-nitro-2-(prop-1-en-2-il)benzeno. A uma mistura de 1-(benziloxi)-2-bromo-4-nitrobenzeno (10,00 g, 32,45 mmol, 1 eq) (preparado como descrito neste documento) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en- 2-il)-1,3,2-dioxaborolano (10,91 g, 64,91 mmol, 2 eq) em dioxano (100 mL), água (50 mL) foram adicionados fosfato de potássio (20,67 g, 97,36 mmol, 3 eq) e dicloreto de difenil fósforo diferroceno paládio (1,190 g, 1,62 mmol, 0,05 eq) em uma porção a 25°C sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 90°C e agitada durante 12 h, depois concentrada sob pressão reduzida a 60°C e filtrada. O resíduo foi vertido em água gelada (300 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL × 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (9% de EtOAc em éter de petróleo) para gerar 1-(benziloxi)-4-nitro-2-(prop-1-en-2- il)benzeno (13,26 g, 49,20 mmol, 75,9% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,07 - 8,19 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 5H), 6,99 - 6,97 (m, 1H), 5,27 - 5,19 (m, 4 H), 2,15 (d , J = 0,8 Hz, 3H).

[00540] 4-Amino-2-isopropilfenol. A uma solução de 1-(benziloxi)-4- nitro-2-(prop-1-en-2-il)benzeno (11,90 g, 44,19 mmol, 1 eq) em EtOAc (120 mL) foi adicionado paládio sobre carvão ativado (3,00 g, 10% de pureza) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi) a 30°C durante 3 h, filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de fase reversa (condição FA 0,1%) para se obter 4-amino-2-isopropilfenol (5,00 g, 33,07 mmol, 74,8% de rendimento) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,60 - 6,58 (m, 2H), 6,44 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 1,23 (d, J= 7,2 Hz, 6H).

[00541] 2-((4-Hidroxi-3-isopropilfenil)amino)-2-metilpropanonitrila. A uma mistura de 4-amino-2-isopropilfenol (0,400 g, 2,65 mmol, 1 eq) em 2- hidroxi-2-metilpropanonitrila (0,675 g, 7,94 mmol, 3 eq) foi adicionado sulfato de magnésio (0,796 g, 6,61 mmol, 2,5 eq) em uma porção a 25°C. A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 12 h, depois concentrada sob pressão reduzida a 40°C. O resíduo foi vertido em água gelada (40 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (60 mL × 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para se obter 2-((4-hidroxi-3-isopropilfenil)amino)-2- metilpropanonitrila (0,730 g, em bruto) como um sólido vermelho escuro. MS (ESI) m/z 192,1 [M-26]+.

[00542] 4-(3-(4-Hidroxi-3-isopropilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. Uma mistura de 2-((4- hidroxi-3-isopropilfenil)amino)-2-metilpropanonitrila (0,730 g, 3,34 mmol, 1 eq) e 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,530 g, 2,34 mmol, 0,7 eq) em DMF (7,5 mL) foi agitada a 25°C durante 1 h, depois tratada com uma solução 4,0 M de HCl em MeOH (2 mL, 2,39 eq). A solução foi agitada a 70°C durante 12 h, resfriada e concentrada sob pressão reduzida a 40°C. O resíduo foi vertido em água gelada (50 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (60 mL × 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30-35% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 4-(3-(4-hidroxi-3-isopropilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (1,110 g, 2,48 mmol, 74,2%

de rendimento) como um óleo vermelho escuro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,99 - 7,97 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,00 - 6,97 (m , 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,48 - 5,37 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,27 - 1,29 (d, J = 7,4 Hz, 6H).

[00543] 4-(3-(4-(2-Bromoetoxi)-3-isopropilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo- 2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. A uma mistura de 4-(3- (4-hidroxi-3-isopropilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (1,11 g, 2,48 mmol , 1 eq) e 1,2-dibromoetano (4,66 g, 24,80 mmol, 10 eq) em acetonitrila (15 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,03 g, 7,44 mmol, 3 eq) em uma porção a 25°C. A mistura foi aquecida a 90°C e agitada durante 24 h, depois resfriada e concentrada sob pressão reduzida a 40°C. O resíduo foi vertido em água gelada (50 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (70 mL × 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-45% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar 4-(3-(4- (2-bromoetoxi)-3-isopropilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,66 g, 1,19 mmol, 48,0% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,00 - 7,98 (m, 2H), 7,86 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz , 1H), 4,37 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,44 - 3,37 (m, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,26 - 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[00544] (3S,5R)-terc-Butil 4-(2-((3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato. A uma solução de 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,950 g, 3,21 mmol, 1,00 eq) e (3S,5R)-terc-butil 3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato (0,688 g, 3,21 mmol, 1,00 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado DIEA (1,250 g, 9,64 mmol, 1,7 mL, 3,00 eq) e iodeto de sódio (0,144 g, 0,964 mmol, 0,30 eq) em uma porção sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 70°C durante 12 h e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (10-40% de acetonitrila + 0,225% de ácido fórmico em água, ao longo de 30 min). As frações coletadas foram extraídas com EtOAc (100 mL × 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar (3S,5R)-terc-butil 4-(2-((3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato (1,20 g, 2,52 mmol, 78,4% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z

474.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,77 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 2H), 6,83 - 6,75 (m, 1H), 6,40 (dd, J = 1,6, 8,1 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 1H), 3,74 (br s, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,80 - 2,53 (m, 6H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 1,89 (dq, J = 4,8, 12,1 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,00 (d, J = 5,6 Hz, 6H).

[00545] 2-((2S,6R)-2,6-Dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6- dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida. A uma solução de (3S,5R)-terc- butil 4-(2-((3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)-3,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato (1,70 g, 3,59 mmol, 1 eq) em dioxano (10 mL) foi adicionado ácido bromídrico (8,89 M, 10 mL, 24,8 eq) em uma porção. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h, depois diluída com água (150 mL) e liofilizada para dar bromidrato de 2-((2S,6R)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3- ((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (2,70 g, bruto) como um sólido vermelho. MS (ESI) m/z 374,2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1 0,82 - 10,76 (m, 1H), 11,04 - 10,74 (m, 1H), 10,38 - 9,99 (m, 1H), 9,79 - 9,30 (m, 2H), 7,47 - 7,25 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 - 6,88 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,53 - 4,21 (m, 3H), 3,99 (br s, 2H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 3,24 (br s, 2H), 2,92 - 2,69

(m, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,44 - 2,28 (m, 1H), 2,15 - 1,82 (m, 2H), 1,37 (br s, 6H).

[00546] cloridrato de 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de 4-(3-(4-(2-bromoetoxi)-3- isopropilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,150 g, 0,271 mmol, 1 eq) e bromidrato de 2- ((2S,6R)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,202 g, 0,445 mmol, 1,64 eq) em DMF (1,5 mL) foi adicionado DIEA (0,105 g, 0,817 mmol, 3 eq), iodeto de sódio (0,020 g, 0,135 mmol, 0,5 eq) em uma porção a 25 C sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 60°C e agitada durante 12 h, depois resfriada a 30°C e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por métodos padrão para proporcionar cloridrato de 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida (0,072 g, 0,081 mmol, 29,8% de rendimento). MS (ESI) m/z 847.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,79 (s, 1H), 10,65 - 9,98 (m, 1H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 7,07 - 6,96 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,26 (dd, J = 11,2, 4,8 Hz, 1H), 4,18 - 3,90 (m, 6H), 3,75 - 3,64 (m, 5H), 2,80 - 2,69 (m, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,29 (s, 6H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 42: cloridrato de 2-(3-(2-(4-(7-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-(N- (3-((2,6-dioxopiperidina-3-

il)amino)fenil)acetamida

O N N H H N N N N N S N O F O O N O F F H

[00547] 5-[5-[4-(2-bromoetoxi)-3-etil-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il]-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrila. A uma solução de 5-[5-(3-etil-4-hidroxi-fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7- il]-3-(trifluorometil)piridina -2-carbonitrila (1,23 g, 2,75 mmol, 1 eq) (preparado como aqui descrito), em acetonitrila (30,8 mL, 0,09 M) foram adicionados carbonato de potássio (1,16 g, 8,28 mmol, 3 eq) e 1,2-dibromoetano (4,77 mL, 55,1 mmol, 20 eq). A mistura foi agitada a 80°C durante 18 h, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-33% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 5-[5-[4-(2- bromoetoxi)-3-etil-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il]-3- (trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (0,867 g, 1,56 mmol, 56,7% de rendimento) como um sólido rosa claro. MS (ESI) m/z 553,0 [M+1]+.

[00548] terc-Butil 3-[2-[4-[7-[6-ciano-5-(trifluorometil)-3-piridil]-8- oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il]-2-etil-fenoxi]etil]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato. A uma solução de terc-butil 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (0,057 g, 0,27 mmol, 1,2 eq) em DMF (2,25 mL, 0,100 M) foi adicionado 5-[5-[4-(2-bromoetoxi)-3-etil-fenil]-8-oxo-6- tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il]-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (0,125 g, 0,23 mmol, 1 eq) e DIEA (0,14 mL, 0,79 mmol, 3,5 eq). A mistura foi aquecida a 60°C com agitação durante 18 h, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% hexano / EtOAc) para dar terc-butil 3-[2-[4-[7-[6-ciano-5-(trifluorometil)-3- piridil]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il]-2-etil-fenoxi]etil]-3,8-

diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (0,129 g, 0,19 mmol, 83,4% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 685,2 [M+1]+.

[00549] cloridrato de 5-[5-[4-[2-(3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octan-3- il)etoxi]-3-etil-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il]-3- (trifluorometil)piridina-2-carbonitrila. terc-Butil 3-[2-[4-[7-[6-ciano-5- (trifluorometil)-3-piridil]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il]-2-etil- fenoxi]etil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (0,129 g, 0,19 mmol, 1 eq) foi suspenso em DCM (0,83 mL, 0,23 M), tratado com uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (0,71 mL, 2,83 mmol, 15 eq) e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi concentrada para proporcionar dicloridrato de 5-[5-[4- [2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etoxi]-3-etil-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il]-3-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (0,123 g, 0,19 mmol, 99,3% de rendimento) como um sólido bege. MS (ESI) m/z 585,2 [M+1]+.

[00550] cloridrato de 2-(3-(2-(4-(7-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-(N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida. 2-Cloro-N-[3-[(2,6-dioxo-3- piperidil)amino]fenil]acetamida (0,083 g, 0,28 mmol, 1,5 eq) foi adicionado a uma mistura agitada de cloridrato de 5-[5-[4-[2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- il)etoxi]-3-etil-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il]-3- (trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (0,123 g, 0,19 mmol, 1 eq), iodeto de sódio (0,042 g, 0,28 mmol, 1,5 eq), DMF (1,55 mL, 1,2 molar) e DIEA (0,16 mL, 0,94 mmol, 5 eq). Após agitação durante 1 h a 60°C, a solução foi filtrada e purificada por métodos padrão para proporcionar 2-[3-[2-[4-[7-[6-ciano-5-(trifluorometil)- 3-piridil]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il]-2-etil-fenoxi]etil]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-N-[3-[(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]fenil]acetamida (0,106 g, 0,11 mmol, 61,5% de rendimento). MS (ESI) m/z 844.4 [M+1]+; 1H NMR

(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,48 (br s, 1H), 9,22 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,1-7,3 (m, 3H), 7,05 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,98 (s, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 1,5 , 8,1 Hz), 4,47 (br s, 2H), 4,25 (br dd, 1H, J = 4,8, 11,4 Hz), 4,20 (br s, 3H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,2-3,6 (m , 6H), 2,6-2,8 (m, 6H), 2,3-2,5 (m, 4H), 2,22 (br s, 2H), 2,1-2,1 (m, 1H), 1,9-2,0 (m, 2H), 1,5- 1,6 (m, 1H), 1,20 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Exemplo 43: cloridrato de 2-((1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-Ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida F F (R) H

F O O N O S N O N N N N N N (R) H H N O

[00551] terc-Butil (1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato. A uma solução de terc-butil (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato (0,057 g, 0,27 mmol, 1,2 eq) em DMF (2,26 mL, 0,100 M) foi adicionado 5-[5-[4-(2-bromoetoxi)- 3-etil-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-7-il]-3- (trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (0,125 g, 0,23 mmol, 1 eq), (preparado conforme descrito neste documento) e DIEA (0,14 mL, 0,79 mmol, 3,5 eq). A mistura foi aquecida a 60°C, com agitação durante 18 h. Após concentração sob pressão reduzida, a mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-100% hexano / EtOAc) para dar terc-butil (1S,4S)-5-(2- (4-(7-(6-)ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2- carboxilato (0,130 g, 0,19 mmol, 84,0% de rendimento) como um sólido bege.

MS (ESI) m/z 685,2 [M+1]+.

[00552] dicloridrato de 5-(5-(4-(2-((1S,4S)-2,5- Diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)etoxi)-3-etilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. terc-Butil (1S,4S)-5- (2-(4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2- carboxilato (0,130 g, 0,19 mmol, 1 eq) foi suspenso em DCM (0,84 mL, 0,226 molar) e tratado com uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (0,71 mL, 2,85 mmol, 15 eq). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e concentrada para proporcionar dicloridrato de 5-(5-(4-(2-((1S,4S)- 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)etoxi)-3-etilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,124 g, 0,19 mmol, 99,3% de rendimento) como um sólido bege. MS (ESI) m/z 585,2 [M+1]+.

[00553] cloridrato de 2-((1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-Ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano -2-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida. 2-Cloro-N-[3-[(2,6-dioxo-3- piperidil)amino]fenil]acetamida (0,084 g, 0,28 mmol, 1,5 eq) foi adicionada a uma mistura agitada de cloridrato de 5-(5-(4-(2-((1S,4S)-2,5- diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)etoxi)-3-etilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]octan-7-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,124 g, 0,19 mmol, 1 eq), iodeto de sódio (0,043 g, 0,28 mmol, 1,5 eq), DMF (1,57 mL, 0,120 molar) e DIEA (0,16 mL, 0,94 mmol, 5 eq). A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 60°C e, em seguida, a solução foi filtrada e purificada por métodos padrão para proporcionar cloridrato de 2-((1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-ciano)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-

il)amino)fenil)acetamida (0,102 g, 0,11 mmol, 58,3% de rendimento). MS (ESI) m/z 844,4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 10,54 (br s, 1H), 9,22 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,2-7,3 (m, 3H), 7,05 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,99 (br s, 1H), 6,88 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,46 (br d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,57 (br s, 1H), 4,37 (br s, 2H), 4,26 (br s, 1H, J = 4,8, 11,2 Hz), 4,04 (br s, 2H), 3,96 (br s, 2H), 3,86 (br s, 5H), 2,5-2,8 (m, 7H), 2,4-2,5 (m, 3H), 2,2-2,4 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 5H), 1,5-1,6 (m, 1H), 1,20 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Exemplo 44: 2-((S)-4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilfenoxi)etil)-2- (trifluorometil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida

O F F F N N H H N N N N (S) N S N O F O O N O F F H

[00554] 1-(benziloxi)-2-ciclopropil-4-nitrobenzeno. A uma mistura de 1-benziloxi-2-bromo-4-nitro-benzeno (15,0 g, 48,7 mmol, 1 eq) e ácido ciclopropilborônico (4,60 g, 53,5 mmol, 1,1 eq) em tolueno (120 mL) foi adicionado paládio(II) acetato (1,09 g, 4,87 mmol, 0,1 eq), triciclo-hexilfosfina (4,10 g, 16,4 mmol, 0,3 eq), fosfato de potássio (31,0 g, 146 mmol, 3 eq) e água (15 mL). A reação foi agitada a 120°C durante 12 h. A reação foi concentrada sob vácuo e água (100 mL) foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL × 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL × 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (9-17% de EtOAc / éter de petróleo) para dar 1-(benziloxi)-2-ciclopropil-4-nitrobenzeno (10,60 g, 39,36 mmol, 80,7% de rendimento) como um óleo vermelho. MS (ESI) m/z 270,5 [M+1]+.

[00555] 4-Amino-2-ciclopropilfenol. A uma solução de 1-benziloxi-2- ciclopropil-4-nitro-benzeno (10,6 g, 39,3 mmol, 1 eq) em MeoH (150 mL) foi adicionado paládio sobre carvão ativado (3,00 g, 3,94 mmol, 10% em peso, 0,1 eq) e hidróxido de amônio (1 mL). A reação foi agitada durante 3 h sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi) a 40°C. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi agitado em 4% de EtOAc / éter de petróleo a 25°C durante 0,5 h. A mistura foi então filtrada para proporcionar o produto desejado (4,60 g, 30,8 mmol, 78,3% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 150,1 [M+1]+.

[00556] 2-((3-ciclopropil-4-hidroxifenil)amino)-2- metilpropanonitrila. A uma mistura de 4-amino-2-ciclopropil-fenol (4,50 g, 30,1 mmol, 1 eq) em 2-hidroxi-2-metil-propanonitrila (28,2 g, 332 mmol, 30,3 mL, 11 eq) foi adicionado sulfato de magnésio (18,1 g, 151 mmol, 5 eq). A reação foi agitada a 60°C durante 3 h. A reação foi concentrada sob vácuo e vertida em água (50 mL), e a mistura foi extraída com éter etílico (30 mL x 3) e concentrada sob vácuo para proporcionar 2-((3-ciclopropil-4-hidroxifenil)amino)-2- metilpropanonitrila bruto (10,0 g) como um óleo vermelho. MS (ESI) m/z 217,6 [M+1]+.

[00557] 5-(3-(3-Ciclopropil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. Uma mistura de 2-((3- ciclopropil-4-hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila (5,00 g, 23,1 mmol, 1 eq) e 5-isotiocianato-3-(trifluorometil)picolinonitrila (5,83 g, 25,4 mmol, 1,1 eq) em DMF (30 mL) foi agitada a 25°C durante 1 h. Após esse tempo, foi adicionado ácido clorídrico / MeOH (4 M, 11,5 mL, 2 eq) e a reação foi agitada a 80°C durante 12 h. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa de fase reversa (40-70% de acetonitrila + 0,05% de ácido clorídrico em água, 25 min), as frações coletadas foram concentradas sob vácuo e o pH foi ajustado para 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com éter etílico (300 mL × 3) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Composto 5-(3-(3-ciclopropil-4-hidroxifenil)- 4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (5,20 g, 11,6 mmol, 50,4% rendimento) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI) m/z 447,1 [M+1]+.

[00558] 5-(3-(4-(2-Bromoetoxi)-3-ciclopropilfenil)-4,4-dimetil-5- oxo-2-tioxoimidaz olidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. A uma mistura de 5-(3-(3-ciclopropil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)- 3-(trifluorometil)picolino nitrila (1,00 g, 2,24 mmol, 1 eq) e 1,2-dibromoetano (8,42 g, 44,8 mmol, 3,38 mL, 20 eq) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,93 g, 6,72 mmol, 3 eq). A reação foi agitada a 80°C durante 48 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa de fase reversa (57-87% de acetonitrila + 0,05% de ácido clorídrico em água, 20 min). Composto 5-(3-(4-(2- bromoetoxi)-3-ciclopropilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimida zolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,30 g, 0,51 mmol, 22,7% de rendimento, ácido clorídrico) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI) m/z 555,0 [M+1]+.

[00559] (3S)-terc-Butil 4-(2-((3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)piperazina-1-carboxilato. A uma mistura de terc-butil (3S)-3-(trifluorometil)piperazina-1-carboxilato (0,08 g, 0,31 mmol, 1 eq) e 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,12 g, 0,41 mmol, 1,3 eq) em DMF (2 mL) foi adicionado DIEA (0,20 g, 1,57 mmol, 0,27 mL, 5 eq) e iodeto de sódio (14,1 mg, 0,09 mmol, 0,3 eq). A reação foi agitada a 80°C durante 12 h. A mistura foi vertida em água e extraída com éter etílico (20 mL × 2), e as fases orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (5% MeOH / DCM) para dar (3S)-terc-butil 4-(2-((3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)-3- (trifluorometil)piperazina-1-carboxilato (0,04 g, 77,9 µmol, 24,7% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 536,3 [M+Na]+.

[00560] N-(3-((2,6-Dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-((S)-2- (trifluorometil)piperazin-1-il)acetamida. A uma mistura de (3S)-terc-butil 4-(2- ((3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)-3- (trifluorometil)piperazina-1-carboxilato (0,07 g, 0,13 mmol, 1 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado ácido bromídrico / ácido acético (0,5 mL, 33% v / v). A reação foi agitada a 25°C durante 1 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para proporcionar N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-((S)-2- (trifluorometil)piperazin-1-il)acetamida (0,10 g, ácido bromídrico bruto) como um sólido branco.

[00561] 2-((S)-4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piperidin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilfenoxi)etil)-2- (trifluorometil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-((S)-2-(trifluorometil)piperazin-1-il)acetamida (0,10 g, 0,20 mmol, 1 eq, ácido bromídrico) e 5-(3-(4-(2-bromoetoxi)-3-ciclopropilfenil)-4,4- dimetil-5- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,13 g, 0,24 mmol, 1,2 eq) em DMF (2 mL) foi adicionado DIEA (0,61 mmol, 0,11 mL, 3 eq) e iodeto de sódio (0,01 g, 0,06 mmol, 0,3 eq). A reação foi agitada a 50°C durante 12 h. A mistura foi filtrada e o resíduo foi purificado por métodos padrão para proporcionar 2-((S)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilfenoxi)etil)-2- (trifluorometil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina)-3- il)amino)fenil)acetamida (45,3 mg, 47,90 µmol, 23,7% de rendimento, 97% de pureza, ácido clorídrico). MS (ESI) m/z 886.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,79 (s, 1H), 9,69 (br d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,02 - 6,97 (m, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,82 - 6,76 (m, 1H), 6,40 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,24 (dd, J = 4,8, 11,2 Hz, 1H), 3,91 - 3,54 (m, 7H), 3,24 - 3,12 (m, 2H), 2,79 - 2,69 (m, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2,24 - 2,03 (m, 3H), 1,95 - 1,81 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 0,99 - 0,89 (m, 2H), 0,61 (d, J = 4,4 Hz, 2H). Exemplo 45: 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil- 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilfenoxi)etil)-2- (trifluorometil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida

O F F F N H H N N N N (S) N S N O F O O N O F F H

[00562] Benzil (3-(2-cloroacetamido)fenil)carbamato. Uma mistura de ácido 2-cloroacético (3,02 mL, 26,8 mmol) e HATU (11,7 g, 30,9 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 25 °C durante 12 h. Benzil (3-aminofenil)carbamato (5,00 g, 20,6 mmol) e DIEA (10,7 mL, 61,9 mmol) foram adicionados subsequentemente. A reação foi agitada a 25 °C durante 4 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de fase reversa (40-70% acetonitrila + 0,05% ácido clorídrico em água, por 20 min). As frações coletadas foram concentradas e o pH foi ajustado para 8 com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc (100 mL × 3). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para dar benzil (3-(2-cloroacetamido)fenil)carbamato (3,50g, 10,9 mmol, 53,2% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 319,1 [M+1]+.

[00563] (S)-terc-Butil 4-(2-((3- (((benziloxi)carbonil)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)-3- (trifluorometil)piperazina-1-carboxilato. A uma mistura de terc-butil (3S)-3- (trifluorometil)piperazina-1-carboxilato (0,40 g, 1,57 mmol) e bezil (3-(2- cloroacetamido)fenil)carbamato (0,70 g, 2,20 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado iodeto de sódio (71,0 mg, 0,47 mmol) e DIEA (0,82 mL, 4,72 mmol). A reação foi agitada a 90°C durante 12 h. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (20 mL × 3). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia flash em sílica gel (0-15% de EtOAc / éter de petróleo). (S)-terc-butil 4-(2-((3- (((benziloxi)carbonil)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)piperazina- 1-carboxilato (0,44 g, em bruto) foi obtido como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 559,2 [M+Na]+.

[00564] (S)-terc-Butil 4-(2-((3-aminofenil)amino)-2-oxoetil)-3- (trifluorometil)piperazina e-1-carboxilato. Uma mistura de (S)-terc-butil 4-(2- ((3-(((benziloxi)carbonil)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)-3- (trifluorometil)piperazina-1-carboxilato (0,44 g, 0,83 mmol) e paládio em carvão ativado (0,10 g, 10% em peso) em MeOH (10 mL) foi agitada a 25 °C sob hidrogênio por 12 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer (S)-terc-butil 4-(2-((3-aminofenil)amino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)piperazina- 1-carboxilato (0,28 g, 0,69 mmol, 83,9% de rendimento) como um óleo sem cor bruto. MS (ESI) m/z 347,1 [M+1]+.

[00565] (3S)-terc-Butil 4-(2-((3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)piperazina-1-carboxilato. A uma mistura de (S)-terc-butil 4-(2-((3-aminofenil)amino)-2-oxoetil)-3- (trifluorometil)piperazina-1-carboxilato (0,28 g, 0,69 mmol) e 3- bromopiperidina-2,6-diona (0,40 g, 2,09 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (0,17 g, 2,09 mmol). A reação foi agitada a 60°C durante 48 h e, em seguida, a mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (30 mL × 3). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (60% de EtOAc / éter de petróleo) para dar (3S)-terc-butil 4-(2-((3-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)piperazina-1- carboxilato (0,18 g, 0,35 mmol, 51,2% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI) m/z 514,2 [M+1]+.

[00566] N-(3-((2,6-Dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-((S)-2- (trifluorometil)piperazin-1-il)acetamida. A uma mistura de (3S)-terc-butil 4-(2- ((3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)-3- (trifluorometil)piperazina-1-carboxilato (0,18 g, 0,13 mmol, 1 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado ácido bromídrico/ácido acético (0,48 mL, 33% de pureza). A reação foi agitada a 25 °C durante 1 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para dar N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)-2-((S)-2-(trifluorometil)piperazin- 1-il)acetamida em bruto (0,30 g, ácido bromídrico) como um sólido vermelho.

[00567] 4-(3-(3-Ciclopropil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila. Uma mistura de 2-((3- ciclopropil-4-hidroxifenil)amino)-2-metilpropanonitrila (5,00 g, 23,1 mmol, 1 eq) e 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (5,80 g, 25,4 mmol, 1,1 eq) em DMF (30 mL) foi agitada a 25 °C por 1 h. Ácido clorídrico/MeOH (4 M, 11,56 mL, 2 eq) foi então adicionado, e a reação foi agitada em 80 °C por 12 h. O resíduo foi purificado por, cromatografiapreparativa de fasereversa (40-70% acetonitrila + 0,05% ácido clorídrico em água, 25 min). As frações coletadas foram concentradas sob vácuo e o pH foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi extraída com éter etílico (300 mL x 3), e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar 4-(3-(3-ciclopropil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil- 5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (4.90 g, 11,0 mmol, 47,6% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 446,2 [M+1]+.

[00568] 4-(3-(4-(2-Bromoetoxi)-3-ciclopropilfenil)-4,4-dimetil-5- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila. A uma mistura de 4-(3-(3-ciclopropil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (1,00 g, 2,24 mmol , 1 eq) e 1,2-dibromoetano (8,43 g, 44,9 mmol, 3,39 mL, 20 eq) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,93 g, 6,73 mmol, 3 eq). A reação foi agitada a 80 °C por 24 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por, cromatografiapreparativa de fase reversa (57-87% acetonitrila + 0,05% de ácido clorídrico em água, 20 min) para proporcionar 4-(3-(4-(2-bromoetoxi)-3- ciclopropilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,650 g, 1,10 mmol, 49,2% de rendimento, cloridrato) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 554,0 [M+1]+.

[00569] 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilfenoxi)etil)-2- (trifluorometil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)-2-((S)-2- (trifluorometil)piperazin-1-il)acetamida (0,12 g, 0,25 mmol, 1 eq, ácido bromídrico) e 4-(3-(4-(2-bromoetoxi)-3-ciclopropilfenil)-4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,16 g, 0,28 mmol, 1,13 eq, Cloridrato) em DMF (2 mL) foi adicionado DIEA (0,13 mL, 3 eq) e iodeto de sódio (0,01 g, 0,76 mmol, 0,3 eq). A reação foi agitada a 60°C durante 12 h. A mistura foi filtrada e purificada por métodos padrão para proporcionar 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo- 2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilfenoxi)etil)-2-(trifluorometil)piperazin-1-

il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,09 g, 90,5 µmol, 35,8% de rendimento, 97% de pureza, cloridrato). MS (ESI) m/z 885.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 9,70 (br s, 1H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,04 - 6,93 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,82 - 6,76 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,54 (s, 3H), 4,24 (dd, J = 4,4, 11,2 Hz, 1H), 3,66 - 3,44 (m, 6H), 3,41 - 3,24 (m, 2H), 3,23 - 3,14 (m, 1H), 2,79 - 2,68 (m, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,25 - 2,01 (m , 3H), 1,97 - 1,81 (m, 1H), 1,47 (s, 6H), 1,00 - 0,89 (m, 2H), 0,61 (d, J = 3,6 Hz, 2H). Exemplo 46: 2-((2S,6R)-4-((S)-1-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)propan-2-il)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida e 2-((2S,6R)-4-((R)-1-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)propan-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N- (3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida

O N H H N N N N (R) N S (S) N (S) O F O O N O F F H O N H H N N N N (R) N S (R) N (S) O F O O N O F F H

[00570] (2S,6R)-terc-Butil 4-((S)-1-metoxi-1-oxopropan-2-il)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato e (2S,6R)-terc-butil 4-((R)-1-metoxi-1- oxopropan-2-il)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato. A uma mistura de (2S,6R)- terc-butil 2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato (1,20 g, 5,60 mmol) e (R)-metil 2- cloropropanoato (0,9 mL, 8,40 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado DIEA (2,9 mL, 16,8 mmol) em uma porção a 25 C. A mistura foi aquecida a 60 C e agitada durante 12 h. A mistura foi vertida em água (20 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL × 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (3:1 éter de petróleo / EtOAc) para se obter uma mistura de (2S,6R)-terc- butil 4-((S)-1-metoxi-1-oxopropan-2-il)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato e (2S,6R)-terc-butil 4-((R)-1-metoxi-1-oxopropan-2-il)-2,6-dimetilpiperazina-1- carboxilato (0,70 g, 2,33 mmol, 41,6% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,04 - 4,12 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,36 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,54 - 2,67 (m, 3H), 2,38 (dd, J = 11,6, 4,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,25 - 1,31 (m, 9H).

[00571] (2S,6R)-terc-Butil 4-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato e (2S,6R)-terc-butil 4-((R)-1-hidroxipropan-2- il)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato. A uma solução da mistura obtida acima (0,68 g, 2,26 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (0,13 g, 3,40 mmol) em porções a 0°C. A reação foi agitada a 0°C durante 1 h. À reação foi adicionado THF (12 mL) e sulfato de sódio anidro (10 g). À mistura agitada foi então adicionada água (2 mL) gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada a 25°C durante 0,5 h. A suspensão foi filtrada e a torta de filtração foi lavada com EtOAc (20 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (1:1 éter de petróleo / EtOAc) para se obter uma mistura de (2S,6R)-terc-butil 4-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato e (2S,6R)-terc-butil 4-((R)-1-hidroxipropan-2-il)- 2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato (0,56 g, 2,04 mmol, 90,2% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,15 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,43 - 3,51 (m, 1H), 3,33 - 3,42 (m, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,82 - 2,92 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 11,2, 4,4 Hz, 1H), 2,40 - 2,58 (m, 2H), 2,29 (dd, J = 11,2, 4,4 Hz, 1H), 1,58 (s, 1H),

1,48 (s, 9H), 1,23-1,36 (m, 6H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[00572] (2S,6R)-terc-Butil 4-((S)-1-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)propan-2-il)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato e (2S,6R)-terc-butil 4-((R)-1-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)propan-2-il)-2,6-dimetilpiperazina-1- carboxilato. A uma mistura de 4-(3-(3-etil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,50 g, 1,15 mmol) e à mistura obtida acima (0,47 g, 1,73 mmol) em tolueno (4 mL) foi adicionado (E)- diazeno-1,2-di-ilbis(piperidin-1-ilmetanona) (0,58 g, 2,31 mmol) a 25°C sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a 0°C e foi adicionado tributilfosfano (0,57 mL, 2,31 mmol) gota a gota. A mistura foi então aquecida a 110°C e agitada durante 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida a 45°C. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (2:1 éter de petróleo / EtOAc) para se obter uma mistura de (2S,6R)-terc-butil 4-((S)-1-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)propan-2-il)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato e (2S,6R)-terc-butil 4- ((R)-1-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)propan-2-il)-2,6-dimetilpiperazina-1- carboxilato (0,70 g, 1,02 mmol, 88,2% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 688.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 - 8,01 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,03 - 7,11 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,05 - 4,11 (m, 3H), 3,85 - 3,96 (m, 1H), 3,05 - 3,19 (m, 1H), 2,62 - 2,74 (m, 5H), 1,58 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,27 - 1,32 (m, 9H), 1,21 - 1,25 (m, 3H).

[00573] 4-(3-(4-((S)-2-((3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-1-il)propoxi)-3- etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila e 4-(3-(4-((R)-2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-

il)propoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- (trifluorometil)benzonitrila. A uma solução da mistura obtida acima (0,70 g, 1,02 mmol, 1 eq) em DCM (15 mL) foi adicionado TFA (7,70 g, 67,5 mmol, 5 mL, 66,4 eq) em uma porção a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. A mistura foi purificada por HPLC semipreparativa de fase reversa (29-49% de acetonitrila em água + 0,1% de TFA, 10 min). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida a 45°C para remover a acetonitrila e a fase aquosa foi ajustada a pH 8 por uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com DCM (50 mL × 3) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL × 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. A mistura desejada de produtos 4-(3-(4-((S)-2-((3S,5R)- 3,5-dimetilpiperazin-1-il)propoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila e 4-(3-(4-((R)-2-((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)propoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin- 1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,48 g, 0,81 mmol, 79,4% de rendimento, 99% de pureza) foi isolada como um óleo amarelo claro. MS (ESI) m/z 588,2 [M+1]+.

[00574] Enantiômero 1 e 2 de 4-(3-(4-((S or R)-2-((3S,5R)-3,5- Dimetilpiperazin-1-il)propoxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila. A mistura obtida acima (0,48 g, 0,81 mmol) foi purificada por SFC quiral (coluna: Phenomenex-Celulose- 2 (250 mm × 30 mm, 10 µm); fase móvel: 50% 0,1% amônia em 2-propanol, 3,7 min) para fornecer 2 picos para os quais a quiralidade não foi determinada.

[00575] O enantiômero 2 (0,27 g, 0,46 mmol, 55,8% de rendimento, 99,6% de pureza) foi obtido como um óleo amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 - 8,01 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 - 7,11 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,09 - 4,14 (m, 1H), 3,89 - 3,99 (m, 1H), 3,01 - 3,14 (m, 1H), 2,87

- 2,98 (m, 2H), 2,75 - 2,85 (m, 2 H), 2,70 (q , J= 7,2 Hz, 2H), 2,02 - 2,09 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,22 - 1,26 (m, 6H), 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

[00576] O enantiômero 1 (0,14 g, 0,24 mmol, 28,8% de rendimento, 96,1% de pureza) foi obtido como um óleo amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 - 8,02 (m, 2H), 7,85 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,03 - 7,12 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,10 - 4,13 (m, 1H), 3,91 - 3,97 (m, 1H), 3,03 - 3,15 (m, 1H), 2,89 - 3,00 (m, 2H), 2,81 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 7,60 Hz, 2H), 2,05 - 2,18 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,21 - 1,26 (m, 6H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

[00577] Enantiômero 2 de 2-((2S,6R)-4-((S ou R)-1-(4-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)propan-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de enantiômero 2 obtido acima (0,22 g, 0,37 mmol, 1 eq) e 2-cloro-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,17 g, 0,56 mmol, 1,5 eq) em DMF (5 mL) foi adicionado DIEA (0,15 g, 1,12 mmol, 0,2 mL, 3 eq) e iodeto de potássio (0,03 g , 0,19 mmol, 0,5 eq) em uma porção a 25 C. A mistura foi aquecida a 50 C e agitada durante 12 h. A mistura foi resfriada a 25 C e o resíduo foi vertido em água (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL × 3) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL × 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por métodos padrão para gerar o enantiômero 2 de 2-((2S,6R)-4-((S ou R)-1-(4-(3-(4- ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)propan-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,12 g, 0,13 mmol, 34,9% de rendimento, 99,0% de pureza, cloridrato). MS (ESI) m/z 847,3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 7,10 - 7,26 (m, 3H), 7,00 - 7,08 (m, 1H), 6,90 - 6,95 (m, 1 H), 6,78 - 6,87 (m,

1 H), 6,46 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 4,40 - 4,47 (m, 1H), 4,30 - 4,38 (m, 1H), 4,25 (dd, J= 11,2, 4,8 Hz, 1H), 4,10 - 4,22 (m, 2H), 3,86 - 4,08 (m , 3H), 3,55 - 3,80 (m, 4H), 2,68 - 2,79 (m, 2H), 2,54 - 2,65 (m, 2H), 2,03 - 2,13 (m, 1H), 1,84 - 1,96 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,32 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

[00578] O enantiômero 1 foi preparado pelo mesmo método (0,058 g, 0,063 mmol, 16,82% de rendimento, 95,29% de pureza, cloridrato). MS (ESI) m/z 847,4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,79 (s, 1H), 8,38 - 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 - 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 - 7,23 (m, 3H), 7,02- 7,06 (m, 1H), 6,96 (br, s, 1H), 6,81 - 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,44 - 6,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,36 - 4,43 (m, 2H), 4,24 - 4,28 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,66 (m, 7H), 2,69 - 2,78 (m , 3H), 2,57 - 2,61 (m, 1H), 2,08 - 2,11 (m, H), 1,86 - 1,95 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,30 (m, 6H), 1,16-1,20 (d , J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 47: 2-((2S,6R)-4-((R)-2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3- il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)propil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida e 2-((2S,6R)-4-((S)-2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)propil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N- (3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida

O N N H H N N N N (R) N S N (S) O F O (R) O N O F F H O N N H H N N N N (R) N S N (S) O F O (S) O N O F F H

[00579] (2S,6R)-terc-Butil 4-((S)-2-hidroxipropil)-2,6-

dimetilpiperazina-1-carboxilato e (2S,6R)-terc-butil 4-((R)-2-hidroxipropil)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato. Uma mistura de (2S,6R)-terc-butil 2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato (1,50 g, 7,00 mmol) e (S)-2-metiloxirano (588 uL, 8,40 mmol) em água (10 mL) foi agitada durante 20 h a 70°C. Água (10 mL) foi adicionada à mistura de reação, a qual foi então extraída com DCM (10 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar uma mistura de (2S,6R)- terc-butil 4-((S)-2-hidroxipropil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato e (2S,6R)- terc-butil 4-((R)-2-hidroxipropil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato (1,80 g, 6,61 mmol, 94,4% de rendimento) como um óleo incolor em bruto. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,08 - 4,14 (m, 2H), 3,79 - 3,88 (m, 1H), 3,40 (s, 1H), 2,73 - 2,76 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,56 - 2,58 (m, 1H), 2,43 - 2,46 (m, 1H), 2,21 - 2,30 (m, 2H), 2,08 - 2,12 (d, J = 11,2, 4,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,27 - 1,31 (m, 6H), 1,14-1,16 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

[00580] (2S,6R)-terc-Butil 4-((R)-2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)propil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato e (2S,6R)-terc-butil 4- ((S)-2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)propil)-2,6-dimetilpiperazina-1- carboxilato. A uma solução da mistura obtida acima (0,60 g, 2,20 mmol, 1 eq) e 5-(3-(3-etil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,96 g, 2,20 mmol, 1 eq) em THF anidro (1 mL) foi adicionado PPh3 (0,69 g, 2,64 mmol, 1,2 eq), seguido por (E)-di-isopropil diazeno- 1,2-dicarboxilato (1,34 g, 6,61 mmol, 1,28 mL, 3 eq) a 0°C e, em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 20°C durante 12 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (48-68% de acetonitrila em água + 0,1% de TFA, 10 min) e repurificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (43-63% de acetonitrila em água + 0,1% TFA, 10 min). O pH das frações coletadas foi ajustado para 7-8 com bicarbonato de sódio saturado e as frações foram concentradas para remover os voláteis orgânicos. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL × 3), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar uma mistura de (2S,6R)-terc-butil 4-((R)-2-(4-(3- (6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-etilfenoxi)propil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato e (2S,6R)-terc-butil 4- ((S)-2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)propil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato (0,45 g, 0,65 mmol, 29,6% de rendimento) como um sólido marrom e SFC quiral mostrou 31% ee. MS (ESI) m/z 689.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,10 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,99 - 7,06 (m, 3H), 4,57 - 4,62 (m, 1H), 4,07 - 4,10 (m, 2H), 2,65 - 2,73 (m, 5H), 2,51 - 2,56 (m, 1H), 2,27 - 2,33 (m, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,44 - 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,26-1,27 (m, 6H), 1,20-1,24 (m, 3H).

[00581] Enantiômeros 1 e 2 de (2S,6R)-terc-butil 4-((R ou S)-2-(4-(3- (6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-etilfenoxi)propil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato. Os dois enantiômeros de (2S,6R)-terc-butil 4-((R)-2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)propil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato (0,45 g, 0,65 mmol, 1 eq) e (2S,6R)-terc-butil 4-((S)-2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)propil)-2,6- dimetilpiperazina-1-carboxilato (0,20 g, 0,29 mmol, 0,44 eq) foram separados por SFC quiral (coluna: Chiralpak AD-3 (50 × 4,6 mm ID, 3 µm); fase móvel: fase A dióxido de carbono e fase B isopropanol (0,05% di-isopropilamina); eluição gradiente: 5-40% IP (0,05% DIEA) em dióxido de carbono; taxa de fluxo: 3 mL / min; comprimento de onda: 220 nm; coluna temp: 35°C; contrapressão: 100 bar). Os dois enantiômeros foram então ainda purificados por HPLC quiral (coluna: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 30 mm, 10 µm); fase móvel: 20% 0,1% de amônia em isopropanol, 4,5 min, 60 min). A quiralidade dos dois produtos não foi determinada.

[00582] O enantiômero 1 (0,34 g, 0,49 mmol, 75,4% de rendimento, 99,7% de pureza) foi obtido como um sólido marrom com 100% de ee. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 - 7,07 (m, 2H), 6,99 - 7,01 (m, 1H) , 4,56 - 4,63 (m, 1H), 4,05 - 4,11 (m, 2H), 2,61 - 2,73 (m, 5H), 2,51 - 2,56 (m, 1H), 2,27 - 2,33 (m, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,44 - 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,25 - 1,27 (m, 6H), 1,22 -1,23 (m, 3H).

[00583] O enantiômero 2 (0,18 g, 0,26 mmol, 39,8% de rendimento, 99,4% de pureza) foi obtido como um sólido marrom com 100% de ee. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 - 7,07 (m, 2H), 6,99 - 7,01 (m, 1H) , 4,56 - 4,63 (m, 1H), 4,07 - 4,10 (m, 2H), 2,65 - 2,73 (m, 5H), 2,51 - 2,56 (m, 1H), 2,27 - 2,33 (m, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,44 - 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,25 - 1,27 (m, 6H), 1,22 -1,23 (m, 3H).

[00584] Enantiômeros 1 e 2 de 5-(3-(4-(((R ou S)-1-((3S,5R)-3,5- Dimetilpiperazin-1-il)propan-2-il)oxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. A uma solução de enantiômero 1, (2S,6R)-terc-butil 4-((R ou S)-2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)propil)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato (0,34 g, 0,49 mmol, 1 eq), em DCM (6 mL) foi adicionado TFA (3,08 g, 27,0 mmol, 2 mL, 54,7 eq), e a mistura foi agitada durante 2 h a 20 C. A mistura de reação foi vertida em cloreto de amônio saturado (10 mL) e extraída com DCM (10 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar enantiômero 1 em bruto de 5-(3-(4-(((R ou S)-1- ((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propan-2-il)oxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo- 2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,24 g , 0,41 mmol, 82,6% de rendimento) como um sólido castanho. MS (ESI) m/z 589,2 [M+1]+.

[00585] Enantiômero 2 de 5-(3-(4-(((R ou S)-1-((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)propan-2-il) oxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila foi preparado usando os mesmos métodos e deu um óleo amarelo. (130 mg, em bruto)MS (ESI) m/z 589,3 [M+1]+.

[00586] Enantiômeros 1 e 2 de 2-((2S,6R)-4-((R ou S)-2-(4-(3-(6- Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)- 2-etilfenoxi)propil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida. A uma solução de enantiômero 1, 5-(3-(4-(((R ou S)-1- ((3S,5R) -3,5-dimetilpiperazin-1-il)propan-2-il)oxi)-3-etilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo- 2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,24 g, 0,41 mmol, 1 eq) e 2-cloro-N-[3-[(2,6-dioxo-3-piperidil)amino]fenil]acetamida (0,12 g, 0,41 mmol, 1 eq) em DMF (2,5 mL) foi adicionado DIEA (0,16 g, 1,22 mmol, 213 µL, 3 eq), seguido por iodeto de potássio (0,03 g, 0,20 mmol, 0,5 eq). A mistura de reação foi agitada durante 12 h a 60°C e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por métodos padrão para gerar o enantiômero 1 de 2-((2S,6R)-4-((R ou S)-2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)propil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,14 g, 0,15 mol, 38,4% de rendimento, 97,0% de pureza, cloridrato). MS (ESI) m/z 848,4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 9,25 - 9,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 - 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 -

7,29 (m, 1H), 7,16 - 7,21 (m, 2H), 7,03 - 7,07 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,86 -6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,46 - 6,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,25 - 4,29 (m, 5H), 3,73 (m, 3H), 3,48 (m, 3H), 2,67 - 2,79 (m, 3H), 2,57 - 2,63 (m, 1H), 2,07-2,11 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 1,53 (s, 6H), 1,30-1,38 (m, 9H), 1,15-1,19 (t, J = 7,8 Hz , 3H).

[00587] Enantiômero 2 de 2-((2S,6R)-4-((R ou S)-2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)propil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,088 g, 0,104 mmol, 45,20% de rendimento, 100% de pureza, cloridrato) foi obtida usando o mesmo método. MS (ESI) m/z 848.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 - 10,35 (m, 2H), 9,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 2H), 7,09 - 6,95 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,45 - 4,00 (m, 5H), 3,94 - 3,25 (m, 6H), 2,79 - 2,54 (m, 4H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 1H), 1,52 (s , 6H), 1. 34 - 1,24 (m, 9H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 48: 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclobutilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida

O N N H H N N N N N S N O F O O N O F F H

[00588] 1-(Benziloxi)-2-bromo-4-nitrobenzeno. A uma mistura de 2- bromo-4-nitrofenol (50,0 g, 0,229 mol, 1 eq) e bromometilbenzeno (47,0 g, 0,27 mol, 1,2 eq) em acetonitrila (500 mL) foi adicionado carbonato de potássio (63,4 g, 0,46 mol, 2 eq), e a mistura de reação foi agitada durante 12 h a 80 °C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover a acetonitrila. Foi adicionada água, a mistura foi filtrada, e a torta de filtração foi lavada com água. O produto em bruto foi triturado com 20:1 éter de petróleo / EtOAc, agitando a 25°C durante 30 min e depois filtrando para fornecer 1- (benziloxi)-2-bromo-4-nitrobenzeno (68,0 g, 0,22 mol, 96,2% de rendimento) como sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 - 8,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,16 - 819 (dd, J = 9,2 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,48(m, 5H), 6,99 - 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H).

[00589] 1-(Benziloxi)-2-ciclobutil-4-nitrobenzeno. A uma solução de 1-(benziloxi)-2-bromo-4- nitrobenzeno (5,00 g, 16,2 mmol, 1 eq) e ácido ciclobutilborônico (2,43 g, 24,3 mmol, 1,5 eq) em tolueno (50 mL) e água (10 mL) foi adicionado carbonato de césio (15,8 g, 48,6 mmol, 3 eq), seguido por Pd(dppf)2Cl2 (1,19 g, 1,62 mmol, 10% em mol). A mistura de reação foi agitada por 48 h a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (55-85% de acetonitrila em água + 0,1% de TFA, 25 min). O valor de pH das frações coletadas foi ajustado para 7-8 com bicarbonato de sódio saturado e as frações foram concentradas para remover os voláteis orgânicos, e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 1-(benziloxi)-2-ciclobutil-4-nitrobenzeno (2,50 g, 8,82 mmol, 13,6% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 284,1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 – 8,13 (m, 2H), 7,36 - 7,45 (m, 5H), 6,90 - 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,72 - 3,83 (m, 1H), 2,35 - 2,42 (m, 2H), 2,12 - 2,22 (m, 2H), 2,01 - 2,09 (m, 1H), 1,83 - 1,91 (m, 1H).

[00590] 4-(Benziloxi)-3-ciclobutilanilina. A uma solução de 1- (benziloxi)-2-ciclobutil-4-nitro benzeno (2,50 g, 8,82 mmol, 1 eq) em EtOH (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado cloreto de amônio (2,36 g, 44,1 mmol, 5 eq), seguido por ferro (1,48 g, 26,4 mmol, 3 eq). A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 60 °C. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (8:1-3:1 éter de petróleo / EtOAc) para dar 4-(benziloxi)-3-ciclobutilanilina (1,90 g, 7,50 mmol, 84,9% de rendimento) como um óleo marrom. MS (ESI) m/z: 254,1 [M+1]+.

[00591] 2-((4-(Benziloxi)-3-ciclobutilfenil)amino)-2- metilpropanonitrila. A uma mistura de 4-(benziloxi)-3-ciclobutilanilina (1,10 g, 4,34 mmol) em 2-hidroxi-2-metilpropanonitrila (4,0 mL, 43,8 mmol) foi adicionado sulfato de magnésio (1,31 g, 10,8 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C e agitada durante 12 h. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi vertido em água (30 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódioanidro, filtradas e concentradas in vacuo. A reação foi usada diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. O composto 2-(4-benziloxi-3- ciclobutil-anilino)-2-metil-propanonitrila (1,50 g, em bruto) foi obtido como óleo amarelo. MS (ESI) m/z 294,2 [M+1-CN]+.

[00592] 5-(3-(4-(Benziloxi)-3-ciclobutilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. Uma solução de 2-(4- benziloxi-3-ciclobutil-anilino)-2-metil-propanonitrila (1,50 g, 4,68 mmol) e 5- isotiocianato-3-(trifluorometil)picolinonitrila (1,29 g, 5,62 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada a 25 C durante 1 h. À solução foi adicionado ácido clorídrico em MeOH (4 M, 5,85 mL) e a reação foi agitada a 80 C durante 1 h. O resíduo foi vertido em água (50 mL), e afase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódioanidro, filtradas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (85-98% de acetonitrila em água + 0,2% ácidoclorídrico, por 12 min). O resíduo foi vertido em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL), e afase aquosa foi extraída com EtOAc, que foi seca sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo. O composto 5-(3-(4-(benziloxi)-3-ciclobutilfenil l)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (1,18 g, 2,14 mmol, 45,8% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 551,3 [M+1]+; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,09 - 9,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 - 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,48 (m, 5H), 7,05 - 7,12 (m, 2H), 6,96 - 7,02 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,75 - 3,88 (m, 1H), 2,31 - 2,43 (m, 2H), 2,06 - 2,19 (m, 3H), 1,78-1,87 (m, 1H), 1,62 (s, 6H).

[00593] 5-(3-(3-Ciclobutil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila. A uma solução de 5-(3- (4-(benziloxi)-3-ciclobutilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (1,18 g, 2,14 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado tribromoborano (1,61 g, 6,43 mmol) a -70 C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a -70°C durante 1 h. A mistura de reação foi extinta pela adição de solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) a -20°C e diluição adicional com água (20 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódioanidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0-25% EtOAc/éter de petróleo) para dar 5-(3-(3-ciclobutil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrila (0,53 g, 1,15 mmol, 53,7% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 461,2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,09 - 9,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 - 8,39 (d, J = 2,0 Hz,

1H), 7,03 - 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 - 7,02 (m, 1H), 6,87 - 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,65 - 3,75 (m, 1H), 2,38 - 2,47 (m, 2H), 2,08 - 2,23 (m, 3H), 1,86 - 1,94 (m, 1H), 1,62 (s, 6H).

[00594] terc-Butil 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- ciclobutilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato. A uma solução de 5-(3- (3-ciclobutil-4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoi midazolidin-1-il)-3- (trifluorometil)picolinonitrila (0,33 g, 0,71 mmol, 1 eq), terc-butil 2-((2R,6S)-4-(2- hidroxietil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (0,39 g, 1,43 mmol, 2 eq), e PPh3 (0,37 g, 1,43 mmol, 2 eq) em THF (2 mL) foi adicionado (E)-di-isopropildiazeno- 1,2-dicarboxilato (0,28 g, 1,43 mmol, 2 eq) a 0 °C. A reação foi agitada a 50 C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo, e o produto em bruto foi purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (50-70% de acetonitrila em água + 0,1% de TFA, 10 min). O resíduo foi vertido em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e afase aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre sulfato de sódioanidro, filtrada e concentrada in vacuo. O composto terc-butil 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- ciclobutilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (0,16 g, 0,22 mmol, 32,0% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 715,5 [M+1]+; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,12-9,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 - 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 - 7,19 (m, 2H), 7,00 - 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,15 - 4,23 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,72 - 3,82 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,97 - 3,09 (m, 2H), 2,88 - 2,96 (m, 2H), 2,80 - 2,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,31 - 2,42 (m, 2H), 2,02 - 2,16 (m, 5H), 1,80 - 1,89 (m, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,06 - 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

[00595] ácido 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

ciclobutilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acético. Uma solução de terc- butil 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclobutilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1- il)acetato (0,16 g, 0,23 mmol, 1 eq) foi tratada ácido clorídrico dioxano (4 M, 3,32 mL, 57,1 eq) e agitada a 25°C por 10 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar em bruto ácido 2-((2R,6S)-4-(2-(4- (3-(6-ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- ciclobutilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acético (0,16 g, em bruto, cloridrato) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 659,1 [M+1]+.

[00596] 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclobutilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,08 g, 0,34 mmol, 1,5 eq, cloridrato), ácido 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclobutilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acético (0,15 g, 0,22 mmol, 1 eq), HATU (0.13 g, 0,34 mmol, 1,5 eq) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,14 g, 1,14 mmol, 5 eq), e a reação foi agitada a 25 C durante 12 h. A mistura foi vertida em água (50 mL), afase aquosa foi extraída com EtOAc, e ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL × 5), secas sobre sulfato de sódioanidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por métodos padrão para proporcionar 2-((2R,6S)-4- (2-(4-(3-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclobutilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (72,0 mg, 0,08 mmol, 36,0% de rendimento, 98% de pureza). MS (ESI) m/z 860,3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,25(s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,07 - 7,17 (m, 3H), 6,96 - 7,04 (m, 2H), 6,76 - 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H),

6,37 - 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,84 - 5,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,64 - 3,75 (m, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,85 - 2,95 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,73 (br s, 5H), 2,54 - 2,64 (m, 1H),2,29 - 2,36 (m, 2H), 1,76 - 2,09 (m, 8H),1,52 (s, 6H), 0,96 - 1,02 (d, J = 5,6 Hz, 6H). Exemplo 49: 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin- 1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida

O O N H H NC N N N

N NH F3C S N O

O O

[00597] terc-Butil (3S,5R)-4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato. A uma solução de terc-butil (3S,5R)-3,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato (1,20 g, 5,60 mmol, 1,00 eq) em DMF (7,2 mL) foi adicionado terc-butil -bromoacetato (1,31 g, 6,72 mmol, 0,993 mL, 1,20 eq), iodeto de sódio (0,25 g, 1,68 mmol, 0,30 eq) e DIEA (2,17 g, 16,8 mmol, 2,93 mL, 3,00 eq) a 15°C. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 12 h. A mistura foi diluída com água (21,0 mL) e extraída com EtOAc (5,0 mL x 2), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5,0 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100:1-0:1 éter de petróleo / EtOAc) para dar terc-Butil (3S,5R)-4-(2-(terc- butoxi)-2-oxoetil)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato (1,80 g, em bruto) como um óleo amarelo.

[00598] terc-Butil 2-((2S,6R)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato. A uma solução de terc-butil (3S,5R)-4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato (1,80 g, 5,42 mmol, 1,00 eq) em MeOH (18,0 mL) foi adicionado ácido clorídrico / MeOH (18,0 mL) a 10 ºC. A mistura resultante foi agitada a 10 C durante 12 h. A mistura foi extinta com bicarbonato de sódio saturado a um pH de 8, concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, extraída com EtOAc (10,0 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10,0 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. terc-Butil 2-((2S,6R)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acetato (1,08 g, 4,73 mmol, 86,3% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3,44 (s, 2H), 2,81- 2,89 (m, 4H), 2,44 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 1,477 (s, 9H), 1,05 (d, J = 3,0 Hz, 6H).

[00599] 2-Bromo-1-(2-bromoetoxi)-4-nitrobenzeno. A uma solução de 2-bromo-4-nitrofenol (1,60 g, 7,34 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila (12,8 mL) foi adicionado carbonato de potássio (2,03 g, 14,7 mmol, 2,0 eq) e 1,2- dibromoetano (13,8 g , 73,4 mmol, 5,54 mL, 10,0 eq) a 15°C. A mistura foi agitada a 90°C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar um óleo amarelo. Éter de petróleo (10,0 mL) foi adicionado ao óleo enquanto se agitava, e um sólido amarelo foi formado, filtrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50:1-0:1 éter de petróleo / EtOAc). 2- Bromo-1-(2-bromoetoxi)-4-nitrobenzeno (1,93 g, 5,94 mmol, 80,9% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,19-8,22 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H).

[00600] terc-Butil 2-((2S,6R)-4-(2-(2-bromo-4-nitrofenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acetato. A uma solução de terc-butil 2-((2S,6R)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acetato (1,08 g, 4,73 mmol, 1,0 eq) em acetonitrila (7,7 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,31 g, 9,46 mmol, 2,0 eq) e 2-bromo-1- (2-bromoetoxi)-4-nitrobenzeno (1,54 g, 4,73 mmol, 1,0 eq) a 15 C. A mistura resultante foi agitada a 90 C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada, a torta de filtração foi lavada com acetonitrila (2,0 mL x 2) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100:1-0:1 éter de petróleo / EtOAc) para dar terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-(2-bromo-4-nitrofenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il) acetato (2,08 g, 4,40 mmol, 93,1% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,43 (s, 1H), 2,97-3,00 (m, 2H), 2,84-2,88 (m, 4H), 2,09(t, J = 10,4 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

[00601] terc-Butil 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-(2-(4-nitro-2- vinilfenoxi)metil)piperazin-1-il)acetato. Uma mistura de terc-butil 2-((2S,6R)-4- (2-(2-bromo-4-nitrofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (2,07 g, 4,38 mmol, 1,0 eq), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (1,35 g, 8,76 mmol, 1,49 mL, 2,0 eq), carbonato de potássio (2,79 g, 13,1 mmol, 3,0 eq), e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0,18 g, 0,22 mmol, 0,05 eq) em dioxano (12,4 mL) e água (6,20 mL) foi agitada a 90 C sob N2 por 12 h. A mistura foi diluída com água (5,00 mL) e extraída com EtOAc (10,0 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5,00 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100:1-0:1 éter de petróleo / EtOAc) para se obter terc-butil 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-(2-(4-nitro-2- vinilfenoxi)etil)piperazin-1-il)acetato (1,80 g, em bruto) como um óleo marrom. MS (ESI) m/z 420.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,11-8,14 (m, 1H), 6,90-7,26 (m, 2H), 5,86 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,97-3,00 (m, 2H), 2,80-2,84 (m, 4H), 2,04 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

[00602] terc-Butil 2-((2R,6S)-4-(2-(4-amino-2-etilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acetato. A uma solução de terc-butil 2-((2S,6R)-2,6-

dimetil-4-(2-(4-nitro-2-vinilfenoxi)etil)piperazin-1-il)acetato (1,80 g, 4,30 mmol, 1,0 eq) em MeOH (18,0 mL) foi adicionado paládio em carvão ativado (0,18 g, 10% em peso, 1,0 eq). A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi então agitada sob H2 (50 psi) a 30 C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada, lavada com MeOH (3,0 mL x 3) e concentrada sob pressão reduzida para dar terc-butil 2-((2R,6S)-4-(2-(4-amino-2- etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato em bruto (1,68 g) como um óleo preto. MS (ESI) m/z 392.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,47-6,50 (m, 1H), 4,01 (t, J = 6,0 Hz , 2H), 2,83-2,86 (m, 2H), 2,74 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,01 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 7,6 Hz, 6H).

[00603] Metil 2-((4-(2-((3R,5S)-4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-3-etilfenil)amino)-2-metilpropanoato. A uma solução de terc-butil 2-((2R,6S)-4-(2-(4-amino-2-etilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acetato (1,68 g, 4,29 mmol, 1,0 eq) em metil 2-bromo-2- metilpropanoato (4,19 g, 23,2 mmol, 3,0 mL, 5,4 eq) foi adicionado bicarbonato de sódio (1,08 g, 12,9 mmol, 0,50 mL, 3,0 eq), e a mistura resultante foi agitada a 90 C durante 48 h. A mistura de reação foi filtrada e lavada com EtOAc (3,0 mL x 2), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (10:1-0:1 éter de petróleo / EtOAc). Metil 2-((4-(2-((3R,5S)-4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-3-etilfenil)amino)-2-metilpropanoato (1,05 g, 2,14 mmol, 50,0% de rendimento) foi obtido como um óleo marrom. MS (ESI) m/z

492.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,43-6,46 (m, 1H), 4,01 (t, J = 5,6 Hz , 2H), 3,69 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 2,94- 2,98 (m, 2H), 2,84 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,54-2,56 (m, 2H), 2,01-2,04 (m, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,4

Hz, 6H).

[00604] terc-Butil 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato. A uma solução de metil 2-((4- (2-((3R,5S)-4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-3- etilfenil)amino)-2-metilpropanoato (1,05 g, 2,14 mmol, 1,0 eq) em EtOAc (8,4 mL) foi adicionado 4-isotiocianato-2- (trifluorometil)benzonitrila (0,97 g, 4,27 mmol, 2,0 eq) e TEA (0,65 g, 6,41 mmol, 0,89 mL, 3,0 eq). A mistura resultante foi agitada a 70°C durante 12 h. A suspensão de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100:1-0:1 éter de petróleo/EtOAc). terc-Butil 2-((2R ,6S)- 4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (0,71 g , 1,04 mmol, 48,5% de rendimento) foi obtido como um óleo marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96-7,98 (m, 2H), 7,83-7,85 (m, 1H), 7,05-7,08 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11- 4,15 (m, 3H), 3,44 (s, 2H), 2,96-2,98 (m, 2H), 2,80-2,87 (m, 4H), 2,65-2,70 (m, 2H), 2,03-2,08 (m, 3H), 1,91 (s, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

[00605] cloridrato de ácido 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acético. A uma solução de terc-butil 2- ((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (0,70 g , 1,02 mmol, 1,0 eq) em DCM (4,9 mL) foi adicionado ácido clorídrico / dioxano (4 M, 4,90 mL, 19,3 eq) gota a gota a 0 C. A mistura resultante foi agitada a 20 C durante 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, tratada com éter de petróleo (5,00 mL) e agitada durante 10 min. A pasta foi filtrada e a torta de filtração foi seco para dar ácido 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acético (0,56 g, 0,80 mmol, 82,7% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 632.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,12-7,21 (m, 3H), 4,50 (m, 2H), 4,00-4,05 (m, 2H), 3,67-3,75 (m, 2H), 3,58-3,59 (m, 2H), 2,63-2,69 (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,24-1,25 (m, 6H), 1,15-1,20 (m, 4H), 0,81-0,87 (m, 2H).

[00606] 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin- 1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida. A uma solução de cloridrato de ácido 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidina-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1- il)acético (550 mg, 0,82 mmol, 1,0 eq) em DMF (3,3 mL) foi adicionado HATU (378 mg, 0,99 mmol, 1,2 eq), 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona (199 mg, 0,91 mmol, 1,1 eq) e DIEA (63,8 mg, 4,94 mmol, 86,0 µL, 6,0 eq), e a mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 4 h. A mistura de reação foi extinta com água (10,0 mL) a 0 °C e, em seguida, filtrada. A torta de filtração foi dissolvida em EtOAc (20,0 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por métodos padrão para fornecer. 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (160 mg, 0,19 mmol, 23,3% de rendimento). MS (ESI) m/z 833,2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10- 7,17 (m, 3H), 7,00-7,03 (m, 3H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,27-4,30 (m, 1H), 4,15-4,17 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,90 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,59-

2,74 (m, 10H), 1,89-2,07 (m, 4H), 1,49 (s, 6H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Exemplo 50: 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-5-metilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidina-3-il)amino)fenil)acetamida.

O N H H N N N N (R) N S N (S) O F O O N O F F H

[00607] (3R,5S)-1-(2-(Benziloxi)etil)-3,5-dimetilpiperazina. A uma mistura (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (8,00 g, 70,1 mmol, 1 eq) e ((2- bromoetoxi)metil)benzeno (15,1 g, 70,1 mmol, 1 eq) em DMF (80 mL) foi adicionado DIEA (27,1 g, 210 mmol, 3 eq), e a mistura foi agitada a 60 C durante 4 h. O resíduo foi vertido em água (100 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL × 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL × 5), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0- 60% de EtOAc / éter de petróleo) para gerar (3R,5S)-1-(2-(benziloxi)etil)-3,5- dimetilpiperazina (10,1 g, 40,8 mmol, 58,2% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 249.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 - 7,28 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 3,62 - 3,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,99 - 2,90 (m, 2H), 2,85 - 2,82 (m, 1H), 2,81 - 2,78 (m, 1H), 2,63 - 2,57 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,67 - 1,60 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,06 - 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

[00608] terc-Butil 2-((2S,6R)-4-(2-(benziloxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acetato. A uma mistura de terc-butil 2-bromoacetato (7,97 g, 40,8 mmol, 1 eq) e (3R,5S)-1-(2-(benziloxi)etil)-3,5-dimetilpiperazina (10,1 g, 40,8 mmol, 1 eq) em DMF (100 mL) foi adicionado iodeto de potássio (6,78 g,

40,8 mmol, 1 eq), e DIEA (15,8 g, 122 mmol, 3 eq) em uma porção a 25°C sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 25°C e agitada durante 5 h. O resíduo foi vertido em água (200 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL × 5), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0-50% de EtOAc / éter de petróleo) para gerar terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-(benziloxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acetato (12,2 g, 33,6 mmol, 82,5% de rendimento) como um óleo incolor. MS (ESI) m/z 363.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 - 7,28 (m, J = 5H), 4,54 (s, 2H), 3,60 - 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,02 - 2,92 (m, 2H), 2,80 - 2,74 (m, 2H), 2,59 - 2,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,94 - 1,85 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H) , 1,11-1,05 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

[00609] terc-Butil 2-((2S,6R)-4-(2-hidroxietil)-2,6-dimetilpiperazin-1- il)acetato. A uma solução de terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-(benziloxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acetato (6,00 g, 16,5 mmol, 1 eq) em MeOH (120 mL) foi adicionado Pd/C (1,20 g, 10% em peso) e hidróxido de paládio (1,20 g, 20% em peso) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes e, em seguida, a mistura foi agitada sob hidrogênio (15 psi) a 25°C durante 24 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-hidroxietil)-2,6-dimetilpiperazin- 1-il)acetato em bruto (8,06 g, 29,6 mmol, 89,4% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,62 - 3,56 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,07 - 2,95 (m, 2H), 2,77 - 2,71 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,50 - 2,45 (m, 2H), 1,98 - 1,90 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,12 - 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

[00610] terc-Butil 2-((2S,6R)-4-(2-(2-bromo-5-metil-4- nitrofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato. A uma solução de terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-hidroxietil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (4,00 g, 14,7 mmol,

1 eq) em THF anidro (40 mL) foi adicionado 2-metilpropan-2-olato de sódio (2,12 g, 22,0 mmol, 1,5 eq) sob nitrogênio a 0 °C e a mistura de reação foi agitada a 25°C durante 1 h. Após esse tempo, foi adicionado 1-bromo-2-fluoro-4-metil-5- nitrobenzeno (5,16 g, 22,0 mmol, 1,5 eq) em THF anidro (10 mL) e a reação foi agitada por mais 12 h a 25°C. O resíduo foi vertido para uma solução saturada de cloreto de amônio (80 mL) e agitado durante 10 min. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL × 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL × 1), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (30-45% de acetonitrila em água + 0,05% de ácido clorídrico, 15 min) para proporcionar terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-(2-bromo- 5-metil-4-nitrofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (2,20 g, 4,52 mmol, 30,8% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 486,2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,26 - 4,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,05 - 2,94 (m, 2H), 2,91 - 2,83 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,14 - 2,06 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,13 - 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

[00611] terc-Butil 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-(2-(5-metil-4-nitro-2- vinilfenoxi)metil)piperazin-1-il)acetato. A uma mistura de terc-butil 2-((2S,6R)- 4-(2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (1,78 g, 3,66 mmol, 1 eq) em dioxano (10 mL) e água (5 mL) foi adicionado 4,4,5,5- tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (1,13 g, 7,32 mmol, 2 eq), carbonato de sódio (0,77 g, 7,32 mmol, 2 eq) e Pd(dppf)C12 (0,27 g, 0,36 mmol, 0,1 eq) em uma porção a 25 C sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 100°C e agitada durante 12 h. O resíduo foi vertido em água (50 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL × 1), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0-50% de

EtOAc / éter de petróleo). Composto terc-butil 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-(2-(5- metil-4-nitro-2-vinilfenoxi)etil)piperazin-1-il)acetato (1,50 g, 3,46 mmol, 94,5% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 434.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 6,98 - 6,86 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,89 - 5,80 (dd, J = 18,0, 1,2 Hz, 1H), 5,40 - 5,33 (dd, J = 11,2, 0,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,04 - 2,95 (m, 2H), 2,86 - 2,79 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,10 - 2,05 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,12 - 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

[00612] terc-Butil 2-((2S,6R)-4-(2-(4-amino-2-etil-5-metilfenoxi)etil)- 2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato. A uma solução de terc-butil 2-((2S,6R)-2,6- dimetil-4-(2-(5-metil-4-nitro-2-vinilfenoxi)etil)piperazin-1-il)acetato (1,50 g, 3,46 mmol, 1 eq) em THF (20 mL) foi adicionado Pd / C (0,45 g, 10% em peso) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio três vezes, e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (50 psi) a 25°C durante 24 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (1- 28% de acetonitrila em água + 0,2% de ácido fórmico, 11 min), e as frações desejadas foram vertidas em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL) e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. Composto terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-(4-amino-2-etil-5-metilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acetato (0,88 g, 2,17 mmol, 62,7% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,05 - 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,04 - 2,93 (m, 2H), 2,89 - 2,82 (br d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,76 - 2,71 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,60-2,50 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,05 - 1,96 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,19-1,13 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,12-1,07 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

[00613] Metil 2-((4-(2-((3S,5R)-4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3,5-

dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-5-etil-2-metilfenil)amino)-2-metilpropanoato. Uma mistura de terc-butil 2-((2S,6 R)-4-(2-(4-amino-2-etil-5-metilfenoxi)etil)- 2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (0,88 g, 2,17 mmol, 1 eq), metil 2-bromo-2- metilpropanoato (1,96 g, 10,8 mmol, 5 eq) e DIEA (1,40 g, 10,8 mmol, 5 eq) foi agitada a 100 C durante 24 h. O resíduo foi vertido em água (30 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL × 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (20-50% de acetonitrila em água + 0,2% de ácido fórmico, 11 min), e as frações desejadas foram vertidas em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) A fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL) e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar metil 2-((4-(2-((3S,5R)-4-(2-(terc- butoxi)-2-oxoetil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-5-etil-2-metilfenil)amino)-2- metilpropanoato (0,38 g, 0,76 mmol, 35,2% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 560.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,62 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,04 - 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,44 (s, 2H) , 3,02 - 2,92 (m, 2H), 2,88 - 2,82 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,76 - 2,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,59 - 2,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,05 - 1,96 (t, J = 10,8, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,16 - 1,11 (t, J = 7,6 Hz ,, 3H) , 1,11-1,06 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

[00614] terc-Butil 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-cyano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-5- metilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato. Uma mistura de 4- isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,26 g, 1,13 mmol, 1,5 eq), metil 2- ((4-(2-((3S,5R)-4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-5- etil-2-metilfenil)amino)-2-metilpropanoato (0,38 g, 0,75 mmol, 1 eq), TEA (0,23 g, 2,25 mmol, 3 eq) e EtOAc (3 mL) foi agitada a 60°C durante 10 h. O resíduo foi vertido em água (50 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL × 3), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por TLC preparativa (1:1 éter de petróleo / EtOAc) para dar terc- butil 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-5-metilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (0,21 g, 0,30 mmol, 39,8% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z

702.5 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 - 7,95 (m, 2H), 7,90 - 7,85 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,16 - 4,13 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,02 - 2,96 (m, 2H), 2,91 - 2,84 (m, 2H), 2,83 - 2,78 (m, 2H), 2,70 - 2,56 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,10 - 2,06 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,23 - 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,12 - 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

[00615] ácido 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-5-metilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acético. A uma mistura de terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3- (4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-d imetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etil-5-metilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (0,21 g, 0,30 mmol, 1 eq) em DCM (0,5 mL) foi adicionado ácido clorídrico em dioxano (4 M, 0,3 mL, 4 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. A reação foi concentrada para dar ácido 2-((2S,6R) -4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-5-metilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acético (0,26 g , HCl) como um sólido castanho. MS (ESI) m/z 646,3 [M+1]+.

[00616] 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-5-metilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,11 g, 0,43 mmol, 1,27 eq, HCl), ácido 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-

dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-5-metilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acético (0,26 g, 0,34 mmol, 1 eq, HCl), HATU (0,21 g, 0,54 mmol, 1,58 eq) em DMF (2 mL) foi adicionado DIEA (0,23 g, 1,81 mmol, 5,28 eq), e a reação foi agitada a 25 C durante 12 h. A reação foi filtrada. O resíduo foi purificado por métodos padrão para gerar o Composto 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4- ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-5- metilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3- il)amino)fenil)acetamida (0,12 g, 0,14 mmol, 39,7% de rendimento, 98% de pureza). MS (ESI) m/z 847.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,42 - 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,34 - 8,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,13 - 8,07 (m, 1H), 7,04 - 6,95 (m, 4H), 6,82 - 6,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,44 - 6,37 (m, 1H), 5,92 - 5,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,94 - 2,85 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,79 - 2,68 (m, 5H), 2,64 - 2,53 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,14 - 2,07 (m, 1H), 2,05 - 1,97 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,95 - 1,82 (m , 1H), 1,60 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,18 - 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,02 - 0,93 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Exemplo 51: 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-5-metilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida

O N H H N N N N (R) N S N (S) O F O O N O F F H

[00617] 2-((2S,6R)-4-(2-(2-Bromo-5-metil-4-nitrofenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acetato. A uma mistura de terc-butóxido de sódio (0,79 g, 8,26 mmol, 1.5 eq) em THF (5 mL) foi adicionado terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2- hidroxietil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (1,50 g, 5,51 mmol, 1 eq), e a mistura foi agitada a 0 C durante 1 h. Após esse tempo, 1-bromo-2-fluoro-4- metil-5-nitrobenzeno (1,93 g, 8,26 mmol, 1,5 eq) em THF (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 15°C por mais 1 h. Oresíduo foi vertido para uma solução saturada de cloreto de amônio (30 mL) e agitado durante 10 min. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL × 3), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (40 mL), secas com sulfato de sódioanidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (30-43% de acetonitrila + 0,225% de ácido fórmico em água, 10 min) e as frações coletadas foram ajustadas para pH 7 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e , em seguida, extraídas com EtOAc (50 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (40 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-(2-bromo- 5-metil-4-nitrofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (1,19 g, 2,45 mmol, 44,4% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 486.0 [M+H]+; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,28 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,31 (br s, 2H), 2,85 (br s, 4H), 2,72 (br s, 2H), 2,56 (s, 5H), 1,96-1,68 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 0,97 (d, J = 6,1 Hz, 6H).

[00618] terc-Butil 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-(2-(5-metil-4-nitro-2- (prop-1-en-2-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acetato. A uma mistura de terc-butil 2- ((2S,6R)-4-(2-(2-bromo-5-metil-4-nitrofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1- il)acetato (1,19 g, 2,45 mmol, 1 eq) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (0,62 g, 3,67 mmol, 1,5 eq) em dioxano (12 mL) e água (1,2 mL) foi adicionado Pd(dppf)C12 (0,09 g, 0,12 mmol, 0,05 eq) e carbonato de sódio (0,78 g, 7,34 mmol, 3 eq), e a mistura foi agitada a 100 °C por 8 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (30 mL × 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL),

secas sobre sulfato de sódioanidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (25% de EtOAc / éter de petróleo) para dar terc-butil 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-(2-(5- metil-4-nitro-2-(prop-1-en-2-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acetato (1,20 g, 2,35 mmol, 95,9% de rendimento, 87,5% de pureza) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 448,2 [M+H]+.

[00619] terc-Butil 2-((2S,6R)-4-(2-(4-amino-2-isopropil-5- metilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato. A uma mistura de terc-butil 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-(2-(5-metil-4-nitro-2-(prop-1-en-2- il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acetato (0,95 g, 1,86 mmol, 1 eq) em MeOH (20 mL) foi adicionado paládio em carvão ativado (0,20 g, 10% em peso) sob atmosfera de hidrogênio (50 psi). A mistura foi agitada a 25°C durante 6 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por TLC preparativa (100% de EtOAc / éter de petróleo). terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-(4-amino-2-isopropil-5-metilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1- il)acetato (0,50 g, 1,11 mmol, 59,9% de rendimento, 93,3% de pureza) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI) m/z 420,4 [M+H]+.

[00620] Metil 2-((4-(2-((3S,5R)-4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-5-isopropil-2-metilfenil)amino)-2- metilpropanoato. Uma mistura de terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-(4-amino-2- isopropil-5-metilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (0,50 g, 1,19 mmol, 1 eq) e metil 2-bromo-2-metilpropanoato (0,43 g, 2,38 mmol, 0,31 mL, 2 eq) em DIEA (1,5 mL) foi agitada a 130 C durante 8 h. Amistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (67% de EtOAc / éter de petróleo) para dar metil 2-((4-(2-((3S,5R)-4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-5-isopropil-2-metilfenil)amino)-2-metilpropanoato (0,30 g, 0,52 mmol, 43,8% de rendimento, 90,4% de pureza) como um óleo vermelho. MS (ESI) m/z 520,5 [M+H]+.

[00621] terc-Butil 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-cyano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-isopropil-5- metilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato. A uma mistura de 2-((4-(2- ((3S,5R)-4-(2-(terc-butoxi) -2-oxoetil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etoxi)-5- isopropil-2-metilfenil)amino)-2-metilpropanoato (0,25 g, 0,48 mmol, 1 eq) e 4- isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,22 g, 0,96 mmol, 2 eq) em EtOAc (0,5 mL) foi adicionado TEA (0,14 g, 1,44 mmol, 0,20 mL, 3 eq), e a mistura foi agitada a 80 C durante 8 h. Amistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (30 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por TLC preparativa (50% de EtOAc / éter de petróleo). terc-Butil 2-((2S,6R)-4-(2-(4- (3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- isopropil-5-metilfenoxi)etil)-2, 6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (0,25 g, 0,29 mmol, 61,5% de rendimento, 84,7% de pureza) foi obtido como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 716,5 [M+H]+.

[00622] Ácido 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-isopropil-5-metilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acético. A uma mistura de terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3- (4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- isopropil-5-metilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (0,25 g, 0,29 mmol, 1 eq) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (1,54 g, 13,5 mmol, 1 mL, 45,6 eq), e a mistura foi agitada a 15°C por 2 h. Am istura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio saturado (30 mL), extraído com EtOAc (30 mL × 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar ácido 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4- ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- isopropil-5-metilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acético bruto (0,19 g) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 660,2 [M+H]+.

[00623] 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-isopropil-5-metilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida. A uma mistura de ácido 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-isopropil-5-metilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acético (0,19 g, 0,29 mmol, 1 eq) e 3-((3- aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,06 g, 0,25 mmol, 0,85 eq, cloridrato) em DMF (2 mL) foi adicionado HATU (0,12 g, 0,32 mmol, 1,1 eq) e DIEA (0,11 g, 0,88 mmol, 0,15 mL, 3 eq), e a mistura foi agitada a 15 C durante 8 h. Amistrua de reação foi diluída com água (60 mL) e extraída com EtOAc (30 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por métodos padrão para fornecer 2-((2S,6R)-4-(2- (4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- il)-2-isopropil-5-metilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6- dioxopiperidin-3-il)amino)fenil)acetamida (0,07 g, 0,08 mmol, 26,7% de rendimento, 95,6% de pureza, cloridrato). MS (ESI) m/z 861.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,15 - 8,08 (m, 1H) , 7,06 (s, 1H), 7,05 - 7,02 (m, 1H), 7,02 - 6,98 (m, 2H), 6,84 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,46 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,48 (br s, 2H), 4,27 (br dd, J =

4,9, 11,5 Hz, 1H), 3,68 - 3,64 (m, 2H), 3,63 - 3,51 (m, 4H), 3,37 - 3,21 (m, 3H), 2,75 (br s, 2H), 2,62 (br s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (td, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,29 (br s, 6H), 1,19 (dd, J = 7,0, 8,6 Hz, 6H). Exemplo 52: 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-6-fluorofenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

O N H H N N N N N S N O F O O N O F F H F

[00624] 2-Bromo-6-fluoro-4-nitrofenol. A uma solução de 2-fluoro-4- nitrofenol (8,00 g, 50,9 mmol, 1 eq) em ácido acético (25 mL) foi adicionado bromo (8,95 g, 56,0 mmol, 1,1 eq). A reação foi agitada a 15°C durante 3 h. A solução de reação foi vertida em água (100 mL) para formar uma suspensão amarela. A suspensão foi filtrada e a torta de filtração foi lavada com água (50 mL). A torta de filtração coletada foi seca sob pressão reduzida para dar 2- bromo-6-fluoro-4-nitrofenol bruto (9,80 g, 41,5 mmol, 81,5% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (dd, J = 2,8, 1,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H).

[00625] 2-(Benziloxi)-1-bromo-3-fluoro-5-nitrobenzeno. Uma mistura de 2-bromo-6-fluoro-4-nitrofenol (9,80 g, 41,5 mmol, 1 eq), (bromometil)benzeno (8,52 g, 49,8 mmol, 1,2 eq), carbonato de potássio (11,5 g, 83,0 mmol, 2 eq) e acetonitrila (100 mL) foi agitada a 90°C durante 2 h. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica flash (5% de EtOAc / éter de petróleo) para dar 2-(benziloxi)-1-bromo-3-fluoro-5-nitrobenzeno (12,0 g, 36,8 mmol, 88,6% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400

MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 8,31 - 8,21 (m, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 2H), 7,44 - 7,33 (m, 3H), 5,35 (d, J = 1,59 Hz, 2H).

[00626] 2-Fluoro-4-nitro-6-vinilfenol. A uma solução de 2-(benziloxi)- 1-bromo-3-fluoro-5-nitrobenzeno (5,0 g, 15,3 mmol, 1 eq) e 4,4,5,5-tetrametil- 2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (4,72 g, 30,6 mmol, 2 eq) em dioxano (50 mL) e água (10 mL) foi adicionado Pd(dppf)C12 (1,12 g, 1,53 mmol, 0,1 eq) e fosfato de potássio (9,76 g, 46,0 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 90°C durante 12 h sob nitrogênio. À mistura de reação foi adicionada água (100 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica flash (0-4% de EtOAc / éter de petróleo) para se obter 2-fluoro-4- nitro-6-vinilfenol (2,00 g, 10,9 mmol, 71,2% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 - 8,19 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,03 - 6,93 (m, 1H), 6,35 - 5,94 (m, 2H), 5,55 (d, J = 10,8 Hz, 1H).

[00627] terc-Butil 2-((2S,6R)-4-(2-(2-fluoro-4-nitro-6- vinilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato. A uma solução de 2-fluoro-4- nitro-6-vinilfenol (1,80 g, 9,83 mmol, 1 eq), terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-hidroxietil)- 2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (2,94 g, 10,8 mmol, 1,1 eq) e di-n- hexadecilditiofosfato de amônia (4,96 g, 19,6 mmol, 2 eq) em tolueno (5 mL) foi adicionado tributilfosfano (3,98 g, 19,6 mmol, 2 eq) a 0 °C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 110°C durante 12 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, e o produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (35-65% de acetonitrila em água + 0,225% de ácido fórmico, 8 min). O pH da fase aquosa foi ajustado para 7 por adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo para proporcionar terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-(2-fluoro-4-nitro-6- vinilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato (1,90 g, 4,34 mmol, 44,2% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 - 8,22 (m,1H), 8,10 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 17,6, 11,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,75 - 2,65 (m, 4H) , 2,59 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,71 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

[00628] terc-Butil 2-((2S,6R)-4-(2-(4-amino-2-etil-6- fluorofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato. A uma solução de terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-(2-fluoro-4-nitro-6-vinilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1- il)acetato (1,90 g, 4,34 mmol, 1 eq) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C (0,20 g, 10% em peso) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada sob hidrogênio (15 psi) a 30°C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar o produto em bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica flash (0-25% de EtOAc / éter de petróleo) para se obter terc-butil 2- ((2S,6R)-4-(2-(4-amino-2-etil-6-fluoro fenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1- il)acetato (1,30 g, 3,17 mmol, 73,1% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,24 - 6,15 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 2H), 2,76 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,54 - 2,51 (m, 4H), 1,75 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

[00629] terc-Butil 2-((2S,6R)-4-(2-(4-((2-cianopropan-2-il)amino)-2- etil-6-fluorofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acetato. Uma mistura de terc- butil 2-((2S,6R)-4-(2-(4-amino-2-etil-6-fluorofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-

il)acetato (0,80 g, 1,95 mmol, 1 eq), 2-hidroxi-2-metilpropanonitrila (4,66 g, 54,7 mmol, 5 mL, 28,1 eq) e sulfato de magnésio (0,59 mg, 4,88 mmol, 2,5 eq) foi agitada a 60 C durante 12 h. À mistura de reação foi adicionada água (30 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se obter terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-(4-((2- cianopropan-2-il)amino)-2-etil-6-fluorofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1- il)acetato bruto (1 g) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 477,4 [M+1]+.

[00630] Ácido 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-6-fluorofenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acético. A uma solução de terc-butil 2-((2S,6R)-4-(2-(4-((2- cianopropan-2-il)amino)-2-etil-6-fluorofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1- il)acetato (1,00 g, 2,10 mmol, 1 eq) em DMF (5 mL) foi adicionado 4- isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrila (0,48 g, 2,10 mmol, 1 eq), e a mistura foi agitada a 25 C durante 1 h. Ácido clorídrico em MeOH (4 M, 5,56 mL, 10,6 eq) foi então adicionado, e a mistura foi agitada a 80 C durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, e o produto bruto foi purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa (30-60% de acetonitrila em água + 0,225% ácido clorídrico, 20 min) para gerar ácido 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-6- fluorofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)acético (0,18 g, 0,28 mmol, 13,2% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,02 - 3,77 (m, 3H), 3,66 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,29 - 3,08 (m, 2H), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,35 (s, 2H), 1,28 - 1,15 (m, 9H).

[00631] 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-

dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-6-fluorofenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)acetamida. A uma solução de 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-6-fluorofenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acético (0,17 g, 0,26 mmol, 1 eq) e 3-((3-amino fenil)amino)piperidina-2,6-diona (0,074 g, 0,29 mmol, 1,1 eq, cloridrato) em DMF (2 mL) foi adicionado HATU (0,11 g, 0,29 mmol, 1,1 eq) e DIEA (0,17 g, 1,31 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por métodos padrão para proporcionar 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4- oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-6-fluorofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1- il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)acetamida (0,08 g, 0,09 mmol, 35,9% de rendimento). MS (ESI) m/z 851.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,10 - 8,03 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 7,12 - 6,99 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,60 - 4,51 (s, 2H), 4,28 (dd, J = 11,2, 4,8 Hz, 5H), 3,80 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,65 - 3,37 (m, 4H), 2,80 - 2,69 (m, 3H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,52 (s, 6H), 1,38 (d, J = 5,2 Hz, 6H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

ENSAIOS ENSAIOS BASEADOS EM CÉLULAS

[00632] Ensaio de degradação VCAP AR. Os compostos de teste foram pré-dispensados em uma placa de fundo transparente de 96 poços Corning CellBind (Cat #3300) usando um dispensador acústico para fazer uma série de concentração de 10 pontos a uma diluição de 1:3 para cada composto. A concentração final de topo de cada composto foi de 5 µM. DMSO em uma concentração final de 0,1% foi usado como controle. As células VCaP cultivadas em DMEM com 8% de soro fetal bovino (FBS) foram semeadas em células de 50K por poço em um volume de 200 µL na placa de composto e incubadas a 37°C em uma incubadora de CO2 por 24 h. O meio foi cuidadosamente removido das células e a placa foi colocada em gelo. Cem µL de tampão de lise celular 1x gelado da Cell Signaling Technologies (Cat # 9803) foram adicionados a cada poço das células e a placa foi incubada a 4°C em um agitador durante 1 h. Quinze µL de lisado celular foram usados para detecção de AR ELISA usando um kit PathScan Total Sandwich AR ELISA (Cell Signaling Technology, Cat # 12580). Os níveis de AR em poços tratados com composto foram normalizados para aqueles de controle de DMSO e expressos como porcentagem de controle (PoC) (y). Um Modelo Logístico de Quatro Parâmetros (Modelo Sigmoidal Dose-Resposta) foi usado para determinar o DC50 e EC50 do composto usando a seguinte equação: y = (A+ ((B-A)/ (1+ ((C/x)^D)))) A = YMin (menor nível de AR normalizado para controle de DMSO em resposta ao tratamento com composto, conforme determinado pelo ajuste de curva) B = YMax (nível máximo de AR conforme determinado pelo ajuste da curva) C = EC50 D = Coeficiente de declive x = concentração de composto EC50 = a concentração do composto quando y = (YMax-YMin)/2 DC50 =a concentração do composto quando y = 50% do controle de DMSO (50% de degradação do AR) y = nível de proteína AR normalizado para controle de DMSO

[00633] O menor nível de AR medido normalizado para controle de DMSO em resposta ao tratamento com composto, denominado valor Y, foi usado para caracterizar a eficiência de degradação de AR mediada por composto.

[00634] Cada um dos Compostos de Piperidina Diona na Tabela 1 foi testado no ensaio de degradação VCAP AR e verificou-se que tinha atividade nele. Todos os compostos na Tabela 1 mostraram ter um DC50 < 1 µM e Y <50% do controle de DMSO.

[00635] Ensaio de Proliferação de Células de Câncer de Próstata. Células VCAP ou ENZR foram semeadas em células de 10K por poço em placas CellBind (Costar) de 96 poços usando meio DMEM + 8% FBS. As células foram incubadas durante a noite a 37°C e o composto de teste foi diluído em série e adicionado ao poço. Após sete dias de incubação, o meio de ensaio foi removido por inversão e a placa foi congelada durante a noite a -80°C. As placas foram descongeladas à temperatura ambiente e 100 µL de água desionizada (ddH2O) foram adicionados a cada poço. As placas foram incubadas a 37°C em incubadora não CO2 por 1 h e depois congeladas a -80°C durante a noite. As placas foram descongeladas à temperatura ambiente e 100 µL de tampão TNE (NaCl, Tris, EDTA) + corante Hoescht (1,0 mg / ml, 1:400) foram adicionados a cada poço. O sinal fluorescente foi medido a 460 nm. Todos os dados foram normalizados como uma porcentagem do controle DMSO. Um Modelo Logístico de Quatro Parâmetros (Modelo Sigmoidal Dose-Resposta) foi usado para determinar o valor GI50 do composto usando a seguinte equação: y = (A+ ((B-A)/ (1+ ((C/x)^D)))) A = YMin (menor viabilidade celular em unidade de luminescência normalizada para controle de DMSO em resposta ao tratamento de composto determinado por ajuste de curva) B = YMax (viabilidade celular máxima medida como unidade de luminescência normalizada para controle de DMSO conforme determinado pelo ajuste de curva)

C = EC50 D = Coeficiente de declive GI50 = a concentração do composto quando Y = (YMax+Yt 0)/2 EC50 = a concentração do composto quando y = (YMax-YMin)/2 IC50 = a concentração do composto quando Y = 50% do controle de DMSO y = viabilidade celular medida como unidade de luminescência e normalizada como porcentagem do controle DMSO t0 = tempo quando o composto foi adicionado Yt 0 = valor de y em t0

[00636] Os Compostos de Piperidina-Diona foram, ou serão testados no ensaio de proliferação de células de câncer de próstata, e mostraram, ou será mostrado, ter atividade neles.

ENSAIOS IN VIVO

[00637] Ensaio de degradação AR. Os ensaios de degradação de AR in vivo foram realizados em camundongos NSG com tumores de xenoenxerto de câncer de próstata VCaP. Camundongos NSG machos foram inoculados com células VCaP na região do flanco acima da perna direita. Após a inoculação dos animais, os tumores foram deixados crescer até aproximadamente 500 mm3 antes da randomização. Os animais randomizados foram administrados com compostos de teste formulados em Labrasol 20%, tampão citrato 80% 25 mM pH 3. Os compostos foram administrados por via oral uma vez ao dia durante 3 dias. Após a última dose de administração do composto, o plasma e os tumores foram coletados e processados para ensaios de degradação de AR. Os níveis intratumorais de AR foram medidos usando análise de western blot. A análise estatística foi realizada usando uma análise de variância unidirecional (ANOVA).

[00638] Os Compostos de Piperidina Diona foram, ou serão testados no ensaio de degradação de AR in vivo, e mostraram, ou será mostrado, ter atividade neles.

[00639] Modelo de xenoenxerto de câncer de próstata VCaP. O estudo de xenoenxerto foi conduzido com camundongos NSG machos portadores de tumores de xenoenxerto de câncer de próstata VCaP. Camundongos NSG machos foram inoculados subcutaneamente com células VCaP na região do flanco acima da perna traseira direita. Após a inoculação dos animais, os tumores foram deixados crescer até aproximadamente 200 mm3 antes da randomização. Durante a randomização, os camundongos com tumores VCaP variando entre 75 e 250 mm3 foram agrupados e randomizados em vários grupos de tratamento. Os compostos de teste formulados em Labrasol a 20%, tampão de citrato a 80% 25 mM pH 3 foram administrados num volume de dose de 5 mL / kg. Os compostos foram administrados por via oral uma vez ao dia durante o estudo. Os tumores foram medidos duas vezes por semana usando compassos e os volumes do tumor foram calculados usando a fórmula W2 x L /

2. A análise estatística foi realizada usando uma análise de variância unidirecional ou bidirecional (ANOVA).

[00640] Os Compostos de Piperidina Diona foram, ou serão testados no modelo de xenoenxerto de câncer de próstata VCAP e mostraram, ou serão mostrados, como sendo eficazes como tratamentos de câncer de próstata nos modelos.

TABELAS DE ATIVIDADES

[00641] Cada um dos Compostos de Piperidina Diona na Tabela 1, foi testado em um ou mais dos ensaios de degradação de AR mostrados acima, por exemplo, o ensaio de degradação de AR VCAP, e verificou-se que tinha atividade nele.

[00642] Todos os compostos na Tabela 1 mostraram ter um DC50 < 1 µM e Y < 50% de controle de DMSO, com alguns compostos tendo um DC50 de valor C: DC50 ≤ 0,10 µM, alguns um DC50 de valor B: 0,10 µM < DC50 ≤ 0,50 µM, e outros um DC50 de valor A: 0,50 µM < DC50 ≤ 1,0 µM.

[00643] Além disso, os compostos mostraram ter um valor Y de eficiência de degradação de AR <50% do controle de DMSO, com alguns compostos tendo 0 < Y <= 25 % (mostrado como *), alguns compostos tendo 25 % < Y <= 35 % (mostrado como **), e outros tendo 35 % < Y < 50 % (mostrado como ***).

Tabela 1. Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 1 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 795,2 C ***

F F

O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H N N F

N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

S N O O O N O fluorofenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 327/424 2 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 778,0 C **

F F

O F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N H H N N

N N N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-

N S O

N O O N O il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 3 2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3- 811,3 C *

F F

O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H N N Cl

N N N tioxoimidazolidin-1-

S N O O O N O il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 4 F F N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 829,6 C *

O F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-

N H H N N F N N (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-

N

S N O O O N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-

H Cl fluorofenoxi)etil)piperazin-1-il)acetamida 5 2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(6-ciano-5- 812,1 C *

F F

O F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N H H N N Cl

N N N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-

N

S 328/424 N O il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

O O N O

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 6 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 808,4 C **

F F

O F (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-

N H H N N F

N N N 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N S O

N O O N O fluorofenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 7 2-(4-(2-(2-cloro-4-(7-(4-ciano-3- 823,4 C * F F (trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-

O

F N H H diazaspiro[3.4]octan-5- N N Cl N N

N

S il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-((2,6-

N O

O O N O H dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida 329/424 8 2-(4-(2-(4-(7-(4-ciano-3- 807,4 C **

F F

O F (trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-

N H H N N F

N N N diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

S O

N O O N O fluorofenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 9 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 817,2 C * F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N

S ciclopropilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-

N O

O O N O H (2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 10 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 805,2 C *

F F

O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H N N

N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2- S N O etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

O O N O

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 11 2-(4-(2-(2-bromo-4-(3-(4-ciano-3- 855,0 C **

F F 330/424

O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H N N Br

N N N tioxoimidazolidin-1-

S N O O O N O il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 12 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 845,3 B *** F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F F tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N F H H N N N N F N

S (trfluorometil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-

N O

O O N O H N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 13 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 809,2 C ***

F F

O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H N N F

N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-5- S N O metilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

O O N O

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 14 2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(6-ciano-5- 846,2 C *

F F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil- 331/424

O

F N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1- N N Cl N N

N N S N O il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-cloro-5-

O O N O H (2,6-dioxopiperidina-3- Cl ilamino)fenil)acetamida 15 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 809,3 C ** F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N F N N N

S fluorofenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

N O

O O N O H dioxopiperidina-3-ilamino)-5- metilfenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 16 2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3- 846,2 C *

F F

F O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- N H H tioxoimidazolidin-1- N N Cl N N

N

S N O il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-cloro-5-

O O N O Cl H (2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 17 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 819,4 C * F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2- 332/424

N N N N N

S isopropilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-

N O

O O N O H (2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 18 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,4 C *

H (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O O N O S N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N H N

H isobutilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-

F O (2,6-dioxopiperidina-3-

F F ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 19 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 813,3 C *

F F O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N F N N

N S N O fluorofenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

O O N O

F H dioxopiperidina-3-ilamino)-5- fluorofenil)acetamida 333/424 20 2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3- 845,2 C * F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1- N N Cl N N

N

S il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(2-cloro-5-

N O O Cl O N O H (2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 21 (2S)-2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3- 825,2 C * F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1- N N Cl N N

N

S il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

N O

O O N O H dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)propanamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 22 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 806,4 C *

F F

O F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N H H N N

N N N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N S O

N O O N O etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 23 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 811,2 C * 334/424

F F

O F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-

N H H N N N N (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-

N

S N O O O N O tioxoimidazolidin-1-

H Cl il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acetamida 24 F F N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 812,2 C *

O F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-

N H H N N N N (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

N N

S N O O O N O oxo-2-tioxoimidazolidin-1-

H Cl il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 25 (2R)-2-(4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3- 825,2 C *** F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1- N N Cl N N

N il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

S N O

O O N O H dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)propanamida 26 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 810,2 C **

F F

O F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil- 335/424

N H H N N F

N N N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluro-5-

N S N O metilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

O O N O

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 27 (S)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 805,0 C *

F F

O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H N N

N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

S N O O O N O etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 28 (R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 805,0 C *

F F

O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H N N

O O N O

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 29 2-(4-(2-(2-sec-butil-4-(3-(4-ciano-3- 833,2 A ** 336/424

F F

O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H N N

N N N tioxoimidazolidin-1-

S O

N O O N O il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 30 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 851,2 C *

F F O ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-

F N H H (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N N N

N S N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O Cl H ciclopropilfenoxi)etil)piperazin-1- il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 31 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 831,2 C * F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N

S ciclobutilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-

N O

O O N O H (2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 32 F F N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 840,2 C * 337/424

O F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-

N H H N N N N (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

N N

S N O O O N O oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

H Cl etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)acetamida 33 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 818,2 C * F F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

O

F N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N N

S ciclopropilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-

N O

O O N O H (2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 34 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 819,4 C *

F F

O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H N N

N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

S N O O O N O propilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 35 N-(2-cloro-3-(2,6-dioxopiperidin-3- 839,2 B **

F F 338/424

O F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- Cl

N H H N N

N N N (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-

S N O O O N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-

H etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)acetamida 36 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 832,6 C *

F F O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

F N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N N

S ciclobutilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-

N O

O O N O H (2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 37 2-(4-(2-(2-sec-butil-4-(3-(6-ciano-5- 834,6 A ***

F F

O F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N H H N N

N N N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-

N

S N O O O N O il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 38 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 820,6 C *

F F

O F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N H H N N

N N N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N 339/424

S N O O O N O propilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 39 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 845,2 B **

F F O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N

S ciclopentilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-

N O

O O N O H (2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 40 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 839,2 C *

F F

O F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-

N H H

N N N N N (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-

S N O O O N

H O tioxoimidazolidin-1-il)-2- Cl 340/424 etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)acetamida 41 N-(2-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 839,2 C *

F F

O F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-

N H H N N

N N N (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-

S O

N O Cl O N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-

H etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)acetamida 42 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 823,2 C * F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N

S etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(5-(2,6-

N O

O F O N O H dioxopiperidina-3-ilamino)-2- fluorofenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 43 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 819,2 C *

O (trifluorometil)fenil) -5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F F F O O N

H O 3-metilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 44 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 819,0 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)- 341/424

S N O F O O N O 3-metilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 45 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 819,3 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F F F O O N

H O 2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 46 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 819,2 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F O O N O 2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 47 N-(2-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 840,2 C *

F F 342/424

O F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-

N H H N N

N N N (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

N

S N O O Cl O N O oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

H etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)acetamida 48 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 835,2 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N HO N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F O O N O 3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 49 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 835,0 C **

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N HO N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F O O N O 3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H 343/424 dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 50 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 835,0 A ***

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F N F F O O

H O 2-(hidroximetil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

OH dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 51 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 835,0 B ***

O

H H (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F N F F O O

H O 2-(hidroximetil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

OH dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 52 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 789,4 C **

F F

O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-2,4-

N H H N N

N N N dioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O

N O O N O etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 53 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 820,2 C *

F F

O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

F N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- 344/424

N N N N N N

S N O isopropilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-

O O N O H (2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 54 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 857,2 C * F F O ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-

O

F N H H (trifluorometil)fenil)-4-oxo-2-tioxo-7-oxa-

N N F N N

N S N O 1,3-diazaspiro[4.4]nonan-1-il)-2-

O O N O H fluorofenoxi)etil)piperazin-1-il)acetamida Cl (THP-enantiômero 1)

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 55 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 857,2 B ** F F O ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-

O

F N H H (trifluorometil)fenil)-4-oxo-2-tioxo-7-oxa-

N N F N N

N S N O 1,3-diazaspiro[4.4]nonan-1-il)-2-

O O N O

H Cl fluorofenoxi)etil)piperazin-1-il)acetamida (THP-enantiômero 2) 56 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 818,3 C *

F F

O F (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-

N H H 345/424

N N

N N N 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N

S N O O O N O etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 57 (2S)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 819,4 C * F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N

S etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

N O

O O N O H dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)propanamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 58 (2R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 819,4 C * F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N

N etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

S N O

O O N O H dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)propanamida 59 2-(4-(2-4-(3-(4-ciano-3- 841,2 C * F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O 346/424

F F tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1-

N F H H N N N N N

S difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-

N O

O O N O H (3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 60 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 842,2 C *

F F O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

F N

F F H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1-

N N N N N N

S difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-

N O

O O N O H (3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 61 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 823,0 C * F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N

N S N O etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

O O N O H dioxopiperidina-3-ilamino)-5-

F fluorofenil)acetamida 62 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 876,2 C * 347/424 F F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-

O F

F N F H H (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

N N N N

N N S N O oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1-

O O N O

H Cl difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1- il)acetamida 63 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 824,8 C * F F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

O

F N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N

N N S N O etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

O O N O H dioxopiperidina-3-ilamino)-5-

F fluorofenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 64 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 824,2 C *

F F

O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

F N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N N

S N etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(5-(2,6-

O

O F O N O H dioxopiperidina-3-ilamino)-2- fluorofenil)acetamida 65 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 820,2 B **

N

H (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O O N O tioxoimidazolidin-1-il)-2- 348/424

S N O N N

N F N N N H H fluorofenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-

F O ciano-5-(2,6-dioxopiperidina-3-

F F ilamino)fenil)acetamida 66 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 860,5 C *

F

F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

H

O F O N O S N O 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2,2-

N N N N N N H N

H difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-

F O (5-(2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)-2-

F F fluorofenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 67 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 876,5 C *

F F Cl ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-

H O N O S

O N O (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

N N N N N N H N

H oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2,2-

F O difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-

F F il)acetamida 68 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 860,5 C * 349/424

F

F F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

H

O O N O S N O 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2,2-

N N N N N N H N

H difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-

F O (3-(2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)-5-

F F fluorofenil)acetamida 69 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 840,2 C *

F F

O F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(5-(3-(4-ciano-3-

N H H N N N N (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-

N

S N O N O O N O tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-

H Cl iloxi)etil)piperazin-1-il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 70 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 841,2 C * F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N

N S N O etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(5-(2,6-

O F O N O H dioxopiperidina-3-ilamino)-2,3-

F difluorofenil)acetamida 71 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 842,5 C *

F F

O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

F 350/424 N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-

N N F N N N N

S N O fluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(5-

O F O N O H (2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)-2- fluorofenil)acetamida 72 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 858,6 C * F F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-

O

F N H H (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

N N F N N

N N S N O oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-

O O N O H fluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1- Cl il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 73 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 851,3 C * F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

N N N N

N S N O 2,2-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

O O N O H dioxopiperidina-3-ilamino)-5-

F fluorofenil)acetamida 74 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 854,3 C * O ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano- 351/424

N N H H 5)-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-

N N N N N

F S N O 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O

F F H Cl etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)acetamida 75 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 838,2 C * O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N H H

N N N N N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N

F S N O etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-

O O N O

F F H F (3-(2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)-5- fluorofenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 76 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 838,2 C * O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N N N H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-

F O F O N O

F F H (5-(2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)-2- fluorofenil)acetamida 77 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 852,3 C *

F F 352/424 O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

F N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N

N N S N O etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il)-

O O N O

H F N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)-5- fluorofenil)acetamida 78 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- C * F F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-

O

F N H H (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

N N N N

N N S N O oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O H etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazin-1- Cl il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 79 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 867,3 C **

F F

O F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-

N H H N N N N (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-

N

S N O O O N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

H Cl 2,2-dimetilpiperazin-1-il)acetamida 80 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 860,0 C * 353/424 F F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

O F

F N F H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1-

N N N N

N N S N O difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-

O O N O

H F (3-(2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)-5- fluorofenil)acetamida 81 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 820,3 C * O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N N N H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-

F O O N O F F H (3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 82 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 878,0 C * F F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

O F

F N F H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1-

N N N N

N N S N O difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-

O F O N O

H F (5-(2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)-2,3- difluorofenil)acetamida 354/424 83 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 870,2 C * F F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

O

F N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N

N N S N O etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il)-

O F O N O H N-(5-(2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)-2,3-

F difluorofenil)acetamida 84 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 852,2 C * F F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-

O

F N H H (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

N N N N

N N S N O oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O H ciclopropilfenoxi)etil)piperazin-1- Cl il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 85 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 852,4 C *

F F

O F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5-

N H H N N N N (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-

N N S N O O O N

H O 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- Cl etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)acetamida 355/424 86 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 796,2 C **

F F

O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

F N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-

N N N N N N

S N il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(5-(2,6-

O

O F O N O H dioxopiperidina-3-ilamino)-2- fluorofenil)acetamida 87 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 853,2 C * O ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano- N H H 3- (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-

N N N N N

F S N O 2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O

F F H Cl etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 88 2-(4-(3-(4-(3-(4-ciano-3- 821,4 C * F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N

N S N O etilfenil)propil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

O N O H dioxopiperidin-3-ilamino)-5-

F fluorofenil)acetamida 89 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 838,2 C *

F F

O F ilamino)fenil)-2-(4-(3-(4-(3-(4-ciano-3-

N H H N N N N (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2- 356/424

N

S N O O N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-

H Cl etilfenil)propil)piperazin-1-il)acetamida 90 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 837,4 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

N N N N N

F S N O 2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

O O N O

F F H F dioxopiperidina-3-ilamino)-5- fluorofenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 91 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 842,0 C *** F F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-

O

F N H H (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

N N N N

N OH N S N O oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O H (hidroximetil)fenoxi)etil)piperazin-1- Cl il)acetamida 92 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 856,3 B *** F F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 357/424

O F

OH N H H (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

N N N N

N N S N O oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1-

O O N O

H Cl hidroxietil)fenoxi)etil)piperazin-1- il)acetamida 93 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 854,1 C * F F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-

O

F N H H (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

N N N N

N N S N O oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O H isopropilfenoxi)etil)piperazin-1- Cl il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 94 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 853,2 B ** F F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-

O

F N H H (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N N N

N S N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O H isopropilfenoxi)etil)piperazin-1- Cl 358/424 il)acetamida 95 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,4 C *

F F

O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H N N

N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S O

N O O N O 2,2-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 96 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-2-metil-3- 809,4 C ***

F F

O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H N N F

N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

S O

N O O N O fluorofenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 97 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 834,4 C *

F F O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

F N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N N

S etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il)-

N O

O O N O H N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 98 2-(7-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 831,4 C **

F F

O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- 359/424

N H H N N

N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O O O N O 4,7-diazaspiro[2.5]octan-4-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)acetamida 99 2-(7-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 832,4 C *

F F O (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

F N H H oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N N

S etilfenoxi)etil)-4,7-diazaspiro[2.5]octan-4-

N O

O O N O H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidin-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 100 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 856,4 C * O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N

F S N O etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-

O F O N O

F F H F (5-(2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)-2,3- difluorofenil)acetamida 101 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 865,3 C *

F F

O 360/424 F il)amino)fenil)-2-(7-(2-(4-(3-(4-ciano-3-

N H H N N N N )(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N

S N O O O N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

H Cl 4,7-diazaspiro[2.5]octan-4-il)acetamida. 102 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 866,2 C * F F il)amino)fenil)-2-(7-(2-(4-(3-(6-ciano-5-

O

F N H H (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

N N N N

N N S N O oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O H etilfenoxi)etil)-4,7-diazaspiro[2.5]octan-4- Cl il)acetamida.

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 103 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 865,4 C * O ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(7-(4-ciano- N H H 3)-(trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-

N N N N N

F S N O diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

O O N O

F F H Cl etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)acetamida 104 2-((R)-4-(2-(4-(7-(4-ciano-3- 849,4 C * O (trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7- 361/424 N H H diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N N N N N

F S N O etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-

O O N O

F F H F (3-(2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)-5- fluorofenil)acetamida. 105 2-((R)-4-(2-(4-(7-(4-ciano-3- 831,4 C * O (trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-

N N H N H

N diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N N

F S N O etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-

O O N O

F F H (3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida.

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 106 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 866,3 C * O ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-

N H H

N N N N N 5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-

N

F S N O tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

O O N O

F F H Cl etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)acetamida 107 2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 850,2 C * O (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo- 362/424

N H H

N N N N N 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N

F S N O etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-

O O N O

F F H F (3-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)-5- fluorofenil)acetamida 108 2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 832,31 C * O (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-

N N N H N H

N 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N N S N O etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-

F O O N O F F H (3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 109 2-(7-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 849,3 C * F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

N N N N

N S N O 4,7-diazaspiro[2.5]octan-4-il)-N-(3-(2,6-

O O N O H dioxopiperidin-3-ilamino)-5-

F fluorofenil)acetamida 363/424 110 2-(7-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 850,3 C * F F (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

O

F N H H oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N

N N S N O etilfenoxi)etil)-4,7-diazaspiro[2.5]octan-4-

O O N O

H F il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)-5- fluorofenil)acetamida 111 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 819,0 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F F F O O N

H O 2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((S)-2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 112 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 819,0 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F F F O O N

H O 2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-((R)-2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 113 (2R)-N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 854,2 C * 364/424

F F (pico 1) O ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-

F 114 N N

H N H

N (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4- 854,0 C *

N N

N (pico 2) S N O oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O

H Cl etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)propanamida ou ou F F (2S)-N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3-

O

F N H H ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-

N N N N N N

S N O (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

O O N O Cl H oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- etilfenoxi)etil)piperidin-1-il)propanamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 115 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 852,3 B **

F F H Cl H ilamino)fenil)-2-((1S,4S)-5-(2-(4-(3-(6-

F O O N O

N O S ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-

N N N N N N N

H H H dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- O etilfenoxi)etil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetamida 116 (2S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 838,2 C * 365/424

F F O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

F N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N

N N S N O etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

O O N O

F H dioxopiperidina-3-ilamino)-5- fluorofenil)propanamida 117 (2R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 838,2 C *

F F O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

F N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N

N N S N O etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

O O N O

F H dioxopiperidina-3-ilamino)-5- fluorofenil)propanamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 118 (2S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 820,7 C * F F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

O

F N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N

N N etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

S N O

O O N O H dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)propanamida 366/424 119 (2R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 820,4 C * F F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

O

F N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N N

S etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

N O

O O N O H dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)propanamida 120 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 852,0 B **

F F H Cl H ilamino)fenil)-2-((1R,4R)-5-(2-(4-(3-(6-

F O O N O

N O S ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-

N N N N N N N

H H H dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- O etilfenoxi)etil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 121 2-((2R,5S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,0 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F O O N O 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 122 2-((2S,5R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,0 B **

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- 367/424

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F O O N O 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 123 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 868,0 C * O ilamino)fenil)-2-((2R,5S)-4-(2-(4-(3-(4- N H H ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-

N N N N N

F S N O 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O

F F H Cl etilfenoxi)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 124 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 867,0 B * O ilamino)fenil)-2-((2S,5R)-4-(2-(4-(3-(4-

H H

N N N N N ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-

N

F S N O 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O

F F H Cl etilfenoxi)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)acetamida 125 2-((2S,5S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,0 B *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)- 368/424

N

S N O F O O N O 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 126 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 867,0 C * O ilamino)fenil)-2-((2S,5S)-4-(2-(4-(3-(4- N H H ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-

N N N N N

F S N O 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O

F F H Cl etilfenoxi)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 127 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,0 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F O O N O 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 369/424 128 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 867,0 C * O ilamino)fenil)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-

H H

N N N N N ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-

N

F S N O 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O

F F H Cl etilfenoxi)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)acetamida 129 2-((2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,0 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F O O N O 2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 130 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 867,0 C * O ilamino)fenil)-2-((2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-

H H

N N N N N ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-

N

F S N O 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O

F F H Cl etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1- il)acetamida 131 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 854,1 C * O ilamino)fenil)-2-((S)-4-(2-(4-(3-(6-ciano- 370/424

N H H

N N N N N 5)-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-

N

F S N O 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O

F F H Cl etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)acetamida 132 2-(4-(2-(4-(7-(4-ciano-3- 817,0 C *

F F

O F (trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-

N H H N N

N N N diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

S N O O O N O etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 133 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 867,2 B **

F F O ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-

F N H H (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N N N N

S N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O Cl H etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-2- metilpropanamida 134 2-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 846,3 C * 371/424

F F

O (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-

F N H H 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N N N N N N

S N etilfenoxi)etil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il)-

O

O O N O H N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 135 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 871,2 C * O ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano- N H H 3- (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-

N N F N N N F S N O

N 2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-

O O O

F F H Cl fluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 136 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 857,3 C * F F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-

O

F N H H (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N F N N

N S N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-

O O N O H fluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1- Cl il)acetamida 137 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 820,0 C * O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil- 372/424

N N N H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-

F O O N O F F H (3-((S)-2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 138 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 820,0 C * O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N N N H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-

F O O N O

F F H (3-((R)-2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 139 1-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 831,6 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

H O

H N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N NH S N O etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F O O

F F dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)ciclopropanocarboxamida 140 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 872,1 C * O ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-

N 373/424 N H H 5)-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-

N N F N N N

F S N O 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-

O O N O

F F H Cl fluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)acetamida 141 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 841,2 C * F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-

N N F N N N

S fluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(5-

N O

O F O N O H (2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)-2- fluorofenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 142 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 884,2 C * O ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-

N H H

N N N F N N 5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-

N

F S N O tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-(2-

O O N O

F F H Cl fluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)acetamida 143 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 883,2 C * O ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(7-(4-ciano- 374/424

H H

N N N F N N 3)-(trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-

N

F S N O diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-(2-

O O N O

F F H Cl fluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)acetamida 144 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 854,0 C * O ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-

N N H H 5)-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-

N N N N N

F S N O 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O

F F H Cl etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 145 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 854,0 C * O ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-

N H H

N N N N N 5)-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-

N

F S N O 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O

F F H Cl etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)acetamida 146 2-((2S,6S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,0 C * 375/424

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F O O N O 2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 147 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 867,0 C * O ilamino)fenil)-2-((2S,6S)-4-(2-(4-(3-(4-

H H

N N N N N ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-

N

F S N O 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O

F F H Cl etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1- il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 148 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 889,2 C * O ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-

F N F H H 3- (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-

N N N N N

F S N O 2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1-

O O N O

F F H Cl difluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin- 1-il)acetamida 149 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 890,3 C * 376/424 O ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-

N F N F H H 5)-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-

N N N N N

F S N O 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1-

O O N O

F F H Cl difluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin- 1-il)acetamida 150 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,0 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F O O N O 2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 151 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 834,0 C * O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N N N H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-

F O O N O

F F H N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 377/424 152 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 889,0 C *

F ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano- F Cl

H S O

N O O N O 3- (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-

N N N N N H

N H 2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2,2-

F

F F O difluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin- 1-il)acetamida 153 F F 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 855,0 C *

O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H N N

N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2,2-

S N O O O N O difluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin-

H

F 1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3-

F ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 154 N 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 844,0 C *

H O O N O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

S N O N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

N N N N H H

F 2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-ciano-5-(2,6-

O F F dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 155 N-(3-ciano-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 845,0 C *

N ilamino)fenil)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-

H 378/424

O O N O S N O 5)-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-

N N

N N N N N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

F

F F O etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1- il)acetamida 156 F 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 873,3 C * F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

H

O F O N O S N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2,2-

N

N N N N N difluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin-

H H F

O 1-il)-N-(5-(2,6-dioxopiperidina-3-

F F ilamino)-2-fluorofenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 157 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 875,3 C * F F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-

O F

F N F H H (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N N N

N S N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1-

O O N O H difluroetil)fenoxi)etil)piperazin-1- Cl il)acetamida 158 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 873,3 C *

F F

O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2,2- 379/424

N N N N N

S N O O O N O difluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin-

H

F F 1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3-

F ilamino)-5-fluorofenil)acetamida 159 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 875,3 C *

F F

O F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3-

N H H N N

N N N (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-4-oxo-2-

S N O O O N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2,2-

H F Cl difluroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-

F il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 160 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 823,3 C * F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-

N N F N N N

S fluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-

N O

O O N O H (2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 161 2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 824,3 C *

F F O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

F 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2- 380/424

N H H N N F N N N N

S fluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-

N O

O O N O H (2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 162 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,4 B ** O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O isopropilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-

F O O N O

F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 163 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 834,3 B * O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N N N H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O isopropilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-

F O O N O

F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 381/424 164 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 837,3 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N F H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-

N N

F S N O fluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-

O O N O

F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 165 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 866,71 C * Cl

H ilamino)fenil)-1-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-

O

S N O N O N O (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

N N N N

N N F H H oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

F F O etilfenoxi)etil)piperazin-1- il)ciclopropanocarboxamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 166 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 838,2 C * O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N N N F H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-

N N S N O fluoroetil)fenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-

F O O N O

F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- 382/424 ilamino)fenil)acetamida 167 2-((R)-4-(2-(4-(3-(5-cloro-6-cianopiridin- 786,3 C *

O

N 3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)- Cl S N O

O O N

H O 2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 168 2-((R)-4-(2-(4-(3-(3-cloro-4-cianofeni)- 785,1 C *

O 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-

N H H

N N N N N il)-2-etilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)- Cl S N O

O O N

H O N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 169 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 868,2 C * O ilamino)fenil)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(6-

N N N N H N

H N ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-

N F S O N O

O N O dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

F F H Cl etilfenoxi)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)acetamida 170 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 847,3 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- 383/424

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N

F S N O isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-

O O N O

F F H 1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 171 2-(3-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 844,4 C * F F H (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-

F O O N O S N O

N 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N N N N

N N H H etilfenoxi)etil)-3,8-

O diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 172 2-((1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 844,41 B ***

F F

H H (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-

F O O N O

N O S 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N N N N N N N

H H H etilfenoxi)etil)-2,5- O diazabiciclo[2.2.2]octano -2-il)-N-(3-((2,6- dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)acetamida.

384/424 173 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 866,2 C * O il)amino)fenil)-2-(3-(2-(4-(3-(6-ciano-5-

N N N N H N

H N (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

N F S O N O

O N O oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

F F H Cl etilfenoxi)etil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)acetamida. 174 2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 859,2 C *

F F

O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H N N

N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-(2,2-

S N O O F O N O difluoroetil)fenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-

H

F (5-(2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)-2-

F fluorofenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 175 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 881,3 B * O ilamino)fenil)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-

H H

N N N N N ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-

N

F S N O 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O

F F H Cl isopropilfenoxi)etil)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)acetamida 176 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 860,4 C * O (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo- 385/424

N N N H N H

N 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N N S N O isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-

F O O N O

F F H 1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 177 2-(3-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 831,4 B * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

N N S N O 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-N-(3-

F O O N O

F F H (2,6-dioxopiperidin-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 178 2-(3-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 832,4 C ** O (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

N N N H N H

N oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N

F S N O etilfenoxi)etil)-3,8-

O O N O

F F H diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 386/424 179 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 866,2 B ** O ilamino)fenil)-2-((1S,4S)-5-(2-(4-(3-(6-

N H N H H ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-

N N N N N F S N O

N dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O O

F F H H Cl etilfenoxi)etil)-2,5- diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)acetamida 180 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 848,3 C * O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N N N H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-

F O O N O F F H 1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 181 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 858,3 C *

N (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

H

O O N O S N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

N N

N N N N H H 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-ciano-5-

F

F F O (2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 182 2-((1R,4R)-5-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 844,4 B ** O (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo- 387/424

N H N N N H N

H N 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N

F S N O etilfenoxi)etil)-2,5-

O O N O

F F H H diazabiciclo[2.2.2]octano -2-il)-N-(3-((2,6- dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)acetamida. 183 2-((1R,4R)-5-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 832,4 B ** O (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

N H N H H oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N

F S N O etilfenoxi)etil)-2,5-

O O N O

F F H H diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 184 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 866,2 B ** O ilamino)fenil)-2-((1R,4R)-5-(2-(4-(3-(6-

N H N H H ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-

N N N N N F S N O

N dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O O

F F H H Cl etilfenoxi)etil)-2,5- 388/424 diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)acetamida 185 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 882,2 B * O ilamino)fenil)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(6-

N N N N H N

H N ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-

N F S O N O

O N O dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

F F H Cl isopropilfenoxi)etil)-2,5-dimetilpiperazin- 1-il)acetamida 186 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 858,3 C *

N (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

H

O O N O S N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

N N

N N N N H H 2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-ciano-5-

F

F F O (2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 187 2-((R)-4-(2-(5-(3-(4-ciano-3- 820,3 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-

N N S N O iloxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-

F N O O N O F F H (2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 188 1-(4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 844,3 C *

O H

O (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-

S O N 389/424

N N N O 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N N N

N N F H H etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F O dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)ciclopropanocarboxamida 189 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 868,2 C * O ilamino)fenil)-2-((2R,5R)-4-(2-(2-(5-(3- N H H (4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-

N N N N N

F S N O dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-

N O O N O

F F H Cl etilpiridin-2-iloxi)etil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 190 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 864,3 C * O (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-

N N N H N H

N 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N N S N O etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-

F O F O N O F F H N-(5-(2,6-dioxopiperidina-3-ilamino)-2- fluorofenil)acetamida 390/424 191 (2R)-N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 854,3 C *

F F

O F ilamino)fenil)-2-(4-(2-(4-(3-(6-ciano-5-

N H H N N N

N N N (trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-

S N O O O N

H O oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- Cl etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)propanamida 192 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 848,0 B ** O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N N N H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N

S N O isopropilfenoxi)etil)-2,5-dimetilpiperazin-

F O O N O F F H 1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 193 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 847,0 B ** O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O isopropilfenoxi)etil)-2,5-dimetilpiperazin-

F O O N O F F H 1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 194 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 872,3 C *

N 391/424

H (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O O N O S N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N N isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-

H H F 1-il)-N-(3-ciano-5-(2,6-dioxopiperidina-3-

O

F F ilamino)fenil)acetamida 195 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 894,3 C * O ilamino)fenil)-2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-

N H H

N N N N N ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-

N

F S N O oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-

O O N O

F F H Cl 2-isopropilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 196 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 858,3 C * O (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-

N N H H 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N N N N N

S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2,6-

F O O N O F F H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 197 1-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 845,3 B *** 392/424

O O

H N O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

S N O N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N

H H isopropilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-

F

O F F (2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)ciclopropanocarboxamida 198 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 876,3 C * (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-

O N 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N H H

N N N N N ciclopropilfenoxi)etil)-2,6-

S N O F O F O N O dimetilpiperazin-1-il)-N-(5-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)-2- fluorofenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 199 (2R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 819,3 C ** F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O

F N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N

S etilfenoxi)etil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

N O

O O N O H dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)propanamida 200 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 874,0 C * 393/424 O F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

F F N N N H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O etilfenoxi)etil)-2-(trifluorometil)piperazin-

F O O N O F F H 1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 201 2-((S)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 874,0 C * O F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

F F N N N H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O etilfenoxi)etil)-2-(trifluorometil)piperazin-

F O O N O F F H 1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 202 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-cloro-4- 813,4 C * O cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N

S N O isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin- Cl O O N O H 1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 203 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 845,0 C * 394/424 O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2,5-

F O O N O F F H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 204 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 845,0 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2,6-

F O O N O F F H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 205 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(3-cloro-4- 811,4 C * O cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2,5- Cl O O N O H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 206 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-cloro-4- 811,4 C * O cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- 395/424

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2,6- Cl O O N O H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 207 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(3-cloro-4- 813,4 B ** O cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O isopropilfenoxi)etil)-2,5-dimetilpiperazin- Cl O O N O H 1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 208 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 881,3 B * O ilamino)fenil-2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4- N H H ciano-3- (trifluorometil)fenil)- 5,5-dimetil-

N N N N N

F S N O 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

O O N O

F F H Cl isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin- 1-il)acetamida 209 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 878,3 B ** 396/424 O (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-

N N N H N H

N 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N N S N O isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-

F O F O N O

F F H 1-il)-N-(5-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)-2-fluorofenil)acetamida 210 N-(3-ciano-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 885,3 C *

N ilamino)fenil)-2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-

H

O O N O S N O ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-

N N

N N N N N H H oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-

F

F F O 2-isopropilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 211 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 878,3 C * O (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-

N H H

N N N N N 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N

F S N O isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-

O O N O

F F H F 1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)-5-fluorofenil)acetamida 212 N-(3-ciano-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 883,3 C *

N 397/424 ilamino)fenil)-2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-

H

O O N O S N O ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-

N N

N N N N N H H oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-

F

F F O 2-ciclopropilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acetamida 213 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 865,2 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N

F S N O isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-

O O N O

F F H F 1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)-5-fluorofenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 214 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 882,3 B ** O ilamino)fenil)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(5-(3- N H H (4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)- 5,5-

N N N N N

F S N O dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-3-

N O O N O

F F H Cl isopropilpiridin-3-iloxi)etil)-2,5- dimetilpiperazin-1-il)acetamida 215 N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 892,3 C * O ilamino)fenil)-2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-

N 398/424

H H

N N N N N ciano-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-8-

N

F S N O oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-

O O N O

F F H Cl 2-ciclopropilfenoxi)etil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)acetamida 216 2-((2R,6S)-4-(2-(5-(3-(4-ciano-3- 834,3 C ** O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-3-etilpiridin-2-

N N S N O iloxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-

F N O O N O F F H (2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 217 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 865,3 A * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-

F O F O N O F F H 1-il)-N-(5-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)-2-fluorofenil)acetamida 218 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 876,3 C * (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-

O 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2- 399/424

N N H H

N N N N N ciclopropilfenoxi)etil)-2,6-

S N O F O O N O dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H

F dioxopiperidina-3-ilamino)-5- fluorofenil)acetamida 219 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-cloro-4- 836,4 C **

N cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

H

O O N O S N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N

N N N N N ciclopropilfenoxi)etil)-2,6-

H H Cl dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-ciano-5-(2,6-

O dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 220 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-cloro-4- 845,2 C **

O cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N Cl S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2,6-

O O N O H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-cloro-5-(2,6- Cl dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 221 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-cloro-4- 829, 2 C ** cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O tioxoimidazolidin-1-il)-2- 400/424

N H H

N N N N N ciclopropilfenoxi)etil)-2,6- Cl S N O O F O N O dimetilpiperazin-1-il)-N-(5-(2,6-

H dioxopiperidina-3-ilamino)-2- fluorofenil)acetamida 222 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-cloro-4- 831,2 B * O cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N

S N O isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin- Cl O F O N O H 1-il)-N-(5-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)-2-fluorofenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 223 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-cloro-4- 847,2 B ** O cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N Cl S N O isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-

O O N O

H Cl 1-il)-N-(3-cloro-5-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 401/424 224 2-((2R,6S)-4-(2-(5-(3-(4-ciano-3- 847, 8 B ** O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-3-isopropilpiridin-

N N S N O 2-iloxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-

F N O O N O F F H (3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 225 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(7-(4-ciano-3- 857,3 C * O (trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-

N N H N H

N diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N N S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2,6-

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 226 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-cloro-4- 828,6 C * cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N H H

N N N N N ciclopropilfenoxi)etil)-2,6- Cl S N O

O O N

H O dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F dioxopiperidina-3-ilamino)-5- fluorofenil)acetamida 227 2-((2S,6R)-4-(2-(5-(7-(4-ciano-3- 860,3 C * 402/424 O (trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-

N N H N H

N diazaspiro[3.4]octan-5-il)-3-

N N S N O isopropilpiridin-2-iloxi)etil)-2,6-

F N O O N O F F H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 228 2-((2S,6R)-4-(2-(5-(3-(4-ciano-3- 846,5 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-3-

N N

S N O ciclopropilpiridin-2-iloxi)etil)-2,6-

F N O O N O F F H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 229 2-((2S,6R)-4-(2-(5-(7-(4-ciano-3- 858,5 C * O (trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-

N N H N H

N diazaspiro[3.4]octan-5-il)-3-

N N S N O ciclopropilpiridin-2-iloxi)etil)-2,6-

F N O O N O

F F H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 230 2-((2R,5R)-4-(2-(5-(3-(4-ciano-3- 848,4 A *** O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- 403/424 N H H tioxoimidazolidin-1-il)-3-isopropilpiridin-

N N N N N

S N O 2-iloxi)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-

F N O O N O F F H (3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 231 2-((2R,5R)-4-(2-(5-(7-(4-ciano-3- 885,3 B *

N

H (trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-

N O O N O S N O diazaspiro[3.4]octan-5-il)-3-

N N

N N N N H H isopropilpiridin-2-iloxi)etil)-2,5-

F O dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-ciano-5-(2,6-

F F dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 232 2-((2R,5R)-4-(2-(5-(3-(4-ciano-3- 873,3 B *

N

H (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N O O N O S N O tioxoimidazolidin-1-il)-3-isopropilpiridin-

N N N N N N 2-iloxi)etil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-

H H

F O (3-ciano-5-(2,6-dioxopiperidina-3-

F F ilamino)fenil)acetamida 404/424 233 2-((S)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 886,2 C * O F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

F F

N N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N

S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2-

F O O N O F F H (trifluorometil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 234 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 845,8 C * O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N N N H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2,5-

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 235 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 845,8 C * O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N N N H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2,6-

F O O N O F F H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 236 2-((2S,6R)-4-((S)-1-(4-(3-(4-ciano-3- 847,3 B ** (pico 1) O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- 405/424 237 N N

H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2- 847,3 B **

N N (pico 2) S N O etilfenoxi)propan-2-il)-2,6-

F O O N O F F H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida Ou ou 2-((2S,6R)-4-((R)-1-(4-(3-(4-ciano-3- O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N

N S N O etilfenoxi)propan-2-il)-2,6-

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 238 2-(3-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 843 A * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N

S N O ciclopropilfenoxi)etil)-3,8-

F O O N O F F H diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)acetamida 239 2-((2S,6R)-4-((R)-2-(4-(3-(6-ciano-5- 848,3 C * (Pico 1) O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N 240 N H H 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2- 848,4 B **

N N N N 406/424

N (Pico 2) S N O etilfenoxi)propil)-2,6-dimetilpiperazin-1-

F O O N O F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida Ou ou 2-((2S,6R)-4-((S)-2-(4-(3-(6-ciano-5- O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N H H

N N N N N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N

F S N O etilfenoxi)propil)-2,6-dimetilpiperazin-1-

O O N O

F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 241 2-((2S,6R)-4-((R)-2-(4-(3-(4-ciano-3- 847,3 B * (Pico 1) O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- 242 N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2- 847,3 A ***

N N N N

N (Pico 2) S N O etilfenoxi)propil)-2,6-dimetilpiperazin-1-

F O O N O F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida Ou ou 2-((2S,6R)-4-((S)-2-(4-(3-(4-ciano-3- O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- 407/424

H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N

F S N O etilfenoxi)propil)-2,6-dimetilpiperazin-1-

O O N O

F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 243 N-(3-ciano-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 895,3 C *

N

H ilamino)fenil)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(6-

O O N O S N O ciano-5)-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-

N N

N N N N N F H H dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

F

F O (1,1-difluoroetil)fenoxi)etil)-2,5-

F F dimetilpiperazin-1-il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 244 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 870,3 C * O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N F N N F H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1-

N N S N O difluoroetil)fenoxi)etil)-2,5-

F O O N O F F H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 245 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 885,3 C * 408/424 O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

F F N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2-

F O O N O F F H (trifluorometil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 246 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 873,3 C *

O F F F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F O O N O 2-(trifluorometil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 247 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 851,4 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-5-

N N S N O fluorofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-

F F O O N O F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 409/424 248 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 851,4 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-6-

N

F S N O fluorofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-

O O N O

F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3-

F ilamino)fenil)acetamida 249 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 847,3 B *** O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-6-

N N N N

N S N O metilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-

F O O N O F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 250 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-cloro-4- 837,8 C *

N cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

H

O O N O S N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N

N N N N N isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-

H H Cl

O 1-il)-N-(3-ciano-5-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 410/424 251 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-cloro-4- 830,8 C * O cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N Cl S N O isopropilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-

O O N O

H F 1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)-5-fluorofenil)acetamida 252 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 868,6 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

F N N F H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1-

N N S N O difluoroetil)fenoxi)etil)-2,6-

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 253 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 861,3 B * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-isopropil-5-

N N S N O metilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-

F O O N O F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 254 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 847,3 C * 411/424 O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-5-

N N S N O metilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-

F O O N O F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 255 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 870,3 C * O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N F N N F H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1-

N N S N O difluoroetil)fenoxi)etil)-2,6-

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 256 2-((S)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 888,3 B **

O F F

F (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N N N H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O isopropilfenoxi)etil)-2-

F O O N O F F H (trifluorometil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 257 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 885,5 A *** O F (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

F F 412/424 N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N

S N O isopropilfenoxi)etil)-2-

F O O N O F F H (trifluorometil)piperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 258 N-(3-ciano-5-(2,6-dioxopiperidin-3- 894,7 C *

N

H ilamino)fenil)-2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(6-

O O N O S N O ciano-5)-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-

N N

N N N N N F H H dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

F

F O (1,1-difluoroetil)fenoxi)etil)-2,6-

F F dimetilpiperazin-1-il)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 259 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 859,3 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N

S N O ciclobutilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-

F O O N O F F H 1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 413/424 260 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,4 B *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F O O N O 2-etilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 261 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 844,8 B ** O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N

N S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2-etilpiperazin-1-

F O O N O F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 262 2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 858,4 B * O (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-

N N H H 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-

N N N N

N S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2-etilpiperazin-1-

F O O N O F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 263 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 845,4 C * 414/424 O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2-etilpiperazin-1-

F O O N O F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 264 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 873,4 C * O (trifluorometil)fenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3- N H H diazaspiro[4.5]decanato-1-il)-2-

N N N N N

S N O etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-

F O O N O F F H N-(3-(2,6-dioxopiperidin-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 265 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-ciano-5- 881,8 C * O (trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-

N F N F H H 5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-2-(1,1-

N N N N N

S N O difluoroetil)fenoxi)etil)-2,6-

F O O N O F F H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 266 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 871,8 C * O (trifluorometil)fenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3- 415/424 N H H diazaspiro[4.4]nonan-1-il)-2-

N N N N N

S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2,6-

F O O N O F F H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidin-3-ilamino)fenil)acetamida 267 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 859,8 C * O (trifluorometil)fenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3- N H H diazaspiro[4.4]nonan-1-il)-2-

N N N N N

S N O etilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-

F O O N O F F H N-(3-(2,6-dioxopiperidin-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 268 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-ciano-5- 860,5 C ** O (trifluorometil)piperidin-3-il)-5,5-dimetil-

N N N H N H

N 4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O ciclobutilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-

F O O N O F F H 1-il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 269 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-cloro-4- 834,8 C * O cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- 416/424

F N N F H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-(1,1-

N N S N O difluoroetil)fenoxi)etil)-2,6- Cl O O N O H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 270 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 847,3 B ** O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-3-

N N S N O metilfenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-

F O O N O F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 271 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 851,3 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

F N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etil-3-

N N S N O fluorofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-

F O O N O F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 417/424 272 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 831,3 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N N N N

S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-

F O O N O F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 273 2-((2R,5R)-4-(3-(4-(3-(4-ciano-3- 831,3 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenil)propil)-

S N O F O N O 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 274 (2R)-2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,3 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

N N S N O 2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F O O N O F F H dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)propanamida 275 (2S)-2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,3 C * 418/424 O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

N N S N O 2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F O O N O F F H dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)propanamida 276 2-((R)-4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3- 825,3 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H N N Cl N N N tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)-2-

S N O F O O N O metilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 277 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 809,3 C *** O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N F H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O fluorofenoxi)etil)-2-metilpiperazin-1-il)-

F O O N O F F H N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 278 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 823,4 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- 419/424

N N F H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O fluorofenoxi)etil)-2,6-dimetilpiperazin-1-

F O O N O F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 279 2-((S)-4-(3-(4-(3-(4-ciano-3- 817,3 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenil)propil)-

S N O F O N O 2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 280 (2R)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,3 B *** O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

N N S N O 2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F O O N O

F F H dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)propanamida 281 (2S)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,3 C * (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- 420/424

O N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

N N S N O 2-metilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F O O N O

F F H dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)propanamida 282 2-((2S,6R)-4-(2-(2-cloro-4-(3-(4-ciano-3- 839,2 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H N Cl N N N N tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)-2,6-

S N O F O O N O dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 283 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 852,2 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

N

F S N O 2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

O O N O

F F H F dioxopiperidina-3-ilamino)-5- 421/424 fluorofenil)acetamida 284 2-((2R,6S)-4-(3-(4-(3-(4-ciano-3- 831,3 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenil)propil)-

S N O F O N O 2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 285 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,3 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F O O N O 2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((S)-2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 286 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 833,3 C *

O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N H H

N N N N N tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

S N O F O O N O 2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((R)-2,6-

F F H dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 422/424 287 2-((2R,6S)-4-(3-(4-(3-(4-ciano-3- 821,3 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- N H H tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N F N N N

S N O fluorofenil)propil)-2,6-dimetilpiperazin-1-

F O N O F F H il)-N-(3-(2,6-dioxopiperidina-3- ilamino)fenil)acetamida 288 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 845,3 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2,6-

F O O N O F F H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((R)-2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida

Compo Nome Comp. MH+ DC50 Y Estrutura Comp. sto No. Obs. 289 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-ciano-3- 845,3 C * O (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

N N H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)-2-

N N S N O ciclopropilfenoxi)etil)-2,6-

F O O N O F F H dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((S)-2,6- dioxopiperidina-3-ilamino)fenil)acetamida 290 2-((2S,6R)-4-(2-(2-cloro-4-(3-(3-cloro-4- 806,6 C * 423/424 O cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2- N N Cl

H N H

N tioxoimidazolidin-1-il)fenoxi)etil)-2,6-

N N S N O dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-(2,6- Cl O O N O H dioxopiperidina-3- il)amino)fenil)acetamida 291 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-cloro-4- 799,3 C * cianofenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-

O O S N O tioxoimidazolidin-1-il)-2-etilfenoxi)etil)-

N N NH N N N N 2,6-dimetilpiperazin-1-il)-N-(3-((2,6-

H H O Cl dioxopiperidina-3-

O il)amino)fenil)acetamida

[00644] Foram citadas várias referências, cujas divulgações são incorporadas a este documento por referência na sua totalidade.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (I) (I) ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que RN é H; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, CN, e C1-3 alquil; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, e C1-3 alquil, ou R2 e R3 e o carbono ao qual eles estão ligados formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente C1-3 alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído, ou dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil de 4-7 membros substituído ou não substituído; X é N; L é -O(CH2)p- ou -(CH2)p-; n é 0-4; m é 0-8; p é 1-3; Vé ,

em que A é N, CH, ou CRA; B é N, CH, ou CRB; cada RA é independentemente selecionado de halogênio C1-6 alquil, e C3-6 cicloalquil substituído ou não substituído; cada RB é independentemente selecionado de halogênio e C1-6 alquil substituído ou não substituído; RC é halogênio ou CF3; R5 e R6 são C1-3 alquil, ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3-5 cicloalquil substituído ou não substituído ou um heterociclil de 3- 5 membros; a é 0-3; e b é 0-2.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F, Br, CN, -CH3, -CH2CH3, e isopropil.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R1 é independentemente selecionado de Cl, F, CN e -CH3.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 0.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H, metil substituído ou não substituído e etil, ou em que R2 e R3 e o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil, ciclobutil ou ciclopentil substituído ou não substituído.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de H e metil, ou em que R2 e R3 e o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil não substituído.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são ambos H ou metil, ou em que R2 e R3 e o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil não substituído.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R4 é independentemente selecionado de metil e etil substituído ou não substituído, ou em que dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil ou ciclobutil substituído ou não substituído.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R4 é independentemente selecionado de metil substituído ou não substituído, ou em que dois grupos R4 , juntamente com o mesmo átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil não substituído.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R4 é independentemente selecionado de metil, CF3, e CH2OH, ou em que dois grupos R4 juntos com o mesmo átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um ciclopropil não substituído.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 0, 1, 2, 3 ou 4.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 0, 1 ou 2.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dois grupos R4 juntamente com os átomos de carbono não adjacentes aos quais eles estão ligados formam um heterociclil não substituído de 4-7 membros.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L é - O(CH2)(CH2)-, -(CH2)-, -(CH2)(CH2)-, ou -(CH2)(CH2)(CH2)-.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L O(CH2(CH2))(CH2)-, ou -(CH2)(CH2)(CH2)-.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é CH.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é CH.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é N.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a é 0, 1 ou 2.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que RA é independentemente selecionado de Cl, Br, F, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec- butil, terc-butil, n-pentil, CH2CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH(CH3)2, CF3, CF2CH3, CH2CH2F,

CH2CHF2, CH2CF3, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH2CH(CH3)OH, ciclopropil, ciclobutil e ciclopentil.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada RA é independentemente selecionado de Cl, Br, F, metil, etil, n-propil, isopropil, isobutil, sec-butil, CF3, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2OH, CH(CH3)OH, ciclopropil, ciclobutil e ciclopentil.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que cada RA é independentemente selecionado de Cl, Br, F, metil, etil, n-propil, isopropil, isobutil, sec-butil, CF3, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2, ciclopropil, ciclobutil e ciclopentil.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que cada RA é independentemente selecionado de Cl, F, metil, etil, n-propil, isopropil, sec-butil, CF2CH3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2OH, CH(CH3)OH, ciclopropil, e ciclobutil.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que b é 0 ou 1.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que RB é metil.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que RC é CF3 ou Cl.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclopropil, ciclobutil, tetra-hidrofuranil ou tetra-hidropiranil.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são metil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclobutil, ou tetra-hidrofuranil.

30. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Tabela 1.

31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um sal, tautômero, isotopólogo ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e um transportador, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

32. Método para o tratamento de uma doença mediada por receptor de andrógeno, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30.

33. Método para o tratamento de uma doença mediada por receptor de andrógeno, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz da composição farmacêutica como definida na reivindicação 31.

34. Método, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que a doença mediada por andrógeno é o câncer de próstata.

35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o câncer de próstata é o câncer de próstata resistente à castração (CRPC).

36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método para o tratamento de uma doença mediada por receptor de andrógeno.

37. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que é para uso em um método para o tratamento de uma doença mediada por receptor de andrógeno.

38. Composto para uso de acordo com a reivindicação 36 ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a doença mediada por andrógeno é câncer de próstata.

39. Composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o câncer de próstata é o câncer de próstata resistente à castração (CRPC).