JP2022514344A - 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療方法 - Google Patents

置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2022514344A
JP2022514344A JP2021535539A JP2021535539A JP2022514344A JP 2022514344 A JP2022514344 A JP 2022514344A JP 2021535539 A JP2021535539 A JP 2021535539A JP 2021535539 A JP2021535539 A JP 2021535539A JP 2022514344 A JP2022514344 A JP 2022514344A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
unsubstituted
substituted
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2021535539A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020132014A5 (ja
JP7494181B2 (ja
Inventor
アミランテ マッシモ
バフマンヤール ソゴール
ディー． コレア マシュー
グラント ヴァージニア
ハンセン ジョシュア
ジェイ． ホーン エヴァン
エス． ケルヒャー ティモシー
メイン クリストファー
エー． ナギー マーク
クリシュナ ナーラ ラマ
ナヤク スレンドラ
ノリス ステファン
パパ パトリック
プランテヴァン‐クレニツスキー ヴェロニク
ジェイ． サピエンザ ジョン
ダブリュー． ホワイトフィールド ブランドン
スー シュイチャン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of JP2022514344A publication Critical patent/JP2022514344A/ja
Publication of JPWO2020132014A5 publication Critical patent/JPWO2020132014A5/ja
Priority to JP2024083009A priority Critical patent/JP2024109765A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7494181B2 publication Critical patent/JP7494181B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本明細書では、以下の構造（Ｉ）を有するピペリジンジオン化合物であって、【化１】TIFF2022514344000352.tif50170式中、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｖ、ｍ、及びｎが、本明細書で定義される通りである、ピペリジンジオン化合物と、有効量のピペリジンジオン化合物を含む組成物と、アンドロゲン受容体媒介疾患を治療または予防するための方法とが提供される。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１８年１２月１９日出願の米国仮出願第６２／７８２，２９８号及び２０１９年７月２９日出願の同第６２／８７９，９００号の利益を主張するものであり、これらの各々の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
分野
本明細書では、ある特定の３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、有効量のこのような化合物を含む組成物、及びアンドロゲン受容体媒介疾患を治療または予防するための方法であって、有効量のこのような３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。また、本明細書では、このような方法で使用するための化合物及び組成物も提供される。
アンドロゲン受容体シグナル伝達は、前立腺癌の病因において重要な役割を果たすことが知られており、他のアンドロゲン受容体陽性がんの発生に関与している（Ｃｈｅｎ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，２００９，１０：９８１－９１、Ｍｉｌｌｓ Ｉ Ｇ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４：１８７－９８、Ｔａｐｌｉｎ Ｍ Ｅ，Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｏｎｃｏｌ，２００７，４：２３６－４４、Ｗｉｒｔｈ Ｍ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ，２００７，５１（２）：３０６－１３）。アンドロゲン受容体に拮抗する抗アンドロゲンによるアンドロゲン受容体シグナル伝達の阻害は、前立腺癌の治療に使用または提案されている。
アンドロゲン受容体は、通常、ＨＳＰ９０などのシャペロンに結合した細胞質内に存在する（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ａ Ｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，１９９９，６９：３０７－１３）。ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）が結合すると、アンドロゲン受容体はその立体構造を変化させ、核に移行し、そこでＫＬＫ３（前立腺特異的抗原ＰＳＡとしても知られる）、ＴＭＰＲＳＳ２、及びＫＬＫ２などのカノニカル標的の転写を駆動するアンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥ）に結合する（Ｔｒａｎ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２４：７８７－９０、Ｍｕｒｔｈａ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃ．），１９９３，３２：６４５９－６４）。
前立腺癌（ＰＣａ）は、米国の男性において最も頻繁に診断される非皮膚性がんの１つであり、がん死亡の原因として２番目に多く、米国では毎年２００，０００例を超える新規症例及び３０，０００例を超える死亡が発生している。
アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）は、進行型ＰＣａに対する標準治療である。進行型ＰＣａ患者にはＡＤＴが実施され、これは、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、または両側精巣摘除術のいずれかによって行われる。ＡＤＴに対する初期応答にもかかわらず疾患進行は不可避であり、このがんは去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）として出現する。放射線療法または手術による一次治療を受けた前立腺癌患者の最大３０％に、一次治療から１０年以内に転移病変が生じる。年間約５０，０００人の患者に、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）と称される転移性疾患が生じる。
ＡＲ媒介疾患、特に外科手術、放射線療法、化学療法、及びホルモン療法などの標準治療に対し不応性のＡＲ媒介疾患を、従来療法に関連する毒性及び／または副作用を低減または回避しながら治療、予防、及び管理する安全かつ有効な方法が、依然として非常に必要とされている。
本出願のこのセクション中の任意の参照文献の引用または同定は、参照文献が本出願に対する先行技術であることを承認するものとして解釈されるべきではきない。
本明細書では、以下の式（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2022514344000002
 またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体が提供され、式中、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｌ、Ｖ、ｍ、及びｎは、本明細書で定義される通りである。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体（それぞれ本明細書では「ピペリジンジオン化合物」と称される）は、対象におけるアンドロゲン受容体媒介疾患を治療または予防するのに有用である。
１つの態様において、本明細書では、本開示中の、例えば表１に記載されるピペリジンジオン化合物が提供される。
１つの態様において、本明細書では、有効量の本明細書に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤、またはビヒクルとを含む、医薬組成物が提供される。１つの態様において、本明細書では、有効量の本明細書に記載のピペリジンジオン化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤、またはビヒクルとを含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、当該医薬組成物は、経口投与、非経口投与、粘膜投与、経皮投与、または局所投与に適している。
１つの態様において、本明細書では、対象におけるアンドロゲン受容体媒介疾患を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤、またはビヒクルとを投与することを含む、方法が提供される。１つの態様において、本明細書では、対象におけるアンドロゲン受容体媒介疾患を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載のピペリジンジオン化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤、またはビヒクルとを投与することを含む、方法が提供される。別の態様において、本明細書では、アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法で使用するための化合物が提供される。別の態様において、本明細書では、アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法で使用するためのピペリジンジオン化合物が提供される。
別の態様において、本明細書では、本明細書に記載の化合物を調製するための方法が提供される。別の態様において、本明細書では、本明細書に記載のピペリジンジオン化合物を調製するための方法が提供される。
本発明の実施形態は、非限定的な実施形態を例示することが意図されている、発明を実施するための形態及び実施例を参照することによって、より十分に理解することができる。
定義
本明細書で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、互換的に使用され得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、記載された特徴または成分の存在を参照されるように指定するものと解釈されるべきであるが、１つ以上の特徴もしくは成分、またはその群の存在または追加を排除するものではない。さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語によって包含される例を含むことが意図されている。したがって、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、本発明のより具体的な実施形態を提供するために、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の代わりに使用され得る。
「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、対象物が、それを構成する記載された特徴または成分の少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％を有することを意味する。別の実施形態において、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、達成される技術的効果に不可欠ではないものを除いて、任意の後続の列挙の範囲から任意の他の特徴または成分を除外する。
本明細書で使用する場合、「または」という用語は、任意の１つまたは任意の組合せを意味する包括的な「または」として解釈するものとする。したがって、「Ａ、Ｂ、またはＣ」とは、「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ及びＣ」のいずれかを意味する。この定義の例外は、要素、機能、ステップ、または行為の組合せが何らかの形で本質的に相互に排他的である場合にのみ生じる。
「アルキル」基は、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の直鎖状または分枝状の非環式炭化水素であり、１～１０個の炭素原子、通常は１～８個の炭素、いくつかの実施形態においては１～６個、１～４個、または２～６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は飽和アルキル基である。代表的な飽和アルキル基としては、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、及び－ｎ－ヘキシルが挙げられ、飽和分枝状アルキルとしては、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、－ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、－２－メチルペンチル、－３－メチルペンチル、－４－メチルペンチル、－２，３－ジメチルブチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、アルケニルまたはアルキニル基とも称される不飽和アルキル基である。「アルケニル」基は、１つ以上の炭素間二重結合を含むアルキル基である。「アルキニル」基は、１つ以上の炭素間三重結合を含むアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、限定されるものではないが、特に、ビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、及び－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。本明細書で記載されるアルキル基が「置換される」と表現される場合、アルキル基は、本明細書で開示される例示的な化合物及び実施形態に見られるような任意の置換基（１つまたは複数）に加えて、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、オキソ（＝Ｏ）、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、イミノ、イミド、アミジノ、グアニジノ、エンアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、尿素、ニトロ尿素、オキシム、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、アラルコキシアミノ、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドラゾノ、アジド、ニトロ、チオ（－ＳＨ）、アルキルチオ、＝Ｓ、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、ホスホネート、ホスフィニル、アシル、ホルミル、カルボキシ、エステル、カルバメート、アミド、シアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、シアナト、チオシアナト、または－Ｂ（ＯＨ）２によって置換され得る。ある特定の実施形態において、本明細書で記載されるアルキル基が「置換される」と表現される場合、アルキル基は、本明細書で開示される例示的な化合物及び実施形態に見られるような任意の置換基（１つまたは複数）に加えて、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、もしくはフルオロ）、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフィニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、尿素、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、Ｎ－オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、Ｂ（ＯＨ）２、またはＯ（アルキル）アミノカルボニルで置換され得る。
「シクロアルキル」基は、３～１０個の炭素原子の飽和または部分飽和環式アルキル基であり、単環式の環または複数の縮合環もしくは架橋環を有し、これは任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３～８個の環員を有し、一方他の実施形態においては、環炭素原子の数は、３～５、３～６、または３～７の範囲である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は飽和シクロアルキル基である。このような飽和シクロアルキル基としては、例として、単環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１－メチルシクロプロピル、２－メチルシクロペンチル、２－メチルシクロオクチルなど、または多環もしくは架橋環構造、例えば、１－ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルなどが挙げられる。他の実施形態において、シクロアルキル基は不飽和シクロアルキル基である。不飽和シクロアルキル基の例としては、とりわけ、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されている場合も非置換の場合もある。このような置換シクロアルキル基としては、例として、シクロヘキサノールなどが挙げられる。
「アリール」基は、６～１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基であり、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、基の環部分中に、６～１４個の炭素、及び他においては６～１２個、場合によっては６～１０個の炭素原子を含む。具体的なアリールとしては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられる。アリール基は、置換されている場合も非置換の場合もある。また、「アリール基」という語句には、縮合環、例えば、縮合芳香族脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）を含む基も含まれる。
「ヘテロアリール」基は、ヘテロ芳香環系における環原子として１～４個のヘテロ原子を有する芳香環系であり、残りの原子は炭素原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、基の環部分中に、３～６個の環原子、及び他においては６～９個、場合によっては６～１０個の原子を含む。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられる。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール環系は単環式または二環式である。非限定的な例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル（例えば、インドリル－２－オンイルまたはイソインドリン－１－オンイル）、アザインドリル（ピロロピリジルまたは１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンゾイミダゾリルまたは１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンイル）、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。
「ヘテロシクリル」は、環炭素原子の１～４個が独立的に、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる基からのヘテロ原子で置換されている芳香族（ヘテロアリールとも呼ばれる）または非芳香族シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は３～１０個の環員を含み、一方、他のこのような基は、３～５個、３～６個、または３～８個の環員を有する。また、ヘテロシクリルは、任意の環原子（すなわち、複素環式環の任意の炭素原子またはヘテロ原子）で他の基に結合してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、置換されている場合も非置換の場合もある。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分飽和、及び飽和環系、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オンまたはイミダゾリジン－２，４－ジオニル）基を包含する。ヘテロシクリルという語句は、縮合環種を含み、これには縮合芳香族基及び縮合非芳香族基を含むもの、例えば、１－アミノテトラリン及び２－アミノテトラリン、ベンゾトリアゾリル（例えば１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例えば１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、及びベンゾ［１，３］ジオキソリルが含まれる。この語句は、ヘテロ原子を含む架橋多環式環系（例えば、限定されるものではないが、キヌクリジル）も含む。ヘテロシクリル基の代表的な例としては、限定されるものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オンイルまたはイミダゾリジン－２，４－ジオンイル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－２－オンイル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル（例えば、インドリル－２－オンイルまたはイソインドリン－１－オンイル）、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、アザインドリル（ピロロピリジルまたは１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルまたは１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンイル）、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル（すなわち、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル（例えば、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンゾイミダゾリルまたは１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンイル）、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられる。代表的な非芳香族ヘテロシクリル基は、縮合芳香族基を含む縮合環種を含まない。非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えばイミダゾリジン－４－オニルまたはイミダゾリジン－２，４－ジオニル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル（例えばピペラジン－２－オニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えばテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジチアニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、またはテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンが挙げられる。代表的な置換ヘテロシクリル基は、例えば、限定されるものではないが、２－、３－、４－、５－、または６－置換されているか、または以下に列挙されるもののような様々な置換基で二置換されているピリジル基またはモルホリニル基のように、一置換されていても複数回置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、かつ別段の指定がない限り、「シクロアルキルアルキル」基は、式：－アルキル－シクロアルキルのラジカルである（式中、アルキル及びシクロアルキルは上で定義されている）。置換シクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアルキル部分及びシクロアルキル部分の両方で置換され得る。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、かつ別段の指定がない限り、「アラルキル」基は、式：－アルキル－アリールのラジカルである（式中、アルキル及びアリールは上で定義されている）。置換アラルキル基は、当該基のアルキル部分、アリール部分、またはアルキル部分及びアリール部分の両方で置換され得る。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基及びフェネチル基、ならびにアリール基がシクロアルキル基へ縮合されたアラルキル基（例えば、インダン－４－イルエチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、かつ別段の指定がない限り、「ヘテロシクリルアルキル」基は、式：－アルキル－ヘテロシクリルのラジカルである（式中、アルキル及びヘテロシクリルは上で定義されている）。「ヘテロアリールアルキル」基は、式：－アルキル－ヘテロアリールのラジカルである（式中、アルキル及びヘテロアリールは上で定義されている）。「ヘテロシクロアルキルアルキル」基は、式：－アルキル－ヘテロシクロアルキルのラジカルである（式中、アルキル及びヘテロシクロアルキルは上で定義されている）。
置換ヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、またはアルキル部分及びヘテロシクリル部分の両方で置換され得る。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、モルホリン－４－イルエチル、モルホリン－４－イルプロピル、フラン－２－イルメチル、フラン－３－イルメチル、ピリジン－３－イルメチル、テトラヒドロフラン－２－イルエチル、及びインドール－２－イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
「ヒドロキシアルキル」基は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された上記のアルキル基である。
「アルコキシ」基は、－Ｏ－（アルキル）である（式中、アルキルは上記で定義されている）。
「アルコキシアルキル」基は、－（アルキル）－Ｏ－（アルキル）である（式中、アルキルは上記で定義されている）。
「アミノ」基は、式：－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ＃）、または－Ｎ（Ｒ＃）２のラジカルであり、式中、各Ｒ＃は、独立的に、上で定義されたアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基（例えばヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基）、またはヘテロシクリルアルキル基（例えばヘテロアリールアルキル基またはヘテロシクロアルキルアルキル基）であり、これらの各々は独立的に、置換または非置換である。
１つの実施形態において、「アミノ」基は、式：－ＮＨ－アルキルまたは－Ｎ（アルキル）２のラジカルである「アルキルアミノ」基である（式中、各々のアルキルは独立的に、上で定義されている）。「シクロアルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ヘテロシクリルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」などの用語は、「アルキル」という用語がそれぞれ「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル」などで置き換えられた場合の「アルキルアミノ」についての上記の説明を反映する。
「カルボキシ」基は、式：－Ｃ（Ｏ）ＯＨのラジカルである。
本明細書で使用する場合、かつ別段の指定がない限り、「アシル」基は、式：－Ｃ（Ｏ）（Ｒ＃）または－Ｃ（Ｏ）Ｈのラジカルである（式中、Ｒ＃は上で定義されている）。「ホルミル」基は、式：－Ｃ（Ｏ）Ｈのラジカルである。
本明細書で使用する場合、かつ別段の指定がない限り、「アミド」基は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｒ＃）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ＃）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）、－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）Ｈ、または－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）のラジカルである（式中、各Ｒ＃は独立的に、上で定義されている）。
１つの実施形態において、「アミド」基は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｒ＃）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ＃）２のラジカルである「アミノカルボニル」基である（式中、各Ｒ＃は独立的に、上で定義されている）。
１つの実施形態において、「アミド」基は、式：－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｈ，－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）、－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）Ｈ、または－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）のラジカルである「アシルアミノ」基である（式中、各Ｒ＃は独立的に、上で定義されている）。
「スルホニルアミノ」基は、式：－ＮＨＳＯ２（Ｒ＃）または－Ｎ（アルキル）ＳＯ２（Ｒ＃）のラジカルである（式中、各アルキル及びＲ＃は、上記で定義されている）。
「ウレア」基は、式：－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または－ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２のラジカルである（式中、各アルキル及びＲ＃は独立的に、上記で定義されている通りである）。
本明細書に記載の基（アルキル基は例外）が「置換されている」と表現される場合、当該基は、任意の適切な置換基（１つまたは複数）で置換され得る。置換基の例示的な例としては、本明細書で開示される例示的な化合物及び実施形態に見られるもの、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフィニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、尿素、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、Ｎ－オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、酸素（＝Ｏ）、Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル、単環でも、縮合型または非縮合型の多環でもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル）、または単環でも、縮合型または非縮合型の多環でもよいヘテロシクリル（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはチアジニル）、単環または縮合型もしくは非縮合型の多環アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシがある。
本明細書で使用する場合、「ピペリジンジオン化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物及び本明細書で提供されるさらなる実施形態を指す。１つの実施形態において、「ピペリジンジオン化合物」は、表１に記載の化合物である。「ピペリジンジオン化合物」という用語は、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、及び立体異性体を含む。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩（複数可）」とは、無機酸及び塩基ならびに有機酸及び塩基を含めた、医薬的に許容される無毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製された金属塩、またはリジン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチル－グルカミン）及びプロカインから作製された有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な無毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ－トルエンスルホン酸等の無機及び有機酸が挙げられるがこれらに限定されない。具体的な無毒性の酸としては、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、具体的な塩の例としては、ギ酸塩酸塩、及びメシル酸塩が挙げられる。他のものは当技術分野で周知されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９０）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９５）を参照されたい。
本明細書で使用する場合、かつ別段の指示がない限り、「立体異性体」または「立体異性体的に純粋な」という用語は、ピペリジンジオン化合物の他の立体異性体を実質的に含まない当該化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、当該化合物の逆の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％超の当該化合物の１つの立体異性体及び約２０重量％未満の当該化合物の他の立体異性体、約９０重量％超の当該化合物の１つの立体異性体及び約１０重量％未満の当該化合物の他の立体異性体、約９５重量％超の当該化合物の１つの立体異性体及び約５重量％未満の当該化合物の他の立体異性体、または約９７重量％超の当該化合物の１つの立体異性体及び約３重量％未満の当該化合物の他の立体異性体を含む。ピペリジンジオン化合物は、キラル中心を有することができ、ラセミ体、個々の鏡像異性体またはジアステレオマー、及びそれらの混合物として存在することができる。全てのこのような異性体形態は、それらの混合物を含めて、本明細書で開示される実施形態に含まれる。
このようなピペリジンジオン化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用及びそれらの形態の混合物の使用は、本明細書で開示される実施形態に包含される。例えば、特定のピペリジンジオン化合物の鏡像異性体の等量または不等量を含む混合物は、本明細書で開示される方法及び組成物で使用され得る。これらの異性体は、不斉合成しても、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な技法を用いて分割してもよい。例えばＪａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）、Ｔｏｄｄ，Ｍ．，Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２０１４）、Ｔｏｄａ，Ｆ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ，２００７）、Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇ．Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００８）、Ａｈｕｊａ，Ｓ．，Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２０１１）を参照。
また、ピペリジンジオン化合物が、Ｅ及びＺ異性体またはその混合物、ならびにシス及びトランス異性体またはその混合物を含み得ることにも留意されたい。ある特定の実施形態において、ピペリジンジオン化合物は、ＥまたはＺ異性体のいずれかとして単離される。他の実施形態において、ピペリジンジオン化合物は、Ｅ及びＺ異性体の混合物である。
「互変異性体」とは、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。異性体形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固体であるかまたは有機溶液もしくは水溶液中にあるかに応じて異なり得る。例えば、水溶液中で、ピラゾールは以下の異性体形態：
Figure 2022514344000003
 を示すことができ、これらは、互いの互変異性体と呼ばれる。
当業者には容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示す場合があり、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
また、ピペリジンジオン化合物が、１つ以上の原子で非天然の割合の原子同位体を含み得ることにも留意されたい。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、もしくは炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識されても、または重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、もしくは窒素１５（１５Ｎ）などの同位体が濃縮されてもよい。本明細書で使用する場合、「アイソトポログ」とは、同位体濃縮化合物である。「同位体濃縮」という用語は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体濃縮」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含有する化合物も指すことがある。「同位体組成」という用語は、所与の原子について存在する各同位体の量を指す。放射標識され同位体濃縮された化合物は、治療剤（例えばがん治療剤）、研究試薬（例えば結合アッセイ試薬）、及び診断剤（例えばインビボの造影剤）として有用である。本明細書に記載されるピペリジンジオン化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書で提供される実施形態の範囲内に包含されるように意図されている。いくつかの実施形態において、ピペリジンジオン化合物のアイソトポログが提供され、例えば、アイソトポログは、重水素、炭素－１３、及び／または窒素－１５が濃縮されたピペリジンジオン化合物である。本明細書で使用する場合、「重水素化」とは、少なくとも１つの水素（Ｈ）が重水素（Ｄまたは２Ｈで示される）によって置き換えられ、すなわち、化合物の少なくとも１つの位置で重水素が濃縮されていることを意味する。
本明細書で言及される各ピペリジンジオン化合物は、立体異性体組成または同位体組成とは無関係に、本明細書で検討される任意の医薬的に許容される塩の形態で提供され得ることを理解されたい。同様に、同位体組成が、本明細書で言及される各ピペリジンジオン化合物の立体異性体組成とは無関係に変動し得ることを理解されたい。さらに、同位体組成は、それぞれのピペリジンジオン化合物またはその塩中に存在する元素に限定されるが、それぞれのピペリジンジオン化合物の医薬的に許容される塩の選択とは無関係に別の形で変動し得る。
図示された構造とその構造に対する名称との間に相違がある場合、図示された構造に重きが与えられることに留意されたい。
本明細書で使用される、「治療すること」とは、障害、疾患、もしくは状態、または障害、疾患、もしくは状態に伴う１つ以上の症状を全体的にまたは部分的に軽減すること、あるいは、これらの症状のさらなる進行もしくは悪化を遅延または停止させること、あるいは、障害、疾患、もしくは状態自体の原因（複数可）を軽減または根絶することを意味する。１つの実施形態において、障害は、本明細書に記載されているようなアンドロゲン受容体媒介疾患、またはその症状である。
本明細書で使用する場合、「予防すること」とは、障害、疾患、もしくは状態の発症、再発、または広がりを全体的にもしくは部分的に遅延及び／または予防する方法、対象が障害、疾患、もしくは状態を獲得するのを阻止する方法、または、対象が障害、疾患、もしくは状態を獲得するリスクを低下させる方法を意味する。１つの実施形態において、障害は、本明細書に記載されているようなアンドロゲン受容体媒介疾患またはその症状である。
ピペリジンジオン化合物に関連する「有効量」という用語は、本明細書で開示される障害、疾患、もしくは状態、またはその症状を治療もしくは予防することが可能な量を意味する。
本明細書で使用する場合、「対象」及び「患者」という用語は動物を含み、動物としては、限定されるものではないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットなどの動物が挙げられ、１つの実施形態においては哺乳類であり、別の実施形態においてはヒトである。１つの実施形態において、対象は、アンドロゲン受容体媒介疾患またはその症状を有するまたは有するリスクがあるヒトである。
本明細書で使用する場合、「アンドロゲン受容体」または「ＡＲ」または「ＮＲ３Ｃ４」という用語は、テストステロンまたはジヒドロテストステロンを含むアンドロゲンホルモンの結合によって活性化される核ホルモン受容体を指す。「アンドロゲン受容体」という用語は、ヒトアンドロゲン受容体のヌクレオチド配列またはタンパク質配列（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ ３６７、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ１０２７５、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００００４４、またはＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００００３５）を指す場合がある。
本明細書で使用する場合、「ＡＲ全長」（ＡＲ－ＦＬ）という用語は、４つの機能的ドメイン全てを含むＡＲタンパク質を指し、機能的ドメインには、Ｎ末端トランス活性化ドメイン（ＮＴＤ、エクソン１）、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ、エクソン２～３）、ヒンジドメイン（エクソン４）、及びＣ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ、エクソン４～８）が含まれる。
「去勢抵抗性前立腺癌」（ＣＲＰＣ）という用語は、患者がアンドロゲン除去療法またはテストステロンを低下させる他の療法を受けている間に悪化または進行している進行性前立腺癌、あるいはホルモン不応性、ホルモンナイーブ、アンドロゲン非依存性、または化学的もしくは外科的去勢抵抗性と考えられる前立腺癌を指す。去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、進行中のＡＤＴ及び／または外科的去勢にもかかわらず生じた進行性前立腺癌である。去勢抵抗性前立腺癌は、外科的去勢歴、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（例えば、ロイプロリド）もしくはアンタゴニスト（例えば、デガレリクスもしくはアバレリックス）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、ケトコナゾール、アミノグルテタミド）、化学療法剤（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、アドリアマイシン、ミトキサントロン、エストラムスチン、シクロホスファミド）、キナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））もしくはゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、別名ＸＬ１８４））、または他の前立腺癌療法（例えば、ワクチン（シプロイセルＴ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＧＶＡＸなど）、ハーブ（ＰＣ－ＳＰＥＳ）及びリアーゼ阻害剤（アビラテロン））による継続的な治療にもかかわらず、進行もしくは悪化し続ける、または患者の健康に悪影響を及ぼし続ける前立腺癌として定義され、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の血清レベルの増加もしくは上昇、転移、骨転移、痛み、リンパ節転移、腫瘍増殖のサイズもしくは血清マーカーの増加、予後診断マーカーの悪化、または患者の状態によって証明される。
ピペリジンジオン化合物
本明細書では、以下の式（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2022514344000004
 またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体が提供され、
式中、
ＲＮはＨであり、
各Ｒ１は独立的に、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立的に、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換Ｃ１～３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ＸはＮであり、
Ｌは、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－または－（Ｃ１～９アルキル）－であり、
ｎは０～４であり、
ｍは０～８であり、
Ｖは
Figure 2022514344000005
 であり、
式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～６アルキル、及び置換または非置換のＣ３～６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換Ｃ３～６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２である。
本明細書では、以下の式（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2022514344000006
 またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体が提供され、
式中、
ＲＮはＨであり、
各Ｒ１は独立的に、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立的に、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換Ｃ１～３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ＸはＮであり、
Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｎは０～４であり、
ｍは０～８であり、
ｐは１～３であり、
Ｖは
Figure 2022514344000007
 であり、
式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～６アルキル、及び置換または非置換のＣ３～６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換Ｃ３～５シクロアルキルもしくは３～５員ヘテロシクリルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２である。
式（Ｉ）の化合物の１つの実施形態において、化合物は以下のものである。
Figure 2022514344000008
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、化合物は以下のものである。
Figure 2022514344000009
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、及び（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１は独立的に、ハロゲン及びＣ１～３アルキルから選択される。式（Ｉ）、（ＩＩａ）、及び（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１は独立的に、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、及びイソプロピルから選択される。他の実施形態において、各Ｒ１は独立的に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、及び－ＣＨ３から選択される。いくつかの他の実施形態において、各Ｒ１は独立的に、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＮから選択される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１または２である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は以下のものである。
Figure 2022514344000010
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、化合物は以下のものである。
Figure 2022514344000011
式（Ｉ）の化合物のさらに他の実施形態において、化合物は以下のものである。
Figure 2022514344000012
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物であり、式中、各Ｒ１は独立的に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、及びＣＨ３から選択される。いくつかのこのような実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物であり、式中、Ｒ１はＦまたはＣｌである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、ＣｌまたはＣＮである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はＦである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、各々独立的に、Ｈ、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成する。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、各々独立的に、Ｈ及びメチルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素は非置換シクロプロピルを形成する。いくつかの他の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、いずれもＨもしくはメチルであるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素は非置換シクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３はＨである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルもしくはシクロブチルを形成する。いくつかの実施形態において、各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換メチルであるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子と共に、非置換シクロプロピルを形成する。また他の実施形態において、各Ｒ４は独立的に、メチル、ＣＦ３、及びＣＨ２ＯＨから選択されるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子と共に、非置換シクロプロピルを形成する。さらに他の実施形態において、Ｒ４はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はエチルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは、０、１、または２である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、非置換４～７員ヘテロシクリルを形成する。いくつかのこのような実施形態において、化合物は、以下のものである。
Figure 2022514344000013
いくつかのこのような実施形態において、化合物は、以下のものである。
Figure 2022514344000014
いくつかのこのような実施形態において、化合物は、以下のものである。
Figure 2022514344000015
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態において、例示的なＬ基としては、限定されるものではないが、
－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｏ（ＣＨ２）（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－Ｏ（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）－、
－Ｏ（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｏ（ＣＨ（ＣＨ３））（Ｃ（ＣＨ３）２）－、
－Ｏ（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）（Ｃ（ＣＨ３）２）－、
－（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（Ｃ（ＣＨ３）２）－、
－（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ３）（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３））－、
－（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（Ｃ（ＣＨ２）２）－、
－（ＣＨ２）（Ｃ（ＣＨ２）２）（ＣＨ２）－、－（Ｃ（ＣＨ２）２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））－、
－（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）（Ｃ（ＣＨ２）２）－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）（Ｃ（ＣＨ３）２）－、
－（ＣＨ２）（Ｃ（ＣＨ３）２）（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ２）（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）－、
－（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）－、
－（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（Ｃ（ＣＨ３）２）（Ｃ（ＣＨ３）２）－、
－（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ（ＣＨ３））（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、
－（Ｃ（ＣＨ３）２）（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））－、及び
－（Ｃ（ＣＨ３）２）（Ｃ（ＣＨ３）２）（Ｃ（ＣＨ３）２）－が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、
－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｏ（ＣＨ２）（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－Ｏ（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）－、Ｏ（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））－、
－Ｏ（ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－Ｏ（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、または－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、または－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である。他の実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である。さらに他の実施形態において、Ｌは－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｏ（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）－、または－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＡはＣＨである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの他の実施形態において、ＢはＣＨである。他のいくつかの実施形態において、ＢはＮである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ａは、０、１、または２である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、各ＲＡは独立的に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＦ（ＣＨ３）２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される。いくつかのこのような実施形態において、各ＲＡは独立的に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される。ＢがＣＨであるいくつかの実施形態において、各ＲＡは独立的に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される。ＢがＮである他の実施形態において、各ＲＡは独立的に、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、シクロプロピル、及びシクロブチルから選択される。いくつかのこのような実施形態において、各ＲＡは独立的に、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルから選択される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｂは、０または１である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＢはメチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＣはＣＦ３またはＣｌである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５及びＲ６はメチルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、もしくはテトラヒドロピラニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ５及びＲ６はメチルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロブチルもしくはテトラヒドロフラニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ５及びＲ６はメチルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成する。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１は独立的に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、及びＣＨ３から選択され、Ｒ２及びＲ３はＨである。いくつかのこのような実施形態において、各Ｒ４は独立的に、メチル、ＣＦ３、及びＣＨ２ＯＨから選択され、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子と共に、非置換シクロプロピルを形成する。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ４はメチルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ４はエチルである。いくつかの他のこのような実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－または－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である。いくつかの他のこのような実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｏ（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）－である。さらに他のこのような実施形態において、ＡはＣＨである。また他のこのような実施形態において、ＢはＣＨであり、各ＲＡは独立的に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される。他のこのような実施形態において、ＢはＮであり、各ＲＡは独立的に、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、及びシクロプロピルから選択される。いくつかの他のこのような実施形態において、各ＲＡは、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。さらに他のこのような実施形態において、Ｒ５及びＲ６はメチルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロブチルもしくはテトラヒドロフラニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ５及びＲ６はメチルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成する。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、及び（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、
ＲＮはＨであり、
各Ｒ１は独立的に、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、及びイソプロピルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立的に、Ｈ、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成し、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換のメチルもしくはエチルから選択されるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するか、または２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換の４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ＸはＮであり、
Ｌは、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）－または－（Ｃ１～５アルキル）－であり、
ｎは０～４であり、
ｍは０～２であり、
Ｖは
Figure 2022514344000016
 であり、
式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及びメチルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はメチルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、及び（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、
ＲＮはＨであり、
各Ｒ１は独立的に、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、及びイソプロピルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立的に、Ｈ、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成し、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換のメチルもしくはエチルから選択されるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するか、または２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換の４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ＸはＮであり、
Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｎは０～４であり、
ｍが０～２であり、
ｐは１～３であり、
Ｖは
Figure 2022514344000017
 であり、
式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及びメチルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はメチルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロブチルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２である。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、
ＲＮはＨであり、
各Ｒ１は独立的に、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、及びイソプロピルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立的に、Ｈ、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成し、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換のメチルもしくはエチルから選択されるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するか、または２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換の４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ＸはＮであり、
Ｌは、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）－または－（Ｃ１～５アルキル）－であり、
ｎは０～４であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｖは
Figure 2022514344000018
 であり、
式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及びメチルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はメチルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２である。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、
ＲＮはＨであり、
各Ｒ１は独立的に、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、及びイソプロピルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立的に、Ｈ、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成し、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換のメチルもしくはエチルから選択されるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するか、または２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換の４～７員複素環を形成し、
ＸはＮであり、
Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｎは０～４であり、
ｍは、０、１、または２であり、
ｐは１～３であり、
Ｖは
Figure 2022514344000019
 であり、
式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及びメチルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はメチルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロブチルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２である。
本明細書で提供されるさらなる実施形態は、上で記載される特定の実施形態のうちの１つ以上の任意の組合せを含む。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、表１にある化合物である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、または（Ｘ）の代表的な化合物は、表１に記載されている。
表１に記載されるピペリジンジオン化合物は、本明細書に記載のＡＲ媒介アッセイで試験され、当該アッセイにおいて活性を有することが認められた。１つの実施形態において、ピペリジンジオン化合物は、本明細書に記載の化合物であり、このとき、１μＭの濃度の当該化合物は、少なくとも約５０％以上のＡＲタンパク質の分解をもたらす。
ピペリジンジオン化合物を作製するための方法
本明細書に記載のピペリジンジオン化合物は、従来的な有機合成及び市販の出発材料、または本明細書に記載の方法を用いて作製することができる。限定ではなく例として、式（Ｉ）のピペリジンジオン化合物（式中、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ、Ｌ、Ｖ、Ｘ、ｎ、ｍ、ｐ、ａ、及びｂは、本明細書で定義される通りである）は、以下に示すスキーム１～８及び本明細書に記載の実施例で概説されるように調製することができる。当業者であれば、例示的なスキーム及び実施例に記載された手順を変更して所望の生成物に到達する方法を知っているであろうことに留意されたい。
Figure 2022514344000020
 スキーム１
スキーム１に示されるように、Ｌが－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－である式（Ｉ）のピペリジンジオン化合物は、フェノール（ＡはＣＨまたはＣＲＡである）またはピリジノン（ＡはＮである）誘導体Ｖ－ＯＨを、適切に誘導体化されたＮ－保護ピペラジニル（例えば、ＰＮがＢｏｃであり、脱離基ＬＧ１がＢｒ、Ｃｌ、ＯＴｓ、またはＯＭｓである）と、塩基の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ中ＣｓＣＯ３、またはアセトニトリル中Ｋ２ＣＯ３）中で、高温で（例えば、約４０℃から約７０℃の間）反応させて中間体ａを得ることによって開始して調製することができる。代替的に、ＬＧ１が－ＯＨである場合、Ｖ－ＯＨは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で（例えば、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤを用いてＴＨＦなどの溶媒中で、室温で）処理して、中間体ａが得られる。また別のアプローチでは、Ｖ－ＯＨを最初にＬＧ２－Ｌ－Ｈａｌ（式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｓ、またはＯＴｓであり、ＬＧ２はＢｒ、Ｃｌ、ＯＨである）と反応させることができる。ＬＧ２がＢｒもしくはＣｌである場合、反応は、ＣｓＣＯ３もしくはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＤＭＦもしくはＮＭＰなどの溶媒中で、高温（例えば、約４０℃から約７０℃の間）で実施し、またはＬＧ２がＯＨである場合、（ＰＰｈ３及びＤＩＡＤもしくはＤＥＡＤを用いて、ＴＨＦなどの溶媒中で、室温で）Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を実施してＶ－Ｌ－Ｈａｌを生成し、これを（ＣｓＣＯ３もしくはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＤＭＦもしくはＮＭＰなどの溶媒中で、約４０℃から約７０℃の間の温度で）適切に保護されたピペラジニルと反応させて、中間体ａが得られる。中間体ａからＮ－保護基ＰＮを除去する（例えば、ＰＮがＢｏｃである場合、溶媒中の酸（例えば、室温のジオキサンもしくはＥｔＯＡｃ中の塩酸、または室温のＤＣＭ中ＴＦＡ）を用いた処理による）ことによって、中間体ｂが得られる。中間体ｂをＢｒ－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＣＯＯＲ（式中、ＲはＣ１～４アルキル、例えば、メチル、エチル、またはｔ－ブチルである）と、ＴＥＡ、ＤＢＵ、またはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＦなどの溶媒中で、任意選択で高温（例えば、約２０℃から約８０℃の間の温度）で、任意選択でＮａＩまたはＫＩの存在下で反応させることによって、中間体ｃが得られる。代替的に、中間体ｃは、Ｖ－Ｌ－Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｓ、またはＯＴｓである）を、適切に誘導体化された２－（ピペラジン－１－イル）アセテート（式中、Ｒは、Ｃ１～４アルキル、例えば、メチル、エチル、またはｔ－ブチルである）と、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＤＢＵなどの塩基の存在下で、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの溶媒中で、室温で反応させることによって調製される。中間体ｃ（式中、Ｒはメチルもしくはエチルである）において、ＬｉＯＨもしくはＮａＯＨなどの塩基を用いて、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物もしくはジオキサン／Ｈ２Ｏ混合物などの溶媒中で処理することにより、または、Ｒがｔ－ブチルである場合、酸を用いて、ジオキサン／ＤＣＭ混合物中のＨＣｌもしくはＤＣＭ中のＴＦＡなどの溶媒中で処理することにより、カルボキシレートを脱保護して、中間体ｄが得られる。
適切に誘導体化された３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン、ｈは、Ｒ１誘導体化３－ニトロアニリンから調製され、これは、アミン保護基ＰＮで保護されて（このとき、ＰＮが例えばＢｏｃである場合、Ｂｏｃ２Ｏを用いて、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、またはＤＢＵなどの塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＦなどの溶媒中での処理による）中間体ｅが得られる。中間体ｅ中のニトロ基を（還元剤を用いて、例えば、Ｈ２をＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの溶媒中で用いて、またはＦｅ及びＮＨ４ＣｌをＥｔＯＨ及びＨ２Ｏなどの溶媒中で用いて処理することにより）還元して、モノ保護誘導体化ジアニリン中間体ｆが得られる。中間体ｆを、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンと共に、溶媒中で塩基の存在下（例えば、高温（例えば、約５０℃～約８０℃）のＤＭＦもしくはＮＭＰ中、または高温（例えば、約１５０℃）のＤＩＥＡ、ＤＭＦ、もしくはＮＭＰ中のＮａＨＣＯ３、ＣｓＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３）でカップリングさせ、続いて保護基ＰＮを除去する（例えば、ＰＮがＢｏｃである場合、溶媒中の酸（例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡ）によって処理するか、またはジオキサンもしくはＥｔＯＡｃ中のＨＣｌによって処理する）ことにより、中間体ｈが得られる。代替的に、中間体ｈは、中間体ｅ及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンを鉄触媒還元カップリングさせ（例えば、Ｚｎ、ＴＭＳＣｌ、ＦｅＣｌ２＊４Ｈ２Ｏの存在下、ＮＭＰなどの溶媒中、高温、例えば約８０℃～約１００℃で反応させ）、続いて保護基ＰＮを除去する（例えば、ＰＮがＢｏｃである場合、溶媒中の酸（例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡ）によって処理するか、またはジオキサンもしくはＥｔＯＡｃ中のＨＣｌにより処理する）ことによって得られる。
例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、またはＥＤＣもしくはＤＣＣなどのカップリング剤の存在下、任意選択でＨＯＢｔと組み合わせて、ＤＣＭ、ＤＭＦ、もしくはＮＭＰ、またはこれらの混合物などの溶媒中のＤＩＥＡ、ＮＭＭ、またはＴＥＡなどの塩基の存在下、中間体ｄ及び中間体ｈをカップリングさせることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－である）。
Figure 2022514344000021
 スキーム２
式（Ｉ）の化合物を合成するための代替的アプローチをスキーム２に示す。１つのアプローチにおいて、共通の中間体ｈは、ＹがＯＨである場合、Ｈａｌ２－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＣＯＹ（式中、Ｈａｌ２はＣｌまたはＢｒである）と、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、またはＥＤＣもしくはＤＣＣ、任意選択でＨＯＢｔと組み合わせて）及び塩基（例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭ）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはこれらの混合物）中で；あるいはＹがＣｌである場合、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの溶媒中で、約０℃～約２５℃の温度で反応させて、中間体ｉが得られる。中間体ｉは、中間体ｂと共に、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭなどの塩基の存在下、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの溶媒中、例えば約４０℃～約６０℃の高温で、任意選択でＮａＩまたはＫＩの存在下で処理することにより、式（Ｉ）の標的化合物が得られる。第２のアプローチにおいて、中間体ｈは、Ｎ－保護され適切に誘導体化された２－（ピペラジン－１－イル）酢酸（式中、ＰＮは、例えばＢｏｃである）と、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、またはＥＤＣもしくはＤＣＣ、必要に応じてＨＯＢｔと組み合わせて）及び塩基（例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭ）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはこれらの混合物）中で反応させることによってカップリングして、中間体ｊが得られる。代替的に、中間体ｊは、中間体ｉと、適切に誘導体化された保護ピペラジン（式中、ＰＮは、例えばＢｏｃである）とを、塩基（例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭ）の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中で、例えば、約４０℃～約８０℃の高温で、任意選択でＮａＩまたはＫＩの存在下で反応させることにより、調製される。また別のアプローチにおいて、中間体ｊの調製は、中間体ａｅ（式中、ＰＮ’は、例えば、Ｃｂｚである）と、Ｈａｌ－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＣＯＹ（式中、ＨａｌはＣｌまたはＢｒである）とを、ＹがＯＨである場合、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、またはＥＤＣもしくはＤＣＣ、任意選択でＨＯＢｔと組み合わせて）及び塩基（例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭ）の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはこれらの混合物）中で反応させて、中間体ａｆを得ることから開始する。中間体ａｆは、Ｎ－保護され適切に官能化されたピペラジン（式中、ＰＮは、例えばＢｏｃである）を用いて、ＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの溶媒中、例えば約６０℃～約９０℃の高温で、任意選択でＮａＩまたはＫＩの存在下で処理して、中間体ａｇが得られる。中間体ａｇは、Ｈ２などの還元剤を用いて、ＰＮ’がＣｂｚである場合、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２）の存在下、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃなどの溶媒中で脱保護して、中間体ａｈが得られる。中間体ａｈは、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンと、塩基の存在下、溶媒中（例えば、高温（例えば、約５０℃～約８０℃）のＤＭＦもしくはＮＭＰ中のＮａＨＣＯ３、ＣｓＣＯ３、もしくはＫ２ＣＯ３；または高温（例えば、約１５０℃）のＤＭＦもしくはＮＭＰ中のＤＩＥＡ）でカップリングさせて、中間体ｊが得られる。中間体ｊを脱保護し（ＰＮがＢｏｃの場合、溶媒中の酸（例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡ、またはジオキサン／ＤＣＭもしくはＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ）で処理する）、続いて塩基（例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭ）の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中で、例えば約５０℃～約７０℃の高温でＶ－Ｌ－Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｓ、またはＯＴｓである）と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
Figure 2022514344000022
 スキーム３
中間体ａ（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－である）の代替的な合成法をスキーム３に示す。適切に誘導体化された４－ニトロフェノールまたは５－ニトロピリジン－２－オールを中間体ｌ（式中、ＬＧ２はＢｒ、Ｃｌ、またはＯＨである）と、ＬＧ２がＢｒまたはＣｌである場合、塩基の存在下、溶媒中、高温で（例えば、塩基はＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３であり、溶媒はアセトニトリル、ＤＭＦ、またはＮＭＰであり、温度は約５０℃～約８０℃である）反応させて、中間体ｎが得られる。ＬＧ２がＯＨの場合、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を（ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤを用いて、ＴＨＦなどの溶媒中、室温で）実施して、中間体ｎが得られる。代替的に、ＡがＮである場合、適切に誘導体化された２－ハロ－５－ニトロピリジンは、中間体ｍと、ＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＮＭＰなどの溶媒中、高温（例えば、約５０℃～約７０℃）で反応させて、中間体ｎが得られる。中間体ｎにおけるニトロ基は、還元剤を溶媒中で（例えば、Ｈ２をＥｔＯＨ中で、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下；またはＦｅ及びＮＨ４ＣｌをＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ中で、高温（例えば、約８０℃））用いて還元することにより、中間体ｏが得られる。中間体ｏは、Ｒ’ＯＯＣ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｈａｌ（式中、ＨａｌはＢｒまたはＣｌであり、Ｒ’はＣ１～３アルキルである）と、塩基（例えば、ＤＩＥＡまたはＴＥＡ）の存在下、高温（例えば、１１０℃～約１３０℃）で反応させることにより、中間体ｐが得られる。中間体ｐは、適切に誘導体化された４－イソチオシアナトベンゾニトリルまたは５－イソチオシアナトピコリノニトリルと、ＴＥＡなどの塩基の存在下、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中で、高温（例えば、約７０℃～約９０℃）で反応させることにより、中間体ａが得られ、これをさらに反応させて、上記スキームに記載されるような式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－である）を得ることができる。
代替的に、中間体ｏは、ＣＮ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＯＨと、ＭｇＳＯ４の存在下、高温（例えば、約５０℃～約７０℃）で反応させることにより、中間体ｑが得られる。試薬ＣＮ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＯＨは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ５）（Ｒ６）と、ＴＭＳＣＮ及びＴＭＳＯＴｆとを、ＤＣＭなどの溶媒中で反応させることによって形成することができる。中間体ｑは、適切に誘導体化された４－イソチオシアナトベンゾニトリルまたは５－イソチオシアナトピコリノニトリルと、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの溶媒中で反応させ、続いて、酸（例えば、ＨＣｌ）を用いて、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中で、高温（例えば、約７０℃～約８０℃）で処理することによって中間体ａが得られ、これを上記のように使用して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－である）が得られる。
ＲＡが置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルである中間体の合成法をスキーム４、５、及び６に示す。
Figure 2022514344000023
 スキーム４
中間体ｒ（式中、ＰＯはフェノール保護基（例えば、アセチルまたはベンジル）である）は、ＲＡ－Ｚｎ－Ｂｒを用いて、触媒及びリガンド（例えば、ＣＰｈｏｓＰｄＧ３及びＣＰｈｏｓ）の存在下、溶媒（例えば、トルエン）中、低温（例えば、約０℃～約２５℃）で処理して、中間体ｓを生成することができる。保護基ＰＯの除去（ＰＯがアセチルである場合、Ｋ２ＣＯ３などの塩基を用いた、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨなどの溶媒中での処理；またはＰＯがベンジルである場合、Ｈ２などの還元剤を用いた、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、ＥｔＯＨもしくはＭｅＯＨなどの溶媒中での処理；またはＢＢｒ３などの脱アルキル剤を用いた、ＤＣＭなどの溶媒中、低温（例えば、約－７０℃）での処理による）によって中間体Ｖ－ＯＨ（式中、ＲＡは、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルである）が得られ、これは上記スキームで使用することができる。代替的に、中間体ｓ（式中、ＡはＣＨまたはＣＲＡである）の形成は、適切に誘導体化されたフェノールを、ブロモメチルベンゼンなどのアルキル化剤を用いて、アセトニトリルなどの溶媒中で、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）と共に、約８０℃などの高温で、ヒドロキシル保護することから開始して、中間体ａｗ（式中、ＡはＣＨまたはＣＲＡであり、ＰＯはベンジルなどのフェノール保護基である）が得られる。中間体ａｗは、ＲＡ－Ｂ（ＯＨ）２を用いて、触媒及び塩基（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２及びＣｓ２ＣＯ３の存在下、トルエン及び水の混合物などの溶媒中、約１００℃などの高温で処理することにより、中間体ａｘが得られる。中間体ａｘにおけるニトロ基は、鉄などの還元剤を、塩化アンモニウムなどのルイス酸の存在下、溶媒（例えば、ＥｔＯＨ及び水の混合物）中、約６０℃などの高温で用いて選択的に還元して、中間体ａｙを得ることができる。中間体ａｙは、ＣＮ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＯＨと、ＭｇＳＯ４の存在下、高温（例えば約５０℃～約７０℃）で反応させることにより、中間体ａｚが得られる。中間体ａｚは、適切に誘導体化された４－イソチオシアナトベンゾニトリル（式中、ＢはＣＨまたはＣＲＢである）または５－ｉイソチオシアナトピコリノニトリル（式中、ＢはＮである）と、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの溶媒中で反応させ、続いて酸（例えば、ＨＣｌ）を用いて、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中で、高温（例えば、約７０℃～約８０℃）で処理することにより、中間体ｓが得られる。上記のように保護基ＰＯを除去して、式Ｖ－ＯＨの化合物（式中、ＲＡは置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルである）が得られる。
Figure 2022514344000024
 スキーム５
代替的に、スキーム５に示すように、ＲＡは、中間体ｔと、ＲＡ－Ｚｎ－Ｂｒとを、触媒及びリガンド（例えば、ＣＰｈｏｓＰｄＧ３及びＣＰｈｏｓ）の存在下、溶媒（例えば、トルエン）中で、低温（例えば、約０℃～約２５℃）で反応させることによって取り込んで、中間体ｕ（式中、ＲＡは、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルである）を生成することができ、当該中間体は、上記スキームにおける中間体ａと同様に使用することができる。
Figure 2022514344000025
 スキーム６
中間体ｘ（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－であり、ＲＡは下記で定義される通りである）は、上記のスキームで使用するために、スキーム６に示すように調製することができる。最初のステップでは、２－ブロモ－４－ニトロフェノールまたは３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－オールを、適切に誘導体化されＮ－保護されたピペラジニル（例えば、式中、ＰＮはＢｏｃであり、脱離基ＬＧ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｓ、またはＯＭｓである）と、溶媒中の塩基例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはアセトニトリル中のＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下、高温（例えば、約４０℃～約７０℃）で反応させて、中間体ｖが得られる。代替的に、ＬＧ３が、－ＯＨ、２－ブロモ－４－ニトロフェノール、または３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－オールである場合、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で（例えば、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤを用いて、ＴＨＦなどの溶媒中、室温で）処理して、中間体ｖが得られる。また別のアプローチにおいて、２－ブロモ－４－ニトロフェノールまたは３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－オールは、Ｈａｌ－Ｌ－Ｈａｌ（式中、ＨａｌはＢｒである）と、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓＣＯ３）の存在下、溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦ）中で、高温（例えば、約８０℃～約１００℃）で反応させ、続いて、適切に誘導体化され保護されたピペラジニルと、塩基（例えば、ＤＩＥＡまたはＴＥＡ）の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中で、高温（例えば、約５０℃～約７０℃）でカップリングさせて、中間体ｖが得られる。ＲＡの導入は、中間体ｖと、ボロネートＲＡ’［Ｂ（ＯＲ＋）２］２（式中、ＲＡ’は、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のＣ５～６シクロアルケニルであり、Ｒ＋は、ホウ素原子及びそれらが結合している原子と共に、環式ボロネート（例えば、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロランを形成する）とを、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）及び塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）の存在下、溶媒（例えば１，４－ジオキサン／水混合物）中で反応させて、中間体ｗ（式中、ＲＡ’は、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のＣ５～６シクロアルケニルである）を得ることにより、達成される。中間体ｗにおけるニトロ基及びＲＡ’アルケニルまたはシクロアルケニル基を、Ｈ２などの還元剤を用いて、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、約２０℃～約３０℃の温度で還元することによって中間体ｘ（式中、ＲＡは、置換もしくは非置換のＣ２～６アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のＣ５～６シクロアルキルである）が得られ、これを上記のスキームで使用して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－であり、ＲＡは、置換もしくは非置換のＣ２～６アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のＣ５～６シクロアルキルである）を得ることができる。代替的に、中間体ｖを、ＲＡＢＦ３ －Ｋ＋（式中、ＲＡは置換または非置換のＣ１～６アルキルである）を用いて、触媒及びリガンド（例えば、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３及びブチルジ－１－アダマンチルホスフィン）の存在下、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、トルエン／水混合物などの溶媒中で、高温（例えば、約９０℃～約１１０℃）で処理して、中間体ｙ（式中、ＲＡは置換または非置換のＣ１～６アルキルである）が得られる。前述のように、中間体ｙにおけるニトロ基を、Ｈ２などの還元剤を用いて、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、約２０℃～約３０℃の温度で還元することにより、中間体ｘ（式中、ＲＡは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである）が得られ、これを上記スキームで使用して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－であり、ＲＡは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである）を得ることができる。
Figure 2022514344000026
 スキーム７
中間体ａｄの合成は、Ｌが－（Ｃ２～９アルキル）－である式（Ｉ）の化合物の合成で有用であり、スキーム７に記載されている。出発物質Ｖ－ＯＨを、Ｔｆ２Ｏを用いて、ＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下、ＤＣＭなどの溶媒中で処理して、中間体ａａが得られる。中間体ａａを、ＴＨＰ－Ｏ－Ｃ２～９アルキル－亜鉛（ＩＩ）を用いて、触媒及びリガンド（例えば、ＣＰｈｏｓＰｄＧ３及びＣＰｈｏｓ）の存在下、溶媒（例えば、トルエン）中で、低温（例えば、約０℃）で処理することにより、ＴＨＰ保護中間体ａｂが得られる。ＴＨＰ除去後（ＴｓＯＨなどの酸を用いて、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ混合物などの溶媒中で処理することによる）、中間体ａｃは、酸化剤（例えば、デス・マーチンペルヨージナン（１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３（１Ｈ）－オン）を用いて、ＤＣＭなどの溶媒中、低温（例えば、約０℃）で酸化し、次いで、Ｎ－保護され適切に誘導体化されたピペラジニルと、還元的アミノ化を介し、還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）を用いて、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中でカップリングして、中間体ａｄが得られ、これは、中間体ａにおけるスキーム１及び２で記載されるように使用して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは－（Ｃ２～９アルキル）－である）を得ることができる。
Figure 2022514344000027
 スキーム８
中間体ｃ（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－または－（Ｃ１～９アルキル）－である）も、スキーム８に示すように調製することができる。１つのアプローチにおいて、適切に誘導体化された中間体ａｉを、Ｏ－保護ＬＧ４－Ｌ－Ｈａｌ（例えば、式中、Ｏ－保護基ＰＯはベンジルであり、ＬＧ４はＯであり、Ｈａｌは、ＢｒまたはＣｌである）などのアルキル化剤と、塩基の存在下、溶媒中で（例えば、ＤＭＦ中のＣｓＣＯ３またはアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３）、高温（例えば、約４０℃～約７０℃）で反応させて、中間体ａｊが得られる。中間体ａｊと、Ｈａｌ－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＣＯＯＲ（式中、ＲはＣ１－４アルキル、例えばメチル、エチル、またはｔ－ブチルであり、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒである）とを、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＢＵ、またはＤＩＥＡ）の存在下、溶媒（例えばＴＨＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＦ）中で、任意選択で高温（例えば約２０℃～約８０℃の温度）で、任意選択でＮａＩまたはＫＩの存在下で反応させることにより、中間体ａｋが得られる。中間体ａｋにおけるＯ－保護基ＰＯ（式中、ＰＯはベンジルである）の除去は、Ｈ２などの還元剤を用いて、Ｐｄ／Ｃ及びＰｄ（ＯＨ）２などの触媒の存在下、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、約２０℃～約３０℃の温度で、高圧（例えば、１５ｐｓｉの圧力レベル）下で達成されて、中間体ａｏが得られる。
代替的に、適切に誘導体化されたＮ－保護ピペラジルを、Ｈａｌ－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＣＯＯＲ（式中、ＲはＣ１－４アルキル、例えばメチル、エチル、またはｔ－ブチルであり、ＰＮはＢｏｃなどのＮ－保護基であり、Ｈａｌ、はＢｒまたはＣｌである）と、ＴＥＡ、ＤＢＵ、またはＤＩＥＡなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＦなどの溶媒中で、任意選択で高温（例えば、約２０℃～約８０℃の温度）で、任意選択でＮａＩまたはＫＩの存在下で反応させることにより、中間体ａｍが得られる。中間体ａｍの脱保護（ＰＮがＢｏｃの場合、酸を用いて溶媒中で（例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡ、またはジオキサン／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ）処理し、続いてＬＧ４－Ｌ－Ｈａｌ（式中、ＬＧ４は、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＯＨであり、Ｈａｌは、ＢｒまたはＣｌである）と、塩基（例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭ）の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中で、高温（例えば、約５０℃～約７０℃）で反応させることにより、中間体ａｏが得られる。
中間体ａｏは、フェノール誘導体Ｖ－ＯＨ（式中、ＬＧ４が－ＯＨである場合、反応は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で（例えば、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤの存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で、室温で）実施する）反応させて、中間体ｃが得られる。中間体ａｏにおける脱離基ＬＧ４が、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｓ、またはＯＭｓ（対応するアルコールから調製）である場合、Ｖ－ＯＨとの反応は、塩基の存在下、溶媒中で（例えば、ＤＭＦ中のＣｓＣＯ３、またはアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３）、高温（例えば、約４０℃～約７０℃）で実施して、中間体ｃが得られる。
また、ＬＧ４が、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＨである中間体ａｏは、適切に誘導体化された４－ニトロフェノール（式中、ＬＧ５はＯＨであり、ＡはＣＨまたはＣＲＡである）または５－ニトロピリジン－２－オール（式中、ＬＧ５はＯＨであり、ＡはＮである）（中間体ａｒ）を用いて、塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕ、ＣｓＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３）の存在下、溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、またはＮＭＰ）中で、高温（例えば、約０℃～約９０℃）で処理して、中間体ａｓを提供することもできる。あるいは、ＬＧ４がＯＨである中間体ａｏを、ＬＧ５がＯＨである中間体ａｒと、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で反応させて（ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤの存在の下、ＴＨＦなどの溶媒中で、室温で反応させることによる）、中間体ａｓが得られる。さらにまた第三のアプローチにおいて、ＬＧ４がＯＨである中間体ａｏを、適切に誘導体化された２－ハロ－５－ニトロピリジン（式中、ＬＧ５は、ＦまたはＣｌであり、ＡはＮである）または１－ハロ－４－ニトロベンゼン（式中、ＬＧ５は、ＦまたはＣｌであり、Ａは、ＣＨまたはＣＲＡである）と、ＮａＯｔＢｕ、ＣｓＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＮＭＰなどの溶媒中、高温（例えば、約０℃～約７０℃）で反応させて、中間体ａｓが得られる。
さらに別のアプローチにおいて、適切に誘導体化された４－ニトロフェノール（式中、Ａは、ＣＨまたはＣＲＡである）または５－ニトロピリジン－２－オール（式中、ＡはＮである）（中間体ａｐ）を、ＬＧ６－Ｌ－Ｈａｌ（式中、ＬＧ６は、ＢｒまたはＣｌであり、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒである）と、塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕ、ＣｓＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３）の存在下、溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中で、高温（例えば、約０℃～約９０℃）で反応させて、中間体ａｑを得ることができる。また、中間体ａｐは、ＬＧ６－Ｌ－Ｈａｌ（式中、ＬＧ６はＯＨである）と、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で（ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤを用いて、ＴＨＦなどの溶媒中、室温で）反応させて、中間体ａｑを得ることができる。次いで、中間体ａｑを使用して、中間体ａｎを、ＮａＯｔＢｕ、ＣｓＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＮＭＰなどの溶媒中で、高温（例えば、約０℃～約７０℃）でアルキル化して、中間体ａｓを得ることができる。
中間体ａｓにおけるニトロ基を、還元剤を用いて、溶媒中（例えば、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ中のＨ２、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下、高圧下（例えば、５０ｐｓｉ）で；またはＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ中のＦｅ及びＮＨ４Ｃｌ）で、高温（例えば、約８０℃）で還元することにより、中間体ａｔが得られる。中間体ａｔを、Ｒ’ＯＯＣ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ’は、Ｃ１～３アルキルである）と、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＤＩＥＡ、またはＴＥＡ）の存在下、高温（例えば、約９０℃～約１３０℃）で反応させることにより、中間体ａｖが得られる。中間体ａｖを、適切に誘導体化された４－イソチオシアナトベンゾニトリル（式中、ＢはＣＨまたはＣＲＢである）または５－イソチオシアナトピコリノニトリル（式中、ＢはＮである）と、ＴＥＡなどの塩基の存在下、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中で、高温（例えば、約６０℃～約９０℃）で反応させることにより、この場合も中間体ｃ（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－である）が得られ、これは上記のように使用することができる。
代替的に、中間体ａｔを、ＣＮ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＯＨと、ＭｇＳＯ４の存在下、高温（例えば、約５０℃～約７０℃）で反応させて、中間体ａｕが得られる。中間体ａｕと、適切に誘導体化された４－イソチオシアナトベンゾニトリル（式中、Ｂは、ＣＨまたはＣＲＢである）または５－イソチオシアナトピコリノニトリル（式中、ＢはＮである）を、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの溶媒中で反応させ、続いて、酸（例えば、ＨＣｌ）を用いて、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中で、高温（例えば約７０℃～約８０℃）で処理することにより、この場合も中間体ｃ（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－である）が得られる。
中間体ａｓ（ＲＡがＢｒの場合）を使用して、中間体ａｓ（式中、ＲＡは、置換もしくは非置換のＣ２～６アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のＣ５～６シクロアルキルである）を得ることもでき、これは、中間体ａｓ（ＲＡがＢｒの場合）を、ボロネートＲＡ’［Ｂ（ＯＲ＋）２］２（式中、ＲＡ’は、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のＣ５～６シクロアルケニルであり、Ｒ＋は、ホウ素原子及びそれらが結合している原子と共に、環式ボロネート、例えば、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロランを形成する）と、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）及び塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）の存在下、溶媒（例えば、１，４－ジオキサン／水混合物）中で反応させることにより、中間体ａｓ（式中、ＲＡは、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のＣ５～６シクロアルケニルである）が得られる。中間体ａｓにおけるニトロ基及びＲＡアルケニルまたはシクロアルケニル基を、Ｈ２などの還元剤を用いて、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中で、約２０℃～約３０℃の温度で還元することにより、中間体ａｔ（式中、ＲＡは、置換もしくは非置換のＣ２～６アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のＣ５～６シクロアルキルである）が得られ、これは、上記スキームで使用して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－である）が得られる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の（標準的な方法による、及び本明細書に記載されるような）キラル分離により、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）の化合物が得られる。
Figure 2022514344000028
代替的に、上記スキームに記載されたように使用される中間体ｈまたはｉを、標準的な方法によってキラル分離することにより、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物が得られる。
アミン基及びヒドロキシル基に対し「保護された」という用語は、当業者に知られている保護基（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１４）に記載されるもの）により、所望されない反応から保護されるこれらの官能基の形態を指し、当該保護基はその中で記載される手順を使用して追加または除去され得る。
１つの態様において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法が提供され、
Figure 2022514344000029
 当該方法は、式（ｈ）の化合物を、
Figure 2022514344000030
 式（ｄ）の化合物と
Figure 2022514344000031
 カップリング剤及び塩基の存在下、溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含み、式中、
ＲＮはＨであり、
各Ｒ１は独立的に、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立的に、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素が、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換Ｃ１～３アルキルであるか、または２つのＲ４基が、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基が、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ＸはＮであり、
Ｌは、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－または－（Ｃ１～９アルキル）－であり、
ｎは０～４であり、
ｍは０～８であり、
Ｖは
Figure 2022514344000032
 であり、
式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、または置換及び非置換のＣ３～６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２である。
１つの実施形態において、カップリング剤は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ、またはＤＣＣであり、任意選択でＨＯＢｔと組み合わせる。１つの実施形態において、カップリング剤はＨＡＴＵである。別の実施形態において、塩基は、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、またはＴＥＡである。１つの実施形態において、塩基はＤＩＥＡである。別の実施形態において、溶媒は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはこれらの混合物である。１つの実施形態において、溶媒はＤＭＦである。
以下の実施形態において、変数ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍ、ｐ、ａ、及びｂは、別段の指定がない限り、本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｈ）の化合物
Figure 2022514344000033
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｇ）の化合物を、
Figure 2022514344000034
 式（ｈ）の化合物を得るのに適した条件下で脱保護することを含み、式中、ＰＮはアミン保護基である。
いくつかの実施形態において、ＰＮはＢｏｃ基である。いくつかのこのような実施形態において、脱保護は、酸を用いて溶媒中で処理することによって実施される。いくつかの実施形態において、酸はＴＦＡであり、溶媒はＤＣＭである。他の実施形態において、酸はＨＣｌであり、溶媒はジオキサンまたはＥｔＯＡｃである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｇ）の化合物
Figure 2022514344000035
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｆ）の化合物を、
Figure 2022514344000036
 ３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンと、塩基の存在下、溶媒中で、高温で、式（ｇ）の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。
いくつかのこのような実施形態において、塩基は、ＮａＨＣＯ３、ＣｓＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３であり、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰである。１つの実施形態において、塩基はＮａＨＣＯ３であり、溶媒はＤＭＦである。いくつかのこのような実施形態において、接触は、約５０℃～約８０℃の温度で実施される。他の実施形態において、塩基はＤＩＥＡである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰである。いくつかのこのような実施形態において、接触は、約１５０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｆ）の化合物
Figure 2022514344000037
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｅ）の化合物におけるニトロ基を、
Figure 2022514344000038
 還元剤を用いて、任意選択で触媒の存在下、溶媒中で、式（ｆ）の化合物を得るのに適した条件下で、還元することを含む。
いくつかのこのような実施形態において、還元剤はＨ２であり、触媒はＰｄ／Ｃである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒は、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨである。他の実施形態において、還元剤は、Ｆｅ及びＮＨ４Ｃｌである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒は、ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｅ）の化合物
Figure 2022514344000039
 を調製することを含み、
当該方法は、次式のニトロアニリンを、
Figure 2022514344000040
 アミン保護基ＰＮで保護することを含み、これは、塩基の存在下、溶媒中で、式（ｅ）の化合物を得るのに適した条件下で、保護剤と反応させることによって行う。
いくつかのこのような実施形態において、アミン保護基ＰＮはＢｏｃであり、保護剤はＢｏｃ２Ｏである。いくつかの実施形態において、塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、またはＤＢＵである。いくつかの実施形態において、塩基はＴＥＡである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒は、ＴＨＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＦである。いくつかの実施形態において、溶媒はＴＨＦである。
いくつかの他の実施形態において、当該方法はさらに、式（ｇ）の化合物
Figure 2022514344000041
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｅ）の化合物を、
Figure 2022514344000042
 ３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンと、Ｚｎ、ＴＭＳＣｌ、及びＦｅＣｌ２＊４Ｈ２Ｏの存在下、溶媒中で、高温で、式（ｇ）の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、溶媒はＮＭＰである。いくつかの実施形態において、温度は約８０℃～約１００℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｄ）の化合物
Figure 2022514344000043
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｃ）の化合物
Figure 2022514344000044
 （式中、ＲはＣ１～４アルキルである）を、式（ｄ）の化合物を得るのに適した条件下で、脱保護することを含む。
Ｒがメチルまたはエチルであるいくつかの実施形態において、脱保護は、塩基を用いて溶媒中で処理することによって実施される。いくつかの実施形態において、塩基は、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨである。他の実施形態において、溶媒は、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物またはジオキサン／Ｈ２Ｏ混合物である。Ｒがｔ－ブチルである他の実施形態において、脱保護は、酸を用いて溶媒中で処理することによって実施される。いくつかのこのような実施形態において、酸はＨＣｌであり、溶媒はジオキサン／ＤＣＭ混合物である。他の実施形態において、酸はＴＦＡであり、溶媒はＤＣＭである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｃ）の化合物
Figure 2022514344000045
 を調製することを含み、
当該方法は、以下の化合物を、
Figure 2022514344000046
 Ｖ－Ｌ－Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｓ、またはＯＴｓである）と、塩基の存在下、溶媒中で、式（ｃ）の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＤＢＵである。いくつかの実施形態において、塩基はＤＩＥＡである。他の実施形態において、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態において、接触は室温で行われる。１つの実施形態において、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒである。
いくつかの他の実施形態において、当該方法はさらに、式（ｃ）の化合物
Figure 2022514344000047
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｂ）の化合物を、
Figure 2022514344000048
 Ｂｒ－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＣＯＯＲと、塩基の存在下、溶媒中で、式（ｃ）の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、塩基は、ＴＥＡ、ＤＢＵ、またはＤＩＥＡである。いくつかの実施形態において、塩基はＴＥＡである。他の実施形態において、溶媒は、ＴＨＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＦである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態において、接触は、高温で、例えば、約２０℃～約８０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、接触は、ＮａＩまたはＫＩの存在下で行われる。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｂ）の化合物
Figure 2022514344000049
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ａ）の化合物
Figure 2022514344000050
 （式中、ＰＮはアミン保護基である）を、式（ｂ）の化合物を得るのに適した条件下で、脱保護することを含む。
いくつかの実施形態において、ＰＮはＢｏｃである。いくつかのこのような実施形態において、脱保護は、酸を用いて溶媒中で処理することによって実施される。いくつかの実施形態において、酸はＨＣｌであり、溶媒はジオキサンまたはＥｔＯＡｃである。他の実施形態において、酸はＴＦＡであり、溶媒はＤＣＭである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ａ）の化合物
Figure 2022514344000051
 を調製することを含み、
当該方法は、以下の化合物を、
Figure 2022514344000052
 Ｖ－Ｌ－Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｓ、またはＯＴｓである）と、塩基の存在下、溶媒中で、式（ａ）の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、塩基は、ＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、塩基はＣｓＣＯ３である。他の実施形態において、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態において、接触は、高温で、例えば、約４０℃～約７０℃の温度で実施される。１つの実施形態において、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、化合物Ｖ－Ｌ－Ｈａｌ（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－である）を調製することを含み、当該方法は、化合物Ｖ－ＯＨをＬＧ２－Ｌ－Ｈａｌ（式中、ＬＧ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＯＨから選択される脱離基である）と、化合物Ｖ－Ｌ－Ｈａｌを得るのに適した条件下で接触させることを含む。
ＬＧ２がＢｒまたはＣｌであるいくつかの実施形態において、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、塩基は、ＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。いくつかのこのような実施形態において、塩基はＣｓＣＯ３である。他の実施形態において、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態において、接触は、高温で、例えば、約４０℃～約７０℃の温度で実施される。他の実施形態において、ＬＧ２はＯＨであり、接触は、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤの存在下、溶媒中で実施される。いくつかのこのような実施形態において、溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態において、接触は室温で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ａ）の化合物
Figure 2022514344000053
 を調製することを含み、
当該方法は、以下の化合物を、
Figure 2022514344000054
 Ｖ－ＯＨ（式中、ＬＧ１は、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｓ、及びＯＭｓから選択される脱離基である）と、式（ａ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、ＬＧ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｓ、またはＯＭｓであり、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。いくつかのこのような実施形態において、塩基はＣｓＣＯ３であり、溶媒はＤＭＦである。他の実施形態において、塩基はＫ２ＣＯ３であり、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかのこのような実施形態において、温度は約４０℃～約７０℃である。ＬＧ１が－ＯＨであるいくつかの実施形態において、接触は、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤの存在下、溶媒中で実施される。いくつかのこのような実施形態において、溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態において、接触は室温で実施される。
また、式（Ｉ）の化合物
Figure 2022514344000055
 を調製する方法も提供され、
当該方法は、式（ｋ）の化合物を、
Figure 2022514344000056
 Ｖ－Ｌ－Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＭｓ、またはＯＴｓである）と、塩基の存在下、溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含み、式中、
ＲＮはＨであり、
各Ｒ１は独立的に、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立的に、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素が、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換Ｃ１～３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ＸはＮであり、
Ｌは、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－または－（Ｃ１～９アルキル）－であり、
ｎは０～４であり、
ｍは０～８であり、
Ｖは
Figure 2022514344000057
 であり、
式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン、または置換もしくは非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２である。
１つの実施形態において、塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭである。１つの実施形態において、塩基はＤＩＥＡである。別の実施形態において、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰである。１つの実施形態において、接触は高温で実施される。１つのこのような実施形態において、温度は約５０℃～約７０℃である。１つの実施形態において、Ｈａｌは、ＢｒまたはＣｌである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｋ）の化合物
Figure 2022514344000058
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｊ）の化合物を、
Figure 2022514344000059
 式（ｋ）の化合物を得るのに適した条件下で脱保護することを含み、式中、ＰＮはアミン保護基である。
いくつかの実施形態において、ＰＮはＢｏｃ基である。いくつかの実施形態において、脱保護は、酸を用いて溶媒中で処理することによって実施される。いくつかのこのような実施形態において、酸はＴＦＡであり、溶媒はＤＣＭである。他の実施形態において、酸はＨＣｌであり、溶媒はジオキサン／ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｊ）の化合物
Figure 2022514344000060
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｈ）の化合物を、
Figure 2022514344000061
 以下の化合物
Figure 2022514344000062
 と、カップリング剤及び塩基の存在下、溶媒中で、式（ｊ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、カップリング剤は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ、またはＤＣＣであり、任意選択でＨＯＢｔと組み合わせる。１つの実施形態において、カップリング剤はＨＡＴＵである。別の実施形態において、塩基は、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、またはＴＥＡである。１つの実施形態において、塩基はＤＩＥＡである。別の実施形態において、溶媒は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはこれらの混合物である。１つの実施形態において、溶媒はＤＭＦである。
また、式（Ｉ）の化合物
Figure 2022514344000063
 を調製する方法も提供され、
当該方法は、式（ｉ）の化合物を、
Figure 2022514344000064
 式（ｂ）の化合物
Figure 2022514344000065
 （式中、Ｈａｌ２は、ＢｒまたはＣｌである）と、塩基の存在下、溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含み、式中、
ＲＮはＨであり、
各Ｒ１は独立的に、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立的に、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換Ｃ１～３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ＸはＮであり、
Ｌは、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－または－（Ｃ１～９アルキル）－であり、
ｎは０～４であり、
ｍは０～８であり、
Ｖは
Figure 2022514344000066
 であり、
式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～６アルキル、及び置換または非置換のＣ３～６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン、または置換及び非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２である。
１つの実施形態において、塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭである。１つの実施形態において、塩基はＤＩＥＡである。別の実施形態において、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰである。１つの実施形態において、接触は高温で実施される。１つのこのような実施形態において、温度は約４０℃～約６０℃である。１つの実施形態において、接触は、ＮａＩまたはＫＩの存在下で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｉ）の化合物
Figure 2022514344000067
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｈ）の化合物を、
Figure 2022514344000068
 Ｈａｌ２－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＣＯＹ（式中、Ｙは、ＯＨまたはＣｌである）と、式（ｉ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
ＹがＯＨであるいくつかの実施形態において、接触は、カップリング剤及び塩基の存在下、溶媒中で実施される。１つの実施形態において、カップリング剤は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ、またはＤＣＣであり、任意選択でＨＯＢｔと組み合わせる。１つの実施形態において、カップリング剤はＨＡＴＵである。いくつかの実施形態において、塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭである。１つの実施形態において、塩基はＤＩＥＡである。１つの実施形態において、溶媒は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはこれらの混合物である。１つの実施形態において、溶媒はＤＭＦである。ＹがＣｌである他の実施形態において、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。いくつかのこのような実施形態において、塩基は、ＴＥＡまたはＤＩＥＡである。他の実施形態において、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰである。いくつかの実施形態において、接触は、約０℃～約２５℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｊ）の化合物
Figure 2022514344000069
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｉ）の化合物
Figure 2022514344000070
 を、以下の化合物
Figure 2022514344000071
 （式中、ＰＮはアミン保護基である）と、
塩基の存在下、溶媒中で、式（ｊ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。１つの実施形態において、ＰＮはＢｏｃ基である。
１つの実施形態において、塩基は、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、またはＴＥＡである。１つの実施形態において、塩基はＤＩＥＡである。別の実施形態において、溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはこれらの混合物である。１つのこのような実施形態において、接触は、約４０℃～約８０℃の温度で実施される。１つの実施形態において、接触は、ＮａＩまたはＫＩの存在下で実施される。
１つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ｊ）の化合物
Figure 2022514344000072
 を調製することを含み、
当該方法は、化合物（ａｈ）
Figure 2022514344000073
 （式中、ＰＮはアミン保護基である）を、
３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンと、塩基の存在下、溶媒中で、式（ｊ）の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。１つの実施形態において、ＰＮはＢｏｃ基である。
１つの実施形態において、塩基は、ＮａＨＣＯ３、ＣｓＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３である。別の実施形態において、溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはこれらの混合物である。１つのこのような実施形態において、接触は、約５０℃～約８０℃の温度で実施される。１つの実施形態において、塩基は、ＮａＨＣＯ３、ＣｓＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３であり、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰであり、接触は、約５０℃～約８０℃の温度で行われる。
１つの実施形態において、塩基はＤＩＥＡである。別の実施形態において、溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはこれらの混合物である。１つのこのような実施形態において、接触は、約１５０℃の温度で実施される。１つの実施形態において、塩基はＤＩＥＡであり、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰであり、接触は、約１５０℃の温度で行われる。
１つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ｊ）の化合物
Figure 2022514344000074
 を調製することを含み、
当該方法は、化合物（ａｈ）を、
Figure 2022514344000075
 ３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンと、塩基の存在下、溶媒中で、式（ｊ）の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。
１つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ａｈ）の化合物
Figure 2022514344000076
 を調製することを含み、
当該方法は、化合物（ａｇ）を、
Figure 2022514344000077
 還元剤を用いて、式（ａｈ）の化合物を得るのに適した条件下で脱保護することを含む。
１つの実施形態において、還元剤はＨ２である。１つの実施形態において、ＰＮ’はＣｂｚであり、脱保護は、触媒Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２の存在下、溶媒中で行われる。１つの実施形態において、溶媒は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃである。
１つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ａｇ）の化合物
Figure 2022514344000078
 を調製することを含み、
当該方法は、化合物（ａｆ）を、
Figure 2022514344000079
 Ｎ－保護されたピペラジン
Figure 2022514344000080
 （式中、ＰＮは保護基である）と、塩基の存在下、溶媒中で、式（ａｇ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、ＰＮはＢｏｃ基である。１つの実施形態において、塩基は、ＤＩＥＡまたはＴＥＡである。別の実施形態において、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰである。１つのこのような実施形態において、接触は、約６０℃～約９０℃の温度で実施される。１つの実施形態において、接触は、ＮａＩまたはＫＩの存在下で実施される。
１つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ａｆ）の化合物
Figure 2022514344000081
 を調製することを含み、
当該方法は、化合物（ａｅ）を、
Figure 2022514344000082
 Ｈａｌ２－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＣＯＹ（式中、Ｙは、ＯＨまたはＣｌである）と、式（ａｆ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
ＹがＯＨであるいくつかの実施形態において、接触は、カップリング剤及び塩基の存在下、溶媒中で実施される。１つの実施形態において、カップリング剤は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ、またはＤＣＣであり、任意選択でＨＯＢｔと組み合わせる。いくつかの実施形態において、塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭである。１つの実施形態において、溶媒は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはこれらの混合物である。
ＹがＣｌである他の実施形態において、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。いくつかのこのような実施形態において、塩基は、ＴＥＡまたはＤＩＥＡである。他の実施形態において、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰである。いくつかの実施形態において、接触は、約０℃～約２５℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ａ）の化合物
Figure 2022514344000083
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｑ）の化合物を、
Figure 2022514344000084
 以下の化合物
Figure 2022514344000085
 と、第１の溶媒中で接触させ、続いて酸を用いて、第２の溶媒中で、式（ａ）の化合物を得るのに適した条件下で処理することを含み、式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－である。
いくつかの実施形態において、第１の溶媒は、ＤＭＦまたはＤＭＡである。いくつかの実施形態において、酸はＨＣｌである。いくつかのこのような実施形態において、第２の溶媒は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨである。いくつかの実施形態において、酸との接触は、高温で実施される。いくつかのこのような実施形態において、温度は約７０℃～約８０℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｑ）の化合物
Figure 2022514344000086
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｏ）の化合物を、
Figure 2022514344000087
 ＣＮ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＯＨと、乾燥剤の存在下、式（ｑ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、乾燥剤はＭｇＳＯ４である。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかのこのような実施形態において、温度は約５０℃～約７０℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ａ）の化合物
Figure 2022514344000088
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｐ）の化合物を、
Figure 2022514344000089
 以下の化合物
Figure 2022514344000090
 （式中、Ｒ’はＣ１～３アルキルである）と、塩基の存在下、溶媒中で、式（ａ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含み、式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－である。
いくつかの実施形態において、塩基はＴＥＡである。他の実施形態において、溶媒はＥｔＯＡｃである。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかのこのような実施形態において、温度は約７０℃～約９０℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｐ）の化合物
Figure 2022514344000091
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｏ）の化合物を、
Figure 2022514344000092
 Ｒ’ＯＯＣ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、ＢｒまたはＣｌである）と、塩基の存在下、式（ｐ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、ＨａｌはＢｒである。いくつかの実施形態において、塩基は、ＤＩＥＡまたはＴＥＡである。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかのこのような実施形態において、温度は約１１０℃～約１３０℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｏ）の化合物
Figure 2022514344000093
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｎ）の化合物を、
Figure 2022514344000094
 還元剤を用いて、溶媒中で、式（ｏ）の化合物を得るのに適した条件下で還元することを含む。
いくつかの実施形態において、還元剤はＨ２である。いくつかのこのような実施形態において、接触は、触媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、触媒はＰｄ／Ｃである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒はＥｔＯＨである。他の実施形態において、還元剤は、Ｆｅ及びＮＨ４Ｃｌである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒は、ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏである。いくつかのこのような実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかの実施形態において、温度は約８０℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｎ）の化合物
Figure 2022514344000095
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｍ）の化合物を、
Figure 2022514344000096
 以下の化合物
Figure 2022514344000097
 （式中、ＡはＮである）と、塩基の存在下、溶媒中で、式（ｎ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含み、式中、ＡはＮである。
いくつかの実施形態において、塩基は、ＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＮＭＰである。いくつかの実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかのこのような実施形態において、温度は約５０℃～約７０℃である。
いくつかの他の実施形態において、当該方法はさらに、式（ｎ）の化合物
Figure 2022514344000098
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｌ）の化合物を、
Figure 2022514344000099
 以下の化合物
Figure 2022514344000100
 （式中、ＬＧ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＯＨである）と、式（ｎ）の化合物を提供するのに適した条件下で接触させることを含み、式中、ＡはＮである。
いくつかの実施形態において、ＬＧ２は、ＢｒまたはＣｌであり、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、塩基は、ＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、塩基はＣｓＣＯ３である。いくつかの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、またはＮＭＰである。いくつかの実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかの実施形態において、温度は約５０℃～約８０℃である。いくつかの実施形態において、ＨａｌはＢｒであり、塩基はＣｓＣＯ３であり、溶媒はＤＭＦであり、温度は約７０℃である。他の実施形態において、ＨａｌはＣｌであり、塩基はＫ２ＣＯ３であり、溶媒はアセトニトリルであり、温度は約６０℃である。いくつかの実施形態において、ＬＧ２はＯＨであり、接触は、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤの存在下、溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態において、接触は室温で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式Ｖ－ＯＨの化合物
Figure 2022514344000101
 を調製することを含み、当該方法は、式（ｓ）の化合物
Figure 2022514344000102
 （式中、ＲＡは、置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルであり、ＰＯはフェノール保護基である）を、式Ｖ－ＯＨの化合物を得るのに適した条件下で、脱保護することを含む。
いくつかの実施形態において、ＰＯはアセチルであり、脱保護は、塩基を用いて、溶媒中で処理することによって実施される。いくつかのこのような実施形態において、塩基は、例えばＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨである。他の実施形態において、ＰＯはベンジルであり、脱保護は、還元剤を用いて、溶媒中で処理することによって実施される。いくつかの実施形態において、還元剤はＨ２であり、接触は触媒の存在下で実施される。１つの実施形態において、触媒はＰｄ／Ｃである。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｓ）の化合物
Figure 2022514344000103
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｒ）の化合物を、
Figure 2022514344000104
 ＲＡ－Ｚｎ－Ｂｒ（式中、ＲＡは置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルである）と、触媒及びリガンドの存在下、溶媒中で、式（ｓ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、触媒及びリガンドは、ＣＰｈｏｓＰｄＧ３及びＣＰｈｏｓである。いくつかの実施形態において、溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態において、接触は低温で実施される。いくつかのこのような実施形態において、温度は約０℃～約２５℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｓ）の化合物
Figure 2022514344000105
 を調製することを含み
（式中、Ａは、ＣＨまたはＣＲＡであり、ＰＯはフェノール保護基である）、
当該方法は、式（ａｚ）の化合物
Figure 2022514344000106
 を、以下の化合物
Figure 2022514344000107
 （式中、Ｂは、ＣＨ、ＣＲＢ、またはＮである）と、溶媒中で接触させ、続いて、酸を用いて、溶媒中で、式（ｓ）の化合物を得るのに適した条件下で処理することを含む。
１つの実施形態において、ＰＯはベンジル基である。１つの実施形態において、溶媒は、ＤＭＦまたはＤＭＡである。１つの実施形態において、酸はＨＣｌである。１つの実施形態において、酸は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中にある。１つの実施形態において、接触は、約７０℃～約８０℃の温度で実施される。
１つの実施形態において、本明細書では、化合物（ａｚ）
Figure 2022514344000108
 を調製するための方法が提供され、
当該方法は、化合物（ａｙ）を、
Figure 2022514344000109
 ＣＮ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＯＨと、ＭｇＳＯ４の存在下、式（ａｚ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、接触は、約５０℃～約７０℃の温度で実施される。
１つの実施形態において、本明細書では、化合物（ａｙ）
Figure 2022514344000110
 を調製するための方法が提供され、
当該方法は、化合物（ａｘ）を、
Figure 2022514344000111
 還元剤と、ルイス酸の存在下、溶媒中で、式（ａｙ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、還元剤は鉄である。１つの実施形態において、ルイス酸は塩化アンモニウムである。１つの実施形態において、溶媒は、ＥｔＯＨ及び水の混合物である。１つの実施形態において、接触は、約６０℃の温度で実施される。
１つの実施形態において、本明細書では、化合物（ａｘ）
Figure 2022514344000112
 を調製するための方法が提供され、
当該方法は、化合物（ａｗ）を、
Figure 2022514344000113
 ＲＡ－Ｂ（ＯＨ）２と、触媒及び塩基の存在下、溶媒中で、式（ａｘ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２である。１つの実施形態において、塩基はＣｓ２ＣＯ３である。１つの実施形態において、溶媒は、トルエン及び水の混合物である。１つの実施形態において、接触は、約１００℃の温度で実施される。
１つの実施形態において、本明細書では、化合物（ａｗ）
Figure 2022514344000114
 を調製するための方法が提供され、
当該方法は、化合物
Figure 2022514344000115
 を、アルキル化剤と、溶媒中で、塩基を伴って、式（ａｗ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、アルキル化剤はブロモメチルベンゼンである。１つの実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。１つの実施形態において、塩基はＫ２ＣＯ３である。１つの実施形態において、接触は、約８０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｕ）の化合物
Figure 2022514344000116
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｔ）の化合物を、
Figure 2022514344000117
 ＲＡ－Ｚｎ－Ｂｒ（式中、ＲＡは置換もしくは非置換のＣ１～６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルである）と、触媒及びリガンドの存在下、溶媒中で、式（ｕ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、触媒及びリガンドは、ＣＰｈｏｓＰｄＧ３及びＣＰｈｏｓである。いくつかの実施形態において、溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態において、接触は低温で実施される。いくつかのこのような実施形態において、温度は約０℃～約２５℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｘ）の化合物
Figure 2022514344000118
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｙ）の化合物
Figure 2022514344000119
 （式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－であり、ＲＡは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである）を、還元剤を用いて、溶媒中で、式（ｘ）の化合物を得るのに適した条件下で還元することを含む。
いくつかの実施形態において、還元剤は、触媒の存在下のＨ２である。いくつかの実施形態において、触媒はＰｄ／Ｃである。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨである。いくつかの実施形態において、接触は、約２０℃～約３０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｙ）の化合物
Figure 2022514344000120
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｖ）の化合物を、
Figure 2022514344000121
 ＲＡＢＦ３ －Ｋ＋（式中、ＲＡは、置換または非置換のＣ１～６アルキルである）と、触媒及びリガンドの存在下、塩基の存在下、溶媒中で、式（ｙ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、触媒及びリガンドは、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３及びブチルジ－１－アダマンチルホスフィンである。いくつかの実施形態において、塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、塩基はＣｓ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、溶媒は、トルエン／水混合物である。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかの実施形態において、温度は約９０℃～約１１０℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｘ）の化合物
Figure 2022514344000122
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｗ）の化合物
Figure 2022514344000123
 （式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－であり、ＲＡ’は、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のＣ５～６シクロアルケニルである）を、還元剤と、溶媒中で、式（ｘ）の化合物を提供するのに適した条件下で接触させることを含み、式中、ＲＡは置換もしくは非置換のＣ２～６アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のＣ５～６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、還元剤は、触媒の存在下のＨ２である。いくつかの実施形態において、触媒はＰｄ／Ｃである。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨである。いくつかの実施形態において、接触は、約２０℃～約３０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｗ）の化合物
Figure 2022514344000124
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ｖ）の化合物を、
Figure 2022514344000125
 ＲＡ’［Ｂ（ＯＲ＋）２］２（式中、ＲＡ’は置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のＣ５～６シクロアルケニルであり、Ｒ＋は、ホウ素原子及びそれらが結合している原子と共に、環式ボロネート、例えば、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロランを形成する）と、触媒及び塩基の存在下、溶媒中で、式（ｗ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。いくつかの実施形態において、塩基はＫ３ＰＯ４である。いくつかの実施形態において、溶媒は１，４－ジオキサン／水混合物である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｖ）の化合物
Figure 2022514344000126
 を調製することを含み、
当該方法は、以下の化合物を、
Figure 2022514344000127
 以下の化合物
Figure 2022514344000128
 （式中、ＨａｌはＢｒである）と、塩基の存在下、溶媒中で、式（ｖ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、塩基は、ＤＩＥＡまたはＴＥＡである。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰである。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかの実施形態において、温度は約５０℃～約７０℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、次式の化合物
Figure 2022514344000129
 を調製することを含み、当該方法は、以下の化合物を、
Figure 2022514344000130
 Ｈａｌ－Ｌ－Ｈａｌ（式中、ＨａｌはＢｒである）と、塩基の存在下、溶媒中で、次式の化合物
Figure 2022514344000131
 を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓＣＯ３である。いくつかの実施形態において、溶媒は、アセトニトリルまたはＤＭＦである。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかの実施形態において、温度は約８０℃～約１００℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ｖ）の化合物
Figure 2022514344000132
 を調製することを含み、
当該方法は、以下の化合物を、
Figure 2022514344000133
 以下の化合物
Figure 2022514344000134
 （式中、ＬＧ３は、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｓ、またはＯＭｓである）と、式（ｖ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、ＬＧ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｓ、またはＯＭｓであり、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、塩基は、ＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかの実施形態において、温度は約４０℃～約７０℃である。他の実施形態において、ＬＧ３は－ＯＨであり、接触は、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤの存在下、溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態において、接触は室温で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ａｄ）の化合物
Figure 2022514344000135
 を調製するための方法が提供され、
当該方法は、以下の化合物を、
Figure 2022514344000136
 Ｖ－（Ｃ１～９アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ（式中、ＰＮはアミン保護基である）と、還元剤の存在下、溶媒中で、式（ａｄ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、還元剤はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。他の実施形態において、溶媒はＭｅＯＨである。
いくつかの実施形態において、方法は、さらに、式Ｖ－（Ｃ１～９アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｈの化合物を調製することを含み、当該方法は、式（ａｃ）の化合物
Ｖ－（Ｃ２～９アルキル）－ＯＨ
（ａｃ）
を、酸化剤と、溶媒中で、式Ｖ－（Ｃ１～９アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｈの化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、酸化剤は、デス・マーチンペルヨージナン（１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３（１Ｈ）－オン）である。他の実施形態において、溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態において、接触は低温で実施される。１つの実施形態において、温度は約０℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ａｃ）の化合物
Ｖ－（Ｃ２～９アルキル）－ＯＨ
（ａｃ）を調製することを含み、
当該方法は、式（ａｂ）の化合物を、
Figure 2022514344000137
 式（ａｃ）の化合物を得るのに適した条件下で脱保護することを含む。
いくつかの実施形態において、脱保護は、酸を用いて溶媒中で処理することによって実施される。１つの実施形態において、酸はＴｓＯＨである。別の実施形態において、溶媒はＤＣＭ／ＥｔＯＨ混合物である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ａｂ）の化合物
Figure 2022514344000138
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ａａ）の化合物を、
Ｖ－ＯＴｆ
（ａａ）
ＴＨＰ－Ｏ（Ｃ２～９アルキル）－亜鉛（ＩＩ）と、触媒及びリガンドの存在下、溶媒中で、式（ａｂ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、触媒及びリガンドは、ＣＰｈｏｓＰｄＧ３及びＣＰｈｏｓである。いくつかの実施形態において、溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態において、接触は低温で実施される。いくつかの実施形態において、温度は約０℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ａａ）の化合物
Ｖ－ＯＴｆ
（ａａ）を調製することを含み、
当該方法は、Ｖ－ＯＨをＴｆ２Ｏと、塩基の存在下、溶媒中で、式（ａａ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、塩基は、ＤＩＥＡまたはＴＥＡである。他の実施形態において、溶媒はＤＣＭである。
１つの実施形態において、本明細書では、化合物（ａｏ）
Figure 2022514344000139
 を調製するための方法が提供され、
当該方法は、化合物（ａｋ）
Figure 2022514344000140
 （式中、ＰＯはＯ－保護基である）を、
還元剤と、触媒の存在下、式（ａｏ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、化合物（ａｋ）を還元剤と触媒の存在下で接触させることは、溶媒中で、約２０℃～約３０℃の温度で、高圧下で行われる。
１つの実施形態において、ＰＯはベンジル基である。１つの実施形態において、還元剤はＨ２である。１つの実施形態において、触媒は、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２である。１つの実施形態において、溶媒は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃである。１つの実施形態において、圧力は約１５ｐｓｉまで増加する。
１つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ａｋ）の化合物
Figure 2022514344000141
 を調製することを含み、
当該方法は、化合物（ａｊ）
Figure 2022514344000142
 を、
Figure 2022514344000143
 と（式中、Ｒはアルキルであり、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒである）、式（ａｋ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、ＲはＣ１～４アルキルである。１つの実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、塩基は、ＴＥＡ、ＤＢＵ、またはＤＩＥＡである。１つの実施形態において、溶媒は、ＴＨＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＦである。１つの実施形態において、接触は、約２０℃～約８０℃の温度で行われる。１つの実施形態において、接触は、ＮａＩまたはＫＩの存在下で行われる。
１つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ａｊ）の化合物
Figure 2022514344000144
 を調製することを含み、
当該方法は、化合物（ａｉ）
Figure 2022514344000145
 を、アルキル化剤
Figure 2022514344000146
 と（式中、ＰｏはＯ－保護基である）、式（ａｊ）の化合物を提供するのに適した条件下で、接触させることを含む。
１つの実施形態において、ＰＯはベンジル基であり、ＬＧ４はＯであり、Ｈａｌは、ＢｒまたはＣｌである。１つの実施形態において、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。１つの実施形態において、接触は、ＤＭＦ中のＣｓＣＯ３またはアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３の存在下で実施される。１つの実施形態において、接触は高温で行われる。１つの実施形態において、温度は約４０℃～約７０℃である。
１つの実施形態において、本明細書では、化合物（ａｏ）
Figure 2022514344000147
 を調製するための方法が提供され、
当該方法は、化合物（ａｎ）を、
Figure 2022514344000148
 ＬＧ４－Ｌ－Ｈａｌ（式中、ＬＧ４は、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＯＨであり、Ｈａｌは、ＢｒまたはＣｌである）と、
塩基の存在下、溶媒中で、式（ａｏ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭである。１つの実施形態において、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰである。１つの実施形態において、接触は、約５０℃～約７０℃の温度で行われる。
１つの実施形態において、本明細書では、化合物（ａｎ）
Figure 2022514344000149
 を調製するための方法が提供され、
当該方法は、化合物（ａｍ）
Figure 2022514344000150
 （式中、ＰＮはＢｏｃ基である）を、
酸と、溶媒中で、式（ａｎ）の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。
１つの実施形態において、酸は、ＴＦＡまたはＨＣｌである。１つの実施形態において、溶媒は、ＤＣＭ、ジオキサン、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨである。１つの実施形態において、酸及び溶媒は、ＤＣＭ中のＴＦＡ、またはジオキサン／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＡｃ中のＨＣｌである。
１つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ａｍ）の化合物
Figure 2022514344000151
 を調製することを含み、
当該方法は、Ｎ－保護ピペラジル化合物
Figure 2022514344000152
 を、
Figure 2022514344000153
 と（式中、ＰＮはＮ－保護基であり、Ｒはアルキルであり、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒである）、式（ａｍ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、ＰＮはＢｏｃ基である。いくつかの実施形態において、ＲはＣ１～４アルキルである。１つの実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、塩基は、ＴＥＡ、ＤＢＵ、またはＤＩＥＡである。１つの実施形態において、溶媒は、ＴＨＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＦである。１つの実施形態において、接触は、約２０℃～約８０℃の温度で行われる。１つの実施形態において、接触は、ＮａＩまたはＫＩの存在下で行われる。
１つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ｃ）の化合物
Figure 2022514344000154
 を調製することを含み、
当該方法は、化合物（ａｏ）
Figure 2022514344000155
 を、Ｖ－ＯＨ（式中、ＬＧ４は脱離基であり、Ｒはアルキルである）と、式（ｃ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、ＬＧ４は－ＯＨであり、（ａｏ）とＶ－ＯＨとの接触は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、例えば、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤの存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で、室温で行われる。１つの実施形態において、化合物（ａｏ）における脱離基ＬＧ４は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｓ、またはＯＭｓであり、Ｖ－ＯＨとの反応は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。１つの実施形態において、塩基はＣｓＣＯ３であり、溶媒はＤＭＦである。１つの実施形態において、塩基はＫ２ＣＯ３であり、溶媒はアセトニトリルである。１つの実施形態において、反応は高温で行われる。１つの実施形態において、反応は、約４０℃～約７０℃の温度で行われる。
１つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ａｓ）の化合物
Figure 2022514344000156
 を調製することを含み、
当該方法は、化合物（ａｏ）
Figure 2022514344000157
 を、化合物（ａｒ）
Figure 2022514344000158
 と（式中、ＬＧ４は、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＯＨであり、ＬＧ５はＯＨであり、Ａは、ＣＨまたはＣＲＡまたはＮである）、式（ａｓ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、化合物（ａｏ）中のＬＧ４はＯＨであり、反応は塩基の存在下、溶媒中で実施される。１つの実施形態において、塩基はＮａＯｔＢｕ、ＣｓＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３である。１つの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、またはＮＭＰである。１つの実施形態において、反応は、約０℃～約７０℃の温度で行われる。
１つの実施形態において、化合物（ａｏ）におけるＬＧ４はＯＨであり、化合物（ａｏ）と化合物（ａｒ）との接触は、Ｍｉｓｔｕｎｏｂｕ条件下、例えば、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤの存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で、室温で行われて、化合物（ａｓ）が得られる。
１つの実施形態において、化合物（ａｏ）において、ＬＧ４はＯＨであり、化合物（ａｒ）において、ＬＧ５は、ＦまたはＣｌであり、ＡはＮであり、化合物（ａｏ）と化合物（ａｒ）との接触は、塩基の存在下、溶媒中で、約０℃～約７０℃の温度で行われて、化合物（ａｓ）が得られる。１つの実施形態において、塩基は、ＮａＯｔＢｕ、ＣｓＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３である。１つの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＮＭＰである。
１つの実施形態において、化合物（ａｏ）において、ＬＧ４はＯＨであり、化合物（ａｒ）において、ＬＧ５は、ＦまたはＣｌであり、Ａは、ＣＨまたはＣＲＡであり、化合物（ａｏ）と化合物（ａｒ）との接触は、塩基の存在下、溶媒中で、約０℃～約７０℃の温度で行われて、化合物（ａｓ）が得られる。１つの実施形態において、塩基は、ＮａＯｔＢｕ、ＣｓＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３である。１つの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＮＭＰである。
１つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ａｓ）の化合物
Figure 2022514344000159
 を調製することを含み、
当該方法は、化合物（ａｎ）を、
Figure 2022514344000160
 化合物（ａｑ）と、
Figure 2022514344000161
 塩基の存在下、溶媒中で、式（ａｓ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、塩基は、ＮａＯｔＢｕ、ＣｓＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３である。１つの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＮＭＰである。１つの実施形態において、接触は、約０℃～約７０℃の温度で実施される。
１つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ａｑ）の化合物
Figure 2022514344000162
 を調製することを含み、
当該方法は、化合物（ａｐ）
Figure 2022514344000163
 （式中、Ａは、ＣＨ、ＣＲＡ、またはＮである）を、
ＬＧ６－Ｌ－Ｈａｌと、溶媒中で、式（ａｑ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、ＬＧ６は、ＢｒまたはＣｌであり、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒであり、接触は、塩基の存在下で実施される。いくつかのこのような実施形態において、塩基はＮａＯｔＢｕ、ＣｓＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３である。１つの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＮＭＰである。１つの実施形態において、接触は、約０℃～約９０℃の温度で実施される。
１つの実施形態において、ＬＧ６はＯＨであり、接触は、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤの存在下で実施される。１つの実施形態において、溶媒はＴＨＦである。１つの実施形態において、接触は室温で実施される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ｃ）の化合物
Figure 2022514344000164
 を調製することを含み（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－である）、
当該方法は、式（ａｖ）の化合物
Figure 2022514344000165
 を、以下の化合物
Figure 2022514344000166
 （式中、Ｂは、ＣＨ、ＣＲＢ、またはＮである）と、塩基を用いて、溶媒中で、式（ｃ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、溶媒はＥｔＯＡｃである。１つの実施形態において、塩基はＴＥＡである。１つの実施形態において、接触は、約６０℃～約９０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ａｖ）の化合物
Figure 2022514344000167
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ａｔ）の化合物を、
Figure 2022514344000168
 Ｒ’ＯＯＣ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ’は、Ｃ１～３アルキルである）と、塩基の存在下、式（ａｖ）の化合物を提供するのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、塩基は、ＮａＨＣＯ３、ＤＩＥＡ、またはＴＥＡである。１つの実施形態において、接触は、約９０℃～約１３０℃の温度で行われる。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ａｔ）の化合物
Figure 2022514344000169
 を調製することを含み、
当該方法は、式（ａｓ）の化合物を、
Figure 2022514344000170
 還元剤と、溶媒中で、触媒の存在下、高圧下で、式（ａｔ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、還元剤は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ中のＨ２である。１つの実施形態において、触媒はＰｄ／Ｃである。１つの実施形態において、圧力は約５０ｐｓｉである。１つの実施形態において、接触は、約８０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ｃ）の化合物
Figure 2022514344000171
 を調製することを含み（式中、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－である）、
当該方法は、式（ａｕ）の化合物
Figure 2022514344000172
 を、以下の化合物
Figure 2022514344000173
 （式中、Ｂは、ＣＨ、ＣＲＢ、またはＮである）と、溶媒中で接触させ、続いて、酸を用いて、溶媒中で、式（ｃ）の化合物を得るのに適した条件下で処理することを含む。
１つの実施形態において、溶媒は、ＤＭＦまたはＤＭＡである。１つの実施形態において、酸はＨＣｌである。１つの実施形態において、酸は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中にある。１つの実施形態において、接触は、約７０℃～約８０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ａｔ）の化合物
Figure 2022514344000174
 を調製することを含み（式中、ＲＡは、置換もしくは非置換のＣ２～６アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のＣ５～６シクロアルキルであり、Ｌは－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－である）
当該方法は、式（ａｓ）の化合物を、
Figure 2022514344000175
 還元剤と、溶媒中で、触媒の存在下、式（ａｔ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、還元剤は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ中のＨ２である。１つの実施形態において、触媒はＰｄ／Ｃである。１つの実施形態において、接触は、約２０℃～約３０℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式（ａｓ）の化合物
Figure 2022514344000176
 を調製することを含み（式中、ＲＡは、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のＣ５～６シクロアルケニルである）、
当該方法は、式（ａｓ）の化合物を、
Figure 2022514344000177
 （式中、ＲＡはＢｒである）
ボロネートＲＡ’［Ｂ（ＯＲ＋）２］２と
（式中、ＲＡ’は、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のＣ５～６シクロアルケニルであり、Ｒ＋は、ホウ素原子及びそれらが結合している原子と共に環式ボロネートを形成する）、パラジウム触媒及び塩基の存在下、溶媒中で、式（ａｓ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含み、式中、ＲＡは、置換もしくは非置換のＣ２～６アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のＣ５～６シクロアルケニルである。
１つの実施形態において、環式ボロネートは、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）である。１つの実施形態において、触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２である。１つの実施形態において、塩基はＫ３ＰＯ４である。１つの実施形態において、溶媒は１，４－ジオキサン／水混合物である。
１つの実施形態において、本明細書では、以下の式（Ｖ－Ｌ－Ｈａｌ）を有する化合物：
Figure 2022514344000178
 またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
１つの実施形態において、本明細書では、式（ａ）の化合物が提供され、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～６アルキル、及び置換または非置換のＣ３～６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２であり、
Ｌは、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－または－（Ｃ１～９アルキル）－であり、
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｓ、またはＯＴｓである。
１つの実施形態において、本明細書では、以下の式（ａ）を有する化合物：
Figure 2022514344000179
 またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
１つの実施形態において、本明細書では、式（ａ）の化合物が提供され、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～６アルキル、及び置換または非置換のＣ３～６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２であり、
ＸはＮであり、
Ｌは、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－または－（Ｃ１～９アルキル）－であり、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換Ｃ１～３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ｍは０～８であり、
ＰＮはアミン保護基である。
１つの実施形態において、ＰＮは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルである。
１つの実施形態において、本明細書では、以下の式（ａ１）を有する化合物：
Figure 2022514344000180
 またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、ＲｘはＣ１～４アルキルであり、残りの変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
１つの実施形態において、本明細書では、式（ａ１）の化合物が提供され、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～６アルキル、及び置換または非置換のＣ３～６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２であり、
ＸはＮであり、
Ｌは、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－または－（Ｃ１～９アルキル）－であり、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換Ｃ１～３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ｍは０～８であり、
ＲｘはＣ１～４アルキルである。
１つの実施形態において、本明細書では、以下の式（ｂ）を有する化合物：
Figure 2022514344000181
 またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
１つの実施形態において、本明細書では、式（ｂ）の化合物が提供され、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～６アルキル、及び置換または非置換のＣ３～６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２であり、
ＸはＮであり、
Ｌは、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－または－（Ｃ１～９アルキル）－であり、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換Ｃ１～３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ｍは０～８である。
１つの実施形態において、本明細書では、以下の式（ｃ）を有する化合物：
Figure 2022514344000182
 またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
１つの実施形態において、本明細書では、式（ｃ）の化合物が提供され、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～６アルキル、及び置換または非置換のＣ３～６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２であり、
ＸはＮであり、
Ｌは、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－または－（Ｃ１～９アルキル）－であり、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換Ｃ１～３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ｍは０～８であり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立的に、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成し、
ＲはＣ１～４アルキルである。
１つの実施形態において、本明細書では、以下の式（ｄ）を有する化合物：
Figure 2022514344000183
 またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
１つの実施形態において、本明細書では、式（ｄ）の化合物が提供され、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～６アルキル、及び置換または非置換のＣ３～６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２であり、
ＸはＮであり、
Ｌは、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－または－（Ｃ１～９アルキル）－であり、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換Ｃ１～３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ｍは０～８であり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立的に、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成する。
１つの実施形態において、本明細書では、以下の式（ｔ）を有する化合物：
Figure 2022514344000184
 またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
１つの実施形態において、本明細書では、式（ｔ）の化合物が提供され、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ｂは０～２であり、
ＸはＮであり、
Ｌは、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－または－（Ｃ１～９アルキル）－であり、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換Ｃ１～３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ｍは０～８であり、
ＰＮはアミン保護基である。
１つの実施形態において、ＰＮは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルである。
１つの実施形態において、本明細書では、以下の式（ｕ）を有する化合物：
Figure 2022514344000185
 またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
１つの実施形態において、本明細書では、式（ｕ）の化合物が提供され、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～６アルキル、及び置換または非置換のＣ３～６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ｂは０～２であり、
ＸはＮであり、
Ｌは、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－または－（Ｃ１～９アルキル）－であり、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換Ｃ１～３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ｍは０～８であり、
ＰＮはアミン保護基である。
１つの実施形態において、ＰＮは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルである。
１つの実施形態において、本明細書では、以下の式（ａｂ）を有する化合物：
Figure 2022514344000186
 またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
１つの実施形態において、本明細書では、式（ａｂ）の化合物が提供され、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～６アルキル、及び置換または非置換のＣ３～６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２である。
１つの実施形態において、本明細書では、以下の式（ａｃ）を有する化合物：
Figure 2022514344000187
 またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
１つの実施形態において、本明細書では、式（ａｃ）の化合物が提供され、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～６アルキル、及び置換または非置換のＣ３～６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２である。
１つの実施形態において、本明細書では、以下の式（ａｄ）を有する化合物：
Figure 2022514344000188
 またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
１つの実施形態において、本明細書では、式（ａｄ）の化合物が提供され、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～６アルキル、及び置換または非置換のＣ３～６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６はＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは０～３であり、
ｂは０～２であり、
ＸはＮであり、
各Ｒ４は独立的に、置換もしくは非置換Ｃ１～３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
ｍは０～８であり、
ＰＮはアミン保護基である。
１つの実施形態において、ＰＮは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルである。
使用方法
１つの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、動物またはヒトにおける状態を治療、予防、または改善するための医薬品としての有用性を有する。本明細書に記載のピペリジンジオン化合物は、動物またはヒトにおける状態を治療、予防、または改善するための医薬品としての有用性を有する。したがって、本明細書では、以下に記載されるこれらの疾患の治療または予防を含めたピペリジンジオン化合物の多くの使用が提供される。１つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本明細書で提供される方法は、有効量の１つ以上のピペリジンジオン化合物（複数可）を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本明細書では、対象におけるアンドロゲン受容体（ＡＲ）媒介疾患を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む、方法が提供される。
本明細書では、対象におけるＡＲ媒介疾患を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載のピペリジンジオン化合物を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様において、本明細書では、対象におけるＡＲ媒介疾患の治療または予防で使用するための化合物であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載のピペリジンジオン化合物を投与することを含む、化合物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書では、対象におけるＡＲ媒介疾患の治療で使用するための化合物であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載のピペリジンジオン化合物を投与することを含む、化合物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書では、対象におけるＡＲ媒介疾患の予防で使用するための化合物であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載のピペリジンジオン化合物を投与することを含む、化合物が提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書の方法で使用される化合物は、本明細書に記載のピペリジンジオン化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｖ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＸ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｘ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ａ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ｂ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ｃ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ｄ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ｔ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ｕ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ａｂ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ａｃ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ａｄ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、表１にある化合物である。
いくつかの実施形態において、ＡＲ媒介疾患は、ＡＲ野生型媒介疾患である。他の実施形態において、ＡＲ媒介疾患は、ＡＲ増幅の結果である。
ある特定の実施形態において、ＡＲ媒介疾患は、前立腺癌である。いくつかのこのような実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。いくつかのこのような実施形態において、前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である。さらに別の実施形態では、前立腺癌は、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。いくつかの実施形態において、前立腺癌はホルモン不応性である。いくつかの実施形態において、前立腺癌は、ＡＲアンタゴニストによる治療に対し抵抗性である。例えば、前立腺癌は、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ－５０９、ＯＤＭ－２０１、ＥＰＩ－００１、ＥＰＩ－５０６、ＡＺＤ－３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ－Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、またはスピロノラクトンによる治療に対し抵抗性である。
本明細書では、ＡＲレベルを低減する方法であって、対象に、有効量のピペリジンジオン化合物を投与することを含む、方法が提供される。また、本明細書では、細胞内のＡＲレベルをｉｎ ｖｉｖｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで低減する方法で使用するためのピペリジンジオン化合物であって、細胞を、有効量のピペリジンジオン化合物と接触させることを含む、ピペリジンジオン化合物も提供される。１つの実施形態において、細胞は、患者の体内に存在する。１つの実施形態において、細胞は、患者の体内に存在しない。１つの実施形態において、本明細書では、腫瘍内の野生型ＡＲのレベルを低減する方法であって、治療有効量のピペリジンジオン化合物を投与して、腫瘍内の野生型ＡＲのレベルを低減することを含む、方法が提供される。１つの実施形態において、本明細書では、腫瘍内のＡＲ全長（ＡＲ－ＦＬ）のレベルを低減する方法であって、治療有効量のピペリジンジオン化合物を投与して、腫瘍内のＡＲ全長（ＡＲ－ＦＬ）のレベルを低減することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＡＲレベルは、ピペリジンジオン化合物を投与する前のＡＲレベルと比較して低減する。いくつかの実施形態において、ＡＲレベルは、ピペリジンジオン化合物を投与する前のＡＲレベルと比較して、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％低減する。
また、本明細書では、ＡＲのタンパク質活性の調節を必要とする患者においてそれを行うための方法であって、当該患者に、ピペリジンジオン化合物の一定量を投与することを含む、方法も提供される。いくつかのこのような実施形態において、本明細書では、ＡＲのタンパク質活性の低減を必要とする患者においてそれを行うための方法であって、当該患者に、ピペリジンジオン化合物の一定量を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＡＲのタンパク質活性は、ピペリジンジオン化合物を投与する前のＡＲのタンパク質活性と比較して低減する。いくつかの実施形態において、ＡＲのタンパク質活性は、ピペリジンジオン化合物を投与する前のＡＲのタンパク質活性と比較して、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％低減する。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、当該方法はさらに、ＡＲアンタゴニスト（例えば、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ビカルタミド、及びエンザルタミド）、５α－レダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド及びデュタステリド）、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤（例えば、酢酸アビラテロン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アナログ（例えば、リュープロレリン及びセトロレリックス）、ならびに抗ゴナドトロピン（例えば、酢酸メゲストロール及び酢酸メドロキシプロゲステロン）から選択される、１つ以上の第２の薬剤を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、上記の方法のいずれでも使用され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるピペリジンジオン化合物は、上記の方法のいずれでも使用され得る。
医薬組成物及び投与経路
本明細書で提供される化合物は、調製物の従来的な形態（例えば、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、ピル、坐剤、注射、懸濁物、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、噴霧、溶液、及び乳濁液）で、対象に経口的、局所的、または非経口的に投与され得る。
ピペリジンジオン化合物は、調製物の従来的な形態（例えば、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、ピル、坐剤、注射、懸濁物、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、噴霧、溶液、及び乳濁液で、対象に経口的、局所的、または非経口的に投与され得る。好適な製剤は、従来的な有機または無機添加剤を使用して、例えば、賦形剤（例えばスクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウム）、結合剤（例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアガム、ポリエチレングリコール、スクロース、またはデンプン）、崩壊剤（例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、またはクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、またはラウリル硫酸ナトリウム）、香味剤（例えばクエン酸、メントール、グリシン、またはオレンジ粉末）、防腐剤（例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、またはプロピルパラベン）、安定化剤（例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、または酢酸）、懸濁化剤（例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリクロン（ｐｙｒｒｏｌｉｃｌｏｎｅ）、またはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば水）、及び基剤ワックス（例えばカカオバター、白色ワセリン、またはポリエチレングリコール）を使用して、一般に用いられる方法によって調製され得る。医薬組成物中のピペリジンジオン化合物の有効量は、所望の有効性を果たすレベル、例えば、経口投与及び非経口投与の両方において、単位投薬量で約０．００５ｍｇ／ｋｇ対象体重～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重とすることができる。
対象に投与されるピペリジンジオン化合物の用量は、かなり広範に変化し、医療関係者の判断に委ねることができる。概して、ピペリジンジオン化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ対象体重～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で１日１～４回投与され得るが、上記の薬用量は、対象の年齢、体重及び医学的条件ならびに投与のタイプに応じて、適切に変化させることができる。１つの実施形態において、用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ対象体重～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ対象体重～約５ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．０５ｍｇ／ｋｇ対象体重～約１ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ対象体重～約０．７５ｍｇ／ｋｇ対象体重、または約０．２５ｍｇ／ｋｇ対象体重～約０．５ｍｇ／ｋｇ対象体重である。１つの実施形態において、１日当たり１用量が投与される。いずれの場合も、投与されるピペリジンジオン化合物の量は、活性成分の溶解性、使用される製剤、及び投与経路などの因子に依存する。
別の実施形態において、本明細書では、疾患または障害の治療または予防のための方法であって、約０．０１ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約３７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約２５ｍｇ／日、または約０．１ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日のピペリジンジオン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、約０．１ｍｇ～５００ｍｇ、約１ｍｇ～２５０ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、または約１ｍｇ～約１０ｍｇのピペリジンジオン化合物を含む単位薬用量製剤が提供される。
特定の実施形態において、本明細書では、約０．１ｍｇ、または１００ｍｇのピペリジンジオン化合物を含む単位薬用量製剤が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１４００ｍｇのピペリジンジオン化合物を含む単位薬用量製剤が提供される。
ピペリジンジオン化合物は、１日１回、２回、３回、４回またはそれ以上投与され得る。特定の実施形態において、１００ｍｇ以下の用量は１日１回の用量として投与され、１００ｍｇ超の用量は１日の全用量の半分に等しい量で１日２回投与される。
ピペリジンジオン化合物は、便宜上の理由で経口投与することができる。１つの実施形態において、経口投与される場合、ピペリジンジオン化合物は、食事及び水と共に投与される。別の実施形態において、ピペリジンジオン化合物は、水もしくはジュース（例えば、リンゴジュースもしくはオレンジジュース）または任意の他の液体中に分散され、溶液または懸濁液として経口投与される。
ピペリジンジオン化合物は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、大脳内に、膣内に、経皮的に、直腸に、経粘膜的に、吸入により、または局所的に耳、鼻、目、もしくは皮膚に対して投与することもできる。投与様式は、医療関係者の裁量に任され、ある程度医学的状態の部位に依存する場合がある。
１つの実施形態において、本明細書では、ピペリジンジオン化合物を含み、追加の担体、賦形剤、またはビヒクルを含まないカプセル剤が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、有効量のピペリジンジオン化合物と、医薬的に許容される担体または媒体とを含む組成物が提供され、このとき、医薬的に許容される担体または媒体は、賦形剤、希釈剤、またはこれらの混合物を含むことができる。１つの実施形態において、組成物は医薬組成物である。
組成物は、錠剤、チュアブル錠、カプセル、溶液、非経口用溶液、トローチ、坐剤、及び懸濁液などの形態をとることができる。組成物は、単一の錠剤もしくはカプセルまたは好都合な体積の液体であり得る薬用量単位に１日用量または好都合な１日用量の一部を含むように製剤化され得る。１つの実施形態において、溶液は、水溶性塩（例えば、塩酸塩）から調製される。概して、全ての組成物は、製薬化学で知られている方法に従って調製される。カプセル剤は、ピペリジンジオン化合物を適切な担体または希釈剤と混合し、適量の混合物をカプセルに充填することにより、調製することができる。通常の担体及び希釈剤としては、不活性の粉末状物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末セルロース（特に、結晶性及び微結晶性セルロース）、糖類（例えば、フルクトース、マンニトール、及びスクロース、穀物粉、ならびに同様の食用粉末）が挙げられるが、これらに限定されない。
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、または乾式造粒によって、調製され得る。それらの製剤は、通常は、化合物に加えて、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤を組み込む。典型的な希釈剤としては、例えば、様々なタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸塩、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、及び粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、及び糖（例えば、ラクトース、フルクトース、グルコースなど）などの物質である。天然ゴム及び合成ゴムも好都合であり、アラビアゴム、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどが挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、及びワックスも結合剤として供することができる。
滑沢剤は、錠剤製剤において、錠剤及びパンチに色素が固着するのを予防するために必要とされ得る。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ならびに水素添加植物油のような滑りやすい固体から選択され得る。錠剤崩壊剤は、濡らされた場合に膨張して、錠剤を破壊し化合物を放出する物質である。錠剤崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、及びゴムが挙げられる。より詳細には、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、及びカルボキシメチルセルロース、ならびにラウリル硫酸ナトリウムが使用され得る。錠剤を、香味料及びシーラントとしての糖で、または膜形成保護剤でコーティングして、錠剤の溶解特性を修飾することができる。また、組成物は、チュアブル錠として、例えば、マンニトールなどの物質を製剤で使用することによって製剤化することもできる。
ピペリジンジオン化合物を坐剤として投与することが望ましい場合、通常の基剤を用いることができる。ココアバターは従来的な坐剤の基剤であり、これは、ワックスを加えることにより、その融点をわずかに上昇させるように修飾することができる。水混和性の坐剤の基剤、特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含むものが広く使用されている。
ピペリジンジオン化合物の効果は、適切な製剤によって遅延または延長させることができる。例えば、徐々に溶解するピペリジンジオン化合物のペレットを調製し、錠剤もしくはカプセル剤の中に、または徐放性の埋め込み型デバイスとして組み込むことができる。また、この技法は、いくつかの異なる溶解速度のペレットを製造し、ペレットの混合物をカプセルに充填することも含む。錠剤またはカプセルは、予測可能な期間にわたって溶解に耐える膜でコーティングすることができる。非経口用調製物であっても、ピペリジンジオン化合物を血清中で徐々に分散させることを可能にする油性ビヒクルまたは乳化ビヒクルに溶解または懸濁させることにより、長時間作用型にすることができる。
以下の実施例は、制限ではなく例示として提供される。化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ）により提供された自動名称生成ツールを用いて命名され、これは、立体化学のカーン・インゴルド・プレローグ則の支援で化学構造の系統名を生成する。当業者は、例示的な実施例に記載する手順を修正して所望の生成物に到達することができる。
本明細書に記載される化合物の塩は、標準的な方法、例えば、クロマトグラフィー精製中に酸（例えば、ＴＦＡ、ギ酸、もしくはＨＣｌ）を移動相に含めるか、またはクロマトグラフィー精製後に生成物を酸溶液（例えば、ＨＣｌ水溶液）と共に撹拌することにより、調製することができる。
使用する略語：
Figure 2022514344000189
Figure 2022514344000190
化合物の合成
実施例１：２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドホルメート
Figure 2022514344000191
 ５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル 水（１０００ｍＬ）中のチオカルボニルジクロリド（７５．９ｇ、０．６６ｍｏｌ）の溶液に、５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（９５．０ｇ、０．５０８ｍｏｌ）を少しずつゆっくりと加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（８６．０ｇ、収率７３．９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
２－（４－ヒドロキシアニリノ）－２－メチル－プロパンニトリル。ＤＣＭ（１６００ｍＬ）及びアセトン（４００ｍＬ）中の４－アミノフェノール（８０．０ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（８．１５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルホルモニトリル（１０２ｇ、１．０３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）からの再結晶によって精製し、乾燥させて、２－（４－ヒドロキシアニリノ）－２－メチルプロパンニトリル（８５．０ｇ、収率６５．８％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６－６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）．
５－［３－（４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル。ＤＭＡ（５００ｍＬ）中の２－（４－ヒドロキシアニリノ）－２－メチル－プロパンニトリル（５３．０ｇ、０．３０１ｍｏｌ）の溶液に、５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（７２．４ｇ、０．３１６ｍｏｌ）を２８℃で加えた。反応混合物を２８℃で２時間撹拌した。反応溶液をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）及び水性ＨＣｌ（２Ｍ、５００ｍＬ）と混合し、７０℃に加温した。２時間撹拌した後、反応溶液を３０℃に冷却し、水（５００ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）から再結晶して、５－［３－（４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（４１．５ｇ、収率３３．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ６．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。５－（３－（４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．４０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中で混合し、混合物を、ねじ口シンチレーションバイアル中で４５℃に加熱した。４８時間後、溶液を濾過し、固体を追加のＤＣＭ中ＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、部分的に固化した黄色の油を得た。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．９７１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率３１．９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６１９ ［Ｍ＋１］＋．
５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル三塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９７１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ溶液（０．５７２ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．０７ｇ、１．７ｍｍｏｌ、定量収率）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１９ ［Ｍ＋１］＋．
メチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート。５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル三塩酸塩（０．４００ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４４４ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で合わせた。２分間撹拌した後、２－ブロモ酢酸メチル（０．０６５ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をねじ口フラスコ中で周囲温度で撹拌した。３０分後、溶液をシリカゲルカラムに装填してクロマトグラフィー精製（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ）を行って、標題化合物（０．２７３ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、収率７２．６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９１ ［Ｍ＋１］＋．
２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸。メチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（０．２７３ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、水（１．０００ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（０．２１３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた黄色の油に水（３ｍＬ）及びＨＣｌの３．０Ｍの水溶液を加えて、ｐＨを４～５に低下させた。この材料を、ＤＣＭ中１５％のＭｅＯＨ及び水（７５ｍＬ）に分割した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．１３５ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率５１．０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７７ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］カルバメート。ＤＭＦ（１Ｌ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１２０ｇ、０．４７０ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノフェニル）カルバメート（８１．４ｇ、０．３９０ｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで水（２５００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］カルバメート（５６．０ｇ、粗製）を青色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
３－（３－アミノアニリノ）ピペリジン－２，６－ジオン。ＤＣＭ（５５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］カルバメート（５５．６ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３８５ｇ、３．３８ｍｏｌ、２５０ｍＬ）を０～５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１０時間撹拌し、次いで濃縮して残渣にした。残渣にＭＴＢＥ（６００ｍＬ）を加えた結果、青色の固体が沈殿した。３－（３－アミノアニリノ）ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロアセテート（５２．０ｇ、収率８９．６％）を濾過によって収集した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０－６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．９３ （ｍ， １Ｈ）．
２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドホルメート。シンチレーションバイアルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸（０．１３５ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０７４ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１２３ｍＬ、０．７０２ｍｍｏｌ）を加えた。最後にＨＡＴＵ（０．０８９ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で撹拌した。３０分後、溶液をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、混合物を標準的方法によって精製して、標題化合物（０．０５０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率２７．５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７７８ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３６ － ９．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｍ， Ｊ ＝ ８．６８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１２ （ｍ， Ｊ ＝ ８．５６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９６ － ７．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．１５， ５．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０８ － ４．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．９５ － ３．１９ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．５８ － ２．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５４ － ２．８１ （ｍ， １０ Ｈ）， ２．３７ － ２．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．０４ － ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， １．８２ － １．９５ （ｍ， １ Ｈ）， １．４６ － １．５４ （ｍ， ７ Ｈ）， １．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．４７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ０．０４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， －０．０４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．１８ Ｈｚ， １ Ｈ）．
実施例２：（２Ｓ）－２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）プロパンアミド塩酸塩
Figure 2022514344000192
 ２－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－アニリノ）－２－メチル－プロパンニトリル。ＤＣＭ（４５０ｍＬ）及びアセトン（２２５ｍＬ）中の４－アミノ－２－クロロ－フェノール（４５．０ｇ、０．３１０ｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３．４８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルホルモニトリル（４３．５ｇ、０．４４０ｍｏｌ）を１０℃で加えた。添加後、反応物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮して残渣にし、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル及びＥｔＯＡｃ、１５：１～７：１）によって精製して、２－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－アニリノ）－２－メチル－プロパンニトリル（４１．５ｇ、収率６２．８％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９－６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ６Ｈ）．
４－［３－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＭＡ（１５０ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－アニリノ）－２－メチル－プロパンニトリル（１４．６ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１９．０ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。２０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及び水性ＨＣｌ（２Ｍ、１５０ｍＬ）で２０℃で希釈し、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、４－［３－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２０．０ｇ、収率６５．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４２４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＤＭＦ（８．４２ｍＬ、０．１３５モル）に溶解させた。炭酸セシウム（０．５５６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び４－（３－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応物を６０℃にして１８時間加温した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、対応する画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７９２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６５２．２ ［Ｍ］＋．
４－（３－（３－クロロ－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７０１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（４．７５ｍＬ、０．２２６モル）に懸濁させ、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４．０３ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ、１５当量）で処理した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮して、４－（３－（３－クロロ－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．６３３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５２．２ ［Ｍ］＋．
（Ｓ）－メチル２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）プロパノエート。（Ｒ）－メチル２－クロロプロパノエート（０．０３３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、４－（３－（３－クロロ－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．１５０ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（２．１７９ｍＬ、０．１１７モル）、及びＴＥＡ（０．１４２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌し、次いで８０℃に３６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）－メチル２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）プロパノエート（０．０７８ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３８．２ ［Ｍ］＋．
（Ｓ）－２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）プロパン酸。ＴＨＦ（０．８１１ｍＬ）及び水（０．２７０ｍＬ）（０．１１３モル）の３：１混合物中に懸濁させた（Ｓ）－メチル２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）プロパノエート（０．０７８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）に、水酸化リチウム（０．０３１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。ＨＣｌの６Ｍ水溶液を加えることによって、ｐＨを約３に低下させた。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）プロパン酸（０．１１７ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率１０４％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６２４．２ ［Ｍ］＋．
（２Ｓ）－２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）プロパンアミド塩酸塩。（Ｓ）－２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）プロパン酸（０．０７６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）を、３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロ酢酸塩（０．０４１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（０．０５１ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ、４当量）、及びＤＭＦ（０．６０９ｍＬ、０．２Ｍ）と混合し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残渣を標準的な方法によって精製して、（２Ｓ）－２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）プロパンアミド塩酸塩（０．０２２ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８２５．２ ［Ｍ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１．５９， ８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９６－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｂｒｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄｄ， Ｊ＝１．４７， ８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．３４， １１．１９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３－３．４６ （ｍ， ９Ｈ）， ２．６９－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｄｑ， Ｊ＝４．４６， １２．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）．
実施例３：２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000193
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）カルバメート、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－フルオロ－５－ニトロ－フェニル）カルバメート。ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２－フルオロ－５－ニトロアニリン（１００．０ｇ、６４０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＢｏｃ２Ｏ（２７９．６ｇ、１．２８ｍｏｌ、２９４ｍＬ、２．００当量）の溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（７．８３ｇ、６４．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を一度に加えた。混合物を５０℃で、窒素下で１２時間撹拌した。混合物を１５℃に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水（１５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－フルオロ－５－ニトロ－フェニル）カルバメートの混合物（２００ｇ）を無色の油として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－２－フルオロフェニル）カルバメート、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート。ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２－フルオロ－５－ニトロ－フェニル）カルバメート（８０．０ｇ、２２４．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、アルミナ上のパラジウム（１０．０ｇ、２２４．５ｍｍｏｌ、純度５％）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で数回パージした。混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で、１５℃で２時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮して残渣を得た。ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－２－フルオロフェニル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメートの混合物（７０ｇ）を白色の固体として得た。この混合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７１．１ ［Ｍ－５５］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）カルバメート、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロフェニル］カルバメート。ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－２－フルオロフェニル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（３０．００ｇ、１３２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び重炭酸ナトリウム（２２．２８ｇ、２６５．２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３０．００ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ、１．１８当量）を一度に加えた。混合物を窒素下で、５０℃で１２時間撹拌し、次いで水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０～３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］カルバメートの混合物（４３．００ｇ）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８２．１ ［Ｍ－５５］＋．
３－（３－アミノ－４－フルオロフェニルアミノ）ピペリジン－２，６－ジオン。ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］カルバメート（３０．００ｇ、６８．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＦＡ（６０．０ｍＬ、１１．８当量）を０℃で一度に加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で、４０℃で濃縮して、ＤＣＭを除去した。次いで、混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）及び固体重炭酸ナトリウムを加えて、ｐＨを７に調整した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを収集した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２００×５）で洗浄し、減圧下で乾燥させて灰色の固体を得た。化合物３－（３－アミノ－４－フルオロフェニルアミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１０．０２ｇ、４１．５３ｍｍｏｌ、収率６０．６％）を灰色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３８．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．１， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．７， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
４－（２－（４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－ビニルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．６１６ｇ、４．００ｍｍｏｌ、２当量）、リン酸カリウム（２．１２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、５当量）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２９２ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気させ、窒素で３回パージした。混合物を窒素雰囲気下で、１２０℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で、４０℃で濃縮した。残渣を氷水（５０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０～３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－ビニルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４８．１ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－ビニルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ－Ｃ（１０％、０．２００ｇ）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で数回パージした。混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－エチル－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３２０ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５０．３ ［Ｍ＋１］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－エチル－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３１９ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．４８６ｇ、２．１３０ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、ＴＥＡ（０．３５９ｇ、３．５５０ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中６７％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３１５ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、収率６８．８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４６．４ ［Ｍ＋１］＋．
４－（３－（３－エチル－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３１５ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、４－（３－（３－エチル－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．３００ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４６．１ ［Ｍ＋１］＋．
２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（３－（３－エチル－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（１．００ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２０ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）、次いで２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２６６ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で希釈した。溶媒層を分離し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油にした。油をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２．６５ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。ジオキサン（５ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌ溶液を加え、撹拌を室温で再開し一晩行った。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残存する油をジオキサン（５ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌ溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテル中に懸濁させ３時間粉砕した。材料を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、真空オーブン内で４５℃で一晩乾燥させて、２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩（０．９８９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率９０．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０４．２ ［Ｍ＋１］＋．
２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩。２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩（０．１００ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、３－（（３－アミノ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．０５５ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１６４ｍＬ、０．９３７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を合わせ、５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（０．０６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度で撹拌した。６時間後、反応混合物を濾過し、標準的な方法によって精製して、２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０１１ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率８．２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８２３．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．６７－１０．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５－８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４－８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２－８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９０－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８－６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８－４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９－３．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５６－２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．４０－１．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．００－１．２５ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例４：２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000194
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－ニトロフェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート。ピリジン（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－ニトロ－アニリン（５．５０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２７．６６ｇ、１２６．７ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で希釈した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（８．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、収率７６．０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δｐｐｍ ８．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， １８Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－５－ニトロフェニル）カルバメート。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（４．３０ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、シアン化亜鉛（２．４２ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ、２．００当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（２．３８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加え、混合物を窒素下で、１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－５－ニトロフェニル）カルバメート（１．１０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、収率３０．０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－５－シアノフェニル）カルバメート。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－シアノ－５－ニトロ－フェニル）カルバメート（１．１０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、硝酸鉄（ＩＩＩ）（１．４０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、６．００当量）、及び塩化アンモニウム（２．２４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、１０．００当量）を２５℃で加えた。混合物を８０℃に加熱し、窒素下で１０時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－５－シアノフェニル）カルバメート（０．９５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率９７．０％）を黒褐色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７８．１ ［Ｍ－５５］＋．
３，５－ジアミノベンゾニトリル。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－５－シアノフェニル）カルバメート（０．２００ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ溶液（２．１４ｍＬ、１０．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３，５－ジアミノベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、収率８８．０％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １３４．２ ［Ｍ＋１］＋．
３－アミノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３，５－ジアミノベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．２８８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．０９４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。混合物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－アミノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（０．０５０ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、収率２７．０％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４５．２ ［Ｍ＋１］＋．
２－（ジフルオロメチル－フルオラニル）－４－イソチオシアナト－ベンゾニトリル。水（５００ｍＬ）中のチオカルボニルジクロリド（４４．２ｇ、３８５ｍｍｏｌ、２９．５ｍＬ）の溶液に、４－アミノ－２－（ジフルオロメチル－フルオラニル）ベンゾニトリル（４８．０ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。添加後、反応物を２８℃で１２時間撹拌した。次いで、材料をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（ジフルオロメチル－フルオラニル）－４－イソチオシアナト－ベンゾニトリル（５２．０ｇ、収率８８．４％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．４８（ｍ， １Ｈ）．
２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－アニリノ）－２－メチル－プロパンニトリル。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）及びアセトン（１２５ｍＬ）中の４－アミノ－２－フルオロ－フェノール（２５．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルホルモニトリル（２７．３ｇ、２７５ｍｍｏｌ、３４．５７ｍＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２．１９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ）を、０～５℃で加えた。添加後、反応物を２０℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油中５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－アニリノ）－２－メチル－プロパンニトリル（２０．０ｇ、収率５３．４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）．
４－［３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＭＡ（３００ｍＬ）中の２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－アニリノ）－２－メチル－プロパンニトリル（２０．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液を１８℃で３時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（２００ｍＬ）及び水性ＨＣｌ（２Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、７０℃に加温した。２時間後、反応混合物を室温（１８℃）に冷却し、水（１５０ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１１～１６％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－［３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１９ｇ、収率４３．６％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．００－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（３３０ｍＬ）中の４－［３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１１．４ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３．１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を１８℃で加えた。反応混合物を６０℃で１０時間撹拌し、次いで水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物（２０ｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２．４ｇ、収率７２．６％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９９－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
４－［３－［３－フルオロ－４－（２－ピペラジン－１－イルフェノキシ）フェニル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－フルオロ－フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６．４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２６．５ｇ、２３２ｍｍｏｌ、１７．２ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１０時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた油をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐＨを、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を用いてｐＨ８～９に調整し、得られた溶液を真空下で濃縮した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の油を得た。残渣を凍結乾燥して、４－［３－［３－フルオロ－４－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）フェニル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１２．１ｇ、収率８７．５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９９－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４－２．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ４Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）．
メチル２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート。４－（３－（３－フルオロ－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２５０ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－ブロモ酢酸メチル（０．０４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）と合わせた。溶液をねじ口バイアル中で周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中５％のＭｅＯＨ（５００ｍＬ））によって精製して、標題化合物（０．２３０ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、収率８１．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０８ ［Ｍ＋１］＋．
２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（０．２３０ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２．００ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（０．１５９ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。３０分後、２．０Ｍの水性ＨＣｌでｐＨを５に調整し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．１８３ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９４ ［Ｍ＋１］＋．
２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－アミノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（０．０４０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸（０．０９７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０９３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＥＡ（０．０６４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を窒素下で、２５℃で１時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を標準的な方法によって精製して、２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０５０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率３７．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８２０．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９－３．７６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６０ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．８１－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例５：Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000195
 ６－クロロ－５－ビニルピリジン－３－アミン。ジオキサン（１９．０ｍＬ、０．１９０モル）中の５－ブロモ－６－クロロピリジン－３－アミン（０．７５０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１当量）、トリブチルスタンニルエチレン（１．５２ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ、１．４３当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０９ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及び塩化リチウム（０．４７６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、３．１０当量）の混合物を、還流下で２４時間加熱し、次いで室温に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－クロロ－５－ビニルピリジン－３－アミン（０．８０４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、収率８９．０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １５５．０ ［Ｍ＋１］＋．
６－クロロ－５－エチルピリジン－３－アミン塩酸塩。６－クロロ－５－ビニルピリジン－３－アミン（０．１９４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ中溶液（１２．５ｍＬ、０．１モル）を窒素ガスでパージし、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０９９ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、７．５ｍｏｌ％）で処理した。懸濁液を水素ガスでパージし、水素雰囲気下で、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して淡黄色の油を得、これをＤＣＭ（５．１７ｍＬ、０．２２６モル）に懸濁させ、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４．３８ｍＬ、１７．５３ｍｍｏｌ、１５当量）で処理し、室温で６時間撹拌した。反応物を濃縮して、６－クロロ－５－エチルピリジン－３－アミン塩酸塩（０．２２６ｇ、１．１７１ｍｍｏｌ、収率９３．７％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １５７．０ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（６－クロロ－５－エチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル。アセトンシアノヒドリン（０．３０７ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ、２．８７当量）及び硫酸マグネシウム（０．３２４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、２．３当量）を、６－クロロ－５－エチルピリジン－３－アミン塩酸塩（０．２２６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（０．２８０ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）に加え、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を塩化ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（（６－クロロ－５－エチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（０．２３２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率３０．９％）を黄色の残渣として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２４．２ ［Ｍ＋１］＋．
４－（３－（６－クロロ－５－エチルピリジン－３－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＭＡ（２．１９ｍＬ）中の２－（（６－クロロ－５－エチルピリジン－３－イル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（０．２３２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２８４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．１９当量）を２５℃で加え、反応混合物を室温で１８時間、次いで７０℃で４時間撹拌した。反応溶液に、ＭｅＯＨ（２．１８８ｍＬ、０．４７４モル）及びＨＣｌの３Ｍの水溶液（１．４６ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ、４．２２当量）を加え、７０℃への加熱を再開した。１８時間後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。対応する画分を合わせ、濃縮して、４－（３－（６－クロロ－５－エチルピリジン－３－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１１７ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、収率２４．９１％）を橙色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５３．２ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０２８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）及び４－（３－（６－クロロ－５－エチルピリジン－３－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０５６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２．８６ｍＬ、０．０４３モル）に溶解させた。ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの１．０Ｍ溶液（０．６１８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応物を６０℃に３６時間加温したところ、生成物の部分的脱保護が生じた。反応物を２５℃に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．０３４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。４時間後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～４％のＭｅＯＨ）によって精製した。対応する画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０３３ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率４１．３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４７．２ ［Ｍ＋１］＋．
４－（３－（５－エチル－６－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩。ＤＣＭ（０．２２６ｍＬ、０．２２６モル）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０３３ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（０．１９１ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ、１５当量）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、４－（３－（５－エチル－６－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．０３０ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率１０１％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４７．２ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート。２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．９７μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、４－（３－（５－エチル－６－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．０３０ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（０．４４０ｍＬ、０．１１７モル）、及びＴＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（０．０１４．２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率４１．８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６１．４ ［Ｍ＋１］＋．
２－（４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩。ＤＣＭ（０．５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（０．０１４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を、ジオキサン中の塩酸溶液（０．０８１ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ、１５当量）で処理し、室温で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、２－（４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩（０．０１４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率１０２％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０５．２ ［Ｍ＋１］＋．
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩。２－（４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）を、３－（（３－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロ酢酸塩（８．５１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（９．６８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ、４当量）、及びＤＭＦ（０．１１６ｍＬ）と合わせ、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣を標準的な方法によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩（５ｍｇ、５．４７μｍｏｌ、２３．６％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８４０．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトニトリル－ｄ３） δ ｐｐｍ ９．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７－８．８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１－８．２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９－８．０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．５Ｈｚ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ４．５４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ４．２４ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．２， ６．７， １２．１ Ｈｚ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ２．７７ （ｄｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．４， １２．６， １７．３ Ｈｚ）， ２．７－２．７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｑ， ４Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．６０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）．
実施例６：２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジフルオロフェニル）アセトアミド
Figure 2022514344000196
 ２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ニトロフェノール。ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシ－５－ニトロフェニル）エタノン（１．２７ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）、２．５８ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を２分かけて滴加した。混合物を２．５時間撹拌し、その間に温度は２０℃へと徐々に上昇した。混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間混合した。有機層を除去し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム及び活性炭で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、残存する固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．２３ｇ、収率８６．０％）を薄ベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３３ （ｄ， Ｊ＝２．５７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ＝８．９９， ２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝９．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５１ － ６．９２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ＝１８．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ニトロフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ニトロフェノール（１．２０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０８ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３．８５ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で、６５℃で４時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、氷水（６０ｍＬ）に注ぎ、混合した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム及び活性炭で乾燥させた。溶液をシリカゲルプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ溶出液で溶出させ、濃縮し、残渣を真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ニトロフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．３３ｇ、収率９５％）を薄い黄褐色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１６．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．４４ （ｄ， Ｊ＝２．８１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ＝９．１１， ２．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝９．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４０ － ３．４７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４９ － ２．５８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．００ （ｔ， Ｊ＝１８．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ニトロフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．３０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ及び５０％ｗｔ．の水（１．１８ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＨ２ガスでパージした。反応混合物をＨ２雰囲気下（バルーン）で、周囲温度で３時間撹拌した。混合物を窒素ガスでパージし、充填セライトに通して濾過し、濃縮した。残存するシロップをジエチルエーテルに溶解させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８５ｇ、収率８７．０％）を薄金色のシロップとして得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８６．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．８７ （ｄ， Ｊ＝２．８１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝８．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝８．６１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ＝５．６９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．３８ － ３．４６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ＝５．６９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４４ － ２．５８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９９ （ｔ， Ｊ＝１８．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。アセトン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５９ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（０．７７４ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．０３７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７時間撹拌し、その間に反応混合物は約２時間後、周囲温度に達した。混合物を濃縮し、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム及びＥｔＯＡｃに分割し、混合した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム及び活性炭で乾燥させ、ＥｔＯＡｃ溶出液を伴ってシリカゲルプラグに通して濾過した。溶液を濃縮し、残渣を真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７７ｇ、収率９５．０％）をかすかなピンク色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５３．４ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．０２ － ７．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３５ － ３．５２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４４ － ２．６０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ＝１８．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）．
４－（３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１２１ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。追加の４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０２０ｇ）を加え、混合物を６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌの２．０Ｍ水溶液（１．１１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留シロップをイソプロピルアルコール（３ｍＬ）中５．０ＭのＨＣｌ水溶液に溶解させ、周囲温度で９０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に分割し、０℃に冷却した。混合物を１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で処理してｐＨ＝９～１０にし、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中５～５０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１１２ｇ、収率４４．０％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８２．２ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－（３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１４０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０３９ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）に加え、混合した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、ＭｅＯＨ中の水酸化アンモニウムの１０％溶液０～１０％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（０．０８５ｇ、収率５１．０％）を無色の泡状物質として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９７．２ ［Ｍ＋１］＋．
２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸トリフルオロアセテート。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（０．０８３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残存するガラスをジエチルエーテル中で超音波処理して、粒状の固体を得た。固体を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸トリフルオロアセテート（０．０８３ｇ、収率９２．０％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４１．２ ［Ｍ＋１］＋．
ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－３－ニトロ－５，６－ジフルオロフェニル）イミノジカーボネート。２，３－ジフルオロ－５－ニトロアニリン（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をＢｏｃ２Ｏ（３．３３ｍＬ、１４．３６ｍｍｏｌ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（０．３５１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６０ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５０．０ｍＬ）と共にバイアルに入れた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。揮発性有機物を減圧下で除去して、濃橙色の油を得た。油をＥｔＯＡｃに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望生成物を含む画分を合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去して、ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－３－ニトロ－５，６－ジフルオロフェニル）イミノジカーボネート（１．２９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、収率６０．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．８１， ６．７２， ９．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｔｄ， Ｊ＝２．３４， ５．８４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４－１．４６ （ｍ， １８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９７．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミノジカーボネート。ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－３－ニトロ－５，６－ジフルオロフェニル）イミノジカーボネート（０．２００ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．５１３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．１７５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び塩化鉄（ＩＩ）四水和物（０．０３２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）中で合わせた。アルゴンで数分間脱気させ、トリメチルシリルクロリド（０．１７１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理した後、反応混合物を９０℃で一晩密閉撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。二相の混合物をセライトに通して濾過した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、続いてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して濃緑色の油にした。油をＥｔＯＡｃに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミノジカーボネート（０．０７５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３０．８％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３００．０ ［Ｍ － （Ｂｏｃ＋ｔ－ブチル）］＋．
３－（（３－アミノ－４，５－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液中のビス－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジフルオロフェニル）イミノジカーボネート（０．０７５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ溶液（１．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。揮発性有機物を減圧下で除去して、３－（（３－アミノ－４，５－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩（０．０７４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率１３７％）を薄橙色の固体としてとして得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５６．０ ［Ｍ＋１］＋．
２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジフルオロフェニル）アセトアミド。乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸トリフルオロアセテート（０．１１３ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及び３－（（３－アミノ－４，５－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩（０．０５４ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０６８ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１３１ｍＬ、０．７４９ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。追加の３－（（３－アミノ－４，５－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩（０．０２５ｇ）、ＨＡＴＵ（０．０３５ｇ）、及びＤＩＥＡ（０．０７０ｍＬ）を使用し、混合物をさらに３時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながらゆっくりと氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、得られた懸濁液を濾過した。収集した固体を水及びジエチルエーテルで洗浄し、ＤＭＳＯ中ギ酸の２５％溶液（２ｍＬ）に溶解させた。溶液を濾過し（４５μｍのナイロン膜）、標準的な方法によって精製して、２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジフルオロフェニル）アセトアミド（０．０１０ｇ、収率８．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８７８．０ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ９．８１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ９．２６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．１７ － ７．６５ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．９８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．２２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．２８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．０８ － ３．１６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６７ － ２．７７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０２ － ２．１６ （ｍ， ５ Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， １．５５ （ｂｒ ｓ， ９ Ｈ）．
実施例７：２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000197
 １－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－４－ニトロベンゼン。アセトニトリル（３００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ニトロフェノール（３０．００ｇ、１３７．６１ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（５７．０６ｇ、４１２．８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、窒素下で（ブロモメチル）ベンゼン（２５．８９ｇ、１５１．４ｍｍｏｌ、１７．９８ｍＬ、１．１当量）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物１－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－４－ニトロベンゼン（３５．８０ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ、収率８４．４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３２．０ ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）．
１－（ベンジルオキシ）－４－ニトロ－２－ビニルベンゼン。ジオキサン（３００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－４－ニトロベンゼン（２０．００ｇ、６４．９１ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９．９９ｇ、１２９．８２ｍｍｏｌ、２２．０２ｍＬ、２．０当量）、及びリン酸カリウム（４１．３３ｇ、１９４．７２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．７５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温（２５℃）で加えた。反応混合物を脱気させ、次いで窒素下で１００℃に１２時間加熱し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１％のＥｔＯＡｃ）によって精製して生成物を得、１－（ベンジルオキシ）－４－ニトロ－２－ビニルベンゼン（１２．５０ｇ、４８．９７ｍｍｏｌ、収率７５．４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７８．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
４－アミノ－２－エチルフェノール。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－４－ニトロ－２－ビニルベンゼン（１２．５０ｇ、４８．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、窒素下でＰｄ／Ｃ（２．００ｇ、純度１０％）を加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素でパージした。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で、５０℃で１２時間撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して生成物を得、４－アミノ－２－エチルフェノール（６．４０ｇ、４６．６５ｍｍｏｌ、収率９５．３％）を褐色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。トルエン（２００ｍＬ）中の５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２０．００ｇ、１０６．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、チオカルボニルジクロリド（２４．５８ｇ、２１３．７６ｍｍｏｌ、１６．３９ｍＬ、２当量）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１８．９０ｇ、８２．４７ｍｍｏｌ、収率７７．２％）を黄色の液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３０．１ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル。４－アミノ－２－エチルフェノール（６．４００ｇ、４６．６５ｍｍｏｌ、１当量）中の２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル（１８．６４ｇ、２１９．００ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、４．６９当量）の溶液に、硫酸マグネシウム（１４．０４ｇ、１１６．６２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ－水（ｖ／ｖ＝１／１、１００ｍＬ）中に注ぎ、１５分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２－（（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（１２．００ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０５．１ ［Ｍ＋１］ ＋．
５－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－（（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（９．５０ｇ、４６．５１ｍｍｏｌ、１当量）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（８．５３ｇ、３７．２１ｍｍｏｌ、０．８当量）の溶液を２０℃で１時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ／ＭｅＯＨの４．０Ｍ溶液（１００ｍＬ、２．１５当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して生成物を得、５－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１３．３０ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を褐色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５７．２ ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート。５－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．８００ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．８８７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．２７６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．９００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．３６６ｍＬ）中で合わせ、６０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。分離後、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油にした。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．４５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、収率１１７％）を油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７５．４ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．６０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、及びリン酸、カリウム塩（１０．７０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６８ｍＬ）中で合わせた。この混合物に、１，２－ジブロモエタン（２１．７ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して油にし、これを最小限のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．９３ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、収率５４．３％）を油として得、これを真空下で一晩乾燥させた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２１．２， ３２３．２ ［Ｍ＋１， Ｍ＋３］＋．
５－（３－（４－（２－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．４５６ｇ、２．１５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ溶液（１０．８ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して油にし、次いでこれをジエチルエーテル中で周囲温度で一晩粉砕した。得られた固体５－（３－（４－（２－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（１．２４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率９４．０％）を濾過によって収集し、真空オーブン内で１．５時間にわたって乾燥させた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７５．２ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。５－（３－（４－（２－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（１．２４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（１．７７ｍＬ、１０．１１ｍｍｏｌ）で処理し、続いて２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３１４ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。この混合物に、ヨウ化ナトリウム（０．３０３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ならびに０．７５当量のＤＩＥＡ及び２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを加え、５０℃への加熱を再開し一晩行った。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（１．３２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率９５．０％）を油として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８９．３ ［Ｍ＋１］＋．
２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸三塩酸塩。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（１．３２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ溶液（１５．６ｍＬ、６２．３ｍｍｏｌ）で処理した。６時間後、温度は１２時間４５～５０℃に上昇した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸三塩酸塩（１．３７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率９６．０％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３３ ［Ｍ＋１］＋．
２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸三塩酸塩（０．１２５ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１当量）を、３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロ酢酸塩（０．０５６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（０．０７０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（０．１７７ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、６当量）、及びＤＭＦ（０．８４２ｍＬ、０．２Ｍ）と合わせ、反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を標準的な方法によって精製して、２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０６３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率４５．１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８３４．４ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ）， ８．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ）， ７．１－７．２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ６．４５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８， ８．０ Ｈｚ）， ４．４２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８， １１．４ Ｈｚ）， ３．３－３．５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２－３．３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６－２．８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．１， ８．５ Ｈｚ）， １．９１ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝４．８， １２．１ Ｈｚ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
実施例８：Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（７－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000198
 ２－ブロモ－１－（２－ブロモエトキシ）－４－ニトロベンゼン。ＤＭＦ（１１５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ニトロフェノール（１０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２９．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）、続いて１，２－ジブロモエタン（３９．５ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、及びブライン（７５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（９．２０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２５．９ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）エチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート。ＤＭＦ（４７．７ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２－ブロモエトキシ）－４－ニトロベンゼン（６．２０ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６．６６ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（４．８６ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、及びブライン（７５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した（８．２９ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ、収率９５．０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５６．２ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（４－ニトロ－２－ビニルフェノキシ）エチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）エチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（８．７１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（７．６７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．１２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１８．６６ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の４：１混合物中で合わせ、窒素雰囲気下で、７０℃で６時間加熱し、次いで周囲温度まで一晩冷却した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で希釈した。溶媒層を分離し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー［ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ（ＭｅＯＨ溶液中１０％の７Ｎアンモニアを含む）］を用いて精製して、理論収率を仮定して標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０４．２ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（４－アミノ－２－エチルフェノキシ）エチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（１９６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（４－ニトロ－２－ビニルフェノキシ）エチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（７．９２ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、湿った１０％のＰｄ／Ｃ（２．０９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を水素雰囲気下で、周囲温度で一晩撹拌した。完全な変換に到達するには、追加の湿った１０％パラジウム（２ｇ）及び水素雰囲気下の室温での１２時間の撹拌が必要であった。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（４－アミノ－２－エチルフェノキシ）エチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（６．５２ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７６．２ ［Ｍ＋１］＋．
４－（３－（４－（２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－エチルフェノキシ）エチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（３．５０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．８０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２６．４ｍＬ）中で合わせ、周囲温度で混合した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び３ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で処理し、７０℃で６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）、ならびに重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。溶媒層を分離し、水層のｐＨをチェックして、その塩基性を確認した。有機層をブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油にした。この油をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（２９．６ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。材料を周囲温度で一晩、ジエチルエーテルで粉砕した。得られた固体を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（３．１９３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、収率６６．５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７２．２ ［Ｍ＋１］＋．
５－クロロベンゼン－１，３－ジアミン。トルエン（５５６ｍＬ、０．０６７Ｍ）中での１，３－ジブロモ－５－クロロベンゼン（３０．００ｇ、１１１ｍｍｏｌ、１当量）、ジフェニルメタンイミン（４４．７ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ、２．４当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．０３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（４．１５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）、及びナトリウムｔ－ブトキシド（２７．７ｇ、２８９ｍｍｏｌ、２．６当量）を８０℃に１８時間加熱した。反応物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（４４４ｍＬ、０．０４９モル）に溶解させ、１．０ＮのＨＣｌ水溶液（３８８ｍＬ、３８８ｍｍｏｌ、３．５当量）で処理し、５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びヘキサンの３：１混合物で希釈し、水層をＥｔＯＡｃとヘキサンの３：１混合物で洗浄した。水層のｐＨを１．０ＮのＮａＯＨ水溶液で１１に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－クロロベンゼン－１，３－ジアミン（１３．４８ｇ、９５ｍｍｏｌ、収率８５．０％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １４３．０ ［Ｍ＋１］＋．
３－（（３－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン。５－クロロベンゼン－１，３－ジアミン（１３．４８ｇ、９５ｍｍｏｌ、１当量）、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１８．１５ｇ、９５ｍｍｏｌ、１当量）、及び重炭酸ナトリウム（９．５３ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（９５ｍＬ、１モル）中で合わせ、５０℃で３日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインに分割した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３－（（３－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（２．３８ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、収率９．９％）を青緑色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５４．０ ［Ｍ＋１］＋．
２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。３－（（３－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（３．７４ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ酢酸（１．０６ｍＬ、１７．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（８．４１ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（７．７２ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ、３当量）をＤＭＦ（４２．１ｍＬ、０．３５０モル）中で合わせ、室温で撹拌した。１０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインに分割した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して緑色の油を得、これをＤＣＭ及びヘキサン中で粉砕した。減圧下で溶媒を除去し、高真空下でさらに乾燥した後、２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（３．２５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を薄緑色の固体として単離した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３０．０ ［Ｍ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ）， ６．８２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ６．４７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．９Ｈｚ）， ６．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ４．３－４．４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７－２．８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５－２．６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝４．７， １２．４ Ｈｚ）．
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（７－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）アセトアミド塩酸塩。２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．２８５ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、４－（３－（４－（２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．３５０ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化ナトリウム（０．１２９ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＦ（４．８０ｍＬ、０．１２モル）、及びＤＩＥＡ（０．４０２ｍＬ、２．３０２ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を６０℃で２０分間撹拌した。次いで、溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗材料を標準的な方法によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（７－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）アセトアミド塩酸塩（０．１２２ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、収率２４．５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６５．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ８．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ）， ８．０８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６， ８．２ Ｈｚ）， ７．１－７．２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９－７．０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ４．４－４．６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８， １１．７ Ｈｚ）， ３．３－３．５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ）， ２．９２ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．１ Ｈｚ）， ２．５－２．８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５－２．５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝４．９， １２．３ Ｈｚ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， １．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ０．８７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ０．６－０．７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例９：Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパンアミド塩酸塩
Figure 2022514344000199
 ４－（２－（４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－ビニルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１当量）（本明細書で記載のように調製）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．６２ｇ、４．００ｍｍｏｌ、２当量）、リン酸カリウム（２．１２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、５当量）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気させ、窒素で３回パージした。混合物を窒素雰囲気下で、１２０℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で、４０℃で濃縮した。残渣を氷水（５０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％～３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－ビニルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４８．１ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－２－ビニルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．１２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ－Ｃ（１０％、０．２ｇ）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で数回パージした。混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－エチル－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３２０ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５０．３ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－エチル－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３１９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．４８６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、ＴＥＡ（０．３５９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中６６．７％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３１５ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、収率６８．８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４６．４ ［Ｍ＋１］＋．
４－（３－（３－エチル－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３１５ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗材料をさらに精製することなく使用して、４－（３－（３－エチル－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．３００ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４６．１ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパノエート。ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（０．０７７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、４－（３－（３－エチル－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．２００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（２．９４ｍＬ、０．１２モル）、及びＴＥＡ（０．１９２ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を８５℃で４日間撹拌した。追加の４．８当量のｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエートを反応物に加え、反応物を８５℃でさらに４日間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパノエート（０．０２６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率１１．０％）を、いくらかのヒダントイン生成物が混入したベージュ色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８８．２ ［Ｍ＋１］＋．
２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパン酸三塩酸塩。ＤＣＭ（０．１７０ｍＬ、０．２２６Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパノエート（０．０２６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（１４２μＬ、０．５６７ｍｍｏｌ、１５当量）で処理し、室温で４日間撹拌した。反応物を濃縮して、２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパン酸三塩酸塩（０．０２８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率１００％）を褐色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３２．２ ［Ｍ＋１］＋．
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパンアミド塩酸塩。２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパン酸三塩酸塩（０．０２８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１当量）を３－（（３－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０１１ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（０．０１６ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、６当量）、及びＤＭＦ（０．１８９ｍＬ、０．２モル）と合わせた混合物を２５℃で４日間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮した。材料を標準的な方法によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパンアミド塩酸塩（０．００２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ、収率５．２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６７．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ８．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ）， ８．０７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８， ８．３ Ｈｚ）， ７．１－７．２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．７， １１．７ Ｈｚ）， ３．６－３．６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２－３．３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９－３．０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７－２．８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ２．６２ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．０， １３．６ Ｈｚ）， ２．０７ （ｔｔ， １Ｈ， Ｊ＝３．９， ８．１ Ｈｚ）， １．９０ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝４．０， １１．９Ｈｚ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２－１．２ （ｍ， ６Ｈ）， １．１７ （ｂｒ ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
実施例１０：１－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
Figure 2022514344000200
 エチル１－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレート。エチル１－アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（０．５００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（０．８８６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．０９当量）、ＥｔＯＨ（６．６６ｍＬ、０．４５３モル）、及びＤＩＥＡ（５．３０ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ、１０．０５当量）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を７８℃で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗材料をＤＣＭ及び水に分割した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル１－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレート（０．４０９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率４７．０％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８９．２ ［Ｍ＋１］＋．
エチル１－（ピペラジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩。０℃に冷却した無水ＤＣＭ（１．６９２ｍＬ、０．４１０モル）中のエチル１－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレート（０．２００ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１－クロロエチルカルボノクロリデート（０．１１０ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、１．４６５当量）をゆっくりと加え、温度を０℃未満に維持した。混合物を１８℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＨ（１．６９ｍＬ、０．４１０Ｍ）に溶解させた。得られた溶液を７８℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。次いで残渣をＥｔＯＨ及びＭＴＢＥの５：１混合物中で撹拌し、沈殿物を濾過によって収集して、エチル１－（ピペラジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（０．１０７ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、収率６５．７％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９９．２ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル。ＤＣＭ（１７７ｍＬ）及びアセトン（８９ｍＬ）中の４－アミノ－２－ブロモフェノール（５．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（４．６６ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルスルホン酸トリメチルシリル（０．２４１ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して溶媒を除去した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（４．５６ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ、収率６７．２％）を褐色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５６．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５５ － ９．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝２．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ － ６．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７７ － ６．８１（ｍ， １ Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １ Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６ Ｈ）．
４－（３－（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。２－（（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．８９４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１３．０７ｍＬ）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨＣｌの３．０Ｎ水溶液（５ｍＬ）を加え、反応物を７０℃で加熱した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に分割した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（３－（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．２３ｇ、２．４２３ｍｍｏｌ、収率６２．０％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８４．０ ［Ｍ＋１］＋．
２－ブロモ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェニルアセテート。ＤＣＭ（７．７４ｍＬ）中の４－（３－（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．７５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＥＡ（０．５４１ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．１３２ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。１２時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して無色の油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．７６６ｇ、１．４５５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６．０ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）．
４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェニルアセテート。２－ブロモ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェニルアセテート（２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．３１１ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、及び２－（２－ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３－テトラメチル－ベンゼン－１，３－ジアミン（０．１６６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をシュレンクフラスコ中で合わせ、アルゴンでパージした混合物にトルエン（１５．２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷浴に５分間入れ、次いでＴＨＦ中０．５Ｍのエチル亜鉛（ＩＩ）ブロミド溶液（６．０８ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ、０．８当量）で処理した。３０分後、追加の０．５当量のエチル亜鉛（ＩＩ）ブロミド溶液（３．８０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間使用し、２．０ＭのＨＣｌ水溶液（２．４７０ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えて反応物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェニルアセテート（０．９８６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ＋１］＋．
４－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェニルアセテート（０．８７６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２５５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を周囲温度で撹拌した。４０分後、溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で分割した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．７６６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率９６．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４ ［Ｍ＋１］＋．
４－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。１，２－ジブロモエタン（２．９９ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）、炭酸セシウム（１．９７ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、３．５当量）、及び４－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．７５０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）を、予め加熱したフラスコ中のＤＭＦ（２０．３６ｍＬ、０．０８５Ｍ）に溶解させ、反応物を窒素雰囲気下で、６０℃で１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。画分を濃縮して残渣にし、これをＤＣＭ及びヘキサンで粉砕して、４－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２９６ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、収率３１．７％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４０．０ ［Ｍ］＋．
エチル１－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレート。ＤＭＦ（４．５６ｍＬ、０．１モル）中のエチル１－（ピペラジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（０．１０７ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２９６ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．２７９ｍＬ、１．５９６ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。容器を密閉し、混合物を１８時間撹拌しながら６０℃に加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、エチル１－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレート（０．０９０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率３０．０％）を橙色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６５８．２ ［Ｍ＋１］＋．
（Ｓ）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸四塩酸塩。エチル１－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレート（０．０９０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌの６Ｍ水溶液（１．１４０ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応物を徐々に１００℃に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、１－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）シクロプロパンカルボン酸、四塩酸塩（０．１０８ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率１０２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３０．２ ［Ｍ＋１］＋．
１－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩。１－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）シクロプロパンカルボン酸四塩酸塩（０．１０８ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（０．６９６ｍＬ、０．２モル）中の３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロ酢酸塩（０．０４６ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（０．０５８ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（０．１７０ｍＬ、０．９７５ｍｍｏｌ、７当量）と合わせ、反応物を２５℃で１５分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮した。粗材料を標準的な方法によって精製して、１－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（０．０２７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率２２．７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８３１．６ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ８．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ）， ８．０７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．７， ８．３ Ｈｚ）， ７．１－７．２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ６．７９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．０， ８．１ Ｈｚ）， ６．４３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．７， ８．１ Ｈｚ）， ４．４９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ）， ４．３０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８， １１．３ Ｈｚ）， ３．５８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝１０．６ Ｈｚ）， ２．９７ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ２．７－２．９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．５９ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．３， １７．２ Ｈｚ）， ２．１－２．１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝４．５， １２．２ Ｈｚ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， １．１－１．２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０－１．１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１１：Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－１－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2022514344000201
 ５－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。１，２－ジブロモエタン（２．３９ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ、２０当量）、炭酸セシウム（１．５７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、３．５当量）、及び５－［３－（３－エチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（０．６００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）を、予め加熱したフラスコ中のＤＭＦ（１６．２ｍＬ、０．０８５モル）に溶解させ、反応物を窒素雰囲気下で、６０℃で１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。画分を濃縮し、残渣をＤＣＭ及びヘキサン中で粉砕して、５－［３－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチル－フェニル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（０．３２４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率４３．３％）を淡いピンク色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３９．８ ［Ｍ］＋．
エチル１－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（６．００ｍＬ、０．１００モル）中のエチル１－ピペラジン－１－イルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（０．１８１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１５当量）の溶液に、５－［３－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチル－フェニル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（０．３２４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。反応物を密閉し、１８時間撹拌しながら６０℃に加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル１－［４－［２－［４－［３－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］シクロプロパンカルボキシレート（０．０３６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率９．１％）を淡黄色の半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９６．０ ［Ｍ＋１］＋．
１－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸三塩酸塩。エチル１－［４－［２－［４－［３－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］シクロプロパンカルボキシレート（０．０３６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）に、ＨＣｌの６．０Ｎ水溶液（０．４６ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ、５０当量）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を徐々に１００℃に加温し、１８時間撹拌し、次いで濃縮して、１－［４－［２－［４－［３－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］シクロプロパンカルボン酸三塩酸塩（０．０４０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率９９．９％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６２９．８ ［Ｍ＋１］＋．
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－１－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド塩酸塩。１－［４－［２－［４－［３－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］シクロプロパンカルボン酸三塩酸塩（０．０４０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）を３－（３－アミノ－５－クロロ－アニリノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１３．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（２２．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ、５当量）、及びＤＭＦ（０．２７３ｍＬ、０．２００Ｍ）と合わせ、反応物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、標準的方法によって精製して、Ｎ－［３－クロロ－５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－［４－［２－［４－［３－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（０．００５ｇ、５．８×１０－２ｍｍｏｌ、収率１０．６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６６．７ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ８．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ）， ７．２－７．３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ６．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４－４．５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｂｒ ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８， １１．９ Ｈｚ）， ３．６９ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）， ３．５８ （ｂｒ ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４．４， ７．７ Ｈｚ）， ３．２２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ２．５－２．８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４－２．５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， １．８－２．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５－１．６ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
実施例１２：２－（４－（２－（２－クロロ－４－（７－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000202
 （３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）カルバメート。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１０．００ｇ、４８．０２ｍｍｏｌ、１当量）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９．２２ｇ、４８．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、重炭酸ナトリウム（４．０３ｇ、４８．０２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を５０℃で１０時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を分取逆相ＨＰＬＣ（水中２５％～５５％のアセトニトリル＋０．２２５％のギ酸、３０分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）カルバメート（６．０４ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ、収率３９．４％）を緑色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）．
３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）カルバメート（６．０４ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（２８．３７ｍＬ、６当量）を加え、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。
３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（４．５０ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ、収率９３．１％）を薄緑色の固体として単離し、これを精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ － ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ － ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）酢酸（１．０５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．７８ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＥＡ（１．２６ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、３－（３－アミノアニリノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１０時間撹拌した。混合物に水（６０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×５）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率７８．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．３３ （ｍ， １０Ｈ）， ２．７２ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（ピペラジン－１－イル）アセトアミド。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（３．７９ｍＬ、５当量）を加えた。反応物を１５℃で１２時間撹拌した。この懸濁液にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（ピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩（１．２６ｇ、粗製）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０１ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ － ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ － ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）．
１－（（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル。トリメチルシリルホルモニトリル（０．２４９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－アミノ－２－クロロフェノール（０．３００ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）及びシクロブタノン（０．２９３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に滴加した。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（０．５ｍＬ）の滴加が終了したら、混合物を濃縮して残渣にし、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－（（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（０．３２０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率６８．８％）を赤色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２３．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ － ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）．
４－（５－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。二塩化チオカルボニル（０．１０８ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＡ（３ｍＬ）中の１－（（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（０．２１０ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、１当量）及び４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１７６ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に滴加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）及びＨＣｌの水溶液（２Ｍ、０．４ｍＬ）で希釈し、１５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この材料を分取ＴＬＣ、次いでフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（５－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２０８ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、収率４８．８％）を褐色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５１．９ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）．
４－（５－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－クロロフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。アセトニトリル（７ｍＬ）中の４－（５－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、炭酸カリウム（０．２４５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、４当量）及び１，２－ジブロモエタン（０．４１６ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで濃縮し、水（１０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（５－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－クロロフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１７０ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、収率６４．４％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５８．１ ５５９．１ ［Ｍ＋１， Ｍ＋２］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０１ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）．
２－（４－（２－（２－クロロ－４－（７－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（５－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－クロロフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１６１ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（ピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩（０．１００ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１６９ｇ、１．３１０ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次いでヨウ化カリウム（０．０８７ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、２当量）で処理し、８０℃で８時間撹拌した。この材料を標準的な方法によって精製して、２－（４－（２－（２－クロロ－４－（７－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０４６ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率２０．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８２３．４ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ － １０．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ － ６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ ｓ， １３Ｈ）， ２．８２ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１３：２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロプロピルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000203
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。アセトニトリル（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．７１ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ、１当量）及び２－ブロモ－４－ニトロフェノール（５．００ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、炭酸カリウム（１５．８５ｇ、１１４．６８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に分割した。水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×１）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×３）及びブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８．２２ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ、収率８３．３％）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３２．０ ［Ｍ＋３］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－ブロモフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．００ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ、１当量）に、亜鉛（４．５６ｇ、６９．７２ｍｍｏｌ、５当量）及び塩化アンモニウム（１４．９２ｇ、２７８．８８ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。混合物を５０℃で４８時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中５％～３５％のアセトニトリル＋０．２２５％のギ酸）によって精製した。収集した画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理してｐＨを７に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－ブロモフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．０２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、収率５４．２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４００．１ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＩＥＡ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－ブロモフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１当量）に、メチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（２．２４ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、収率９２．０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ － ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ － ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７２ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ － １．３７ （ｍ， １５Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－シクロプロピル－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３００ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、１当量）及び２－シクロプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２０１ｇ、１．２００ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、リン酸カリウム（０．６３６ｇ、３．０００ｍｍｏｌ、５当量）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０８８ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素下で加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中の５０％のＥｔＯＡｃ）、次いでセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中の１０％～４０％のアセトニトリル＋０．２２５％のギ酸、１０分）によって精製した。次いで、収集した画分を濃縮して、大部分のアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させた。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－シクロプロピル－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１０８ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率３９．０％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．３１ （ｍ， １５Ｈ）， ０．９０ － ０．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．３６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ （ｓ， １Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロプロピルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－シクロプロピル－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１０８ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１６０ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、ＴＥＡ（０．１１８ｇ、１．１７０ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中の６６．７％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロプロピルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０９０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率５８．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６５８．１ ［Ｍ＋１］＋．
４－（３－（３－シクロプロピル－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロプロピルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０９ｇ、０．１３７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。４－（３－（３－シクロプロピル－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．１０ｇ、粗製）を黄色の油として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５８．１ ［Ｍ＋１］＋．
２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。１５℃で２時間撹拌した２－クロロ酢酸（１．３９ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（５．５７ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合物に、３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン臭化水素酸塩（４．００ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（５．１７ｇ、３９．９８ｍｍｏｌ、６．９６ｍＬ、３当量）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌し、ブライン（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、得られた懸濁液を濾過した。濾液を逆相セミ分取ＨＰＬＣ（水中１０～４０％のアセトニトリル＋０．０５％のＨＣｌ、２６分）によって精製して、２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（２．６０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、収率６６．０％）を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロプロピルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（３－（３－シクロプロピル－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．１００ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０６０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１０９ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を５０℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を標準的な方法によって精製して、２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロプロピルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０７９ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８１７．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．８３ （ｂｒ ｓ， ８Ｈ）， ２．７９ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．４， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．８， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）， １．００ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．５４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１４：２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000204
 ２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（３－（３－エチル－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．１５０ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０９１ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物（本明細書に記載のように調製）に、ＤＩＥＡ（０．１６７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を５０℃で１０時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を標準的な方法によって精製して、２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．１０６ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率５０．８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８０５．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｂｒ ｓ， ８Ｈ）， ２．８０ － ２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．０， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ５Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１５：（２Ｒ）－２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）プロパンアミド塩酸塩
Figure 2022514344000205
 ２－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－アニリノ）－２－メチル－プロパンニトリル。ＤＣＭ（４５０ｍＬ）及びアセトン（２２５ｍＬ）中の４－アミノ－２－クロロ－フェノール（４５ｇ、０．３１ｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３．４８ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルホルモニトリル（４３．５ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。添加後、反応物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮して残渣にし、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル及びＥｔＯＡｃ、１５：１～７：１）によって精製して、２－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－アニリノ）－２－メチル－プロパンニトリル（４１．５ｇ、収率６２．８％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９－６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ６Ｈ）．
４－［３－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＭＡ（１５０ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－アニリノ）－２－メチル－プロパンニトリル（１４．６ｇ、６９ｍｍｏｌ）の溶液に、４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１９．０ｇ、８３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。２０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及び水性ＨＣｌ（２Ｍ、１５０ｍＬ）で２０℃で希釈し、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、４－［３－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２０．０ｇ、収率６５．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４２４ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（８．４２ｍＬ、０．１３５モル）に溶解させた。炭酸セシウム（０．５５６ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４－（３－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５００ｇ、１．１３７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応物を６０℃に１８時間加温した。
反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、純粋な画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７９２ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、収率９５．０％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６５２．２ ［Ｍ］＋．
４－（３－（３－クロロ－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７０１ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（４．７５ｍＬ、０．２２６Ｍ）に懸濁させ、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４．０３ｍＬ、１６．１３ｍｍｏｌ、１５当量）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮して、４－（３－（３－クロロ－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．６３３ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５２．２ ［Ｍ］＋．
（Ｒ）－メチル２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）プロパノエート。（Ｓ）－メチル２－クロロプロパノエート（０．０４４ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、４－（３－（３－クロロ－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．２００ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（２．９０ｍＬ、０．１１７Ｍ）、及びＴＥＡ（０．１８９ｍＬ、１．３５９ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を８０℃で６０時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）－メチル２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）プロパノエート（０．１０５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率４８．４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３８．２ ［Ｍ］＋．
（Ｒ）－２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）プロパン酸。（Ｒ）－メチル２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）プロパノエート（０．１０５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１．５９２ｍＬ）及び水（０．５３１ｍＬ）の３：１混合物（０．０７８モル）中に懸濁させ、水酸化リチウム（０．０４１ｇ、１．７１５ｍｍｏｌ、１０．４２当量）で処理し、室温で４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＨＣｌの６Ｍ水溶液でｐＨを約３に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）プロパン酸（０．１２０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率８１．０％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６２４．２ ［Ｍ］＋．
（２Ｒ）－２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）プロパンアミド塩酸塩。（Ｒ）－２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）プロパン酸（０．１０３ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１当量）を、３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロ酢酸塩（０．０５５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（０．０６９ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ、４当量）、及びＤＭＦ（０．８２５ｍＬ、０．２モル）と合わせた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を標準的な方法によって精製して、（２Ｒ）－２－（４－（２－（２－クロロ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）プロパンアミド塩酸塩（０．０４１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８２５．２ ［Ｍ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝１．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１．５９， ８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ＝１．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝０．９８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ＝１．２８， ８．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．７１， １１．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．１４－３．３４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７４ （ｂｒ ｄｄｄ， Ｊ＝５．６２， １１．９８， １７．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｄｑ， Ｊ＝４．６５， １２．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）．
実施例１６：２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
Figure 2022514344000206
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。４－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０９ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）（本明細書に記載のように調製）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．０４０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２５ｍＬ）中で合わせ、混合物を密封容器中で７０℃に加熱した。１６時間後、溶液を減圧下で濃縮して橙色の残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．０８４ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率６９．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６０ ［Ｍ＋１］＋．
（Ｓ）－４－（３－（３－エチル－４－（２－（２－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル二塩酸塩。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．０８４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ジオキサン中ＨＣｌの４．０Ｍ溶液（０．６３７ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉バイアル内で周囲温度で撹拌した。４５分後、溶液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－４－（３－（３－エチル－４－（２－（２－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル二塩酸塩（０．０８５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率１０６％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６０ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。ＤＭＦ（０．３４０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（３－（３－エチル－４－（２－（２－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル二塩酸塩（０．０８６ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０４０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．０７１ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を４５℃に加熱した。３時間後、溶液をＤＭＳＯで希釈し、標準的な方法によって精製して、標題化合物（０．０７３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率５６．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８１９．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２５， １．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ － ７．１８ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９６ － ７．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３６ － ６．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．１２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４５， １．５９ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．００－ ３．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５３ － ２．７８ （ｍ， １０ Ｈ）， ２．２５ － ２．４６ （ｍ， １ Ｈ）， １．９９ － ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０７， ７．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６ Ｈ）， １．２４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ０．８０ － ０．９０ （ｍ， ２ Ｈ）．
実施例１７：２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000207
 （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２－ブロモエトキシ）－４－ニトロベンゼン（９．００ｇ、２７．７０ｍｍｏｌ、１当量）（本明細書に記載のように調製）及び（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．５５ｇ、２７．７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．１６ｇ、５５．３９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を６０℃で１２時間撹拌し、次いで水（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１０．９７ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ、収率８９．１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－（４－ニトロ－２－ビニルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１０．９６ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（７．６０ｇ、４９．３３ｍｍｏｌ、２当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．９０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、リン酸カリウム（１５．７１ｇ、７４．００ｍｍｏｌ、３当量）、ジオキサン（１００ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ）の混合物を、窒素下で、９０℃で１２時間撹拌した。混合物にブライン（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－（４－ニトロ－２－ビニルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９．６２ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ、収率９９．６％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－（４－ニトロ－２－ビニルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１．６０ｇ、２９．６３ｍｍｏｌ、１当量）、パラジウム－活性炭（１．００ｇ、純度１０％）、及びＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）の混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下で、３０℃で１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１０．７５ｇ、２９．５７ｍｍｏｌ、収率９９．８％）を褐色の油として単離し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ、１当量）、硫酸マグネシウム（４．１４０ｇ、３４．３９ｍｍｏｌ、２．５当量）、及び２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル（１３．９８ｇ、１６４．２７ｍｍｏｌ、１５．００ｍＬ、１１．９４当量）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物に水（６０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×４）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色の油として単離した粗生成物（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．９２ｇ、粗製）をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．３ ［Ｍ＋１］＋．
（Ｒ）－４－（３－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．９２ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ、１当量）、４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．１４ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物にＭｅＯＨ中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、１７．１９ｍＬ、５当量）を加え、反応物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残存溶液を、セミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中１０～４５％のアセトニトリル＋０．０５％のＨＣｌ、２９分）によって精製した。収集した画分を濃縮して、大部分の有機揮発性物質を除去した。水溶液に重炭酸ナトリウムを加えてｐＨを８に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－４－（３－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．７１ｇ、６．５６０ｍｍｏｌ、収率４７．７％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６０．１ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９９ － ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。（Ｒ）－４－（３－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．５０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（２．０７ｇ、７．００ｍｍｏｌ、１．１２当量）、ＤＩＥＡ（２．０２ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ、２．７２ｍＬ、２．５当量）、及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を６０℃で８時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を標準的な方法によって精製して、２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（２．６１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率４８．５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８１９．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， １０．３７ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ － ３．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４９ － ３．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７５ － ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．８ Ｈｚ，， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２ （ｂｒ， ３Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１８：２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
Figure 2022514344000208
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。４－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１－カルボン酸（０．０４４ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で合わせ、混合物をねじ口シンチレーションバイアル中で７０℃に加熱した。１６時間後、溶液を減圧下で濃縮して橙色の残渣を得た。残余をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．０８７ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６０ ［Ｍ＋１］＋．
（Ｓ）－４－（３－（３－エチル－４－（２－（３－エチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル二塩酸塩。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．０８７ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ジオキサン中ＨＣｌの４．０Ｍ溶液（０．６５９ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をねじ口シンチレーションバイアル中で周囲温度で撹拌した。４５分後、溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（０．０８５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率１０２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６０ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。（Ｓ）－４－（３－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル二塩酸塩（０．０８５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０４０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を含む１ドラムバイアルに、ＤＭＦ（０．３３６ｍＬ）、続いてＤＩＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を４５℃に加熱し、次いで４５分後に６０℃に加熱した。１６時間後、溶液をＤＭＳＯで希釈し、標準的な方法によって精製して、標題化合物（０．０８４ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率６５．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８１９．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２７ － ８．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０６ － ７．２０ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９７ － ７．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．１６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１６ － ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６７ － ２．８８ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．５３ － ２．６６ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．２７ － ２．４６ （ｍ， １ Ｈ）， １．９９ － ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６ Ｈ）， １．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９３ － １．０６ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８１９ ［Ｍ＋１］＋．
実施例１９：２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドホルメート
Figure 2022514344000209
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。４－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０９５ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０４６ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２５ｍＬ）中で合わせ、混合物をねじ口シンチレーションバイアル中で７０℃に加熱した。１６時間後、溶液を減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．０６３ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率５３．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７６ ［Ｍ＋１］＋．
（Ｒ）－４－（３－（３－エチル－４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル二塩酸塩。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０６３ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解させ、溶液にジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（０．４６６ｍＬ、１．８６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で撹拌した。９０分後、溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．０６５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、定量的収率）を塩酸塩として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７６ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドホルメート。（Ｒ）－４－（３－（３－エチル－４－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル二塩酸塩（０．０６８ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２６２ｍＬ）中で合わせた。次いで、溶液に２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０３１ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をねじ口シンチレーションバイアル中で４５℃に加熱した。３時間後、溶液をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、標準的な方法によって精製して、標題化合物（０．０３３ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率３２．３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８３５．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２５， １．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０７ － ７．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９６ － ７．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１３， １．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４３ － ４．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２０ － ４．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６４， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３９ － ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１１ － ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．９４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１９， ４．１０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５６ － ２．８４ （ｍ， ９ Ｈ）， ２．３０ － ２．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ９．４１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．０２ － ２．１５ （ｍ， １ Ｈ）， １．８８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２９， ４．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６ Ｈ）， １．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ０．８１ － ０．８９ （ｍ， １ Ｈ）．
実施例２０：２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000210
 ２－（（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル。ＤＣＭ（１７７ｍＬ）及びアセトン（８９ｍＬ）中の４－アミノ－２－ブロモフェノール（５．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（４．６６ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルスルホン酸トリメチルシリル（０．２４１ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（４．５６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、収率６７．２％）を褐色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５６．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５５ － ９．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝２．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ － ６．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７７ － ６．８１（ｍ， １ Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １ Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６ Ｈ）．
５－（３－（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。２－（（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．８９８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１３．０７ｍＬ）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨＣｌの３．０Ｎ水溶液を加え、反応物を７０℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に分割した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－（３－（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率６１．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８４．０ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。５－（３－（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．２０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７２５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．３７１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．６１１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２．３６ｍＬ）中で合わせ、５０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に分割した。有機層をブラインで洗浄し（３回）、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率６４．６％）を黄色の粉末として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９７．８ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２５０ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０８８ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、及び２－（２－ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３－テトラメチル－ベンゼン－１，３－ジアミン（０．０４７ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、トルエン（１．４３４ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンでパージした。反応物を氷浴で１０分間冷却した後、ＴＨＦ中の臭化イソプロピル亜鉛（ＩＩ）溶液（１．０７５ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を０℃で２０分間撹拌した後、室温に温めた。合計２時間後、追加の１．５当量のイソプロピル亜鉛ブロミドを加え、反応物を室温で撹拌して、合計５時間後に完全な変換を得た。ＨＣｌの１．０Ｍ水溶液（１ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して暗琥珀色の油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．２％のトリエチルアミンを含むＤＣＭ中０．７～１．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、いくらかの酸化した２－（２－ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３－テトラメチル－ベンゼン－１，３－ジアミンリガンドが混入したｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、収率６２．６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６１．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１４ － ９．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ － ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
５－（３－（３－イソプロピル－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ＤＣＭ（０．９０８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４２０ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９０分間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、５－（３－（３－イソプロピル－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．０９４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率９２．０％）を黄色の油として得た。この材料を、さらに精製することなく次に進めた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６１．２ ［Ｍ＋１］＋．
２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（０．４３８ｍＬ）中の５－（３－（３－イソプロピル－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．０９８ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０５２ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃に加熱した。１８時間後、反応溶液をＤＭＳＯで希釈して総体積２ｍＬとし、濾過し、標準的な方法によって精製して、２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０５７ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、４０．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８２０．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．３７ － １０．１８ （ｍ， １Ｈ）， ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３１ － ４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ － ３．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４０ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例２１：Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000211
 ２－（２－（ベンジルオキシ）－５－ニトロフェニル）エタン－１－オール。１－（ベンジルオキシ）－４－ニトロ－２－ビニルベンゼン（３．１２ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６１．１ｍＬ）に溶解させ、窒素下に置いて０℃に冷却した後、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（２６．９ｍＬ、１３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却してからＮａＯＨ（２．６９ｍＬ、１３．４４ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（１．３７ｍＬ、１３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去した。１時間後、反応物をＥｔＯＡｃ及びＨＣｌの１．０Ｎ水溶液に分割した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（２－（ベンジルオキシ）－５－ニトロフェニル）エタン－１－オール（１．３３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、収率３９．８％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７４．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１０ － ８．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４７ － ７．５２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４０ － ７．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３３ － ７．３９ （ｍ， １ Ｈ） ７．２７ （ｄ， Ｊ＝８．９３ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．３０ （ｓ， ２ Ｈ） ４．６９ （ｔ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６１ － ３．７０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８４ （ｔ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
１－（ベンジルオキシ）－２－（２－フルオロエチル）－４－ニトロベンゼン。２－（２－（ベンジルオキシ）－５－ニトロフェニル）ＥｔＯＨ（１．１６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１．２２ｍＬ）に溶解させ、窒素下に置き、０℃に冷却してからＤＣＭ中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄の１．０Ｍ溶液（ＤＡＳＴ、８．４９ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後、反応物を氷水に注ぎ、２分間撹拌し、相を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－（ベンジルオキシ）－２－（２－フルオロエチル）－４－ニトロベンゼン（０．５６０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率４７．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．１１ － ８．１９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３６ － ７．４６ （ｍ， ５ Ｈ） ６．９６ － ７．０２ （ｍ， １ Ｈ） ５．２０ （ｓ， ２ Ｈ） ４．５８ － ４．７５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０６ － ３．２１ （ｍ， ２ Ｈ）．
４－アミノ－２－（２－フルオロエチル）フェノール。１－（ベンジルオキシ）－２－（２－フルオロエチル）－４－ニトロベンゼン（０．５６０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０．３ｍＬ）に溶解させ、触媒量の１０％のＰｄ／Ｃで処理した。反応容器を密閉し、水素でパージした。バルーン（ｂａｌｌｏｎｎ）を伴った反応にわたり、水素雰囲気を維持した。２時間後、反応物を窒素で脱気させ、セライトのパッドに通して濾過することにより触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、４－アミノ－２－（２－フルオロエチル）フェノール（０．３１６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、収率１００％）を薄紫色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １５６．２ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル。４－アミノ－２－（２－フルオロエチル）フェノール（０．３１６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．２０ｍＬ）及びアセトン（１０．２０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシリルシアニド（０．３５７ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌を室温で１時間維持した。反応混合物を減圧下で濃縮して油にし、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（０．２０９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、収率４６．２％）を褐色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４１．２ ［Ｍ＋１］＋．
５－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。２－（（３－（２－フルオロエチル－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（０．２０９ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．２１６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３．１３ｍＬ）中で合わせ、室温で撹拌した。１時間後、ＨＣｌ（０．６２８ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）の３．０Ｎ水溶液を加え、溶液を７０℃に加熱した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に分割した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１９３ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、収率４５．３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５３．２ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。５－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１８０ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１１７ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１５６ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６５ｍＬ）中で合わせ、７０℃で加熱した。９０分後、追加の０．１当量のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用した。３０分後、反応物をＥｔＯＡｃ及びブラインに分割した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率３７．８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６５．３ ［Ｍ＋１］＋．
５－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ水溶液（０．７５２ｍＬ）で処理した。室温で９０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、５－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル二塩酸塩（０．０９６ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６５．２ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の５－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル二塩酸塩（０．０９６ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液を、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０２５ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で９０分間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ及び水に分割した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（０．１０１ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率９９．０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７９．３ ［Ｍ＋１］＋．
２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸。ＴＨＦ（０．９９２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（０．１０１ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（０．７４４ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して無色の油を得た。ジエチルエーテルを加えて白色沈殿物の形成を誘導した。粉砕後、溶媒を除去し、２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸二塩酸塩（０．１０４ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色の油として単離した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６２３．２ ［Ｍ＋１］＋．
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩。２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）酢酸二塩酸塩（０．０５０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、３－（（３－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．０２３ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４１ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．０４６ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせ、室温で撹拌した。９０分後、反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、標準的な方法によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩（０．０２０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８５８．６ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８１ （ｓ， １ Ｈ） ９．２０ － ９．３１ （ｍ， １ Ｈ） ８．８３ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１５ － ７．３３ （ｍ， ３ Ｈ） ６．９７ （ｓ， １ Ｈ） ６．８９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．４８ （ｓ， １ Ｈ） ４．５４ － ４．７８ （ｍ， ４ Ｈ） ４．２６ － ４．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６５ － ３．８３ （ｍ， ６ Ｈ） ３．４２ － ３．５３ （ｍ， ４ Ｈ） ３．００ － ３．１５ （ｍ， ３ Ｈ） ２．６２ － ２．８２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０２ － ２．１４ （ｍ， １ Ｈ） １．８４ － １．９６ （ｍ， １ Ｈ） １．５２ （ｓ， ６ Ｈ）．
実施例２２：Ｎ－（３－クロロ－５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000212
 （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－エチル－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）（本明細書に記載のように調製）及びメチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（５．０４ｇ、２７．８４ｍｍｏｌ、３．６ｍＬ、２．０２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１７．８１ｇ、１３７．７９ｍｍｏｌ、２４ｍＬ、１０．０２当量）を一度に添加した。混合物を窒素下で、１２７℃で１２時間撹拌し、次いで水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。化合物（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－エチル－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．４０ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ、収率５０．２％）を濃い褐色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６４．３ ［Ｍ＋１］＋．
５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。トルエン（１００ｍＬ）中の５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１０．００ｇ、５３．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、チオホスゲン（９．２２ｇ、８０．１６ｍｍｏｌ、６ｍＬ、１．５０当量）を窒素下で一度に加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌し、減圧下で、６０℃で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。化合物５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１４．００ｇ、６１．０９ｍｍｏｌ、収率５７．２％）を無色の油として得た。
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－エチル－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（８．００ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（７．９１ｇ、３４．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（１０．９１ｇ、１０７．７７ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、６．２５当量）を窒素下で一度に加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１５～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。化合物（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９．５００ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、収率７１．８％、純度８６．２％）を濃い褐色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６１．３ ［Ｍ＋１］＋．
（Ｒ）－５－（３－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９．５０ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（９５ｍＬ、２６．４３当量）を一度に加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２５０ｍＬ）及び固体としての重炭酸ナトリウムで処理し、ｐＨを７に調整するように加えた。次いで、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。化合物（Ｒ）－５－（３－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（７．１００ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ、収率８１．４％、純度９２．４％）を暗赤色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６１．１ ［Ｍ＋１］＋．
Ｎ－（３－クロロ－５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（３－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（３．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（１．８６ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．０７ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ、３．００当量）を一度に加えた。混合物を窒素下で、５０℃で１２時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。水（２００ｍＬ）を混合物に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを減圧下で乾燥させ、標準的な方法によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩（２．７３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率５７．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８５４．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ ｓ， １０Ｈ）， ２．８０ － ２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．７， １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２３：２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000213
 ５－フルオロベンゼン－１，３－ジアミン。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の３－フルオロ－５－ニトロ－アニリン（１０．００ｇ、６４．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．００ｇ）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で数回パージした。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で、２５℃で１２時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して、５－フルオロベンゼン－１，３－ジアミン（６．５０ｇ、５１．５３ｍｍｏｌ、収率８０．４％）を褐色の油として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｍ， ４Ｈ）．
３－（３－アミノ－５－フルオロ－アニリノ）ピペリジン－２，６－ジオン。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－フルオロベンゼン－１，３－ジアミン（０．１０ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．１３７ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、０．９当量）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで氷水（２０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－（３－アミノ－５－フルオロ－アニリノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０６７ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、収率３５．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３８．１ ［Ｍ＋１］＋．
２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド。ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の３－（（３－アミノ－５－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１８．００ｇ、７５．８８ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ酢酸（７．１７ｇ、７５．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（５７．７０ｇ、１５１．７５ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（４９．０３ｇ、３７９．４ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３３～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド（１２．００ｇ、３８．２５ｍｍｏｌ、収率５０．４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ － ６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）．
２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（３－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（３．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１当量）（本明細書に記載のように調製）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．０７ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ、３当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド（２．５２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで標準的な方法によって精製して、２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩（１．５３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率３４．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８３８．２ ［Ｍ＋１］＋；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７９ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．５２ （ｍ， １１Ｈ）， ２．７４ － ２．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０７ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２４：２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000214
 ２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－（３－（４－（２－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（３．６０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）（本明細書に記載のように調製）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド（４．６２ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ、２．５当量）（本明細書に記載のように調製）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．８１ｇ、２９．４５ｍｍｏｌ、５．１３ｍＬ、５．０当量）を窒素下で加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得、これを標準的な方法によって精製して、２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩（２．６３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８５２．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６７ － ９．６６ （ｍ， １Ｈ）， ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ － ６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．３０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．３３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．８２ － ２．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１４ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２５：２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000215
 ２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。（Ｒ）－５－（３－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（３．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（１．７８ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１当量）（本明細書に記載のように調製）、ＤＩＥＡ（１．７３ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ、２．５当量）、及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を６０℃で８時間撹拌した。溶液を濾過した。濾液を標準的な方法によって精製して、２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（２．９７ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率６４．３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８２０．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．２４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６９ － ３．５１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．７８ － ２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２６：Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000216
 （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．５０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１当量）（本明細書に記載のように調製）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．４３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＤＩＥＡ（２．５１ｇ、１９．４３ｍｍｏｌ、３．３８ｍＬ、３当量）の溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル中１０～１６％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．２０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０３ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．５２ － １．４２ （ｍ， ９Ｈ）， １．２７ － １．１８ （ｍ， ６Ｈ）．
（Ｒ）－４－（３－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．２０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（１０ｍＬ、８．２５当量）を加え、得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、（Ｒ）－４－（３－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（３．５０ｇ、粗製）を白色の固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６０．２ ［Ｍ＋１］＋．
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（３．５０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（１．９４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．７９ｇ、２９．３６ｍｍｏｌ、５．１１ｍＬ、５当量）を加え、得られた溶液を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（３０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を標準的な方法によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩（２．１６ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率４０．７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８５３．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， １０．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ － ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．６， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２７：２－（４－（３－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェニル）プロピル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000217
 ４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート。ＤＣＭ（１０．４ｍＬ）中の４－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．４５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）（本明細書に記載のように調製された）の溶液をＤＩＥＡ（０．９１ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで０℃に冷却してからトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１９３ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して琥珀色のガラス状油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．４５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６６．０ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
４－（３－（３－エチル－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．４００ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０７７ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、及び［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．１４３ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（２．０２１ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンでパージし、０℃に冷却してから、ＴＨＦ中の（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）亜鉛（ＩＩ）臭化物の０．５Ｍ溶液（２．１２２ｍＬ、１．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、ＴＨＦ（０．３５３ｍｍｏｌ、０．７０７ｍＬ）中の０．５当量の３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）亜鉛（ＩＩ）臭化物を加え、反応物を３時間かけて室温に加温した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（１ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して褐色の油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（３－（３－エチル－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率９１．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０１ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９９ － １．６９ （ｍ， ５Ｈ）， １．６４ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
４－（３－（３－エチル－４－（３－ヒドロキシプロピル）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＣＭ（３．５７ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３．５７ｍＬ）中の４－（３－（３－エチル－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．４００ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（０．０１４ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して薄黄色の油を得、これをさらに精製することなく次に進めた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０２ － ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェニル）プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート。１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３（１Ｈ）－オン（デス・マーチンペルヨージナン、０．１７７ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を含む容器に、ＤＣＭ（３．７９ｍＬ）中の４－（３－（３－エチル－４－（３－ヒドロキシプロピル）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１８０ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。０℃で１時間後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２４１ｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．２１０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．２％トリエチルアミンを含むＤＣＭ中１～３％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェニル）プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２１０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、収率８６．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４３．８ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．００ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ － ２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ － ２．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．８９ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
４－（３－（３－エチル－４－（３－（ピペラジン－１－イル）プロピル）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩。ＤＣＭ（３．２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェニル）プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２１０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７５４ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、４－（３－（３－エチル－４－（３－（ピペラジン－１－イル）プロピル）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１６７ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、収率９４．０％）を琥珀色の油として得、これをさらに精製することなく次に進めた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４４．０ ［Ｍ＋１］＋．
２－（４－（３－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェニル）プロピル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（０．３６８ｍＬ）中の４－（３－（３－エチル－４－（３－（ピペラジン－１－イル）プロピル）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０８０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド（０．０４６ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を４５℃で１８時間撹拌し、次いでＤＭＳＯで希釈して総体積２ｍＬとし、濾過し、標準的な方法によって精製して、２－（４－（３－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェニル）プロピル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０３９ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、３２．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８２１．４ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ － １０．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ＝ ２．１， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３４ － ６．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３５ － ４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８ － ３．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８ － ３．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．８， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ５Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２８：Ｎ－（３－クロロ－５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（７－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000218
 （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（１－シアノシクロブチル）アミノ）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．００ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）（本明細書に記載のように調製）及びシクロブタノン（４．６９ｇ、６６．９１ｍｍｏｌ、５ｍＬ、４．０５当量）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（４．７６ｇ、４７．９６ｍｍｏｌ、６ｍＬ、２．９１当量）を窒素下で、０℃で一度に滴下した。混合物を２０℃で４８時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０～２３％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。化合物（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（１－シアノシクロブチル）アミノ）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．７０ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ、収率７６．０％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３．４ ［Ｍ＋１］＋．
（Ｒ）－４－（５－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（１－シアノシクロブチル）アミノ）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．９３ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を、窒素下で、２０℃で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ中ＨＣｌの４．０Ｍ溶液（１５．０ｍＬ、１０．６２当量）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で、７０℃で１２時間処理した。反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｒ）－４－（５－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．７５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、収率８４．４％）を薄黄色の固体として単離した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７２．１ ［Ｍ＋１］＋．
Ｎ－（３－クロロ－５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（７－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（５－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０６４ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０７４ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、０．１００ｍＬ、３．２８当量）を一度に加えた。混合物を窒素下で、５０℃で１２時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を標準的な方法によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（７－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩（０．１２８ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率８１．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６５．４ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｂｒ ｓ， １０Ｈ）， ２．８１ － ２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ － ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．１６ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例２９：２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000219
 （Ｒ）－５－（５－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（１－シアノシクロブチル）アミノ）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、１当量）、本明細書に記載のように調製した中間体、及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２．３３ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、窒素下で、２０℃で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ中ＨＣｌの４．０Ｍ水溶液（２０ｍＬ、１１．８０当量）で処理した。反応混合物を７０℃で１１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中和し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって精製した。画分の濃縮後、（Ｒ）－５－（５－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（３．９０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、収率９８．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７３．３ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（５－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．０７０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０３８ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合物をＤＩＥＡ（０．０４７ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、０．０６４ｍＬ、３当量）で処理し、５０℃で８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を標準的な方法によって精製して、２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０７６ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率７０．６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８３２．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３０：Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000220
 （１Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート。アセトニトリル（５ｍＬ）中の５－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．３００ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）（本明細書に記載のように調製）の溶液に、（１Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．１１０ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（０．２３０ｇ、１．６６０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、（１Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．３２０ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、収率８７．７％）を褐色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６５９．４ ［Ｍ＋１］＋．
５－（３－（４－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ジオキサン（１０ｍｌ）中の（１Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．３２０ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ジオキサン中ＨＣｌの４．０溶液（２０．０ｍＬ、１６５当量）で処理し、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中１７～３７％のアセトニトリル＋０．０５％のＨＣｌ、９分）によって精製した。選択した画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、得られた懸濁液を凍結乾燥して、５－（３－（４－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル二塩酸塩（０．２２７ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、収率７７．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５５９．１ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．７９ － １１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １０．５５ － ９．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７３ － ４．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ － ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．１１１ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、５－（３－（４－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．２００ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及びＤＩＥＡ（０．１３０ｇ、１．０１０ｍｍｏｌ、１７５．６２μＬ、３当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いでギ酸（０．３ｍＬ）を加えて、反応物のｐＨをｐＨ＝６に調整した。混合物を標準的な方法によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）アセトアミド塩酸塩（０．１６３ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、収率５１．５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８５２．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３．１９ － １１．２４ （ｍ， １Ｈ）， １０．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ９．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ － ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ６Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．７， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３１：Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（２Ｒ，５Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）アセトアミドトリフルオロアセテート
Figure 2022514344000221
 Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート。４－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２００ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）（本明細書に記載のように調製）、（２Ｒ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．０９５ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１６２ｍＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で合わせ、混合物をねじ口バイアル中で７０℃に加熱した。１６時間後、溶液を減圧下で濃縮して橙色の残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．２０４ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率８１．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７４ ［Ｍ＋１］＋．
４－（３－（４－（２－（（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル二塩酸塩。（２Ｒ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０４ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（１．８９ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。４５分後、溶液を減圧下で濃縮して標題化合物（０．２００ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７４ ［Ｍ＋１］＋．
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（２Ｒ，５Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）アセトアミドトリフルオロアセテート。４－（３－（４－（２－（（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル二塩酸塩（０．１１０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０６７ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０２６ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１４９ｍＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で合わせ、混合物をねじ口シンチレーションバイアル中で６０℃で撹拌した。２時間後、溶液をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、標準的な方法によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（２Ｒ、５Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）アセトアミドトリフルオロアセテート（０．０５８ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６７ ［Ｍ］＋ ８６９ ［Ｍ＋２］＋ ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７８ － １０．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ９．８０ － １０．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ９．５３ － ９．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３１， １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２ － ７．２４ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．４７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．１２ － ６．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．３２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４３， ４．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２６ － ３．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．００ － ３．２６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．５５ － ２．７８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０２ － ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １．５０ （ｓ， ８ Ｈ）， １．４０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １．０７ － １．２９ （ｍ， ８ Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ０．８１ － ０．８９ （ｍ， １ Ｈ）．
実施例３２：２－（（２Ｒ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドトリフルオロアセテート
Figure 2022514344000222
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート。４－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２１０ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）（本明細書に記載のように調製）、（２Ｒ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１７０ｍＬ、０．９７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせ、混合物をねじ口バイアル中で７０℃に加熱した。９０分後、溶液を減圧下で濃縮して橙色の残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．２０６ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、収率７９．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７４ ［Ｍ＋１］＋．
４－（３－（４－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル二塩酸塩。（２Ｒ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０６ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（１．９１ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。４５分後、溶液を減圧下で濃縮して標題化合物（０．２１０ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７４ ［Ｍ＋１］＋．
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセトアミドトリフルオロアセテート。４－（３－（４－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル二塩酸塩（０．１０５ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０５３ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０２４ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１４２ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で合わせ、混合物をねじ口バイアル中で、６０℃で撹拌した。４８時間後、溶液をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、標準的方法によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセトアミドトリフルオロアセテート（０．０３３ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率２２．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８３３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７９ （ｓ， １ Ｈ）， １０．２３ － １０．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ９．５９ － ９．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ９．２２ － ９．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝ １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１３， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１１ － ７．２２ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８９ － ７．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．３９ － ６．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０７ － ４．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７４ － ４．００ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．５８ － ３．７０ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４４ － ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０６ － ３．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．１８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５７ － ２．７９ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．３７ － ２．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．６７， １．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０３ － ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８２ － １．９８ （ｍ， １ Ｈ）， １．５０ （ｓ， ７ Ｈ）， １．４０ （ｓ， １ Ｈ）， １．２２ － １．３６ （ｍ， ７ Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４６ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ０．９８ － １．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８１ － ０．８８ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．０１ － ０．０１ （ｍ， １ Ｈ）， －０．０３ － －０．０１ （ｍ， ２ Ｈ）．
実施例３３：２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000223
 １－（（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル。ＴＨＦ（７ｍＬ）中の４－アミノ－２－エチル－フェノール（０．７００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１当量）及びシクロブタノン（０．７１５ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ、０．７６２ｍＬ、２当量）の混合物に、トリメチルシリルシアニド（０．６０７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、０．７６６ｍＬ、１．２当量）を加え、溶液を２０℃で６時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０２ｍＬ、０．２当量）を加え、溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－（（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（０．７７８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、収率７０．４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１７．１ ［Ｍ＋１］＋．
５－（５－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。チオホスゲン（０．２３９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、０．１５９ｍＬ、１当量）を、ＤＭＡ（１８ｍＬ）中の１－（３－エチル－４－ヒドロキシ－アニリノ）シクロブタンカルボニトリル（０．４５０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１当量）及び５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（０．３８９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物中に滴加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）及びＨＣｌの２．０Ｍ水溶液（１．８ｍＬ、１．７３当量）を加えた。１５℃で２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。５－（５－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．１６０ｇ、粗製）を褐色の固体として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４７．０ ［Ｍ＋１］＋．
５－（５－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５－（５－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．４００ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（０．３７１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、３当量）及び１，２－ジブロモエタン（３．３７０ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ、２０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２０～３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。化合物５－（５－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．４００ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、収率８０．７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５３．０ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５－（５－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．４００ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２８０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．２３２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（水中３６～６６％のアセトニトリル＋０．０５％のギ酸、１０分）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．４００ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ、収率８０．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８７．３ ［Ｍ＋１］＋．
５－（５－（４－（２－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．３５０ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌの４．０Ｍ溶液（３．７５ｍＬ、２９．４当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で、４０℃で濃縮した。化合物５－（５－（４－（２－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（０．３００ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、収率９４．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８７．２ ［Ｍ＋１］＋．
２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（５－（４－（２－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（０．３００ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３１１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、５当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．１５７ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで標準的な方法によって精製して、２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．１２０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率２７．８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８４６．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｄ， Ｊ＝ １．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５０ － ２．４９ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４８ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ － １．３９ （ｍ， ７Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３４：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000224
 （２Ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（４．０４ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．３９５ｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）、４－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３５０ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）（本明細書に記載のように調製）、及び（２Ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．３１１ｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して褐色の油を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．３６６、０．５４３ｍｍｏｌ、収率６７．３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７４．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．００ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
４－（３－（４－（２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＣＭ（２．７２ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．３６６ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１．２５５ｍＬ、１６．３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して４－（３－（４－（２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルをガラス状の固体として得、これをさらに精製することなく次に進めた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７４．２ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（０．３４９ｍＬ）中の４－（３－（４－（２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０５２ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を４５℃で撹拌した。１６時間後、３０％の変換が観察された。ヨウ化ナトリウム（０．０１３ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上昇させた。３６時間後、反応溶液をＤＭＳＯで希釈して総体積２ｍＬとし、濾過し、標準的方法によって精製して、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０１２ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、８．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８３３．０ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ － ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４９ （ｍ， ９Ｈ）， ２．７３ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ － １．１０ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例３５：Ｎ－（３－クロロ－５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２，２－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000225
 ２－（２－ブロモエトキシ）－５－ニトロベンズアルデヒド。アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアルデヒド（１０．００ｇ、５９．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，２－ジブロモエタン（１１２．４１ｇ、５９８．３８ｍｍｏｌ、４５．１５ｍＬ、１０当量）、炭酸カリウム（２４．８１ｇ、１７９．５１ｍｍｏｌ、３当量）、及び１８－クラウン－６（１．５８０ｇ、５．９８０ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を８５℃で５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して油状の残渣を得、これを石油エーテル（３００ｍＬ×２）で洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（２－ブロモエトキシ）－５－ニトロベンズアルデヒド（１０．３２ｇ、３７．６５ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５８．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１（ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ホルミル－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。アセトニトリル（４５ｍＬ）中の２－（２－ブロモエトキシ）－５－ニトロベンズアルデヒド（９．００ｇ、３２．８４ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７．８９ｇ、３９．４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び重炭酸ナトリウム（８．２８ｇ、９８．５２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を８５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。不純な画分を分取逆相ＨＰＬＣ（水中１５～４５％のアセトニトリル＋０．２２５％ギ酸、２５分間）によって精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮してほとんどのアセトニトリルを除去し、ｐＨを飽和水性重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ホルミル－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．１０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、収率１６．３％）が、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後に薄黄色の油として得、続いて逆相分取ＨＰＬＣによる精製の後に薄黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９４．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．３， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．７９ （ｍ，３Ｈ）， ２．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．５， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（２，２－ジフルオロビニル）－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ホルミル－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１１．００ｇ、２７．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（６．３９ｇ、４１．９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＰＰｈ３（１１．００ｇ、４１．９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ×４）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（水中２０～５０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ、３３分間）によって精製した。選択した画分を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム（水性、飽和）でｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（２，２－ジフルオロビニル）－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７．６２ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ、収率６３．１％）を黄色の半固体材料として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２８．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７６ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．３， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ），２．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．４， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－（２，２－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（２，２－ジフルオロビニル）－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．００ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．６０ｇ、純度１０％）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で数回パージした。混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－（２，２－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（８．４０ｇ、粗製、トリフルオロアセテート）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４００．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．０１ － ６．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．０５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５７ （ｑ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－（２，２－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（８．００ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ、１当量）及びエチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（７．８１ｇ、４０．０５ｍｍｏｌ、５．８７ｍＬ、２当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（３０ｍＬ）を窒素下で一度に加えた。混合物を１２７℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（６００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。化合物（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（２，２－ジフルオロエチル－４－（（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．６０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、収率３３．８％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１４．３ ［Ｍ＋１］＋．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２，２－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（２，２－ジフルオロエチル－４－（（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．５０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．２０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＴＥＡ（７．２７ｇ、７１．８５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、８．２当量）を窒素下で一度に加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。化合物（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２，２－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．１１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、収率５０．５％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６９６．３ ［Ｍ＋１］＋．
（Ｒ）－４－（３－（３－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２，２－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、当量）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（５ｍＬ、１３９．１５当量）を一度に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で、６０℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中１７～４７％のアセトニトリル＋０．２２５％のギ酸、１２分間）によって精製した。収集した画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、次いでＨＣｌの１．０Ｍ水溶液で処理した。凍結乾燥後、（Ｒ）－４－（３－（３－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．０８４ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率９２．８％）を白色の固体として単離した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９６．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ＝１．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ － ６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３４ － ３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． Ｎ－（３－クロロ－５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２，２－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－（３－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１５０ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０８９ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１．０７当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０９８ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、０．１３１ｍＬ、３．００当量）を窒素下で一度に加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を標準的な方法によって精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２，２－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩（０．０９２ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率３８．８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８８９．０ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．７４ － １０．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ － ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ － ６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ３．３９ － ３．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．５， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３６：２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドトリフルオロアセテート
Figure 2022514344000226
 ２－（（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。３－アミノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（０．２９０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２－クロロ酢酸（０．１１２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）（本明細書に記載のように調製）、ＨＡＴＵ（０．５８７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．６２２ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせ、室温で撹拌した。４５分後、溶液を減圧下で濃縮して暗色の油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた材料をヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃに溶解させ、溶液を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．２５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率５０．０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（Ｒ）－４－（２－（（６－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－４－エチルピリジン３－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドトリフルオロアセテート。（Ｒ）－５－（３－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル二塩酸塩（０．１２１ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、２－（（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０８ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０２９ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１３３ｍＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で合わせ、混合物をねじ口バイアル中で、８０℃で撹拌した。１６時間後、溶液をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、標準的な方法によって精製して、標題化合物（０．００８ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率５．０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８４５ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．５８ － １０．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ９．２３ － ９．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８１ － ８．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．０９ － ７．２０ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．７８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．５７ － ２．７８ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．０２ － ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， １．９２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．１９， ４．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ７ Ｈ）， １．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １．１７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．４６ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ０．９５ － １．１０ （ｍ， ３ Ｈ）．
実施例３７：２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000227
 （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－（４－ニトロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．１０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、１当量）（本明細書に記載のように調製）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．９８ｇ、５．８３０ｍｍｏｌ、０．６３当量）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３３８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．０５０当量）及びリン酸カリウム（５．８８ｇ、２７．６９ｍｍｏｌ、３当量）を、窒素下で、２５℃で一度に加えた。混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、氷水（６０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中９％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－（４－ニトロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、収率４５．２％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ＝１１．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ３Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－（４－ニトロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム－活性炭（０．１５ｇ、純度１０％）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で数回パージした。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で、３０℃で１２時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を氷水（５０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。化合物（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．３３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、収率８４．５％）を褐色の油として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．７１（ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｄｄ， Ｊ＝１１．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル（３．２６ｇ、３８．３３ｍｍｏｌ、１０．８８当量）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．３３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、硫酸マグネシウム（１．０６ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、２．５当量）を窒素下で、２０℃で一度に加えた。混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌し、２５℃に冷却し、次いで氷水（６０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．７０ｇ、粗製）を褐色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４５．３ ［Ｍ＋１］＋．
（Ｒ）－４－（３－（３－イソプロピル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．３０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５３４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（２．９２ｍＬ、５当量）で処理し、８０℃に１７時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、氷水（４０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中２５～５５％のアセトニトリル＋０．０５％のＨＣｌ、２５分）によって精製して、（Ｒ）－４－（３－（３－イソプロピル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．４８６ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ、収率３４．０％）を黄色の泡状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９５ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ） ７．８７ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ －３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ －２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ －２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ －２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－（３－イソプロピル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．３００ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．１９５ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、１．１９当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１７０ｇ、１．３１０ｍｍｏｌ、２．７当量）を窒素下で、２５℃で一度に加えた。混合物を６０℃に１２時間加熱し、次いで濃縮乾固した。残渣を標準的な方法によって精製して、２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．１７４ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率４０．３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８３３．４ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ － １０．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．２８ － ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３８ － ３．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７９ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２ （ｂｒ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例３８：２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000228
 （Ｒ）－５－（３－（３－イソプロピル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．７８０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１当量）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．３２２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１当量）（本明細書に記載のように調製）の混合物に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（４Ｍ、１．７５ｍＬ、５当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで８０℃に１２時間加熱した。混合物を３０℃に冷却し、減圧下で、５０℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中２５～５５％のアセトニトリル＋０．０５％のＨＣｌ、４０分）によって精製して、（Ｒ）－５－（３－（３－イソプロピル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（０．３３０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、収率３８．４８％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７５．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０４ － ９．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．４９ （ｍ， １０Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３０ （ｂｒ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（３－（３－イソプロピル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（０．１５０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０９１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１２当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．９５２ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、混合物を６０℃に１２時間加熱し、濃縮乾固した。残渣を標準的な方法によって精製して、２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．１３１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８３４．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．２３ （ｍ， １１Ｈ）， ２．７６ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例３９：２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000229
 ４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（１．５０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１当量）（本明細書に記載のように調製）の溶液に、４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０８ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、０．７当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（８．４４ｍＬ、５当量）で処理し、窒素雰囲気下で、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．４７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率４８．２％）を黄色のゴム状物質として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５２．１ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．１６ － ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ＝２．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）， １．５６ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。アセトニトリル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、１当量）、２－ブロモエタノール（２．２５ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、１．２当量）、及び炭酸カリウム（４．１４ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、収率４０．９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２００ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１４０ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、１．３当量）、及びＰＰｈ３（０．１７４ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（０．１３４ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、０．１２９ｍＬ、１．５当量）を溶液に加え、溶液を５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．３４０ｇ、粗製）を褐色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７８．１ ［Ｍ＋１］＋．
（Ｒ）－４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（２．７７ｍＬ、２５当量）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．３００ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣（Ｒ）－４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３３０ｇ、粗製、塩酸）を薄黄色の固体として得、これを直接次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７８．１ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２００ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）、２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０７５ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、０．７当量）、及びＤＩＥＡ（０．１４７ｇ、１．１４０ｍｍｏｌ、０．１９８ｍＬ、３．５当量）の混合物を５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を標準的な方法によって精製して、２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０７０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率２４．７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８３７．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．１４ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ －２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝４．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）， １．３４ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例４０：２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000230
 ２－クロロ－４－イソチオシアナトベンゾニトリル。水（５ｍＬ）中の４－アミノ－２－クロロベンゾニトリル（０．５０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、二塩化チオカルボニル（０．７５４ｇ、６．５５０ｍｍｏｌ、０．５０２ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－クロロ－４－イソチオシアナトベンゾニトリル（０．６０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率９４．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３６．９ ［Ｍ＋１］＋；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６１ － ７．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９１ － ７．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０２ － ８．０６ （ｍ， １ Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－エチル－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．４５０ｇ、０．９７１ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－４－イソチオシアナトベンゾニトリル（０．３７８ｇ、１．９４０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＴＥＡ（０．２９５ｇ、２．９１０ｍｍｏｌ、０．４０５ｍＬ、３当量）を加えた。反応混合物を８０℃で８時間撹拌し、次いで水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（石油エーテル中３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．６００ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ、収率９６．０％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６２６．３ ［Ｍ＋１］＋．
（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリルヒドロクロリド。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（０．０８ｍＬ、１当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．１６８ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６．０ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－（３－エチル－４－（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．１６８ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．１０６ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１１６ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、０．１５６ｍＬ、３当量）を加えた。混合物を５０℃で８時間撹拌し、濾過し、濾液を標準的な方法によって精製して、２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０９５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率３８．５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７８５．１ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３３ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６ Ｈ）， １．８６ － １．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０７ － ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５３ － ２．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６５ － ２．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７１ － ２．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４ － ３．８２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８６ － ４．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３１， ４．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ６．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２５， １．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１２ － ７．２３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３１， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．２１ － １０．５７ （ｍ， １ Ｈ）， １０．８０ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例４１：２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000231
 １－（ベンジルオキシ）－４－ニトロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンゼン。ジオキサン（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－４－ニトロベンゼン（１０．００ｇ、３２．４５ｍｍｏｌ、１当量）（本明細書に記載のように調製）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１０．９１ｇ、６４．９１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、リン酸カリウム（２０．６７ｇ、９７．３６ｍｍｏｌ、３当量）及びジフェニルリンジフェロセンパラジウムジクロリド（１．１９０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素下で、２５℃で一度に加えた。混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌し、次いで減圧下で６０℃で濃縮し、濾過した。残渣を氷水（３００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中９％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－（ベンジルオキシ）－４－ニトロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンゼン（１３．２６ｇ、４９．２０ｍｍｏｌ、収率７５．９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０７ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９９ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．１９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
４－アミノ－２－イソプロピルフェノール。ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－４－ニトロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンゼン（１１．９０ｇ、４４．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム－活性炭（３．００ｇ、純度１０％）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で数回パージした。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で、３０℃で３時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％のＦＡ条件）によって精製して、４－アミノ－２－イソプロピルフェノール（５．００ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６０ － ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
２－（（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル。２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル（０．６７５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、３当量）中の４－アミノ－２－イソプロピルフェノール（０．４００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、硫酸マグネシウム（０．７９６ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、２．５当量）を２５℃で一度に加えた。反応混合物を６０℃に１２時間加熱し、次いで減圧下で４０℃で濃縮した。残渣を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２－（（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（０．７３０ｇ、粗製）を暗赤色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９２．１ ［Ｍ－２６］＋．
４－（３－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の２－（（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（０．７３０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５３０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、０．７当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（２ｍＬ、２．３９当量）で処理した。溶液を７０℃で１２時間撹拌し、冷却し、減圧下で４０℃で濃縮した。残渣を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０～３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（３－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．１１０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、収率７４．２％）を暗赤色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９９ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ － ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７ － １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
４－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－イソプロピルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。アセトニトリル（１５ｍＬ）中の４－（３－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．１１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１当量）及び１，２－ジブロモエタン（４．６６ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物に、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を９０℃に加熱し、２４時間撹拌した後、冷却し、減圧下で４０℃で濃縮した。残渣を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～４５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－イソプロピルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．６６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．００ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６ － １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
（３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．９５０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．６８８ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２５０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ、３．００当量）及びヨウ化ナトリウム（０．１４４ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ、０．３０当量）を窒素下で一度に加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、セミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中１０～４０％のアセトニトリル＋０．２２５％のギ酸、３０分間）によって精製した。収集した画分をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率７８．４％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７４．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１５ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．８， １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。ジオキサン（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．７０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、臭化水素酸（８．８９Ｍ、１０ｍＬ、２４．８当量）を一度に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥して２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド臭化水素酸塩（２．７０ｇ、粗製）を赤色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７４．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １ ０．８２ － １０．７６ （ｍ， １Ｈ）， １１．０４ － １０．７４ （ｍ， １Ｈ）， １０．３８ － ９．９９ （ｍ， １Ｈ）， ９．７９ － ９．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）．
２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－イソプロピルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１５０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．２０２ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．６４当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１０５ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ、３当量）、ヨウ化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、０．５当量）を窒素下で、２５℃で一度に加えた。混合物を６０℃に加熱し、１２時間撹拌し、次いで３０℃に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を標準的な方法によって精製して、２－（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０７２ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率２９．８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８４７．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ － ９．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ３．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７５ － ３．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８０ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例４２：２－（３－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000232
 ５－［５－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチル－フェニル］－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル。アセトニトリル（３０．８ｍＬ、０．０９Ｍ）中の５－［５－（３－エチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（１．２３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１当量）（本明細書に記載のように調製）の溶液に、炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、３当量）及び１，２－ジブロモエタン（４．７７ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。混合物を８０℃で１８時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－［５－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチル－フェニル］－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（０．８６７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率５６．７％）を薄ピンク色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５３．０ ［Ｍ＋１］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［４－［７－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＭＦ（２．２５ｍＬ、０．１００Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．０５７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、５－［５－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチル－フェニル］－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（０．１２５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。混合物を１８時間撹拌しながら６０℃に加熱し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［４－［７－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１２９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率８３．４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８５．２ ［Ｍ＋１］＋．
５－［５－［４－［２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）エトキシ］－３－エチル－フェニル］－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル二塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［４－［７－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１２９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（０．８３ｍＬ、０．２３Ｍ）に懸濁させ、ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液（０．７１ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ、１５当量）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、５－［５－［４－［２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）エトキシ］－３－エチル－フェニル］－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル二塩酸塩（０．１２３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率９９．３％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８５．２ ［Ｍ＋１］＋．
２－（３－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。２－クロロ－Ｎ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド（０．０８３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、５－［５－［４－［２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）エトキシ］－３－エチル－フェニル］－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル二塩酸塩（０．１２３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化ナトリウム（０．０４２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＦ（１．５５ｍＬ、１．２モル）、及びＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ、５当量）の撹拌混合物に加えた。６０℃で１時間撹拌した後、溶液を濾過し、標準的な方法によって精製して、２－［３－［２－［４－［７－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－Ｎ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド塩酸塩（０．１０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率６１．５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８４４．４ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ）， ８．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ７．１－７．３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ６．４６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５， ８．１ Ｈｚ）， ４．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｂｒ ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８， １１．４ Ｈｚ）， ４．２０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．７－３．８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２－３．６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６－２．８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３－２．５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１－２．１ （ｍ， １Ｈ）， １．９－２．０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５－１．６ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
実施例４３：２－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514344000233
 ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート。ＤＭＦ（２．２６ｍＬ、０．１００Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（０．０５７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、５－［５－［４－（２－ブロモエトキシ）－３－エチル－フェニル］－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（０．１２５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）（本明細書に記載のように調製）及びＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。混合物を１８時間撹拌しながら６０℃に加熱した。減圧下で濃縮した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（０．１３０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率８４．０％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８５．２ ［Ｍ＋１］＋．
５－（５－（４－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル二塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレート（０．１３０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（０．８４ｍＬ、０．２２６モル）に懸濁させ、ジオキサン中ＨＣｌの４．０Ｍ溶液（０．７１ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ、１５当量）で処理した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、濃縮して５－（５－（４－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル二塩酸塩（０．１２４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率９９．３％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８５．２ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。２－クロロ－Ｎ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド（０．０８４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、５－（５－（４－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル二塩酸塩（０．１２４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化ナトリウム（０．０４３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＦ（１．５７ｍＬ、０．１２０モル）、及びＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ、５当量）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで溶液を濾過し、標準的な方法によって精製して、２－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．１０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率５８．３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８４４．４ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ８．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ７．２－７．３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ６．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ６．４６ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ４．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８， １１．２ Ｈｚ）， ４．０４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ２．５－２．８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４－２．５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２－２．４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９－２．２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５－１．６ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
実施例４４：２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロプロピルフェノキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
Figure 2022514344000234
 １－（ベンジルオキシ）－２－シクロプロピル－４－ニトロベンゼン。トルエン（１２０ｍＬ）中の１－ベンジルオキシ－２－ブロモ－４－ニトロ－ベンゼン（１５．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、１当量）及びシクロプロピルボロン酸（４．６０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（４．１０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、０．３当量）、リン酸カリウム（３１．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ、３当量）、及び水（１５ｍＬ）を加えた。反応物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）を残渣に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９～１７％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、１－（ベンジルオキシ）－２－シクロプロピル－４－ニトロベンゼン（１０．６０ｇ、３９．３６ｍｍｏｌ、収率８０．７％）を赤色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７０．５ ［Ｍ＋１］＋．
４－アミノ－２－シクロプロピルフェノール。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の１－ベンジルオキシ－２－シクロプロピル－４－ニトロ－ベンゼン（１０．６ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム－活性炭（３．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１０％ｗｔ、０．１当量）及び水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を加えた。反応物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で、４０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を４％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル中で、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで混合物を濾過して、所望の生成物（４．６０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、収率７８．３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １５０．１ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（３－シクロプロピル－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル。２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパンニトリル（２８．２ｇ、３３２ｍｍｏｌ、３０．３ｍＬ、１１当量）中の４－アミノ－２－シクロプロピル－フェノール（４．５０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に硫酸マグネシウム（１８．１ｇ、１５１ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をエチルエーテル（３０ｍＬ×３）で抽出し、真空下で濃縮して、粗製２－（（３－シクロプロピル－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（１０．０ｇ）を赤色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１７．６ ［Ｍ＋１］＋．
５－（３－（３－シクロプロピル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－（（３－シクロプロピル－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（５．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１当量）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（５．８３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後に塩酸／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１１．５ｍＬ、２当量）を加え、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取逆相液体クロマトグラフィー（水中４０～７０％のアセトニトリル＋０．０５％の塩酸、２５分）によって精製し、収集した画分を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８に調整した。水相をエチルエーテル（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。化合物５－（３－（３－シクロプロピル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（５．２０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、収率５０．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４７．１ ［Ｍ＋１］＋．
５－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－シクロプロピルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５－（３－（３－シクロプロピル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）及び１，２－ジブロモエタン（８．４２ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、３．３８ｍＬ、２０当量）の混合物に炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を８０℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残渣を分取逆相液体クロマトグラフィー（水中５７～８７％のアセトニトリル＋０．０５％の塩酸、２０分）によって精製した。化合物５－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－シクロプロピルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率２２．７％、塩酸）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５５．０ ［Ｍ＋１］＋．
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．２０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、０．２７ｍＬ、５当量）及びヨウ化ナトリウム（１４．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、エチルエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０４ｇ、７７．９μｍｏｌ、収率２４．７％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３６．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、臭化水素酸／酢酸（０．５ｍＬ、３３％ｖ／ｖ）を加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．１０ｇ、粗製、臭化水素酸）を白色の固体として得た。
２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロプロピルフェノキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量、臭化水素酸）及び５－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－シクロプロピルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．６１ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ、３当量）及びヨウ化ナトリウム（０．０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。反応物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣を標準的な方法によって精製して、２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロプロピルフェノキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（４５．３ｍｇ、４７．９０μｍｏｌ、収率２３．７％、純度９７％、塩酸）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８８６．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．５４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２４ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例４５：２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロプロピルフェノキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
Figure 2022514344000235
 ベンジル（３－（２－クロロアセトアミド）フェニル）カルバメート。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ酢酸（３．０２ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１．７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、ベンジル（３－アミノフェニル）カルバメート（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０．７ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取逆相液体クロマトグラフィー（水中４０～７０％のアセトニトリル＋０．０５％の塩酸、２０分間）によって精製した。収集した画分を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベンジル（３－（２－クロロアセトアミド）フェニル）カルバメート（３．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、収率５３．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１９．１ ［Ｍ＋１］＋
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びベンジル（３－（２－クロロアセトアミド）フェニル）カルバメート（０．７０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化ナトリウム（７１．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．８２ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４４ｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５９．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－アミノフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びパラジウム－活性炭（０．１０ｇ、１０％ｗｔ）の混合物を、水素下で、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－アミノフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率８３．９％）を無色の粗製油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４７．１ ［Ｍ＋１］＋．
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－アミノフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．４０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、重炭酸ナトリウム（０．１７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で４８時間撹拌し、次いで混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（６０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率５１．２％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１４．２ ［Ｍ＋１］＋．
Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、臭化水素酸／酢酸（０．４８ｍＬ、純度３３％）を加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗製Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．３０ｇ、臭化水素酸）を赤色の固体として得た。
４－（３－（３－シクロプロピル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－（（３－シクロプロピル－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（５．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．８０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで塩酸／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１１．５６ｍＬ、２当量）を加え、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。残渣を分取逆相クロマトグラフィー（水中４０～７０％のアセトニトリル＋０．０５％の塩酸、２５分）によって精製した。収集した画分を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整した。水層をエチルエーテル（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４－（３－（３－シクロプロピル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４．９０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４６．２ ［Ｍ＋１］＋．
４－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－シクロプロピルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４－（３－（３－シクロプロピル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）及び１，２－ジブロモエタン（８．４３ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、３．３９ｍＬ、２０当量）の混合物に炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を８０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残渣を分取逆相クロマトグラフィー（水中５７～８７％のアセトニトリル＋０．０５％の塩酸、２０分）によって精製して、４－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－シクロプロピルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．６５０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率４９．２％、塩酸塩）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５４．０ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロプロピルフェノキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量、臭化水素酸）及び４－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－シクロプロピルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１３当量、塩酸塩）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、３当量）及びヨウ化ナトリウム（０．０１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。反応物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、標準的な方法によって精製して、２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロプロピルフェノキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０９ｇ、９０．５μｍｏｌ、収率３５．８％、純度９７％、塩酸塩）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８８５．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０４ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４１ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ６Ｈ）， １．００ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例４６：２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（Ｓ）－１－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド及び２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（Ｒ）－１－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
Figure 2022514344000236
 （２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－メチル２－クロロプロパノエート（０．９ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（２．９ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に加えた。混合物を６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの混合物（０．７０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、収率４１．６％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０４ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ － １．３１ （ｍ， ９Ｈ）．
（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中上記で得られた混合物の溶液（０．６８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（０．１３ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物にＴＨＦ（１２ｍＬ）及び無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）を加えた。次いで、撹拌した混合物に水（２ｍＬ）を０℃で滴加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの混合物（０．５６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、収率９０．２％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３－１．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）
（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート。トルエン（４ｍＬ）中の４－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び上記で得られた混合物（０．４７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（０．５８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を窒素下で、２５℃で加えた。混合物を０℃に冷却し、トリブチルホスファン（０．５７ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで混合物を１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を減圧下で、４５℃で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの混合物（０．７０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率８８．２％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８８．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ － ４．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．７４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ － １．３２ （ｍ， ９Ｈ）， １．２１ － １．２５ （ｍ， ３Ｈ）
４－（３－（４－（（Ｓ）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル及び４－（３－（４－（（Ｒ）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記で得られた混合物（０．７０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下で、０℃でＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５ｍＬ、６６．４当量）を一度に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中２９～４９％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ、１０分）によって精製した。混合物を減圧下で、４５℃で濃縮してアセトニトリルを除去し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液によって水相をｐＨ８に調整した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。所望の生成物４－（３－（４－（（Ｓ）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル及び４－（３－（４－（（Ｒ）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの混合物（０．４８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率７９．４％、純度９９％）を薄黄色の油として単離した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８８．２ ［Ｍ＋１］＋
４－（３－（４－（（ＳまたはＲ）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの鏡像異性体１及び２。上記で得られた混合物（０．４８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：２－プロパノール中の５０％ ０．１％アンモニア、３．７分）によって精製して２つのピークを得たが、キラリティーは定量されなかった。
鏡像異性体２（０．２７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率５５．８％、純度９９．６％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７０ （ｑ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２２ － １．２６ （ｍ， ６Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）
鏡像異性体１（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率２８．８％、純度９６．１％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ － ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ３．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ － １．２６ （ｍ， ６Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）；
２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ＳまたはＲ）－１－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドの鏡像異性体２。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記で得られた鏡像異性体２（０．２２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．１７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３当量）及びヨウ化カリウム（０．０３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．５当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、残渣を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法によって精製して、２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ＳまたはＲ）－１－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３４．９％、純度９９．０％、塩酸塩）の鏡像異性体２を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８４７．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ＋ Ｄ２Ｏ） δ ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７８ － ６．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４０ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ＝１１．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
鏡像異性体１を同じ方法によって調製した（０．０５８ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率１６．８２％、純度９５．２９％、塩酸塩）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８４７．４ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２－ ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ － ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６９ － ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．１１ （ｍ， Ｈ）， １．８６ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ （ｍ， ６Ｈ）， １．１６ － １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４７：２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（Ｒ）－２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド及び２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
Figure 2022514344000237
 （２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート。水（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルオキシラン（５８８ｕＬ、８．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの混合物（１．８０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、収率９４．４％）を無色の粗製油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．０８ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ － １．３１ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ － １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート。無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の上記で得られた混合物（０．６０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１当量）及び５－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．９６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＰｈ３（０．６９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いて（Ｅ）－ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（１．３４ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、３当量）を０℃で加え、次いで反応混合物を窒素雰囲気下で、２０℃に１２時間加温した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中４８～６８％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ、１０分）によって精製し、セミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中４３～６３％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ、１０分）によって再び精製した。飽和重炭酸ナトリウムで、収集した画分のｐＨを７～８に調整し、画分を濃縮して有機揮発物を除去した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート及び（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの混合物（０．４５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率２９．６％）を褐色の固体として得、キラルＳＦＣは３１％ｅｅを示した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８９．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ － ７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５７ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５１ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ － １．２７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２０ － １．２４ （ｍ， ３Ｈ）．
（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ＲまたはＳ）－２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの鏡像異性体１及び２。（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．４５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．４４当量）の２つの鏡像異性体をキラルＳＦＣによって分離した（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３（５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ，３μｍ）、移動相：相Ａ二酸化炭素、相Ｂイソプロパノール（０．０５％のジイソプロピルアミン）、勾配溶出：二酸化炭素中５～４０％ ＩＰ（０．０５％のＤＩＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３５℃、背圧：１００バール）。次いで、２つの鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：イソプロパノール中の２０％ ０．１％アンモニア、４．５分、６０分）によってさらに精製した。２つの生成物のキラリティーは定量されなかった。
鏡像異性体１（０．３４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率７５．４％、純度９９．７％）を褐色の固体として１００％ｅｅで得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ － ２．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５１ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ － １．２７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２２ －１．２３ （ｍ， ３Ｈ）；
鏡像異性体２（０．１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率３９．８％、純度９９．４％）を褐色の固体として１００％ｅｅで得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５１ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ － １．２７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２２ －１．２３ （ｍ， ３Ｈ）．
５－（３－（４－（（（ＲまたはＳ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルの鏡像異性体１及び２。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の鏡像異性体１、（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ＲまたはＳ）－２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．３４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２ｍＬ、５４．７当量）を加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（３－（４－（（（ＲまたはＳ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルの粗製鏡像異性体１（０．２４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率８２．６％）を褐色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８９．２ ［Ｍ＋１］＋．
同じ方法を用いて、５－（３－（４－（（（ＲまたはＳ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルの鏡像異性体２を調製し、黄色油を得た（１３０ｍｇ、粗製）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８９．３ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ＲまたはＳ）－２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドの鏡像異性体１及び２。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の鏡像異性体１、５－（３－（４－（（（ＲまたはＳ）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－３－エチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．２４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－Ｎ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２１３μＬ、３当量）を加え、次にヨウ化カリウム（０．０３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を標準的な方法によって精製して、２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ＲまたはＳ）－２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．１４ｇ、０．１５ｍｏｌ、収率３８．４％、純度９７．０％、塩酸塩）の鏡像異性体１を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８４８．４ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ － ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ －６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ － ６．４８ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７ － ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ －２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）， １．３０ － １．３８ （ｍ， ９Ｈ）， １．１５ － １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
同じ方法を用いて、２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ＲまたはＳ）－２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドの鏡像異性体２（０．０８８ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率４５．２０％、純度１００％、塩酸塩）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８４８．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．０５ － １０．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．００ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９４ － ３．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７９ － ２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １． ３４ － １．２４ （ｍ， ９Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４８：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロブチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
Figure 2022514344000238
 １－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－４－ニトロベンゼン。アセトニトリル（５００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ニトロフェノール（５０．０ｇ、０．２２９ｍｏｌ、１当量）及びブロモメチルベンゼン（４７．０ｇ、０．２７モル、１．２当量）の混合物に炭酸カリウム（６３．４ｇ、０．４６ｍｏｌ、２当量）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。水を加え、混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。粗生成物を２０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃで粉砕し、２５℃で３０分間撹拌し、次いで濾過して１－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－４－ニトロベンゼン（６８．０ｇ、０．２２ｍｏｌ、収率９６．２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４８ － ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ － ８１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．４８（ｍ， ５Ｈ）， ６．９９ － ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）．
１－（ベンジルオキシ）－２－シクロブチル－４－ニトロベンゼン。トルエン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－４－ニトロベンゼン（５．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１当量）及びシクロブチルボロン酸（２．４３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、炭酸セシウム（１５．８ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１．１９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で、１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中５５～８５％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ、２５分）によって精製した。収集した画分のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウムで７～８に調整し、画分を濃縮して有機揮発物を除去し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（ベンジルオキシ）－２－シクロブチル－４－ニトロベンゼン（２．５０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、収率１３．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８４．１ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ － ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９０ － ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）．
４－（ベンジルオキシ）－３－シクロブチルアニリン。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－２－シクロブチル－４－ニトロベンゼン（２．５０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化アンモニウム（２．３６ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、５当量）、続いて鉄（１．４８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８：１～３：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－３－シクロブチルアニリン（１．９０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、収率８４．９％）を褐色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５４．１ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（４－（ベンジルオキシ）－３－シクロブチルフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル。２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル（４．０ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）中の４－（ベンジルオキシ）－３－シクロブチルアニリン（１．１０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、硫酸マグネシウム（１．３１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を水（３０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。化合物２－（４－ベンジルオキシ－３－シクロブチル－アニリノ）－２－メチル－プロパンニトリル（１．５０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９４．２ ［Ｍ＋１－ＣＮ］＋．
５－（３－（４－（ベンジルオキシ）－３－シクロブチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（４－ベンジルオキシ－３－シクロブチル－アニリノ）－２－メチル－プロパンニトリル（１．５０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．２９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。溶液にＭｅＯＨ中の塩酸（４Ｍ、５．８５ｍＬ）を加え、反応物を８０℃で１時間撹拌した。残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中の８５～９８％のアセトニトリル＋０．２％の塩酸、１２分間）によって精製した。残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物５－（３－（４－（ベンジルオキシ）－３－シクロブチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．１８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率４５．８％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５１．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０９ － ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０５ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）．
５－（３－（３－シクロブチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５－（３－（４－（ベンジルオキシ）－３－シクロブチルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．１８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモボラン（１．６１ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を窒素下－７０℃で加えた。反応混合物を－７０℃で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を－２０℃で加え、水（２０ｍＬ）でさらに希釈することにより、反応混合物をクエンチした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、５－（３－（３－シクロブチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．５３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率５３．７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６１．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０９ － ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － ２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロブチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－（３－（３－シクロブチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．３３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（０．３９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２当量）、及びＰＰｈ３（０．３７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、（Ｅ）－ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．２８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、粗生成物をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中５０～７０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ、１０分）によって精製した。残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロブチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（０．１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率３２．０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１５．５ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１２－９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ － ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ － ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８０ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロブチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロブチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、３．３２ｍＬ、５７．１当量）で処理し、２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロブチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（０．１６ｇ、粗製、塩酸塩）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６５９．１ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロブチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量、塩酸塩）、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロブチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法によって精製して、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－シクロブチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（７２．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率３６．０％、純度９８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６０．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５（ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９６ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ － ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ － ５．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ２．５４ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ），２．２９ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － ２．０９ （ｍ， ８Ｈ），１．５２ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９６ － １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例４９：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
Figure 2022514344000239
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（７．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３１ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、０．９９３ｍＬ、１．２０当量）、ヨウ化ナトリウム（０．２５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及びＤＩＥＡ（２．１７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、２．９３ｍＬ、３．００当量）を１５℃で加えた。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２１．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００：１～０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。ＭｅＯＨ（１８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、塩酸／ＭｅＯＨ（１８．０ｍＬ）を１０℃で加えた。得られた混合物を１０℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチしてｐＨ８とし、減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（１．０８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、収率８６．３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８１－２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７７ （ｓ， ９Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
２－ブロモ－１－（２－ブロモエトキシ）－４－ニトロベンゼン。アセトニトリル（１２．８ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ニトロフェノール（１．６０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（２．０３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、２．０当量）及び１，２－ジブロモエタン（１３．８ｇ、７３．４ｍｍｏｌ、５．５４ｍＬ、１０．０当量）を１５℃で加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色の油を得た。石油エーテル（１０．０ｍＬ）を撹拌しながら油に加え、形成された黄色の固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０：１～０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって濾過し、精製した。２－ブロモ－１－（２－ブロモエトキシ）－４－ニトロベンゼン（１．９３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、収率８０．９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９－８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。アセトニトリル（７．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（１．０８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）及び２－ブロモ－１－（２－ブロモエトキシ）－４－ニトロベンゼン（１．５４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１５℃で加えた。得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（２．０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００：１～０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（２．０８ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、収率９３．１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７－８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．９７－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４－２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９（ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（２－（４－ニトロ－２－ビニルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート。ジオキサン（１２．４ｍＬ）及び水（６．２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（２．０７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ、２．０当量）、炭酸カリウム（２．７９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、Ｎ２下で、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５．００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００：１～０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（２－（４－ニトロ－２－ビニルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（１．８０ｇ、粗製）を褐色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２０．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１－８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０－２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－アミノ－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。ＭｅＯＨ（１８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（２－（４－ニトロ－２－ビニルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（１．８０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、パラジウム－活性炭（０．１８ｇ、１０％ｗｔ、１．０当量）を加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、Ｈ２で数回パージした。次いで、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で、３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬｘ３）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－アミノ－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（１．６８ｇ）を黒色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９２．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７－６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
メチル２－（（４－（２－（（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート。メチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（４．１９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ、５．４当量）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－アミノ－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（１．６８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１．０８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ、３．０当量）を加え、得られた混合物を９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬｘ２）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１～０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。メチル２－（（４－（２－（（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート（１．０５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率５０．０％）を褐色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９２．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３－６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。ＥｔＯＡｃ（８．４ｍＬ）中のメチル２－（（４－（２－（（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート（１．０５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．９７ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＴＥＡ（０．６５ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、０．８９ｍＬ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応懸濁液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００：１～０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（０．７１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率４８．５％）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６－７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３－７．８５ （ｍ，１Ｈ）， ７．０５－７．０８（ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１－４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０－２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩。ＤＣＭ（４．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（０．７０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、４．９０ｍＬ、１９．３当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテル（５．００ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。スラリーを濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩（０．５６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率８２．７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３２．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２－７．２１（ｍ， ３Ｈ）， ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３－２．６９ （ｍ， ２Ｈ），１．５０ （ｓ， ６Ｈ），１．２４－１．２５（ｍ， ６Ｈ）， １．１５－１．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８１－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）．
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。ＤＭＦ（３．３ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸塩酸塩（５５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３７８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１９９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＥＡ（６３．８ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、８６．０μＬ、６．０当量）を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）によって０℃でクエンチし、次いで濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を標準的な方法によって精製して、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（１６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率２３．３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８３３．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０－７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００－７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５－４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９－２．７４ （ｍ， １０Ｈ）， １．８９－２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例５０：２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。
Figure 2022514344000240
 （３Ｒ，５Ｓ）－１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３，５－ジメチルピペラジン。ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の混合物（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン（８．００ｇ、７０．１ｍｍｏｌ、１当量）及び（（２－ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（１５．１ｇ、７０．１ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＩＥＡ（２７．１ｇ、２１０ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した。残渣を水（１００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～６０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（３Ｒ，５Ｓ）－１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３，５－ジメチルピペラジン（１０．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、収率５８．２％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４９．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ － １．６０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０６ － １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．９７ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、１当量）及び（３Ｒ，５Ｓ）－１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－３，５－ジメチルピペラジン（１０．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ヨウ化カリウム（６．７８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（１５．８ｇ、１２２ｍｍｏｌ、３当量）を、窒素下で、２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃に加熱し、５時間撹拌した。残渣を水（２００ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（１２．２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、収率８２．５％）を無色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６３．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６ － ７．２８ （ｍ， Ｊ ＝ ５Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．１１ － １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（６．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．２０ｇ、１０％ｗｔ）及び水酸化パラジウム（１．２０ｇ、２０％ｗｔ）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で数回パージし、次いで混合物を水素（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（８．０６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、収率８９．４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６２ － ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．９０ （ｔ， Ｊ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１２ － １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（２－ブロモ－５－メチル－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ナトリウム２－メチルプロパン－２－オレート（２．１２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下で、０℃で加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（５．１６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を２５℃でさらに１２時間撹拌した。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液（８０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中３０～４５％のアセトニトリル＋０．０５％の塩酸、１５分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（２－ブロモ－５－メチル－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（２．２０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、収率３０．８％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８６．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．０６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３ － １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（２－（５－メチル－４－ニトロ－２－ビニルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート。ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（２－ブロモ－５－メチル－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（１．７８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、２当量）、炭酸ナトリウム（０．７７ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、２当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下で、２５℃で一度に加えた。混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（２－（５－メチル－４－ニトロ－２－ビニルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（１．５０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、収率９４．５％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４．４ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．８９ － ５．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ － ５．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１２ － １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－アミノ－２－エチル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（２－（５－メチル－４－ニトロ－２－ビニルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（１．５０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ、１０％ｗｔ）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で３回パージし、混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で、２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中１～２８％のアセトニトリル＋０．２％のギ酸、１１分）によって精製し、所望の画分を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－アミノ－２－エチル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（０．８８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率６２．７％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０－ ２．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９－１．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２－１．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
メチル２－（（４－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－５－エチル－２－メチルフェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－アミノ－２－エチル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン１－イル）アセテート（０．８８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１当量）、メチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（１．９６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、５当量）、及びＤＩＥＡ（１．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。残渣を水（３０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中２０～５０％のアセトニトリル＋０．２％のギ酸、１１分）によって精製し、所望の画分を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル２－（（４－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－５－エチル－２－メチルフェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート（０．３８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、収率３５．２％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６０．４ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ － １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，， ３Ｈ）， １．１１ － １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、メチル２－（（４－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－５－エチル－２－メチルフェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート（０．３８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（０．２３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３当量）、及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の混合物を６０℃で１０時間撹拌した。残渣を水（５０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（０．２１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率３９．８％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７０２．５ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ － ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ － １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ － １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（０．２１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、０．３ｍＬ、４当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応を濃縮して、粗製２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（０．２６ｇ、ＨＣｌ）を褐色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４６．３ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．２７当量、ＨＣｌ）、２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（０．２６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（０．２１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５８当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．２３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、５．２８当量）を加え、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過した。残渣を標準的な方法によって精製して、化合物２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３９．７％、純度９８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８４７．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ － ６．７５（ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ － ６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ － ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６４ － ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ － １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ － ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例５１：２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
Figure 2022514344000241
 ２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（２－ブロモ－５－メチル－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．７９ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（１．５０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。その後に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（１．９３ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を１５℃でさらに１時間撹拌した。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中３０～４３％のアセトニトリル＋０．２２５％のギ酸、１０分）によって精製し、収集した画分を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（２－ブロモ－５－メチル－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（１．１９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、収率４４．４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ５Ｈ）， １．９６ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（２－（５－メチル－４－ニトロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート。ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（２－ブロモ－５－メチル－４－ニトロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（１．１９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．６２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び炭酸ナトリウム（０．７８ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（２５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（２－（５－メチル－４－ニトロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（１．２０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率９５．９％、純度８７．５％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－アミノ－２－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（２－（５－メチル－４－ニトロ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）アセテート（０．９５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、パラジウム－活性炭（０．２０ｇ、１０％ｗｔ）を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で加えた。混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－アミノ－２－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（０．５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率５９．９％、純度９３．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル２－（（４－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－５－イソプロピル－２－メチルフェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート。ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－アミノ－２－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（０．５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）及びメチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（０．４３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、０．３１ｍＬ、２当量）の混合物を１３０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（６７％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル２－（（４－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－５－イソプロピル－２－メチルフェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート（０．３０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率４３．８％、純度９０．４％）を赤色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中のメチル２－（（４－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－５－イソプロピル－２－メチルフェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート（０．２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＴＥＡ（０．１４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．２０ｍＬ、３当量）を加え、混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを分取ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（０．２５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率６１．５％、純度８４．７％）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（０．２５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ、４５．６当量）を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（０．１９ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（０．１９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．８５当量、塩酸塩）の混合物に、ＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＥＡ（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ、３当量）を加え、混合物を１５℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを標準的な方法によって精製して、２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率２６．７％、純度９５．６％、塩酸塩）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５－ ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７ － ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ８．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例５２：２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチル－６－フルオロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）アセトアミド
Figure 2022514344000242
 ２－ブロモ－６－フルオロ－４－ニトロフェノール。酢酸（２５ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ニトロフェノール（８．００ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に臭素（８．９５ｇ、５６．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を１５℃で３時間撹拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ）に注いで黄色の懸濁液を形成した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄した。収集したフィルターケーキを減圧下で乾燥させて、粗製２－ブロモ－６－フルオロ－４－ニトロフェノール（９．８０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、収率８１．５％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
２－（ベンジルオキシ）－１－ブロモ－３－フルオロ－５－ニトロベンゼン。２－ブロモ－６－フルオロ－４－ニトロフェノール（９．８０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１当量）、（ブロモメチル）ベンゼン（８．５２ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸カリウム（１１．５ｇ、８３．０ｍｍｏｌ、２当量）、及びアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、２－（ベンジルオキシ）－１－ブロモ－３－フルオロ－５－ニトロベンゼン（１２．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、収率８８．６％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５９ Ｈｚ， ２Ｈ）．
２－フルオロ－４－ニトロ－６－ビニルフェノール。ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－１－ブロモ－３－フルオロ－５－ニトロベンゼン（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．７２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、０．１当量）及びリン酸カリウム（９．７６ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を窒素下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～４％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、２－フルオロ－４－ニトロ－６－ビニルフェノール（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、収率７１．２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２４ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５ － ５．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（２－フルオロ－４－ニトロ－６－ビニルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。トルエン（５ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ニトロ－６－ビニルフェノール（１．８０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（２．９４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びアンモニウムジ－ｎ－ヘキサデシルジチオホスフェート（４．９６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、トリブチルホスファン（３．９８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、２当量）を窒素下で、０℃で加えた。混合物を窒素下で、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中３５～６５％のアセトニトリル＋０．２２５％のギ酸、８分）によって精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、水相のｐＨを７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（２－フルオロ－４－ニトロ－６－ビニルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（１．９０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率４４．２％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２７ － ８．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－アミノ－２－エチル－６－フルオロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（２－フルオロ－４－ニトロ－６－ビニルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（１．９０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ、１０％ｗｔ）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で３回パージし、次いで混合物を水素（１５ｐｓｉ）下で、３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～２５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－アミノ－２－エチル－６－フルオロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（１．３０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率７３．１％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．２４ － ６．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－エチル－６－フルオロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－アミノ－２－エチル－６－フルオロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（０．８０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル（４．６６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、５ｍＬ、２８．１当量）、及び硫酸マグネシウム（０．５９ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－エチル－６－フルオロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（１ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７７．４ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチル－６－フルオロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－エチル－６－フルオロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセテート（１．００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．４８ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いでＭｅＯＨ中の塩酸（４Ｍ、５．５６ｍＬ、１０．６当量）を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中３０～６０％のアセトニトリル＋０．２２５％の塩酸、２０分）によって精製して、２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチル－６－フルオロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（０．１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率１３．２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３５ （ｓ， ２Ｈ）， １．２８ － １．１５ （ｍ， ９Ｈ）．
２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチル－６－フルオロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）アセトアミド。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチル－６－フルオロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（０．１７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０７４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．１当量、塩酸塩）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＥＡ（０．１７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標準的方法によって精製して、２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチル－６－フルオロフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）アセトアミド（０．０８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率３５．９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８５１．４ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．８ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ － ２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
アッセイ
細胞ベースのアッセイ
ＶＣＡＰ ＡＲ分解アッセイ。アコースティックディスペンサーを用いて試験化合物をＣｏｒｎｉｎｇ ＣｅｌｌＢｉｎｄ ９６ウェル透明底プレート（カタログ番号３３００）に予め分注し、各化合物に対し１：３希釈で１０点濃度系列を作製した。各化合物の最終的な最高濃度は５μＭであった。最終濃度０．１％のＤＭＳＯを対照として使用した。８％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ中で培養したＶＣａＰ細胞を、ウェル当たり５０，０００細胞を２００μＬの体積で化合物プレートに播種し、ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で２４時間インキュベートした。細胞から培地を慎重に取り出し、プレートを氷上に置いた。Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の氷冷１×細胞溶解緩衝液（カタログ番号９８０３）１００μＬを細胞の各ウェルに加え、プレートを振とう機上で、４℃で１時間インキュベートした。１５μＬの細胞ライセートを使用して、ＰａｔｈＳｃａｎ Ｔｏｔａｌ Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＡＲ ＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号１２５８０）を用いたＡＲ ＥＬＩＳＡ検出を行った。ＤＭＳＯ対照のレベルを基準として、化合物処理したウェルにおけるＡＲレベルを正規化し、対照（ＰｏＣ）（ｙ）のパーセントとして表した。４パラメータロジスティックモデル（シグモイド用量応答モデル）を使用して、以下の方程式を用いて化合物のＤＣ５０及びＥＣ５０を定量した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
Ａ＝ＹＭｉｎ（曲線適合による定量において、化合物処理に対しＤＭＳＯ対照を基準に正規化した最低ＡＲレベル）
Ｂ＝ＹＭａｘ（曲線適合による定量における最大ＡＲレベル）
Ｃ＝ＥＣ５０
Ｄ＝ヒル勾配
ｘ＝化合物濃度
ＥＣ５０＝ｙ＝（ＹＭａｘ－ＹＭｉｎ）／２である場合の化合物濃度
ＤＣ５０＝ｙ＝ＤＭＳＯ対照の５０％（５０％のＡＲ分解）である場合の化合物濃度
ｙ＝ＤＭＳＯ対照を基準に正規化したＡＲタンパク質レベル
化合物処理に応答したＤＭＳＯ対照を基準に正規化した最低測定ＡＲレベル（Ｙ値と称する）を使用して、化合物媒介ＡＲ分解効率を特徴付けた。
表１中の各ピペリジンジオン化合物は、ＶＣＡＰ ＡＲ分解アッセイで試験し、活性を有することが分かった。表１中の全ての化合物は、ＤＣ５０＜１μＭ及びＹ＜ＤＭＳＯ対照の５０％を有することが示された。
前立腺癌細胞増殖アッセイ。ＶＣＡＰまたはＥＮＺＲ細胞を、ＤＭＥＭ＋８％ ＦＢＳ培地を用いて、９６ウェルＣｅｌｌＢｉｎｄ（Ｃｏｓｔａｒ）プレートにおいてウェル当たり１０，０００細胞で平板培養した。細胞を３７℃で一晩インキュベートし、試験化合物を系列希釈し、ウェルに加えた。７日間のインキュベート後、アッセイ培地を反転によって除去し、プレートを－８０℃で一晩凍結した。プレートを室温で解凍し、１００μＬの脱イオン水（ｄｄＨ２Ｏ）を各ウェルに加えた。プレートを非ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で１時間インキュベートし、次いで－８０℃で一晩凍結した。プレートを室温まで解凍し、１００μＬのＴＮＥ緩衝液（ＮａＣｌ、Ｔｒｉｓ、ＥＤＴＡ）＋Ｈｏｅｃｈｓｔ色素（１．０ｍｇ／ｍｌ、１：４００）を各ウェルに加えた。蛍光シグナルを４６０ｎｍで測定した。全てのデータを、ＤＭＳＯ対照のパーセンテージとして正規化した。４パラメータロジスティックモデル（シグモイド用量応答モデル）を使用して、以下の方程式を用いて化合物のＧＩ５０値を定量した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
Ａ＝ＹＭｉｎ（曲線適合による定量において、化合物処理に対しＤＭＳＯ対照を基準に正規化した発光単位における最低細胞生存率）
Ｂ＝ＹＭａｘ（曲線適合による定量において、ＤＭＳＯ対照を基準に正規化した発光単位として測定された最大細胞生存率）
Ｃ＝ＥＣ５０
Ｄ＝ヒル勾配
ＧＩ５０＝Ｙ＝（ＹＭａｘ＋Ｙｔ０）／２である場合の化合物濃度
ＥＣ５０＝ｙ＝（ＹＭａｘ－ＹＭｉｎ）／２である場合の化合物濃度
ＩＣ５０＝ＹがＤＭＳＯ対照の５０％の場合の化合物濃度
ｙ＝発光単位として測定され、ＤＭＳＯ対照のパーセンテージとして正規化された細胞生存率
ｔ０＝化合物を加えた時間
Ｙｔ０＝ｔ０におけるｙの値
ピペリジンジオン化合物は、前立腺癌細胞増殖アッセイで試験されているか、または試験される予定であり、活性を有することが示されているか、または示される予定である。
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
ＡＲ分解アッセイ。ＶＣａＰ前立腺癌異種移植片腫瘍を有するＮＳＧマウスにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏ ＡＲ分解アッセイを実施した。雄ＮＳＧマウスに対し、ＶＣａＰ細胞を右脚上方の側腹部領域に接種した。動物の接種後、ランダム化の前に、腫瘍を約５００ｍｍ３まで増殖させた。ランダム化した動物に、２０％のＬａｂｒａｓｏｌ、８０％の２５ｍＭクエン酸塩緩衝液ｐＨ３で製剤化した試験化合物を投与した。これらの化合物を１日１回３日間経口投与した。化合物投与の最終用量後、血漿及び腫瘍を収集し、ＡＲ分解アッセイ用に処理した。ウェスタンブロット分析を用いて腫瘍内ＡＲレベルを測定した。一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて統計分析を行った。
ピペリジンジオン化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏ ＡＲ分解をアッセイで試験されているか、または試験される予定であり、活性を有することが示されているか、または示される予定である。
ＶＣａＰ前立腺癌異種移植片モデル。ＶＣａＰ前立腺癌異種移植片腫瘍を有する雄ＮＳＧマウスを用いて、異種移植片研究を実施した。雄ＮＳＧマウスに対し、ＶＣａＰ細胞を右後脚上方の側腹部領域に皮下接種した。動物の接種後、ランダム化の前に、腫瘍を約２００ｍｍ３まで増殖させた。ランダム化の間、７５～２５０ｍｍ３の範囲のＶＣａＰ腫瘍を有するマウスを一緒にプールし、様々な処置群にランダム化した。２０％のＬａｂｒａｓｏｌ、８０％の２５ｍＭクエン酸塩緩衝液ｐＨ３で製剤化した試験化合物を、５ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した。試験期間中、化合物を１日１回経口投与した。腫瘍はキャリパーを用いて週２回測定し、腫瘍体積は式Ｗ２×Ｌ／２を用いて計算した。一元配置または二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて統計分析を実施した。
ピペリジンジオン化合物は、ＶＣＡＰ前立腺癌異種移植片モデルで試験されているか、または試験される予定であり、当該モデルにおいて前立腺癌の治療として有効であることが示されているか、または示される予定である。
活性の表
表１中の各ピペリジンジオン化合物は、上記に示したＡＲ分解アッセイ（例えば、ＶＣＡＰ ＡＲ分解アッセイ）のうちの１つ以上で試験され、活性を有することが分かった。
表１の全ての化合物は、ＤＣ５０＜１μＭ及びＹ＜ＤＭＳＯ対照の５０％を有することが示され、いくつかの化合物はＤＣ５０値Ｃ：ＤＣ５０≦０．１０μＭであり、いくつかの化合物はＤＣ５０値Ｂ：０．１０μＭ＜ＤＣ５０≦０．５０μＭであり、他の化合物はＤＣ５０値Ａ：０．５０μＭ＜ＤＣ５０≦１．０μＭであった。
加えて、これらの化合物は、ＡＲ分解効率Ｙ値＜ＤＭＳＯ対照の５０％を有し、いくつかの化合物は０＜Ｙ＜＝２５％を有し（＊として示される）、いくつかの化合物は２５％＜Ｙ＜＝３５％を有し（＊＊として示される）、そして他の化合物は３５％＜Ｙ＜５０％を有する（＊＊＊として示される）ことが示された。
表１．
Figure 2022514344000243
Figure 2022514344000244
Figure 2022514344000245
Figure 2022514344000246
Figure 2022514344000247
Figure 2022514344000248
Figure 2022514344000249
Figure 2022514344000250
Figure 2022514344000251
Figure 2022514344000252
Figure 2022514344000253
Figure 2022514344000254
Figure 2022514344000255
Figure 2022514344000256
Figure 2022514344000257
Figure 2022514344000258
Figure 2022514344000259
Figure 2022514344000260
Figure 2022514344000261
Figure 2022514344000262
Figure 2022514344000263
Figure 2022514344000264
Figure 2022514344000265
Figure 2022514344000266
Figure 2022514344000267
Figure 2022514344000268
Figure 2022514344000269
Figure 2022514344000270
Figure 2022514344000271
Figure 2022514344000272
Figure 2022514344000273
Figure 2022514344000274
Figure 2022514344000275
Figure 2022514344000276
Figure 2022514344000277
Figure 2022514344000278
Figure 2022514344000279
Figure 2022514344000280
Figure 2022514344000281
Figure 2022514344000282
Figure 2022514344000283
Figure 2022514344000284
Figure 2022514344000285
Figure 2022514344000286
Figure 2022514344000287
Figure 2022514344000288
Figure 2022514344000289
Figure 2022514344000290
Figure 2022514344000291
Figure 2022514344000292
Figure 2022514344000293
Figure 2022514344000294
Figure 2022514344000295
Figure 2022514344000296
Figure 2022514344000297
Figure 2022514344000298
Figure 2022514344000299
Figure 2022514344000300
Figure 2022514344000301
Figure 2022514344000302
Figure 2022514344000303
Figure 2022514344000304
Figure 2022514344000305
Figure 2022514344000306
Figure 2022514344000307
Figure 2022514344000308
Figure 2022514344000309
Figure 2022514344000310
Figure 2022514344000311
Figure 2022514344000312
Figure 2022514344000313
Figure 2022514344000314
Figure 2022514344000315
Figure 2022514344000316
Figure 2022514344000317
Figure 2022514344000318
Figure 2022514344000319
Figure 2022514344000320
Figure 2022514344000321
Figure 2022514344000322
Figure 2022514344000323
Figure 2022514344000324
Figure 2022514344000325
Figure 2022514344000326
Figure 2022514344000327
Figure 2022514344000328
Figure 2022514344000329
Figure 2022514344000330
Figure 2022514344000331
Figure 2022514344000332
Figure 2022514344000333
Figure 2022514344000334
Figure 2022514344000335
Figure 2022514344000336
Figure 2022514344000337
Figure 2022514344000338
Figure 2022514344000339
Figure 2022514344000340
Figure 2022514344000341
Figure 2022514344000342
Figure 2022514344000343
Figure 2022514344000344
Figure 2022514344000345
Figure 2022514344000346
Figure 2022514344000347
Figure 2022514344000348
Figure 2022514344000349
多くの参考文献が引用されており、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022514344000350
     またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体であって、式中、
    ＲＮがＨであり、
    各Ｒ１が独立的に、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～３アルキルから選択され、
    Ｒ２及びＲ３が、各々独立的に、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素が、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成し、
    各Ｒ４が独立的に、置換もしくは非置換Ｃ１～３アルキルであるか、または２つのＲ４基が、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基が、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
    ＸがＮであり、
    Ｌが、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－または－（Ｃ１～９アルキル）－であり、
    ｎが０～４であり、
    ｍが０～８であり、
    Ｖが
    Figure 2022514344000351
     であり、
    式中、
    Ａが、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
    Ｂが、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
    各ＲＡが独立的に、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～６アルキル、及び置換または非置換のＣ３～６シクロアルキルから選択され、
    各ＲＢが独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のＣ１～６アルキルから選択され、
    ＲＣが、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
    Ｒ５及びＲ６がＣ１～３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６が、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のＣ３～６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
    ａが０～３であり、
    ｂが０～２である、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体。
  2. Ｌが、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐが１～３である、請求項１に記載の化合物。
  3. 各Ｒ１が独立的に、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、及びイソプロピルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. 各Ｒ１が独立的に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、及び－ＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
  6. ｎが１または２である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ２及びＲ３が、各々独立的に、Ｈ、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素が、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ２及びＲ３が、各々独立的に、Ｈ及びメチルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素が非置換のシクロプロピルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ２及びＲ３が、いずれもＨもしくはメチルであるか、またはＲ２及びＲ３ならびにこれらが結合している炭素が非置換のシクロプロピルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  10. 各Ｒ４が独立的に、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、または２つのＲ４基が、これらが結合している同じ炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルもしくはシクロブチルを形成する、請求項１記載の化合物。
  11. 各Ｒ４が独立的に、置換もしくは非置換のメチルから独立して選択されるか、または２つのＲ４基が、これらが結合している同じ炭素原子と共に、非置換のシクロプロピルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  12. 各Ｒ４が独立的に、メチル、ＣＦ３、及びＣＨ２ＯＨから選択されるか、または２つのＲ４基が、これらが結合している同じ炭素原子と共に、非置換のシクロプロピルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  13. ｍが、０、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物。
  14. ｍが、０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
  15. ２つのＲ４基が、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、非置換の４～７員ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｌが、Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｏ（ＣＨ２）（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－Ｏ（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）－、－Ｏ（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｏ（ＣＨ（ＣＨ３））（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－Ｏ（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ３）（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（Ｃ（ＣＨ２）２）－、－（ＣＨ２）（Ｃ（ＣＨ２）２）（ＣＨ２）－、－（Ｃ（ＣＨ２）２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）（Ｃ（ＣＨ２）２）－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ２）（Ｃ（ＣＨ３）２）（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ２）（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（Ｃ（ＣＨ３）２）（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ（ＣＨ３））（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ（ＣＨ３））－、及び－（Ｃ（ＣＨ３）２）（Ｃ（ＣＨ３）２）（Ｃ（ＣＨ３）２）－である、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｌが、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｏ（ＣＨ２）（Ｃ（ＣＨ３）２）－、－Ｏ（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）－、－Ｏ（Ｃ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、または－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｌが、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ（ＣＨ３））－、－Ｏ（ＣＨ（ＣＨ３））（ＣＨ２）－、または－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である、請求項１に記載の化合物。
  19. ＡがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  20. ＢがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  21. ＢがＮである、請求項１に記載の化合物。
  22. ａが、０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
  23. 各ＲＡが独立的に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される、請求項１９に記載の化合物。
  24. 各ＲＡが独立的に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  25. 各ＲＡが独立的に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  26. 各ＲＡが独立的に、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、シクロプロピル、及びシクロブチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  27. ｂが０または１である、請求項１に記載の化合物。
  28. ＲＢがメチルである、請求項１に記載の化合物。
  29. ＲＣがＣＦ３またはＣｌである、請求項１に記載の化合物。
  30. Ｒ５及びＲ６がメチルであるか、またはＲ５及びＲ６が、これらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、もしくはテトラヒドロピラニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  31. Ｒ５及びＲ６がメチルであるか、またはＲ５及びＲ６が、これらが結合している炭素原子と共に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  32. 表１にある化合物。
  33. 有効量の請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体と、医薬的に許容される担体、賦形剤、もしくはビヒクルとを含む、医薬組成物。
  34. アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  35. アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項３３に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  36. 前記アンドロゲン媒介疾患が前立腺癌である、請求項３４または３５に記載の方法。
  37. 前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である、請求項３６に記載の方法。
  38. アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法で使用するための、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
  39. アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法で使用するための、請求項３３に記載の医薬組成物。
  40. 前記アンドロゲン媒介疾患が前立腺癌である、請求項３８に記載の使用のための化合物、または請求項３９に記載の使用のための医薬組成物。
  41. 前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である、請求項４０に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
JP2021535539A 2018-12-19 2019-12-18 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療方法 Active JP7494181B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2024083009A JP2024109765A (ja) 2018-12-19 2024-05-22 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療方法

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862782298P 2018-12-19 2018-12-19
US62/782,298 2018-12-19
US201962879900P 2019-07-29 2019-07-29
US62/879,900 2019-07-29
PCT/US2019/067088 WO2020132014A1 (en) 2018-12-19 2019-12-18 Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024083009A Division JP2024109765A (ja) 2018-12-19 2024-05-22 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2022514344A true JP2022514344A (ja) 2022-02-10
JPWO2020132014A5 JPWO2020132014A5 (ja) 2023-01-20
JP7494181B2 JP7494181B2 (ja) 2024-06-03

Family

ID=71098067

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021535539A Active JP7494181B2 (ja) 2018-12-19 2019-12-18 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療方法
JP2024083009A Pending JP2024109765A (ja) 2018-12-19 2024-05-22 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024083009A Pending JP2024109765A (ja) 2018-12-19 2024-05-22 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療方法

Country Status (16)

Country Link
US (2) US11149007B2 (ja)
EP (1) EP3897636A4 (ja)
JP (2) JP7494181B2 (ja)
KR (1) KR20210118816A (ja)
CN (1) CN113453681B (ja)
AU (1) AU2019403207A1 (ja)
BR (1) BR112021011968A2 (ja)
CA (1) CA3124130A1 (ja)
CL (1) CL2021001665A1 (ja)
CO (1) CO2021007973A2 (ja)
IL (1) IL284223A (ja)
MX (1) MX2021007473A (ja)
PE (1) PE20212247A1 (ja)
SG (1) SG11202106507RA (ja)
TW (1) TWI820276B (ja)
WO (1) WO2020132014A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7492962B2 (ja) 2018-12-19 2024-05-30 セルジーン コーポレイション 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療法

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113453681B (zh) * 2018-12-19 2024-10-11 细胞基因公司 经取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮化合物、其组合物及使用它们的治疗方法
CN118638043A (zh) 2019-12-19 2024-09-13 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
EP4146642A1 (en) 2020-05-09 2023-03-15 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same
WO2021262810A1 (en) * 2020-06-24 2021-12-30 Celgene Corporation Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
EP4171568A4 (en) * 2020-06-24 2024-07-24 Celgene Corp CEREBLON-BINDING COMPOUNDS, COMPOSITIONS THEREOF AND TREATMENT METHODS THEREOF
AR122726A1 (es) 2020-06-24 2022-09-28 Celgene Corp Compuestos de unión de cereblon, composiciones de los mismos, y métodos de tratamiento con los mismos
KR102646850B1 (ko) 2020-07-21 2024-03-13 주식회사 유빅스테라퓨틱스 안드로겐 수용체 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도
US20240025863A1 (en) 2020-09-16 2024-01-25 Biotheryx, Inc. Sos1 protein degraders, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
TW202231269A (zh) 2020-10-23 2022-08-16 美商拜歐斯瑞克斯公司 Kras蛋白降解劑、其醫藥組合物及其治療應用
WO2022132603A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Biotheryx, Inc. Pde4 degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
CN117561249A (zh) * 2021-06-25 2024-02-13 细胞基因公司 Cereblon结合化合物、其组合物及其用于治疗的方法
EP4359406A1 (en) * 2021-06-25 2024-05-01 Celgene Corporation Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2024102706A1 (en) * 2022-11-09 2024-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4302485A1 (de) 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
FR2768729A1 (fr) 1997-09-19 1999-03-26 Rhodia Chimie Sa Procede d'acylation d'un compose aromatique et complexes catalytiques
FR2768728B1 (fr) 1997-09-19 1999-12-03 Rhodia Chimie Sa Procede d'acylation d'un compose aromatique
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
TW200621723A (en) * 2004-09-09 2006-07-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel imidazolidine derivative and use thereof
WO2007044885A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chemocentryx, Inc. Piperidine derivatives and methods of use
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
AU2010273220B2 (en) 2009-07-13 2015-10-15 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
RU2434851C1 (ru) 2010-07-22 2011-11-27 Александр Васильевич Иващенко Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
US8765978B2 (en) 2010-12-16 2014-07-01 Transitions Optical, Inc. Method of making indeno-fused naphthol materials
RU2598854C2 (ru) 2011-03-10 2016-09-27 Сучжоу Кинтор Фармасьютикалз, Инк. Производные тиогидантоина, полезные в качестве антагонистов рецептора андрогена
US20140112922A1 (en) 2011-03-28 2014-04-24 Cornell University Targeted protein silencing using chimeras between antibodies and ubiquitination enzymes
CN117736134A (zh) 2012-01-12 2024-03-22 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
ES2835248T3 (es) 2012-09-04 2021-06-22 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivados de imidazolina, métodos de preparación de los mismos y sus aplicaciones en medicina
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2014120815A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoline and quinazoline amides as modulators of sodium channels
KR20170002446A (ko) 2014-04-14 2017-01-06 아비나스 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
RU2557235C1 (ru) 2014-07-08 2015-07-20 Александр Васильевич Иващенко Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
CN107257800B (zh) 2014-12-23 2020-06-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
CN107428734A (zh) 2015-01-20 2017-12-01 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
CA2979070A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
MX2018000360A (es) 2015-07-10 2018-06-11 Arvinas Inc Moduladores basados en mdm2 de proteolisis y metodos de uso asociados.
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN110167556A (zh) 2016-07-08 2019-08-23 詹森药业有限公司 用于治疗癌症的硫代乙内酰脲雄性激素受体拮抗剂
TWI739888B (zh) 2016-10-07 2021-09-21 美商陶氏農業科學公司 農藥組合物及方法
KR102173463B1 (ko) 2016-10-11 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
WO2018089736A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CA3042301A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
JP6919922B2 (ja) 2016-12-19 2021-08-18 アビスコ セラピューティクス カンパニー リミテッド Ｆｇｆｒ４阻害剤、その製造方法と薬学的な応用
EP3577109A4 (en) 2017-01-31 2020-11-18 Arvinas Operations, Inc. CEREBLON LIGANDS AND BIFUNCTIONAL CONNECTIONS THEREOF
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
CN109422725A (zh) 2017-09-04 2019-03-05 北京美倍他药物研究有限公司 前列腺癌治疗药物
SI3717457T1 (sl) 2017-11-28 2023-12-29 Aarti Pharmalabs Limited Postopek za pripravo enzalutamida z uporabo novega intermediara
EP3720281A4 (en) 2017-12-05 2021-05-26 Dow Agrosciences LLC PESTICIDE COMPOSITIONS AND PROCEDURES
CA3101227A1 (en) 2018-05-30 2019-12-05 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Inhibitor containing tricyclic derivative, preparation method therefor, and application thereof
CN109651256A (zh) 2018-11-20 2019-04-19 上海健康医学院 一种式（viii）的恩杂鲁胺的制备方法
CN113453681B (zh) * 2018-12-19 2024-10-11 细胞基因公司 经取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮化合物、其组合物及使用它们的治疗方法
MX2021007475A (es) 2018-12-19 2021-08-05 Celgene Corp Compuestos de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona sustituida, composiciones de estos y metodos de tratamiento con estos.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7492962B2 (ja) 2018-12-19 2024-05-30 セルジーン コーポレイション 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112021011968A2 (pt) 2021-09-08
KR20210118816A (ko) 2021-10-01
TWI820276B (zh) 2023-11-01
SG11202106507RA (en) 2021-07-29
JP2024109765A (ja) 2024-08-14
CO2021007973A2 (es) 2021-09-09
IL284223A (en) 2021-08-31
EP3897636A4 (en) 2022-09-07
US11149007B2 (en) 2021-10-19
AU2019403207A1 (en) 2021-07-15
CA3124130A1 (en) 2020-06-25
US11873283B2 (en) 2024-01-16
TW202039435A (zh) 2020-11-01
PE20212247A1 (es) 2021-11-24
US20230002321A1 (en) 2023-01-05
WO2020132014A1 (en) 2020-06-25
CL2021001665A1 (es) 2022-01-14
CN113453681B (zh) 2024-10-11
CN113453681A (zh) 2021-09-28
US20200199073A1 (en) 2020-06-25
EP3897636A1 (en) 2021-10-27
MX2021007473A (es) 2021-08-05
JP7494181B2 (ja) 2024-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11873283B2 (en) Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US11325889B2 (en) Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US12103920B2 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JP2024526192A (ja) セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法
JP2024526182A (ja) セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法
EA044376B1 (ru) Соединения замещенного 3-((3-аминофенил)амино)пиперидин-2,6-диона, их композиции и способы лечения с их помощью
JP2024526191A (ja) セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221216

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221216

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221228

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20221228

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20231214

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240109

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240327

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240423

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240522

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7494181

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150