JPWO2020132014A5 - - Google Patents
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Description
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ａｃ）の化合物
Ｖ－（Ｃ２～９アルキル）－ＯＨ
（ａｃ）を調製することを含み、
当該方法は、式（ａｂ）の化合物を、
式（ａｃ）の化合物を得るのに適した条件下で脱保護することを含む。
Ｖ－（Ｃ２～９アルキル）－ＯＨ
（ａｃ）を調製することを含み、
当該方法は、式（ａｂ）の化合物を、
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式（ａｂ）の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式（ａａ）の化合物を、
Ｖ－ＯＴｆ
（ａａ）
ＴＨＰ－Ｏ（Ｃ２～９アルキル）－亜鉛（ＩＩ）と、触媒及びリガンドの存在下、溶媒中で、式（ａｂ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、式（ａａ）の化合物を、
Ｖ－ＯＴｆ
（ａａ）
ＴＨＰ－Ｏ（Ｃ２～９アルキル）－亜鉛（ＩＩ）と、触媒及びリガンドの存在下、溶媒中で、式（ａｂ）の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
１つの実施形態において、化合物（ａｏ）におけるＬＧ４はＯＨであり、化合物（ａｏ）と化合物（ａｒ）との接触は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、例えば、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤの存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で、室温で行われて、化合物（ａｓ）が得られる。
１つの実施形態において、本明細書では、以下の式（ａｂ）を有する化合物：
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
１つの実施形態において、本明細書では、以下の式（ａｃ）を有する化合物：
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
１つの実施形態において、本明細書では、以下の式（ａｄ）を有する化合物：
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－（２，２－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（８．００ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ、１当量）及びエチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（７．８１ｇ、４０．０５ｍｍｏｌ、５．８７ｍＬ、２当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（３０ｍＬ）を窒素下で一度に加えた。混合物を１２７℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（６００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。化合物（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（２，２－ジフルオロエチル－４－（（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．６０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、収率３３．８％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１４．３ ［Ｍ＋１］＋．
２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４－（３－（４－（２－ブロモエトキシ）－３－イソプロピルフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１５０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．２０２ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．６４当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１０５ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ、３当量）、ヨウ化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、０．５当量）を窒素下で、２５℃で一度に加えた。混合物を６０℃に加熱し、１２時間撹拌し、次いで３０℃に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を標準的な方法によって精製して、２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０７２ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率２９．８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８４７．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ － ９．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ３．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７５ － ３．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８０ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Claims (13)
- （Ｓ）－２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）アセトアミド；及び
Ｎ－（３－クロロ－５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド；
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - （Ｓ）－２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）アセトアミド；及び
Ｎ－（３－クロロ－５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。 - （Ｓ）－２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）アセトアミドである、請求項１または２に記載の化合物。
- ２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）アセトアミドである、請求項１または２に記載の化合物。
- ２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）アセトアミドである、請求項１または２に記載の化合物。
- ２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）アセトアミドである、請求項１または２に記載の化合物。
- Ｎ－（３－クロロ－５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イルアミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミドである、請求項１または２に記載の化合物。
- 有効量の請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、賦形剤、またはビヒクルとを含む、医薬組成物。
- 有効量の請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤、またはビヒクルとを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
- アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法における使用のための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物であって、前記アンドロゲン媒介疾患が前立腺癌である、前記化合物。
- アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法における使用のための、請求項８または９に記載の医薬組成物であって、前記アンドロゲン媒介疾患が前立腺癌である、前記医薬組成物。
- 前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である、請求項１０に記載の使用のための化合物。
- 前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である、請求項１１に記載の使用のための医薬組成物。
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