JP2016516696A5 - - Google Patents
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Description
化合物
本発明の特定の態様において、式（Ａ）の化合物：
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、又はその薬学的に許容できる塩が提供される（式中、
Ｌ1は結合であるか、又はＮＲ70、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ71Ｒ72）dであり；式中、Ｒ70、Ｒ71、及びＲ72のそれぞれは、独立に、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ2は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ2であり；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ10であり
；Ｒ10及びＲ11のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ1
〜Ｃ6アルコキシにより任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ3アルキルであるか、又はＣＲ10Ｒ11はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−Ｌ1Ｌ2Ｒ3に対してα又はβ置換されており；
式中、Ｚ及び−ＣＶ1Ｖ2Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ1及びＶ2は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか；或いは、Ｖ1とＶ2は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：
式中、Ｖ3とＶ4はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ3とＶ4の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ3とＶ4の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ5は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣＯ2Ｒ60であり、式中、各Ｒ60は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ1Ｖ2はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ80、又はＮＮＲ81Ｒ82であり；
Ｒ4は、ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、又はＯ−Ｒであ
り、式中、Ｒはプロドラッグ部分であり、式中、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｒ80は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ81及びＲ82は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ83、及びＣＯ2Ｒ84からなる群から選択され；
Ｒ83は、水素又は任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；且つ
Ｒ84は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3、Ｂ、及びＣは以下の通り定義される）。
本発明の特定の態様において、式（Ａ）の化合物：
Ｌ1は結合であるか、又はＮＲ70、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ71Ｒ72）dであり；式中、Ｒ70、Ｒ71、及びＲ72のそれぞれは、独立に、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ2は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ2であり；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ10であり
；Ｒ10及びＲ11のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ1
〜Ｃ6アルコキシにより任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ3アルキルであるか、又はＣＲ10Ｒ11はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−Ｌ1Ｌ2Ｒ3に対してα又はβ置換されており；
式中、Ｚ及び−ＣＶ1Ｖ2Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ1及びＶ2は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか；或いは、Ｖ1とＶ2は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：
Ｒ4は、ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、又はＯ−Ｒであ
り、式中、Ｒはプロドラッグ部分であり、式中、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｒ80は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ81及びＲ82は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ83、及びＣＯ2Ｒ84からなる群から選択され；
Ｒ83は、水素又は任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；且つ
Ｒ84は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3、Ｂ、及びＣは以下の通り定義される）。
本発明の特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ）のものである：
（式中、Ｙ−Ｚは、−ＣＨ2Ｏ−又は−ＣＨ2ＣＨ2−であり、残りの置換基は本明細書に
定義される通りである）。
定義される通りである）。
別の実施形態において、Ｒは
である（式中、
Ｘ3は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル
、Ｃ6〜Ｃ10アリール、又はＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ42は、独立に、水素、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、若しくはＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールである）。
Ｘ3は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル
、Ｃ6〜Ｃ10アリール、又はＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ42は、独立に、水素、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、若しくはＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールである）。
いくつかの実施形態において、Ｒは以下の構造により表される：
（式中、上記の例において、Ｒ43は、Ｃ10〜Ｃ22アルキル又はアルキレンであり、Ｒ44は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、且つＲ45は、天然のαアミノ酸に存在する側鎖アルキル基を表す）；
（式中、Ｒ46は（ＣＨ2）nであり、ｎ＝２−４、且つ、ＣＯ−Ｒ47−ＮＨ2はアミノアシ
ル基を表す）；又は
（式中、Ｒ46は（ＣＨ2）nであり、ｎ＝２−４、Ｒ47は（ＣＨ2）nであり、ｎ＝１−３、且つ、Ｒ49はＯ又はＮＭｅである）。
ル基を表す）；又は
本発明のさらなる態様において、鎌状赤血球症を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。本発明のなおさらなる態様において、癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、及び創傷を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
或いは、ヘテロシクロヘキセンカルボキシラート８の二重結合が還元されて、パラジウムにより触媒される水素化条件下でシス−ヘテロシクロヘキサンカルボキシラート１１−シスを与える（工程６）。１１−シスのエステル基をＬＡＨ又はＤＩＢＡＬにより還元すると、シス−アルコール１２−ＯＨ−シス（工程８）を与える。アルコール１２−ＯＨ−シスのそのクロリド、ブロミド、又はスルホナート（メシラート、トシラートなど）１３−Ｘ−シスへの転化は、塩化チオニル、又はＰｈ3ＰＢｒ2、又はスルホニルクロリド（メシルクロリド又はトシルクロリドなど）との反応より達成できる（工程９）。シス−シクロヘキサンカルボキシラート１１−シスは、アルコール性アルコキシド（例えば、エトキシド）溶液による処理により、熱力学的により安定なトランス−異性体１１−トランスに異性化できる。同様に、１１−トランスエステルの１２−トランスアルコール及び１３−Ｘ−トランスハライドへの変換は、対応するシス−異性体の条件に類似の工程８及び工程９の条件を適用して達成される。
複素環式メチレン誘導体１８、１９、２０、及び２１を調製する全般的方法Ｆ。ケトンエステル１４を、ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下で、トリフラート化剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）による処理により、トリフラート中間体１５に転化する（工程１）。トリフラート１５をボロン酸又はエステルと鈴木カップリングすると、ヘテロシクロカルボキシラート１６を与える（工程２）。その後にエステル基をＬＡＨ又はＤＩＢＡＬにより還元すると対応するアルコール１８を与える（工程３）。アルコール１８を、塩化チオニル、Ｐｈ3ＰＢｒ2（又はＣＢｒ4−Ｐｈ3Ｐ若しくはＰＢｒ3）
、又はアルキル／アリールスルホニルクロリドとさらに反応させると、対応するクロリド、ブロミド、又はスルホナート１９が生じる（工程４）。
、又はアルキル／アリールスルホニルクロリドとさらに反応させると、対応するクロリド、ブロミド、又はスルホナート１９が生じる（工程４）。
全般的な方法工程２−Ｎ−アルキル化（１ａから１ｂへ）：カルボキシラート１ａ（Ｒ1＝Ｈ）を、最初にアルキル化し、次いで還元してＮ−アルキルヒドロキシメチレンアナ
ログ１ｂ（Ｒ1＝アルキル）を与えることができる。典型的な手順において、カルボキシ
ラート１ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）を最初にＤＭＦ（２〜２０ｍＬ）に溶解させる。次いで、これに、ＮａＨ又はＣｓ2ＣＯ3（１〜１．２当量）などの塩基を加え、それに続いてハロゲン化アルキル（例えば、ＢｎＢｒ）（０．９〜１．５当量）を加えた。反応を室温で、又は４０から１１５℃に加熱して０．５から２４時間進行させた。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ4Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整
し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配して、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーで適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製した。
ログ１ｂ（Ｒ1＝アルキル）を与えることができる。典型的な手順において、カルボキシ
ラート１ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）を最初にＤＭＦ（２〜２０ｍＬ）に溶解させる。次いで、これに、ＮａＨ又はＣｓ2ＣＯ3（１〜１．２当量）などの塩基を加え、それに続いてハロゲン化アルキル（例えば、ＢｎＢｒ）（０．９〜１．５当量）を加えた。反応を室温で、又は４０から１１５℃に加熱して０．５から２４時間進行させた。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ4Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整
し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配して、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーで適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製した。
全般的な方法工程３−２ａから２ｃへの銅触媒によるＮ−アリール化：環式アミン（Ｘ＝Ｈ、Ｈ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物２ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）とヘテロアリールヨージド（１〜１．５当量）のｉＰｒＯＨ（０．５〜１０ｍＬ）溶液に、エチレンジオール（１．３当量）とＣｕＩ（６．７ｍｏｌ％）を加え、それに続いてＫ3ＰＯ4（１．３当量）を加え、次いで脱気して８８℃で６〜２４時間加熱した。
或いは、ラクタム（Ｘ＝Ｏ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物２ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）とヘテロアリールヨージド（１〜１．５当量）のジオキサン（２〜２０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．１７当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１７当量）、Ｋ3
ＰＯ4（１．７当量）を加え、次いで、それを脱気して、１００℃で６〜４８時間加熱し
た。
ＰＯ4（１．７当量）を加え、次いで、それを脱気して、１００℃で６〜４８時間加熱し
た。
プロドラッグ合成
エステルプロドラッグの合成は、三級アミンを有する遊離カルボン酸で始まる。遊離酸は、エステル形成のために非プロトン性溶媒中で活性化され、次いで遊離のアルコール基と、トリエチルアミンなどの不活性な塩基の存在下で反応して、エステルプロドラッグを与える。カルボン酸の活性化条件には、任意選択で触媒量のジメチルホルムアミドを含む非プロトン性溶媒中での塩化オキサリル又は塩化チオニルを使用する酸クロリドの形成、それに続いて蒸発がある。非プロトン性溶媒の例には、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されない。或いは、活性化は、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなどの試薬を用い（Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６３７３−６３７６参照）、それに続く遊離アルコールとの反応によりインサイチュで実施できる。エステル生成物の単離は、弱酸性水溶液に対する酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出；それに続いて酸性水相を塩基性にするための塩基処理；それに続いて、例えば酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出；有機溶媒層の蒸発；及びエタノールなどの溶媒からの再結晶化により達成され得る。任意選択で、溶媒を、ＨＣｌ又は酢酸などの酸により酸性化して、その薬学的に許容できる塩を与えることができる。或いは、粗生成物を、プロトン化された形態のスルホン酸基を有するイオン交換カラムに通して、脱イオン水で洗浄し、アンモニア水溶液により溶離し；それに続いて蒸発させることもできる。
エステルプロドラッグの合成は、三級アミンを有する遊離カルボン酸で始まる。遊離酸は、エステル形成のために非プロトン性溶媒中で活性化され、次いで遊離のアルコール基と、トリエチルアミンなどの不活性な塩基の存在下で反応して、エステルプロドラッグを与える。カルボン酸の活性化条件には、任意選択で触媒量のジメチルホルムアミドを含む非プロトン性溶媒中での塩化オキサリル又は塩化チオニルを使用する酸クロリドの形成、それに続いて蒸発がある。非プロトン性溶媒の例には、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されない。或いは、活性化は、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなどの試薬を用い（Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６３７３−６３７６参照）、それに続く遊離アルコールとの反応によりインサイチュで実施できる。エステル生成物の単離は、弱酸性水溶液に対する酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出；それに続いて酸性水相を塩基性にするための塩基処理；それに続いて、例えば酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出；有機溶媒層の蒸発；及びエタノールなどの溶媒からの再結晶化により達成され得る。任意選択で、溶媒を、ＨＣｌ又は酢酸などの酸により酸性化して、その薬学的に許容できる塩を与えることができる。或いは、粗生成物を、プロトン化された形態のスルホン酸基を有するイオン交換カラムに通して、脱イオン水で洗浄し、アンモニア水溶液により溶離し；それに続いて蒸発させることもできる。
Claims (14)
- 式（Ａ）の化合物
（式中、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルコキシ、又は−ＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、それぞれ５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環又は５
〜１０員のヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、Ｒ1とＲ2は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成し；或いは
Ｒ3は、Ｃ6〜Ｃ10アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ1〜Ｃ6アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ1は結合であるか、又はＮＲ70、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ71Ｒ72）dであり；Ｒ 70、Ｒ71、及びＲ72のそれぞれは、独立に、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ2は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ2であり；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ6〜Ｃ10アリール、１〜３つの窒素原子若しくはＮ
の酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；或いは
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ10であり
；Ｒ10及びＲ11のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ1
〜Ｃ6アルコキシにより任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ3アルキルであるか、又はＣＲ10Ｒ11はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
Ｙは、−Ｌ1Ｌ2Ｒ3に対してα又はβ置換されており；
Ｚ及び−ＣＶ1Ｖ2Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ6〜Ｃ10アリール、又は１〜３つの窒素原子若しく
はＮの酸化された形態を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；或いは
環Ｃは、Ｃ6〜Ｃ10アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリ
ールであり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ19、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及び／又はＣ1〜Ｃ6アルコキシにより任意選択で置換されており、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
Ｒ19は、水素又はプロドラッグ部分Ｒであり；
Ｖ1及びＶ2は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか；或いは、Ｖ1とＶ2は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：
Ｒ80は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ81及びＲ82は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ83、及びＣＯ2Ｒ84からなる群から選択され；
Ｒ83は、水素又は任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；且つ
Ｒ84は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである）。 - 式（ＩＩ）を有する、請求項１記載の化合物
（式中、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルコキシ、又は−ＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、それぞれ５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環又は５
〜１０員のヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、Ｒ1とＲ2は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成し；
Ｌ1は結合であるか、又はＮＲ70、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ71Ｒ72）dであり；Ｒ 70、Ｒ71、及びＲ72のそれぞれは、独立に、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ6〜Ｃ10アリール、１〜３つの窒素原子若しくはＮ
の酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ10であり
；Ｒ10及びＲ11のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ1
〜Ｃ6アルコキシにより任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ3アルキルであるか、又はＣＲ10Ｒ11はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ2である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
Ｙは、−ＬＣＯＲ3に対してα又はβ置換されており；
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ6〜Ｃ10アリール、又は１〜３つの窒素原子若しく
はＮの酸化された形態を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｚ及び−ＣＶ1Ｖ2Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ1及びＶ2は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであるか；或いは、Ｖ1とＶ2は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：
Ｒ80は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ81及びＲ82は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ83、及びＣＯ2Ｒ84からなる群から選択され；
Ｒ83は、水素又は任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；且つ
Ｒ84は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、ＯＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、又はＯ−Ｒであ
り、Ｒはプロドラッグ部分であり、前記Ｃ1〜Ｃ6アルコキシは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されている）。 - 式（ＩＩＩ）の、請求項２に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩：
- 式ＩＩＩＡの、請求項３に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩：
はＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はプロドラッグ部分Ｒであり；
Ｒ6は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであり、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは
、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；且つ
ｐは、０、１、２、又は３である）。 - 前記化合物が、式ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、又はＩＩＩＤのものである、請求項３に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩：
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はプロドラッグ部分であり；
Ｒ6は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであり、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは
、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
ｐは、０、１、２、又は３である）。 - 環Ｂが、１〜３つのハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ15、又はＣＯＯＲ15により置換されており；且つ
Ｒ15が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５
つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ
、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルが任意選択で置換されている、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。 - 前記化合物が、下記
Ｐ及びＱのそれぞれは、ＣＨＲ17、ＮＣＯＲ15、ＮＣＯ2Ｒ15；Ｎ−Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、
及びＳＯ2から独立に選択され；
Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、５〜
１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており；
Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５
つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており；
Ｒ17は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５
つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており；
且つ、ｒは、０、１、又は２である）。 - 下記式の、請求項１に記載の化合物：
- 下記式の、請求項１に記載の化合物：
- 下記式の、請求項１に記載の化合物：
- 請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩または請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのＮオキシド又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
- 請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのＮオキシド又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、又は請求項１１に記載の組成物を含む、ヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる治療法に用いられる医薬。
- 請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物若しくはそのＮオキシド又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、又は請求項１１に記載の組成物を含む、鎌状細胞貧血に関連する酸素欠乏の治療用医薬。
- 癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、又は創傷を治療する方法に用いられる、請求項１１に記載の組成物。
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