KR100942073B1 - ＴＧＦ β 저해 활성을 갖는 화합물 및 그것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 따르면 하기 화학식 1의 화합물 및 그 약학상 허용되는 염 및 용매화물이 제공된다
[화학식 1]
[화학식 1중,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
Z는 -O-, -NH- 또는 -C(=O)-을 나타내고,
R 및 R'는 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 치환 가능한 알킬기, 치환 가능한 알케닐기, 치환 가능한 알콕시기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 치환 가능한 복소환식기를 나타내고,
A는 치환 가능한 특정한 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타낸다].
본 발명에 의한 화합물은 우수한 TGFβ 저해 작용을 갖는다.
TGFβ 저해 작용, 용매화물,
Description
본 발명은 TGF β 저해 활성을 갖는 화합물에 관한 것이고, 보다 자세하게는 TGF β 저해 활성을 갖는 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 TGF β 저해 작용이 치료상 유효한 질환의 예방 또는 치료에 유용한 의약 조성물에 관한 것이다.
TGF β (Transforming Growth Factor-β)는 세포의 증식 분화, 조직 장해 후의 수복이나 재생을 조절하는 생체에서 매우 중요한 사이토카인이다. 그 시그널의 혼란은 다양한 질환의 발증 및 진전과 연결된다는 것이 알려져 있다.
TGF β와 질환과의 관계로 잘 알려져 있는 것으로는 장기 또는 조직의 섬유화를 들 수 있다. 장기 또는 조직의 섬유화는 장기 등이 어떠한 원인에 의해서 손상을 받은 때에, 그 수복 또는 방어 기구로서 세포외 기질이 장기 내에 지나치게 축적됨으로써 발생한다. 세포외 기질이란, 조직의 세포를 둘러 싸는 물질을 말한다. 주된 것으로는 콜라겐, 엘라스틴 등의 섬유성 단백질, 프로테오글리칸 등의 복합 당질, 및 피브로넥틴, 라미닌 등의 당단백질 등을 들 수 있다.
장기의 섬유화는 그것이 경미한 경우에는 수복 반흔도 남지 않고 장기는 정상적으로 회복되지만, 장기의 장해의 정도가 큰 경우나 지속되는 경우에는 섬유화가 장기의 원래의 기능에 장해를 준다. 또한, 그것이 원인이 되어 새로운 섬유화를 발생한다는 악순환이 형성된다. 궁극적으로는 장기의 부전이 생기며, 최악의 경우, 사망에 이르는 경우가 있다.
TGF β는 세포외 기질의 축적에 대하여 중요한 역할을 하고 있다는 것이 알려져 있다.
예를 들면, TGF β를 정상적인 동물에게 투여하면 다양한 조직에서 섬유화가 발생한다는 것이 알려져 있다 (International Review of Experimental Pathology, 34 B:43-67, 1993). 또한, TGF β1을 높이 발현하는 트랜스제닉 마우스, 또는 정상 동물에의 TGF β1 유전자의 도입에서도 신속한 조직의 섬유화가 나타나고 있다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:2572-2576, 1995; Laboratory Investigation, 74:991-1003, 1995).
TGF β는 조직의 섬유화에 대해서 이하와 같은 메카니즘으로 관여하고 있다고 여겨지고 있다:
1) TGF β는 세포에 작용하여 피브로넥틴 (Journal of Biological Chemistry, 262:6443-6446, 1987), 콜라겐 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85 1105-1108, 1988), 및 프로테오글리칸 (Journal of Biological Chemistry, 263:3039-3045, 1988) 등의 세포외 기질의 양을 강력하게 상승시킨다.
2) TGF β는 세포외 기질 분해 효소의 발현을 저하시킴과 동시에 (Journal of Biological Chemistry, 263: 16999-17005,1988), 세포외 기질 분해 효소의 억제제의 발현을 강력하게 촉진한다 (Cancer Research, 49:2553-2553, 1989). 이것에 의해서 세포외 기질의 분해를 억제한다.
3) TGF β는 또한, 세포외 기질의 수용체인 인테그린의 발현을 증가시키고, 세포 주위의 기질의 침착을 촉진시킨다 (Journal of Biological Chemistry, 263:4586-4592, 1988).
4) TGF β는 추가로, 세포외 기질을 생산하는 세포를 증식시킨다 (American Journal of Physiology, 264:F199-F205, 1993).
TGF β는 신장, 간장, 폐, 심장, 골수, 피부 등의 장기의 섬유화에 중심적으로 관계한다는 것이 알려져 있다.
예를 들면, TGF β1의 발현 해석에 의하면, 인간의 급성 신장 질환, 만성 신장 질환, 당뇨병성 신장병, 동종 이식에 의한 신장 거절, HIV 신장병, 간섬유증, 간경변, 폐섬유증, 강피증, 켈로이드라는 질환에서 TGF β1의 발현 항진이 확인되며 (New Engl. J. Med., 331, 1286-1292, 1994), 그 발현은 세포외 기질의 발현과 관련있다는 것이 알려져 있다.
또한, 신장 질환, 당뇨병성 신장병, 간섬유증, 폐섬유증, 강피증의 병태 동물 모델에서는, TGF β 중화 항체 및 TGF β1 활성을 억제하는 가용화형 유형 II 수용체의 투여에 의해 섬유화가 억제되고 또한 병상도 개선된다는 것이 보고되어 있다 (Nature, 346:371-374, 1990; Journal of the British Thoracic Society, 54:805-812, 1999; , Journal of Immunology, 163: 5693-5699, 1999; Human Gene Therapy, 11:33-42, 2000; Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 97:8015-20, 2000).
이러한 점으로부터 TGF β를 저해하는 것은 만성 신장 질환을 비롯한 모든 섬유화를 동반하는 질환의 예방 및 치료에 유용한 것이 명백해지고 있다.
또한 TGF β는 재협착 및 동맥 경화에도 관계하고 있다는 것이 알려져 있다.
재협착 모델 동물에서는 장해를 받은 혈관에서 TGF β1과 그 수용체의 발현 항진이 인정되고 있고, 풍선 혈관 장애 후의 새로운 내막 형성에의 TGF β1의 관여가 시사되고 있다 (Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 23: 193-200, 1996).
동맥 경화에서는 기질 합성이 성대한 병변 부위에 침윤하고 있는 비포말 거대 파지에서 TGF β1의 강한 발현이 인정되고 있고 (American Journal of Physiology 146: 1140-1149, 1995), 비포말 거대 파지의 TGF β1을 통한 동맥 경화병변 부위의 기질 합성에의 관여가 시사되고 있다.
또한, 세포를 이용한 유주 시험에서는 TGF β1이 동맥 경화 및 혈관 재협착의 원인이 되는 평활근 세포의 유주의 강력한 자극 인자인 것도 보고되어 있다 (Biochem BioPhys Res Commun.,169:725-729, 1990).
또한 TGF β1은 창상 수복에도 관여하는 것이 알려져 있다.
예를 들면, TGF β1에 대한 중화 항체를 이용한 실험에서는 TGF β1을 저해하는 것은 장해 후의 지나친 반흔 형성을 억제하고, 기능 회복에 유효하다는 것이 밝혀졌다. 구체적으로는 TGF β1 또는 TGF β2에 대한 중화 항체를 래트에 투여함으로써, 반흔 형성이 억제되고, 또한 진피의 피브로넥틴 및 콜라겐의 침착 억제와 단구 및 거대 파지수의 감소를 통한 메카니즘에 의해 진피의 세포 구축이 촉진되는 것도 알려 졌다(Journal of Cellular Science 108:985-1002, 1995). 그 밖의 조직에서는 토끼의 각막 손상 모델 및 래트의 위궤양 모델에서, TGF β 중화 항체 투여에 의한 치유 촉진이 관찰되고 있다 (Cornea 16: 177-187, 1997; An international Journal of gastroenterology & Hepatology 39: 172-175, 1996).
TGF β1은 또한, 복막 유착에 관여한다는 것이 알려져 있다.
예를 들면, TGF β를 저해하는 것은 외과 수술 후의 복막 유착 및 진피하의 섬유성 유착의 억제에 유효하다는 것이 시사되고 있다 (J. Surg. Res., 65: 135-138,1996).
TGF β 중화 항체 또는 가용화형 유형 II TGF β 수용체의 암질환 모델 동물에의 투여는 종양 증식의 억제, 및 암전이의 억제에 대하여도 유효하다는 것이 많은 논문에서 보고되고 있다 (Journal of Clinical Investigation, 92:2569-76, 1993; Clinical Cancer Research 7:2931-2940, 2001; Cancer Res. 59:2210-6, 1999; Journal of Clinical Investigation 109: 1551-1559, 2002; Journal of Clinical Investigation 109: 1607-1615, 2002).
종양은 통상, 자신이 생산하는 TGF β에 의해 숙주측에 혈관 신생을 유도하고, 또한 숙주측의 면역을 저하시킴으로써 종양 증식능 및 전이능을 획득하고 있다. 상기 논문에서 보고된 억제 메카니즘은 그 종양 증식능 및 전이능이 TGF β 항체 투여에 의해 억제되었기 때문이라고 여겨진다. 이러한 점으로부터 TGF β를 저해하는 것은 암전이 및 암세포 증식의 억제에 유효하다고 여겨진다.
또한 항 TGF β1 중화 항체는 혈액 간세포의 체외 증폭에 유효하다는 것도 보고되고 있다 (Experimental Hematology 26:374-381,1998).
또한 TGF β1은 혈액 간세포뿐만 아니라 많은 세포에 대하여도 증식 저해 작용을 나타내는 것이 알려져 있다.
따라서, TGF β 저해는 혈액 간세포를 포함하는 많은 세포의 체외 증폭에 유효할 것이 기대되고 있다.
<발명의 개요>
본 발명자들은 이번에 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체인 1군이 TGF β1에 대한 저해 활성을 갖는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 지견을 기초로 하는 것이다.
본 발명은 강력한 TGF β 저해 작용을 갖는 화합물의 제공을 그 목적으로 한다. 본 발명에 의한 화합물은 하기의 화학식 1의 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
[상기 화학식 1 중,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
Z는 -O-, -NH-, -S- 또는 -C(=O)-을 나타내며,
R 및 R'는 동일하거나 상이할 수도 있고,
1) 수소 원자,
2) 할로겐 원자,
3) 수산기, 할로겐 원자, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-6알킬기,
4) 산소 원자 또는 C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기,
5) 아미노기 (여기서 이 아미노기의 1 또는 2개의 수소 원자는 C1 - 6알킬기에 의해 치환될 수 있으며, 또한 이 C1 - 6알킬기는 수산기, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),
6) -C(=O)-NH2 (여기서 이 아미노카르보닐기의 1 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있음),
7) -OR" {여기서, R"는 수소 원자, 또는 -(CH2)m-Ra를 나타내고, 상기 화학식 중 Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 포화 또는 불포화의 3 내지 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 -NRbRc를 나타내고, 이 때 Rb 및 Rc는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, 또는 C1-6알킬기 (이 C1-6알킬기는 수산기, 산소 원자, 아미노기, 질소 원자 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고, Rb와 Rc는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 수산기, 산소 원자, 아미노카르보닐기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 복소환식기는 또 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있고, m은 1 내지 6의 정수를 나타내며, 이 기에서의 알킬쇄 부분 -(CH2)m-는 수산기, 산소 원자, -ORd기 (여기서 Rd는 C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기를 나타냄), 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음}, 또는
8) 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기를 나타내며,
A는 하기 화학식 (a) 내지 (c)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타낸다:
(a) 화학식 (a)의 기:
(상기 화학식 (a)에서,
R3 내지 R6은 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
수산기,
할로겐 원자,
C1-6알킬기,
할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알콕시기,
C2-6알케닐카르보닐옥시기,
C1-4알킬카르보닐기,
C1-4알킬티오기, 또는
할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내고,
R3과 R4, R4와 R5, 및 R5와 R6은 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 또 는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있으며,
G는
-C(=O)-R7
-CH2-N(-R11)R12, 또는
-C(-R13)(=NR14)을 나타내고,
여기서,
R7은,
수소 원자,
C1-4알콕시기, 산소 원자, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-8알킬기,
포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기,
포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (여기서, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수산기, C1-4알킬기, 또는 C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있고, 상기 C1-4알콕시기는 할로겐 원자, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),
기 -O-R8, 또는
기 -N(-R9)R10을 나타내고,
여기서,
R8은,
포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알킬기,
C2-8알케닐기, 또는
포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 (이 탄소환식기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고,
R9 및 R10, R11 및 R12는 각각, 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
C1-6알킬기,
포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 (이 탄소환식기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있음), 또는
할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 나프틸을 나타내고,
R9와 R10, 또는 R11과 R12는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환 식기는 1 이상의 이종 원자를 또한 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있고,
R13은,
수소 원자, 또는
C1-4알킬기를 나타내고,
R14는,
수소 원자,
수산기,
포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알콕시기,
C2-6알케닐옥시기,
페닐옥시기, 또는
포화 또는 불포화의 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기를 나타냄)
(b) 화학식 (b)의 기:
(상기 화학식 (b)에서,
J, L, 및 M은 그 중 어느 1개가 질소 원자이고, 그것 이외의 2개는 탄소 원자를 나타내고,
R15 내지 R19는 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
할로겐 원자,
니트로기,
시아노기,
C1-6알킬기 (여기서 이 알킬기는 수산기; 페닐기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬카르보닐옥시기; 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),
C1-8알콕시기,
C1-4알킬카르보닐기,
포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6 알케닐기,
C1-4알킬실릴기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알키닐기,
C1-4알킬티오기,
포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기옥시기,
C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기카르보닐기 또는 복소환식기카르보닐기, 또는
포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (여기서 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수산기; 시아노기; 할로겐 원자; C1-4알콕시기; 페닐옥시기; C1-4알킬카르보닐기; C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노카르보닐기; 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고,
R15와 R16, R16과 R17, R17과 R18, 및 R18과 R19와는 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있으며, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있고,
단, R17 내지 R19 중, 그것이 접속하는 J, L 또는 M이 질소 원자인 것은 존재 하지 않음), 및
(c) 화학식 (c)의 기:
[상기 화학식 (c)에서,
R20 내지 R24는 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
할로겐 원자,
수산기, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알킬기,
C1-8알콕시기,
C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 산소 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기,
C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 페닐카르보닐기,
페닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기,
니트로기, 또는
포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고,
R20과 R21, 또는 R23과 R24는, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고,
R21과 R22, 또는 R22와 R23은, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, C1-4알킬기, C1-4알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기 또는 산소 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 또 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 화학식 (c)의 6원 탄소환과 함께 3환식기를 형성할 수도 있다)]
본 발명의 바람직한 형태에 의하면, 본 발명에 의한 화합물은 하기 화학식 2의 화합물, 또는 그의 약학상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
[상기 화학식 2 중,
X, Z, 및 A는 상기 정의한 바와 같고,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, 또는 -(CH2)m-Ra를 나타낸다 {여기서 Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 포화 또는 불포화의 3 내지 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 -NRbRc를 나타내고, 이 때 Rb 및 Rc는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, 또는 C1-6알킬기 (이 C1-6알킬기는 수산기, 산소 원자, 아미노기, 질소 원자 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고, Rb와 Rc는, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 수산기, 산소 원자, 아미노카르보닐기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 복소환식기는 또 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있고, m은 1 내지 6의 정수를 나타내며, 이 기에서의 알킬쇄 부분 -(CH2)m-는 수산기, 산소 원자, -ORd기 (여기서 Rd는 C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기를 나타냄), 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음}]
본 발명에 의한 화합물은 TGF β 저해 작용이 치료상 또는 예방상 유효한 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
TGF β 저해 작용이 치료상 또는 예방상 유효한 질환으로는, 예를 들면 만성 신장 질환, 급성 신장 질환, 간섬유증, 간경변, 폐섬유증, 강피증, 창상 치유, 관절염, 울혈성의 심질환, 종양, 안구 장해, 각막 장해, 당뇨병성 신장병, 복막 경화증, 동맥 경화, 복막 유착, 및 진피하 유착, 또한 악성 종양을 들 수 있다. 따라서, 본 발명에 의한 화합물은 이러한 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 발명에 의한 화합물은 혈액 간세포의 체외 증폭에도 유용하다.
본 발명에 의한 의약 조성물은 본 발명의 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로서 포함하여 이루어지는 것이다.
본 발명에 의한 TGF β 저해제는 본 발명에 의한 화합물을 포함하여 이루어지는 것이다.
본 발명에 의한 TGF β 저해 작용이 치료상 또는 예방상 유효한 질환의 치료 또는 예방 방법은, TGF β 저해 작용이 치료상 또는 예방상 유효한 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료상 또는 예방상 유효량의 본 발명에 의한 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 것이다.
본 발명에 의한 세포의 체외 증폭 방법은, 체외에 있어서, 목적으로 하는 세포에 세포 증폭의 촉진에 유효한 양인 본 발명에 의한 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하여 세포를 증폭시키는 것을 포함하여 이루어지는 것이다.
<발명의 구체적 설명>
화학식 1의 화합물
본 명세서에서, 기 또는 기의 일부로서의 "알킬", "알콕시", "알케닐", 및 "알키닐"이라는 단어는 기가 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 알콕시기, 알케닐기, 및 알키닐기를 의미한다.
또한 본 명세서에서, 기 또는 기의 일부로서의 "알킬카르보닐", "알킬실릴", "알킬티오", "알콕시카르보닐", "알케닐카르보닐옥시", "알케닐옥시"라는 단어는 기가 직쇄 또는 분지쇄의 알킬카르보닐기, 알킬실릴기, 알킬티오기, 알콕시카르보닐기, 알케닐카르보닐옥시기, 및 알케닐옥시기를 의미한다.
따라서 본 명세서에서, 예를 들면 기 또는 기의 일부로서의 "C1-10알킬" 및 "C1-10알콕시"라는 경우는 기가 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 10의 알킬기 및 알콕시기를 의미한다.
"C1-10알킬"은 바람직하게는 C1-8알킬, 보다 바람직하게는 C1-6알킬, 더욱 바람직하게는 C1-4알킬이다. "C1-8알킬"은 바람직하게는 C1-6알킬, 보다 바람직하게는 C1-4알킬이다. "C1-6알킬"은 바람직하게는 C1-4알킬, 보다 바람직하게는 C1-2알킬이다. "C1-4알킬"은 바람직하게는 C1-2알킬이다.
"C1-10알콕시"는 바람직하게는 C1-8알콕시, 보다 바람직하게는 C1-6알콕시, 더 욱 바람직하게는 C1-4알콕시이다. "C1-8알콕시"는 바람직하게는 C1-6알콕시, 보다 바람직하게는 C1-4알콕시이다. "C1-4알콕시"는 바람직하게는 C1-2알콕시이다.
"C2-8알케닐"은 바람직하게는 C2-6알케닐, 보다 바람직하게는 C2-4알케닐이다. "C2-6알케닐"은 바람직하게는 C2-4알케닐이다. "C2-4알케닐"은 바람직하게는 C2 또는 C3알케닐, 보다 바람직하게는 C2알케닐이다.
"C2-6알키닐"은 바람직하게는 C2-4알키닐이다.
"C1-4알킬카르보닐"은 바람직하게는 C1-2알킬카르보닐이다.
"C1-4알킬실릴"은 바람직하게는 C1-2알킬실릴이다.
"C1-4알킬티오"는 바람직하게는 C1-2알킬티오이다.
"C1-6알콕시카르보닐"은 바람직하게는 C1-4알콕시카르보닐, 보다 바람직하게는 C1-2알콕시카르보닐이다.
"C2-6알케닐카르보닐옥시"는 바람직하게는 C2-4알케닐카르보닐옥시이다.
"C2-6알케닐옥시"는 바람직하게는 C2-4알케닐옥시이다. .
C1-10알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다.
C1-10알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시 등을 들 수 있다.
C2-6알케닐의 예로는 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐을 들 수 있다.
C2-6알키닐의 예로는 2-프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐을 들 수 있다.
C1-4알킬카르보닐의 예로는 알데히드, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, i-부틸카르보닐, s-부틸카르보닐을 들 수 있다.
C1-4알킬실릴의 예로는 메틸실릴, 에틸실릴, n-프로필실릴, 이소프로필실릴, n-부틸실릴, i-부틸실릴, s-부틸실릴을 들 수 있다.
C1-4알킬티오의 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, s-부틸티오를 들 수 있다.
C1-6알콕시카르보닐의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
C2-6알케닐카르보닐옥시의 예로는 알릴카르보닐옥시, 부테닐카르보닐옥시, 펜테닐카르보닐옥시, 헥세닐카르보닐옥시를 들 수 있다.
C2-6알케닐옥시의 예로는 알릴옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시를 들 수 있다.
본 명세서에서 "~에 의해 치환될 수도 있는" 알킬이란, 알킬상의 1 또는 그 이상의 수소 원자가 1 또는 그 이상의 치환기 (동일하거나 상이할 수 있음)에 의해 치환된 알킬 및 비치환 알킬을 의미한다. 치환기의 최대수는 알킬상의 치환 가능한 수소 원자의 수에 의존하여 결정할 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 이들은 알킬기 이외에 치환 가능한 기를 갖는 기, 예를 들면 알킬실릴, 알킬옥시카르보닐, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐카르보닐, 나프틸 등에 대해서도 마찬가지다.
본 명세서에서 "할로겐 원자"란, 불소원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서에서, "불포화의 탄소환" 및 "불포화의 복소환"이란, 이중 결합 등의 불포화 결합을 1 이상 갖는 탄소환 및 복소환을 의미한다.
"포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환"은 바람직하게는 포화 또는 불포화의 4 내지 7원 탄소환, 보다 바람직하게는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환일 수 있다. 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 탄소환의 예로는 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 들 수 있다.
"포화 또는 불포화의 3 내지 8원 복소환"은 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 1 이상의 이종 원자를 포함한다. 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 복소환은 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 포함하고, 나머지 환원 원자가 탄소 원자인 복소환일 수 있다. 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 복소환은 바람직하게는 포화 또는 불포화의 4 내지 7원 복소환, 보다 바람직하게는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환일 수 있다. 포화 또는 불포화의 3 내지 8원 복소환식 기의 예로는 티에닐, 피리딜, 1,2,3-트리아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피페라지닐, 피페라지노, 피페리딜, 피페리지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 호모피페라지닐, 호모피페라지노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 테트라히드로피롤릴, 및 아제파닐을 들 수 있다.
포화 또는 불포화의 탄소환식기 및 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 5 내지 7원 탄소환 또는 복소환과 축합하여 2환식기, 바람직하게는 포화 또는 불포화의 9 내지 12원의 2환성 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있다. 이러한 2환식기로는 나프틸, 퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,4-벤조옥사닐, 인다닐, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 및 프탈이미드를 들 수 있다.
탄소환식기 또는 복소환식기가 2개의 C1-6알킬기에 의해 치환되어 있는 경우에는 이 2개의 알킬기는 하나가 되어 알킬렌쇄, 바람직하게는 C1-3알킬렌쇄를 형성할 수도 있다. 이러한 가교 구조를 갖는 탄소환식기 또는 복소환식기로는 아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐 및 노르보르나닐을 들 수 있다.
본 명세서에서 "포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기"는 바람직하게는 포화 또는 불포화의 6원 탄소환일 수 있다. 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환의 예로는 페닐, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 들 수 있다.
본 명세서에서 "포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기"는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 단환성 복소환식기를 의미한다. 즉, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환은 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 이종 원자를 포함하고, 나머지 환원 원자가 탄소 원자인 복소환일 수 있다. 복소환식기는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 이종 원자를 1개 이상 포함한다. 복소환식기의 예로는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리다질, 피리미딜, 모르폴리닐, 모르폴리노, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다조일, 이소티아졸릴 및 피라질을 들 수 있다.
또한, 이 복소환식기는 그 치환기에 대하여 특별히 기재가 없는 경우에는 필요에 따라서, C1-6알킬기, 수산기에 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있다.
본 명세서에서 "포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기옥시기"로는 페닐옥시, 및 시클로헥실옥시를 들 수 있다.
본 명세서에서 "포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기카르보닐기"는 바람직하게는 포화 또는 불포화의 6원 탄소환을 가질 수 있다. 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기카르보닐기의 예로는 페닐카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 및 시클로헥실카르보닐을 들 수 있다.
본 명세서에서 "포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기카르보닐기"는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 단환성 복소환식기를 갖는 카르보닐기를 의미한다. 즉, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기카르보닐기의 복소환식기 부분은 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 이종 원자를 포함하고, 나머지 환원 원자가 탄소 원자인 복소환일 수 있다. 복소환식기는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 이종 원자를 1개 이상 포함한다. 복소환식기 카르보닐기의 예로는 피리딜카르보닐, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 피롤릴카르보닐, 피리다질카르보닐, 피리미딜카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 이소옥사졸릴카르보닐, 옥사졸릴카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 이미다조일카르보닐, 이소티아졸릴카르보닐 및 피라질카르보닐을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태 중 하나에 의하면, R 및 R'의 적어도 한쪽은
1) 수소 원자,
2) 할로겐 원자,
3) 수산기, 할로겐 원자, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-6알킬기,
4) 산소 원자 또는 C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기,
5) 아미노기 (여기서 이 아미노기의 1 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 C1-6알킬기는 수산기, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),
6) -C(=O)-NH2 (여기서 이 아미노카르보닐기의 1 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있음), 또는
8) 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 형태 중 하나에 의하면, R 및 R'의 적어도 한쪽은
수소 원자,
할로겐 원자,
수산기, 할로겐 원자 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기,
산소 원자 또는 C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있는 C2-4알케닐기,
아미노기 (여기서 이 아미노기의 1 또는 2개의 수소 원자는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 C1-4알킬기는 수산기, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),
-C(=O)-NH2, 및
포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 형태 중 하나에 의하면, R'는
수소 원자,
할로겐 원자,
수산기, 할로겐 원자 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기,
산소 원자 또는 C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있는 C2-4알케닐기,
아미노기 (여기서 이 아미노기의 1 또는 2개의 수소 원자는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 C1-4알킬기는 수산기, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),
-C(=O)-NH2, 및
포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 또 다른 하나의 형태에 의하면, R 및 R'의 적어도 한쪽은
수소 원자,
할로겐 원자,
수산기, 할로겐 원자 또는 포화 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기,
산소 원자 또는 C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있는 C2-4알케닐기,
아미노기 (여기서 이 아미노기의 한쪽의 수소 원자는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 C1-4알킬기는 포화 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음), 및
불포화 6원의 복소환식기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 또 다른 하나의 형태에 의하면, R은 -OR1로 나타내지고 R'는 -OR2로 나타내진다. 여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, 또는 -(CH2)m-Ra를 나타낸다{여기서 Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 포화 또는 불포화의 3 내지 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 -NRbRc를 나타내고, 이 때 Rb 및 Rc는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, 또는 C1-6알킬기 (이 C1-6알킬기는 수산기, 산소 원자, 아미노기, 질소 원자 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고, Rb와 Rc는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 수산기, 산소 원자, 아미노카르보닐기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 복소환식기는 또 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있고, m은 1 내지 6의 정수를 나타내며, 이 기에서의 알킬쇄 부분 -(CH2)m-은 수산기, 산소 원자, -ORd기 (여기서 Rd는 C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기를 나타냄), 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있다}.
즉, 본 발명의 바람직한 형태에 의하면, 화학식 1의 화합물은 상기한 화학식 2로 나타내진다.
R", R1 또는 R2 중의 Ra에서, "포화 또는 불포화의 3 내지 6원 탄소환식기"는 바람직하게는 포화 또는 불포화의 6원 탄소환식기일 수 있다.
R", R1 또는 R2 중의 Ra에서, "포화 또는 불포화의 3 내지 6원 복소환식기"는 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 이종 원자 (바람직하게는 산소 원자 또는 질소 원자)를 1개 이상 포함한다. 바람직하게는 포화 또는 불포화의 3 내지 6원 복소환식기는 이종 원자를 1 또는 2개 포함하고, 나머지 환원 원자가 탄소 원자인 복소환식기일 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 형태에 의하면, R1 및 R2는 수소 원자, 또는 -(CH2)m-Ra를 나타낸다{여기서 Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 포화 또는 불포화의 3 내지 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기, 또는 -NRbRc (Rb 및 Rc는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, 또는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고, Rb와 Rc는, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또 는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고, m은 1 내지 5의 정수를 나타내며, 이 기에서의 알킬쇄 부분 -(CH2)m-은 수산기, 산소 원자, 또는 -ORd기 (여기서 Rd는 C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기를 나타냄)에 의해 치환될 수도 있음}.
본 발명의 바람직한 형태에 의하면, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
페닐기로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기, 및
하기 화학식 (i) 내지 화학식 (vi)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타낸다:
(i) 화학식 (i)의 기:
(식 중,
R51과 R52는 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자, 또는
수산기, 산소 원자, 아미노기, 또는 질소 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-8알킬기를 나타내고,
R51과 R52는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 수산기, 산소 원자, 아미노카르보닐기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 R51과 R52가 하나가 되어 형성할 수 있는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있고,
p는 2 내지 4의 정수를 나타내며,
이 기의 알킬쇄의 부분은 수산기, 또는 -ORe기 (여기서 Re는 C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기를 나타냄)에 의해 치환되어 있을 수도 있음)
(ii) 화학식 (ii)의 기:
(식 중, q는 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 2의 정수를 나타냄)
(iii) 화학식 (iii)의 기:
(식 중, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 불소원자 또는 염소 원자를 나타내며, r은 2 내지 4, 바람직하게는 2 내지 3의 정수를 나타냄)
(iv) 화학식 (iv)의 기:
(식 중,
R53과 R54는 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자, 또는
수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고,
R53과 R54는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의 해 치환될 수도 있으며, 이 R53과 R54가 하나가 되어 형성할 수 있는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있고,
s는 O 내지 3, 바람직하게는 0 내지 2의 정수를 나타냄)
(v) 화학식 (v)의 기:
(식 중,
R55는 C1-4알킬기를 나타내며,
t는 0 내지 3, 바람직하게는 0 내지 2의 정수를 나타냄), 및
(vi) 화학식 (vi)의 기:
(식 중,
R56, R57과 R58은, 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
C1-4알콕시카르보닐기, 또는
수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기를 나타내며,
u는 0 내지 4, 바람직하게는 0 내지 2, 보다 바람직하게는 0 내지 1의 정수를 나타냄)
본 발명의 보다 바람직한 형태에 의하면, 상기 화학식 (i)은 하기 화학식 (i-a)으로 표시된다:
본 발명의 보다 바람직한 형태에 의하면, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
C1-6알킬기,
벤질,
상기 화학식 (i), 화학식 (v), 및 화학식 (vi)의 기, 및
하기 화학식 (ii-a), 화학식 (iii-a), 및 화학식 (iv-a)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타낸다:
(식 중, r1은 2 내지 4, 바람직하게는 2 내지 3의 정수를 나타냄)
본 발명의 보다 바람직한 형태에 의하면, R1 및 R2의 한쪽은 C1-6알킬기로부터 선택되며, R1 및 R2의 다른쪽은
수소 원자,
벤질,
화학식 (i), 화학식 (ii-a), 화학식 (iii-a), 화학식 (iv-a), 화학식 (v), 및 화학식 (vi)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R1 및 R2의 적어도 어느 한쪽이 상기 화학식 (i)의 기인 경우에는 R51과 R52는 동일하거나 상이할 수도 있고, 바람직하게는
수소 원자, 또는
수산기, 산소 원자, 아미노기, 또는 질소 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기를 나타내고, 또는
R51과 R52는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 피리딜, 피롤릴, 피리다질, 2-피페리딜, 피페리지노, 피페라질, 피리미딜, 모르폴리닐, 모르폴리노, 이미다조일, 또는 피라질과 같은 복소환식기를 형성할 수도 있고, 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 수산기, 산소 원자, 아미노카르보닐기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 R51과 R52가 하나가 되어 형성되는 복소환식기는 또 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있다.
R1 및 R2의 적어도 어느 한쪽이 상기 (i-a)의 기인 경우에는 R51과 R52는 동일하거나 상이할 수도 있고, 바람직하게는
수소 원자, 또는
수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-2알킬기를 나타내고, 또는
R51과 R52는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어, 2-피페리딜, 피페리지노, 피페라질, 모르폴리닐, 모르폴리노, 또는 이미다조일과 같은 복소환식기를 형성할 수도 있고, 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 메틸기, 또는 피롤리딜, 또는 피페리지노에 의해 치환될 수도 있다.
R1 및 R2의 적어도 어느 한쪽이 상기 (iv-a)의 기인 경우에는 R53과 R54는 바람직하게는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 보다 바람직하게는 모르폴린을 형성한다.
R1 및 R2의 적어도 어느 한쪽이 상기 (v)의 기인 경우에는 R55는 바람직하게는 메틸, 또는 에틸을 나타낸다.
R1 및 R2의 적어도 어느 한쪽이 상기 (vi)의 기인 경우에는 R56, R57과 R58은 동일하거나 상이할 수도 있고, 바람직하게는 수소 원자, C1-2알콕시카르보닐기, 또는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기를 나타낸다. R56, R57과 R58 중 어느 하나가 C1-4알킬기를 나타내는 경우, 알킬기는 1 또는 2개의 수산기에 의해 치환될 수도 있다.
본 발명의 바람직한 형태에 의하면, R1 및 R2의 적어도 어느 한쪽은 C1-6알킬기이고, 보다 바람직하게는 R1이 C1-6알킬기이다.
R1 및 R2가 적어도 어느 한쪽이 C1-6알킬기인 경우에는 그 C1-6알킬기는 바람직 하게는 C1-4알킬기, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
화학식 1에서, A가 나타낼 수 있는 화학식 (a)의 기는 바람직하게는 하기의 화학식 (a1) 내지 화학식 (a3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기에 의해 나타내진다:
(1) 화학식 (a1)의 기:
[식 중,
R3, R4 및 R6은 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
할로겐 원자,
C1-6알킬기,
할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알콕시기,
C2-6알케닐카르보닐옥시기,
C1-4알킬카르보닐기, 또는
할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내고,
R5는 상기 화학식 (a)에서 정의된 것과 같고, 즉
수소 원자,
수산기,
할로겐 원자,
C1-6알킬기,
할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알콕시기,
C2-6알케닐카르보닐옥시기,
C1-4알킬카르보닐기,
C1-4알킬티오기, 또는
할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내고,
R3과 R4, R4와 R5, 및 R5와 R6은 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고,
R7은 상기 화학식 (a)에서 정의된 것과 같다]
(2) 화학식 (a2)의 기:
[식 중,
R3 내지 R6은 상기 화학식 (a1)의 경우와 동일하고,
R11 및 R12는 상기 화학식 (a)에서 정의된 것과 같다]
(3) 화학식 (a3)의 기:
[식 중,
R3a 내지 R6a는 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
할로겐 원자, 또는
C1-6알킬기를 나타내고,
R13 및 R14는 상기 화학식 (a)에서 정의된 것과 같다]
A가 화학식 (a1)의 기인 경우로서, 화학식 (a1)의 R3과 R4, R4와 R5, 또는 R5와 R6이 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성하는 경우에는 R3과 R4, R4와 R5, 또는 R5와 R6 중 어느 1개의 조합의 위치에서 환식기를 형성할 수 있지만, R3과 R4, R4와 R5, 및 R5와 R6 중 어느 2 이상의 위치에서 각각 환식기를 형성할 수도 있다. 이 경우, A는 화학식 (a1)의 탄소환과 함께 3환식기를 형성할 수 있다.
A가 화학식 (a1)의 기인 경우, 화학식 (a1)의 R3, R4 및 R6은 동일하거나 상이할 수도 있고, 바람직하게는
수소 원자,
할로겐 원자,
C1-4알킬기, 또는
할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알콕시기를 나타낸다.
식 (a1)의 R5는 바람직하게는
수소 원자,
수산기,
할로겐 원자,
C1-4알킬기,
할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알콕시기,
C2-4알케닐카르보닐옥시기,
C1-2알킬카르보닐기,
C1-2알킬티오기, 또는
할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타낸다.
본 발명의 보다 바람직한 형태 중 하나에 의하면, R5는 -OR73으로 나타낼 수 있고, 여기서 R73은 수소 원자, 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기를 나타낸다.
본 발명의 별도의 바람직한 형태에 의하면, R5는 수소 원자 이외의 기로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 (a1) 중의 R3 내지 R6의 적어도 1개는 수소 원자 이외의 기로부터 선택된다.
본 발명의 별도의 하나의 바람직한 형태에 의하면, R4와 R5가 하나가 되어 하기와 같이 페닐기를 형성하고, 화학식 (a1)의 페닐과 함께 2환식기를 형성한다.
[식 중, R74 내지 R77은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 또는 C1-4알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다]
본 발명의 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 (a1) 중의 R7은 수소 원자, C1-4알킬기, 또는 페닐기 (이 페닐기는 수산기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타낸다. 보다 바람직하게는 R7은 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 또는 페닐기 (이 페닐기는 수산기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타낸다. 이 경우, 상기 R5가 수소 원자 이외의 기로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 별도의 바람직한 형태에 의하면, 화학식 (a1) 중의 R7은 기 -O-R8, 또는 기 -N(-R9)R10을 나타낸다.
식 (a1) 중의 R7이 기 -O-R8인 경우, R8은 바람직하게는 비치환 C1-8알킬기, 페닐기에 의해 치환된 C1-4알킬기, C2-8알케닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 도 있는 페닐기를 나타낸다. 보다 바람직하게는 R8은 비치환 C1-8알킬기, 페닐기에 의해 치환된 메틸기, C2-8알케닐기, 또는 페닐기를 나타낸다. 이 경우, 상기 R5가 수소 원자 이외의 기로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다.
식 (a1) 중의 R7이 기 -N(-R9)R10인 경우, 바람직하게는 R9 및 R10의 적어도 한쪽은 수소 원자를 나타내며, 그 이외의 쪽은
수소 원자,
C1-6알킬기,
포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 (이 탄소환식기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있음), 또는
할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 나프틸을 나타내거나, 또는
R9와 R10이 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성한다 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음). 보다 바람직하게는 R9 및 R10의 적어도 한쪽은 수소 원자이고,
그 이외의 쪽이 수소 원자, C1-4알킬기, 포화 또는 불포화의 6원 탄소환식기 (이 탄소환식기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있음), 또는 나프틸을 나타내거나, 또는
R9와 R10이 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화의 6원 복소환식기를 형성한다 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음). 이 경우, 상기 R5가 수소 원자 이외의 기로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다.
A가 화학식 (a2)의 기인 경우, 바람직하게는 화학식 (a2) 중의 R11과 R12는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고, 이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함할 수 있으며, 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 또는 포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있다. 이 때, 바람직하게는 화학식 (a2) 중의 R3, R4, 및 R6은 수소 원자, 수산기, 또는 할로겐 원자를 나타내며, 화학식 (a2) 중의 R5는 C1-4알킬기이다.
보다 바람직하게는 R11과 R12는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성한다 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음). 더욱 바람직하게는 R11과 R12는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 피페리지노, 2-피페리딜, 또는 모르폴리노를 형성한다.
A가 화학식 (a3)의 기인 경우, 바람직하게는 R13은 C1-4알킬기를 나타내고, 보다 바람직하게는 메틸, 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
화학식 (a3) 중의 R14는 바람직하게는 수산기, 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알콕시기, C2-6알케닐옥시기, 페닐옥시기, 또는 6원의 불포화 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기를 나타낸다. 이 때, 보다 바람직하게는 R13은 메틸을 나타낸다.
바람직하게는 화학식 (a3) 중의 R3a 및 R6a는 수소 원자이며, R4a 및 R5a는 C1-6알킬기를 나타낸다. 보다 바람직하게는 R3a 및 R6a는 수소 원자이며, R4a 및 R5a는 메틸기이다.
화학식 1에서, A가 나타낼 수 있는 화학식 (b)의 기는 바람직하게는 하기의 화학식 (b1) 내지 화학식 (b3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기로부터 나타내진다:
(4) 화학식 (b1)의 기:
[식 중,
R25 내지 R27은 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
할로겐 원자,
C1-6알킬기,
C1-8알콕시기,
C1-4알킬카르보닐기,
C1-4알킬티오기, 또는
페닐카르보닐기를 나타내고,
R25와 R26, 및 R26과 R27은 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고,
R28은,
수소 원자,
할로겐 원자,
니트로기,
시아노기,
C1-6알킬기 (여기서 이 알킬기는 수산기; 페닐기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬카르보닐옥시기; 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),
C1-8알콕시기,
C1-4알킬카르보닐기,
포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기,
C1-2알킬실릴기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알키닐기,
포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기옥시기,
C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기카르보닐기 또는 복소환식기카르보닐기, 또는
포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수산기; 시아노기; 할로겐 원자; C1-4알콕시기; 페닐옥시기; C1-4알킬카르보닐기; C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노카르보닐기; 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타낸다]
(5) 화학식 (b2)의 기:
[식 중,
R29 내지 R32는 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
할로겐 원자, 또는
수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고,
R29와 R30, 및 R31과 R32는 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있다]
(6) 화학식 (b3)의 기:
[식 중,
R33 내지 R36은 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
할로겐 원자, 또는
수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고,
R33과 R34, R34와 R35, 및 R35와 R36은 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있다]
A가 화학식 (b1)의 기인 경우, 화학식 (b1) 중의 R25는 바람직하게는 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타내고, 보다 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
화학식 (b1) 중의 R26은 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-4알킬기를 나타내고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸, 또는 에틸을 나타낸다.
화학식 (b1) 중의 R27은 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 또는 C1-4알킬티오기를 나타내고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 메 틸, 에틸, 또는 메톡시를 나타낸다.
본 발명의 보다 바람직한 형태 중 하나에 의하면,
R25는 수소 원자를 나타내고,
R26은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-4알킬기를 나타내며,
R27은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 또는 C1-4알킬티오기를 나타낸다.
본 발명의 보다 바람직한 형태 중 하나에 의하면, R25는 수소 원자를 나타내고, R26은 메틸을 나타내며, R27은 메틸을 나타낸다.
본 발명의 다른 바람직한 형태 중 하나에 의하면, R26과 R27은, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 불포화의 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성한다. 이 경우, 화학식 (b1)은 하기 화학식과 같이 나타낼 수 있다.
[식 중, R25는 상기 정의한 바와 같고,
R71은 메틸, 에틸, 페닐, 또는 치환될 수도 있는 2-피리딜을 나타내고,
R86 내지 R89는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-4알킬기를 나타내고, 바람직하게는 R86 내지 R89는 모두 수소 원자를 나타내고,
E는 모두가 탄소 원자이거나 어느 하나가 질소 원자이며 그것 이외는 탄소 원자를 나타낸다]
상기 화학식에서, 바람직하게는 E는 모두 탄소 원자를 나타내거나 R86 또는 R88과 직접 접속하고 있는 E 중 어느 하나가 질소 원자이며, 그 이외가 탄소 원자 중 어느 하나이다.
화학식 (b1) 중의 R28은 바람직하게는
수소 원자,
할로겐 원자,
니트로기,
시아노기,
C1-6알킬기 (여기서 이 알킬기는 수산기; 페닐기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬카르보닐옥시기; 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),
C1-4알콕시기,
C1-4알킬카르보닐기,
페닐에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기,
C1-2알킬실릴기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알키닐기,
포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기옥시기,
C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 불포화의 6원의 또는 복소환식기카르보닐기,
페닐카르보닐기, 또는
포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (여기서 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수산기; 시아노기; 할로겐 원자; C1-4알콕시기; 페닐옥시기; C1-4알킬카르보닐기; C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노카르보닐기; 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타낸다.
여기서 R28이 알킬카르보닐기, 탄소환식기카르보닐기, 또는 복소환식기카르보닐기를 나타내는 경우에는 R28은 -C(=O)R71로 나타낼 수 있다. 이 때, R71은 메틸, 에틸, 페닐, 또는 치환될 수도 있는 2-피리딜을 나타낸다.
R28이 알킬카르보닐옥시기에 의해 치환된 알킬기를 나타내는 경우에는 R28은 -C(-R71)OR72로 나타낼 수 있다. 이 때, R71은 상기 정의한 바와 같고, R72는 수소 원자, 또는 메틸카르보닐을 나타낸다.
R28이 탄소환식기옥시기를 나타내는 경우에는 R28은 -OR80으로 나타낼 수 있다. 이 때, R80은 바람직하게는 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 페닐을 나타낸다.
R28이 아미노기에 의해 치환된 알킬기를 나타내는 경우에는 R28은 -CH2-N(-R84) R85로 나타낼 수 있다. 이 때, R84 및 R85는 C1-4알킬기를 나타내고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, t-부틸, 또는 i-부틸을 나타낸다.
본 발명의 보다 바람직한 형태에 의하면, R28은 포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 여기서 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수산기; 시아노기; 할로겐 원자; C1-4알콕시기; 페닐옥시기; C1-4알킬카르보닐기; C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노카르보닐기; 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있다.
본 발명이 보다 바람직한 형태에 의하면, R28은 포화 또는 불포화의 4 내지 7원의 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내며, 보다 바람직하게는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 특히 바람직하게는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리다질, 피리미딜, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 또는 피라질을 나타낸다. 이러한 환은 치환될 수도 있다.
본 발명의 보다 바람직한 다른 형태 중 하나에 의하면,
R25는 수소 원자를 나타내고,
R26은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-4알킬기를 나타내고,
R27은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 또는 C1-4알킬티오기를 나타내고,
R26과 R27은 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 불포화의 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고, 더욱 바람직하게는 이 경우에,
R28은 포화 또는 불포화의 4 내지 7원의 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 여기서 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수산기; 시아노기; 할로겐 원자; C1-4알콕시기; 페닐옥시기; C1-4알킬카르보닐기; C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노카르보닐기; 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있다.
A가 화학식 (b2)의 기인 경우, 화학식 (b2) 중의 R29는 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다. 화학식 (b2) 중의 R30은 바람직하게는 수소 원자, 또는 C1-4알킬기를 나타낸다.
식 (b2) 중의 R31과 R32는, 바람직하게는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성하고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있다. 보다 바람직하게는 R31과 R32는, 페닐환, 또는 티에닐환을 형성한다.
A가 화학식 (b3)의 기인 경우, 화학식 (b3) 중의 R33 및 R34는 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸, 또는 에틸을 나타내고, 보다 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
식 (b3) 중의 R35와 R36은, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어, 바람직하게는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기, 보다 바람직하게는 페닐을 형성한다.
A가 화학식 (c)의 기인 경우, 화학식 (c) 중의 R20 또는 R24의 적어도 어느 한쪽은 바람직하게는 수소 원자 이외의 기로부터 선택된다.
화학식 (c) 중의 R21과 R22, 또는 R22와 R23은, 바람직하게는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성한다. 여기서 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, C1-4알킬기, C1-4알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 또는 산소 원자에 의해 치환될 수도 있고, 또한 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 또 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하고, 화학식 (c)의 6원 탄소환과 함께 3환식기를 형성할 수도 있다. 이 때, 바람직하게는 R20 또는 R24 중 어느 한쪽 또는 양쪽은 수소 원자 이외의 기로부터 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 형태에 의하면, R22는
수산기, 포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알킬기,
C1-8알콕시기,
페닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기,
니트로기, 또는
포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고, 이 때, R20 또는 R24 중 어느 한쪽 또는 양쪽이 수소 원자 이외의 기로부터 선택된다.
R20 또는 R24가 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기인 경우에는 바람직하게는 이들은 -C=C(R61)(R62)로 나타낼 수 있다. 여기서, R61 및 R62는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 페닐기를 나타내고, 보다 바람직하게는 R61 및 R62는 수소 원자, C1-2알콕시카르보닐기, 또는 페닐기를 나타낸다.
R20 또는 R24가 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기인 경우에는 바람직하게는 이들은 하기 화학식으로 나타낼 수 있다.
[식 중,
R63 내지 R67은 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 또는 C1-4알킬기를 나타낸다]
R21과 R22, 또는 R22와 R23이 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성하는 경우에는 그와 같이 하여 형성되는 환과 화학식 (c)의 탄소환이 하나가 되어 2환식기가 형성된다. 그와 같은 2환식기로는 예를 들면 나프틸, 인돌, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린 등의 기를 들 수 있다.
예를 들면, 상기 2환식기가 인돌환의 형태인 경우, 화학식 (c)는 하기 화학식으로 나타낼 수 있다.
[식 중,
R20 및 R24는 상기 정의한 바와 같고,
R68 내지 R70은 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-2알킬카르보닐, C1-2알콕시카르보닐기 또는 C1-4알킬기를 나타내고, 바람직하게는 R69는 수소 원자를 나타낸다]
상기 2환식기가 이소퀴놀린환의 형태인 경우, 화학식 (c)는 하기 화학식으로 나타낼 수 있다.
[식 중,
R20, R23 및 R24는 상기 정의한 바와 같고,
R90 내지 R92는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-2알킬카르보닐, C1-2알콕시카르보닐기 또는 C1-4알킬기를 나타낸다]
상기 2환식기가 퀴나졸린환의 형태인 경우, 화학식 (c)는 하기 화학식으로 나타낼 수 있다.
[식 중,
R20, R23 및 R24는 상기 정의한 바와 같고,
R93은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-2알킬카르보닐, C1-2알콕시카르보닐기 또는 C1-4알킬기를 나타내고, 바람직하게는 R93은 수소 원자를 나타낸다]
본 발명의 바람직한 형태에 의하면, A는 화학식 (a) 또는 화학식 (b)의 기로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 형태 중 하나에 의하면, R1 및 R2의 한쪽이 C1-6알킬기로부터 선택되며, 그 이외의 쪽이 수소 원자, 벤질, 및 화학식 (i), 화학식 (ii-a), 화학식 (iii-a), 화학식 (iv-a), 화학식 (v), 및 화학식 (vi)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경우, A는 화학식 (a1) 또는 화학식 (b1)의 기로부터 선택된 다. 이 경우, 바람직하게는 X는 CH이며, Z는 -O-이다.
A가 화학식 (a1)의 기인 경우로서, R7이 수소 원자, C1-4알킬기, 또는 페닐기 (이 페닐기는 수산기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내는 경우에는 바람직하게는 X는 CH 또는 N이며, Z는 -O-이다.
A가 화학식 (a1)의 기인 경우로서, R7이 기 -O-R8을 나타내는 경우에는 바람직하게는 X는 CH이며, Z는 -O-, -S-또는 -C(=O)-이다.
A가 화학식 (a1)의 기인 경우로서, R7이 기 -N(-R9)R10을 나타내는 경우에는 바람직하게는 X는 CH이며, Z는 -O-이다.
A가 화학식 (a2) 또는 화학식 (a3)의 기로서, R1 및 R2의 모두가 C1-6알킬기로부터 선택되는 경우, 바람직하게는 X는 CH이며, Z는 -0-이다.
A가 화학식 (b1)의 기로서, R1 및 R2의 모두가 C1-6알킬기로부터 선택되는 경우, 바람직하게는 X는 CH이며, Z는 -O-또는 -NH-이다.
A가 화학식 (b2)의 기로서, R1 및 R2의 모두가 C1-6알킬기로부터 선택되는 경우, 바람직하게는 X는 CH이며, Z는 -O-이다.
A가 화학식 (b3)의 기로서, R1 및 R2의 모두가 C1-6알킬기로부터 선택되는 경 우, 바람직하게는 X는 CH이며, Z는 -O-또는 -S-이다.
A가 화학식 (c)의 기인 경우, 바람직하게는 R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수도 있고, 그 모두가 C1-6알킬기로부터 선택된다. 이 경우, 바람직하게는 X는 CH이며, Z는 -O-이다.
본 발명의 바람직한 형태에 의하면,
X가 CH를 나타내며, Z가 -O-를 나타내는 경우에는 A는 화학식 (a) 내지 (c)의 기로부터 선택되고,
X가 CH를 나타내며, Z가 -NH-를 나타내는 경우에는 A는 화학식 (a3)의 기이고,
X가 CH를 나타내며, Z가 -C(=O)-를 나타내는 경우에는 A는 화학식 (a1)의 기이고,
X가 CH를 나타내며, Z가 -S-를 나타내는 경우에는 A는 화학식 (a1) 또는 화학식 (b3)의 기이고, 또는
X가 N을 나타내며, Z가 -O-를 나타내는 경우에는 A는 화학식 (a1) 또는 화학식 (b1)의 기이다.
본 발명의 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 (100)의 화합물일 수 있다.
[식 중,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
Z는 -O-, -NH-, -S-또는 -C(=O)-을 나타내고,
R101 및 R102는 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
C1-6알킬기,
벤질,
상기한 화학식 (i), 화학식 (ii-a), 화학식 (iii-a), 화학식 (iv-a), 화학식 (v), 및 화학식 (vi)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,
R103, R104 및 R106은 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
할로겐 원자,
C1-6알킬기,
할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알콕시기,
C2-6알케닐카르보닐옥시기,
C1-4알킬카르보닐기, 또는
할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내며,
R105는,
수산기,
할로겐 원자,
C1-6알킬기,
할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알콕시기,
C2-6알케닐카르보닐옥시기,
C1-4알킬카르보닐기,
C1-4알킬티오기, 또는
할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내고,
R103과 R104, R104와 R105, 및 R105와 R106은 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고,
R107은,
수소 원자,
C1-4알킬기, 또는
페닐기 (이 페닐기는 수산기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타낸다]
본 발명의 보다 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 (100)에서,
R101 및 R102의 적어도 한쪽은 메틸기이며,
R107은 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 또는 페닐기 (이 페닐기는 수산기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타낸다. 이 경우, 바람직하게는 Z는 -O-을 나타낸다.
화학식 (100)의 화합물의 구체예로는 화합물 26 내지 76, 118 내지 162, 172 내지 192, 200, 312 내지 321을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 (200)의 화합물일 수 있다.
[식 중,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
Z는 -O-, -NH-, -S-또는 -C(=O)-을 나타내고,
R201 및 R202는 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
C1-6알킬기,
벤질,
상기한 화학식 (i), 화학식 (ii-a), 화학식 (iii-a), 화학식 (iv-a), 화학식 (v), 및 화학식 (vi)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,
R203 내지 R206은 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
수산기,
할로겐 원자,
C1-6알킬기,
할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알콕시기,
C2-6알케닐카르보닐옥시기,
C1-4알킬카르보닐기,
C1-4알킬티오기, 또는
할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내고,
R203과 R204, R204와 R205, 및 R205와 R206은 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고,
단, R203 내지 R206 중 적어도 1개는 수소 원자 이외의 기로부터 선택되고,
R208은 비치환 C1-8알킬기, 페닐기에 의해 치환된 C1-4알킬기, C2-8알케닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타낸다]
본 발명의 보다 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 (200)에서,
R203은 비치환 C1-8알킬기, 페닐기에 의해 치환된 메틸기, C2-8알케닐기, 또는 페닐기를 나타낸다. 이 때, 바람직하게는 Z는 -O-, S-또는 -C(=O)-을 나타낸다.
화학식 (200)의 화합물의 구체예로는 화합물 79 내지 103, 163, 201, 322 내지 327, 419를 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 (300)의 화합물일 수 있다.
[식 중,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
Z는 -O-, -NH-, -S-또는 -C(=O)-을 나타내고,
R301 및 R302는 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
C1-6알킬기,
벤질,
상기한 화학식 (i), 화학식 (ii-a), 화학식 (iii-a), 화학식 (iv-a), 화학식 (v), 및 화학식 (vi)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,
R303 내지 R306은 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
수산기,
할로겐 원자,
C1-6알킬기,
할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알콕시기,
C2-6알케닐카르보닐옥시기,
C1-4알킬카르보닐기,
C1-4알킬티오기, 또는
할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내고,
R303과 R304, R304와 R305, 및 R305와 R306은 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고,
단, R303 내지 R306 중 적어도 1개는 수소 원자 이외의 기로부터 선택되고, R309 및 R310의 적어도 한쪽은 수소 원자를 나타내고, 그 이외의 쪽이
수소 원자,
C1-6알킬기,
포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 (이 탄소환식기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있음), 또는
할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 나프틸을 나타내고, 또는
R309와 R310은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성한다(이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음)]
본 발명의 보다 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 (300)에서,
R309 및 R310의 적어도 한쪽은 수소 원자이고,
그 이외의 쪽은 수소 원자, C1-4알킬기, 포화 또는 불포화의 6원 탄소환식기 (이 탄소환식기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있음), 또는 나프틸을 나타내거나,
R309와 R310은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화의 6원 복소환식기를 형성한다 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음). 이 경우, 바람직하게는 Z는 -O-이다.
화학식 (300)의 화합물의 구체예로는 화합물 104 내지 114를 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 (400)의 화합물일 수 있다.
[식 중,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
Z는 -O-, -NH-, -S-또는 -C(=O)-을 나타내고,
R401 및 R402는 동일하거나 상이할 수도 있고, C1-6알킬기로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,
R403, R404, 및 R406은 수소 원자, 수산기, 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R405는 C1-4알킬기를 나타내고,
R411과 R412는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성한다 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함할 수 있으며, 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 또는 포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음)]
본 발명의 보다 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 (400)에서,
R401 및 R402는 메틸기이고,
R411과 R412는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성한다 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음). 이 경우, 바람직하게는 Z는 -0-이다.
화학식 (400)의 화합물의 구체예로는 화합물 6을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 (500)의 화합물일 수 있다.
[식 중,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
Z는 -O-, -NH-, -S-또는 -C(=O)-을 나타내고,
R501 및 R502는 동일하거나 상이할 수도 있고, C1-6알킬기로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,
R503 및 R506은 수소 원자이고,
R504 및 R505는 C1-6알킬기를 나타내고,
R513은 C1-4알킬기를 나타내고,
R514는 수산기, 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알콕시기, C2-6알케닐옥시기, 페닐옥시기, 또는 6원의 불포화 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기를 나타낸다]
본 발명의 보다 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 (500)에서,
R501 및 R502는 메틸기이고,
R503 및 R506은 수소 원자이고, R504 및 R505는 메틸기이며,
R513은 메틸기이다. 이 경우, 바람직하게는 Z는 -O-이다.
화학식 (500)의 화합물의 구체예로는 화합물 193 내지 199를 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 (600)의 화합물일 수 있다.
[식 중,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
Z는 -O-, -NH-, -S-또는 -C(=O)-을 나타내고,
R601 및 R602는 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
C1-6알킬기,
벤질,
상기한 화학식 (i), 화학식 (ii-a), 화학식 (iii-a), 화학식 (iv-a), 화학식 (v), 및 화학식 (vi)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,
R625는 수소 원자를 나타내고,
R626은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-4알킬기를 나타내고,
R627은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 또는 C1-4알킬티오기를 나타내고,
R626과 R627은 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 불포화의 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고,
R628은,
수소 원자,
할로겐 원자,
니트로기,
시아노기,
C1-6알킬기 (여기서 이 알킬기는 수산기; 페닐기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬카르보닐옥시기; 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),
C1-8알콕시기,
C1-4알킬카르보닐기,
포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기,
C1-2알킬실릴기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알키닐기,
포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기옥시기,
C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기카르보닐기 또는 복소환식기카르보닐기, 또는
포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (여기서 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수산기; 시아노기; 할로겐 원자; C1-4알콕시기; 페닐옥시기; C1-4알킬카르보닐기; C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노카르보닐기; 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타낸다]
본 발명의 보다 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 (600)에서,
R628은 포화 또는 불포화의 4 내지 7원의 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 여기서 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수산기; 시아노기; 할로겐 원자; C1-4알콕시기; 페닐옥시기; C1-4알킬카르보닐기; C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노카르보닐기; 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있다. 이 경우, 바람직하게는 Z는 -O-또는 -NH-이다.
화학식 (600)의 화합물의 구체예로는 화합물 115 내지 117, 202 내지 292, 310, 311, 328 내지 409, 415 내지 418, 421 내지 424, 및 426 내지 469를 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 (700)의 화합물일 수 있다.
[식 중,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
Z는 -O-, -NH-, -S-또는 -C(=O)-을 나타내고,
R701 및 R702는 동일하거나 상이할 수도 있고, C1-6알킬기로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,
R729는 수소 원자를 나타내고,
R730은 수소 원자, 또는 C1-4알킬기를 나타내며,
R731과 R732는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 불포화의 5 또 는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성하고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 할로겐 원자 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있다]
본 발명의 보다 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 (700)에서,
R701 및 R702는 메틸기이다. 이 경우, 바람직하게는 Z는 -O-이다.
식 (700)의 화합물의 구체예로는 화합물 307 내지 309를 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 (800)의 화합물일 수 있다.
[식 중,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
Z는 -O-, -NH-, -S-또는 -C(=O)-을 나타내고,
R801 및 R802는 동일하거나 상이할 수도 있고, C1-6알킬기로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,
R833 및 R834는 수소 원자를 나타내며,
R835와 R836은, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성한다]
본 발명의 보다 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 (800)에서,
Z는 -0-, 또는 -S-을 나타내고,
R801 및 R802는 메틸기이고,
R835와 R836은, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 페닐기를 형성한다.
화학식 (800)의 화합물의 구체예로는 화합물 420을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 (900)의 화합물일 수 있다.
[식 중,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
Z는 -O-, -NH-, -S-또는 -C(=O)-을 나타내고,
R901 및 R902는 동일하거나 상이할 수도 있고, C1-6알킬기로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,
R920, R921, R923, 및 R924는 동일하거나 상이할 수도 있고,
수소 원자,
할로겐 원자,
수산기, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알킬기,
C1-8알콕시기,
C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 산소 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기,
C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 페닐카르보닐기,
페닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기,
니트로기, 또는
포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고,
단, R920 또는 R924의 적어도 어느 한쪽은 수소 원자 이외의 기로부터 선택되고,
R922는
수산기, 포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알킬기,
C1-8알콕시기,
페닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기,
니트로기, 또는
포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내며,
R921과 R922, 또는 R922와 R923은 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, C1-4알킬기, C1-4알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기 또는 산소 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 또 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 화학식 (c)의 6원 탄소환과 함께 3환식기를 형성할 수도 있다]
본 발명의 보다 바람직한 형태 중 하나에 의하면, 화학식 (900)에서,
R920 또는 R924의 적어도 어느 한쪽은 수소 원자 이외의 기로부터 선택되며,
R921과 R922, 또는 R922와 R923은 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성하고, 여기서 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, C1-4알킬기, C1-4알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 또는 산소 원자에 의해 치환될 수도 있다. 이 경우, 바람직하게는 Z는 -O-이다.
화학식 (900)의 화합물의 구체예로는 화합물 1 내지 5, 7 내지 24, 77, 78, 164 내지 171, 293 내지 306, 및 425을 들 수 있다.
본 발명에 의한 화합물이 바람직한 예로는 실시예에 기재되는 화합물을 들 수 있다.
본 발명에 의한 화합물의 보다 바람직한 화합물로는 실시예에 기재되는 화합물 195, 207, 260, 261, 270 내지 274, 276, 278, 303, 305, 310, 311, 339, 346, 369, 384 내지 387, 392, 395, 396, 400, 411, 421, 422, 431, 436, 437, 440, 441, 451, 459, 461, 469를 들 수 있다.
화합물의 염 또는 용매화물
본 발명에 의한 화합물은 그 약학상 허용되는 염으로 할 수 있다. 바람직한 예로는 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속염, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화 수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염등의 무기산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급알킬술폰산염, 벤젠술폰산염, p- 톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 푸마르산, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염, 초산염, 말산염, 유산염, 아스코르빈산염과 같은 유기산염, 및 글리신염, 페닐알라닌염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염등을 들 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 용매화물로 할 수 있다. 이러한 용매화물로는 수화물, 알코올화물 (예를 들면, 메탄올화물, 에탄올화물), 및 에테르화물 (예를 들면, 디에틸에테르화물)을 들 수 있다.
화학식 1의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은, 예를 들면 반응식 1로부터 반응식 13에 따라 제조할 수 있다. 본 발명에 의한 화합물의 합성에 필요한 출발 물질은 시판되어 있거나 통상법에 의해서 쉽게 제조할 수 있다.
하기 반응식 중에서, 중간체인 퀴노론 유도체는, 예를 들면 WO 97/17329호 등에 따라 합성할 수 있다.
또한, 4-클로로퀴놀린 유도체는 예를 들면, 0rg. Synth. Col. Vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983) 또는 WO 98/47873호에 기재되어 있는 것과 같은 관용 방법에 따라 합성할 수 있다.
4-클로로퀴나졸린 유도체는 J. Am. Chem. Soc., 68, 1299 (1946), J. Am. Chem. Soc., 68, 1305 (1946)이나 고다께 감수, 다이유기 화학, 17권, 150 페이지, 아사쿠라 서점 (1967년 발행)에 기재되어 있는 것과 같은 관용 방법에 따라 합성할 수 있다.
1 ~ 2) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (c)의 기를 나타내는 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 1 및 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
목적하는 4-페녹시퀴놀린 유도체, 4-아닐리노퀴놀린 유도체, 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체는 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에 페놀 유도체 또는 상당하는 아닐린 유도체에 대하여, 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체를 작용시킴으로써 합성할 수 있다. 또는 상기 반응식 1에서 염소화제로는 염화포스포릴을 들 수 있다.
3) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (a1), (b1) 내지 (b3) 및 (c)의 기를 나타내는 화합물 (특히 A의 오르토 위치에 케톤류의 치환기를 갖는 화합물)은, 예를 들면 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, X'는 할로겐 원자를 나타내며, 다른 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
이 반응식에서, 목적하는 화학식 1의 화합물은 하기 셋과 같은 경로 (i) 내지 (iii) 중 어느 하나에 의해 합성할 수 있다.
(i) 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에 페놀 유도체 또는 상당하는 아닐린 유도체를 작용시킴으로써, 목적하는 화학식 1의 화합물을 합성할 수 있다 (상기 공정 (1)).
(ii) 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하의 오르토브로모페놀 유도체 또는 상당하는 오르토브로모아닐린 유도체와 반응시키고 (상기 공정 (2)), 이어서 금속 염기 (예를 들면 n-부틸리튬)을 이용하여 브롬 부위를 극성 전환하고, 발생한 음이온과 산클로라이드를 반응시킴으로써 (상기 공정 (3)), 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
(iii) 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하의 오르토히드록시벤즈알데히드 유도체 또는 상당하는 오르토아미노벤즈알데히드 유도체와 반응시킨다 (상기 공정 (4)). 이어서, 거기에 알킬화제 (예를 들면 메틸마그네슘브로미드)를 반응시키고 (상기 공정 (5)), 생성된 알코올을 산화함으로써 (상기 공정 (6)), 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
4) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (a1)의 기를 나타내는 화합물 (특히 아미드 화합물)은, 예를 들면 하기 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하의 오르토히드록시벤조산 에스테르 유도체 또는 상당하는 오르토아미노벤조산 에스테르 유도체를 작용시키고, 에스테르형의 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다 (상기 공정 (1)). 이어서, 상기 에스테르형의 화합물을 알칼리를 이용하여 가수분해하고 (상기 공정 (2)), 축합제 (예를 들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염)을 이용하여 아민과 반응시킴으로써 (상기 공정 (3)), 목적하는 화학식 1의 화합물을 합성할 수 있다.
5) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 화합물의 퀴놀린환 또는 퀴나졸린환의 7위치에 원하는 치환기를 갖는 화합물은, 예를 들 면 하기 반응식 5에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
준비한 7-벤질옥시-4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에 페놀 유도체 또는 상당하는 아닐린 유도체를 작용시킨다 (상기 공정 (1)). 이어서, 이 얻어진 중간체 5-1에 산을 이용하여 벤질기를 탈 보호하고 (상기 공정 (2)), 얻어진 중간체 5-2를 염기 존재하의 알킬화제 (예를 들면 1브로모-2-클로로에탄)과 반응시킴으로써 (상기 공정 (3)), 목적하는 화학식 1의 화합물을 합성할 수 있다.
6) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 Z가 -C(=O)-인 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 6에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
준비한 4-퀴노론 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 브롬화제 (예를 들면 브롬화포스포릴)을 작용시킨다 (상기 공정 (1)). 이어서, 금속 염기 (예를 들면 n-부틸리튬)을 이용하여 브롬 부위를 극성 전환하고, 발생한 음이온과 산클로라이드를 반응시킴으로써 (상기 공정 (2)), 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
7) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, A가 화학식 (c)의 기를 나타내며, 그 R24가 치환될 수도 있는 알케닐기인 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 7에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중, 예를 들면 120 내지 180 ℃하 의 오르토히드록시벤즈알데히드 유도체 또는 상당하는 오르토아미노벤즈알데히드 유도체를 작용시키고 (상기 공정 (1)), 이어서 Witting 시약 또는 Horner-Emmons 시약 (이들 시약의 예로는, 예를 들면 인 일리드를 들 수 있음)과 반응시킴으로써 (상기 공정 (2)), 목적하는 화학식 1의 화합물을 합성할 수 있다.
8) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (a2)의 기를 나타내는 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 8에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중, 예를 들면 120 내지 180 ℃하의 오르토히드록시벤즈알데히드 유도체 또는 상당하는 오르토아미노벤즈알데히드 유도체를 작용시키고 (상기 공정 (1)), 이어서 아민 (R11R12NH)과 반응시켜, 이민 형성후에 환원함으로써 (상기 공정 (2)), 목적하는 화학식 1의 화합물을 합성할 수 있다.
9) 화학식 (1)의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, A가 화학 식 (c)의 기를 나타내며, 그 화학식 (c)의 기가 치환기로서 페닐기로부터 치환된 아미노기를 갖는 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 9에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하의 오르토니트로페놀 유도체 또는 상당하는 오르토니트로아닐린 유도체를 작용시키고 (상기 공정 (i)), 이어서 니트로기를 환원하며 (상기 공정 (ii)), 페닐붕소산 유도체와 반응시킴으로써 (상기 공정 (iii)), 목적하는 화학식 1의 화합물을 합성할 수 있다.
10) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, A가 화학식 (c)의 기를 나타내며, 그 화학식 (c)의 기가 질소를 포함하는 5원환복소환식기를 갖는 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 10에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하의 5-히드록시인돌 유도체 또는 상당하는 5-아미노인돌 유도체를 작용시키고 (상기 공정 (i)), 계속해서 그 아미노기를 알킬화제 (예를 들면 요오드화메틸)을 이용하여 알킬화하거나, 또는 아실화제 (예를 들면 염화아세틸)을 이용하여 아실화함으로써 (상기 공정 (ii)), 목적하는 화학식 1의 화합물을 합성할 수 있다.
11) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (c)의 기를 나타내는 화합물 중의 일정한 것, 예를 들면 화합물 23과 같은 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 11에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 3-히드록시-6-니트로벤즈알데히드 유도체 또는 상당하는 5-아미노-2-니트로벤즈알데히드 유도체를 작용시키고 (상기 공정 (i)), 계속해서 그 포르밀기를 환원한다 (상기 공정 (ii)). 이어서, 얻어진 화합물의 니트로기를 환원한다 (상기 공정 (iii)). 거기에 카르보닐화제 (예를 들면 트리포스겐)을 작용시킴으로써 (상기 공정 (iv)), 목적하는 화합물을 합성할 수 있다.
12) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (a1)의 기를 나타내는 화합물 중의 일정한 것 (예를 들면 화합물 76 등), 및 A가 화학식 (c)의 기를 나타내는 화합물 중의 일정한 것 (예를 들면 화합물 165)은 예를 들면, 하기 반응식 12에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
아니솔 유도체를 루이스산 존재하의 산클로라이드와 작용시키고 (상기 공정 (i)), 그 메톡시기를 탈 보호함으로써 (상기 공정 (ii)), 상기한 화학식 (12-1)의 화합물이 얻어진다.
또는 페놀 유도체를 아실화제 (예를 들면 염화아세틸, 아세트산 무수물)을 이용하여 아실화하고 (상기 공정 (iii)), 계속해서 이것을 루이스산 (예를 들면 스칸듐트리플루오로메탄술포네이트)를 작용시킴으로써 (상기 공정 (iv)), 상기한 화학식 (12-1)의 화합물이 얻어진다.
이어서, 이 화학식 (12-1)의 화합물을 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (v)), 목 적하는 화합물 (예를 들면 화합물 76 등)을 합성할 수 있다.
또한 얻어진 화합물의 아실기를 환원함으로써 (상기 공정 (vi)), 목적하는 화합물 (예를 들면 화합물 165)를 합성할 수도 있다.
13) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 피리딘환, 즉 화학식 (b1)의 기를 나타내는 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 13에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 3-히드록시피리딘 유도 체 또는 상당하는 3-아미노피리딘 유도체를 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (i)), 목적하는 화합물을 합성할 수 있다.
또는 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸린 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하의 3-히드록시-2-피리딘카르보알데히드 유도체 또는 상당하는 3-아미노-2-피리딘카르보알데히드 유도체를 작용시키고 (상기 공정 (ii)), 계속해서 알킬화제 (예를 들면 메틸마그네슘브로미드)를 반응시킨다 (상기 공정 (iii)).
이어서, 얻어진 알코올성 화합물을 산화 (예를 들면 산화제로서 이산화망간을 이용함)함으로써 (상기 공정 (iv)), 목적하는 화합물 (예를 들면 화합물 117)을 합성할 수 있다.
또는 얻어진 알코올성 화합물의 수산기를 알킬화제 (예를 들면 요오드화메틸, 요오드화에틸)을 이용하여 알킬화하거나, 또는 아실화제 (예를 들면 염화아세틸, 아세트산 무수물)을 이용하여 아실화함으로써 (상기 공정 (v)), 별도의 목적하는 화합물 (예를 들면 화합물 218 등)을 합성할 수 있다. 또한, 이 화합물을 환원 (예를 들면 환원제로서 수소 가스/수산화팔라듐을 이용함)함으로써 (상기 공정 (vi)), 또는 다른 목적하는 화합물 (예를 들면 화합물 214 등)을 합성할 수 있다.
14) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (c)의 기를 나타내는 화합물 (특히 A의 화학식 (c)의 기의 오르토 위치에 요오드 원자 등의 치환기를 갖는 화합물)은, 예를 들면 하기 반응식 14에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
페놀 유도체를 요오드와 작용시키고 (상기 공정 (i)), 계속해서 그 알릴요오드를 적당한 전이 금속 촉매 (예를 들면 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐) 존재하의 알킬주석 시약 (예를 들면 트리-n-부틸-(2-피리딜)-주석) 또는 알킬붕소산 시약 (예를 들면 3-피리딜붕소산)과 반응시킨다 (상기 공정 (ii)). 이에 따라 얻어진 페놀 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (iii)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
15) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (a1)의 기를 나타내는 화합물 (특히 A의 화학식 (a1)의 기의 4위치에 치환기로서 알콕시기를 갖는 화합물)은, 예를 들면 하기 반응식 15에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다. 2,5-디히드록시페닐케톤 유도체를 벤질화제 (예를 들면 벤질브로미드)와 작용시키고 (상기 공정 (i)), 얻어진 모노페놀 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 반응시킨다 (상기 공정 (ii)). 이어서, 얻어진 화합물의 벤질기를 적당한 산 (예를 들면 메탄술폰산/트리플루오로아세트산) 또는 환원에 의해 탈 보호한다 (상기 공정 (iii)). 얻어진 화합물의 페놀성수산기를 알킬화제제 (예를 들면 요오드화에틸)을 이용하여 알킬화함으로써 (상기 공정 (iv)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
16) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (a1)의 기를 나타내는 화합물 (특히 A의 화학식 (a1)의 기가 나프탈렌 구조 를 갖는 화합물)은, 예를 들면 하기 반응식 16에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중,
Q는 예를 들면 염소; N, O-디메틸히드록시아민을 나타내고,
그것 이외의 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
이 반응식에서, 목적하는 화합물은 하기의 둘과 같은 경로에 의해 합성할 수 있다:
(I) 히드록시나프탈렌카르복실산 유도체를 적당한 카르보닐 활성화제 (예를 들면 염화티오닐)과 작용시키고 (상기 공정 (i)), 얻어진 활성형 카르복실산 유도체를 알코올과 반응시킴으로써 (상기 공정 (ii)) 에스테르 유도체를 얻는다. 계속해서 이 에스테르 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 반응시킴으로써 (상기 공정 (iii)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
(II) 상기 공정 (i)에 의해 얻어진 활성형 카르복실산 유도체를 알킬화제 (예를 들면 브롬화메틸마그네슘)과 반응시킴으로써 (상기 공정 (iv)) 케톤 유도체를 얻는다. 계속해서 이 케톤 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 반응시킴으로써 (상기 공정 (v)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
17) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (b1)의 기를 나타내는 화합물 (특히 화학식 (b1)의 기의 오르토 위치에 알콕시기를 갖는 화합물)은, 예를 들면 하기 반응식 17에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
2-히드록시피리딘 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시키고 (상기 공정 (i)), 얻어진 화합물 을 알킬화제 (예를 들면 요오드화에틸)을 이용하여 알킬화함으로써 (상기 공정 (ii)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
18) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (b1)의 기를 나타내는 화합물 (특히 화학식 (b1)의 기의 팔라듐 위치에 알콕시기를 갖는 화합물)은, 예를 들면 하기 반응식 18에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중,
R51은 수소 원자, C1-4알킬기를 나타내고,
D는 산소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자를 나타내며,
이들 이외의 다른 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
2-클로로피리딘 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시키고 (상기 공정 (i)), 얻어진 화합물을 구핵 시약 (예를 들면 메탄올)과 작용시킴으로써 (상기 공정 (ii)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
19) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (b1)의 기를 나타내는 화합물 (특히 화학식 (b1)의 기의 오르토 위치에 요오드 원자, 페닐기 등의 치환기를 갖는 화합물)은, 예를 들면 하기 반응식 19에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
3-히드록시피리딘 유도체를 적당한 용매 (예를 들면 메탄올) 중, 요오드와 작용시키고 (상기 공정 (i)), 얻어진 2-요오드피리딘 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킨다 (상기 공정 (ii)). 이어서, 얻어진 화합물을 적당한 전이 금속 촉매 (예를 들면 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐) 존재하의 알킬주석 시약 (예를 들면 트리-n-부틸-(2-피리딜)-주석) 또는 알킬붕소산 시약 (예를 들면 3-피리딜붕소산)과 반응시킴으로 써 (상기 공정 (iii)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
20) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2에서 나타내지고, 또한 A가 화학식 (b1)의 기를 나타내는 화합물 (특히 화학식 (b1)의 기의 오르토 위치에 시아노기를 갖는 화합물)은, 예를 들면 하기 반응식 20에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
상기 출발 원료를 적당한 산화제 (예를 들면 이산화망간)과 작용시키고 (상기 공정 (i)), 이어서 얻어진 화합물에 남은 히드록시기를 적당한 벤질화제 (예를 들면 염화벤질)과 작용시킴으로써 (상기 공정 (ii)), 중간체 20-1을 얻을 수 있다. 이어서, 중간체 20-1을 알콕시아민과 작용시킴으로써 (상기 공정 (iii)), 대응하는 시아노피리딘 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 시아노피리딘 유도체를 적당한 산 ( 예를 들면 메탄술폰산/트리플루오로아세트산), 또는 적당한 환원제 (예를 들면 수소 가스/수산화팔라듐)을 이용하여 탈 보호한다 (상기 공정 (iv)). 얻어진 히드록시피리딘 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (v)) 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
21) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (b1)의 기를 나타내는 화합물 (특히 화학식 (b1)의 기의 오르토 위치에 특정한 복소환식기를 갖는 화합물 (예를 들면 화합물 256))은, 예를 들면 하기 반응식 21에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중,
R82 및 R83은 수산기; 시아노기; 할로겐 원자; C1-4알콕시기; 페닐옥시기; C1-4알킬카르보닐기; C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기로부터 치환될 수도 있는 아미노 기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노카르보닐기; 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기를 나타내고,
이들 이외의 다른 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
이 반응식에서, 목적하는 화합물은 하기의 둘과 같은 경로에 의해 합성할 수 있다:
(I) 반응식 20에 따라서 얻어진 중간체 20-1을 알킨 금속 시약 (예를 들면 1-프로피닐마그네슘브로미드)와 작용시키고 (상기 공정 (i)), 계속해서 얻어진 화합물의 히드록시기를 적당한 산화제 (예를 들면 벤질기)로 산화함으로써 (상기 공정 (ii)), 케톤 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 케톤 유도체를 히드록시아민과 작용시키고 (상기 공정 (iii)), 얻어진 화합물에 적당한 산 (예를 들면 메탄술폰산/트리플루오로아세트산)을 작용시킴으로써 (상기 공정 (iv)), 3-히드록시-2-이소옥사조일피리딘 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 3-히드록시-2-이소옥사조일피리딘 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (v)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
(II) 반응식 20에 따라 얻어진 중간체 20-1을 알킨 금속 시약 (예를 들면 1-프로피닐마그네슘브로미드)와 작용시키고 (상기 공정 (i)), 계속해서 얻어진 화합물의 히드록시기를 적당한 산화제 (예를 들면 벤질기)로 산화함으로써 (상기 공정 (ii)), 케톤 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 케톤 유도체를 히드라진과 작용시키 고 (상기 공정 (vi)), 얻어진 화합물에 알킬화제 (예를 들면 요오드화메틸)을 작용시킴으로써 (상기 공정 (vii)), N-알킬피라졸 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 N-알킬피라졸 유도체에 적당한 산 (예를 들면 메탄술폰산/트리플루오로아세트산)을 작용시키고 (상기 공정 (viii)), 3-히드록시피리딘 유도체를 얻을 수 있다. 계속해서 얻어진 3-히드록시피리딘 유도체에, 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (ix)) 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
22) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (b1)의 기를 나타내는 화합물 (특히 화학식 (b1)의 기의 오르토 위치에 아미노메틸기를 갖는 화합물)은, 예를 들면 하기 반응식 22에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중,
Qx는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
3-히드록시-2-메틸피리딘 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (i)), 퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물에 대하여, 적당한 염기 (예를 들면 리튬디이소프로필아미드)를 이용하여 카르브아니온을 발생시키고, 생성된 카르브아니온을 할로겐화제 (예를 들면 N-브로모숙시이미드)와 작용시키고 (상기 공정 (ii)), 계속해서 아민과 작용시킴으로써 (상기 공정 (iii)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
23 ~ 25) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (1)1)의 기를 나타내는 화합물 (특히 화학식 (b1)의 기의 오르토 위치에 카르보닐기를 갖는 화합물)은, 예를 들면 하기 반응식 23 내지 25 중 어느 하나에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, E는 적어도 어느 1개가 질소 원자 등의 이종 원자이고 다른 E가 탄소 원자이거나, 또는 E의 모두가 탄소 원자이고, 또한 반응식 중의 다른 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
이 반응식에서, 목적하는 화합물은 하기의 둘과 같은 경로에 의해 합성할 수 있다:
(I) 3-히드록시-2-메틸퀴놀린 유도체를 적당한 산화제 (예를 들면 이산화제렌)과 작용시키고 (상기 공정 (i)), 생성된 알데히드 유도체를 금속 알킬화제 (예를 들면 메틸마그네슘브로미드)와 작용시킨다 (상기 공정 (ii)). 이어서, 얻어진 알코올성 화합물을 적당한 산화제 (예를 들면 이산화망간)을 이용하여 산화함으로써 (상기 공정 (iii)), 케톤 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 케톤 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (vi)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
(II) 산클로라이드 유도체를 실릴에놀에테르 (예를 들면 4-트리메틸실라닐옥시-3-엔-2-온)과 작용시키고 (상기 공정 (iv)), 계속해서 얻어진 케톤 유도체에 적당한 염기 (예를 들면 수산화칼륨 수용액)을 작용시킴으로써 (상기 공정 (v)) 3-히드록시퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 3-히드록시퀴놀린 유도체에 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (vi)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
상기 반응식 중,
E는 그 중 적어도 어느 1개가 이종 원자이고 (예를 들면 질소 원자) 다른 E 가 탄소 원자이거나, 또는 E의 모두가 탄소 원자이고,
T는 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 원자를 나타내며,
반응식 중의 다른 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
아닐린 유도체를 클로로아세틸클로라이드와 작용시키고 (상기 공정 (i)), 계속해서 얻어진 아미드 유도체에 적당한 염기 (예를 들면 수산화칼륨 수용액)을 작용시킴으로써 (상기 공정 (ii)), 2,3-디히드록시퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 2,3-디히드록시퀴놀린 유도체에, 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (iii)), 2-히드록시퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 2-히드록시퀴놀린 유도체를 적당한 할로겐화제 (예를 들면 테트라부틸암모늄브로미드)을 작용시킴으로써 (상기 공정 (iv)), 2-할로퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 2-할로퀴놀린 유도체를 적당한 전이 금속 촉매 (예를 들면 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐) 존재하의 알킬주석 시약 (예를 들면 트리-n-부틸-(2-피리딜)-주석) 또는 알킬붕소산 시약 (예를 들면 3-피리딜붕소산)과 반응시킴으로써 (상기 공정 (v)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
상기 반응식 중, E는 적어도 어느 1개가 질소 원자 등의 이종 원자이고 다른 E가 탄소 원자이거나, 또는 E의 모두가 탄소 원자이고, 또한 반응식 중의 다른 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
아닐린 유도체를 피발로일클로라이드와 작용시키고 (상기 공정 (i)), 아미드 유도체를 얻는다. 계속해서 얻어진 아미드 유도체에 적당한 알킬리튬 (예를 들면 n-부틸리튬)을 작용시켜, 발생한 음이온에 아실화제 (예를 들면 N,N-디메틸포름아미드)를 작용시킨 후 (상기 공정 (ii)), 그 피발로일기를 적당한 산 (예를 들면 염산)을 이용하여 탈 보호한다 (상기 공정 (iii)). 이에 따라, o-아실아닐린 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 o-아실아닐린 유도체에, 메틸케톤 유도체를 작용시키고 (상기 공정 (iv)), 계속해서 생성된 3-히드록시퀴놀린 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (v)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
26) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (c)의 기를 나타내는 화합물 (예를 들면 화합물 297과 같은 화합물)은, 예를 들면 하기 반응식 26에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다. 6-벤질옥시-4-클로로퀴놀린 유도체를 적당한 환원제 (예를 들면 수소 가스/수산화팔라듐)과 작용시키고 (상기 공정 (i)), 얻어진 6-히드록시퀴놀린 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (ii)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
27) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (c)의 기를 나타내는 화합물 (예를 들면 화합물 299와 같은 화합물)은, 예를 들면 하기 반응식 27에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
7-벤질옥시-4-클로로퀴놀린 유도체를 적당한 환원제 (예를 들면 수소 가스/수산화팔라듐)과 작용시키고 (상기 공정 (i)), 계속해서 발생한 알코올에 트리플루오로메탄술폰산 산무수물을 작용시킴으로써 (상기 공정 (ii)), 트리플루오로메탄술포네이트 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 트리플루오로메탄술포네이트 유도체를 적당한 전이 금속 촉매 (예를 들면 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐) 존재하의 알킬주석 시약 (예를 들면 트리-n-부틸-(2-피리딜)-주석) 또는 알킬붕소산 시약 (예를 들면 3-피리딜붕소산)과 반응시켜 (상기 공정 (iii)), 얻어진 화합물을 적당한 산화제 (예를 들면 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논)과 작용시킴으로써 (상기 공정 (iv)) 퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다. 계속해서 얻어진 퀴놀린 유도체에, 적당한 시약 (예를 들면 삼브롬화붕소)를 작용시킴으로써 (상기 공정 (v)), 6-히드록시퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 6-히드록시퀴놀린 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (vi)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
28 ~ 29) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2에서 나타내지고, 또한 A가 화학식 (c)의 기를 나타내는 화합물 (특히 화학식 (c)의 기가 이소퀴놀린 구조를 갖는 화합물)은, 예를 들면 하기 반응식 28 또는 29에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
4-메톡시벤즈알데히드 유도체를 디메톡시알킬아민 유도체와 작용시키고 (상기 공정 (i)), 얻어진 이민 유도체에 적당한 루이스산 (예를 들면 사염화 티탄)을 작용시킴으로써 (상기 공정 (ii)), 6-메톡시이소퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 6-메톡시이소퀴놀린 유도체를 적당한 시약 (예를 들면 삼브롬화붕소)를 작용시킴으로써 (상기 공정 (iii)), 6-히드록시이소퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다. 계속해서 얻어진 6-히드록시퀴놀린 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (iv)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
3-브로모-4-메톡시벤즈알데히드 유도체를 디메톡시알킬아민 유도체와 작용시키고 (상기 공정 (i)), 계속해서 얻어진 이민 유도체에 적당한 루이스산 (예를 들 면 사염화 티탄)을 작용시킴으로써 (상기 공정 (ii)), 6-메톡시이소퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 6-메톡시이소퀴놀린 유도체를 적당한 시약 (예를 들면 삼브롬화붕소)를 작용시킴으로써 (상기 공정 (iii)), 6-히드록시이소퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다. 계속해서 얻어진 6-히드록시퀴놀린 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킨다 (상기 공정 (iv)). 얻어진 화합물을 적당한 전이 금속 촉매 (예를 들면 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐) 존재하의 알킬주석 시약 (예를 들면 트리-n-부틸-(2-피리딜)-주석) 또는 알킬붕소산 시약 (예를 들면 3-피리딜붕소산)과 반응시킴으로써 (상기 공정 (v)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
30) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (c)의 기를 나타내는 화합물 (예를 들면 화합물 305와 같은 화합물)은, 예를 들면 하기 반응식 30에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
3-히드록시벤조산 유도체에 알킬화제 (예를 들면 요오드화메틸)을 작용시킴으로써 (상기 공정 (i)), 3-알콕시벤조산알킬 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 3-알콕시벤조산알킬 유도체에, 적당한 산 (예를 들면 아세트산) 존재하에 질산을 작용시키고 (상기 공정 (ii)), 계속해서 생성된 니트로기를 적당한 환원제 (예를 들면 수소 가스/수산화팔라듐)을 이용하여 환원함으로써 (상기 공정 (iii)), 아닐린 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 아닐린 유도체의 아미노기에 대하여, 알킬아미드를 작용시키고 (상기 공정 (iv)), 이어서 적당한 할로겐화제 (예를 들면 옥시 염화인)을 작용시킴으로써 (상기 공정 (v)), 4-클로로퀴나졸린 유도체를 얻을 수 있다. 이어서, 얻어진 4-클로로퀴나졸린 유도체에 적당한 환원제 (예를 들면 수소 가스/ 수산화팔라듐)을 이용하여 환원하고 (상기 공정 (vi)), 계속해서 적당한 시약 (예를 들면 삼브롬화붕소)를 작용시킴으로써 (상기 공정 (vii)), 6-히드록시퀴나졸린 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 6-히드록시퀴나졸린 유도체를 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (viii)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
31) 화학식 1의 화합물이며, R'가 -OR"기 이외의 기인 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 31에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
7-벤질옥시-4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체를 적당한 산 (예를 들면 메탄술폰산/트리플루오로아세트산)과 작용시키고 (상기 공정 (i)), 계속해서 발생한 알코올에 트리플루오로메탄술폰산 산무수물을 작용시킴으로써 (상기 공정 (ii)), 트리플루오로메탄술포네이트 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 트리 플루오로메탄술포네이트 유도체를 적당한 전이 금속 촉매 (예를 들면 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐) 존재하에 아민 또는 알켄과 반응시킨다 (상기 공정 (iii)). 얻어진 화합물에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에 페놀 유도체 또는 상당하는 아닐린 유도체를 작용시킴으로써 (상기 공정 (iv)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
32) 화학식 1의 화합물이며, R이 메톡시기 이외의 기인 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 32에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
6-벤질옥시-4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에 페놀 유도체 또는 상당하는 아닐린 유도체를 작용시킨다 (상기 공정 (i)). 이어서, 얻어진 화합물에, 적당한 산 (예를 들면 메탄술폰산/트리플루오로아세트산)을 작용시킴으로써 (상기 공정 (ii)), 6-히드록시퀴놀린 유도체 를 얻을 수 있다. 얻어진 6-히드록시퀴놀린 유도체를 알킬화제 (예를 들면 1-브로모-2-클로로에탄)과 반응시킴으로써 (상기 공정 (iii)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
33) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (a3)의 기를 나타내는 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 33에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다. 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에 페놀 유도체 또는 상당하는 아닐린 유도체를 작용시키고 (상기 공정 (i)), 계속해서 얻어진 화합물에 아민 유도체를 작용시킴으로써 (상기 공정 (ii)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
34) 화학식 1의 화합물이며, 화학식 1이 화학식 2로 나타내지고, 또한 A가 화학식 (b1)의 기를 나타내는 화합물 (특히 화학식 (b1)의 기의 오르토 위치에 방향족 치환기를 지니고, 또한 메타 위치 및 팔라듐 위치에 메틸기를 갖는 화합물) 은, 예를 들면 하기 반응식 34에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, 각 치환기는 상기에서 정의된 내용과 같은 의미이다.
이 반응식에서, 목적하는 화합물은 하기의 둘과 같은 경로에 의해 합성할 수 있다:
(I) 푸르푸랄 유도체에 대하여, 알킬 금속 시약 (예를 들면 페닐마그네슘브로미드)를 작용시키고 (상기 공정 (i)), 알코올 유도체를 얻는다. 얻어진 알코올 유도체를 적당한 산화제 (예를 들면 이산화망간)으로 산화함으로써 (상기 공정 (ii)), 케톤 유도체를 얻을 수 있다. 이어서, 얻어진 케톤 유도체에 대하여, 암모니아를 작용시킴으로써 (상기 공정 (iv)) 3-히드록시피리딘 유도체를 얻을 수 있다. 또한, 3-히드록시피리딘 유도체에 대하여, 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (v)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
(II) 푸란 유도체에 대하여, 알킬리튬 시약 (예를 들면 n-부틸리튬)을 작용시키고, 계속해서 아실화제 (예를 들면 염화벤조일)을 작용시킴으로써 (상기 공정 (iii)), 케톤 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 케톤 유도체에 대하여, 암모니아를 작용시킴으로써 (상기 공정 (iv)) 3-히드록시피리딘 유도체를 얻을 수 있다. 계속해서 얻어진 3-히드록시피리딘 유도체에 대하여, 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상당하는 퀴나졸론 유도체에 대하여, 적당한 용매 (예를 들면 o-디클로로벤젠) 중 또는 무용매 중에서, 예를 들면 120 내지 180 ℃하에서 작용시킴으로써 (상기 공정 (v)), 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
화합물의 용도/의약 조성물
본 발명에 의한 화합물은 시험관내(in vitro)에서, 세포에 미치게 하는 TGF β의 작용을 저해한다 (시험예 1 참조).
상기한 배경 기술 항목으로 기재한 바와 같이, TGF β를 저해하는 것은 만성 신장 질환을 비롯한 모든 섬유화를 따르는 질환의 예방 또는 치료에 유용하다고 되어 있다. TGF β와 이들 질환과의 상관을 나타내는 문헌의 예는 상기한 배경 기술 항목에 기재한 바와 같다.
또한 본 발명에서의 화합물은 생체내(in vivo)에서의 항섬유화 작용을 실제로 나타내었다 (시험예 2 내지 4 참조).
따라서, 본 발명에 의한 화합물은 TGF β 저해 작용이 치료상 유효한 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
본 명세서에서, "TGF β 저해 작용"이란, 사이토카인의 일종인 TGF β의 세포내 또는 조직내에서의 활성을 저해하는 작용을 갖는 것을 말한다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 의한 화합물의 치료상 또는 예방상의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, TGF β 저해 작용이 치료상 유효한 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다. 여기서 말하는 환자란 TGF β 저해 작용이 치료상 또는 예방상 유효한 질환의 치료를 필요로 하는 환자이다.
본 발명에 따르면, TGF β 저해 작용이 치료상 또는 예방상 유효한 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 의한 화합물의 사용이 제공된다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 의한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하여 이루어지는 의약 조성물이 제공된다. 본 발명에 의한 의약 조성물은 TGF β 저해 작용이 치료상 또는 예방상 유효한 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
여기서, TGF β 저해 작용이 치료상 또는 예방상 유효한 질환은 바람직하게는 장기 또는 조직의 섬유화를 따르는 질환이다.
또한, TGF β 저해 작용이 치료상 또는 예방상 유효한 질환으로는 만성 신장 질환, 급성 신장 질환, 간섬유증, 간경변, 폐섬유증, 강피증, 창상 치유, 관절염, 울혈성 심질환, 궤양, 안구 장해, 각막 장해, 당뇨병성 신장병, 복막 경화증, 동맥 경화, 복막 유착, 및 진피하 유착을 들 수 있다.
본 발명의 별도의 바람직한 형태에 의하면, TGF β 저해 작용이 치료상 또는 예방상 유효한 질환은 악성 종양이다.
본 발명의 별도의 바람직한 형태에 의하면, 본 발명에 의한 화합물 또는 의약 조성물은 세포의 체외 증폭에 사용할 수 있다. 상기 세포는 바람직하게는 혈액 간세포(幹細胞)이다.
따라서 본 발명의 별도의 바람직한 형태에 의하면, 체외에서 목적하는 세포에 세포 증폭의 촉진에 유효한 양의 본 발명에 의한 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하여 세포를 증폭시키는 것을 포함하여 이루어지는, 세포의 체외 증폭 방법이 제공된다.
본 발명의 또는 다른 형태에 의하면, 본 발명에 의한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하여 이루어지는 세포의 체외 증폭 촉진제가 제공된다.
본 발명의 또 다른 형태에 의하면, 본 발명에 의한 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하여 이루어지는 TGF β 저해제가 제공된다.
본 발명에 의한 화합물은 경구 및 비경구 (예를 들면, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 직장투여, 경피 투여) 중 어느 투여 경로로, 인간 및 인간 이외의 동물에게 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명에 의한 화합물을 포함하여 이루어지는 의약 조성물은 투여경로에 따른 적당한 제형에 처방된다. 구체적으로는 경구제로는 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 시럽제 등을 들 수 있고, 비경구제로는 주사제, 좌제, 테이프제, 연고제 등을 들 수 있다.
이들 각종제제는 약학상 허용될 수 있는 담체, 즉 통상 이용되고 있는 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 착색제, 희석제 등을 이용하여 통상법에 의해 제조할 수 있다.
부형제로는, 예를 들면 젖당, 포도당, 옥수수 전분, 소르비트, 결정 셀룰로오스등이, 붕괴제로는, 예를 들면 전분, 알긴산나트륨, 젤라틴말(末), 탄산칼슘, 시트르산칼슘, 덱스트린 등이, 결합제로는 예를 들면 디메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이, 활택제로는 예를 들면 탈크, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 경화식물유 등이 각각 들 수 있다.
또한, 상기 주사제는 필요에 따라 완충제, pH 조정제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 의약 조성물 중, 본 발명에 의한 화합물의 함유량은 그 제형에 따라서 다르지만, 통상 전체 조성물 중 0.5 내지 50 중량 %, 바람직하게는 1 내지 20 중량 %이다.
투여량은 환자의 연령, 체중, 성별, 질환의 차이 증상의 정도 등을 고려하고, 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정되지만, 예를 들면 0.1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg의 범위이고, 이것을 1일 1회 또는 수회에 나눠 투여한다.
본 발명에 의한 화합물은 다른 의약, 예를 들면 항암제와 조합하여 투여할 수 있다. 투여는 동시에 또는 경시적으로 할 수 있다. 항암제의 종류나 투여 간 격 등은 암의 종류나 환자의 상태에 의존하여 결정할 수 있다.
또한 본 발명에 의한 화합물을 세포의 체외 증폭에 이용하는 경우, 세포의 종류 등에 따라서 적절한 배지를 선택하거나 제조할 수 있다. 이들 배지에의 본 발명에 의한 화합물의 첨가량은 세포의 종류, 용도 등에 따라서 적절하게 결정할 수 있다. 상기 첨가량은 바람직하게는 0.01 내지 50 μM, 보다 바람직하게는 0.1 내지 20 μM이다.
본 발명의 별도의 하나의 형태에 의하면, 체외 또는 체내에 존재하는 세포에 대하여, 본 발명에 의한 화합물의 유효량을 적용하는 것을 포함하여 이루어지는 세포에 미치게 하는 TGF β의 작용을 저해하는 방법이 제공된다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이러한 실시예에 기재된 형태로 한정되는 것은 아니다.
예 1
이하에서, 제조예 1은 반응식 3 중의 중간체 1의 제조예를 나타내는 것이고, 제조예 2는 반응식 4 중의 중간체 2의 제조예를 나타내는 것이다. 또한, 제조예 3 및 4는 반응식 5 중의 중간체 3 및 4의 제조예를 나타내는 것이다.
제조예 1: 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸벤즈알데히드 (중간체 1)
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (113 mg), 2-히드록시-5-메틸벤즈알데히드 (344 mg), 및 4-디메틸아미노피리딘 (313 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하였다. 이 유기층을 1N -수산화나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 157 mg (수율 96 %)얻었다.
제조예 2: 2-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시벤조에산 (중간체 2)
2-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시-벤조에산에틸 (143 mg), 및 수산화리튬 (78 mg)을 에탄올 (10 ㎖)와 물 (1 ㎖)의 혼합 용매에 현탁하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 계속해서 이것을 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 12 규정 염산으로 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 이 클로로포름층을 물, 및 포화 식염수를 이용하여 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 그 용매를 증류 제거함으로써, 표제의 화합물을 140 mg (수율 100 %)얻었다.
제조예 3 : [2-(7-벤질옥시-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시페닐]에탄(중간체 3)
7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (3.00 mg), 5-메톡시-2-아세토페논 (6.7 g), 및 4-디메틸아미노피리딘 (4.9 g)을 o-디클로로벤젠 (30 ㎖)에 현탁하고, 180 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 클로로포름층을 물, 및 포화 식염수를 이용하여 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 2.53 g (수율 59 %)얻었다.
제조예 4: [2-(7-히드록시-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시페닐]에타논 (중간체 4)
[2-(7-벤질옥시-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시페닐]에타논 (중간체 3) (2.52 g)을 메탄술폰산 (3.0 ㎖)와 트리플루오로아세트산 (50 ㎖)와의 혼합 용액에 현탁하고, 70 ℃에서 0.5 시간 교반하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 이것을 탄산수소나트륨 분말을 이용하여 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 이어서, 이 클로로포름층을 물, 및 포화 식염수를 이용하여 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 1.23 g (수율 62 %)얻었다.
예 2
하기와 같이 하여 본 발명의 화학식 1에 따르는 화합물을 제조하였다.
또한 여기서, 제조한 화합물과, 그의 제조에 적용한 반응식과의 관계는 하기의 표와 같다.
화합물 1: 4-(2-벤질페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (230 mg)과, 2-벤질페놀 (254 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁하고, 180 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 상기 아세트산에틸층을 물, 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 박층 크로마토그래피에 의해, 표제의 화합물을 40 mg (수율 10 %)얻었다.
화합물 2: 6,7-디메톡시-4-[2-(1-프로페닐)페녹시]퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 2-(1-프로페닐)페놀 (231 ㎕), 및 4-디메틸아미노피리딘 (220 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 7 시간 교반하였다. 실온에 냉각한 후, 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하였다. 그 후, 물을 첨가하고 이것을 클로로포름을 이용하여 추출하였다. 상기 클로로포름층을 물을 이용하여 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 137 mg (수율 43 %)얻었다.
화합물 3: 4-(2-클로로-4-메틸페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (0.89 g), 2-클로로-4-메틸페놀 (1.0 g), 및 4-디메틸아미노피리딘 (1 g)을 o-디클로로벤젠 (10 ㎖)에 현탁하고, 160 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸을 이용하여 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔액을 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 0.92 g (수율 70 %)얻었다.
화합물 4: 4-(2-브로모-4-메틸페녹시-6,7-디메톡시퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (1.33 g), 및 2-브로모- 4-메틸페놀 (2.5 ㎖)를 o-디클로로벤젠 (3 ㎖)에 용해하고, 160 ℃에서 5 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 상기 아세트산에틸층을 수산화나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 1.83 g (수율 82 %)얻었다.
화합물 5: 6,7-디메톡시-4-(2,4-디메틸페녹시)퀴놀린염산염
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (200 mg), 및 2,4-디메틸페놀 (0.267 ㎖)를 디에틸렌글리콜디메틸에테르 (0.1 ㎖)에 현탁하고, 180 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 이어서, 상기 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-(2,4-디메틸페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린을 127 mg (수율 46 %)얻었다.
4-(2,4-디메틸페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린 (99 mg)을 10 % 염산/메탄올 용액에 용해하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 세정하고, 표제의 화합물을 94 mg (수율 85 %)얻었다.
화합물 6: 6,7-디메톡시-4-[4-메틸-2-(피페리디노메틸)페녹시]퀴놀린
2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸벤즈알데히드 (88.6 mg)을 메탄올 (5 ㎖)에 용해시킨 후, 피페리딘 (250 mg)을 첨가하고 실온에서 10 분간 교반하였다. 또한 수소화붕소나트륨 (17.5 mg)을 첨가하고 실온에서 20 분간 교반하였다. 상기 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 상기 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 71 mg (수율 66 %)얻었다.
화합물 7: 6,7-디메톡시-4-{4-메톡시-2-[(E)-2-페닐-1-에테닐]페녹시}퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (2.23 g), 2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드 (6.08 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (4.88 g)을 모노클로로벤젠 (40 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하고, 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시벤즈알데히드 (2.72 g)을 얻었다.
수소화나트륨 (60 % wt/오일, 52 mg)을 테트라히드로푸란 무수물 (1 ㎖)에 용해하고, 아르곤 분위기하에 0 ℃에서 벤질포스포닉산 (114 mg)의 테트라히드로푸란 용액 (0.5 ㎖)를 적하하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후, 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시벤즈알데히드 (100 mg)의 테트라히드로푸란 용액 (0.5 ㎖)를 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반시킨 후에, 물 (1 ㎖)를 적하하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 표제의 화합물을 100 mg (수율 80 %)얻었다.
화합물 8: 에틸 (E)-3-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시페닐}-2-메틸-2-프로페노에이트
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (2.23 g), 2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드 (6.08 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (4.88 g)을 모노클로로벤젠 (40 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하고, 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시벤즈알데히드 (2.72 g)을 얻었다.
수소화나트륨 (60 % wt/오일, 52 mg)을 테트라히드로푸란 무수물 (1 ㎖)에 용해하고, 아르곤 분위기하에 0 ℃에서 트리에틸2-포스포노프로피오네이트 (119 mg)의 테트라히드로푸란 용액 (0.5 ㎖)를 적하하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후, 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시벤즈알데히드 (100 mg)의 테트라히드로푸란 용액 (0.5 ㎖)를 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반시킨 후에, 물 (1 ㎖)를 적하하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 표제의 화합물을 64 mg (수율 50 %)얻었다.
화합물 9: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}-1-프로판올
아르곤 분위기하에 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸벤즈알데히드 (중간체 1) (81.6 mg)을 테트라히드로푸란 (3 ㎖)에 용해시킨 후, -78 ℃로 냉각하였다. 이것에 0.96 M 브롬화에틸마그네슘, 테트라히드로푸란 용액 (0.4 ㎖)를 적하하여 -78 ℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 41 mg (수율 46 %)얻었다.
화합물 10: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}-1-펜탄올
아르곤 분위기하에 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸벤즈알데히드 (123.2 mg)을 테트라히드로푸란 (3 ㎖)에 용해시킨 후, -78 ℃로 냉각하였다. 이것에 1.56 M n-부틸리튬, n-헥산 용액(0.35 ㎖)를 적하하여 -78 ℃에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔액을 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 59.5 mg (수율 41 %)얻었다.
화합물 11: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시페닐}-1-프로판올
아르곤 분위기하에 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시벤즈알데히드 (140 mg)을 테트라히드로푸란 (2 ㎖)에 용해시킨 후, -78 ℃로 냉각하였다. 이것에 0.96 M 브롬화에틸마그네슘, 테트라히드로푸란 용액 (0.7 ㎖)를 적하하여 -78 ℃에서 1 시간 교반하였다.
상기 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 74.5 mg (수율 49 %)얻었다.
화합물 12: 5-{2-[6,7-디메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐}이소옥사졸
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (50 mg), 2-(5-이소옥사조일)-4-메틸페놀 (200 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 160 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 12 mg (수율 15 %)얻었다.
화합물 13: 6,7-디메톡시-4-(4-메틸-2-니트로페녹시-퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (1.15 g), 4-메틸-2-니트로페놀 (1.52 g)을 o-디클로로벤젠 (7 ㎖)에 현탁하고, 180 ℃에서 23 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 480 mg (수율 27 %)얻었다.
화합물 14: N-[2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐]-N-페닐아민
6,7-디메톡시-4-(4-메틸-2-니트로페녹시)퀴놀린 (480 mg)을 트리에틸아민/N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖/10 ㎖)에 용해하고, 수산화팔라듐 (1.2 g)을 첨가하고, 수소 기체 분위기하의 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-(2-아미노-4-메틸페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린을 240 mg (수율 55 %)얻었다.
4-(2-아미노-4-메틸페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린 (52 mg)을 트리에틸아민/N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ㎖/2.5 ㎖)에 용해하고, 페닐붕소산 (100 mg), 아세트산 구리 (250 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 50 mg (수율 76 %)얻었다.
화합물 15: 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메틸페녹시)퀴놀린염산염
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (200 mg), 3,4-디메틸페놀 (274 mg)을 디에틸렌글리콜디메틸에테르 (0.1 ㎖)에 현탁하고, 180 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 이어서, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 6,7-디메톡시-4-(3,4-디메틸페녹시)퀴놀린을 160 mg (수율 58 %)얻었다.
6,7-디메톡시-4-(3,4-디메틸페녹시)퀴놀린 (122 mg)을 10 % 염산/메탄올 용액에 용해하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 세정하고, 표제의 화합물을 118 mg (수율 87 %)얻었다.
화합물 16: 6,7-디메톡시-4-(1-나프틸옥시)퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 1-히드록시-2-나프토에산 (252 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (l64 mg)을 o-디클로로벤젠 (3 ㎖)에 현탁하고, 150 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 119 mg (수율 80 %)얻었다.
화합물 17: 6,7-디메톡시-4-(2-나프틸옥시)퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 2-히드록시-1-나프토에산 (252 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (164 mg)을 o-디클로로벤젠 (3 ㎖)에 현탁하고, 150 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 41 mg (수율 28 %)얻었다.
화합물 18: 4-[(6-브로모-2-나프틸)옥시]-6,7-디메톡시퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (223 mg), 1,6-디브로모-2-나프톨 (910 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (366 mg)을 o-디클로로벤젠 (3 ㎖)에 현탁하고, 150 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-[(1,6-디브로모-2-나프틸)옥시]-6,7-디메톡시퀴놀린을 326 mg (수율 67 %)얻었다.
4-[(1,6-디브로모-2-나프틸)옥시]-6,7-디메톡시퀴놀린 (65 mg)을 테트라히드로푸란 (3 ㎖)에 용해하고, -78 ℃로 냉각하였다. 1.59 M의 n-부틸리튬/헥산 용액 (0.4 ㎖)를 첨가하고, -78 ℃에서 20 분간 교반하였다. 상기 반응액에 아세틸클로라이드 (0.2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 또한 이 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 28 mg (수율 51 %)얻었다.
화합물 19: 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]플루오렌-9-온
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 2-히드록시-9-플루오레논 (269 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (164 mg)을 o-디클로로벤젠 (6 ㎖)에 현탁하고, 160 ℃에서 7 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 58 mg (수율 34 %)얻었다.
화합물 20: 6,7-디메톡시-4-[(1-메틸-5-인돌릴)옥시]퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (1 g)과 5-히드록시인돌 (1.19 g)의 혼합물을 150 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 6,7-디메톡시-4-[(1H-5-인돌릴)옥시]퀴놀린을 898 mg (수율 63 %)얻었다.
6,7-디메톡시-4-[(1H-5-인돌릴)옥시]퀴놀린 (50 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)에 용해하고, 60 % 수소화나트륨 (7 mg)을 첨가하고, 빙냉하에 30 분간 교반하였다. 상기 반응액에 요오드화메틸 (0.0107 ㎖)를 첨가하고, 빙냉하에 1 시간 더욱 교반하였다. 또한 이 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 32 mg (수율 62 %)얻었다.
화합물 21: 6,7-디메톡시-4-[(1-아세틸-5-인돌릴)옥시]퀴놀린
6,7-디메톡시-4-[(1H-5-인돌릴)옥시]퀴놀린 (50 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)에 용해하고, 60 % 수소화나트륨 (7 mg)을 첨가하고, 빙냉하에 30 분간 교반하였다. 상기 반응액에 아세틸클로라이드 (16.6 ㎕)를 첨가하고, 빙냉하에 1 시간 더욱 교반하였다. 또한 이 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 23 mg (수율 41 %)얻었다.
화합물 22: 에틸5-[(6,7-2-인돌카르복실산7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-1H-2-인돌카르복실산
5-히드록시-1H-2-인돌카르복실산 (328 mg)을 에탄올 (10 ㎖)에 용해하고, 농황산을 첨가하여 3 시간 가열 환류를 행하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 에틸 5-히드록시-1H-2-인돌카르복실산을 336 mg (수율 88 %)얻었다.
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (362 mg), 에틸5-히드록시-1H-2-인돌카르복실산 (277 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (195 mg)을 o-크실렌에 현탁하고, 하룻밤 가열 환류하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 161 mg (수율 30 %)얻었다.
화합물 23: 6-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사딘-2-온
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (200 mg), 5-히드록시-2-니트로벤즈알데히드 (299 mg)을 클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁하고, 8 시간 가열 환류하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-6-니트로벤즈알데히드를 210 mg (수율 66 %)얻었다.
3-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-6-니트로벤즈알데히드 (201 mg)을 클로로포름/메탄올 (5 ㎖/10 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 수소화붕소나트륨 (127 mg)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사를 아세트산에틸/N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖/5 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민 (4 ㎖), 20 % 수산화팔라듐 (0.9 g)을 첨가하고, 수소 기체 분위기하의 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다.
감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, {2-아미노-5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}메탄올, 118 mg을 수율 64 % (2 단계)로 얻었다.
{2-아미노-5-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}메탄올 (63 mg)을 가열한 트리에틸아민/톨루엔 (1.2 ㎖/6 ㎖)에 용해하고, 트리포스겐 (98 mg)을 첨가하고, 2 분간 가열 환류하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 이어서, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 24 mg (수율 39 %)얻었다.
화합물 24: 6,7-디메톡시-4-(6-퀴놀릴옥시)퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (90 mg), 6-히드록시퀴놀린 (176 mg)의 혼합물을 180 ℃에서 30 분간 교반한 아세톤-헥산계의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 62 mg (수율 46 %)얻었다.
화합물 26: 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시벤즈알데히드
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (115 mg), 2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드 (385 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (321 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하였다. 유기층을 1N-수산화칼륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피, 및 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 정량적으로 180 mg 얻었다.
화합물 27: 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]나프탈렌-1-카르보알데히드
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 2-히드록시-1-나프토알데히드 (231 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (164 mg)을 o-디클로로벤젠 (6 ㎖)에 현탁하고, 160 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 24 mg (수율 15 %)얻었다.
화합물 28: 9-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2,3,-6,7-테트라히드로-1H,5H-필리드[,3,2,1-ij]퀴놀린-8-카르보알데히드
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 8-히드록시듀롤리딘-9-알데히드 (291 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (164 mg)을 o-디클로로벤젠 (6 ㎖)에 현탁하고, 120 ℃에서 48 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 7 mg (수율 4 %)얻었다.
화합물 29: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐-1-에타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (58.1 mg), 2'-히드록시아세토페논 (361 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (317 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 11 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하였다. 유기층을 1N-수산화칼륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피, 및 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 36 mg (수율 43 %)얻었다.
화합물 30: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-3-메톡시페닐}-1-에타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 2-히드록시-3-메톡시아세토페논 (223 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (164 mg)을 o-디클로로벤젠 (6 ㎖)에 현탁하고, 150 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 46 mg (수율 28 %)얻었다.
화합물 31: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-4-메톡시페닐}-1-에타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (112 mg), 2-히드록시-4-메톡시아세토페논 (873 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (619 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 7 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하였다. 유기층을 1N-수산화칼륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피, 및 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 53.9 mg (수율 31 %)얻었다.
화합물 32: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-4-메틸페닐}-1-에타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (116 mg), 2-히드록시-4-메틸아세토페논 (300 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁하고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 37 mg (수율 6 %)얻었다.
화합물 33: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-플루오로페닐}-1-에타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (58.2 mg), 5-플루오로-2-히드록시아세토페논 (409 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (317 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 8 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하였다. 유기층을 1N-수산화칼륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피, 및 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 63.5 mg (수율 72 %)얻었다.
화합물 34: 1-{5-브로모-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-1-에타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (113 mg), 5-브로모-2-히드록시아세토페논 (550 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (311 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하였다. 유기층을 1N-수산화칼륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피 및 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 96.2 mg (수율 47 %)얻었다.
화합물 35: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}-1-에타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (220 mg), 2-아세틸-4-메틸페놀 (300 mg)을 o-디클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁하고, 170 ℃에서 6 일간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 12 mg (수율 4 %)얻었다.
화합물 36: 1-{2-[(6,7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시페닐}-1-에타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (59.4 mg), 2-히드록시-5-메톡시아세토페논 (436 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (328 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 6 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하였다. 유기층을 1N-수산화칼륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피, 및 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 68.6 mg (수율 73 %)얻었다.
화합물 37: 1-{5-클로로-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-4-메틸페닐}-1-에타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 5-클로로-2-히드록시-4-메틸아세토페논 (248 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (164 mg)을 o-디클로로벤젠 (6 ㎖)에 현탁하고, 150 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 71 mg (수율 45 %)얻었다.
화합물 38: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-4,5-디메틸페닐}-1-에타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 4,5-디메틸-2-히드록시아세토페논 (220 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (164 mg)을 o-디클로로벤젠 (6 ㎖)에 현탁하고, 120 ℃에서 24 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 34 mg (수율 22 %)얻었다.
화합물 39: 1-{4,5-디메톡시-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-1-에타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (56 mg), 2-히드록시-4,5-디메톡시아세토페논 (196 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (122 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁하고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 29 mg (수율 30 %)얻었다.
화합물 40: 1-{4,6-디메톡시-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-1-에타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (56 mg), 2-히드록시-4,6-디메톡시아세토페논 (196 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (122 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁하고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 25 mg (수율 27 %)얻었다.
화합물 41: 1-{1-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-나프틸}-1-에타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 1-히드록시-2-아세토나프톤 (250 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (164 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁하고, 160 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 5 mg (수율 3 %)얻었다.
화합물 42: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-1-나프틸}-1-에타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 2-히드록시-1-아세토나프톤 (250 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (164 mg)을 o-디클로로벤젠 (6 ㎖)에 현탁하고, 160 ℃에서 2 시간 교반하였다.
실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 100 mg (수율 60 %)얻었다.
화합물 43: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-3-플루오로페닐}-1-프로파논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (111 mg), 3-플루오로살리실알데히드 (280 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 모노클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-3-플루오로벤즈알데히드를 얻었다.
2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-3-플루오로벤즈알데히드를 테트라히드로푸란 무수물 (1 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 1 M 브롬화에틸마그네슘·테트라히드로푸란 용액 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응액에 수 (1 ㎖)를 적하하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-3-플루오로페닐}-1-프로판올을 얻었다.
1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-3-플루오로페닐}-1-프로판올을 디메틸술폭시드 무수물 (1 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 삼산화유황·트리메틸아민 착체 (70 mg)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 상기 반응액에 물 (1 ㎖)를 적하하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 표제의 화합물을 2 mg (수율 1 %)얻었다.
화합물 44: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-4-메톡시페닐}-1-프로파논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (111 mg), 2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (304 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 모노클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴}옥시]-4-메톡시벤즈알데히드를 얻었다.
2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-4-메톡시벤즈알데히드를 테트라히드로푸란 무수물 (1 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 1 M 브롬화에틸마그네슘·테트라히드로푸란 용액 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응액에 물 (1 ㎖)를 적하하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-4-메톡시페닐}-1-프로판올을 얻었다.
1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-4-메톡시페닐}-1-프로판올을 디메틸술폭시드 무수물 (1 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 삼산화유황·트리메틸아민 착체 (70 mg)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 상기 반응액에 물 (1 ㎖)를 적하하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조하였다. 감압하에서 거기에 포함된 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 표제의 화합물을 25 mg (수율 14 %)얻었다.
화합물 45: 1-{4-(벤질옥시)-2-[(6,7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-1-프로파논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (111 mg), 4-벤질옥시-2-히드록시벤즈알데히드 (456 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 모노클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁시키고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 4-(벤질옥시)-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤즈알데히드를 얻었다.
4-(벤질옥시)-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤즈알데히드를 테트라히드로푸란 무수물 (1 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 1 M 브롬화에틸마그네슘·테트라히드로푸란 용액 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응액에 물 (1 ㎖)를 적하하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 1-{4-(벤질옥시)-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-1-프로판올을 얻었다.
1-{4-(벤질옥시)-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-1-프로판올을 디메틸술폭시드 무수물 (1 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 삼산화유황·트리메틸아민 착체 (70 mg)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 상기 반응액에 물 (1 ㎖)를 적하하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 표제의 화합물을 15 mg (수율 7 %로)얻었다.
화합물 46: 1-{5-클로로-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-1-프로파논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (111 mg), 5-클로로살리실알데히드 (360 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 모노클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁시키고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 5-클로로-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤즈알데히드를 얻었다.
5-클로로-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤즈알데히드를 테트라히드로푸란 무수물 (1 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 1 M 브롬화에틸마그네슘·테트라히드로푸란 용액 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응액에 물 (1 ㎖)를 적하하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 1-{5-클로로-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-1-프로판올을 얻었다.
1-{5-클로로-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-1-프로판올을 디메틸술폭시드 무수물 (1 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 삼산화유황·트리메틸아민 착체 (70 mg)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 상기 반응액에 물 (1 ㎖)를 적하하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 표제의 화합물을 11 mg (수율 6 %)얻었다.
화합물 47: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시-5-요오드페닐}-1-프로파논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (111 mg), 5-요오드살리실알데히드 (496 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 모노클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁시키고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-요오드벤즈알데히드를 얻었다.
2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-요오드벤즈알데히드를 테트라히드로푸란 무수물 (1 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 1 M 브롬화에틸마그네슘·테트라히드로푸란 용액 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응액에 물 (1 ㎖)를 적하하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-요오드페닐}-1-프로판올을 얻었다.
1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-요오드페닐}-1-프로판올을 디메틸술폭시드 무수물 (1 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 삼산화유황·트리메틸아민 착체 (70 mg)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 상기 반응액에 물 (1 ㎖)를 적하하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 표제의 화합물을 9 mg (수율 4 %)얻었다.
화합물 48: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}-1-프로파논
아르곤 분위기하에 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}-1-프로판올 (화합물 9) (31.3 mg)을 염화메틸렌 (2 ㎖)에 용해시킨 후, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (30.7 mg)을 첨가하고 -78 ℃로 냉각시켰다. N-tert-부틸벤젠술핀이미드일크롤리드 (30.4 mg)을 염화메틸렌에 용해시켜 첨가하고, -78 ℃에서 50 분간 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 이어서, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 26.2 mg (수율 84 %)얻었다.
화합물 49: 1-{5-(tert-부틸)-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-1-프로파논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (111 mg), 5-tert-부틸-2-히드록시벤즈알데히드 (356 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 모노클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁시키고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 5-(tert-부틸)-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤즈알데히드를 얻었다.
5-(tert-부틸)-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤즈알데히드를 테트라히드로푸란 무수물 (1 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 1 M 브롬화에틸마그네슘·테트라히드로푸란 용액 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응액에 물 (1 ㎖)를 적하하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 1-{5-(tert-부틸)-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-1-프로판올을 얻었다.
1-{5-(tert-부틸)-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-1-프로판올을 디메틸술폭시드 무수물 (1 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 삼산화유황·트리메틸아민 착체 (70 mg)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 상기 반응액에 물 (1 ㎖)를 적하하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 표제의 화합물을 37 mg (수율 19 %)얻었다.
화합물 50: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시페닐}-1-프로파논
아르곤 분위기하에 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시페닐}-1-프로판올 (화합물 11) (65.9 mg)을 염화메틸렌 (2 ㎖)에 용해시킨 후, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (72 mg)을 첨가하고 -78 ℃로 냉각시켰다. N-tert-부틸벤젠술핀이미드일크롤리드 (71.4 mg)을 염화메틸렌에 용해시켜 첨가하고, -78 ℃에서 30 분간, 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 이어서, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 56.2 mg (수율 86 %)얻었다.
화합물 51: 1-[2-(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-프로파논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (111 mg), 5-트리플루오로메톡시살리실알데히드 (412 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 모노클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁시키고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-트리플루오로메톡시벤즈알데히드를 얻었다.
2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-트리플루오로메톡시벤즈알데히드를 테트라히드로푸란 무수물 (1 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 1 M 브롬화에틸마그네슘·테트라히드로푸란 용액 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응액에 물 (1 ㎖)를 적하하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-(트리플루오로메톡시)페닐}-1-프로판올을 얻었다.
1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-(트리플루오로메톡시)페닐}-1-프로판올을 디메틸술폭시드 무수물 (1 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 삼산화유황·트리메틸아민 착체 (70 mg)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 상기 반응액에 물 (1 ㎖)를 적하하여 반응을 정지시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 표제의 화합물을 18 mg (수율 8 %)얻었다.
화합물 52: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}-1-펜타논
아르곤 분위기하에 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}-1-펜탄올 (화합물 10) (45.7 mg)을 염화메틸렌 (2 ㎖)에 용해시킨 후, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (37 mg)을 첨가하고 0 ℃로 냉각시켰다. N-tert-부틸벤젠술핀이미드일크롤리드 (43 mg)을 염화메틸렌에 용해시켜 첨가하고, 0 ℃에서 40 분간 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 이어서, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 27.6 mg (수율 61 %)얻었다.
화합물 53: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}-2-메틸페닐}-2-메틸-1-프로파논
아르곤 분위기하에 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸벤즈알데히드 (105.3 mg)을 테트라히드로푸란 (3 ㎖)에 용해시킨 후, -78 ℃로 냉각시켰다. 이것에 0.68 M 브롬화이소프로필마그네슘·테트라히드로푸란 용액 (0.6 ㎖)를 적하하여 -78 ℃에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}-2-메틸-1-프로판올을 11.5 mg (수율 10 %)로 얻었다.
이어서 얻어진 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}-2-메틸-1-프로판올 (9 mg)을 아르곤 분위기하에서 염화메틸렌 2 ㎖에 용해시킨 후, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (54 mg)을 첨가하고 -78 ℃로 냉각시켰다. N-tert- 부틸벤젠술핀이미드일크롤리드 (56 mg)을 염화메틸렌에 용해시켜 첨가하고, -78 ℃에서 3 시간, 0 ℃에서 1 시간, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 이어서, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 7.2 mg (수율 80 %)얻었다.
화합물 54: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}-2,2-디메틸-1-프로파논
4-(2-브로모-4-메틸페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린 (화합물 4) (100 mg)을 테트라히드로푸란 (6 ㎖)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 1.59 M의 n-부틸리튬/헥산 용액 (0.4 ㎖)를 첨가하고, -78 ℃에서 20 분간 교반하였다. 상기 반응액에 피발로일클로라이드 (0.2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 또한 이 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 21 mg (수율 21 %)얻었다.
화합물 55: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}-3,3-디메틸-1-부타논
4-(2-브로모-4-메틸페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg)을 테트라히드로푸란 (6 ㎖)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 1.59 M의 n-부틸리튬/헥산 용액 (0.4 ㎖)를 첨가하고, -78 ℃에서 20 분간 교반하였다. 상기 반응액에 tert-부틸아세틸클로라이드 (0.2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 또한 이 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 15 mg (수율 14 %)얻었다.
화합물 56: 3-시클로펜틸-1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}-1-프로파논
4-(2-브로모-4-메틸페녹시)-6; 7-디메톡시퀴놀린 (100 mg)을 테트라히드로푸란 (6 ㎖)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 1.59 M의 n-부틸리튬/헥산 용액 (0.4 ㎖)를 첨가하고, -78 ℃에서 20 분간 교반하였다. 상기 반응액에 3-시클로펜틸프로피오닐클로라이드 (0.2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 또한 이 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 9 mg (수율 8 %)얻었다.
화합물 57: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-3-페닐-2-프로판-1-온
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 2-히드록시칼콘 (300 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (164 mg)을 o-디클로로벤젠 (6 ㎖)에 현탁시키고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 30 mg (수율 16 %)얻었다.
화합물 58: (시클로펜틸){2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}메타논
4-(2-브로모-4-메틸페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg)을 테트라히드로푸란 (6 ㎖)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 1.59 M의 n-부틸리튬/헥산 용액 (0.35 ㎖)를 첨가하고, -78 ℃에서 20 분간 교반하였다. 상기 반응액에 시클로펜탄카르보닐클로라이드 (0.2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 7 시간 교반하였다. 또한 이 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 14 mg (수율 13 %)얻었다.
화합물 59: (시클로펜틸){2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}메타논
4-(2-브로모-4-메틸페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린 (101 mg)을 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 1.59 M의 n-부틸리튬/헥산 용액 (0.4 ㎖)를 첨가하고, -78 ℃에서 20 분간 교반하였다. 상기 반응액에 시클로헥산카르보닐클로라이드 (0.2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 또한 이 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 17 mg (수율 16 %)얻었다.
화합물 60: {2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(2-푸릴)메타논
4-(2-브로모-4-메틸페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg)을 테트라히드로푸란 (6 ㎖)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 1.59 M의 n-부틸리튬/헥산 용액 (0.35 ㎖)를 첨가하고, -78 ℃에서 20 분간 교반하였다. 상기 반응액에 2-푸란카르보닐클로라이드 (0.2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 7 시간 교반하였다. 또한 이 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 34 mg (수율 33 %)얻었다.
화합물 61 : {2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(5-이소옥사졸릴)메타논
4-(2-브로모-4-메틸페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg)을 테트라히드로푸란 (6 ㎖)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 1.59 M의 n-부틸리튬/헥산 용액 (0.4 ㎖)를 첨가하고, -78 ℃에서 20 분간 교반하였다. 상기 반응액에 이소옥사졸-5-카르보닐클로라이드 (0.2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 또한 이 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 27 mg (수율 26 %)얻었다.
화합물 62: {2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}(페닐)메타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (58 mg), 2-히드록시벤조페논 (271 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (166 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하였다. 이것을 1N-수산화칼륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피, 및 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 정량적으로 110.4 mg 얻었다.
화합물 63: {2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-페닐}(페닐)메타논염산염
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (0.92 g), 2-히드록시벤조페논 (1.64 g)을 180 ℃에서 1 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 클로로포름을 첨가하고, 10 % 수산화나트륨 수용액과 분액하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 생성물에 10 % 염산-메탄올 (10 ㎖)를 첨가하고 농축하여, 에테르에 현탁하고 여별함으로써, 표제의 화합물을 174 mg (수율 10 %)얻었다.
화합물 64: {2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-4-메톡시페닐}(페닐)메타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (56.5 mg), 2-히드록시-4-메톡시벤조페논 (286 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (163 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하였다. 이것을 1N-수산화칼륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피, 및 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 14.5 mg (수율 14 %)얻었다.
화합물 65: {2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-4-메톡시페닐}(4-메틸페닐)메타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (56 mg), 2-히드록시-4-메톡시-4'-메틸벤조페논 (242 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (122 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 46 mg (수율 43 %)얻었다.
화합물 66: {2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-4-메톡시페닐}(페닐)메타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 2-히드록시-4-n-옥톡시벤조페논 (652 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 6 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 85 mg (수율 33 %)얻었다.
화합물 67: 4-벤조일-3-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐2-메틸아크릴레이트
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (56 mg), 4-메타크릴옥시-2-히드록시벤조페논 (282 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (122 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 140℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 21 mg (수율 18 %)얻었다.
화합물 68: {5-클로로-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}(페닐)메타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (57.5 mg), 5-클로로-2-히드록시벤조페논 (309 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (173 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하였다. 이것을 1N-수산화칼륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피 및 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 정량적으로 114 mg 얻었다.
화합물 69: {5-클로로-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}(페닐)메타논염산염
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (1.00 g), 5-클로로-2-히드록시벤조페논 (1.46 g)을 170 ℃에서 1 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 클로로포름을 첨가하고, 10 % 수산화나트륨 수용액과 분액하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 생성물에 10 % 염산-메탄올 (10 ㎖)를 첨가하고 농축하여, 에테르에 현탁하고 여별함으로써, 표제의 화합물을 225 mg (수율 11 %)얻었다.
화합물 70: {5-브로모-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}(페닐)메타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (56.1 mg), 5-브로모-2-히드록시벤조페논 (361 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (168 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 7 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하였다. 이것을 1N-수산화칼륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피 및 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 110 mg (수율 94 %)얻었다.
화합물 71: {2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(페닐)메타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (58.6 mg), 2-히드록시- 5-메틸벤조페논 (276 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (156 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하였다. 이것을 1N-수산화칼륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피 및 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 98.9 mg (수율 95 %)얻었다.
화합물 72: {2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(페닐)메타논염산염
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (1.00 g), 2-히드록시-5-메틸벤조페논 (1.14 g)을 170 ℃에서 1 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 클로로포름을 첨가하고, 10 % 수산화나트륨 수용액과 분액하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 생성물에 10 % 염산-메탄올 (10 ㎖)를 첨가하고 농축하여, 에테르에 현탁하고 여별함으로써, 표제의 화합물을 234 mg (수율 12 %)얻었다.
화합물 73: [4-tert-부틸)페닐]{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}메타논
4-(2-브로모-4-메틸페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg)을 테트라히드로푸란 (6 ㎖)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 1.59 M의 n-부틸리튬/헥산 용액 (0.35 ㎖)를 첨가하고, -78 ℃에서 20 분간 교반하였다. 상기 반응액에 4-tert-부틸페닐카르보닐클로라이드 (0.15 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 또한 이 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 31 mg (수율 25 %)얻었다.
화합물 74: {2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시페닐}(페닐)메타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (93 mg), 2-히드록시-5-메톡시벤조페논 (462 mg)의 혼합물을 180 ℃에서 9 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세톤-헥산계의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 14 mg (수율 8 %)얻었다.
화합물 75: {5-클로로-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-4-메틸페닐}(페닐)메타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 5-클로로-2-히드록시-4-메틸벤조페논 (443 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (220 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 7 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 175 mg (수율 90 %)얻었다.
화합물 76: {2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-4,5-디메틸페닐}(페닐)메타논염산염
시판되고 있는 3,4-디메틸아니솔 (409 mg)을 니트로메탄 (6 ㎖)에 용해시키고, 과염소산리튬 (1.9 g), 벤조일클로라이드 (843 mg)첨가한 후, 스칸듐트리플루오로메탄술포네이트 (148 mg)을 첨가하여 실온에서 3 일간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산/아세트산에틸로 이루어지는 용매로 분리 정제하여, (4,5-디메틸-2-메톡시페닐)(페닐)메타논을 667 mg (수율 93 %)얻었다.
(4,5-디메틸-2-메톡시페닐)(페닐)메타논 (650 mg)을 디메틸포름아미드 (10 ㎖)에 용해시키고, 나트륨티오메톡시드 (379 mg)을 첨가하여 가열 환류하에 하룻밤 교반하였다. 실온에 복귀하여, 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산/아세트산에틸로 이루어지는 용매로 분리 정제하여, (4,5-디메틸-2-히드록시-페닐)(페닐)메타논을 얻었다. 여기서 얻어진 (4,5-디메틸-2-히드록시-페닐)(페닐)메타논 (40 mg) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (150 mg)을 오르토디클로로벤젠 (0.2 ㎖)에 첨가하여 180 ℃에서 2 일간 가열하였다. 반응 용액을 농축하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를이용하여, 헥산-아세트산에틸에 의해 분리 정제하고, 계속해서 염산-메탄올 혼합 용액을 첨가하여, 용매를 증류 제거할 수 있어진 잔사를 아세트산에틸에 현탁시켰다. 얻어진 고체를 여취하여, 아세트산에틸로 세정한 후 건조하고, 표제의 화합물을 9.2 mg (수율 11 %)얻었다.
화합물 77: {3-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}(페닐)메타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (112 mg)과 3-히드록시벤조페논 (297 mg)을 혼합하여, 170 ℃에서 10 분간 가열하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산-아세톤으로 이루어지는 용매로 분리 정제하여, 표제의 화합물을 126 mg (수율 65 %)얻었다.
화합물 78: {4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}(3-메틸페닐)메타논의 합성
시판되고 있는 아니솔 (541 mg)과 3-메틸벤조일클로라이드 (773 mg)을 니트로메탄 (5 ㎖)에 용해시키고, 스칸듐트리플루오로메탄술포네이트 (49 mg)을 첨가하여, 60 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산-아세톤으로 이루어지는 용매로 분리 정제하여, (4-메톡시페닐)(3-메틸페닐)메타논을 633 mg (수율 56 %)얻었다.
(4-메톡시페닐)(3-메틸페닐)메타논 (603 mg)을 디클로로메탄 (3 ㎖)에 용해시키고, 삼브롬화붕소-디클로로메탄 용액 (1.0 M) (11 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 용액을 빙냉수에 부어, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산/아세트산에틸로 이루어지는 용매로 분리 정제하고, (4-히드록시페닐)(3-메틸페닐)메타논을 1.50 g (수율 56 %)얻었다.
(4-히드록시페닐)(3-메틸페닐)메타논 (307 mg)을 크실렌에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘 (194 mg) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (342 mg)을 첨가하여, 23 시간 가열 환류하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산-아세트산에틸, 클로로포름 및 헥산-아세톤으로 이루어지는 용매로 분리 정제하여, 표제의 화합물을 262 mg (수율 45%) 얻었다.
화합물 79: 메틸 3-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]나프탈렌-2-카르복시레이트
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 메틸2-히드록시-3-나프토에산 (271 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (164 mg)을 o-디클로로벤젠 (6 ㎖)에 현탁시키고, 150 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 7 mg (수율 4 %)얻었다.
화합물 80: 에틸 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤조에이트
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 에틸살리실레이트 (336 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 100 mg (수율 56 %)얻었다.
화합물 81: 에틸 4-클로로-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤조에이트
4-클로로살리실산 (344 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필카르보디이미드염산염 (420 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (337 mg), 에탄올 (2 ㎖)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 에틸 4-클로로살리실레이트를 174 mg (수율 43 %)얻었다.
에틸 4-클로로살리실레이트 (174 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (195 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (320 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 26 mg (수율 8 %)얻었다.
화합물 82: 에틸 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-4-메틸벤조에이트
4-메틸살리실산 (304 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필카르보디이미드염산염 (420 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (337 mg), 에탄올 (2 ㎖)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 에틸 4-메틸살리실레이트를 175 mg (수율 49 %)얻었다.
에틸 4-메틸살리실레이트 (175 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (216 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (355 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 28 mg (수율 9 %)얻었다.
화합물 83: 에틸 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-플루오로벤조에이트
5-플루오로-2-히드록시벤조산 (344 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필카르보디이미드염산염 (420 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (337 mg), 에탄올 (2 ㎖)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 에틸 5-플루오로살리실레이트를 191 mg (수율 28 %)얻었다.
에틸 5-플루오로살리실레이트 (191 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (125 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (205 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 64 mg (수율 22 %)얻었다.
화합물 84: 에틸 5-클로로-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤조에이트
5-클로로살리실산 (344 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필카르보디이미드염산염 (420 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (337 mg), 에탄올 (2 ㎖)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 에틸 5-클로로살리실레이트를 147 mg (수율 37 %)얻었다.
에틸 5-클로로살리실레이트 (147 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (165 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (270 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 41 mg (수율 15 %)얻었다.
화합물 85: 에틸 5-브로모-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤조에이트
5-브로모살리실산 (434 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필카르보디이미드염산염 (420 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (337 mg), 에탄올 (2 ㎖)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 에틸 5-브로모살리실레이트를 299 mg (수율 61 %)얻었다.
에틸 5-브로모살리실레이트 (299 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (270 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (440 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 40 mg (수율 8 %)얻었다.
화합물 86: 에틸 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-요오드벤조에이트
5-요오드살리실산 (528 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필카르보디이미드염산염 (420 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (337 mg), 에탄올 (2 ㎖)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 에틸 5-요오드살리실레이트를 457 mg (수율 78 %)얻었다.
에틸 5-요오드살리실레이트 (457 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (348 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (573 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 31 mg (수율 4 %)얻었다.
화합물 87: 에틸 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸벤조에이트
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (113 mg), 5-메틸살리실산에틸 (632 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (435 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하였다. 이것을 1N-수산화나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피, 및 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 64.1 mg (수율 35 %)얻었다.
화합물 88: 에틸 5-아세틸-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤조에이트
5-아세틸살리실산 (200 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필카르보디이미드염산염 (382 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (306 mg), 에탄올 (2 ㎖)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 에틸 5-아세틸살리실레이트를 211 mg (수율 92 %)얻었다.
에틸 5-아세틸살리실레이트 (211 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (111 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (183 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 19 mg (수율 5 %)얻었다.
화합물 89: 에틸 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-(2,4-디플루오로페닐)벤조에이트
디플루니살 (250 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필카르보디이미드염산염 (382 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (306 mg), 에탄올 (2 ㎖)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔잔물결을 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 에틸 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실레이트를 188 mg (수율 34 %)얻었다.
에틸 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실레이트 (188 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (57 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (93 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 13 mg (수율 24 %)얻었다.
화합물 90: 에틸 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-(피롤-1-일)벤조에이트
2-히드록시-5-(피롤-1-일)벤조산 (406 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필카르보디이미드염산염 (420 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (337 mg), 에탄올 (2 ㎖)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 에틸 5-(피롤-1-일)살리실레이트를 170 mg (수율 20 %)얻었다.
에틸 5-(피롤-1-일)살리실레이트 (170 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (87 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (143 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 36 mg (수율 15 %)얻었다.
화합물 91: 에틸 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시벤조에이트
5-메톡시살리실산 (2.00 g)을 에탄올 (28 ㎖)에 현탁시키고, 이것에 염화티오닐 (2.11 g)을 천천히 적하한 후, 2 시간 환류 가열을 행하였다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 이것을 20 % 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 이어서, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 에틸 5-메톡시살리실산을 1.37 g (수율 58 %)얻었다.
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (514 mg), 에틸 5-메톡시살리실산 (1.35 g), 4-디메틸아미노피리딘 (843 mg)을 o-디클로로벤젠 (8 ㎖)에 현탁시키고, 180 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 152 mg (수율 17 %)얻었다.
화합물 92: 에틸 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-6-메틸벤조에이트
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (112 mg), 6-메틸살리실산에틸에스테르 (360 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하고, 추가로 140 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 168 mg (수율 91 %)얻었다.
화합물 93: 이소프로필 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤조에이트
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (112 mg), 이소프로필살리실레이트 (360 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 38 mg (수율 21 %)얻었다.
화합물 94: 프로필 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤조에이트
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (112 mg), 살리실산 n-프로필에스테르 (360 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하고, 140 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 104 mg (수율 57 %)얻었다.
화합물 95: 프로필 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-아세틸벤조에이트
5-아세틸살리실산 (360 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필카르보디이미드염산염 (458 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (36,7 mg), 프로판올 (2 ㎖)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 프로필 5-아세틸살리실레이트를 202 mg (수율 45 %)얻었다.
프로필 5-아세틸살리실레이트 (202 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (101 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (164 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 35 mg (수율 9 %)얻었다.
화합물 96: 프로필 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-(2,4-디플루오로페닐)벤조에이트
디플루니살 (500 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필카르보디이미드염산염 (458 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (36,7 mg), 프로판올 (2 ㎖)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 프로필 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실레이트를 179 mg (수율 30 %)얻었다. 프로필 5-(2,4-디플루오로페닐)살리실레이트 (179 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (70 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (110 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 30 mg (수율 10 %)얻었다.
화합물 97: 이소부틸 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤조에이트
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 이소부틸살리실레이트 (388 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하고, 140 ℃에서 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 47 mg (수율 25 %)얻었다.
화합물 98: 부틸 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤조에이트
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 부틸살리실레이트 (388 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하고, 140 ℃에서 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 106 mg (수율 57 %)얻었다.
화합물 99: 이소아밀2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤조에이트
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 이소아밀살리실레이트 (416 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤, 140 ℃에서 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 110 mg (수율 56 %)얻었다.
화합물 100: (Z)-3-헥세닐2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤조에이트
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (112 mg), (Z)-3-헥세닐살리실레이트 (440 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 130 mg (수율 64 %)얻었다.
화합물 101: 2-에틸헥실 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤조에이트
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 2-에틸헥실살리실레이트 (500 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하고, 140 ℃에서 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 38 mg (수율 18 %)얻었다.
화합물 102: 페닐 3-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]나프탈렌-2-카르복시레이트
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 2-히드록시나프토에산-3-페닐에스테르 (354 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (164 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 150 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 45 mg (수율 22 %)얻었다.
화합물 103: 벤질 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤조에이트
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 벤질살리실레이트 (456 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 68 mg (수율 33 %)얻었다.
화합물 104: N-페닐-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤즈아미드
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (56 mg), 살리실아닐리드 (213 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (122 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 86 mg (수율 86 %)얻었다.
화합물 105: N-페닐-5-클로로-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤조에이트
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 5-클로로-살리실아닐리드 (445 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (220 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 38 mg (수율 20 %)얻었다.
화합물 106: 5-클로로-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤즈아미드
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 5-클로로-2-히드록시벤즈아미드 (343 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 265 mg (수율 100 %)얻었다.
화합물 107: N-(3,4-디클로로페닐)-5-클로로-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤즈아미드
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (116 mg), 3',4',5-트리클로로살리실아닐리드 (632 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 14 mg (수율 6 %)얻었다.
화합물 108: N-(4-클로로페닐)-5-브로모-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤즈아미드
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 5-브로모-4'-클로로살리실아닐리드 (653 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 59 mg (수율 23 %)얻었다.
화합물 109: {2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(피페리디노)메타논
2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸벤조산 (80 mg)을 20 % 염화티오닐/디클로로메탄 혼합 용매 (3 ㎖)에 용해시켜, 하룻밤 환류 가열을 행하였다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 1,4-디옥산 (3 ㎖)를 첨가하고, 이것에 2 노르말 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖)에 용해시킨 피페리딘 (201 mg)을 적하하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 58 mg (수율 61 %)얻었다.
화합물 110: N-메틸-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시벤즈아미드
2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시벤조산 (중간체 2) (74 mg)을 20 % 염화티오닐/디클로로메탄 혼합 용매 (3 ㎖)에 용해시키고, 하룻밤 환류 가열을 행하였다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 1,4-디옥산 (3 ㎖)를 첨가하고, 이것에 2 노르말 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖)에 용해시킨 모노메틸염화암모늄염 (425 mg)을 적하하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 33 mg (수율 43 %)얻었다.
화합물 111: N-이소프로필-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시벤즈아미드
2-[(6,7-디메톡시퀴놀릴)옥시]-5-메톡시벤조산 (74 mg)을 20 % 염화티오닐/디클로로메탄 혼합 용매 (3 ㎖)에 용해시켜, 하룻밤 환류 가열을 행하였다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 1,4-디옥산 (3 ㎖)를 첨가하고, 이것에 2 노르말 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖)에 용해시킨 이소프로필 염화암모늄염 (514 mg)을 적하하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 57 mg (수율 71 %)얻었다.
화합물 112: N-시클로헥실-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시벤즈아미드
2-[(6,7-디메톡시퀴놀릴)옥시]-5-메톡시벤조산 (74 mg)을 20 % 염화티오닐/디클로로메탄 혼합 용매 (3 ㎖)에 용해시켜, 하룻밤 환류 가열을 행하였다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 1,4-디옥산 (3 ㎖)를 첨가하고, 이것에 2 노르말 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖)에 용해시킨 시클로헥실아민 (208 mg)을 적하하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 27 mg (수율 29 %)얻었다.
화합물 113: N-(4-브로모페닐)-3,5-디브로모-2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]벤즈아미드
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (116 mg), 3,5,4'-트리브로모살리실아닐리드 (900 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 이것을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하고 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 17 mg (수율 6 %)얻었다.
화합물 114: N-(1-나프탈레닐)-3-[(6.7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-나프타미드
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (111 mg), 나프톨 AS-BO (626 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 모노클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁시키고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 실리카 겔 크로마토그래피로 전개하여, 표제의 화합물을 43 mg (수율 17 %)얻었다.
화합물 115: 4-[(6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (229 mg), 3-히드록시-2-요오드-6-메틸피리딘 (486 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (390 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 186 mg (수율 61 %)얻었다.
화합물 116: 4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (229 mg), 3-히드록시-2-요오드-6-메틸피리딘 (486 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (390 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피-로 정제함으로써, 표제의 화합물을 47 mg (수율 11 %)얻었다.
화합물 117: 1-{[3-(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-6-메틸-2-피리딜}-1-에타논
2,6-루티딘-α2,3-디올 (O.75 g)을 메탄올/염화메틸렌 (5 ㎖/15 ㎖)에 용해시키고, 이산화망간 (2.78 g)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-히드록시-6-메틸-2-피리딘카르보알데히드를 642 mg (수율 87 %)얻었다.
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (330 mg), 3-히드록시-6-메틸-2-피리딘카르보알데히드 (200 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (360 mg)을 o-디클로로벤젠 (7 ㎖)에 현탁시키고, 150 ℃에서 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-[6,7-디메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-6-메틸-2-피리딘카르보알데히드를 24 mg (수율 5 %)얻었다.
3-[6,7-디메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-6-메틸-2-피리딘카르보알데히드 (24 mg)을 테트라히드로푸란 (4 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 0.94 M의 메틸마그네슘브로미드/테트라히드로푸란 용액 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔액을 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사를 염화메틸렌 (4 ㎖)에 용해시키고, 이산화망간 (0.7g)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물, 7 mg을 수율 29 % (2 단계)로 얻었다.
화합물 118: 4-(2-아세틸-4-메톡시페녹시)-6-메톡시-7-퀴놀릴 4-모르폴린카르복시레이트
1-{2-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시페닐}-1-에타논 (중간체 4) (86 mg), 모르폴린-4-카르보닐클로라이드 (114 mg), 탄산칼륨 (175 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 17 mg (수율 15 %)얻었다.
화합물 119: 1-(2-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메톡시페닐)-1-에타논
1-{2-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시페닐}-1-에타논 (100 mg), 1-브로모-2-클로로에탄 (127 mg), 탄산칼륨 (204 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 107 mg (수율 30 %)얻었다.
화합물 120: 1-(5-메톡시-2-{[6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-1-에타논
1-(2-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메톡시페닐)-1-에타논 (화합물 119) (89 mg), 모르폴린 (57 mg), 탄산칼륨 (152 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 24 mg (수율 24 %)얻었다.
화합물 121: 1-(2-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메톡시페닐)-1-에타논
1-{2-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메톡시페닐}-1-에타논 (100 mg), 1-브로모-3-클로로프로판 (138 mg), 탄산칼륨 (204 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3ml)에 현탁시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 123 mg (수율 34 %)얻었다.
화합물 122: 1-(5-메톡시-2-{[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)-1-에타논
1-(2-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메톡시페닐)-1-에타논 (화합물 121) (100 mg), 모르폴린 (63 mg), 탄산칼륨 (166 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 55 mg (수율 49 %)얻었다.
화합물 123: (2-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논
{2-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(페닐)메타논 (500 mg), 1-브로모-2-클로로에탄 (245 mg), 탄산칼륨 (897 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 465 mg (수율 80 %)얻었다.
화합물 124: {2-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(페닐)메타논
(2-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐}메타논 (화합물 123) (50 mg), 2-아미노에탄올 (20 mg), 탄산칼륨 (76 mg)을 N,N--디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 23 mg (수율 44 %)얻었다.
화합물 125: [2-({7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (50 mg), 디에틸아민 (24 mg), 탄산칼륨 (76 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 7 mg (수율 13 %)얻었다.
화합물 126: {2-[(7-{2-[4-(히드록시메틸)피페리디노]에톡시}-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(페닐)메타논
(2-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (50 mg), 4-피페리딘메탄올 (38 mg), 탄산칼륨 (76 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 31 mg (수율 54 %)얻었다.
화합물 127: [5-메틸-2-({6-메톡시-7-[2-(4-테트라히드로-1-피롤릴피페리디노)에톡시]-4-퀴놀릴}옥시)페닐](페닐)메타논
(2-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (96 mg), 4-(1-피롤리디닐)피페리딘 (97 mg), 탄산칼륨 (145 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 43 mg (수율 41 %)얻었다.
화합물 128: [2-({6-메톡시-7-[2-(1-피페라디노)에톡시]-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (50 mg), 피페라진 (28 mg), 탄산칼륨 (76 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 91 mg (수율 93 %)얻었다.
화합물 129: [2-({6-메톡시-7-[2-(4-메틸피페라디노)에톡시]-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (50 mg), 4-메틸피페라진 (33 mg), 탄산칼륨 (76 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 29 mg (수율 52 %)얻었다.
화합물 130: (5-메틸-2-{[6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐(페닐)메타논
(2-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (50 mg), 모르폴린 (29 mg), 탄산칼륨 (76 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 35 mg (수율 64 %)얻었다.
화합물 131: [2-({7-[2-(1-이미다조일)에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (50 mg), 이미다졸 (22 mg), 탄산칼륨 (76 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 33 mg (수율 63 %)얻었다.
화합물 132: (2-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논
{2-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(페닐)메타논 (200 mg), 1-브로모-3-클로로프로판 (245 mg), 탄산칼륨 (358 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 210 mg (수율 87 %)얻었다.
화합물 133: (2-{[7-(3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(페닐)메타논
(2-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (화합물 132) (68 mg), 4-아미노에탄올 (25 mg), 탄산칼륨 (95 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 36 mg (수율 54 %)얻었다.
화합물 134: [2-({7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (68 mg), 디에틸아민 (30 mg), 탄산칼륨 (95 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 26 mg (수율 38 %)얻었다.
화합물 135: {2-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리디노]프로폭시}-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(페닐)메타논
(2-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (62 mg), 4-피페리딘에탄올 (25 mg), 탄산칼륨 (100 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 55 mg (수율 75 %)얻었다.
화합물 136: [5-메틸-2-({6-메톡시-7-[3-(4-테트라히드로-1-피롤릴피페리디노)프로폭시]-4-퀴놀릴}옥시)페닐](페닐)메타논
(2-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (112 mg), 4-(1-피롤리디닐)피페리딘 (111 mg), 탄산칼륨 (166 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 47 mg (수율 35 %)얻었다.
화합물 137: [2-({6-메톡시-7-[3-(1-피페라디노)프로폭시]-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (68 mg), 피페라진 (36 mg), 탄산칼륨 (95 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 43 mg (수율 61 %)얻었다.
화합물 138: [2-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라디노)프로폭시]-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (68 mg), 4-메틸피페라진 (42 mg), 탄산칼륨 (95 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 54 mg (수율 75 %)얻었다.
화합물 139: (5-메틸-2-{[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)(페닐)메타논
(2-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (62 mg), 모르폴린 (40 mg), 탄산칼륨 (100 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔잔물결을 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 45 mg (수율 66 %)얻었다.
화합물 140: [2-({7-[3-(1-이미다조일)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (68 mg), 이미다졸 (28 mg), 탄산칼륨 (95 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 59 mg (수율 87 %)얻었다.
화합물 141: (2-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논
{2-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(페닐)메타논 (500 mg), 1-브로모-3-클로로부탄 (668 mg), 탄산칼륨 (896 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 584 mg (수율 95 %)얻었다.
화합물 142: {2-[(7-{4-[(2-히드록시에틸)아미노]부톡시}-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(페닐)메타논
(2-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (화합물 142) (60 mg), 4-아미노에탄올 (24 mg), 탄산칼륨 (90 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 33 mg (수율 51 %)얻었다.
화합물 143: [2-({7-[4-(디에틸아미노)부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (60 mg), 디에틸아민 (29 mg), 탄산칼륨 (90 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 27 mg (수율 41 %)얻었다.
화합물 144: {2-[(7-{4-[4-(히드록시메틸)피페리디노]부톡시}-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(페닐)메타논
(2-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (60 mg), 4-피페리딘에탄올 (45 mg), 탄산칼륨 (90 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 32 mg (수율 41 %)얻었다.
화합물 145: [5-메틸-2-({6-메톡시-7-[4-(4-테트라히드로-1-피롤릴피페리디노)부톡시]-4-퀴놀릴}옥시)페닐](페닐)메타논
(2-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (60 mg), 4-(1-피롤리디닐)피페리딘 (60 mg), 탄산칼륨 (90 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 69 mg (수율 90 %)얻었다.
화합물 146: [5-메틸-2-({6-메톡시-7-[4-(4-피페리딜피페리디노)부톡시]-4-퀴놀릴}옥시)페닐](페닐)메타논
(2-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (60 mg), 4-피페리디노피페리딘 (66 mg), 탄산칼륨 (90 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 34 mg (수율 43 %)얻었다.
화합물 147: [2-({6-메톡시-7-[4-(1-피페라디노)부톡시]-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (60 mg), 피페라진 (34 mg), 탄산칼륨 (90 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 41 mg (수율 60 %)얻었다.
화합물 148: [2-({6-메톡시-7-[4-(4-메틸피페라디노)부톡시]-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (60 mg), 4-메틸피페라진 (39 mg), 탄산칼륨 (90 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 41 mg (수율 60 %)얻었다.
화합물 149: (5-메틸-2-{(6-메톡시-7-(4-모르폴리노부톡시)-4-퀴놀릴]옥시}페닐)(페닐)메타논
(2-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (60 mg), 모르폴린 (34 mg), 탄산칼륨 (90 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 36 mg (수율 55 %)얻었다.
화합물 150: [2-({7-[4-(1-이미다조일)부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[7-(4-클로로부톡시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (60 mg), 이미다졸 (27 mg), 탄산칼륨 (90 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 16 mg (수율 24 %)얻었다.
화합물 151: (2-{[6-메톡시-7-(2-옥시라닐메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논
{2-[(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(페닐)메타논 (200 mg), 에피택셜브로모히드린 (213 mg), 탄산칼륨 (358 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하고 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 176 mg (수율 75 %)얻었다.
화합물 152: {2-[(7-{2-히드록시-3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(페닐)메타논
(2-{[6-메톡시-7-(2-옥시라닐메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (화합물 151) (39 mg), 4-아미노에탄올 (16 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 29 mg (수율 66 %)얻었다.
화합물 153: [2-({7-[3-(디에틸아미노)-2-히드록시프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[6-메톡시-7-(2-옥시라닐메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (39 mg), 디에틸아민 (19 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 21 mg (수율 46 %)얻었다.
화합물 154: {2-[(7-t2-히드록시-3-[4-(히드록시메틸)피페리디노]프로폭시}-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-5-메틸페닐}(페닐)메타논
(2-{[6-메톡시-7-(2-옥시라닐메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (41 mg), 4-피페리딘에탄올 (32 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 48 mg (수율 93 %)얻었다.
화합물 155: [2-({7-[2-히드록시-3-(4-테트라히드로-1-피롤릴피페리디노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[6-메톡시-7-(2-옥시라닐메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (39 mg), 4-(1-피롤리디닐)피페리딘 (41 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 38 mg (수율 73 %)얻었다.
화합물 156: [2-({7-[2-히드록시-3-(4-피페리딜피페리디노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[6-메톡시-7-(2-옥시라닐메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (39 mg), 4-피페리디노피페리딘 (45 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 49 mg (수율 91 %)얻었다.
화합물 157: [2-({7-[2-히드록시-3-(1-피페라디노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[6-메톡시-7-(2-옥시라닐메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (39 mg), 피페라진 (23 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 22 mg (수율 47 %)얻었다.
화합물 158: [2-({7-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라디노)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[6-메톡시-7-(2-옥시라닐메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (39 mg), 4-메틸피페라진 (27 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 40 mg (수율 84 %)얻었다.
화합물 159: (2-{[7-(2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논
(2-{[6-메톡시-7-(2-옥시라닐메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (41 mg), 모르폴린 (53 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 34 mg (수율 69 %)얻었다.
화합물 160: [2-({7-[2-히드록시-3-(1-이미다조일)프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴}옥시)-5-메틸페닐](페닐)메타논
(2-{[6-메톡시-7-(2-옥시라닐메톡시)-4-퀴놀릴]옥시}-5-메틸페닐)(페닐)메타논 (39 mg), 이미다졸 (18 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁시키고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 36 mg (수율 80 %)얻었다.
화합물 161: {2-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸릴)옥시]-5-메틸페닐}(페닐)메타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (59 mg), 2-히드록시-5-메틸벤조페논 (279 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (168 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 10 분 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하였다. 이것을 1N-수산화칼륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피 및 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 97 mg (수율 92 %)얻었다.
화합물 162: 1-{2-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸릴)옥시]-5-메톡시페닐}-1-에타논
4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (59 mg), 2-히드록시-5-메톡시아세토페논 (213 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (173 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 10 분 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하였다. 이것을 1N-수산화칼륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피, 및 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 46.5 mg (수율 50 %)얻었다.
화합물 163: 에틸 2-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)카르보닐]벤조에이트
6,7-디메톡시퀴놀론 (0.79 g)을 클로로벤젠 (7 ㎖)에 용해시키고, 옥시브롬화인 (3.34 g)을 첨가하고, 150 ℃에서 6 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-브로모-6,7-디메톡시퀴놀린을 429 mg (수율 42 %)얻었다.
4-브로모-6,7-디메톡시퀴놀린 (138 mg)을 테트라히드로푸란 (6 ㎖)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 1.59 M의 n-부틸리튬/헥산 용액 (0.3 ㎖)를 첨가하고, -78 ℃에서 20 분간 교반하였다. 상기 반응액에 프탈산 무수물 (250 mg)의 테트라히드로푸란 (2 ㎖)용액을 첨가하고, 이것을 실온에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기 반응에서 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)에 용해시키고, 탄산세슘 (100 mg), 요오드화에틸 (0.05 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 거기에 포함되는 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 3 mg을 수율 2 % (2 단계)로 얻었다.
화합물 164: 4-(2-요오드-4,5-디메틸-페녹시)-6,7--디메톡시-퀴놀린
3,4-디메틸페놀 (0.68 g), 요오드 (1.82 g)을 메탄올/물 (10 ㎖/5 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 아황산나트륨물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-요오드-4,5-디메틸페놀을 833 mg, 수율 64 %로 얻었다.
2-요오드-4,5-디메틸페놀 (447 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (466 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (539 mg)을 o-디클로로벤젠 (20 ㎖)에 현탁시키고, 130 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 452 mg, 수율 50 %로 얻었다.
화합물 165: 1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-데칸-1,10-디올
4-메틸아니솔 (732 mg)을 니트로메탄 (30 ㎖)에 용해시키고, 과염소산리튬 무수물 (3.8 g), 10-클로로-10-옥소데칸산메틸에스테르 (2 ㎖), 스칸듐트리플레이트 (300 mg)을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 10-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-10-옥소-데칸산메틸에스테르를 1.6 g, 수율 83 %로 얻었다.
10-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-10-옥소-데칸산메틸에스테르 (1.6 g)을 염화메틸렌 (30 ㎖)에 용해시키고, -78 ℃에서 1 M 삼브롬화붕소 (7.5 ㎖)를 첨가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 10-(2-히드록시-5-메틸-페닐)-10-옥소-데칸산메틸에스테르를 546 mg, 수율 34 %로 얻었다.
10-(2-히드록시-5-메틸-페닐)-10-옥소-데칸산메틸에스테르 (546 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (397 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (434 mg)을 o-디클로로벤젠 (20 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 10-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-10-옥소-데칸산메틸에스테르를 90 mg, 수율 10 %로 얻었다.
10-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-10-옥소-데칸산메틸에스테르 (40 mg)을 테트라히드로푸란 (3 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 0.93 M 디이소부틸알루미늄수소화 (1 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔잔물결을 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 4.9 mg, 수율 13 %로 얻었다.
화합물 166: 1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시-페닐]-2-피리딘-2-일-에탄올
2-피콜린 (40 ㎕)를 테트라히드로푸란 (2 ㎖)에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 -78 ℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (1.56 M 헥산 용액) (260 ㎕)를 첨가하여 2 시간 교반 후, 2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시-벤즈알데히드 (100 mg)의 테트라히드로푸란 용액 (2 ㎖)를 첨가하고, -78 ℃에서 1 시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 아세트산에틸을 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 37 mg, 수율 29 %로 얻었다.
화합물 167: 6,7-디메톡시-4-(4-메틸-2-피리딘-2-일-페녹시)-퀴놀린
4-(2-브로모-4-메틸-페녹시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 4) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (15 mg), 트리-n-부틸-(2-피리딜)-주석 (59 mg), 산화 구리 (n) (2.1 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)를 첨가하고, 100 ℃에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 37 mg, 수율 75 %로 얻었다.
화합물 168: 6,7-디메톡시-4-(4-메틸-2-피리딘-3-일-페녹시)-퀴놀린
4-(2-브로모-4-메틸-페녹시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 4) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (15 mg), 3-피리딜붕소산 (33 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖), 2 M 탄산칼륨 수용액 (1 ㎖)를 첨가하고, 70 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 24.7 mg, 수율 50 %로 얻었다.
화합물 169: 4-(4,5-디메틸-2-피리딘-2-일-페녹시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-(2-요오드-4,5-디메틸-페녹시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 164) (95 mg), 트리-n-부틸 (2-피리딜)방울 (0.25 ㎖), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (64 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖)에 용해시키고, 반응계에 리튬클로라이드 (102 mg)을 첨가하고, 100 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 3 mg, 수율 4 %로 얻었다.
화합물 170: 4-(4,5-디메틸-2-피리딘-3-일-페녹시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-(2-요오드-4,5-디메틸-페녹시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 164) (59 mg), 피리딘-3-붕소산 (33 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (10 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 용해시키고, 반응계에 2 M 탄산칼륨 수용액 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 100 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 13 mg, 수율 25 %로 얻었다.
화합물 171: 4-(4-이미다졸-1-일-2-요오드-페녹시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-(이미다졸-1-일)페놀 (500 mg)을 물 (6 ㎖), 메탄올 (18 ㎖), 디클로로메탄 (6 ㎖)에 용해시키고, 요오드 (1.589)를 첨가하여 실온에서 8일간 교반하였다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액, 메탄올을 첨가하여 교반 후 농축하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔잔물결을 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 4-(이미다졸-1-일)-2-요오드페놀을 123 mg, 수율 14 %로 얻었다.
4-(이미다졸-1-일)-2-요오드페놀 (123 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (288 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (158 mg)을 o-디클로로벤젠 (3 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 7.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 92 mg, 수율 45 %로 얻었다.
화합물 172: 1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-에틸-페닐]-에타논
3-에틸-6-히드록시아세토페논 (341 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (154 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (254 mg)을 o-디클로로벤젠 (6.5 ㎖)에 현탁시키고, 130 ℃에서 8 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 48 mg, 수율 20 %로 얻었다.
화합물 173: 1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-프로필-페닐]-에타논
4-n-프로필페놀 (1.00 g)을 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해시키고, 이것에 피리딘 (862 mg), 염화아세틸 (692 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 아세트산 4-n-프로필페닐에스테르를 1.09 g, 수율 100 %로 얻었다.
아세트산 4-n-프로필페닐에스테르 (1.07 g), 스칸듐트리플루오로메탄술포네이트 (345 mg)을 톨루엔 (10 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 7 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-히드록시-5-n-프로필아세토페논을 276 mg, 수율 26 %로 얻었다.
2-히드록시-5-n-프로필아세토페논 (276 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (117 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (191 mg)을 o-디클로로벤젠 (6.5 ㎖)에 현탁시키고, 130 ℃에서 8 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 50 mg, 수율 26 %로 얻었다.
화합물 174: 1-[5-부틸-2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-에타논
4-n-부틸페놀 (1.00 g)을 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해시키고, 이것에 피리딘 (783 mg), 염화아세틸 (675 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 아세트산 4-n-부틸페닐에스테르를 1.03 g, 수율 80 %로 얻었다.
아세트산 4-n-부틸페닐에스테르 (1.01 g), 스칸듐트리플루오로메탄술포네이트 (307 mg)을 톨루엔 (10 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-n-부틸-6-히드록시아세토페논을 370 mg, 수율 37 %로 얻었다.
3-n-부틸-6-히드록시아세토페논 (370 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (860 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (354 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 10 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 31 mg, 수율 4 %로 얻었다.
화합물 175: 1-[5-벤질옥시-2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-에타논
2,5-디히드록시아세토페논 (3.00 g), 벤질브로마이드 (2.48 g), 탄산칼륨 (8.16 g)을 아세토니트릴 (30 ㎖)에 현탁시키고, 하룻밤 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-벤질옥시-6-히드록시아세토페논을 1.88 g, 수율 39 %로 얻었다.
3-벤질옥시-6-히드록시아세토페논 (1.88 g), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (3.43 g), 4-디메틸아미노피리딘 (1.41 g)을 o-디클로로벤젠 (20 ㎖)에 현탁시키고, 130 ℃에서 10 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 188 mg, 수율 6 %로 얻었다.
화합물 176: 1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-히드록시-페닐]-에타논
1-[5-벤질옥시-2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-에타논 (화합물 175) (188 mg)을 메탄술폰산 (0.3 ㎖)와 트리플루오로아세트산 (4 ㎖)의 혼합 용액에 현탁시키고, 70 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 탄산수소나트륨 분말로 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 이어서, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 145 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 177: 1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시-페닐]-에타논염산염
2-히드록시-5-메톡시아세토페논 (11.1 g), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (5.00 g), 4-디메틸아미노피리딘 (8.10 g)을 o-디클로로벤젠 (40 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 48 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시-페닐]-에타논을 802 mg, 수율 10 %로 얻었다.
1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시-페닐]-에타논 (802 mg)을 염산-메탄올 용액 (20 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 세정, 감압 건조함으로써, 표제의 화합물을 885 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 178: 1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-에톡시-페닐]-에타논
1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-히드록시-페닐]-에타논 (화합물 176) (75 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해시키고, 이것에 요오드화에틸 (103 mg), 탄산칼륨 (153 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 50 mg, 수율 62 %로 얻었다.
화합물 179: 1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-프로폭시-페닐]-에타논
1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-히드록시-페닐]-에타논 (화합물 176) (75 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해시키고, 이것에 요오드화프로필 (113 mg), 탄산칼륨 (153 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 22 mg, 수율 26 %로 얻었다.
화합물 180: 1-[5-부톡시-2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-에타논
1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-히드록시-페닐]-에타논 (화합물 176) (54 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해시키고, 이것에 요오드화부틸 (88 mg), 탄산칼륨 (110 mg)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 41 mg, 수율 65 %로 얻었다.
화합물 181: 1-[4-클로로-2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-에타논
4-클로로-2-히드록시아세토페논 (45 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (60 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (95 mg)을 o-디클로로벤젠 (10 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 그 후 140 ℃에서 5 시간 교반하여, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 11 mg, 수율 12 %로 얻었다.
화합물 182: 1-[6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-인단-5-일]-에타논
5-인단올 (500 mg)을 디클로로메탄 (5 ㎖)에 용해시키고, 이것에 피리딘 (439 mg), 염화아세틸 (349 mg)을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 아세트산인단-5-일에스테르를 599 mg, 수율 92 %로 얻었다. 아세트산인단-5-일에스테르 (599 mg), 스칸듐트리플루오로메탄술포네이트 (201 mg)을 톨루엔 (5 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 1-(6-히드록시인단-5-일)-에타논을 275 mg, 수율 46 %로 얻었다.
1-(6-히드록시인단-5-일)-에타논 (275 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (173 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (286 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 37 mg, 수율 13 %로 얻었다.
화합물 183: 1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-이소프로필-4-메틸-페닐]-에타논
4-이소프로필-3-메틸페놀 (1.00 g)을 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해시키고, 이것에 피리딘 (724 mg), 염화아세틸 (615 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 감압 건조함으로써, 아세트산4-이소프로필-3-메틸페닐에스테르를 1.41 g, 수율 100 %로 얻었다.
아세트산4-이소프로필-3-메틸페닐에스테르 (1.41 g), 스칸듐트리플루오로메탄술포네이트 (433 mg)을 톨루엔 (5 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 1-(2-히드록시-5-이소프로필-4-메틸-페닐)-에타논을 13 mg, 수율 1 %로 얻었다.
1-(2-히드록시-5-이소프로필-4-메틸-페닐)-에타논 (13 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (30 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (25 mg)을 o-디클로로벤젠 (3 ㎖)에 현탁시키고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 2 mg, 수율 7 %로 얻었다.
화합물 184: 1-[4-클로로-2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-에타논
3-클로로-4-메틸페놀 (1.00 g)을 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해시키고, 이것에 피리딘 (747 mg), 염화아세틸 (656 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 감압 건조시켰다. 얻어진 화합물에 스칸듐트리플루오로메탄술포네이트 (414 mg)을 첨가하고, 톨루엔 (5 ㎖)에 현탁시키고, 하룻밤 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 1-(4-클로로-2-히드록시-5-메틸-페닐)-에타논을 193 mg, 수율 15 %로 얻었다.
1-(4-클로로-2-히드록시-5-메틸-페닐)-에타논 (193 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (468 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (385 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 24 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 39 mg, 수율 10 %로 얻었다.
화합물 185: 1-[4-tert-부틸-2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시-페닐]-에타논
3-tert-부틸-4-메톡시페놀 (1.00 g)을 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해시키고, 이것에 피리딘 (658 mg), 염화아세틸 (599 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 감압 건조시켰다. 얻어진 화합물에 스칸듐트리플루오로메탄술포네이트 (327 mg)을 첨가하고, 톨루엔 (5 ㎖)에 현탁시키고, 하룻밤 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 1-(4-tert-부틸-2-히드록시-5-메톡시-페닐)-에타논을 30 mg, 수율 5 %로 얻었다.
1-(4-tert-부틸-2-히드록시-5-메톡시-페닐)-에타논 (30 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (87 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (48 mg)을 o-디클로로벤젠 (4 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 24 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 7 mg, 수율 13 %로 얻었다.
화합물 186: 1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸-5-메틸술파닐-페닐]-에타논
3-메틸-4-메틸술파닐페놀 (1.00 g)을 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해시키고, 이것에 피리딘 (724 mg), 염화아세틸 (615 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 아세트산 3-메틸-4-메틸술파닐-페닐에스테르를 1.00 g, 수율 80 %로 얻었다.
아세트산 3-메틸-4-메틸술파닐-페닐에스테르 (1.00 g), 스칸듐트리플루오로메탄술포네이트 (300 mg)을 톨루엔 (5 ㎖)에 현탁시키고, 하룻밤 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 1-(2-히드록시-4-메틸-5-메틸술파닐-페닐)-에타논을 150 mg, 수율 15 %로 얻었다.
1-(2-히드록시-4-메틸-5-메틸술파닐-페닐)-에타논 (29 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (66 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (54 mg)을 o-디클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁시키고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 17 mg, 수율 30 %로 얻었다.
화합물 187: 8-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-8-옥소-옥탄산메틸에스테르
4-메틸아니솔 (732 mg)을 니트로메탄 (30 ㎖)에 용해시키고, 과염소산리튬 무수물 (3.8 g), 7-클로로카르보닐-헵탄산메틸에스테르 (1.28 ㎖), 스칸듐트리플레이트 (300 mg)을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제하는 것에 의해 8-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-8-옥소-옥탄산메틸에스테르를 992 mg, 수율 57 %로 얻었다.
8-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-8-옥소-옥탄산메틸에스테르 (992 mg)을 염화메틸렌 (30 ㎖)에 용해시키고, -78 ℃에서 1 M 삼브롬화붕소 (5.0 ㎖)를 첨가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 8-(2-히드록시-5-메틸-페닐)-8-옥소-옥탄산메틸에스테르를 271 mg, 수율 29 %로 얻었다.
8-(2-히드록시-5-메틸-페닐)-8-옥소-옥탄산메틸에스테르 (271 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (220 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (237 mg)을 o-디클로로벤젠 (20 ㎖)에 현탁시키고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 16 mg, 수율 3.5 %로 얻었다.
화합물 188: [2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-(4-히드록시-페닐)-메타논
4-브로모페놀 (1.00 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖)에 용해시키고, 이미다졸 (0.95 g)과 tert-부틸클로로디메틸실란 (1.05 g)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (4-브로모-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란을 1.586 g, 수율 96 %로 얻었다.
2-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (344 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (113 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (313 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-벤즈알데히드를 157 mg, 수율 96 %로 얻었다.
(4-브로모-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (175 mg)을 테트라히드로푸란 (3 ㎖)에 용해하여 -78 ℃로 냉각시켰다. 1.41 M tert-부틸리튬 n-펜탄 용액 (0.86 ㎖)를 적하하여, -78 ℃에서 20 분 교반하였다. 2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-벤즈알데히드 (164 mg)의 테트라히드로푸란 용액을 적하하여, -78 ℃에서 1 시간, 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 반응을 정지한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 그대로 다음 반응에 사용하였다.
상기 반응의 잔사 (252 mg)을 염화메틸렌 (5 ㎖)에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (154 mg)의 염화메틸렌 용액을 첨가하고, -78 ℃로 냉각시켰다. N-tert-부틸벤젠술핀이미드일 (164 mg)의 염화메틸렌 용액을 첨가하고, -78 ℃에서 1 시간 교반하였다. 또한 N-tert-부틸벤젠술핀이미드일 (55 mg)의 염화메틸렌 용액을 첨가하고, -78 ℃에서 30 분간, 0 ℃에서 20 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 그대로 다음 반응에 사용하였다.
상기 반응의 잔사의 일부 (384 mg)을 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해하여 0 ℃로 냉각 후, 테트라부틸암모늄플루오리드 테트라히드로푸란 용액 (1 ㎖)를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 128 mg, 수율 61 % (3 공정)으로 얻었다.
화합물 189: [4-(2-클로로-에톡시)-페닐]-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-메타논
[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-(4-히드록시-페닐)-메타논 (화합물 188) (128 mg)을 N,N-디메틸포름아미드에 용해한 후, 탄산칼륨 (215 mg)과 1-브로모-2-클로로에탄 (134 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 99 mg, 수율 69 %로 얻었다.
화합물 190: [2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메타논
[4-(2-클로로-에톡시)-페닐]-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-메타논 (화합물 189) (48 mg)을 N,N-디메틸포름아미드에 용해한 후, 탄산칼륨 (86 mg)과 피페리딘 (52 mg)을 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 31 mg, 수율 58 %로 얻었다.
화합물 191: [2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-메타논
[4-(2-클로로-에톡시)-페닐]-[2-(6,7-디메톡시--퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-페닐]-메타논 (화합물 189) (51 mg)을 N,N-디메틸포름아미드에 용해한 후, 탄산칼륨 (84 mg)과 모르폴린 (46 mg)을 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피에 의해, 표제의 화합물을 38 mg, 수율 68 %로 얻었다.
화합물 192: [2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시-페닐]-티아졸-2-일-메타논
티아졸 (30 ㎕)를 테트라히드로푸란 (1 ㎖)에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 -78 ℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (1.56 M 헥산 용액) (260 ㎕)를 첨가하여 2 시간 교반 후, 2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시-벤즈알데히드 (화합물 26) (138 mg)의 테트라히드로푸란 용액 (2 ㎖)를 첨가하고, -78 ℃에서 1 시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 아세트산에틸을 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, [2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시-페닐]-티아졸-2-일-메탄올을 90 mg, 수율 52 %로 얻었다.
[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시-페닐]-티아졸-2-일-메탄올 (90 mg)을 메탄올/염화메틸렌 (3 ㎖/9 ㎖)에 용해시키고, 이산화망간 (90 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 65 mg, 수율 74 %로 얻었다.
화합물 193: {1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸페닐]-에틸리덴}-히드라진
1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸페닐]-1-에타논 (화합물 38) (50 mg)을 에탄올 (1.5 ㎖)에 용해시키고, 히드라진-수화물 (20 mg), 트리에틸아민 (45 mg)을 첨가하고, 환류하에 3 시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 36 mg, 수율 67 %로 얻었다.
화합물 194: N-{1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸페닐]-에틸리덴}-N'-피리딘-2-일-히드라진
1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸페닐]-1-에타논 (화합물 38) (30 mg)을 에탄올 (1 ㎖)에 용해시키고, (2-피리딜)-히드라진 (28 mg)을 첨가하여 60 ℃에서 하룻밤 교반하여, 이테르븀트리플라토 (1 mg)을 첨가하고, 60 ℃에서 5 일간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 13 mg, 수율 39 %로 얻었다.
화합물 195: 1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸-페닐]-에타논옥심
1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸페닐]-1-에타논 (화합물 38) (30 mg)을 에탄올 (1 ㎖)에 용해시키고, 히드록실아민염산염 (12 mg), 트리에틸아민 (27 mg)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반한 후, 추가로 히드록실아민염산염 (12 mg), 트리에틸아민 (27 mg)을 첨가하고 실온에서 5 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 10 mg, 수율 31 %로 얻었다.
화합물 196: 1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸페닐]-에타논 O-메틸-옥심
1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸페닐]-1-에타논 (화합물 38) (30 mg)을 에탄올 (1 ㎖)에 용해시키고, 메톡시아민염산염 (22 mg), 트리에틸아민 (27 mg)을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거할 수 있어진 잔사를 헥산-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 33 mg, 수율 98 %로 얻었다.
화합물 197: 1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸페닐]-에타논0-알릴-옥심
1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸페닐]-1-에타논 (화합물 38) (30 mg)을 에탄올 (1 ㎖)에 용해시키고, 알릴옥시아민염산염 (29 mg), 트리에틸아민 (27 mg)을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 32 mg, 수율 88 %로 얻었다.
화합물 198: 1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸페닐]-에타논O-벤질-옥심
1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸페닐]-1-에타논 (화합물 38) (30 mg)을 에탄올 (1 ㎖)에 용해시키고, 벤질옥시아민염산염 (43 mg), 트리에틸아민 (27 mg)을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반한 후, 50 ℃에서 3 일간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거할 수 있어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 38 mg, 수율 94 %로 얻었다.
화합물 199: 1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸페닐]-에타논 O-페닐-옥심
1-[2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸페닐]-1-에타논 (화합물 38) (30 mg)을 에탄올 (1 ㎖)에 용해시키고, 페녹시아민염산염 (39 mg), 트리에틸아민 (27 mg)을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반한 후, 50 ℃에서 3 일간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거할 수 있어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 10 mg, 수율 26 %로 얻었다.
화합물 200: 1-[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-2-일]-에타논
3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 (5 g)에 디클로로메탄 (304 ㎖), 염화티오닐 (76 ㎖)를 첨가하고, 환류하에 4 시간 교반한 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 디옥산 (200 ㎖)를 첨가하여 용해시키고, 이것에, 2 노르말 수산화나트륨 수용액에 용해한 O,N-디메틸히드록실아민염산염 (7.8 g)을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 빙냉하, 반응액에 4 노르말 염산을 첨가하여 산성으로 만들고, 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 탄산칼륨 수용액, 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산메톡시메틸아미드를 660 mg, 수율 11 %로 얻었다.
3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산메톡시메틸아미드 (600 mg)을 테트라히드로푸란 (36 ㎖)에 용해시키고, -78 ℃에서 0.93 M 브롬화메틸마그네슘의 테트라히드로푸란 용액 (9.8 ㎖)를 첨가하고, 실온까지 승온하고 1.5 시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 탄산칼륨 수용액, 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 1-(3-히드록시나프탈렌-2-일)-에타논을 378 mg, 수율 78 %로 얻었다.
1-(3-히드록시나프탈렌-2-일)-에타논 (249 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (164 mg)을 1,2-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 용해시키고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 27 mg, 수율 16 %로 얻었다.
화합물 201: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산프로필에스테르
2-히드록시-나프탈렌-3-카르복실산 (2 g)을 1-프로판올 (10 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 염화티오닐 (1.16 ㎖)를 천천히 적하하였다. 120 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-히드록시-3-나프토에산프로필에스테르를 2.15 g, 수율 88 %로 얻었다.
2-히드록시-3-나프토에산프로필에스테르 (400 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (130 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (213 mg)을 o-디클로로벤젠 (4 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 12.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 108 mg, 수율 44 %로 얻었다.
화합물 202: 6,7-디메톡시-4-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (245 mg), 2-메틸-3-피리디놀 (227 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (420 mg)을 o-디클로로벤젠 (13 ㎖)에 현탁시키고, 135 ℃에서 2 일간 교반하였다. 실온에 냉각한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 324 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 203: 4-(2-브로모-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (226 mg), 2-브로모-3-피리디놀 (250 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (400 mg)을 o-디클로로벤젠 (10 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온에 냉각한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 21 mg, 수율 6 %로 얻었다.
화합물 204: 4-(2-시클로펜틸옥시-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (252 mg), 2,3-디히드록시피리딘 (396 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (400 mg)을 o-디클로로벤젠 (13 ㎖)에 현탁시키고, 160 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 6,7-디메톡시-4-(2-히드록시-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린을 84 mg, 수율 25 %로 얻었다.
6,7-디메톡시-4-(2-히드록시-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린 (21 mg)을 클로로포름 (7 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨 (300 mg), 시클로펜틸브로미드 (0.2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 14 mg, 수율 55 %로 얻었다.
화합물 205: 4-(6-플루오로-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
6-플루오로-3-히드록시피리딘 (10 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (59 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (32 mg)을 o-디클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 3.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 20 mg, 수율 76 %로 얻었다.
화합물 206: 4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
2-클로로-5-히드록시피리딘 (100 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (861 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (283 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 164 mg, 수율 67 %로 얻었다.
화합물 207: 6,7-디메톡시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린
4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 206) (145 mg), 나트륨메톡시드 (87 mg)을 톨루엔 (1.2 ㎖)에 현탁시키고, 20 시간 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 88 mg, 수율 61 %로 얻었다.
화합물 208: 4-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (245 mg), 3-클로로-5-피리디놀 (277 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (377 mg)을 o-디클로로벤젠 (13 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 6 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수산화나트륨 수용액, 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 283 mg, 수율 81 %로 얻었다.
화합물 209: 4-(2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
2,6-디메틸피리딘-3-올 (165 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (164 mg)을 1,2-디클로로벤젠 (4.5 ㎖)에 용해시키고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 116 mg, 수율 83 %로 얻었다.
화합물 210: 6,7-디메톡시-4-(6-메틸-2-니트로-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린
2-니트로-6-메틸피리딘-3-올 (4.1 g), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (2 g), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (3.3 g)을 1,2-디클로로벤젠 (90 ㎖)에 용해시키고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사에 1 노르말 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 732 mg, 수율 24 %로 얻었다.
화합물 211: 4-(6-플루오로-2-요오드-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
6-플루오로-3-히드록시피리딘 (870 mg), 요오드 (9.76 g)을 메탄올 (20 ㎖)와 물 (10 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 120 시간 교반하였다. 그 후, 용액이 투명하게 될 때까지 아황산나트륨을 첨가하였다. 반응액 중의 메탄올을 감압하에 제거하고, 이것에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-플루오로-2-요오드-피리딘-3-올을 350 mg, 수율 19 %로 얻었다.
6-플루오로-2-요오드-피리딘-3-올 (20 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (56 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (31 mg)을 o-디클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁시키고, 140 ℃에서 5 시간 교반하였다.실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 2 mg, 수율 6 %로 얻었다.
화합물 212: 6,7-디메톡시-4-(6-메틸-2-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린
4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (84 mg), 트리메틸실릴아세틸렌 (39 mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (14 mg)를 테트라히드로푸란 (1 ㎖)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민 (0.2 ㎖),요오드화 구리 (3.8 mg)를 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 45 mg, 수율 58 %로 얻었다.
화합물 213: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-카르보니트릴
2-히드록시메틸-6-메틸-피리딘-3-올 (1.03 g)을 디클로로메탄 (50 ㎖)에 현탁하고, 이산화망간 (5.53 g)을 첨가하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액을 여과하여, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (2.35 g), 벤질클로라이드 (0.8 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-벤질옥시-6-메틸-피리딘-2-카르보알데히드를 881 mg, 수율 52 % (2 단계)로 얻었다.
3-벤질옥시-6-메틸-피리딘-2-카르보알데히드 (100 mg)를 아세토니트릴 (5 ㎖)에 용해하고, 히드록실아민염산염 (72 mg), 트리에틸아민 (0.25 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 4-니트로프탈산 무수물을 첨가하고, 100 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-벤질옥시-6-메틸피리딘-2-카르보니트릴을 53 mg, 수율 54 %로 얻었다.
3-벤질옥시-6-메틸피리딘-2-카르보니트릴 (50 mg)에 트리플루오로아세트산 (1.5 ㎖), 메탄술폰산 (0.15 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (94 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (90 mg)을 o-디클로로벤젠 (4 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 6 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 12 mg, 수율 17 % (2 단계)로 얻었다.
화합물 214: 4-(2-벤질-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
아세트산[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐-메틸에스테르 (화합물 218) (40 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.3 ㎖), 20 % 수산화팔라듐 (10 mg)을 첨가하고, 수소 압력하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 클로로포름, 메탄올로 세정하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 32 mg, 수율 92 %로 얻었다.
화합물 215: 6,7-디메톡시-4-[6-메틸-2-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-피리딘-3-일옥시]-퀴놀린
아세트산[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-2-일)-메틸에스테르 (화합물 219) (25 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.2 ㎖), 20 % 수산화팔라듐 (14 mg)을 첨가하고, 수소 압력하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 클로로포름, 메탄올로 세정하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 13 mg, 수율 59 %로 얻었다.
화합물 216: 6,7-디메톡시-4-(6-메틸-2-스티릴-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린
4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (84 mg), 트랜스-2-페닐비닐붕소산 (148 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (12 mg)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 53 mg, 수율 67 %로 얻었다.
화합물 217: [3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐-메탄올
[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐-메타논 (55 mg) (화합물 220)을 메탄올 (3 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 수소화붕소나트륨 (26 mg)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 52 mg, 수율 92 %로 얻었다.
화합물 218: 아세트산[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐-메틸에스테르
[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐-메탄올 (47 mg) (화합물 217)을 클로로포름 (7 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민 (1 ㎖), 아세트산 무수물 (0.8 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘 (20 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 48 mg, 수율 89 %로 얻었다.
화합물 219: 아세트산[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-2-일)-메틸에스테르
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (100 mg)을 테트라히드로푸란 (7 ㎖)에 용해하고, -78 ℃에서 n-부틸리튬헥산 용액 (0.22 ㎖)을 천천히 적하하여, -78 ℃에서 20 분간 교반하였다. 6-메틸-2-피리딘-카르보알데히드 (57 mg)를 테트라히드로푸란 (7 ㎖)에 용해후 적하하여, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, [3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-2-일)-메탄올을 73 mg, 수율 73 %로 얻었다.
[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-2-일)-메탄올 (43 mg)을 클로로포름 (6 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.9 ㎖), 아세트산 무수물 (0.45 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 28 mg, 수율 61 %로 얻었다.
화합물 220: [3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐-메타논
2,6-루티딘-α2,3-디올 (2.25 g)을 메탄올 (15 ㎖), 디클로로메탄 (45 ㎖)에 용해하고, 이산화망간 (8.34 g)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 클로로포름, 메탄올로 세정하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 3-히드록시-6-메틸-피리딘-2-카르보알데히드를 1.88 g, 수율 85 %로 얻었다.
3-히드록시-6-메틸-피리딘-2-카르보알데히드 (350 mg)를 테트라히드로푸란 (13 ㎖)에 용해하고, -78 ℃에서 페닐마그네슘브로마이드 (7.4 ㎖)를 천천히 적하하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(히드록시-페닐-메틸)-6-메틸-피리딘-3-올을 553 mg, 수율 100 %로 얻었다.
2-(히드록시-페닐-메틸)-6-메틸-피리딘-3-올 (553 mg)을 메탄올 (3 ㎖), 디클로로메탄 (9 ㎖)에 용해하고, 이산화망간 (2.05 g)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 클로로포름, 메탄올로 세정하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, (3-히드록시-6-메틸-피리딘-2-일)-페닐-메타논을 439 mg, 수율 80 %로 얻었다.
(3-히드록시-6-메틸-피리딘-2-일)-페닐-메타논 (213 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (223 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (366 mg)을 o-디클로로벤젠 (3 ㎖)에 현탁하고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 89 mg, 수율 22 %로 얻었다.
화합물 221: [3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-2-일)-메타논
[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-2-일)-메탄올 (20 mg)을 메탄올 (0.4 ㎖), 디클로로메탄 (1.2 ㎖)에 용해하고, 이산화망간 (300 mg)을 첨가하고, 실온에서 6 일간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 클로로포름, 메탄올로 세정하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 6 mg, 수율 28 %로 얻었다.
화합물 222: 4-(5-클로로-2-시클로펜틸옥시-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (226 mg), 3-클로로-5,6-디히드록시피리딘 (290 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (360 mg)을 o-디클로로벤젠 (13 ㎖)에 현탁하고, 160 ℃에서 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-(5-클로로-2-히드록시-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린을 83 mg, 수율 25 %로 얻었다.
4-(5-클로로-2-히드록시-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (39 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖)에 현탁하고, 시클로펜틸브로마이드 (0.3 ㎖), 탄산칼륨 (300 mg)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 29 mg, 수율 62 %로 얻었다.
화합물 223: 6,7-디메톡시-4-(6-메틸-2-페닐-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린
4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (84 mg), 페닐붕소산 (121 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (23 mg)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (0.5 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 74 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 224: 6,7-디메톡시-4-(6-메틸-2-o-톨릴-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린
4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (84 mg), 2-메틸페닐붕소산 (136 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (12 mg)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 68 mg, 수율 89 %로 얻었다.
화합물 225: 1-{2-[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐}-에타논
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 2-아세틸페닐붕소산 (97 mg)에 아르곤 분위기하에서 톨루엔 (1 ㎖), 포화 중조수 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 10 mg, 수율 20 %로 얻었다.
화합물 226: 2-[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페놀
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 2-히드록시페닐붕소산 (81 mg)에 아르곤 분위기하에서 톨루엔 (1 ㎖), 포화 중조수 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 45 mg, 수율 93 %로 얻었다.
화합물 227: 6,7-디메톡시-4-[2-(2-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일옥시]-퀴놀린
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (84 mg), 2-메톡시페닐붕소산 (152 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (12 mg)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 23 mg, 수율 29 %로 얻었다.
화합물 228: 4-[2-(2-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 2-클로로페닐붕소산 (81 mg)에 아르곤 분위기하에서 톨루엔 (0.7 ㎖), 포화 중조수 (0.35 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 3 일 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 43 mg, 수율 90 %로 얻었다.
화합물 229: 6,7-디메톡시-4-(6-메틸-2-m-톨릴-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린
4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (84 mg), 3-메틸페닐붕소산 (136 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (12 mg)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 72 mg, 수율 94 %로 얻었다.
화합물 230: 6,7-디메톡시-4-[6-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일옥시]-퀴놀린
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 3-트리플루오로메틸페닐붕소산 (67 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖), 에탄올 (0.5 ㎖), 2 M 탄산칼륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 50 mg, 수율 95 %로 얻었다.
화합물 231: {3-[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐}-메탄올
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), (3-히드록시메틸)-페닐붕소산 (90 mg)에 아르곤 분위기하에서 톨루엔 (1 ㎖), 포화 중조수 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 20 mg, 수율 43 %로 얻었다.
화합물 232: 1-{3-[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐}-에타논
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 3-아세틸페닐붕소산 (67 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖), 2 M 탄산칼륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 49 mg, 수율 99 %로 얻었다.
화합물 233: 3-[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-벤즈아미드
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), (3-아미노카르보닐)페닐붕소산 (58 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖), 2 M 탄산칼륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 49 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 234: 3-[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-벤조니트릴
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 3-시아노페닐붕소산 (52 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖), 2 M 탄산칼륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 43 mg, 수율 92 %로 얻었다.
화합물 235: 3-[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐아민
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (28 mg), 3-아미노페닐붕소산 (162 mg)에 아르곤 분위기하에서 톨루엔 (1 ㎖), N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ㎖), 포화 중조수 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 39 mg, 수율 85 %로 얻었다.
화합물 236: N-{3-[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐}-아세트아미드
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), (3-아세틸아미노)-페닐붕소산 (97 mg)에 아르곤 분위기하에서 톨루엔 (1 ㎖), 포화 중조수 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 3.6 mg, 수율 7 %로 얻었다.
화합물 237: 3-[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페놀
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 3-히드록시페닐붕소산 (81 mg)에 아르곤 분위기하에서 톨루엔 (1 ㎖), 포화 중조수 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 6.8 mg, 수율 15 %로 얻었다.
화합물 238: 6,7-디메톡시-4-[2-(3-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일옥시]-퀴놀린
4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (84 mg), 3-메톡시페닐붕소산 (152 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (12 mg)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 79 mg, 수율 99 %로 얻었다.
화합물 239: 4-[2-(3-에톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 3-에톡시페닐붕소산 (59 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖), 2 M 탄산칼륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 7 0 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 43 mg, 수율 87 %로 얻었다.
화합물 240: 4-[2-(3-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 3-플루오로페닐붕소산 (50 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖), 2 M 탄산칼륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 43 mg, 수율 87 %로 얻었다.
화합물 241: 4-[2-(3-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (84 mg), 3-클로로페닐붕소산 (156 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (12 mg)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 59 mg, 수율 73 %로 얻었다.
화합물 242: 6,7-디메톡시-4-(6-메틸-2-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린
4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (84 mg), 4-메틸페닐붕소산 (136 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (12 mg)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 77 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 243: 4-[2-(4-이소프로필-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (84 mg), 4-이소프로필페닐붕소산 (164 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (12 mg)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 59 mg, 수율 72 %로 얻었다.
화합물 244: 4-[2-(4-부틸-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (84 mg), 4-n-부틸페닐붕소산 (178 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (12 mg)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 55 mg, 수율 64 %로 얻었다.
화합물 245: {4-[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐}-메탄올
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), (4-히드록시메틸)페닐붕소산 (90 mg)에 아르곤 분위기하에서 톨루엔 (1 ㎖), 포화 중조수 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 11 mg, 수율 24 %로 얻었다.
화합물 246: 1-{4-[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐}-에타논
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 4-아세틸페닐붕소산 (97 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖), 2 M 탄산칼륨 수용액 (0.5 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 26 mg, 수율 52 %로 얻었다.
화합물 247: {4-[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페닐}-디메틸-아민
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (28 mg), 4-디메틸아미노페닐붕소산 (196 mg)에 아르곤 분위기하에서 톨루엔 (1 ㎖), N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ㎖), 포화 중조수 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 39 mg, 수율 80 %로 얻었다.
화합물 248: {4-[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-피리딘-2-일]-페놀
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 4-히드록시페닐붕소산 (81 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖), 2 M 탄산칼륨 수용액 (0.5 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 34 mg, 수율 75 %로 얻었다.
화합물 249: 6,7-디메톡시-4-[2-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일옥시]-퀴놀린
4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (84 mg), 4-메톡시페닐붕소산 (152 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (12 mg)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 64 mg, 수율 80 %로 얻었다.
화합물 250: 6,7-디메톡시-4-[6-메틸-2-(4-페녹시-페닐)-피리딘-3-일옥시]-퀴놀린
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 4-페녹시페닐붕소산 (81 mg)에 아르곤 분위기하에서 톨루엔 (1 ㎖), 포화 중조수 (0.5 ㎖)를 첨가하여 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 53 mg, 수율 96 %로 얻었다.
화합물 251: 4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (84 mg), 4-플루오로페닐붕소산 (140 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (12 mg)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 64 mg, 수율 82 %로 얻었다.
화합물 252: 4-[2-(4-클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (84 mg), 4-클로로페닐붕소산 (156 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (12 mg)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 74 mg, 수율 91 %로 얻었다.
화합물 253: 4-[2-(2,6-디클로로-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (84 mg), 2,6-디클로로페닐붕소산 (191 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (12 mg)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 79 mg, 수율 90 %로 얻었다.
화합물 254: 4-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-6-메틸-피리딘-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 3,5-디플루오로페닐붕소산 (56 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖), 2 M 탄산칼륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 23 mg,수율 47 %로 얻었다.
화합물 255: 6,7-디메톡시-4-(6-메틸-2-티오펜-3-일-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린
4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (84 mg), 3-티오펜붕소산 (128 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (12 mg)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 58 mg, 수율 77 %로 얻었다.
화합물 256: 4-[2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린
3-벤질옥시-6-메틸-피리딘-2-카르보알데히드 (452 mg)를 테트라히드로푸란 (15 ㎖)에 용해하고, -78 ℃하에 1-프로피닐마그네슘브로마이드/0.5 M 테트라히드로푸란 용액 (6 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사를 클로로포름 (15 ㎖)에 용해하고, 이산화망간 (1.36 g)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과하여, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사 (563 mg)을 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사의 일부 (240 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖)에 용해하고, 히드라진 일수화물 (0.15 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 용해하고, 빙냉하탄산칼륨 (339 mg), 요오드화메틸 (0.15 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사에 트리플루오로아세트산 (3 ㎖), 메탄술폰산 (0.3 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-3-올을 60 mg, 수율 32 % (5 단계)으로 얻었다.
2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-3-올 (111 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (218 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (130 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁하고, 160 ℃에서 2 일간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 9 mg, 수율 4 %로 얻었다.
화합물 257: 4-[2-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린
3-벤질옥시-6-메틸-피리딘-2-카르보알데히드 (452 mg)를 테트라히드로푸란 (15 ㎖)에 용해하고, -78 ℃하에 1-프로피닐마그네슘브로마이드/0.5 M 테트라히드로푸란 용액 (6 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사를 클로로포름 (15 ㎖)에 용해하고, 이산화망간 (1.36 g)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과하여, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사 (563 mg)을 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사의 일부 (240 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖)에 용해하고, 히드라진 일수화물 (0.15 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 용해하고, 빙냉하 탄산칼륨 (339 mg), 요오드화메틸 (0.15 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사에 트리플루오로아세트산 (3 ㎖), 메탄술폰산 (0.3 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-3-올을 38 mg, 수율 21 % (5 단계)으로 얻었다.
2-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-6-메틸-피리딘-3-올 (33 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (109 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (66 mg)을 디메틸술폭시드 (5 ㎖)에 용해하고, 탄산세슘 (165 mg)을 첨가하고, 140 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 15 mg, 수율 23 %로 얻었다.
화합물 258: 6,7-디메톡시-4-[6-메틸-2-(3-메틸-이소옥사졸-5-일)-피리딘-3-일옥시]-퀴놀린
3-벤질옥시-6-메틸-피리딘-2-카르보알데히드 (452 mg)를 테트라히드로푸란 (15 ㎖)에 용해하고, -78 ℃하에 1-프로피닐마그네슘브로마이드/0.5 M 테트라히드로푸란 용액 (6 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사를 클로로포름 (15 ㎖)에 용해하고, 이산화망간 (1.36 g)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과하여, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사 (563 mg)를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사의 일부 (117 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 용해하고, 히드록시아민염산염 (298 mg), 트리에틸아민 (0.6 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사에 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 메탄술폰산 (0.2 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사 (84 mg)를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사의 일부 (56 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (200 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (158 mg)을 o-디클로로벤젠 (4 ㎖)에 용해하고, 140 ℃에서 5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 16 mg, 수율 10 % (5 단계)으로 얻었다.
화합물 259: 6,7-디메톡시-4-(6-메틸-2-티아졸-2-일-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 트리-n-부틸-(티아졸-2-일)-주석 (132 mg), 산화 구리 (II) (1.9 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)를 첨가하고, 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 5.2 mg, 수율 12 %로 얻었다.
화합물 260: 4-[2-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5,6-디메틸-피리딘-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린
4,5-디메틸티아졸 (1.0 g)을 아르곤 분위기하에서 테트라히드로푸란 (40 ㎖)에 용해하고, -78 ℃에서 1.6 M n-부틸리튬의 헥산 용액 (5.6 ㎖)을 적하한 후, -78 ℃에서 30 분 교반하여, 테트라히드로푸란 (20 ㎖)에 용해한 4,5-디메틸푸르푸랄 (1 g)을 적하하여, 교반하면서 실온까지 승온하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (4,5-디메틸푸란-2-일)-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-메탄올을 945 mg, 수율 50 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-메탄올 (945 mg)을 클로로포름 (20 ㎖)에 용해하고, 이산화망간 (3.5 g)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하여 (4,5-디메틸푸란-2-일)-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-메타논을 910 mg, 수율 97 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-메타논 (910 mg), 메탄올 7 ㎖, 28 % 암모니아수용액 8 ㎖을 봉관 중에 넣고, 160 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5,6-디메틸-2-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-피리딘-3-올을 782 mg, 수율 86 %로 얻었다.
5,6-디메틸-2-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-피리딘-3-올 (50 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (143 mg), 탄산세슘 (209 mg), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (78 mg)에 디메틸술폭시드 (2 ㎖)를 첨가하고, 140 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정하여, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 7.7 mg, 수율 9 %로 얻었다.
화합물 261: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-[2,2']-비피리딘
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 트리-n-부틸-(2-피리딜)-주석 (65 mg), 불화세슘 (36 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1.2 ㎖)를 첨가하고, 70 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다.
마찬가지로, 4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)(클로로포름)디팔라듐(0) (6.1 mg), (±)-2,2'-(디페닐포스피노)-비나프틸 (3.7 mg), 트리-n-부틸-(2-피리딜)-주석 (65 mg), 불화세슘 (36 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1.2 ㎖)를 첨가하고, 70 ℃에서 3일간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다.
상기 2개의 아세트산에틸층을 합하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 에테르-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 14 mg, 수율 32 %로 얻었다.
화합물 262: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-[2,3']비피리딘
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 3-피리딜붕소산 (44 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖), 에탄올 (0.5 ㎖), 2 M 탄산칼륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 33 mg, 수율 75 %로 얻었다.
화합물 263: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸-[2,4']비피리딘
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (l4 mg), 4-피리딜붕소산 (44 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖), 에탄올 (0.5 ㎖), 2 M 탄산칼륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 29 mg, 수율 66 %로 얻었다.
화합물 264: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6,6'-디메틸-[2,2']비피리딘
2-브로모-6-메틸피리딘 (191 mg)을 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 용해하고, -78 ℃로 냉각하였다. 반응액에 1.57 M n-부틸리튬/헥산 용액 (1 ㎖)을 첨가하고, -78 ℃하에 10 분간 교반하였다. 트리부틸주석클로라이드 (0.4 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사, 4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (205 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (48 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (25 ㎖)에 용해하고, 산화 구리 (II) (28 mg)를 첨가하고, 100 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 11 mg, 수율 6 %로 얻었다.
화합물 265: 6,7-디메톡시-4-(6-메틸-2-피리미딘-5-일-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린
4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (14 mg), 5-피페리딜붕소산 (44 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖), 2 M 탄산칼륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 38 mg, 수율 86 %로 얻었다.
화합물 266: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸술파닐-[2,2']비피리딘
6-플루오로-2-요오드-피리딘-3-올 (50 mg)을 아세토니트릴 (2 ㎖)에 용해하고, 이것에 요오드화메틸 (148 mg), 탄산칼륨 (87 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-플루오로-2-요오드-3-메톡시피리딘을 52 mg, 수율 100 %로 얻었다.
6-플루오로-2-요오드-3-메톡시피리딘 (84 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) (38 mg), 산화 구리 (II) (53 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁하고, 이것에 2-트리부틸스타닐피리딘 (244 mg)을 첨가하고, 100 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-플루오로-3-메톡시-[2,2']비피리딘를 12 mg, 수율 18 %로 얻었다.
6-플루오로-3-메톡시-[2,2']비피리딘 (12 mg), 나트륨티오메톡시드 (41 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖)에 현탁하고, 160 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-메틸술파닐[2,2']비피리딘-3-올을 6 mg, 수율 47 %로 얻었다.
6-메틸술파닐[2,2']비피리딘-3-올 (6 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (18 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (10 mg), 탄산세슘 (27 mg)을 N,N-디메틸술폭시드 (1 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 1 mg, 수율 8 %로 얻었다.
화합물 267: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-6-메틸술파닐-[2,3']비피리딘
6-플루오로-2-요오드-3-메톡시피리딘 (52 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) (24 mg), 3-피리딘붕소산 (76 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.75 ㎖)와 2 N 탄산칼륨 수용액 (0.75 ㎖)의 혼합 용매에 현탁하고, 80 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-플루오로-3-메톡시-[2,3']비피리딘을 31 mg, 수율 72 %로 얻었다.
6-플루오로-3-메톡시-[2,3']비피리딘 (30 mg), 소듐티오메톡시드 (103 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖)에 현탁하고, 160 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-메틸술파닐-[2,3']비피리딘-3-올을 13 mg, 수율 45 %로 얻었다.
6-메틸술파닐-[2,3']비피리딘-3-올 (13 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (46 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (29 mg)을 o-디클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 25 mg, 수율 91 %로 얻었다.
화합물 268: 4-(5,6-디메틸-2-페닐-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
아르곤 분위기하에 염화벤조일 (7.3 g), 염화알루미늄 무수물 (7.0 g)에 이황화탄소 (35 ㎖)을 첨가하고, 10 ℃에서 이황화탄소 (35 ㎖)에 용해한 2,3-디메틸푸란 (5.0 g)을 적하한 후, 실온에 승온하면서 30 분간 교반하였다. 반응액에 10 % 염산 (200 ㎖)을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 디클로로메탄층을 물, 5 % 중조수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (4,5-디메틸푸란-2-일)-페닐-메타논을 2.5 g, 수율 25 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-페닐-메타논 (1 g), 아세트산암모늄 (910 mg)을 봉관에 넣고, 250 ℃에서 10 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5,6-디메틸-2-페닐-피리딘-3-올을 160 g, 수율 16 %로 얻었다.
5,6-디메틸-2-페닐-피리딘-3-올 (267 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (164 mg)에 1,2-디클로로벤젠 (4.5 ㎖)을 첨가하고, 140 ℃에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 159 mg, 수율 92 %로 얻었다.
화합물 269: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6-디메틸-[2,2']비피리딘
2,3-디메틸푸란 (5 g)을 아르곤 분위기하에서 디에틸에테르 (75 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 1.6 M n-부틸리튬의 헥산 용액 (35.7 ㎖)을 적하하고, 환류하에 2.5 시간 교반하였다. 그 후 -78 ℃로 냉각하고, 디에틸에테르 (20 ㎖)에 용해한 2-시아노피리딘 (6.0 g)을 적하하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 얼음에 부어 반응을 정지시키고, 2 M 염산으로 pH 5로 만들어 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (4,5-디메틸푸란-2-일)-(2-피리딜)-메타논을 1.8 g, 수율 17 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-(2-피리딜)-메타논 (1.6 g), 메탄올 (15 ㎖), 28 % 암모니아 수용액 (15 ㎖)을 봉관에 넣고, 160 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 5,6-디메틸-[2,2']-비피리딘-3-올을 1.2 g, 수율 75 %로 얻었다.
5,6-디메틸-[2,2']-비피리딘-3-올 (30 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (101 mg), 탄산세슘 (147 mg)에 디메틸술폭시드 (1.5 ㎖)을 첨가하고, 130 ℃에서 7 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 12 mg, 수율 20 %로 얻었다.
화합물 270: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6-디메틸-[2,3']비피리딘
2,3-디메틸푸란 (5 g)을 아르곤 분위기하에서 디에틸에테르 (75 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 1.6 M n-부틸리튬의 헥산 용액 (35.7 ㎖)을 적하하고, 환류하에 2.5 시간 교반하였다. 그 후 -78 ℃로 냉각하여, 디에틸에테르 (20 ㎖)에 용해한 3-시아노피리딘 (6.0 g)을 적하하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 얼음에 부어 반응을 정지시키고, 2 M 염산으로 pH 5로 만들어 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (4,5-디메틸푸란-2-일)-(3-피리딜)-메타논을 1.9 g, 수율 18 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-(3-피리딜)-메타논 (1.8 g), 메탄올 (30 ㎖), 28 % 암모니아수용액 (30 ㎖)을 봉관에 넣고, 160 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5,6-디메틸-[2,3']-비페리딘-3-올을 1.1 g, 수율 63 %로 얻었다.
5,6-디메틸-[2,3']-비피리딘-3-올 (50 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (168 mg), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (92 mg)을 1,2-디클로로벤젠 (2.5 ㎖)에 용해하고, 140 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 81 mg, 수율 84 %로 얻었다.
화합물 271: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘
2-브로모-6-피콜린 (1.5 g)을 아르곤 분위기하에서 테트라히드로푸란 (40 ㎖)에 용해하고, -78 ℃에서 1.6 M n-부틸리튬의 헥산 용액 (5.6 ㎖)을 적하한 후, -78 ℃에서 30 분 교반하고, 테트라히드로푸란 (20 ㎖)에 용해한 4,5-디메틸푸르푸랄 (1 g)을 적하하여, 교반하면서 실온까지 승온하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (4,5-디메틸푸란-2-일)-(6-메틸-피리딘-2-일)-메탄올을 1.4 g, 수율 74 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-(6-메틸-피리딘-2-일)-메탄올 (1.4 g)을 클로로포름 (30 ㎖)에 용해하고, 이산화망간 (5.7 g)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반한 후, 추가로 이산화망간 (1.8 g)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하여 (4,5-디메틸푸란-2-일)-(6-메틸-피리딘-2-일)-메타논을 815 mg, 수율 58 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-(6-메틸-피리딘-2-일)-메타논 (810 mg), 메탄올 (7 ㎖), 28 % 암모니아수용액 (7 ㎖)을 봉관 중에 넣고, 160 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-올을 753 mg, 수율 93 %로 얻었다.
5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-올 (50 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (157 mg), 탄산세슘 (229 mg), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (86 mg)에 디메틸술폭시드 (2 ㎖)를 첨가하고, 140 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 17 mg, 수율 18 %로 얻었다.
화합물 272: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘
2-브로모-5-피콜린 (1.5 g)을 아르곤 분위기하에서 테트라히드로푸란 (40 ㎖)에 용해하고, -78 ℃에서 1.6 M n-부틸리튬의 헥산 용액 (5.6 ㎖)을 적하한 후, -78 ℃에서 30 분 교반하고, 테트라히드로푸란 (20 ㎖)에 용해한 4,5-디메틸푸르푸랄 (1 g)을 적하하고, 교반하면서 실온까지 승온하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (4,5-디메틸푸란-2-일)-(5-메틸-피리딘-2-일)-메탄올을 855 mg, 수율 44 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-(5-메틸-피리딘-2-일)-메탄올 (850 mg)을 클로로포름 (40 ㎖)에 용해하고, 이산화망간 (3.4 g)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (4,5-디메틸푸란-2-일)-(5-메틸-피리딘-2-일)-메타논을 788 mg, 수율 93 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-(6-메틸-피리딘-2-일)-메타논 (780 mg), 메탄올 (7 ㎖), 28 % 암모니아수용액 (7 ㎖)을 봉관 중에 넣고, 160 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-올을 529 mg, 수율 68 %로 얻었다.
5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-올 (60 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (184 mg), 탄산세슘 (274 mg), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (51 mg), 불화세슘 (64 mg)에 디메틸술폭시드 (2.8 ㎖)를 첨가하고, 140 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 33 mg, 수율 29 %로 얻었다.
화합물 273: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6,4'-트리메틸-[2,2']비피리딘
2-브로모-4-피콜린 (1.5 g)을 아르곤 분위기하에서 테트라히드로푸란 (40 ㎖)에 용해하고, -78 ℃에서 1.6 M n-부틸리튬의 헥산 용액 (5.6 ㎖)을 적하한 후, -78 ℃에서 30 분 교반하고, 테트라히드로푸란 (20 ㎖)에 용해한 4,5-디메틸푸르푸랄 (1 g)을 적하하여, 교반하면서 실온까지 승온하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (4,5-디메틸푸란-2-일)-(4-메틸-피리딘-2-일}-메탄올을 904 mg, 수율 47 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-(4-메틸-피리딘-2-일)-메탄올 (900 mg)을 클로로포름 (20 ㎖)에 용해하고, 이산화망간 (3.6 g)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반한 후, 추가로 이산화망간 (1.8 g)을 첨가하여 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (4,5-디메틸푸란-2-일)-(4-메틸-피리딘-2-일)-메타논을 690 mg, 수율 77 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-(6-메틸-피리딘-2-일)-메타논 (690 mg), 메탄올 (6 ㎖), 28 % 암모니아수용액 (6 ㎖)을 봉관 중에 넣고, 160 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5,6,4'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-올을 611 mg, 수율 89 %로 얻었다.
5,6,4'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-올 (50 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (157 mg), 탄산세슘 (229 mg)에 디메틸술폭시드 (2 ㎖)를 첨가하고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 42 mg, 수율 45 %로 얻었다.
화합물 274: 4-(5,6-디메틸-2-피리미딘-2-일-피리딘-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
2,3-디메틸푸란 (1.5 g)을 아르곤 분위기하에서 디에틸에테르 (20 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 1.6 M n-부틸리튬의 헥산 용액 (10.9 ㎖)을 적하하고, 환류하에 2.5 시간 교반하였다. 그 후 -78 ℃로 냉각하고, 디에틸에테르 (8 ㎖)에 용해한 2-시아노피리미딘 (1.8 g)을 적하하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 얼음에 부어 반응을 정지시키고, 1 M 염산으로 산성으로 만들어 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (4,5-디메틸푸란-2-일)-(2-피리미딜)-메타논을 226 mg, 수율 7 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-(2-피리미딜)-메타논 (220 mg), 메탄올 (2 ㎖), 28 % 암모니아수용액 (2 ㎖)을 봉관에 넣고, 160 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5,6-디메틸-2-피리미딘-2-일-피리딘-3-올을 129 mg, 수율 59 %로 얻었다.
5,6-디메틸-2-피리미딘-2-일-피리딘-3-올 (50 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (167 mg), 탄산세슘 (243 mg)에 디메틸술폭시드 (2.5 ㎖)를 첨가하고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 54 mg, 수율 55 %로 얻었다.
화합물 275: 6,7-디메톡시-4-(퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (243 mg), 3-히드록시-퀴놀린 (100 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (348 mg)을 o-디클로로벤젠 (13 ㎖)에 용해하고, 140 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 213 mg, 수율 93 %로 얻었다.
화합물 276: 6,7-디메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (240 mg), 3-히드록시-2-메틸-퀴놀린-4-카르복실산 (232 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (372 mg)을 o-디클로로벤젠 (10 ㎖)에 용해하고, 160 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 37 mg, 수율 11 %로 얻었다.
화합물 277: [3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린-2-일메틸]-디이소프로필-아민
6,7-디메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 276) (108 mg)을 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 용해하고, -78 ℃하에 리튬디이소프로필아미드/1.8 M 헵탄-테트라히드로푸란-에틸벤젠 용액 (0.3 ㎖)을 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 반응액에 N-브로모숙시이미드 (180 mg)을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 23 mg, 수율 16 %로 얻었다.
화합물 278: 1-[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린-2-일]-에타논
2-니트로벤조일클로라이드 (500 mg)과 4-트리메틸실라닐옥시-펜타-3-엔-2-온 (540 mg)의 혼합물을 140 ℃에서 5 분간 반하였다. 실온으로 냉각 후, 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-(2-니트로-벤조일)-펜탄-2,4-디온을 143 mg, 수율 20 %로 얻었다.
3-(2-니트로-벤조일)-펜탄-2,4-디온 (143 mg)을 20 % 수산화칼륨 수용액 (10 ㎖)에 현탁하고, 45 분간 환류 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 1 N 염산수용액으로 중화하여, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-아세틸-3-퀴놀리놀을 22 mg, 수율 21 %로 얻었다.
2-아세틸-3-퀴놀리놀 (22 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (54 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (88 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 6 mg, 수율 13 %로 얻었다.
화합물 279: [3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린-2-일]-페닐-메타논
3-히드록시-2-메틸-퀴놀린-4-카르복실산에틸에스테르 (2.10 g)를 o-디클로로벤젠 (50 ㎖)에 현탁하고, 150 ℃에서 하룻밤 교반하고, 추가로 160 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-히드록시-2-메틸-퀴놀린을 976 mg, 수율 60 %로 얻었다.
3-히드록시-2-메틸-퀴놀린 (0.46 g)을 크실렌 (30 ㎖)에 현탁하고, 이산화셀렌 (2.55 g)을 첨가하고, 130 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-히드록시-퀴놀린-2-카르보알데히드를 124 mg, 수율 25 %로 얻었다.
3-히드록시-퀴놀린-2-카르보알데히드 (124 mg)를 테트라히드로푸란 (20 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 페닐마그네슘브로마이드/1.04 M 테트라히드로푸란 용액 (4 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사를 클로로포름 (15 ㎖)에 용해하고, 이산화망간 (2.56 g)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과하여, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (3-히드록시-퀴놀린-2-일)-페닐-메타논을 28 mg, 수율 16 % (2 단계)로 얻었다.
(3-히드록시-퀴놀린-2-일)-페닐-메타논 (27 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (120 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (147 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁하고, 150 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 20 mg, 수율 42 %로 얻었다.
화합물 280: 4-(2-시클로펜틸옥시-퀴놀린-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (106 mg), 2,3-디히드록시퀴놀린 (50 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (l24 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁하고, 150 ℃에서 8 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 6,7-디메톡시-4-(2-히드록시-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린을 40 mg, 수율 37 %로 얻었다.
6,7-디메톡시-4-(2-히드록시-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (19 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (180 mg), 시클로펜틸브로마이드 (0.1 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 14 mg, 수율 60 %로 얻었다.
화합물 281: 4-(2-브로모-퀴놀린-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
2-아미노벤즈알데히드 (650 mg)를 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해하고, 이것에 클로로아세틸클로라이드 (728 mg)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-클로로-N-(2-포르밀-페닐)-아세트아미드를 1.05 g, 수율 99 %로 얻었다.
2-클로로-N-(2-포르밀-페닐)-아세트아미드 (960 mg)를 물 (60 ㎖)와 메탄올 (24 ㎖)의 혼합 용매에 100 ℃에서 용해시켜, 이것에 10 % 수산화칼륨 수용액 (12 ㎖)를 적하한 후, 1 시간 환류 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 감압하에서 메탄올을 제거하고, 1 N 염산 수용액으로 중화하였다. 석출한 침전을 여과, 아세트산에틸로 세정, 감압 건조함으로써, 2,3-디히드록시퀴놀린을 450 mg, 수율 26 %로 얻었다.
2,3-디히드록시퀴놀린 (450 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (575 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (472 mg)을 o-디클로로벤젠 (12 ㎖)에 현탁하고, 135 ℃에서 5.5 시간 교반하였다.
실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린-2-올을 344 mg, 수율 77 %로 얻었다.
3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린-2-올 (50 mg), 오산화이인 (51 mg), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (69 mg)를 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 10 % 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 5 mg, 수율 8 %로 얻었다.
화합물 282: 4-(2-요오드-퀴놀린-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린-2-올 (50 mg), 오산화이인 (51 mg), 테트라부틸암모늄요오다이드 (80 mg)를 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 3.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 10 % 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 1 mg, 수율 2 %로 얻었다.
화합물 283: 6,7-디메톡시-4-(2-페닐-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (222 mg), 2-페닐퀴놀린-3-올 (107 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (340 mg)을 o-디클로로벤젠 (11 ㎖)에 현탁하고, 145 ℃에서 7 시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 134 mg, 수율 68 %로 얻었다.
화합물 284: {3-[3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린-2-일]-페닐}-메탄올
4-(2-브로모-퀴놀린-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 281) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) (14 mg), (3-히드록시메틸페닐)보란산 (55 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)와 2 N 탄산칼륨 수용액 (1 ㎖)의 혼합 용매에 현탁하고, 80 ℃에서 2.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 54 mg, 수율 97 %로 얻었다.
화합물 285: 4-[2-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린
2-아미노벤즈알데히드 (118 mg), 2-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-에타논 (225 mg)을 메탄올 (5 ㎖)에 용해하고, 수산화나트륨 (100 mg), 물 (5 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 2-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-올을 53 mg, 수율 22 %로 얻었다.
2-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-올 (52 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (145 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (214 mg)을 o-디클로로벤젠 (6 ㎖)에 현탁하고, 145 ℃에서 5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 59 mg, 수율 64 %로 얻었다.
화합물 286: 4-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-퀴놀린-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린
2-아미노벤즈알데히드 (360 mg), 2-클로로-1-(2,4-디플루오로-페닐)-에타논 (585 mg)을 메탄올 (15 ㎖)에 용해하고, 수산화나트륨 (310 mg), 물 (3 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-(2,4-디플루오로-페닐)-퀴놀린-3-올을 237 mg, 수율 41 %로 얻었다.
2-(2,4-디플루오로-페닐)-퀴놀린-3-올 (220 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (237 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (380 mg)을 o-디클로로벤젠 (10 ㎖)에 현탁하고, 145 ℃에서 8 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 104 mg, 수율 27 %로 얻었다.
화합물 287: 6,7-디메톡시-4-(2-피리딘-2-일-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린
4-(2-브로모-퀴놀린-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (35 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (9.8 mg), 트리-n-부틸-(2-피리딜)-주석 (63 mg), 산화 구리 (II) (l4 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)를 첨가하고, 100 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제 후, 메탄올에 용해하고, 물에 적하하여 석출한 침전을 여과하여 취하고 표제의 화합물을 5.1 mg, 수율 15 %로 얻었다.
화합물 288: 6,7-디메톡시-4-(2-피리딘-3-일-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린
4-(2-브로모-퀴놀린-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 281) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) (14 mg), 3-피리딘붕소산 (42 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)와 2 N 탄산칼륨 수용액 (1 ㎖)의 혼합 용매에 현탁하고, 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 16 mg, 수율 33 %로 얻었다.
화합물 289: 6,7-디메톡시-4-(2-피리딘-4-일-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린
4-(2-브로모-퀴놀린-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 281) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) (14 mg), 4-피리딘붕소산 (42 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)와 2 N 탄산칼륨 수용액 (1 ㎖)의 혼합 용매에 현탁하고, 80 ℃에서 2.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 13 mg, 수율 26 %로 얻었다.
화합물 290: 4-[2-(5-클로로-4-메틸-티오펜-2-일)-퀴놀린-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린
2-아미노벤즈알데히드 (184 mg), 2-브로모-1-(4-브로모-5-클로로-티오펜-2-일)-에타논 (442 mg)을 메탄올 (10 ㎖)에 용해하고, 수산화나트륨 (210 mg), 물 (5 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (174 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (102 mg)을 o-디클로로벤젠 (7 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 4 시간 교반하고, 추가로 160 ℃에서 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-[2-(4-브로모-5-클로로-티오펜-2-일)-퀴놀린-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린을 32 mg, 수율 4 % (2 단계)로 얻었다.
4-[2-(4-브로모-5-클로로-티오펜-2-일)-퀴놀린-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (20 mg)을 디옥산 (3 ㎖)에 용해하고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (25 mg), 메틸붕소산 (0.1 ㎖), 물 (0.3 ㎖), 탄산세슘 (182 mg)을 첨가하고, 100 ℃에서 4일간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 13 mg, 수율 76 %로 얻었다.
화합물 291: 4-(4-브로모-2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
3-히드록시-2-메틸-퀴놀린 (76 mg)을 클로로벤젠 (7 ㎖)에 용해하고, N-브로모숙시이미드 (180 mg), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (23 mg)을 첨가하고, 80 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 4-브로모-3-히드록시-2-메틸-퀴놀린을 35 mg, 수율 31 %로 얻었다.
4-브로모-3-히드록시-2-메틸-퀴놀린 (35 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (110 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (89 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 20 mg, 수율 32 %로 얻었다.
화합물 292: 4-(6-플루오로-2-페닐-퀴놀린-3-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
5-플루오로-1H-인돌-2,3-디온 (1.19 g), 2-히드록시-1-페닐-에타논 (2.25 g)을 메탄올 (70 ㎖)에 용해하고, 수산화나트륨 (4.82 g), 물 (30 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 묽은 염산을 첨가하고, 석출한 결정을 메탄올, 물로 세척하고, 6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산을 427 mg, 수율 21 %로 얻었다.
6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-퀴놀린-4-카르복실산 (118 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (330 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (310 mg)을 o-디클로로벤젠 (8 ㎖)에 현탁하고, 160 ℃에서 11 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 32 mg, 수율 18 %로 얻었다.
화합물 293: 4-(1H-인돌-5-일옥시)-6,7-메톡시-퀴놀린
5-히드록시인돌 (180 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (110 mg)을 o-디클로로벤젠 (6 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 8 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 10 mg, 수율 7 %로 얻었다.
화합물 294: 4-(7-요오드-벤조티아졸-6-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
6-히드록시-벤조티아졸 (0.39 g), 요오드 (1.32 g)을 메탄올/물 (15 ㎖/5 ㎖)에 용해하고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응액에 아황산나트륨수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 6-히드록시-7-요오드-벤조티아졸을 211 mg, 수율 29 %로 얻었다.
6-히드록시-7-요오드-벤조티아졸 (210 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (567 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (390 mg)을 o-디클로로벤젠 (15 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 151 mg, 수율 43 %로 얻었다.
화합물 295: 6,7-디메톡시-4-(7-페닐-벤조티아졸-6-일옥시)-퀴놀린
4-(7-요오드-벤조티아졸-6-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 294) (40 mg), 페닐붕소산 (40 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (20 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 용해하고, 반응계에 2 M 탄산칼륨 수용액 (0.3 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 20 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 35 mg, 수율 98 %로 얻었다.
화합물 296 : 6,7-디메톡시-4-(7-메틸-퀴놀린-6-일옥시)-퀴놀린
4-메톡시-3-메틸아닐린 (45.2 g)을 이소프로판올 (100 ㎖)에 용해하고, 에톡시메틸렌말론산디에틸에스테르 (71.3 g)를 첨가하고, 5 분간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 에테르-헥산으로 세정함으로써 2-[(4-메톡시-3-메틸-페닐아미노)-메틸렌]-말론산디에틸에스테르를 76.9 g, 수율 76 %로 얻었다.
2-[(4-메톡시-3-메틸-페닐아미노)-메틸렌]-말론산디에틸에스테르 (73.9 g)를 디페닐에테르 (200 ㎖)에 용해하고, 220 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 헥산을 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 취함으로써, 6-메톡시-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르를 25.5 g, 수율 35 %로 얻었다.
6-메톡시-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르 (25.5 g)를 2 M 수산화나트륨 수용액 (250 ㎖)에 현탁하고, 4 시간 가열 환류를 행하였다. 실온으로 냉각 후, 수층을 클로로포름으로 세정하고, 묽은 염산으로 중화하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물, 이소프로판올, 헥산으로 순서대로 세정함으로써 6-메톡시-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산을 22.1 g, 수율 98 %로 얻었다.
6-메톡시-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 (22 g)을 디페닐에테르 (200 ㎖)에 현탁하고, 하룻밤 가열 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 헥산을 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 취함으로써, 6-메톡시-7-메틸-1H-퀴놀린-4-온을 16.6 g, 수율 93 %로 얻었다.
6-메톡시-7-메틸-1H-퀴놀린-4-온 (73.9 g)을 옥시 염화인 (160 ㎖)에 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 반응액에 클로로포름, 물을 첨가하고, 수층을 수산화칼륨 수용액으로 중화하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 헥산을 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 취함으로써, 4-클로로-6-메톡시-7-메틸-퀴놀린을 12.7 g, 수율 71 %로 얻었다.
4-클로로-6-메톡시-7-메틸-퀴놀린 (10.8 g)을 디이소프로필에틸아민/IMS (7.4 g/100 ㎖)에 용해하고, 5 % 팔라듐 탄소 (0.5 g)을 첨가하고, 수소 기체 분위기하의 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 6-메톡시-7-메틸-퀴놀린을 3 g, 수율 33 %로 얻었다.
6-메톡시-7-메틸-퀴놀린 (3 g)을 브롬산수 (30 ㎖)에 첨가하고, 7 시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 수층을 수산화나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하였다. 유기층을 에테르로 추출하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 냉각한 에테르로 세정함으로써, 6-히드록시-7-메틸퀴놀린을 1.3 g, 수율 47 %로 얻었다.
6-히드록시-7-메틸퀴놀린 (180 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (126 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (69 mg)을 o-디클로로벤젠 (3 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 36 mg, 수율 60 %로 얻었다.
화합물 297: 6,7-디메톡시-4-(7-메톡시-퀴놀린-6-일옥시)-퀴놀린
6-벤질옥시-4-클로로-7-메톡시-퀴놀린 (525 mg)을 트리에틸아민/N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖/20 ㎖)에 용해하고, 20 % 수산화팔라듐 (1.52 g)을 첨가하고, 수소 기체 분위기하의 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 6-히드록시-7-메톡시퀴놀린을 258 mg, 수율 84 %로 얻었다.
6-히드록시-7-메톡시퀴놀린 (65 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (148 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁하고, 155 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 134 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 298: 4-(5-클로로-퀴놀린-6-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
6-히드록시퀴놀린 (0.5 g), 요오드 (1.24 g)을 메탄올/물 (15 ㎖/7.5 ㎖)에 용해하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 세정함으로써 6-히드록시-5-요오드-퀴놀린을 419 mg, 수율 45 %로 얻었다.
6-히드록시-5-요오드-퀴놀린 (100 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (215 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (367 mg)을 o-디클로로벤젠 (12 ㎖)에 현탁하고, 120 ℃에서 5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 20 mg, 수율 12 %로 얻었다.
화합물 299: 6,7-디메톡시-4-(7-페닐-퀴놀린-6-일옥시)-퀴놀린
7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린 (1.02 g)에 트리플루오로아세트산 (15 ㎖), 메탄술폰산 (1.5 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사 (0.8 g)을 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사의 일부 (545 mg)을 트리에틸아민/디클로로메탄 (5 ㎖/20 ㎖)에 현탁하고, 빙냉하 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 트리플루오로-메탄술폰산 4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일 에스테르를 228 mg, 수율 29 % (2 단계)로 얻었다.
트리플루오로-메탄술폰산 4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일 에스테르 (114 mg), 페닐붕소산 (150 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (25 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 용해하고, 반응계에 2 M 탄산칼륨 수용액 (0.3 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사를 트리에틸아민/N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖/10 ㎖)에 용해하고, 수산화팔라듐 (0.83 g)을 첨가하고, 수소 기체 분위기하의 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다.
잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 6-메톡시-7-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린을 63 mg, 수율 79 %로 얻었다.
6-메톡시-7-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 (62 mg)을 o-디클로로벤젠 (20 ㎖)에 용해하고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (227 mg)을 첨가하고, 120 ℃에서 30 분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사를 디클로로메탄 (3 ㎖)에 용해하고, 빙냉하 삼브롬화붕소/1 M 디클로로메탄 용액 (0.3 ㎖)을 첨가하고, 2 일간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (62 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (49 mg)을 o-디클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁하고, 150 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 24 mg, 수율 23 % (3 단계)으로 얻었다.
화합물 300: 6,7-디메톡시-4-(7-메틸-이소퀴놀린-6-일옥시)-퀴놀린
4-메톡시-3-메틸벤즈알데히드 (3.00 g)을 벤젠 (30 ㎖)에 용해하고, 이것에 2,2-디메톡시-에틸아민 (2.10 g)을 첨가하고, 하룻밤 환류 가열하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 테트라히드로푸란 (30 ㎖)에 용해하고, -10 ℃로 냉각하였다. 이것에 클로로포름산에틸 (2.17 g), 트리메틸포스파이트 (2.97 g)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 디클로로메탄 (30 ㎖)에 용해하고, 이것에 사염화티탄 (22.7 g)을 첨가하고, 36 시간 환류 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 1 N 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 3 N 염산으로 추출하였다. 수층을 3 N 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써 6-메톡시-7-메틸이소퀴놀린을 764 mg, 수율 22 %로 얻었다.
6-메톡시-7-메틸이소퀴놀린 (239 mg), 소듐티오메톡시드 (1.58 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (12 ㎖)에 현탁하고, 160 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-히드록시-7-메틸이소퀴놀린을 21 mg, 수율 1 %로 얻었다.
6-히드록시-7-메틸이소퀴놀린 (21 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (81 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (44 mg)을 o-디클로로벤젠 (2.5 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 6 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 24 mg, 수율 58 %로 얻었다.
화합물 301: 4-(7-브로모-이소퀴놀린-6-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
3-브로모-4-메톡시벤즈알데히드 (10.0 g)을 벤젠 (100 ㎖)에 용해하고, 이것에 2,2-디메톡시-에틸아민 (4.89 g)을 첨가하고, 하룻밤 환류 가열하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 테트라히드로푸란 (100 ㎖)에 용해하고, -10 ℃로 냉각하였다. 이것에 클로로포름산에틸 (5.05 g), 트리메틸포스파이트 (6.92 g)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 디클로로메탄 (100 ㎖)에 용해하고, 이것에 사염화티탄 (53.0 g)을 첨가하고, 36 시간 환류 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 1 N 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 3 N 염산으로 추출하였다. 수층을 3 N 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써 7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린을 2.90 g, 수율 26 %로 얻었다.
7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린 (50 mg), 소듐티오메톡시드 (147 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁하고, 150 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 7-브로모-6-히드록시이소퀴놀린을 11 mg, 수율 22 %로 얻었다.
7-브로모-6-히드록시이소퀴놀린 (11 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (31 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (17 mg)을 o-디클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 7 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 9 mg, 수율 48 %로 얻었다.
화합물 302: 4-(5-클로로-7-메틸-퀴놀린-6-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴놀린
6-히드록시-7-메틸퀴놀린 (76 mg)을 클로로벤젠 (7 ㎖)에 용해하고, N-브로모숙시이미드 (180 mg), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (23 mg)을 첨가하고, 80 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 5-브로모-6-히드록시-7-메틸-퀴놀린을 111 mg, 수율 97 %로 얻었다.
5-브로모-6-히드록시-7-메틸-퀴놀린 (110 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (330 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (240 mg)을 o-디클로로벤젠 (10 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 6 시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 19 mg, 수율 10 %로 얻었다.
화합물 303: 6,7-디메톡시-4-(7-피리딘-2-일-이소퀴놀린-6-일옥시)-퀴놀린
7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린 (200 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) (97 mg), 산화 구리 (II) (134 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 현탁하고, 이것에 트리-n-부틸-(2-피리딜)-주석 (618 mg)을 첨가하고, 100 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-메톡시-7-피리딘-2-일-이소퀴놀린을 122 mg, 수율 62 %로 얻었다.
6-메톡시-7-피리딘-2-일-이소퀴놀린 (118 mg), 소듐티오메톡시드 (350 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 현탁하고, 150 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 7-피리딘-2-일-이소퀴놀린-6-올을 30 mg, 수율 27 %로 얻었다.
7-피리딘-2-일-이소퀴놀린-6-올 (20 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (50 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (33 mg)을 o-디클로로벤젠 (3 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 24 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 8 mg, 수율 22 %로 얻었다.
화합물 304: 6,7-디메톡시-4-(7-피리딘-3-일-이소퀴놀린-6-일옥시)-퀴놀린
7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린 (100 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0) (49 mg), 3-피리딘붕소산 (155 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖)와 2 N 탄산칼륨 수용액 (1.5 ㎖)의 혼합 용매에 현탁하고, 80 ℃에서 4.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-메톡시-7-피리딘-3-일-이소퀴놀린을 42 mg, 수율 85 %로 얻었다.
6-메톡시-7-피리딘-3-일-이소퀴놀린 (42 mg), 소듐티오메톡시드 (126 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖)에 현탁하고, 160 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 7-피리딘-3-일-이소퀴놀린-6-올을 7 mg, 수율 17 %로 얻었다.
7-피리딘-3-일-이소퀴놀린-6-올 (7 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (21 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (12 mg)을 o-디클로로벤젠 (1.5 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 7 mg, 수율 55 %로 얻었다.
화합물 305: 6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-7-메틸-퀴나졸린
3-히드록시-4-메틸벤조산 (3 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (60 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (6.81 g), 요오드화메틸 (6.14 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 3-메톡시-4-메틸벤조산 메틸에스테르를 3.48 g, 수율 98 %로 얻었다.
3-메톡시-4-메틸벤조산 메틸에스테르 (1 g)를 아세트산 (1 ㎖)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하여 발연 질산 (1 ㎖)을 조금씩 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 0 ℃의 물 속에 반응액을 조금씩 첨가하여 10 % 수산화나트륨 수용액으로 중성으로 만들었다. 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사 (1.02 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민 (3 ㎖), 20 % 수산화팔라듐 (150 mg)을 첨가하고, 수소 압력하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 클로로포름, 메탄올로 세정하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-아미노-5-메톡시-4-메틸벤조산 메틸에스테르를 522 mg, 수율 48 %로 얻었다.
2-아미노-5-메톡시-4-메틸벤조산 메틸에스테르 (510 mg)를 포름아미드 (5 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 석출한 결정을 에테르로 세정함으로써, 6-메톡시-7-메틸-1H-퀴나졸린-4-온을 275 mg, 수율 55 %로 얻었다.
6-메톡시-7-메틸-1H-퀴나졸린-4-온 (275 mg)을 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.78 ㎖)에 현탁하고, 옥시염화인 (0.3 ㎖)을 첨가하여 100 ℃에서 6 시간 교반하였다. 0 ℃의 물 속에 반응액을 조금씩 첨가하고, 또한 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-클로로-6-메톡시-7-메틸-퀴나졸린을 199 mg, 수율 66 %로 얻었다.
4-클로로-6-메톡시-7-메틸-퀴나졸린 (99 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (6 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.6 ㎖), 20 % 수산화팔라듐 (4 mg)을 첨가하고, 수소 압력하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 클로로포름, 메탄올로 세정하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-메톡시-7-메틸-퀴나졸린을 76 mg, 수율 93 %로 얻었다.
6-메톡시-7-메틸-퀴나졸린 (94 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 용해하고, 소듐티오메톡시드 (376 mg)을 첨가하여 140 ℃에서 1 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-히드록시-7-메틸-퀴나졸린을 64 mg, 수율 73 %로 얻었다.
6-히드록시-7-메틸-퀴나졸린 (38 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (159 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (87 mg)을 o-디클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁하고, 150 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 71 mg, 수율 86 %로 얻었다.
화합물 306: 6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸-크로멘-2-온
6-히드록시-4-메틸-크로멘-2-온 (238 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (165 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 3.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 24 mg, 수율 5 %로 얻었다.
화합물 307: 6,7-디메톡시-4-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-퀴놀린
티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (203 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (110 mg)을 o-디클로로벤젠 (6 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 8 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 4 mg, 수율 1 %로 얻었다.
화합물 308: 6,7-디메톡시-4-(6-플루오로-2-메틸-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린
6-플루오로-2-메틸-퀴놀린-4-올 (237 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (164 mg)을 o-디클로로벤젠 (6 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 11 mg, 수율 7 %로 얻었다.
화합물 309: 6,7-디메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린
2-메틸-퀴놀린-4-올 (213 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (110 mg)를 o-디클로로벤젠 (6 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 7 mg, 수율 2 %로 얻었다.
화합물 310: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸-[1,8]나프틸리딘
2-아미노피리딘 (14.1 g), 트리에틸아민 (19.0 g)을 디클로로메탄 (200 ㎖)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 이것에 디클로로메탄 (30 ㎖)에 용해한 피발로일산클로라이드 (19.9 g)을 천천히 적하하여, 0 ℃에서 15 분간 교반하였다. 그 후, 실온에서 4 시간 교반하고, 반응액을 물 (150 ㎖)에 부었다. 디클로로메탄층을 묽은 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2,2-디메틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드를 25.2 g, 수율 95 %로 얻었다.
2,2-디메틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드 (20.3 g)을 테트라히드로푸란 (230 ㎖)에 용해하고 -78 ℃로 냉각하였다. 이것에 2.44 M n-부틸리튬/n-헥산 용액 (100 ㎖)를 천천히 적하하여, -78 ℃에서 15 분간 교반하였다. 0 ℃에서 2 시간 교반한 후, 다시 -78 ℃로 냉각하여, 이것에 테트라히드로푸란 (25 ㎖)에 용해한 N,N-디메틸포름아미드 (25.0 g)을 천천히 적하하였다. 실온까지 승온한 후, 반응액을 얼음 (50 g)과 6 N 염산 (150 ㎖)의 혼합물에 부어, 실온에서 20 분간 교반하였다. 수층을 탄산칼륨 분말로 중화하고, 디에틸에테르로 추출한 후, 디에틸에테르층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(3-포르밀-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 11.8 g, 수율 50 %로 얻었다.
N-(3-포르밀-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (9.68 g)을 3 N 염산 (140 ㎖)에 용해하고, 환류하에 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 디에틸에테르로 세정하고, 탄산칼륨 분말로 중화하였다. 이것에 디에틸에테르를 첨가하여 추출하고, 디에틸에테르층을 탄산칼륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-아미노-피리딘-3-카르보알데히드를 5.03 g, 수율 88 %로 얻었다.
2-아미노-피리딘-3-카르보알데히드 (2.0 g), 클로로아세톤 (1.5 g)을 5 N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖)에 현탁하고, 밀폐하여 3 일간 방치하였다. 반응액을 10 % 염산으로 중화한 후, 석출한 결정을 여과하여 취하였다. 얻어진 결정에 이소프로판올을 첨가하고, 가열 환류하여, 실온으로 냉각 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 헥산을 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 헥산으로 세정함으로써, 2-메틸-[1, 8]나프틸리딘-3-올을 1.05 g, 수율 40 %로 얻었다.
2-메틸-[1,8]나프틸리딘-3-올 (20 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (84 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (46 mg)을 o-디클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 41 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 311: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸-[1,6]나프틸리딘
4-아미노피리딘 (4.70 g), 트리에틸아민 (6.31 g)을 디클로로메탄 (75 ㎖)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 이것에 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해한 피발로일산클로라이드 (6.63 g)을 천천히 적하하고, 0 ℃에서 15 분간 교반하였다. 그 후, 실온에서 하룻밤 교반하고, 반응액을 물 (50 ㎖)에 부었다. 디클로로메탄층을 묽은 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2,2-디메틸-N-피리딘-4-일-프로피온아미드를 7.70 g, 수율 87 %로 얻었다.
2,2-디메틸-N-피리딘-4-일-프로피온아미드 (5.60 g)을 테트라히드로푸란 (70 ㎖)에 용해하여 -78 ℃로 냉각하였다. 이것에 1.57 M n-부틸리튬/n-헥산 용액 (62 ㎖)를 천천히 적하하여, -78 ℃에서 15 분간 교반하였다. 0 ℃에서 4 시간 교반한 후, 다시 -78 ℃로 냉각하고, 이것에 테트라히드로푸란 (7 ㎖)에 용해한 N,N-디메틸포름아미드 (6.69 g)를 천천히 적하하였다. 실온까지 승온한 후, 반응액을 얼음 (10 g)과 6 N 염산 (30 ㎖)의 혼합물에 부어, 실온에서 15 분간 교반하였다. 수층을 탄산칼륨 분말로 중화하고, 디에틸에테르로 추출한 후, 디에틸에테르층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(3-포르밀-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 3.35 g, 수율 52 %로 얻었다.
N-(3-포르밀-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (3.35 g)을 3 N 염산 (50 ㎖)에 용해하고, 환류하에 5.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 디에틸에테르로 세정하고, 탄산칼륨 분말로 중화하였다. 이것에 디에틸에테르를 첨가하여 추출하고, 디에틸에테르층을 탄산칼륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-아미노-피리딘-3-카르보알데히드를 1.12 g, 수율 58 %로 얻었다.
4-아미노-피리딘-3-카르보알데히드 (1.0 g), 클로로아세톤 (0.7 g)을 5 N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖)에 현탁하고, 밀폐하여 3 일간 방치하였다. 반응액을 10 % 염산으로 중화한 후, 석출한 결정을 여과하여 취하였다. 얻어진 결정에 이소프로판올을 첨가하고, 가열 환류하여, 실온으로 냉각 후 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 헥산을 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 헥산으로 세정함으로써, 2-메틸-[1,6]나프틸리딘-3-올을 0.60 g, 수율 46 %로 얻었다.
2-메틸-[1,6]나프틸리딘-3-올 (20 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (84 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (46 mg)을 o-디클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 23 mg, 수율 55 %로 얻었다.
화합물 312: 1-[2-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시-페닐]-에타논
2-히드록시-5-메톡시아세토페논 (3.00 g), 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (6.65 g), 4-디메틸아미노피리딘 (4.90 g)을 o-디클로로벤젠 (30 ㎖)에 현탁하고, 180 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 1-[2-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시-페닐]-에타논을 2.53 g, 수율 59 %로 얻었다.
1-[2-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메톡시-페닐]-에타논 (2.52 g)을 메탄술폰산 (3 ㎖)와 트리플루오로아세트산 (50 ㎖)의 혼합 용액에 현탁하고, 70 ℃에서 30 분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 탄산수소나트륨 분말로 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 이어서, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 1.23 g, 수율 62 %로 얻었다.
화합물 313: 1-[2-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸-페닐]-에타논
2-히드록시-4,5-디메틸아세토페논 (3.63 g), 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (1.50 g), 4-디메틸아미노피리딘 (2.71 g)을 o-디클로로벤젠 (15 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 1.10 g, 수율 37 %로 얻었다.
화합물 314: 1-[2-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸-페닐]-에타논
1-[2-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸-페닐]-에타논 (화합물 313) (1.10 g)을 메탄술폰산 (0.8 ㎖)와 트리플루오로아세트산 (10 ㎖)의 혼합 용액에 현탁하고, 70 ℃에서 1 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 탄산수소나트륨 분말로 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 이어서, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 700 mg, 수율 83 %로 얻었다.
화합물 315: 1-{2-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-4,5-디메틸-페닐}-에타논
1-[2-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸-페닐]-에타논 (화합물 314) (150 mg), 1-브로모-2-클로로에탄 (191 mg), 탄산칼륨 (307 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (6 ㎖)에 현탁하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 122 mg, 68 %로 얻었다.
화합물 316: 1-{2-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-4,5-디메틸-페닐}-에타논
1-{2-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-4,5-디메틸-페닐}-에타논 (화합물 315) (52 mg), 모르폴린 (34 mg), 탄산칼륨 (90 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 18 mg, 31 %로 얻었다.
화합물 317: 1-{2-[7-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-4,5-디메틸-페닐}-에타논
1-{2-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-4,5-디메틸-페닐}-에타논 (화합물 315) (52 mg), 이미다졸 (27 mg), 탄산칼륨 (90 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 18 mg, 31 %로 얻었다.
화합물 318: 1-{2-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-4,5-디메틸-페닐}-에타논
1-[2-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-4,5-디메틸-페닐]-에타논 (화합물 314) (150 mg), 1-브로모-3-클로로프로판 (210 mg), 탄산칼륨 (307 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (6 ㎖)에 현탁하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 174 mg, 94 %로 얻었다.
화합물 319: 1-{2-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-4,5-디메틸-페닐}-에타논
1-{2-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-4,5-디메틸-페닐}-에타논 (화합물 318) (77 mg), 모르폴린 (49 mg), 탄산칼륨 (131 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 60 mg, 68 %로 얻었다.
화합물 320: 1-{2-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-4,5-디메틸-페닐}-에타논 염산염
1-{2-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-4,5-디메틸-페닐}-에타논 (화합물 319) (344 mg)을 염산-메탄올 용액 (10 ㎖)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 세정, 감압 건조함으로써, 표제의 화합물을 398 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 321: 1-{2-[7-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-4,5-디메틸-페닐}-에타논
1-{2-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-4,5-디메틸-페닐}-에타논 (화합물 318) (77 mg), 이미다졸 (38 mg), 탄산칼륨 (131 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 52 mg, 61 %로 얻었다.
화합물 322: 3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-카르복실산 프로필에스테르
3-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 (2 g)을 1-프로판올 (10 ㎖)에 용해하고, 0 ℃로 만들어 염화티오닐 (l.16 ㎖)을 천천히 적하하였다. 120 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 3-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 프로필에스테르를 2.15 g, 수율 88 %로 얻었다.
3-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 프로필에스테르 (460 mg), 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (200 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg)을 o-디클로로벤젠 (4 ㎖)에 현탁하고, 120 ℃에서 5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 프로필에스테르를 165 mg, 수율 50 %로 얻었다.
3-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 프로필에스테르 (160 mg)를 트리플루오로아세트산 (1.5 ㎖)에 용해하고, 메탄술폰산 (0.15 ㎖)을 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 프로필에스테르를 87 mg, 수율 68 %로 얻었다.
3-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 프로필에스테르 (80 mg), 1-브로모-2-클로로에탄 (0.082 ㎖)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (274 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 85 mg, 수율 91 %로 얻었다.
화합물 323: 3-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-카르복실산 프로필에스테르
3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-카르복실산 프로필에스테르 (화합물 322) (80 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (484 mg), 모르폴린 (0.15 ㎖)을 첨가하고, 60 ℃에서 2 일간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 52 mg, 수율 59 %로 얻었다.
화합물 324: 3-[7-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-카르복실산 프로필에스테르
3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-카르복실산 프로필에스테르 (화합물 322) (138 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (274 mg), 이미다졸 (101 mg)을 첨가하고, 60 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 105 mg, 수율 70 %로 얻었다.
화합물 325: 3-[7-(3-클로로-프로폭시}-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-카르복실산 프로필에스테르
3-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 프로필에스테르 (240 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (6 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (822 mg), 1-브로모-3-클로로프로판 (0.29 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 230 mg, 수율 81 %로 얻었다.
화합물 326: 3-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-카르복실산 프로필에스테르
3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-카르복실산 프로필에스테르 (화합물 325) (110 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (317 mg), 모르폴린 (0.1 ㎖)을 첨가하고, 60 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 106 mg, 수율 87 %로 얻었다.
화합물 327: 3-[7-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-카르복실산 프로필에스테르
3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-카르복실산프로필에스테르 (화합물 325) (110 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (317 mg), 이미다졸 (78 mg)을 첨가하고, 60 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 97 mg, 수율 82 %로 얻었다.
화합물 328: 7-벤질옥시-6-메톡시-4-(6-메틸-2-티아졸-2-일-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린
2-요오드-6-피콜린-3-올 (10 g), 4-클로로-7-벤질옥시-6-메톡시퀴놀린 (6.8 g), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (12.2 g)을 1,2-디클로로벤젠 (400 ㎖)에 용해하고, 125 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 7-벤질옥시-4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린을 5.2 g, 수율 31 %로 얻었다.
7-벤질옥시-4-(2-요오드-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린 (100 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (23 mg), 트리-n-부틸-(티아졸-2-일)-주석 (113 mg), 산화 구리 (II) (32 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)를 첨가하고, 100 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 43 mg, 수율 46 %로 얻었다.
화합물 329: 6-메톡시-4-(6-메틸-2-티아졸-2-일-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-올
7-벤질옥시-6-메톡시-4-(6-메틸-2-티아졸-2-일-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 328) (40 mg)에 트리플루오로아세트산 (1 ㎖), 메탄술폰산 (0.1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하여 알칼리 성으로 만든 후 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 23 mg, 수율 70 %로 얻었다.
화합물 330: 2-[6-메톡시-4-(6-메틸-2-티아졸-2-일-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올
2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 (500 mg)에, N,N-디메틸포름아미드 (150 ㎖)에 용해한 2-메톡시프로판 (1 g)을 첨가하고, 파라톨루엔술폰산 (10 mg)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 n-부탄올로 추출한 후, n-부탄올층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (2,2-디메틸[1,3]디옥산-5-일)-메탄올을 378 mg, 수율 55 %로 얻었다.
6-메톡시-4-(6-메틸-2-티아졸-2-일-피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 329) (20 mg), (2,2-디메틸[1,3]디옥산-5-일)-메탄올 (24 mg)에 톨루엔 (0.4 ㎖)을 첨가하고, 트리페닐포스핀 (43 mg), 톨루엔 (0.2 ㎖)에 용해한 디에틸아조카르보디이미드 (29 mg)을 순서대로 첨가하고 실온에서 4 시간 교반한 후, 1 N 황산수용액 (1 ㎖)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 세정하고, 아세트산에틸층을 1 N 염산으로 추출하였다. 수층을 합쳐서 탄산칼륨으로 알칼리성으로 만들고, 아세트산에틸로 추출하여 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 4.7 mg, 수율 19 %로 얻었다.
화합물 331: 7-벤질옥시-4-(5,6-디메틸-2-페닐-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린
5,6-디메틸-2-페닐-피리딘-3-올 (400 mg), 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (1.81 g), 4-디메틸아미노피리딘 (736 mg)을 o-디클로로벤젠 (10 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 965 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 332: 4-(5,6-디메틸-2-페닐-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올
7-벤질옥시-4-(5,6-디메틸-2-페닐-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린 (화합물 331) (958 mg)을 트리플루오로아세트산 (9.5 ㎖)에 용해하고, 메탄술폰산 (0.95 ㎖)를 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 848 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 333: 2-[4-(5,6-디메틸-2-페닐-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-에탄올
4-(5,6-디메틸-2-페닐-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올 (화합물 332) (162 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (180 mg), 2-브로모에탄올 (0.1 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 135 mg, 수율 76 %로 얻었다.
화합물 334: 4-(5,6-디메틸-2-페닐-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린
4-(5,6-디메틸-2-페닐-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올 (화합물 332) (150 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (167 mg), 에피브로모히드린 (O.1 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 140 mg, 수율 82 %로 얻었다.
화합물 335: 3-[4-(5,6-디메틸-2-페닐-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1,2-디올
4-(5,6-디메틸-2-페닐-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린 (화합물 334) (130 mg)을 염화메틸렌 (2 ㎖)에 용해하고, 0 ℃로 만들고 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)을 첨가하여 0 ℃에서 30 분 교반 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 만들어 교반하고, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 89 mg, 수율 66 %로 얻었다.
화합물 336: 2-[4-(5,6-디메틸-2-페닐-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올
4-(5,6-디메틸-2-페닐-피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올 (화합물 332) (85 mg)을 테트라히드로푸란 (2 ㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀 (120 mg), (2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올 (40 mg), 디에틸아조디카르복실산 (0.083 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 또한, 1 N 황산 (4 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 만들어 교반하고, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 80 mg, 수율 76 %로 얻었다.
화합물 337: 3-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6-디메틸-[2,2']비피리딘
5,6-디메틸-3-히드록시-[2,2']비피리딘 (241 mg), 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (1.08 g), 4-디메틸아미노피리딘 (441 mg), 탄산세슘 (1.18 g)을 디메틸술폭시드 (6 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 408 mg, 수율 73 %로 얻었다.
화합물 338: 4-(5,6-디메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올
3-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6-디메틸-[2,2']비피리딘 (화합물 337) (497 mg)을 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)에 용해하고, 메탄술폰산 (0.5 ㎖)을 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 반 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 437 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 339: 2-[4-(5,6-디메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-에탄올
4-(5,6-디메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올 (화합물 338) (80 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (89 mg), 2-브로모에탄올 (0.05 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 77 mg, 수율 88 %로 얻었다.
화합물 340 : 3-[4-(5,6-디메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1-올
4-(5,6-디메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올 (화합물 338) (45 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 현탁하고, 탄산칼륨 (50 mg), 3-브로모-1-프로판올 (0.03 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 22 mg, 수율 42 %로 얻었다.
화합물 341: 3-(6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6-디메틸-[2,2']비피리딘
4-(5,6-디메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올 (화합물 338) (97 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (107 mg), 에피브로모히드린 (0.07 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 99 mg, 수율 89 %로 얻었다.
화합물 342: 3-[4-(5,6-디메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1,2-디올
3-(6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6-디메틸-[2,2']비피리딘 (화합물 341) (95 mg)을 염화메틸렌 (2 ㎖)에 용해하고, 0 ℃로 만들고 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)을 첨가하여 0 ℃에서 30분간 교반한 후, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 만들어 교반하고, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리 성으로 만들었다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 63 mg, 수율 64 %로 얻었다.
화합물 343: 2-[4-(5,6-디메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올
4-(5,6-디메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올 (화합물 338) (80 mg)을 테트라히드로푸란 (2 ㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀 (112 mg), (2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올 (38 mg), 디에틸아조디카르복실레이트 (0.078 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 또한, 1 N 황산 (4 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 만들어 교반하고, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리 성으로 만들었다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 50 mg, 수율 52 %로 얻었다.
화합물 344: 3-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6-디메틸-[2,3']비피리딘
5,6-디메틸-3-히드록시-[2,3']비피리딘 (400 mg), 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (1.80 g), 4-디메틸아미노피리딘 (732 mg)을 o-디클로로벤젠 (8 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 6 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 811 mg, 수율 88 %로 얻었다.
화합물 345: 4-(5,6-디메틸-[2,3']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올
3-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6-디메틸-[2,3']비피리딘 (화합물 344) (804 mg)을 트리플루오로아세트산 (8 ㎖)에 용해하고, 메탄술폰산 (0.8 ㎖)을 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 반 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 777 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 346: 2-[4-(5,6-디메틸-[2,3']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-에탄올
4-(5,6-디메틸-[2,3']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올 (화합물 345) (150 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (167 mg), 2-브로모에탄올 (0.09 ㎖)을 첨가하고, 70° C에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 132 mg, 수율 79 %로 얻었다.
화합물 347: 3-[4-(5,6-디메틸-[2,3']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1-올
4-(5,6-디메틸-[2,3']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올 (화합물 345) (45 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (50 mg), 3-브로모-1-프로판올 (0.03 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 13 mg, 수율 24 %로 얻었다.
화합물 348: 3-(6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6-디메틸-[2,3']비피리딘
4-(5,6-디메틸-[2,3']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올 (화합물 345) (146 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (162 mg), 에피브로모히드린 (O.1 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 98 mg, 수율 59 %로 얻었다.
화합물 349: 3-[4-(5,6-디메틸-[2,3']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1,2-디올
3-(6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6-디메틸-[2,3']비피리딘 (화합물 348) (92 mg)을 염화메틸렌 (2 ㎖)에 용해하고, 0 ℃로 만들고 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)을 첨가하여 0 ℃에서 30 분 교반 후, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 만들어 교반하고, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리 성으로 만들었다. 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 34 mg,수율 36 %로 얻었다.
화합물 350: 2-[4-(5,6-디메틸-[2,3']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올
4-(5,6-디메틸-[2,3']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올 (화합물 345) (80 mg)을 테트라히드로푸란 (2 ㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀 (112 mg), (2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올 (38 mg), 디에틸아조디카르복시레이트 (0.078 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 또한, 1 N 황산 (4 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 만들어 교반하고, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물을 54 mg, 수율 56 %로 얻었다.
화합물 351: 7-벤질옥시-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린
3-히드록시-2-메틸-4-퀴놀린카르복실산 (1.5 g), 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (2 g), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (2.4 g)을 1,2-디클로로벤젠 (70 ㎖)에 용해하고, 150 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하여, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 2.4 g, 수율 85 %로 얻었다.
화합물 352: 6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-올
7-벤질옥시-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 351) (1 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ㎖)에 용해하고, 20 % 수산화팔라듐 (100 mg)을 첨가하고, 실온, 수소 기류하에 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액의 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 647 mg, 수율 85 %로 얻었다.
화합물 353: 7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 352) (200 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖)에 용해하고, 1-브로모-2-클로로에탄 (432 mg), 탄산칼륨 (416 mg)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 186 mg, 수율 78 %로 얻었다.
화합물 354: 2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸아민
2-{2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-이소인돌-1,3-디온 (화합물 367) (20 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 히드라진 (13 mg)을 첨가하고 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 16 mg, 수율 98 %로 얻었다.
화합물 355: {2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-디메틸-아민
7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 353) (100 mg), 탄산칼륨 (500 mg), 요오드화나트륨 (20 mg), 물 (0.05 ㎖)에 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 3일간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 34.2 mg, 수율 33 %로 얻었다.
화합물 356: N-{2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-구아니딘
1,3-디보크-2-(트리플루오로메틸술포닐)구아니딘 (355 mg)에 디클로로메탄 (1 ㎖), N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ㎖)에 용해한 2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸아민 (화합물 354) (340 mg)을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액의 용매를 감압하에서 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 N-{2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-N',N"-디보크-구아디닌을 223 mg, 수율 33 %로 얻었다.
N-{2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-N',N"-디보크-구아디닌 (222 mg)에 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)을 첨가한 후, 0 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 알칼리 성으로 하여, n-부탄올로 추출하고, n-부탄올층을 물로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 150 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 357: 4-{2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸카르바모일}-3,3-디메틸-부탄산
7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 353) (50 mg), 탄산칼륨 (53 mg), 4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 (54 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)을 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반한 후, 100 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 3.5 mg, 수율 5 %로 얻었다.
화합물 358: 6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-퀴놀린
7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 353) (35 mg), 탄산칼륨 (37 mg), 피페리딘 (23 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)를 첨가하고, 75 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 35 mg, 수율 89 %로 얻었다.
화합물 359: (1-{2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-피페리딘-3-일)-메탄올
7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 353) (50 mg), 탄산칼륨 (53 mg), 피페리딘-3-일-메탄올 (44 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반한 후, 100 ℃에서 하루 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 33 mg, 수율 55 %로 얻었다.
화합물 360: 1-{2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-피페리딘-3-카르복실산아미드
7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 353) (50 mg), 탄산칼륨 (53 mg), 피페리딘-3-카르보아미드 (49 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 45 mg, 수율 72 %로 얻었다.
화합물 361: 1-{2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-피페리딘-3-카르복실산 에틸에스테르
7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 353) (50 mg), 탄산칼륨 (53 mg), 피페리딘-3-카르복실산에틸에스테르 (60 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 36 mg, 수율 54 %로 얻었다.
화합물 362: 1-{2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산아미드
7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 353) (50 mg), 탄산칼륨 (53 mg), 피페리딘-4-카르보아미드 (49 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 20 mg, 수율 32 %로 얻었다.
화합물 363: 1-{2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르
7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 353) (50 mg), 탄산칼륨 (53 mg), 피페리딘-4-카르복실산에틸에스테르 (60 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물을 48 mg, 수율 73 %로 얻었다.
화합물 364: 1-{2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-피페리딘-4-올
7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 353) (50 mg), 탄산칼륨 (53 mg), 피페리딘-4-올 (38 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)를 첨가하고, 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온에서 냉각하여, 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 24 mg, 수율 41 %로 얻었다.
화합물 365: 6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린
7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 353) (50 mg), 탄산칼륨 (53 mg), 모르폴린 (33 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각하여, 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 23 mg, 수율 41 %로 얻었다.
화합물 366: 6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린염산염
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린 (화합물 365) (748 mg)에 염산메탄올 용액 (30 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 표제 화합물을 900 mg, 수율 59 %로 얻었다.
화합물 367: 2-{2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-이소인돌-1,3-디온
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 352) (100 mg), 2-(2-브로모-에틸)-이소인돌-1,3-디온 (229 mg), 탄산칼륨 (125 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 83 mg, 수율 55 %로 얻었다.
화합물 368: 7-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린
7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 353) (50 mg), 탄산칼륨 (53 mg), 이미다졸 (26 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각하여, 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 31 mg, 수율 57 %로 얻었다.
화합물 369: 2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에탄올
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 352) (100 mg), 탄산칼륨 (250 mg)에, N,N-디메틸포름아미드 (6 ㎖)에 용해한 2-브로모-에탄올 (226 mg)을 첨가하고 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 51.3 mg, 수율 45 %로 얻었다.
화합물 370: 2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트아미드
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 352) (50 mg), 브로모아세트아미드 (62 mg), 탄산칼륨 (62 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 49 mg, 수율 83 %로 얻었다.
화합물 371: [6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트산메틸 에스테르
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 352) (50 mg), 브로모아세트산메틸 (69 mg), 탄산칼륨 (62 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 23 mg, 수율 38 %로 얻었다.
화합물 372: [6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-아세트산에틸 에스테르
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 352) (50 mg), 브로모아세트산에틸 (75 mg), 탄산칼륨 (62 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하여, 아세트산에틸층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 31 mg, 수율 49 %로 얻었다.
화합물 373: 2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-말론산디에틸 에스테르
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 352) (50 mg), 2-브로모-말론산디에틸 (75 mg), 탄산칼륨 (62 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 134 mg, 수율 88 %로 얻었다.
화합물 374: 2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1,3-디올
2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-말론산디에틸에스테르 (화합물 373) (50 mg)을 테트라히드로푸란 (1 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 수소화알루미늄리튬 (10 mg)을 첨가하고, 0 ℃에서 3 시간 교반한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 반응을 정지하여, 셀라이트 여과한 후, 여액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 9.1 mg, 수율 22 %로 얻었다.
화합물 375: 7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 352) (200 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖)에 용해하고, 1-브로모-3-클로로프로판 (474 mg), 탄산칼륨 (416 mg)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 203 mg, 수율 83 %로 얻었다.
화합물 376: 3-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필아민
2-{3-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-이소인돌-1,3-디온 (화합물 380) (21 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 히드라진 (13 mg)을 첨가하고 실온에서 4 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 15 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 377: N-{3-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-구아니딘
7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 375) (40 mg), 탄산칼륨 (41 mg), 구아니딘염산염 (28 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)를 첨가하고, 수소화나트륨 (39 mg)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 n-부탄올로 추출하여, n-부탄올층을 물로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 7 mg, 수율 17 %로 얻었다.
화합물 378: 6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-퀴놀린
7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 375) (40 mg), 탄산칼륨 (41 mg), 피페리딘 (25 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)를 첨가하고, 75 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각하여, 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 32 mg, 수율 72 %로 얻었다.
화합물 379: 6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린
7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 375) (52 mg), 탄산칼륨 (53 mg), 모르폴린 (33 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각하여, 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 31 mg, 수율 53 %로 얻었다.
화합물 380: 2-{3-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-프로필}-이소인돌-1,3-디온
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 352) (100 mg), 2-(3-브로모-프로필)-이소인돌-1,3-디온 (242 mg), 탄산칼륨 (125 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 108 mg, 수율 69 %로 얻었다.
화합물 381: 7-(3-이미다졸-1-일-프로폭시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린
7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 375) (52 mg), 탄산칼륨 (53 mg), 이미다졸 (26 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각하여, 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 31 mg, 수율 81 %로 얻었다.
화합물 382: 3-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1-올
7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 375) (69 mg), 탄산칼륨 (70 mg), 물 (10 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각하여, 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 40 mg, 수율 61 %로 얻었다.
화합물 383: 6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 352) (100 mg), 탄산칼륨 (125 mg), 에피브로모히드린 (124 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)를 첨가하고 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각하여, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 62 mg, 수율 53 %로 얻었다.
화합물 384: 3-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1,2-디올
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린 (화합물 383) (30 mg)을 디클로로메탄 (1.5 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)를 첨가한 후, 0 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 1 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 21 mg, 수율 67 %로 얻었다.
화합물 385: (S)-3-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1,2-디올
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 352) (50 mg), 탄산칼륨 (62 mg), (S)-에피클로로히드린 (42 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)를 첨가하고 90 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각하여, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 (S)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린을 33 mg, 수율 54 %로 얻었다.
(S)-6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린 (30 mg)을 디클로로메탄 (1 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)를 적하한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고 알칼리성으로 하여, 아세트산에틸로 추출하여, 아세트산에틸층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 24 mg, 수율 76 %로 얻었다.
화합물 386: (R)-3-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1,2-디올
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 352) (100 mg), 탄산칼륨 (125 mg), (R)-에피클로로히드린 (124 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)를 첨가하고 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각하여, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 디클로로메탄 (3 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (3 ㎖)를 적하한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 1 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 알칼리성으로 하여, 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 24 mg, 수율 76 %로 얻었다.
화합물 387: 2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 352) (50 mg), 트리페닐포스핀 (158 mg)을 테트라히드로푸란 (1 ㎖)에 용해하고, (2,2-디메틸[1,3]디옥산-5-일)-메탄올 (27 mg), 테트라히드로푸란 (0.2 ㎖)에 용해한 디에틸아조카르보디이미드 (105 mg)를 첨가하고 실온에서 5 시간 교반한 후, 1 규정 황산수용액 (1 ㎖)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 1 규정 수산화나트륨을 첨가하고 알칼리성으로 만들고, 아세트산에틸로 추출하여 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 29 mg, 수율 45 %로 얻었다.
화합물 388: 2,2-비스-히드록시메틸-3-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1-올
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 352) (50 mg), 탄산칼륨 (62 mg), 2-브로모메틸-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올 (90 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖)를 첨가하고 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각하여, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 디클로로메탄 (3 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (3 ㎖)를 적하한 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 1 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 14 mg, 수율 21 %로 얻었다.
화합물 389: 2-브로모메틸-2-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올
6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 352) (300 mg), 탄산칼륨 (375 mg), 2-비스-(브로모메틸)-프로판-1,3-디올 (710 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (9 ㎖)를 첨가하고 45 ℃에서 3일간 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 132 mg, 수율 28 %로 얻었다.
화합물 390: 1-[3-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린-2-일]-에탄온
3-히드록시-퀴놀린-2-카르보알데히드 (1.7 g)을 테트라히드로푸란 (50 ㎖)에 용해하고, -78 ℃로 냉각하여 메틸마그네슘브로미드 (32 ㎖)를 천천히 적하하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 10 % 염산에서 중성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사 (1.73 g)를 메탄올 (8 ㎖), 디클로로메탄 (24 ㎖)에 용해하고, 이산화망간 (19.5 g)을 첨가하고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 클로로포름, 메탄올로 세정하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (3-히드록시-퀴놀린-2-일)-에탄온을 878 mg, 수율 54 %로 얻었다.
(3-히드록시-퀴놀린-2-일)-에탄온 (878 mg), 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (7.03 g), 4-디메틸아미노피리딘 (3.44 g)을 o-디클로로벤젠 (20 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 1-[3-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린-2-일]-에탄온을 758 mg, 수율 36 %로 얻었다.
1-[3-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린-2-일]-에탄온 (758 mg)을 트리플루오로아세트산 (6 ㎖)에 용해하고, 메탄술폰산 (0.6 ㎖)을 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 반 교반하였다. 실온에 냉각, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 609 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 391: 1-{3-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-퀴놀린-2-일}-에탄온
1-[3-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린-2-일]-에탄온 (화합물 390) (86 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mI)에 용해하고, 탄산칼륨 (330 mg), 1-브로모-2-클로로에탄 (1 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 1-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-퀴놀린-2-일}-에탄온을 75 mg, 수율 74 %로 얻었다.
1-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-퀴놀린-2-일}-에탄온 (37 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (242 mg), 모르폴린 (0.1 ㎖)를 첨가하고, 60 ℃에서 2 일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 11 mg, 수율 27 %로 얻었다.
화합물 392: 1-{3-[7-(2-히드록시-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-퀴놀린-2-일}-에탄온
1-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-퀴놀린-2-일}-에탄온 (37 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (363 mg), 물 (0.1 ㎖)를 첨가하고, 60 ℃에서 5 일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 2 mg, 수율 6 %로 얻었다.
화합물 393: 1-(3-{7-[2-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시}-퀴놀린-2-일)-에탄온
1-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-퀴놀린-2-일}-에탄온 (46 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (45 mg), 3-히드록시피페리딘 (33 mg)을 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 37 mg, 수율 70 %로 얻었다.
화합물 394: 1-[3-(6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린-2-일]-에탄온
1-[3-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린-2-일]-에탄온 (화합물 390} (200 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (6 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (230 mg), 에피브로모히드린 (O.1 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 152 mg, 수율 66 %로 얻었다.
화합물 395: 1-{3-[7-(2,3-디히드록시-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-퀴놀린-2-일}-에탄논
1-[3-(6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린-2-일]-에탄온 (화합물 394) (150 mg)을 염화메틸렌 (2 ㎖)에 용해하고, 0 ℃로 만들고 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)를 첨가하여 0 ℃에서 30 분간 교반한 후, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 만들어 교반하고, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 140 mg, 수율 90 %로 얻었다.
화합물 396: 1-{3-[7-(3-히드록시-2-히드록시메틸-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-퀴놀린-2-일}-에탄온
1-[3-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린-2-일]-에탄온 (화합물 390) (50 mg)을 테트라히드로푸란 (1 ㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀 (73 mg), (2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올 (24 mg), 디에틸아조디카르복실레이트 (0.05 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 또한, 1 N 황산 (3 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 만들어 교반하여, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 47 mg, 수율 75 %로 얻었다.
화합물 397: 3-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸-[1,8]나프틸리딘
3-히드록시-2-메틸-[1,8]나프틸리딘 (400 mg), 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (2.25 g), 4-디메틸아미노피리딘 (915 mg)을 o-디클로로벤젠 (8 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 736 mg, 수율 70 %로 얻었다.
화합물 398: 3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-메틸-[1,8]나프틸리딘
3-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸-[1,8]나프틸리딘 (화합물 397) (730 mg)을 트리플루오로아세트산 (7 ㎖)에 용해하고, 메탄술폰산 (0.7 ㎖)를 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 교반하였다. 실온에 냉각, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-[7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-메틸-[1,8]나프틸리딘을 604 mg, 수율 100 %로 얻었다.
3-[7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-메틸-[1,8]나프틸리딘 (45 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (187 mg), 1-브로모-2-클로로에탄 (0.06 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 46 mg, 수율 90 %로 얻었다.
화합물 399: 1-{2-[6-메톡시-4-(2-메틸-[1,8]나프틸리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-피페리딘-3-올
3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-메틸-[1,8]나프틸리딘 (화합물 398) (42 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (44 mg), 3-히드록시피페리딘 (32 mg)을 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 29 mg, 수율 56 %로 얻었다.
화합물 400: 2-[6-메톡시-4-(2-메틸-[1,8]나프틸리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에탄올
3-[7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-메틸-[1,8]나프틸리딘 (162 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (202 mg), 2-브로모에탄올 (0.1 ㎖)를 첨가하고, 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 130 mg, 수율 70 %로 얻었다.
화합물 401: 3-(6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸-[1,8]나프틸리딘
3-[7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-메틸-[1,8]나프틸리딘 (130 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (162 mg), 에피브로모히드린 (0.1 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 83 mg, 수율 55 %로 얻었다.
화합물 402: 3-[6-메톡시-4-(2-메틸-[1,8]나프틸리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1-올
3-[7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-메틸-[1,8]나프틸리딘 (45 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (56 mg), 3-브로모-1-프로판올 (0.04 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 36 mg, 수율 71 %로 얻었다.
화합물 403: 3-[6-메톡시-4-(2-메틸-[1,8]나프틸리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1,2-디올
3-(6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸-[1,8]나프틸리딘 (화합물 401) (76 mg)을 염화메틸렌 (2 ㎖)에 용해하고, 0 ℃로 만들어 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖)를 첨가하고 0 ℃에서 30 분 교반 후, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 만들어 교반하고, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 46 mg, 수율 56 %로 얻었다.
화합물 404: 2-[6-메톡시-4-(2-메틸-[1,8]나프틸리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올
3-[7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-메틸-[1,8]나프틸리딘 (85 mg)을 테트라히드로푸란 (2 ㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀 (134 mg), (2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올 (45 mg), 디에틸아조디카르복실산 (0.1 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 또한, 1 N 황산 (4 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 만들어 교반하고, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 41 mg, 수율 39 %로 얻었다.
화합물 405: 4-[6-메톡시-4-(2-메틸-[1,8]나프틸리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-부탄-1-올
3-[7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-메틸-[1,8]나프틸리딘 (45 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (56 mg), 4-브로모-1-부탄올 (62 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 19 mg, 수율 35 %로 얻었다.
화합물 406: 3-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸-[1,6]나프틸리딘
3-히드록시-2-메틸-[1,6]나프틸리딘 (400 mg), 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (2.25 g), 4-디메틸아미노피리딘 (915 mg)을 o-디클로로벤젠 (8 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 597 mg, 수율 56 %로 얻었다.
화합물 407: 2-[6-메톡시-4-(2-메틸-[1,6]나프틸리딘-3-일옥시)-퀴놀리딘-7-일옥시]-에탄올
3-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸-[1,6]나프틸리딘 (화합물 406) (590 mg)을 트리플루오로아세트산 (6 ㎖)에 용해하고, 메탄술폰산 (0.6 ㎖)를 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 교반하였다. 실온에 냉각, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸-[1,6]나프틸리딘을 456 mg, 수율 98 %로 얻었다.
3-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸-[1,6]나프틸리딘 (157 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (8 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (195 mg), 2-브로모에탄올 (0.1 ㎖)를 첨가하고, 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 147 mg, 수율 83 %로 얻었다.
화합물 408: 3-[6-메톡시-4-(2-메틸-[1,6]나프틸리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1,2-디올
3-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸-[1,6]나프틸리딘 (126 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (8 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (156 mg), 에피브로모히드린 (0.1 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-(6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸-[1,6]나프틸리딘을 48 mg, 수율 33 %로 얻었다.
3-(6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸-[1,6]나프틸리딘 (44 mg)을 염화메틸렌 (2 ㎖)에 용해하고, 0 ℃로 만들고 트리플루오로아세트산 (0.4 ㎖)를 첨가하여 0 ℃에서 30 분간 교반한 후, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 만들어 교반하고, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 7 mg, 수율 15 %로 얻었다.
화합물 409: 2-[6-메톡시-4-(2-메틸-[1,6]나프틸리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올
3-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-메틸-[1,6]나프틸리딘 (85 mg)을 테트라히드로푸란 (2 ㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀 (134 mg), (2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올 (45 mg), 디에틸아조디카르복실산 (0.1 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 또한, 1 N 황산 (4 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 하여 교반하고, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 66 mg, 수율 63 %로 얻었다.
화합물 410: [6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일]-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민
아세트산팔라듐 (62 mg), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (170 mg)을 톨루엔 (16 ㎖)에 용해하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 트리플루오로-메탄술폰산 4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일 에스테르 (400 mg), 2-모르폴린-4-일-에틸아민 (1.12 ㎖)를 첨가하고, 추가로 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응액에 탄산세슘 (1.97 g)을 첨가하고, 90 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 (4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일)-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민을 53 mg, 수율 14 %로 얻었다.
(4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일)-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아민 (53 mg), 3-히드록시-2-메틸-퀴놀린-4-카르복실산 (126 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (200 mg)을 o-디클로로벤젠 (8 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 12 mg, 수율 16 %로 얻었다.
화합물 411: 3-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일]-프로판-1-올
3-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일]-아크릴산에틸에스테르 (화합물 413) (310 mg)을 트리에틸아민/N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ㎖/13 ㎖)에 용해하고, 20 % 수산화팔라듐 (1.27 g)을 첨가하고, 수소 기체 분위기하의 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일]-프로피온산에틸에스테르를 80 mg, 수율 26 %로 얻었다.
3-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일]-프로피온산에틸에스테르 (80 mg)을 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 디이소부틸알루미늄히드리드/0.93 M 헥산 용액 (1 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 50 mg, 수율 69 %로 얻었다.
화합물 412: 6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-7-(3-모르폴린-4-일-프로필)-퀴놀린
3-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일]-프로판-1-올 (화합물 411) (23 mg)을 트리에틸아민/디클로로메탄 (1 ㎖/4 ㎖)에 용해하고, 메탄술포닐클로라이드 (0.2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (230 mg), 모르폴린 (0.2 ㎖)를 첨가하고, 70 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 17 mg, 수율 63 %로 얻었다.
화합물 413: 3-[6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-7-일]-아크릴산에틸에스테르
아세트산팔라듐 (28 mg), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (80 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 트리플루오로-메탄술폰산 4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일에스테르 (100 mg), 아크릴산에틸에스테르 (0.08 ㎖)를 첨가하고, 추가로 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 (0.12 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 6 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사, 3-히드록시-2-메틸-퀴놀린 (63 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (175 mg)을 o-디클로로벤젠 (3 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 2 일간 교반하였다. 실온에 냉각, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 28 mg, 수율 23 % (2 단계)로 얻었다.
화합물 414: 6-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-7-피리딘-4-일-퀴놀린
트리플루오로-메탄술폰산4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일에스테르 (114 mg), 4-피리딘보란산 (55 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (30 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 용해하고, 반응계에 2 M 탄산칼륨 수용액 (0.3 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사 (84 mg)을 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
상기에서 얻어진 잔사의 일부 (58 mg), 3-히드록시-2-메틸-퀴놀린-4-카르복실산 (124 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (120 mg)을 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)에 용해하고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하고, 추가로 160 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온에 냉각한 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 14 mg, 수율 16 % (2 단계)로 얻었다.
화합물 415: 6-벤질옥시-7-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린
3-히드록시-2-메틸-4-퀴놀린카르복실산 (549 mg), 6-벤질옥시-4-클로로-7-메톡시퀴놀린 (810 mg), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (990 mg)을 1,2-디클로로벤젠 (40 ㎖)에 용해하고, 150 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 718 mg, 수율 63 %로 얻었다.
화합물 416: 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-7-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린
6-벤질옥시-7-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (화합물 415) (700 mg)에 트리플루오로아세트산 (5 ㎖), 메탄술폰산 (0.2 ㎖)를 첨가하고, 100 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 포화 중조수, 물로 세정후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 7-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-6-올을 26 mg, 수율 5 %로 얻었다.
7-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-6-올 (25 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)에 용해하고, 1-브로모-2-클로로에탄 (54 mg), 탄산칼륨 (52 mg)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 6-(2-클로로-에톡시)-7-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린을 24 mg, 수율 79 %로 얻었다.
6-(2-클로로-에톡시)-7-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린 (24 mg), 탄산칼륨 (25 mg), 이미다졸 (12 mg), 요오드화나트륨 (1.8 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)를 첨가하고, 75 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각하여, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 9.2 mg, 수율 36 %로 얻었다.
화합물 417: 3-[7-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-6-일옥시]-프로판-1,2-디올
7-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-퀴놀린-6-올 (189 mg), 탄산칼륨 (236 mg), 에피브로모히드린 (234 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (6 ㎖)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 7-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-6-옥시라닐메톡시-퀴놀린을 59 mg, 수율 27 %로 얻었다.
7-메톡시-4-(2-메틸-퀴놀린-3-일옥시)-6-옥시라닐메톡시-퀴놀린 (59 mg)을 디클로로메탄 (2 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)를 적하한 후, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 1 규정 수산화나트륨을 첨가하고 알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 18 mg, 수율 29 %로 얻었다.
화합물 418: (6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)-퀴놀린-3-일-아민
4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (88 mg), 3-아미노퀴놀린 (72 mg)을 디메틸아세트아미드 (1 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 60 % 수소화나트륨 (46 mg)을 첨가하였다. 80 ℃에서 2 시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 황산나트륨 무수물로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 37 mg, 수율 28 %로 얻었다.
화합물 419: 2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일술파닐)-5-플루오로-벤조산 에틸 에스테르
5-플루오로-2-머캅토벤조산 (278 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (300 mg)을 아세토니트릴 (6 ㎖)에 현탁하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일술파닐)-5-플루오로-벤조산을 152 mg, 수율 31 %로 얻었다.
2-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일술파닐)-5-플루오로-벤조산 (76 mg)을 에탄올 (387 mg)에 현탁하여 0 ℃로 냉각하였다. 이것에 염화티오닐 (50 mg)을 천천히 적하한 후, 20 시간 환류 가열을 행하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 20 % 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서, 아세트산에틸층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-헥산계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 68 mg, 84 %로 얻었다.
화합물 420: 6,7-디메톡시-4-(퀴놀린-2-일술파닐)-퀴놀린
2-퀴놀린티올 (87 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (100 mg)을 아세토니트릴 (3 ㎖)에 현탁하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 15 mg, 수율 10 %로 얻었다.
화합물 421: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-피리딘-2-일-[1,8]나프틸리딘
2-아미노피리딘 (14.1 g), 트리에틸아민 (19.0 g)을 디클로로메탄 (200 ㎖)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 이것에 디클로로메탄 (30 ㎖)에 용해한 피발로일클로라이드 (19.9 g)을 천천히 적하하여, 0 ℃에서 15 분간 교반하였다. 그 후, 실온에서 4 시간 교반하여, 반응액을 물 (150 ㎖)에 부었다. 디클로로메탄층을 희(希)탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2,2-디메틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드를 25.2 g, 수율 95 %로 얻었다.
2,2-디메틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드 (20.3 g)을 테트라히드로푸란 (230 ㎖)에 용해하여 -78 ℃로 냉각하였다. 이것에 2.44 M n-부틸리튬/n-헥산 용액 (100 ㎖)를 천천히 적하하여, -78 ℃에서 15 분간 교반하였다. 0 ℃에서 2 시간 교반한 후, 다시 -78 ℃로 냉각하여, 이것에 테트라히드로푸란 (25 ㎖)에 용해한 N,N-디메틸포름아미드 (25.0 g)을 천천히 적하하였다. 실온까지 승온한 후, 반응액을 얼음 (50 g)과 6 규정 염산 (150 ㎖)의 혼합물에 부어, 실온에서 20 분간 교반하였다. 수층을 탄산칼륨 분말로 중화하여, 디에틸에테르로 추출한 후, 디에틸에테르층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(3-포르밀-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 11.8 g, 수율 50 %로 얻었다.
N-(3-포르밀-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (9.68 g)을 3 규정 염산 (140 ㎖)에 용해하고, 환류하에 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각 후, 반응액을 디에틸에테르로 세정하고, 탄산칼륨 분말로 중화하였다. 이것에 디에틸에테르를 첨가하여 추출하여, 디에틸에테르층을 탄산칼륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-아미노-피리딘-3-카르보알데히드를 5.03 g, 수율 88 %로 얻었다.
2-아미노-피리딘-3-카르보알데히드 (200 mg), 2-(브로모아세틸)피리딘브롬산염 (506 mg)을 5 규정 수산화나트륨 수용액 (1 ㎖)에 현탁하고, 밀봉하에 2 일간 방치하였다. 반응액을 10 % 염산으로 중화한 후, 디클로로메탄을 첨가하여 추출하였다. 디클로로메탄층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-피리딘-2-일-[1,8]나프틸리딘-3-올을 48 mg, 수율 13 %로 얻었다.
2-피리딘-2-일-[1,8]나프틸리딘-3-올 (9 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (27 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (16 mg)을 o-디클로로벤젠 (1.5 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 48 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 2 mg, 수율 12 %로 얻었다.
화합물 422: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-페닐-[1,8]나프틸리딘
2-아미노-피리딘-3-카르보알데히드 (100 mg), 2-클로로-1-페닐-에탄온 (127 mg)을 5 규정 수산화나트륨 수용액 (0.6 ㎖)에 현탁하고, 밀봉하에 3 일간 방치하였다. 반응액을 10 % 염산으로 중화한 후, 디클로로메탄을 첨가하여 추출하였다. 디클로로메탄층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-페닐-[1,8]나프틸리딘-3-올을 23 mg, 수율 13 %로 얻었다.
2-페닐-[1,8]나프틸리딘-3-올 (23 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (69 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (38 mg)을 o-디클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 5.5 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 29 mg, 수율 71 %로 얻었다.
화합물 423: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-에틸-[1,8]나프틸리딘
2-아미노-피리딘-3-카르보알데히드 (100 mg), 1-브로모-부탄-2-온 (124 mg)을 5 규정 수산화나트륨 수용액 (0.6 ㎖)에 현탁하고, 밀봉하에 3 일간 방치하였다. 반응액을 10 % 염산으로 중화한 후, 석출한 침전을 여과하여, 잔사를 물, 클로로포름으로 세정하였다. 남은 분말을 감압하에 건조함으로써, 2-에틸-[1,8]나프틸리딘-3-올을 106 mg, 수율 74 %로 얻었다.
2-에틸-[1,8]나프틸리딘-3-올 (30 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (115 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (63 mg)을 o-디클로로벤젠 (2 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 35 mg, 수율 57 %로 얻었다.
화합물 424: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-에틸-[1,6]나프틸리딘
4-아미노피리딘 (4.70 g), 트리에틸아민 (6.31 g)을 디클로로메탄 (75 ㎖)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 이것에 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해한 피발로일 클로라이드 (6.63 g)을 천천히 적하하여, 0 ℃에서 15 분간 교반하였다. 그 후, 실온에서 하룻밤 교반하여, 반응액을 물 (50 ㎖)에 부었다. 디클로로메탄층을 희탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2,2-디메틸-N-피리딘-4-일-프로피온아미드를 7.70 g, 수율 87 %로 얻었다.
2,2-디메틸-N-피리딘-4-일-프로피온아미드 (5.60 g)을 테트라히드로푸란 (70 ㎖)에 용해하여 -78 ℃로 냉각하였다. 이것에 1.57 M n-부틸리튬/n-헥산 용액 (62 ㎖)를 천천히 적하하여, -78 ℃에서 15 분간 교반하였다. 0 ℃에서 4 시간 교반한 후, 재차 -78 ℃로 냉각하여, 이것에 테트라히드로푸란 (7 ㎖)에 용해한 N,N-디메틸포름아미드 (6.69 g)을 천천히 적하하였다. 실온까지 승온한 후, 반응액을 수 (10 g)과 6 규정 염산 (30 ㎖)의 혼합물에 부어, 실온에서 15 분간 교반하였다. 수층을 탄산칼륨 분말로 중화하여, 디에틸에테르로 추출한 후, 디에틸에테르층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(3-포르밀-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 3.35 g, 수율 52 %로 얻었다.
N-(3-포르밀-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (3.35 g)을 3 규정 염산 (50 ㎖)에 용해하고, 환류하에 5.5 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 반응액을 디에틸에테르로 세정하고, 탄산칼륨 분말로 중화하였다. 이것에 디에틸에테르를 첨가하여 추출하여, 디에틸에테르층을 탄산칼륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-아미노-피리딘-3-카르보알데히드를 1.12 g, 수율 58 %로 얻었다.
4-아미노-피리딘-3-카르보알데히드 (100 mg), 1-브로모-부탄-2-온 (124 mg)을 5 규정 수산화나트륨 수용액 (0.6 ㎖)에 현탁하고, 밀봉하에 3 일간 방치하였다. 반응액을 10 % 염산으로 중화한 후, 석출한 침전을 여과하여, 잔사를 물, 클로로포름으로 세정하였다. 남은 분말을 감압하 건조함으로써, 2-에틸-[1,6]나프틸리딘-3-올을 69 mg, 수율 48 %로 얻었다.
2-에틸-[1,6]나프틸리딘-3-올 (69 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (265 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (145 mg)을 o-디클로로벤젠 (3 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 4 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 9 mg, 수율 6 %로 얻었다.
화합물 425: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-2-올
나프탈렌-2,3-디올 (1.00 g), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (691 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (1.14 g)을 o-디클로로벤젠 (20 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 1 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 627 mg, 수율 58 %로 얻었다.
화합물 426: 2-tert-부틸-3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-[1,8]나프틸리딘
2-아미노-피리딘-3-카르보알데히드 (100 mg), 1-브로모-3,3-디메틸-부탄-2-온 (147 mg)을 5 규정 수산화나트륨 수용액 (0.6 ㎖)에 현탁하고, 밀봉하에 3 일간 방치하였다. 반응액을 10 % 염산으로 중화한 후, 석출한 침전을 여과하여, 잔사를 수, 클로로포름으로 세정하였다. 남은 분말을 감압하 건조함으로써, 2-tert-부틸-[1,8]나프틸리딘-3-올을 40 mg, 수율 24 %로 얻었다.
2-tert-부틸-[1,8]나프틸리딘-3-올 (40 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (132 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (72 mg)을 o-디클로로벤젠 (3 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 5.5 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 7 mg, 수율 9 %로 얻었다.
화합물 427: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-[1,8]나프틸리딘
2-아미노-피리딘-3-카르보알데히드 (100 mg), 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-온 (157 mg)을 5 규정 수산화나트륨 수용액 (0.6 ㎖)에 현탁하고, 밀봉하에 3 일간 방치하였다. 반응액을 10 % 염산으로 중화한 후, 석출한 침전을 여과하여, 잔사를 물, 클로로포름으로 세정하였다. 남은 분말을 감압하 건조함으로써, 3-히드록시-[1,8]나프틸리딘-2-카르복실산을 16 mg, 수율 9 %로 얻었다.
3-히드록시-[1,8]나프틸리딘-2-카르복실산 (15 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (47 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (26 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁하고, 140 ℃에서 24 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 6 mg, 수율 26 %로 얻었다.
화합물 428: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-2-p-톨릴-[1,8]나프틸리딘
2-아미노-피리딘-3-카르보알데히드 (100 mg), 2-브로모-1-p-톨릴-에탄온 (174 mg)을 5 규정 수산화나트륨 수용액 (0.6 ㎖)에 현탁하고, 밀봉하에 3 일간 방치하였다. 반응액을 10 % 염산으로 중화한 후, 석출한 침전을 여과하여, 잔사를 물, 클로로포름으로 세정하였다. 남은 분말을 감압하 건조함으로써, 2-p-톨루일-[1,8]나프틸리딘-3-올을 2 mg, 수율 1 %로 얻었다.
2-p-톨루일-[1,8]나프틸리딘-3-올 (2 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (6 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (3 mg)을 o-디클로로벤젠 (1 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 14.5 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 0.7 mg, 수율 20 %로 얻었다.
화합물 429: 3-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6,3'-트리메틸-[2,2']비피리딘
2-브로모-3-메틸피리딘 (1.53 g)을 아르곤 분위기하에서 테트라히드로푸란 (40 ㎖)에 용해하고, -78 ℃에서 1.6 M n-부틸리튬/n-헥산 용액 (5.7 ㎖)를 적하한 후, -78 ℃에서 30 분 교반하고, 테트라히드로푸란 (20 ㎖)에 용해한 4,5-디메틸푸르푸랄 (1.00 g)을 적하하여, 교반하면서 실온까지 승온하였다. 반응액에 물을 첨가하고 반응을 정지하여, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (4,5-디메틸푸란-2-일)-(3-메틸피리딘-2-일)-메탄올을 1.17 g, 수율 61 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-(3-메틸피리딘-2-일)-메탄올 (1.17 g)을 클로로포름 (30 ㎖)에 용해하고, 이산화망간 (4.69 g)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압하에 용매를 증류 제거하여 (4,5-디메틸푸란-2-일)-(3-메틸피리딘-2-일)-메탄온을 940 mg, 수율 81 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-(3-메틸피리딘-2-일)-메탄온 (930 mg), 메탄올 (7.5 ㎖), 28 % 암모니아수용액 (9 ㎖)를 봉관 중에 넣고, 160 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5,6,3'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-올을 109 mg, 수율 86 %로 얻었다.
5,6,3'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-올 (30 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (94 mg), 탄산세슘 (137 mg), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (51 mg)에 디메틸술폭시드 (1.4 ㎖)를 첨가하고, 140 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 29 mg,수율 52 %로 얻었다.
화합물 430: 3-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-6'-히드록시-5,6-디메틸-[2,3']비피리딘
3-브로모-6-메톡시피리딘 (1.67 g)을 아르곤 분위기하에서 테트라히드로푸란 (40 ㎖)에 용해하고, -78 ℃에서 1.6 M n-부틸리튬/헥산 용액 (5.7 ㎖)를 적하한 후, -78 ℃에서 30 분 교반하여, 테트라히드로푸란 (20 ㎖)에 용해한 4,5-디메틸푸르푸랄 (1.00 g)을 적하하여, 교반하면서 실온까지 승온하였다. 반응액에 물을 첨가하고 반응을 정지하여, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (4,5-디메틸푸란-2-일)-(6-메톡시피리딘-3-일)-메탄올을 1.24 g, 수율 60 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-(6-메톡시피리딘-3-일)-메탄올 (1.24 g)을 클로로포름 (30 ㎖)에 용해하고, 이산화망간 (4.63 g)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반한 후, 이산화망간 (4.63 g)을 첨가하고 6 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압하에 용매를 증류 제거하여 (4,5-디메틸푸란-2-일)-(6-메톡시피리딘-3-일)-메탄온을 655 mg, 수율 53 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-(6-메톡시피리딘-3-일)-메탄온 (650 mg), 메탄올 (6 ㎖), 28 % 암모니아수용액 (6 ㎖)를 봉관 중에 넣고, 160 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 6'-메톡시-5,6-디메틸-[2,3']비피리딘-3-올을 109 mg, 수율 86 %로 얻었다.
6'-메톡시-5,6-디메틸-[2,3']비피리딘-3-올 (30 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (88 mg), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (48 mg)에 1,2-디클로로벤젠 (1.3 ㎖)를 첨가하고, 140 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 12 mg, 수율 23 %로 얻었다.
화합물 431: 5,6,5'-트리메틸-3-(퀴놀린-4-일옥시)-[2,2']-비피리딘
5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-올 (50 mg), 4-클로로퀴놀린 (115 mg), 탄산세슘 (228 mg)에 디메틸술폭시드 (2 ㎖)를 첨가하고, 140 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 57 mg, 수율 72 %로 얻었다.
화합물 432: 3-(7-클로로퀴놀린-4-일옥시)-5,6,5'-트리메틸-[2,2']-비피리딘
5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-올 (50 mg), 4,7-디클로로퀴놀린 (139 mg), 탄산세슘 (228 mg)에 디메틸술폭시드 (2 ㎖)를 첨가하고, 140 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 77 mg, 수율 94 %로 얻었다.
화합물 433: 5,6,5'-트리메틸-3-(7-트리플루오로메틸퀴놀린-4-일옥시)-[2,2']-비피리딘
5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-올 (50 mg), 4-클로로-7-트리플루오로메틸퀴놀린 (162 mg), 탄산세슘 (228 mg)에 디메틸술폭시드 (2 ㎖)를 첨가하고, 140 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 72 mg, 수율 75 %로 얻었다.
화합물 434: 6,7-디메톡시-4-[6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일옥시]-퀴놀린
4-[(2-요오드-6-메틸-3-피리딜)옥시]-6,7-디메톡시퀴놀린 (화합물 116) (50 mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (70 mg), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥솔란-2-일보라닐)-1H-피라졸 (34 mg)에 아르곤 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (1.2 ㎖), 2 M 탄산칼륨 수용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각 후, 셀라이트 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하였다. 아세트산에틸층을 1 규정 염산으로 추출한 후, 수층을 1 규정 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만들고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 19 mg, 수율 44 %로 얻었다.
화합물 435: 3-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-5,6,4'-트리메틸-[2,3']비피리딘
3-브로모-4-메틸피리딘 (500 mg)을 아르곤 분위기하에서 테트라히드로푸란 (15 ㎖)에 용해하고, -78 ℃에서 1.6 M n-부틸리튬/헥산 용액 (2 ㎖)를 적하한 후, -78 ℃에서 30 분 교반하여, 테트라히드로푸란 (2 ㎖)에 용해한 4,5-디메틸플루푸랄 (350 mg)을 적하하여, 교반하면서 실온까지 승온하였다. 반응액에 물을 첨가하고 반응을 정지하여, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (4,5-디메틸푸란-2-일)-(4-메틸피리딘-3-일)-메탄올을 174 mg, 수율 28 %로 얻었다.
(4,5-디메틸푸란-2-일)-(4-메틸피리딘-3-일)-메탄올 (174 mg)을 클로로포름 (5 ㎖)에 용해하고, 이산화망간 (1.05 g)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 셀라이트 여과하였다. 여액을 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (4,5-디메틸푸란-2-일)-(4-메틸피리딘-3-일)-메탄온을 151 mg, 수율 88 %로 얻었다. (4,5-디메틸푸란-2-일)-(4-메틸피리딘-3-일)-메탄온 (150 mg), 메탄올 (2 ㎖), 28 % 암모니아 수용액 (2 ㎖)를 봉관에 넣고, 160 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 5,6,4'-트리메틸-[2,3']비피리딘-3-올을 30 mg, 수율 20 %로 얻었다.
5,6,4'- 트리메틸-[2,3']비피리딘-3-올 (27 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린 (85 mg), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (46 mg)에 1,2-디클로로벤젠 (1.3 ㎖)를 첨가하고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 44 mg, 수율 87 %로 얻었다.
화합물 436: 6,7-디메톡시-4-(2-페닐-[1,8]나프틸리딘-3-일옥시-퀴나졸린
2-페닐-[1,8]나프틸리딘-3-올 (10 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (30 mg), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (17 mg)에 1,2-디클로로벤젠 (1 ㎖)를 첨가하고, 120 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하여, 클로로포름층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 18 mg, 수율 97 %로 얻었다.
화합물 437: 6,7-디메톡시-4-(5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴나졸린
5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-올 (30 mg), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (94 mg), 탄산세슘 (137 mg)에 디메틸술폭시드 (1.4 ㎖)를 첨가하고, 130 ℃에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각 후, 물을 첨가하고 여과하여, 잔사를 클로로포름/메탄올로 세정하였다. 여액을 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 51 mg, 수율 91 %로 얻었다.
화합물 438: 6,7-디메톡시-4-[6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일옥시]-퀴놀린
6,7-디메톡시-4-[6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일옥시]-퀴놀린 (화합물 434) (30 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)에 현탁시키고, 60 % 수소화나트륨 (9.9 mg)을 첨가한 후 30 분 교반하여, 요오드화메틸 (18 mg)을 첨가하고 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 반응을 정지하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 헥산-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 23 mg, 수율 73 %로 얻었다.
화합물 439: 6,7-디메톡시-4-[2-(3-메틸-부틸)-퀴놀린-3-일옥시]-퀴놀린
4-[2-(5-클로로-4-메틸-티오펜-2-일)-퀴놀린-3-일옥시]-6,7-디메톡시-퀴놀린 (화합물 290) (7 mg)을 트리에틸아민/N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ㎖/1.5 ㎖)에 용해하고, 20 % 수산화팔라듐 (68 mg)을 첨가하고, 수소 기체 분위기하의 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아세톤-클로로포름계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 3.6 mg, 수율 56 %로 얻었다.
화합물 440: 3-[6-메톡시-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-2-메틸-[1,8]나프틸리딘
3-[7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-메틸-[1,8]나프틸리딘 (67 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (225 mg), 1-브로모-2-클로로에탄 (0.15 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨 (300 mg), 피페리딘 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 70 ℃에서 다시 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 69 mg, 수율 78 % (2 단계)로 얻었다.
화합물 441: 3-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-2-메틸-[1,8]나프틸리딘
3-[7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-메틸-[1,8]나프틸리딘 (67 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (225 mg), 1-브로모-2-클로로에탄 (0.15 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 모르폴린 (0.3 ㎖)를 첨가하고, 70 ℃에서 더욱 하룻밤 교반한 후, 추가로 탄산칼륨 (354 mg), 모르폴린 (0.2 ㎖)를 첨가하고, 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 11 mg, 수율 12 % (2 단계)로 얻었다.
화합물 442: 3-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘
5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-올 (300 mg), 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (1.26 g), 4-디메틸아미노피리딘 (513 mg), 탄산세슘 (1.37 g)을 디메틸술폭시드 (6 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 483 mg, 수율 72 %로 얻었다.
화합물 443: 6-메톡시-4-(5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-올
3-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘 (화합물 442) (475 mg)을 트리플루오로아세트산 (4.7 ㎖)에 용해하고, 메탄술폰산 (0.47 ㎖)을 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 교반하였다. 실온에 냉각, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 433 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 444: 4-[4-(5,6-디메틸-[2,3']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부탄-1-올
4-(5,6-디메틸-[2,3']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올 (화합물 345) (45 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (50 mg), 4-브로모-1-부탄올 (55 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 19 mg, 수율 35 %로 얻었다.
화합물 445: 4-[4-(5,6-디메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시]-부탄-1-올
4-(5,6-디메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴놀린-7-올 (화합물 338) (45 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 현탁하고, 탄산칼륨 (50 mg), 4-브로모-1-부탄올 (55 mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 26 mg, 수율 48 %로 얻었다.
화합물 446: 3-(6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘
6-메톡시-4-(5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 443) (87 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (93 mg), 에피브로모히드린 (0.06 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 97 mg, 수율 99 %로 얻었다.
화합물 447: 3-[6-메톡시-4-(5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1-올
6-메톡시-4-(5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 443) (50 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (54 mg), 3-브로모-1-프로판올 (0.03 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 36 mg, 수율 62 %로 얻었다.
화합물 448: 2-[6-메톡시-4-(5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올
6-메톡시-4-(5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 443) (75 mg)을 테트라히드로푸란 (2 ㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀 (102 mg), (2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올 (34 mg), 디에틸아조디카르복실레이트 (0.07 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 7 시간 교반하였다. 또한, 1N-황산 (4 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 만들어 교반하고, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 56 mg, 수율 62 %로 얻었다.
화합물 449: 3-[6-메톡시-4-(5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1,2-디올
3-(6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘 (화합물 446) (75 mg)을 염화메틸렌 (2 ㎖)에 용해하고, 0 ℃로 만들고 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)를 첨가하여 0 ℃에서 30 분 교반 후, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 만들어 교반하고, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 48 mg, 수율 61 %로 얻었다.
화합물 450: 2-[6-메톡시-4-(5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에탄올
6-메톡시-4-(5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 443) (50 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (54 mg), 2-브로모에탄올 (0.03 ㎖)를 첨가하고, 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 29 mg, 수율 51 %로 얻었다.
화합물 451: 1-{2-[6-메톡시-4-(2-메틸-[1,8]나프틸리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-피페리딘-4-올
3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2-메틸-[1,8]나프틸리딘 (화합물 398) (32 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁하고, 탄산칼륨 (34 mg), 4-히드록시피페리딘 (25 mg)을 첨가하고, 80 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 22 mg, 수율 60 %로 얻었다.
화합물 452: 3-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘
5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-올 (300 mg), 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (1.26 g), 4-디메틸아미노피리딘 (513 mg), 탄산세슘 (1.37 g)을 디메틸술폭시드 (6 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 504 mg, 수율 75 %로 얻었다.
화합물 453: 6-메톡시-4-(5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-올
3-(7-벤질옥시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘 (화합물 452) (500 mg)을 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)에 용해하고, 메탄술폰산 (0.5 ㎖)를 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 반 교반 하였다. 실온에 냉각, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 358 mg, 수율 88 %로 얻었다.
화합물 454: 7-벤질옥시-4-[2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-5,6-디메틸-피리딘-3-일옥시]-6-메톡시-퀴놀린
2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-5,6-디메틸-피리딘-3-올 (200 mg), 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (768 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (313 mg), 탄산세슘 (313 mg)을 디메틸술폭시드 (4 ㎖)에 현탁하고, 130 ℃에서 9 시간 교반하였다. 실온에 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 94 mg, 수율 22 %로 얻었다.
화합물 455: 4-[2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-5,6-디메틸-피리딘-3-일옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-올
7-벤질옥시-4-[2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-5,6-디메틸-피리딘-3-일옥시]-6-메톡시-퀴놀린 (화합물 454) (254 mg)을 트리플루오로아세트산 (3 ㎖)에 용해하고, 메탄술폰산 (0.3 ㎖)를 첨가하여 70 ℃에서 1 시간 교반하였다. 실온에 냉각, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 189 mg, 수율 91 %로 얻었다.
화합물 456: 1-{3-[7-(3-히드록시-프로폭시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-퀴놀린-2-일}-에탄온
1-[3-(7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-퀴놀린-2-일]-에탄온 (화합물 390) (50 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (58 mg), 3-브로모-1-프로판올 (0.03 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 44 mg, 수율 74 %로 얻었다.
화합물 457: 3-(6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘
6-메톡시-4-(5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 453) (50 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁하고, 탄산칼륨 (54 mg), 에피브로모히드린 (0.03 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 58 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 458: 4-[2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-5,6-디메틸-피리딘-3-일옥시]-6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린
4-[2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-5,6-디메틸-피리딘-3-일옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-올 (화합물 455) (41 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁하고, 탄산칼륨 (42 mg), 에피브로모히드린 (0.03 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 44 mg, 수율 94 %로 얻었다.
화합물 459: 2-[6-메톡시-4-(5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에탄올
6-메톡시-4-(5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 453) (50 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁하고, 탄산칼륨 (54 mg), 2-브로모에탄올 (0.03 ㎖)를 첨가하고, 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 34 mg, 수율 61 %로 얻었다.
화합물 460: 3-[6-메톡시-4-(5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시}-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1-올
6-메톡시-4-(5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 453) (50 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁하고, 탄산칼륨 (54 mg), 3-브로모-1-프로판올 (0.03 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 26 mg, 수율 46 %로 얻었다.
화합물 461: 2-{4-[2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-5,6-디메틸-피리딘-3-일옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-에탄올
4-[2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-5,6-디메틸-피리딘-3-일옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-올 (화합물 455) (41 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁하고, 탄산칼륨 (42 mg), 2-브로모에탄올 (0.02 ㎖)를 첨가하고, 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 47 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 462: 3-{4-[2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-5,6-디메틸-피리딘-3-일옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-프로판-1-올
4-[2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-5,6-디메틸-피리딘-3-일옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-올 (화합물 455) (41 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁하고, 탄산칼륨 (42 mg), 3-브로모-1-프로판올 (0.03 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-아세톤계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 32 mg, 수율 68 %로 얻었다.
화합물 463: 3-[6-메톡시-4-(5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-프로판-1,2-디올
3-(6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘 (화합물 457) (54 mg)을 염화메틸렌 (2 ㎖)에 용해하고, 0 ℃로 만들고 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)를 첨가하여 0 ℃에서 30 분 교반 후, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 만들어 교반하고, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 35 mg, 수율 63 %로 얻었다.
화합물 464: 3-{4-[2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-5,6-디메틸-피리딘-3-일옥시]-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시}-프로판-1,2-디올
4-[2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-5,6-디메틸-피리딘-3-일옥시]-6-메톡시-7-옥시라닐메톡시-퀴놀린 (화합물 458) (40 mg)을 염화메틸렌 (2 ㎖)에 용해하고, 0 ℃로 만들고 트리플루오로아세트산 (0.4 ㎖)을 첨가하여 0 ℃에서 30 분 교반 후, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 만들고 교반하여, 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 41 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 465: 3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘
6-메톡시-4-(5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 443) (30 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (107 mg), 1-브로모-2-클로로에탄 (0.03 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 37 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 466: 3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘
6-메톡시-4-(5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-올 (화합물 453) (30 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 현탁하고, 탄산칼륨 (107 mg), 1-브로모-2-클로로에탄 (0.03 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 36 mg, 수율 100 %로 얻었다.
화합물 467: 1-{3-[6-메톡시-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-퀴놀린-4-일옥시]-퀴놀린-2-일}-에탄온
1-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-퀴놀린-2-일}-에탄온 (41 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (268 mg), 피페리딘 (0.1 ㎖)를 첨가하고, 80 ℃에서 2 일간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 24 mg, 수율 53 %로 얻었다.
화합물 468: 2-{2-[6-메톡시-4-(5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸아미노}-에탄올
3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-5,6,6'-트리메틸-[2,2']비피리딘 (화합물 465) (35 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (108 mg), 2-아미노에탄올 (0.14 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 24 mg, 수율 64 %로 얻었다.
화합물 469: 2-{2-[6-메톡시-4-(5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘-3-일옥시)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸아미노}-에탄올
3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-5,6,5'-트리메틸-[2,2']비피리딘 (화합물 466) (33 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (101 mg), 2-아미노에탄올 (0.13 ㎖)를 첨가하고, 70 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올계의 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 25 mg, 수율 71 %로 얻었다.
평가 시험
시험예 1: TGF β 시그널 저해 작용 (시험관내 시험)
문헌[J. Boil. Chem., 273, 21145-21152 (1998)]에 기재의 방법에 준하고, 본 발명에 의한 화합물의 TGF β 시그널 억제 작용을 평가하였다.
구체적으로는 루시퍼라아제 유전자의 상류에, 주최자로서 TGF β 시그널 전달 인자인 Smad의 결합 서열을 탠덤에 4개 연결한 것을 리포트-유전자 ((SBE)4-Luc)로서 사용하였다. 이 리포트-유전자를 인간 폐건 상피 세포 (A549) (ATCC로부터 입수 가능)에 도입하여, 안정적으로 발현 가능한 세포 그루 터기를 구축하였다.
이 세포에, 피검 화합물과, TGF β-1 (2 ng/㎖)를 첨가하여 4 시간 배양하였다. 또는 여기서 피검 화합물로는 상기예에서 합성한 본 발명에 의한 화합물을 각각 사용하였다. 배양 후, 세포의 루시퍼라아제 활성을 화학 발광법 (Steady Glo (상표) Luciferase assay system, 프로메가 가부시끼가이샤로부터 입수 가능)에 의해 측정하였다.
동일하게 하여, 대조군으로서 TGF β만을 첨가하여 세포를 배양한 경우와, TGF β 및 피검 화합물을 모두 첨가하지 않고 배양한 경우에 대해서도 루시퍼라아제 활성을 측정하였다.
이러한 측정 결과를 기초로 하여, 하기의 화학식에 따라서 TGF β 저해율 (%)을 산출하였다.
식 중, A, B 및 C는 각각 하기를 의미한다:
A: TGF β1을 첨가하고, 또한 피검 화합물을 첨가하지 않는 경우에서의 루시퍼라아제 활성 (Relative Luciferase unit)
B: TGF β1 및 피검 화합물 모두를 첨가한 경우에서의 루시퍼라아제 활성 (Relative Luciferase unit)
C: TGF β1 및 피검 화합물을 함께 첨가하지 않는 경우에서의 루시퍼라아제 활성 (Relative Luciferase unit)
시험은 피검 화합물의 농도 3 μM 및 10 μM의 경우에 대해서 각각 행하였다. 일정한 피검 화합물에 관하여는 피검 화합물 농도 1 μM의 경우에 대해서도 시험을 행하였다.
결과는 표 1에 나타낸 바와 같다.
결과에 나타낸 바와 같이 본 발명에 의한 화합물이 TGF β의 작용에 길항하 는 활성을 갖는 것이 명백해졌다.
실험예 2: 마우스 한쪽 요관 결찰 (UUO) 모델을 이용한 항섬유화 작용의 측정
신장의 섬유화 모델이다, 마우스 한쪽 요관결찰 (unilateral ureteral obstruction, UUO) 모델을 사용하여, 본 발명의 화합물의 항섬유화 작용을 평가하였다. 피검 화합물로는 실시예의 화합물 384를 사용하였다.
7주령의 웅성 BALB/c 마우스 (닛본 찰즈 리버 가부시끼가이샤로부터 입수 가능)을 구입하고, 예비 사육 후, 실험에 이용하였다. 식이 및 식수에 관해서는 각각, 고형 사료 CE-2 (닛본 구레아 가부시끼가이샤로부터 입수 가능) 및 멸균 수돗물을 자유 섭취로 제공하였다.
마우스를 펜토바르비탈 마취하에 개복하여, 좌측 신장의 요관을 결찰하였다. 그 후, 폐복하여, 체중을 지표로 비히클 투여군 (n=7)과, 피검 화합물 투여군 (n=7)로 군을 나눴다.
피검 화합물은 칭량한 후 1N HCl을 한 방울 첨가하여 용해시킨 후, 0.5 % 카르복시메탈셀룰로오스 (용매)에 현탁시키고, 요관 결찰 당일부터, 경구 존데를 이용하여 하루 2회 강제 경구 투여 (5, 15, 또는 50 mg/kg)하였다. 비히클 투여군에는 용매를 마찬가지로 투여하였다.
4일간 투여한 후, 마우스 좌측 신장을 적출하여, 장기 섬유화의 지표인 히드록시프롤린의 양을 이하의 방법에 따라 측정하였다.
먼저, 신장의 단편을 6N HCl내에 넣고, 동질화한 후, 히트 블럭상에서 130 ℃, 3 시간 가열하고 단백질을 가수분해하였다. 그 후, 상기 신장의 단편 현탁액에 적당량의 4N NaOH를 첨가하고 중화하였다. 이것을 원심분리 (1000 rpm, 5 분, 실온)한 후, 그 상청을 신장 추출액으로서 얻었다. 이어서, 이 신장 추출액에 크롤라민 T액, 과염소산 (Perchloric acid)용액 (31.5 ㎖의 60 % 과염소산을 증류수로 100 ㎖로 조정한 것), 및 p-디메틸아미노벤즈알데히드 용액 (p-디메틸아미노벤즈알데히드 2.0 g을 메틸셀룰로오스로 100 ㎖로 조정한 것)을 첨가하고, 이것을 60 ℃ 에서 20 분 반응시킨 후, 557 nM에서의 흡광도를 측정하였다. 측정 데이터로부터, 대조 제조한 히드록시프롤린의 검량선을 기초로 하여, 히드록시프롤린 함량을 구하였다. 또한, 이와 같이 하여 구한 히드록시프롤린 함유량을 동질화로 이용한 신장 중량에 따라 보정하였다.
결과는 표 2에 나타낸 바와 같다. 또한, 표 중의 값은 각 군의 7마리의 평균값 ± 표준편차를 나타낸다.
정상 마우스와 비교하여, 좌측 신장 요관을 결찰한 마우스 신장에서는 히드록시프롤린 함유량이 증가하고, 세포외 기질이 신장내에 축적되고 있다는 것을 알 수 있었다. 본 발명에 의한 화합물 투여군은 용매 투여군과 비교하여, 히드록시프롤린 함량이 저하되어 있고, 본 발명에 의한 화합물이 신장에의 세포외 기질의 축적을 억제한다는 것을 알 수 있었다.
표 중, ###은 정상 마우스군에 대하여 Student의 t 검정에서 p<O.OO1인 것을 나타내고, **, ***는 UUO 처치+용매군에 대하여 Student의 t 검정에서 각각 p<0.01, p<0.001인 것을 나타낸다.
시험예 3: 마우스 한쪽 요관 결찰 (UUO) 모델을 이용한 항섬유화 작용의 측정
시험예 2와 같은 모델을 이용하여, 본 발명의 화합물의 항섬유화 작용을 평가하였다. 피검 화합물로는 실시예의 화합물 320을 이용하였다.
실험 방법, 및 평가 방법은 화합물 투여 방법이 10 일간 혼이한 것, 및 히드록시프롤린 함유량의 보정을 신장 추출액 중의 단백질량에 변경한 것 이외에는 상기 시험예 2와 마찬가지로 행하였다.
결과는 표 3에 나타낸 바와 같다. 또한, 표 중의 값은 각 군 5마리의 평균값 ± 표준편차를 나타낸다.
본 발명에 의한 화합물 투여군은 용매 투여군과 비교하여, 비슷한 의미로 히드록시프롤린 함량이 저하되어 있고, 본 발명에 의한 화합물이 신장에의 세포외 기질의 축적을 억제한다는 것을 알 수 있었다.
표 중, #은 정상 마우스군에 대하여 Student의 t 검정에서 p<0.05인 것을 나타내고, **는 UUO 처치+용매군에 대하여 Student의 t 검정에서 p<0.05인 것을 나타낸다.
시험예 4: 마우스 DMN 간섬유증 모델을 이용한 항섬유화 작용의 측정
간장의 섬유화 모델인 마우스 DMN 간섬유증 모델을 이용하여, 본 발명의 화합물의 항섬유화 작용을 평가하였다. 피검 화합물로는 실시예의 화합물 384를 이용하였다.
6주령의 웅성 BALB/c 마우스 (닛본 찰즈 리버 가부시끼가이샤로부터 입수 가능)을 구입하여, 예비 사육한 후, 실험에 이용하였다.
체중을 지표로 비히클 투여군 (n=6)과, 피검 화합물 투여군 (n=7)로 군을 나눈 후, 생리 식염수로 희석한 디메틸니트로소아민 (DMN)을 15 mg/kg이 되도록 주 3회, 3 주간 복강내 투여하여, 간섬유화를 야기시켰다.
피검 화합물의 투여는 DMN 투여 첫날부터 행하였다. 분말 사료 CE-2 (닛본구레아 가부시끼가이샤로부터 입수 가능)에, 피검 화합물은 0.015, 0.03 및 0.06 %이 되도록 혼화시킨 것을 식이로서 각 군의 마우스에게 제공하였다.
21일 후, 에테르 마취하에 개복하여, 심장으로부터 심채혈을 행하여, 간섬유화의 지표인 혈중 히알론산을 히알론산플레이트 (주가이세이야꾸 가부시끼가이샤)로 측정하였다.
결과는 표 3에 나타낸 바와 같다. 또한, 표 중의 값은 각 군 6마리의 평균값 ± 표준편차를 나타낸다.
정상 마우스와 비교하여, DMN을 투여한 마우스 간장에서는 혈중 히알론산량이 증가하고, 세포외 기질이 간장내에 축적하고 있다는 것을 알 수 있었다. 본 발명에 의한 화합물 투여군에서는 용매 투여군과 비교하여 혈중 히알론산량이 저하되어 있고, 본 발명에 의한 화합물이 간장에의 세포외 기질의 축적을 억제한다는 것을 알 수 있었다.
표 중, ##은 정상 마우스군에 대하여 Student의 t 검정에서 p<0.01인 것을 나타내고, *, **는 UUO 처치+용매군에 대하여 Student의 t 검정에서 각각 p<0.05, p<0.01인 것을 나타낸다.
Claims (63)
- 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.[화학식 1]
[상기 화학식 1 중,X는 CH를 나타내고,Z는 -O-을 나타내며,R 및 R'는 동일하거나 상이할 수도 있고,1) 할로겐 원자,2) 수산기, 할로겐 원자, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-6알킬기,3) 산소 원자 또는 C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기,4) 아미노기 (여기서 이 아미노기의 1 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있으며, 또한 이 C1-6알킬기는 수산기, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),5) -C(=O)-NH2 (여기서 이 아미노카르보닐기의 1 또는 2개의 수소 원자는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있음),6) -OR" {여기서, R"는 수소 원자, 또는 -(CH2)m-Ra를 나타내고, 상기 화학식 중 Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 포화 또는 불포화의 3 내지 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 -NRbRc를 나타내고, 이 때 Rb 및 Rc는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, 또는 C1-6알킬기 (이 C1-6알킬기는 수산기, 산소 원자, 아미노기, 질소 원자 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고, Rb와 Rc는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 수산기, 산소 원자, 아미노카르보닐기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 복소환식기는 또 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있고, m은 1 내지 6의 정수를 나타내며, 이 기에서의 알킬쇄 부분 -(CH2)m-는 수산기, 산소 원자, -ORd기 (여기서 Rd는 C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기를 나타냄), 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음}, 또는7) 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기를 나타내며,A는 하기 화학식 (a) 내지 (c)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타낸다:(a) 화학식 (a)의 기:[화학식 (a)]
(상기 화학식 (a)에서,R3 내지 R6은 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,수산기,할로겐 원자,C1-6알킬기,할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알콕시기,C2-6알케닐카르보닐옥시기,C1-4알킬카르보닐기,C1-4알킬티오기, 또는할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내고,R3과 R4, R4와 R5, 및 R5와 R6은 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있으며,G는-C(=O)-R7 또는-C(-R13)(=NR14)을 나타내고,여기서,R7은,수소 원자,C1-4알콕시기, 산소 원자, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-8알킬기,포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기,포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (여기서, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수산기, C1-4알킬기, 또는 C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있고, 상기 C1-4알콕시기는 할로겐 원자, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),기 -O-R8, 또는기 -N(-R9)R10을 나타내고,여기서,R8은,포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알킬기,C2-8알케닐기, 또는포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 (이 탄소환식기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고,R9 및 R10은 각각, 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,C1-6알킬기,포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 (이 탄소환식기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있음), 또는할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 나프틸을 나타내고,R9와 R10은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 또한 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있고,R13은,수소 원자, 또는C1-4알킬기를 나타내고,R14는,수소 원자,수산기,포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알콕시기,C2-6알케닐옥시기,페닐옥시기, 또는포화 또는 불포화의 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기를 나타냄)(b) 화학식 (b)의 기:[화학식 (b)]
(상기 화학식 (b)에서,J는 탄소 원자를 나타내고, L 및 M은 그 중 어느 1개가 질소 원자이고, 그것 이외는 탄소 원자를 나타내고,R15 내지 R18은 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,할로겐 원자,니트로기,시아노기,C1-6알킬기 (여기서 이 알킬기는 수산기; 페닐기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬카르보닐옥시기; 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),C1-8알콕시기,C1-4알킬카르보닐기,포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기,C1-4알킬실릴기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알키닐기,C1-4알킬티오기,포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기옥시기,C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기카르보닐기 또는 복소환식기카르보닐기, 또는포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (여기서 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수산기; 시아노기; 할로겐 원자; C1-4알콕시기; 페닐옥시기; C1-4알킬카르보닐기; C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노카르보닐기; 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고,R19는,할로겐 원자,니트로기,시아노기,C1-6알킬기 (여기서 이 알킬기는 수산기; 페닐기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬카르보닐옥시기; 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),C1-8알콕시기,C1-4알킬카르보닐기,포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기,C1-4알킬실릴기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알키닐기,C1-4알킬티오기,포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기옥시기,C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기카르보닐기 또는 복소환식기카르보닐기, 또는포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (여기서 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수산기; 시아노기; 할로겐 원자; C1-4알콕시기; 페닐옥시기; C1-4알킬카르보닐기; C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노카르보닐기; 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고,R15와 R16, R16과 R17, R17과 R18, 및 R18과 R19와는 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있으며, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있고,단, R17 및 R18 중, 그것이 접속하는 L 또는 M이 질소 원자인 것은 존재하지 않음), 및(c) 화학식 (c)의 기:[화학식 (c)]
(상기 화학식 (c)에서,R20 내지 R23은 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,할로겐 원자,수산기, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알킬기,C1-8알콕시기,C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 산소 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기,C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 페닐카르보닐기,페닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기,니트로기, 또는포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고,R24는, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고,R20과 R21은, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고,R21과 R22, 또는 R22와 R23은, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, C1-4알킬기, C1-4알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기 또는 산소 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 또 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 화학식 (c)의 6원 탄소환과 함께 3환식기를 형성할 수도 있다)] - 제1항에 있어서, 화학식 2로 나타내지는 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.[화학식 2]
[상기 화학식 2 중,X, Z, 및 A는 제1항에 정의된 바와 같고,R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, 또는 -(CH2)m-Ra를 나타낸다 {여기서 Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 포화 또는 불포화의 3 내지 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 -NRbRc를 나타내고, 이 때 Rb 및 Rc는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, 또는 C1-6알킬기 (이 C1-6알킬기는 수산기, 산소 원자, 아미노기, 질소 원자 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고, Rb와 Rc는, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 수산기, 산소 원자, 아미노카르보닐기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 복소환식기는 또 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있고, m은 1 내지 6의 정수를 나타내며, 이 기에서의 알킬쇄 부분 -(CH2)m-는 수산기, 산소 원자, -ORd기 (여기서 Rd는 C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기를 나타냄), 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음}] - 제2항에 있어서,R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,페닐기로 치환될 수도 있는 C1-6알킬기, 및하기 화학식 (i) 내지 화학식 (vi)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.(i) 화학식 (i)의 기:[화학식 (i)]
(식 중,R51과 R52는 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자, 또는수산기, 산소 원자, 아미노기, 또는 질소 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-8알킬기를 나타내고,R51과 R52는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 수산기, 산소 원자, 아미노카르보닐기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 R51과 R52가 하나가 되어 형성할 수 있는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있고,p는 2 내지 4의 정수를 나타내며,이 기의 알킬쇄의 부분은 수산기, 또는 -ORe기 (여기서 Re는 C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기를 나타냄)에 의해 치환되어 있을 수도 있음)(ii) 화학식 (ii)의 기:[화학식 (ii)]
(식 중, q는 1 내지 4의 정수를 나타냄)(iii) 화학식 (iii)의 기:[화학식 (iii)]
(식 중, Hal은 할로겐 원자를 나타내며, r은 2 내지 4의 정수를 나타냄)(iv) 화학식 (iv)의 기:[화학식 (iv)]
(식 중,R53과 R54는 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자, 또는수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고,R53과 R54는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 R53과 R54가 하나가 되어 형성할 수 있는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있고,s는 O 내지 3의 정수를 나타냄)(v) 화학식 (v)의 기:[화학식 (v)]
(식 중,R55는 C1-4알킬기를 나타내며,t는 0 내지 3의 정수를 나타냄), 및(vi) 화학식 (vi)의 기:[화학식 (vi)](식 중,R56, R57과 R58은, 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,C1-4알콕시카르보닐기, 또는수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기를 나타내며,u는 0 내지 4의 정수를 나타냄) - 제3항에 있어서, 화학식 (i)이 하기 화학식 (i-a)로 나타내지는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.[화학식 (i-a)]
- 제3항 또는 제4항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,C1-6알킬기,벤질,제3항에 기재된 화학식 (i), 화학식 (v), 및 화학식 (vi)의 기, 및하기의 화학식 (ii-a), 화학식 (iii-a), 및 화학식 (iv-a)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.[화학식 (ii-a)]
[화학식 (iii-a)]
(식 중, r1은 2 내지 4의 정수를 나타냄)[화학식 (iv-a)]
- 제5항에 있어서, R1 및 R2의 한쪽이 C1-6알킬기로부터 선택되며,R1 및 R2의 다른쪽이수소 원자,벤질,하기 화학식 (i), 화학식 (v), 및 화학식 (vi)의 기, 및제5항에 기재된 화학식 (ii-a), 화학식 (iii-a), 및 화학식 (iv-a)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.[화학식 (i)]
(식 중,R51과 R52는 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자, 또는수산기, 산소 원자, 아미노기, 또는 질소 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-8알킬기를 나타내고,R51과 R52는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 수산기, 산소 원자, 아미노카르보닐기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 R51과 R52가 하나가 되어 형성할 수 있는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있고,p는 2 내지 4의 정수를 나타내며,이 기의 알킬쇄의 부분은 수산기, 또는 -ORe기 (여기서 Re는 C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기를 나타냄)에 의해 치환되어 있을 수도 있음)[화학식 (v)]
(식 중,R55는 C1-4알킬기를 나타내며,t는 0 내지 3의 정수를 나타냄)[화학식 (vi)]
(식 중,R56, R57과 R58은, 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,C1-4알콕시카르보닐기, 또는수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기를 나타내며,u는 0 내지 4의 정수를 나타냄) - 제1항에 있어서, R 및 R'의 적어도 한쪽이할로겐 원자,수산기, 할로겐 원자 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기,산소 원자 또는 C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있는 C2-4알케닐기,아미노기 (여기서 이 아미노기의 1 또는 2개의 수소 원자는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 C1-4알킬기는 수산기, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),-C(=O)-NH2, 및포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R'가할로겐 원자,수산기, 할로겐 원자 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기,산소 원자 또는 C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있는 C2-4알케닐기,아미노기 (여기서 이 아미노기의 1 또는 2개의 수소 원자는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 C1-4알킬기는 수산기, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),-C(=O)-NH2, 및포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 복소환식기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 나타낼 수 있는 화학식 (a)가 하기의 화학식 (a1) 및 화학식 (a3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.(1) 화학식 (a1)의 기:[화학식 (a1)]
[식 중,R3, R4 및 R6은 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,할로겐 원자,C1-6알킬기,할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알콕시기,C2-6알케닐카르보닐옥시기,C1-4알킬카르보닐기, 또는할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내고,R5는 제1항에서 정의된 것과 같고,R3과 R4, R4와 R5, 및 R5와 R6은 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고,R7은 제1항에서 정의된 것과 같다](2) 화학식 (a3)의 기:[화학식 (a3)]
[식 중,R3a 내지 R6a는 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,할로겐 원자, 또는C1-6알킬기를 나타내고,R13 및 R14는 제1항에서 정의된 것과 같다] - 제9항에 있어서, A가 화학식 (a1)의 기를 나타내며, 상기 화학식 (a1) 중의 R3 내지 R6의 적어도 1개가 수소 원자 이외의 기로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제9항에 있어서, A가 화학식 (a1)의 기를 나타내며, 상기 화학식 (a1) 중의 R7이 수소 원자, C1-4알킬기, 또는 페닐기 (이 페닐기는 수산기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제9항에 있어서, A가 화학식 (a1)의 기를 나타내며, 상기 화학식 (a1) 중의 R7이 기 -O-R8, 또는 기 -N(-R9)R10을 나타내는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제12항에 있어서, R8이 비치환 C1-8알킬기, 페닐기에 의해 치환된 C1-4알킬기, C2-8알케닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제12항에 있어서, R9 및 R10의 적어도 한쪽이 수소 원자를 나타내며,그 이외의 쪽이수소 원자,C1-6알킬기,포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 (이 탄소환식기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있음), 또는할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 나프틸을 나타내거나, 또는R9와 R10이 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하는 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음) 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제9항에 있어서, A가 화학식 (a1)의 기를 나타내며, 상기 화학식 (a1) 중의 R5가 수소 원자 이외의 기로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제10항에 있어서, R 및 R'가 -OR" (여기서 R"는 C1-6알킬기임)인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
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- 제9항에 있어서, A가 화학식 (a3)의 기를 나타내며, 상기 화학식 (a3) 중에서,R13이 메틸기이고,R14가 수산기, 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알콕시기, C2-6알케닐옥시기, 페닐옥시기, 또는 6원의 불포화 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기를 나타내는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제9항에 있어서, A가 화학식 (a3)의 기를 나타내며, 상기 화학식 (a3) 중에서,R3a 및 R6a가 수소 원자이고,R4a 및 R5a가 C1-6알킬기를 나타내는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, A가 화학식 (a) 또는 화학식 (b)의 기로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 나타낼 수 있는 화학식 (b)가 하기의 화학식 (b1) 및 화학식 (b2)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.(4) 화학식 (b1)의 기:[화학식 (b1)]
[식 중,R25 내지 R27은 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,할로겐 원자,C1-6알킬기,C1-8알콕시기,C1-4알킬카르보닐기,C1-4알킬티오기, 또는페닐카르보닐기를 나타내고,R25와 R26, 및 R26과 R27은 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고,R28은,할로겐 원자,니트로기,시아노기,C1-6알킬기 (여기서 이 알킬기는 수산기; 페닐기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬카르보닐옥시기; 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),C1-8알콕시기,C1-4알킬카르보닐기,포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기,C1-2알킬실릴기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알키닐기,포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기옥시기,C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기카르보닐기 또는 복소환식기카르보닐기, 또는포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수산기; 시아노기; 할로겐 원자; C1-4알콕시기; 페닐옥시기; C1-4알킬카르보닐기; C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노카르보닐기; 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타낸다](5) 화학식 (b2)의 기:[화학식 (b2)]
[식 중,R29 내지 R31은 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,할로겐 원자, 또는수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고,R32는,할로겐 원자, 또는수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고,R29와 R30, 및 R31과 R32는 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있다] - 제22항에 있어서, A가 화학식 (b1)의 기를 나타내고, 상기 화학식 (b1) 중에서,R25가 수소 원자를 나타내고,R26이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-4알킬기를 나타내고,R27이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 또는 C1-4알킬티오기를 나타내고,R26과 R27이 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 불포화의 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제22항에 있어서, A가 화학식 (b1)의 기를 나타내고, 상기 화학식 (b1) 중에서,R25가 수소 원자를 나타내고,R26이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-4알킬기를 나타내고,R27이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 또는 C1-4알킬티오기를 나타내고,R26과 R27이 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 불포화의 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있으며,R28이 포화 또는 불포화의 4 내지 7원의 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 여기서 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수산기; 시아노기; 할로겐 원자; C1-4알콕시기; 페닐옥시기; C1-4알킬카르보닐기; C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노카르보닐기; 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제22항에 있어서, A가 화학식 (b2)의 기를 나타내고, 상기 화학식 (b2) 중에서,R29가 수소 원자를 나타내고,R30이 수소 원자, 또는 C1-4알킬기를 나타내며,R31과 R32가 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성하고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 삭제
- 제22항에 있어서, R1 및 R2의 한쪽이 C1-6알킬기로부터 선택되며, 그 이외의 쪽이수소 원자,벤질,하기 화학식 (i), 화학식 (v), 및 화학식 (vi)의 기, 및하기 화학식 (ii-a), 화학식 (iii-a), 및 화학식 (iv-a)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경우,A가 화학식 (a1) 또는 화학식 (b1)의 기로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.[화학식 (i)]
(식 중,R51과 R52는 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자, 또는수산기, 산소 원자, 아미노기, 또는 질소 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-8알킬기를 나타내고,R51과 R52는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 수산기, 산소 원자, 아미노카르보닐기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 R51과 R52가 하나가 되어 형성할 수 있는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있고,p는 2 내지 4의 정수를 나타내며,이 기의 알킬쇄의 부분은 수산기, 또는 -ORe기 (여기서 Re는 C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기를 나타냄)에 의해 치환되어 있을 수도 있음)[화학식 (v)]
(식 중,R55는 C1-4알킬기를 나타내며,t는 0 내지 3의 정수를 나타냄)[화학식 (vi)]
(식 중,R56, R57과 R58은, 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,C1-4알콕시카르보닐기, 또는수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기를 나타내며,u는 0 내지 4의 정수를 나타냄)[화학식 (ii-a)]
[화학식 (iii-a)]
(식 중, r1은 2 내지 4의 정수를 나타냄)[화학식 (iv-a)]
- 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 (c)의 기이고, 상기 화학식 (c)에서,R21과 R22, 또는 R22와 R23이 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성하고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, C1-4알킬기, C1-4알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기 또는 산소 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 또 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 화학식 (c)의 6원 탄소환과 함께 3환식기를 형성할 수도 있는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 화학식 1이 하기 화학식 (100)으로 나타내지는 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.[화학식 (100)]
[식 중,X는 CH를 나타내고,Z는 -O-을 나타내고,R101 및 R102는 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,C1-6알킬기,벤질,하기 화학식 (i), 화학식 (ii-a), 화학식 (iii-a), 화학식 (iv-a), 화학식 (v), 및 화학식 (vi)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,(i) 화학식 (i)의 기:[화학식 (i)]
(식 중,R51과 R52는 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자, 또는수산기, 산소 원자, 아미노기, 또는 질소 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-8알킬기를 나타내고,R51과 R52는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 수산기, 산소 원자, 아미노카르보닐기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 R51과 R52가 하나가 되어 형성할 수 있는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있고,p는 2 내지 4의 정수를 나타내며,이 기의 알킬쇄의 부분은 수산기, 또는 -ORe기 (여기서 Re는 C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기를 나타냄)에 의해 치환되어 있을 수도 있음)(ii) 화학식 (ii-a)의 기:[화학식 (ii-a)]
(iii) 화학식 (iii-a)의 기:[화학식 (iii-a)]
(식 중, r1은 2 내지 4의 정수임)(iv) 화학식 (iv-a)의 기:[화학식 (iv-a)]
(식 중,R53과 R54는 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자, 또는수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고,R53과 R54는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 R53과 R54가 하나가 되어 형성할 수 있는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있음)(v) 화학식 (v)의 기:[화학식 (v)]
(식 중,R55는 C1-4알킬기를 나타내며,t는 0 내지 3의 정수를 나타냄), 및(vi) 화학식 (vi)의 기:[화학식 (vi)]
(식 중,R56, R57과 R58은, 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,C1-4알콕시카르보닐기, 또는수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기를 나타내며,u는 0 내지 4의 정수를 나타냄)R103, R104 및 R106은 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,할로겐 원자,C1-6알킬기,할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알콕시기,C2-6알케닐카르보닐옥시기,C1-4알킬카르보닐기, 또는할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내며,R105는,수산기,할로겐 원자,C1-6알킬기,할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알콕시기,C2-6알케닐카르보닐옥시기,C1-4알킬카르보닐기,C1-4알킬티오기, 또는할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내고,R103과 R104, R104과 R105, 및 R105와 R106은 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고,R107은,수소 원자,C1-4알킬기, 또는페닐기 (이 페닐기는 수산기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타낸다] - 제29항에 있어서, R101 및 R102의 적어도 한쪽이 메틸기이며,R107이 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 또는 페닐기 (이 페닐기는 수산기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 화학식 1이 하기 화학식 (200)으로 나타내지는 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.[화학식 (200)]
[식 중,X는 CH를 나타내고,Z는 -O-을 나타내고,R201 및 R202는 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,C1-6알킬기,벤질,하기 화학식 (i), 화학식 (ii-a), 화학식 (iii-a), 화학식 (iv-a), 화학식 (v), 및 화학식 (vi)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,(i) 화학식 (i)의 기:[화학식 (i)]
(식 중,R51과 R52는 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자, 또는수산기, 산소 원자, 아미노기, 또는 질소 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-8알킬기를 나타내고,R51과 R52는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 수산기, 산소 원자, 아미노카르보닐기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 R51과 R52가 하나가 되어 형성할 수 있는 복소환식기는 또 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있고,p는 2 내지 4의 정수를 나타내며,이 기의 알킬쇄의 부분은 수산기, 또는 -ORe기 (여기서 Re는 C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기를 나타냄)에 의해 치환될 수도 있음)(ii) 화학식 (ii-a)의 기:[화학식 (ii-a)]
(iii) 화학식 (iii-a)의 기:[화학식 (iii-a)]
(식 중, r1은 2 내지 4의 정수를 나타냄)(iv) 화학식 (iv-a)의 기:[화학식 (iv-a)]
(식 중,R53과 R54는 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자, 또는수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고,R53과 R54는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 R53과 R54가 하나가 되어 형성할 수 있는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있음)(v) 화학식 (v)의 기:[화학식 (v)]
(식 중,R55는 C1-4알킬기를 나타내며,t는 0 내지 3의 정수를 나타냄), 및(vi) 화학식 (vi)의 기:[화학식 (vi)]
(식 중,R56, R57과 R58은 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자, 또는C1-4알콕시카르보닐기, 또는수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기를 나타내며,u는 0 내지 4의 정수를 나타냄)R203 내지 R206은 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,수산기,할로겐 원자,C1-6알킬기,할로겐 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알콕시기,C2-6알케닐카르보닐옥시기,C1-4알킬카르보닐기,C1-4알킬티오기, 또는할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내고,R203과 R204, R204와 R205, 및 R205와 R206은 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고,단, R203 내지 R206 중 적어도 1개는 수소 원자 이외의 기로부터 선택되고,R208은 비치환 C1-8알킬기, 페닐기에 의해 치환된 C1-4알킬기, C2-8알케닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타낸다] - 제31항에 있어서, R208이 비치환 C1-8알킬기, 페닐기에 의해 치환된 메틸기, C2-8알케닐기, 또는 페닐기를 나타내는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 화학식 1이 하기 화학식 (300)으로 나타내지는 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염:[화학식 (300)]
[식 중,X는 CH를 나타내고,Z는 -O-을 나타내고,R301 및 R302는, 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,C1-6알킬기,벤질,하기 화학식 (i), 화학식 (ii-a), 화학식 (iii-a), 화학식 (iv-a), 화학식 (v), 및 화학식 (vi)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,(i) 화학식 (i)의 기:[화학식 (i)]
(식 중,R51과 R52는 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자, 또는수산기, 산소 원자, 아미노기, 또는 질소 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-8알킬기를 나타내고,R51과 R52는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 수산기, 산소 원자, 아미노카르보닐기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 R51과 R52가 하나가 되어 형성할 수 있는 복소환식기는 또 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있고,p는 2 내지 4의 정수를 나타내며,이 기의 알킬쇄의 부분은 수산기, 또는 -ORe기 (여기서 Re는 C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기를 나타냄)에 의해 치환될 수도 있음)(ii) 화학식 (ii-a)의 기:[화학식 (ii-a)]
(iii) 화학식 (iii-a)의 기:[화학식 (iii-a)]
(식 중, r1은 2 내지 4의 정수를 나타냄)(iv) 화학식 (iv-a)의 기:[화학식 (iv-a)]
(식 중,R53과 R54는 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자, 또는수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고,R53과 R54는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 R53과 R54가 하나가 되어 형성할 수 있는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있음)(v) 화학식 (v)의 기:[화학식 (v)]
(식 중,R55는 C1-4알킬기를 나타내며,t는 0 내지 3의 정수를 나타냄), 및(vi) 화학식 (vi)의 기:[화학식 (vi)]
(식 중,R56, R57과 R58은 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자, 또는C1-4알콕시카르보닐기, 또는수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기를 나타내며,u는 0 내지 4의 정수를 나타냄)R303 내지 R306은 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,수산기,할로겐 원자,C1-6알킬기,할로겐 원자 또는페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알콕시기,C2-6알케닐카르보닐옥시기,C1-4알킬카르보닐기,C1-4알킬티오기, 또는할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내고,R303과 R304, R304와 R305, 및 R306과 R305는 각각, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고,단, R303 내지 R306의 적어도 1개는 수소 원자 이외의 기로부터 선택되고,R309 및 R310의 적어도 한쪽은 수소 원자를 나타내고, 그외의 쪽이,수소 원자,C1-6알킬기,포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 (이 탄소환식기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음), 또는할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 나프틸을 나타내거나, 또는R309와 R310은, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성한다(이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있다)] - 제33항에 있어서, R309 및 R310의 적어도 한쪽이 수소 원자이고,그 이외의 쪽이 수소 원자, C1-4알킬기, 포화 또는 불포화의 6원 탄소환식기 (이 탄소환식기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있음), 또는 나프틸을 나타내거나, 또는R309와 R310이 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화의 6원 복소환식기를 형성하는(이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음) 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 화학식 1이 하기 화학식 (500)으로 나타내지는 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.[화학식 (500)]
[식 중,X는 CH를 나타내고,Z는 -O-을 나타내고,R501 및 R502는 동일하거나 상이할 수도 있고, C1-6알킬기로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,R503 및 R506이 수소 원자이고,R504 및 R505가 C1-6알킬기를 나타내고,R513이 C1-4알킬기를 나타내고,R514가 수산기, 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알콕시기, C2-6알케닐옥시기, 페닐옥시기, 또는 6원의 불포화 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기를 나타낸다] - 제37항에 있어서, R501 및 R502가 메틸기이고,R503 및 R506이 수소 원자이고,R504 및 R505가 메틸기이며,R513이 메틸기인 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 화학식 1이 하기 화학식 (600)으로 나타내지는 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.[화학식 (600)]
[식 중,X는 CH를 나타내고,Z는 -O-을 나타내고,R601 및 R602는, 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,C1-6알킬기,벤질,하기의 화학식 (i), 화학식 (ii-a), 화학식 (iii-a), 화학식 (iv-a), 화학식 (v), 및 화학식 (vi)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,(i) 화학식 (i)의 기:[화학식 (i)]
(식 중,R51과 R52는 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자, 또는수산기, 산소 원자, 아미노기, 또는 질소 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-8알킬기를 나타내고,R51과 R52는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 수산기, 산소 원자, 아미노카르보닐기, C1-4알콕시기, C1-4알콕시카르보닐기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 R51과 R52가 하나가 되어 형성할 수 있는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있고,p는 2 내지 4의 정수를 나타내며,이 기의 알킬쇄의 부분은 수산기, 또는 -ORe기 (여기서 Re는 C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기를 나타냄)에 의해 치환되어 있을 수도 있음)(ii) 화학식 (ii-a)의 기:[화학식 (ii-a)]
(iii) 화학식 (iii-a)의 기:[화학식 (iii-a)]
(식 중, r1은 2 내지 4의 정수임)(iv) 화학식 (iv-a)의 기:[화학식 (iv-a)]
(식 중,R53과 R54는 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자, 또는수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-6알킬기를 나타내고,R53과 R54는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기를 형성하고 있을 수도 있고 (이 복소환식기는 1 이상의 이종 원자를 더욱 포함하고 있을 수 있음), 이 복소환식기는 수산기에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기, 또는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 복소환식기에 의해 치환될 수도 있으며, 이 R53과 R54가 하나가 되어 형성할 수 있는 복소환식기는 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 2환식기를 형성할 수도 있음)(v) 화학식 (v)의 기:[화학식 (v)]
(식 중,R55는 C1-4알킬기를 나타내며,t는 0 내지 3의 정수를 나타냄), 및(vi) 화학식 (vi)의 기:[화학식 (vi)]
(식 중,R56, R57과 R58은, 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자, 또는C1-4알콕시카르보닐기, 또는수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기를 나타내며,u는 0 내지 4의 정수를 나타냄)R625는 수소 원자를 나타내고,R626은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-4알킬기를 나타내고,R627은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 또는 C1-4알킬티오기를 나타내고,R626와 R627은 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 불포화의 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고,R628은,할로겐 원자,니트로기,시아노기,C1-6알킬기 (여기서 이 알킬기는 수산기; 페닐기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기 ; C1-4알킬카르보닐옥시기; 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 6원의 복소환식기에 의해 치환될 수도 있음),C1-8알콕시기,C1-4알킬카르보닐기,포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기,C1-2알킬실릴기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알키닐기,포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기옥시기,C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기카르보닐기 또는 복소환식기카르보닐기, 또는포화 또는 불포화의 3 내지 8원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (여기서 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수산기; 시아노기; 할로겐 원자; C1-4알콕시기; 페닐옥시기; C1-4알킬카르보닐기; C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노카르보닐기; 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타낸다] - 제39항에 있어서, R628이 포화 또는 불포화의 4 내지 7원의 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고, 여기서 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 수산기; 시아노기; 할로겐 원자; C1-4알콕시기; 페닐옥시기; C1-4알킬카르보닐기; C1-4알킬기 또는 C1-4알킬카르보닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기; C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 아미노카르보닐기; 또는 수산기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 화학식 1이 하기 화학식 (700)으로 나타내지는 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.[화학식 (700)]
[식 중,X는 CH를 나타내고,Z는 -O-을 나타내고,R701 및 R702는 동일하거나 상이할 수도 있고, C1-6알킬기로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,R729가 수소 원자를 나타내고,R730이 수소 원자, 또는 C1-4알킬기를 나타내며,R731과 R732가 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성하고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 할로겐 원자 또는 C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있다] - 제41항에 있어서, R701 및 R702가 메틸기인 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 화학식 1이 하기 화학식 (900)으로 나타내지는 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.[화학식 (900)]
[식 중,X는 CH를 나타내고,Z는 -O-을 나타내고,R901 및 R902는 동일하거나 상이할 수도 있고, C1-6알킬기로부터 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고,R920, R921 및 R923은 동일하거나 상이할 수도 있고,수소 원자,할로겐 원자,수산기, 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알킬기,C1-8알콕시기,C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 산소 원자 또는 페닐기에 의해 치환될 수도 있는 C2-6알케닐기,C1-4알킬기에 의해 치환될 수도 있는 페닐카르보닐기,페닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기,니트로기, 또는포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내고,R924는 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있음)를 나타내고,R922는,수산기, 포화 또는 불포화의 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기에 의해 치환될 수도 있는 C1-10알킬기,C1-8알콕시기,페닐기에 의해 치환될 수도 있는 아미노기,니트로기, 또는포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기 (이 탄소환식기 또는 복소환식기는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수도 있음)을 나타내며,R921과 R922, 또는 R922와 R923은, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성할 수도 있고, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, C1-4알킬기, C1-4알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기 또는 산소 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 또 다른 포화 또는 불포화의 5 또는 6원의 탄소환식기 또는 복소환식기와 축합하여 화학식 (c)의 6원 탄소환과 함께 3환식기를 형성할 수도 있다] - 제45항에 있어서, R921과 R922, 또는 R922와 R923이 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 포화 또는 불포화의 5 또는 6원 탄소환식기 또는 복소환식기를 형성하고, 여기서 이 탄소환식기 또는 복소환식기는 할로겐 원자, C1-4알킬기, C1-4알킬카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, 또는 산소 원자에 의해 치환될 수도 있는 것인 화합물, 또는 그 약학상 허용되는 염.
- 삭제
- 삭제
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- 만성 신장 질환, 급성 신장 질환, 당뇨병성 신장병 또는 간섬유증의 치료 또는 예방에 사용할 수 있는, 제1항 내지 제4항, 제7항, 제8항, 제21항, 제29항 내지 제34항, 제37항 내지 제42항, 제45항 및 제46항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하여 이루어지는 의약 조성물.
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