JP3507071B6 - Egfおよび/又はpdgf受容体チロシンキナーゼを阻害するビスモノ−および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物 - Google Patents
Egfおよび/又はpdgf受容体チロシンキナーゼを阻害するビスモノ−および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3507071B6 JP3507071B6 JP1993500068A JP50006893A JP3507071B6 JP 3507071 B6 JP3507071 B6 JP 3507071B6 JP 1993500068 A JP1993500068 A JP 1993500068A JP 50006893 A JP50006893 A JP 50006893A JP 3507071 B6 JP3507071 B6 JP 3507071B6
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dimethoxyquinoline
- thien
- chr
- phenyl
- methoxyphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 title claims description 17
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 title claims description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title description 9
- 108010055723 PDGF receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- NNVGMXJLAPGFRV-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chlorothiophen-2-yl)-5,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C1=NC2=CC(OC)=CC(OC)=C2C=C1C1=CC=C(Cl)S1 NNVGMXJLAPGFRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- KGGRQYJJHXVWSI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-thiophen-3-ylquinoline Chemical compound C=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C=1C=CSC=1 KGGRQYJJHXVWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- KSELTIXXASIVDL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CN=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=C1 KSELTIXXASIVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UECRIUGPTSAZMC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C1=CC=CC(F)=C1 UECRIUGPTSAZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WOSBNMWHFVPOIW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C1=CC=C(Cl)S1 WOSBNMWHFVPOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DXAJXNKHOQWDQB-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,7-dimethylquinoline Chemical compound C=1N=C2C=C(C)C(C)=CC2=CC=1C1=CC=C(Cl)S1 DXAJXNKHOQWDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YXZQRTLGEGYVTJ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-3-thiophen-3-ylquinoline Chemical compound C1=NC2=CC(C)=CC(C)=C2C=C1C=1C=CSC=1 YXZQRTLGEGYVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RAEOQRGQVOSWAJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-3-thiophen-3-ylquinoline Chemical compound C=1N=C2C=C(F)C(F)=CC2=CC=1C=1C=CSC=1 RAEOQRGQVOSWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BYJWVBVWHXFDAN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-oxido-3-thiophen-3-ylquinolin-1-ium Chemical compound C=1[N+]([O-])=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C=1C=CSC=1 BYJWVBVWHXFDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UNALZVYBWFUPTL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)quinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=C1 UNALZVYBWFUPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PHKTVHFEFWMOLY-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]quinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CN=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=C1 PHKTVHFEFWMOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATKRHGVDAPKHPJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-(2-phenylethoxy)quinoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OCCC1=CC=CC=C1 ATKRHGVDAPKHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHALUJGQDLRVRV-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-(3-phenylpropoxy)quinoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OCCCC1=CC=CC=C1 VHALUJGQDLRVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZJQOGZMKTQQDMM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-2-thiophen-3-ylquinoxaline Chemical compound N1=C2C=C(C)C(C)=CC2=NC=C1C=1C=CSC=1 ZJQOGZMKTQQDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKOXUZDXOWHLBE-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-thiophen-3-ylquinoline Chemical compound C=1N=C2C=C(C)C(C)=CC2=CC=1C=1C=CSC=1 BKOXUZDXOWHLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEQDGGOLMAZZOZ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)quinoline Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CN=C(C=C(F)C=C2)C2=C1 JEQDGGOLMAZZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOLUUEDZXBVWED-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-thiophen-3-ylquinoline Chemical compound C1=NC2=CC(OC)=CC=C2C=C1C=1C=CSC=1 AOLUUEDZXBVWED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OIIHPHVWOVVWHF-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylquinoxaline Chemical compound S1C=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)=C1 OIIHPHVWOVVWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims 4
- OFMKLNMJFQDZKD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,7-diethoxyquinoxaline Chemical compound N1=C2C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C1C1=CC=C(Cl)S1 OFMKLNMJFQDZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AJCRECUVAGFWFK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,7-dimethoxyquinoxaline Chemical compound N1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C1C1=CC=C(Cl)S1 AJCRECUVAGFWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DVMMSUYWABLYCR-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopenten-1-yl)-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C1=CCCC1 DVMMSUYWABLYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BYQWDMZNUPGMNG-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C1CCCC1 BYQWDMZNUPGMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NYTUNJVSXQRNOS-UHFFFAOYSA-N 6,7-diethoxy-2-phenylquinoxaline Chemical compound N1=C2C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 NYTUNJVSXQRNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KVUHIUKOIDUHTC-UHFFFAOYSA-N 6,7-diethoxy-2-thiophen-3-ylquinoxaline Chemical compound N1=C2C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C1C=1C=CSC=1 KVUHIUKOIDUHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MUGRTDRRMKHNTM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-(4-methoxyphenyl)quinoxaline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 MUGRTDRRMKHNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QNOXYUNHIGOWNY-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-phenylquinoxaline Chemical compound N1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 QNOXYUNHIGOWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AGCKSNJFAADRHH-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-thiophen-3-ylquinoxaline Chemical compound N1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C1C=1C=CSC=1 AGCKSNJFAADRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- -1 for example Substances 0.000 description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 11
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 11
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- XHZBDOUQAWZPML-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)-trimethylstannane Chemical compound COC1=CC=C([Sn](C)(C)C)C=N1 XHZBDOUQAWZPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=N1 XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 5
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FLTCPRADVSSLDM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(N)=C(C=O)C=C1OC FLTCPRADVSSLDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLKSYKUFDFBKPC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyclohexylethyl)-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1CCC1CCCCC1 HLKSYKUFDFBKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBQNQJQVMOFJOD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyclohexylethynyl)-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C#CC1CCCCC1 MBQNQJQVMOFJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTJICUWFWQIODX-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dihydroxyphenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=C(O)C(C2=CNC(=O)C=C2)=C1 BTJICUWFWQIODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQICNUXBQWLUOY-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C=NC(OC)=CC=2)=C1 BQICNUXBQWLUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXAGIDNAFCDRSJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-(6-methoxypyridin-3-yl)quinoline Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CN=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=C1 NXAGIDNAFCDRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZJIOVLLLFWQBKA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-phenylmethoxyquinoline Chemical compound C=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 ZJIOVLLLFWQBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJTFIXLKCMSEAD-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinolin-3-ol Chemical compound OC1=CN=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 PJTFIXLKCMSEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEHMRXFLXJZUNB-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-iodo-2,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)C)=C(OC)C=C1I NEHMRXFLXJZUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGYQHGPTNOINLY-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-6,7-dimethoxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C=3N=C4C=C(C(=CC4=C(C(O)=O)C=3)OC)OC)=CNC2=C1 VGYQHGPTNOINLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJQHKICYZOBROI-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)quinoline Natural products C1=CC=CC2=CC(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=CN=C21 BJQHKICYZOBROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPBCCZYQYYMUNA-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dimethoxyphenyl)pyridine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C=NC=CC=2)=C1 FPBCCZYQYYMUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYJGKKWMSPEHAU-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methoxypyridine Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 JYJGKKWMSPEHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYIUCRCMMVTZDC-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-thiophen-2-ylquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C(C(O)=O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1C1=CC=CS1 SYIUCRCMMVTZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYJQMVJJOORKLO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-pyridin-3-ylquinoline Chemical compound C=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C1=CC=CN=C1 KYJQMVJJOORKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 2
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- WHOOUMGHGSPMGR-UHFFFAOYSA-N indol-3-ylacetaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(CC=O)=CNC2=C1 WHOOUMGHGSPMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N phenyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 2
- LHQZARNRZVJSBM-UHFFFAOYSA-N (2,3,5-trimethylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 LHQZARNRZVJSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGBQZJSCYJWVMU-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(C)=C1 RGBQZJSCYJWVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTLNEJOQAOFUTO-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1Cl KTLNEJOQAOFUTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCDZTJFBROIDKD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OS(=O)(=O)C(F)(F)F RCDZTJFBROIDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOGJRXPKONDGC-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1OS(=O)(=O)C(F)(F)F RBOGJRXPKONDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XCOBIQQRDHVTAN-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethoxyphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 XCOBIQQRDHVTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAAREQSQJCPQGF-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 HAAREQSQJCPQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMXTIOQCFCLRR-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound COC1=CC=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 OAMXTIOQCFCLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGRPOYJJZPLYOY-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl) trifluoromethanesulfonate (4-methylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=CC=C(C=C1)C)(F)F.FC(S(=O)(=O)OC1=CC(=CC=C1)C)(F)F IGRPOYJJZPLYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUMMIUOXQGFCEP-UHFFFAOYSA-N (4-acetylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 RUMMIUOXQGFCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNYUEWLAYXLXHK-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=C(Br)C=C1 UNYUEWLAYXLXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIIJLHLBNABUFL-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 NIIJLHLBNABUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTNIRWDULKNJE-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 XSTNIRWDULKNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTIXHNCNLKURN-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 NDTIXHNCNLKURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNLGXWZOBTUQSC-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 LNLGXWZOBTUQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJLIHTCEFNQHGH-UHFFFAOYSA-N (5-chloropyridin-3-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CN=CC(Cl)=C1 JJLIHTCEFNQHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLARITBCJILRBL-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)indole-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZLARITBCJILRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHOVYMVGLRDPF-UHFFFAOYSA-N 1-oxidoquinazolin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CN=CC2=C1 NLHOVYMVGLRDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OARGFWQSVACNCO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidoquinoxalin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=NC2=C1 OARGFWQSVACNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIDOGSHTLRGULH-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-6,7-dimethoxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C(C(O)=O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1C1=NC=CN1 IIDOGSHTLRGULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETSSARHFAGODR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(=O)C2=CC=CC=C2N1 HETSSARHFAGODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPUJOBVUODRMST-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,7-diethoxyquinoxaline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C1C1=CC=C(Cl)S1 MPUJOBVUODRMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQRIHDAWXQABMH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,7-dimethoxyquinoxaline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C1C1=CC=C(Cl)S1 RQRIHDAWXQABMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWCQXCZWKCKHCO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(benzenesulfonyl)indol-3-yl]-6,7-dimethoxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C(C(O)=O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1C(C1=CC=CC=C11)=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HWCQXCZWKCKHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzaldehyde Chemical compound NC1=CC=CC=C1C=O FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSMVDBCDCPYHKU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxy-3-thiophen-3-ylquinoline Chemical compound ClC=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C=1C=CSC=1 RSMVDBCDCPYHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOLZXKUVIHTBKF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridine Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 YOLZXKUVIHTBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HDRBDIZDCXTPHP-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylbenzene-1,4-diol Chemical compound OC1=CC=C(O)C(C=2C=NC=CC=2)=C1 HDRBDIZDCXTPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALVJDUNBMKMTDC-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-1,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(C)(C)C)=C1 ALVJDUNBMKMTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVADTIIPBABKCS-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-5-pyridin-2-ylbenzene-1,4-diol Chemical compound C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(O)=C1C1=CC=CC=N1 DVADTIIPBABKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTHPHODXZDFNPE-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C=C4C=C(C(=CC4=NC=3)OC)OC)=CNC2=C1 CTHPHODXZDFNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQGFBHRHQUYUQK-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dihydroxyphenyl)-1h-pyridin-4-one Chemical compound OC1=CC=C(O)C(C=2C(C=CNC=2)=O)=C1 PQGFBHRHQUYUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSUROKVLDMNXCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PSUROKVLDMNXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFODMRWXWSVLIA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-5,7-dimethylquinoline Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CN=C(C=C(C)C=C2C)C2=C1 HFODMRWXWSVLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIESEQKDCRYVDJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-7-methoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C2=O)C=1NC=C2C1=CC=C(OC)C(F)=C1 MIESEQKDCRYVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTNSJVZBSIFRFO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butyl-2,5-dihydroxyphenyl)-1h-pyridin-4-one Chemical compound C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(O)=C1C1=CNC=CC1=O OTNSJVZBSIFRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JONINTGKTVBTNF-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopenten-1-yl)-6,7-dimethoxyquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C1=CCCC1 JONINTGKTVBTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZHTWSWUMTIJS-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-3-yl)quinoline Chemical compound O1C=CC(C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=C1 YJZHTWSWUMTIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWRLUHBQVQNSOC-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5-thiophen-3-ylpyridine Chemical compound C=1N=CC(C2=CSC=C2)=CC=1CC1=CC=CC=C1 XWRLUHBQVQNSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTYASWBQBNZFU-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-6,7-dimethoxyquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C1CCCC1 YRTYASWBQBNZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- SOYJZZYSQMMFFC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(4-methylphenyl)quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C SOYJZZYSQMMFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVAHRJIUQBTHJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1 PHVAHRJIUQBTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTCSOKNICUBHAL-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CN=C1 VTCSOKNICUBHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NLJSVWCULAOQCY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN=CC2=CC=CC=C12 NLJSVWCULAOQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIMDFIJSVLWCJL-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1CC1=CC=CC=C1 JIMDFIJSVLWCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- JAUBLIVAKFDFKF-UHFFFAOYSA-N 4-thiophen-3-ylisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C=CC(C=2C3=CC=CC=C3C=NC=2)=C1 JAUBLIVAKFDFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKHRWLMPFACTMZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-(2-phenylethenyl)-1,3-benzothiazole Chemical compound S1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N=C1C=CC1=CC=CC=C1 NKHRWLMPFACTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHTKVELDYDMUNB-UHFFFAOYSA-N 5-(1,4-dihydroxynaphthalen-2-yl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2C(O)=CC=1C=1C=CC(=O)NC=1 LHTKVELDYDMUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRWUSSQJBMZTQV-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4,5-trihydroxyphenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC(O)=C1C1=CNC(=O)C=C1 XRWUSSQJBMZTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RACYPAURLMMGFT-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C2=CNC(=O)C=C2)=C1 RACYPAURLMMGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZAIYBSZSNVXLS-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dihydroxyphenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=CNC(=O)C=C1 JZAIYBSZSNVXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQRMAABSPSALA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butyl-2,5-dihydroxyphenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(O)=C1C1=CNC(=O)C=C1 MNQRMAABSPSALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWZAFECYIQQVPG-UHFFFAOYSA-N 5-(6,7-dimethoxyquinolin-3-yl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C=1C=CC(=O)NC=1 RWZAFECYIQQVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEVNNTNJJJWQAK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-thiophen-3-ylquinoline Chemical compound C1=C2C(F)=CC=CC2=NC=C1C=1C=CSC=1 BEVNNTNJJJWQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNQSFKNTYMKKOR-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-3-thiophen-3-ylquinoline Chemical compound C=1N=C2C=C(Cl)C(Cl)=CC2=CC=1C=1C=CSC=1 KNQSFKNTYMKKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKRRSFKJWDLTTO-UHFFFAOYSA-N 6,7-diethoxy-2-phenylquinoxaline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 RKRRSFKJWDLTTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARTFEMFBGWBACJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-diethoxy-2-thiophen-3-ylquinoxaline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=C1C=1C=CSC=1 ARTFEMFBGWBACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXVMASDYRKKDPI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C(=O)N1 WXVMASDYRKKDPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKZPWCYHFXKPJR-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-(4-methoxyphenyl)quinoxaline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 IKZPWCYHFXKPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVZPPFFLURBPK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-methyl-3-thiophen-3-ylquinoline Chemical compound CC=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C=1C=CSC=1 MOVZPPFFLURBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNDWQQZAUWIJBZ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-oxido-3-thiophen-3-ylisoquinolin-2-ium Chemical compound [O-][N+]=1C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C=1C=CSC=1 GNDWQQZAUWIJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRVYMJGUMHLBKJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-phenyl-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound O1C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N=C1C1=CC=CC=C1 JRVYMJGUMHLBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NODIQGKEGXPEMG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-phenylquinoxaline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 NODIQGKEGXPEMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZQNYPOHFZGNW-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-thiophen-3-ylquinoline Chemical compound N1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=C1C=1C=CSC=1 USZQNYPOHFZGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQHUZGUUOQVNQF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-thiophen-3-ylquinoxaline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C1C=1C=CSC=1 QQHUZGUUOQVNQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIQNEEKYQFLLCR-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-(5-methoxythiophen-2-yl)quinoline Chemical compound S1C(OC)=CC=C1C1=CN=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=C1 JIQNEEKYQFLLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UECNNTMKVBGTLH-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-naphthalen-2-ylquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=3C=C4C=C(C(=CC4=NC=3)OC)OC)=CC=C21 UECNNTMKVBGTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZSMBYIPLGDVEM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-phenylquinoline Chemical compound C=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C1=CC=CC=C1 NZSMBYIPLGDVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGORBGDOIOBOAF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-phenylquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 JGORBGDOIOBOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTPLHBKMJETJQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-quinolin-3-ylquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=3C=C4C=C(C(=CC4=NC=3)OC)OC)=CN=C21 BZTPLHBKMJETJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCZKFGISHBMCE-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-thiophen-2-ylquinoline Chemical compound C=1N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1C1=CC=CS1 DWCZKFGISHBMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICNNADARIKBMSE-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-thiophen-3-yl-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound N1C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=C1C=1C=CSC=1 ICNNADARIKBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTQXPIPRXEBGB-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-(3-phenylpropyl)quinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1CCCC1=CC=CC=C1 HJTQXPIPRXEBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKBRLZUJBMRUHD-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-phenylquinoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1C1=CC=CC=C1 IKBRLZUJBMRUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBVIKYAWSRAURO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-thiophen-3-ylquinazoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1C=1C=CSC=1 FBVIKYAWSRAURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZFNDXSJAFAPNP-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-thiophen-3-ylquinoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1C=1C=CSC=1 DZFNDXSJAFAPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWGBLROXONFBIE-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 IWGBLROXONFBIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQNCLVJEQCJWSU-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-2-phenylquinoxaline Chemical compound N1=C2C=C(C)C(C)=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 FQNCLVJEQCJWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPGCCALGOCZFMX-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)-1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN=C(NC(=O)C=C2)C2=C1 QPGCCALGOCZFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHBWGZQSFHHBU-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)naphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(O)=C(C=C(OC)C=C2)C2=C1 BZHBWGZQSFHHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJWUWINNCJPRLJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2SC([Sn](C)(C)C)=CC2=C1.C[Sn](C)(C)C1=CC=C2N(S(C)(=O)=O)C=CC2=C1.C1=C(Cl)C=C2C([Sn](C)(C)C)=CN(S(C)(=O)=O)C2=C1.COC1=CC=C2N(S(C)(=O)=O)C=C([Sn](C)(C)C)C2=C1 Chemical compound C1=CC=C2SC([Sn](C)(C)C)=CC2=C1.C[Sn](C)(C)C1=CC=C2N(S(C)(=O)=O)C=CC2=C1.C1=C(Cl)C=C2C([Sn](C)(C)C)=CN(S(C)(=O)=O)C2=C1.COC1=CC=C2N(S(C)(=O)=O)C=C([Sn](C)(C)C)C2=C1 LJWUWINNCJPRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOXWDABEZBQZSV-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21.C1=CC=CC2=NC(O)=CC=C21.C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1.C1=C(Br)C=CC2=CC(O)=CC=C21.C1=C(O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21.OC1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21.C1=C(O)C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1.C1=CC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1.OC1=CC=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=C1 Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21.C1=CC=CC2=NC(O)=CC=C21.C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1.C1=C(Br)C=CC2=CC(O)=CC=C21.C1=C(O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21.OC1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21.C1=C(O)C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1.C1=CC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1.OC1=CC=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=C1 KOXWDABEZBQZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNUAKERHDBWMLB-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=CC=C1)OC)Br.COC1=C(C=C(C=C1)OC)Br.COC1=C(C=CC(=C1)OC)Br.COC1=C(C=CC=C1OC)Br.COC1=CC=C(C=C1)Br.COC=1C=C(C=CC1)Br.COC1=C(C=CC=C1)Br Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)Br.COC1=C(C=C(C=C1)OC)Br.COC1=C(C=CC(=C1)OC)Br.COC1=C(C=CC=C1OC)Br.COC1=CC=C(C=C1)Br.COC=1C=C(C=CC1)Br.COC1=C(C=CC=C1)Br NNUAKERHDBWMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBHJGCRKQSRXCR-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)OC)C1=CSC=C1.COC1=NC=C(C=C1)C1=C(C2=CC=CC=C2C(=C1)OC)OC Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)OC)C1=CSC=C1.COC1=NC=C(C=C1)C1=C(C2=CC=CC=C2C(=C1)OC)OC QBHJGCRKQSRXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUKMNOSOAQYQIC-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(OC)C([Sn](C)(C)C)=C1.COC1=CC(OC)=CC([Sn](C)(C)C)=C1.COC1=CC=C([Sn](C)(C)C)C=C1OC.COC1=CC=CC(OC)=C1[Sn](C)(C)C.COC1=CC([Sn](C)(C)C)=CC(OC)=C1OC Chemical compound COC1=CC=C(OC)C([Sn](C)(C)C)=C1.COC1=CC(OC)=CC([Sn](C)(C)C)=C1.COC1=CC=C([Sn](C)(C)C)C=C1OC.COC1=CC=CC(OC)=C1[Sn](C)(C)C.COC1=CC([Sn](C)(C)C)=CC(OC)=C1OC MUKMNOSOAQYQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAWXZLXGQDNBR-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C([Sn](C)(C)C)C=C1.COC1=CC=CC([Sn](C)(C)C)=C1.COC1=CC=CC=C1[Sn](C)(C)C.COC1=CC=C([Sn](C)(C)C)C(OC)=C1.COC1=CC=CC([Sn](C)(C)C)=C1OC Chemical compound COC1=CC=C([Sn](C)(C)C)C=C1.COC1=CC=CC([Sn](C)(C)C)=C1.COC1=CC=CC=C1[Sn](C)(C)C.COC1=CC=C([Sn](C)(C)C)C(OC)=C1.COC1=CC=CC([Sn](C)(C)C)=C1OC MHAWXZLXGQDNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGHOCPKRKXOPHH-UHFFFAOYSA-N C[Sn](C)(C)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1.CN(C)C1=CC=C([Sn](C)(C)C)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C([Sn](C)(C)C)C=C1.CN(C)C(=O)C1=CC=C([Sn](C)(C)C)C=C1 Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1.CN(C)C1=CC=C([Sn](C)(C)C)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C([Sn](C)(C)C)C=C1.CN(C)C(=O)C1=CC=C([Sn](C)(C)C)C=C1 AGHOCPKRKXOPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROKOEMYLOWXWBT-UHFFFAOYSA-N C[Sn](C1=CC2=CC(=C(C=C2C=C1)OC)OC)(C)C.C[Sn](C1=CC2=CC=C(C=C2C=C1)OC)(C)C.C[Sn](C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)(C)C.C[Sn](C1=CC=CC2=CC=CC=C12)(C)C.C[Sn](C1=CC=NC=C1)(C)C Chemical compound C[Sn](C1=CC2=CC(=C(C=C2C=C1)OC)OC)(C)C.C[Sn](C1=CC2=CC=C(C=C2C=C1)OC)(C)C.C[Sn](C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)(C)C.C[Sn](C1=CC=CC2=CC=CC=C12)(C)C.C[Sn](C1=CC=NC=C1)(C)C ROKOEMYLOWXWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHSVEYSXGHURCZ-UHFFFAOYSA-N C[Sn](C1=NC=CN=C1)(C)C.C[Sn](C=1C=NC=NC1)(C)C.CN1N=C(C=C1)[Sn](C)(C)C.C[Sn](C=1OC=CN1)(C)C.C[Sn](C=1SC=CN1)(C)C.C[Sn](C1=CC=C(O1)C(=O)OC(C)(C)C)(C)C Chemical compound C[Sn](C1=NC=CN=C1)(C)C.C[Sn](C=1C=NC=NC1)(C)C.CN1N=C(C=C1)[Sn](C)(C)C.C[Sn](C=1OC=CN1)(C)C.C[Sn](C=1SC=CN1)(C)C.C[Sn](C1=CC=C(O1)C(=O)OC(C)(C)C)(C)C KHSVEYSXGHURCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- OCEDZVSTFYOSQI-UHFFFAOYSA-N IC1=CC=CC2=C1OCO2.COC1=CC=CC(I)=C1OC.COC1=CC=C(I)C(OC)=C1OC.COC1=CC=C(I)C(OC)=C1C(C)(C)C Chemical compound IC1=CC=CC2=C1OCO2.COC1=CC=CC(I)=C1OC.COC1=CC=C(I)C(OC)=C1OC.COC1=CC=C(I)C(OC)=C1C(C)(C)C OCEDZVSTFYOSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- DRQJPIAAZAFSHQ-UHFFFAOYSA-N N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)OS(=O)(=O)C(F)(F)F.N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)OS(=O)(=O)C(F)(F)F Chemical compound N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)OS(=O)(=O)C(F)(F)F.N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)OS(=O)(=O)C(F)(F)F DRQJPIAAZAFSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N Quinoline 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=CC2=C1 GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000012722 SDS sample buffer Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] dihydroxyphosphoryl hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)O[32P](O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001717 carbocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- AURROROYQPIDRG-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-thiophen-3-ylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C=1C=CSC=1 AURROROYQPIDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NYQMIRPEALZGTO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6,7-dimethoxyquinolin-3-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1=CN=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=C1 NYQMIRPEALZGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclohexane Chemical group C#CC1CCCCC1 SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- KZRXHUUIJPSDCT-UHFFFAOYSA-N methyl n-(2-pyridin-3-ylethenyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC=CC1=CC=CN=C1 KZRXHUUIJPSDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 150000005359 phenylpyridines Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTEFYDWUNZVMNS-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=NC=C1 CTEFYDWUNZVMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-c]pyridazine Chemical compound C1=CN=NC2=CC=CN=C21 OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYLGZAFIVNUCST-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C21 KYLGZAFIVNUCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004620 quinolinyl-N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- VXKVZCJLLIJKAK-UHFFFAOYSA-N sodium;trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)[Na] VXKVZCJLLIJKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- PERNJQZEFAERKL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-trimethylstannylbenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C([Sn](C)(C)C)C=C1 PERNJQZEFAERKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- COHOGNZHAUOXPA-UHFFFAOYSA-N trimethyl(phenyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CC=CC=C1 COHOGNZHAUOXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHNKGVVXBUCFR-UHFFFAOYSA-N trimethyl(pyridin-3-yl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C1=CC=CN=C1 VDHNKGVVXBUCFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
発明の分野
本発明は細胞増殖の阻害に関する。さらに詳細には、本発明は有効なプロテインチロシンキナーゼ(PTK)阻害剤である化合物を含むビスモノ−および/又は二環式アリールおよび/又はヘテロアリール化合物を細胞増殖の阻害に使用することに関する。
正常な細胞再生は細胞の基質が、例えばインスリン、上皮成長因子(EGF)および血小板由来成長因子(PDGF)のような1又はそれ以上の増殖因子に露出することにより誘発されると考えられる。そのような成長因子の受容体は細胞膜の中に埋め込まれ、そこを貫通している。細胞再生の開始は、成長因子が細胞膜の外面上の対応受容体に結合する際に生じると考えられる。この成長因子と受容体の結合によって受容体の化学構造は変化するが、その変化が起こる部分は細胞内に存在し、細胞内の基質又は受容体自身のどちらかのリン酸化を触媒する酵素として機能し、後者は自己リン酸化と呼ばれている。そのようなリン酸化酵素の例としてチロシンキナーゼがあり、これは基質タンパク質のチロシンアミノ酸残基のリン酸化を触媒する。
多くの疾患は、細胞の制御されない再生を特徴とする。これらの疾患には多様な種類の細胞が関与し、白血病、癌、乾癬、炎症性疾患、骨髄疾患、アテローム性動脈硬化症および血管形成過程の次に起こる再狭窄のような疾患が含まれる。チロシンキナーゼの阻害は制御されない細胞再生、すなわち細胞増殖障害の制御に効用があると考えられる。
自己リン酸化、すなわち成長因子受容体自体のリン酸化、および細胞内基質の宿主のリン酸化の開始はマイトジェネシスおよび細胞増殖に関与するある種の生化学的事象である。インスリン受容体の自己リン酸化及び他の受容体による基質タンパク質のリン酸化は最も初期に確認しうる生化学的ホルモン応答である。
インスリン受容体及び上皮成長因子(EGF)受容体のプロテインチロシンキナーゼ(PTK)活性を、インスリン及びEGFの生成に関与する細胞遺伝物質の部位特異的変異処理によって消失させた結果、受容体の生物学的活性は完全に消失した。インスリンが細胞増殖に関係しない他の生物機能を行うために体に必要なものなので、これは特に望ましいことではない。従って、インスリンのPTK部位を阻害するのに必要とされる濃度より低い濃度でEGFおよび/又はPDGF受容体のPTK部位を阻害する化合物が、細胞増殖障害の選択的な治療に有効な薬剤となることができる。
開発報告
EGF受容体の最も強力な阻害剤は、A431/クローン15細胞のEGF誘発性増殖を阻害し、そのような細胞の増殖が他の成長因子により誘発される場合にはほとんどあるいは全く影響を与えないことが報告されている。エルブスタチンがA431細胞の膜におけるEGF受容体の自己リン酸化を阻害することも報告されている。環状アデノシン3',5'−一リン酸(c−AMP)依存性プロテインキナーゼを阻害するためには、より高濃度のエルブスタチンが必要である。
発明の要約
本発明によって、異常な細胞増殖に特徴がある疾患を患う患者においてその細胞増殖を阻害する方法であって、プロテインチロシンキナーゼ阻害活性を示すビスモノ−および/又は二環式アリールおよび/又はヘテロアリール化合物であり、各アリール及び/又はヘテロアリール基が0〜4個のヘテロ原子を含有する環構造であり、また該化合物は任意に置換又は多置換されるような化合物をEGFおよび/又はPDGF受容体を阻害するのに有効な量、患者に投与することを含む方法が提供される。
本発明のもう一つの態様は、薬学的に許容しうる担体と薬学的に有効量の前述した型の新規化合物を混合した状態で含有する医薬組成物に関する。本発明のもう一つの態様は、本方法の実施において有用である新規化合物を含む。
本発明の方法態様に関して、下記一般式Iによって記載される化合物、本発明の実施において使用するための一組の前記ビスモノ−および/又は二環式アリール、ヘテロアリール、炭素環式又はヘテロ炭素環式化合物、又はその薬学的に許容される塩を構成する。
式中:
Ar IおよびAr IIは独立であり、置換又は未置換モノ−又は二環式環であり、該環は0から約3個のR基で任意に置換される。
Xは(CHR1)0-4又は(CHR1)m−Z−(CHR1)nであり、ZはO、NR'、S、SO又はSO2、mおよびnは0〜3、m+n=0〜3であり、R1およびR'は独立であり水素又はアルキルである。
好ましくは、R1は約5から約12の原子から成る置換又は未置換モノ−又は二環式アリール又はヘテロアリール環構造であり、各単環式環は0から約3個のヘテロ原子を含み、各二環式環は、もしヘテロ原子が隣位の酸素および/または硫黄原子でなければN、OおよびSから選ばれる0から約4個のヘテロ原子を含み、置換基は環構造の任意の適当な位置に存在し、Rと記載される。
Ar IIはAr Iの記載の通りであるか、あるいは飽和炭素環式化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩であり、該環は0から約2個のヘテロ原子を含有する置換又は未置換単環式環、又は0から約4個のヘテロ原子を含有する二環式環である。
好ましい単環式環としてはアリール炭素環式および複素環式環がある。環の例としては、置換又は未置換シクロペンタン、シキロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンタ−1−エニル、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾール、イミタゾール、ピラゾール、1,2,4−トリアゾール、ピリジン、2(1H)−ピリドン、4(1H)−ピリドン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イソチアゾール、イソキサゾール、s−トリアジン、ベンゼン、オキサゾールおよびテトラゾールが挙げられる。
さらにAr II単環式環には置換および未置換シクロアルキルが含まれ、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
好ましい二環式環構造には、二環式アリール、炭素環式および複素環式環がが含まれる。二環式環の例としては、置換および未置換ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、1H−インダゾール、インドリン、ベンゾピラゾール、1,3−ベンゾジオキソール、ベンズオキサゾール、プリン、ナフタレン、テトラリン、クマリン、クロモン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、ピリド[2,3−b]ピラジン、ピリド[3,2−c]ピリダジン、ピリド[3,4−b]−ピリジン、2(1H)−キノリン、1(2H)−イソキノリン、1,4−ベンズイソキサジン、ナフチリジン、ベンゾチアゾール、キノキサリン、キノリン−N−オキシド、イソキノリン−N−オキシド、キノキサリン−N−オキシド、キナゾリン−N−オキシド、ベンズオキサジン、フタラジン又はシンノリンが挙げられる。
水素以外の好ましいR置換基にはそれぞれ独立でアルキル、アルケニル、フェニル、アラルキル、アラルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボアラルコキシ、カルボアルコキシアルキル、カルボアアルコキシアルケニル、アミド、モノ−およびジアルキルアミドおよびN、N−シクロアルキルアミドが含まれる。RとRは互いにケトでもよい。
好ましいX成分は(CHR1)0-2、CH2−Z−CH2又はZ−CH2であり、ZはO、NH又はSである。
本発明の特定の実施態様には、Ar I又はAr IIの一つがアジドフェニル成分である化合物が含まれる。
本発明の特定の実施態様のもう一つには、Ar IIがシクロアルキルそして好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである化合物が含まれる。
上記および本開示を通して用いられる以下の用語は、特にことわらない限り、次の意味を有するように理解されよう。
「単環式アリール」とは炭素環式および/又は複素環式芳香環を意味する。好ましい環には、フェニル、チエニル、ピリジル、2(1H)−ピリドニル、4(1H)−ピリドニル、フリル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびテトラゾリルが含まれる。
「二環式アリール」とは2個の縮合した炭素環式および/又は複素環式芳香環から成る二環式環構造を意味する。好ましい環には、ナフチル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、クロモニル、1(2H)−イソキノロニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが含まれる。
「アルキル」は単独であっても又は本出願で定義される種々の置換基を伴っている場合でも、飽和脂肪族炭化水素を意味し、分枝鎖でも直鎖でもよい。好ましいアルキルは約1から約6個の炭素原子を有する「低級アルキル」である。アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、セック−ブチル、t−ブチル、アミルおよびヘキシルがある。
「アルコキシ」とはアルキル−O−基を言う。好ましいアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが含まれる。
「アリールオキシ」とはアリール−O−基を言う。好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。
「アラルキル」とはアリール基によって置換されたアルキル基を意味する。好ましいアラルキル基はベンジル又はフェネチルである。
好ましいアラルコキシ基はベンジルオキシおよびフェネトキシである。
好ましいアシルオキシ基はアセトキシおよびベンジルオキシである。
「ハロ」はハロゲンを意味する。好ましいハロゲンには塩素、臭素およびフッ素が含まれる。
好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルである。
本発明のさらに好ましい化合物には、一般式Iの化合物であって、Ar IおよびAr IIが独立であり、フェニル、ナフチル、2(1H)−ピリドニル、ピリジル、キノリニル、チエニル、1(2H)−イソキノロニル、インドリル、ナフチリデニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル−N−オキシド、イソキノリニル−N−オキシド、キナゾリニル、キノキサリニル−N−オキシド、キナゾリニル−N−オキシド、ベンズオキサジニル、フタラジニル又はシンノリニルであり、Rが水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はトリフルオロメチルであるような化合物が含まれる。
さらに特定すると、以下の一般式1aから1qによって記載される化合物はさらにより好ましい。
もちろん上記一般式1aから1qにおいて置換されているR基は、単環式環上又は二環構造の各環上において適当かつ両立できる任意の位置に存在するものと理解される。
本発明の特定した実施態様には、上記一般式1aから1qの化合物で、Ar IIがチエニル、フェニル、ピリジル、キノリニル、インドリル、フラニル、イミダゾリル、2(1H)−ピリドニル、1(2H)−イソキノロニルおよびチアゾリルである化合物が含まれる。
本発明のさらに特定した実施態様には、一般式1aから1qの化合物で、Ar IIがフェニル又はチエニルである化合物が含まれる。
本発明の範囲内の化合物は、PDGFおよび/又はEGF受容体の成長因子誘発性自己リン酸化を阻害する。治療効果があるPTK阻害化合物はセリン又はトレオニンキナーゼ系の阻害剤としての明確な活性を有しないべきであると考えられる。さらに、これらの化合物は成長因子誘発性の細胞増殖を阻害するべきである。これらの特徴を満たす化合物はかなり価値を有し、特に本発明の実施において有用である。上記受容体のいずれかに対する選択性を示す化合物が本出願に記載されている。これらのうち一定のものは一般式IIからXIXによって表される。
式中Rは独立であり、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、又はトリフルオロメチルである。
最も好ましい化合物としては環が水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ又はトリフルオロメチルによって独立に置換されているものである。
本発明の化合物は遊離塩基の形態、塩の形態そして水和物として用いてもよい。全ての形態が本発明の範囲内のものである。酸付加塩を生成してもよいが、これは単に使用するのにより便利な形態にすきず、実際には、塩形態の使用は本質的に塩基形態の使用に等しい。酸付加塩を調整するために使用できる酸は、好ましくは、遊離塩基と結合した場合に薬学的に許容できる塩、すなわち陰イオンが薬学的投与量の塩を動物組織に与えても非毒性であり、その結果遊離塩基に固有な有益な特性が陰イオンによる副作用によって害されないような塩を作り出すものである。該塩基化合物の薬学的に許容できる塩は好ましいけれども、例えば塩が精製及び同定の目的のためのみに形成される場合、又は塩がイオン交換法によって薬学的に許容できる塩を調整するときに仲介物質として使用される場合のように、特定の塩自体が仲介生成物としてのみ要求される場合であっても、酸付加塩はすべて遊離塩基源として有用である。
本発明の範囲内の薬学的に許容しうる塩には、以下の酸:塩酸、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸のような無機酸;そして酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸などのような有機酸から誘導されるものが含まれる。
対応する酸付加塩は、それぞれ以下の:塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩がある。
本発明の化合物の酸付加塩は、適当な酸を含む水性又は水性アルコール溶液又は他の適切な溶媒に遊離塩基を溶解し、この溶液を蒸発して塩を単離することによって、あるいは塩が直接分離するか又は溶液の濃縮により得ることができる場合には、遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させることによって調製される。
本発明の化合物は既知化合物又は容易に調製可能な仲介物質から開始するような文献公知の方法を使用することによって調製される。一般的方法の例を以下に述べる。
一般に細胞増殖の阻害方法に有用な化合物は、パラジウム触媒下アリール又はヘテロアリールスタンナンをアリール又はヘテロアリールハロゲン化物あるいはトリフラートとカップリング反応させることによって調製される。
式中Xはハロゲン又はトリフラートであり、Yはトリアルキルスタンナンであり、Rおよびnは前記の通りである。
アリール又はヘテロアリール置換キノリンは以下のように調製される。
Xがハロゲン又はトリフラートならば、Yはトリアルキルスタンナンである。
Xがトリアルキルスタンナンならば、Yはハロゲン又はトリフラートである。
トリフラートはピリジン中でトリフリック無水物(トリフルオロメタンスルホニック無水物)を用いて対応するアルコールから調製される。
アリールとヘテロアリールスタンナンとのカップリングに適する他のトリフラー
トは同様の方法で調製される。
トリフラートは以下に示されるように、2(1H)又は4(1H)キノロンからも調製される。
上記反応で使用されるようなトリフリミドは以下の化合物のような特定の置換基を有する化合物を調製するためにも使用される。
アリールおよびヘテロアリールスタンナンは対応するハロゲン化物(好ましくは臭化物又はヨウ化物)からアリールリチウムに変換し(低温、好ましくは約−78℃でt−ブチルリチウムと反応させることによって)、次にハロトリアルキルスタンナンと反応させることによって調製される。以下の反応系は調製したスタンナンの代表的リストと必要な反応条件を示す。
さらに本発明のスタンナンの調製に使用される方法は以下のものを含む。
(1)Chem.Pharm.Bull.1982,30,1731−1737に記載の通りにアリールハロゲン化物にトリメチルスズナトリウムを作用させることによるもの:
(2)ヘテロ原子方向性芳香族リチウム化法
(3)ハロゲン−リチウム交換によるもの:
以下に挙げるものは、細胞増殖の阻害に使用する化合物の調製を示す代表的なカップリング反応である。
もちろん関係する反応物質に応じて多様な方法が使用される。例えば、
を調製するためには、以下の方法が使用される。
方法A:
方法B:
方法C:
方法D:
最終生成物が2−(1H)ピリドン又は4−(1H)ピリドン環を含むことが所望される場合は、2−又は4−アルコキシピリジンを縮合した後に、選択的な脱アルキル化を行うのが便利である。これを以下の代表的な系によって示す。
アリール又はヘテロアリール置換2(1H)−ピリドンをさらに特異的に調製することが米国特許第3,715,358号、第3,718,743号、第4,465,686号および第4,599,423号に記載されている。置換フェニルピリジンの調製はJ.Am.Chem.Soc.111.877−891(1989)に記載されている。
ここで発明の細胞増殖阻害の実施に有用な化合物を入手するためには、文献に記載されたおよび/又は慣用の方法のもとに上記した2個の環を縮合することが問題である。
調製した代表的な化合物には以下のものが含まれる:
5−(2、4、5−トリヒドロキシフェニル)−2(1H)−ピリドン、
5−(1、4−ジヒドロキシナフト−2−イル)−2(1H)−ピリドン、
5−(2、5−ジヒドロキシフェニル)−2(1H)−ピリドン、
5−(2、5−ジヒドロキシ−4−t−ブチルフェニル)−2(1H)−ピリドン、
3−(2、5−ジヒドロキシフェニル)−4(1H)−ピリドン、
3−(2、5−ジヒドロキシ−4−t−ブチルフェニル)−4(1H)−ピリドン、
3−(チエン−3−イル)−6、7−ジメトキシキノリン、
3−(ピリド−3−イル)インドール、
2−(2、5−ジヒドロキシ−4−t−ブチルフェニル)ピリジンおよび
4−(2、5−ジヒドロキシフェニル)−1(2H)−イソキノリン。
本発明の化合物は以下の代表的な実施例によって調製される。
実施例1
2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジン
1.74g(9.26ミリモル)の2−メトキシ−5−ブロモピリジン、3.84ml(6.07g;18.5ミリモル)のヘキサメチルジチンおよび516mg(0.446ミリモル)のPd(PPh3)4を含む35mlの無水トルエン溶液の全体に窒素を流し、90℃に4時間加熱する。それから混合液を蒸発し、シリカゲル上でクロマトグラフィー(ヘキサンそれから95:5のヘキサン/酢酸エチルで溶出する)を行うと、2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジンが無色の油として得られ、これを次の段階で直接使用する。
実施例2
実施例1の方法に従い、2−メトキシ−5−ブロモピリジンの代わりに以下の表Iの化合物を使用すると、以下の表IIの化合物が調製される。(14ページに概略を示した方法も使用される)。
表I
2−メトキシフェニルブロミド
3−メトキシフェニルブロミド
4−メトキシフェニルブロミド
2、3−ジメトキシフェニルブロミド
2、4−ジメトキシフェニルブロミド
2、5−ジメトキシフェニルブロミド
2、6−ジメトキシフェニルブロミド
3、4−ジメトキシフェニルブロミド
3、5−ジメトキシフェニルブロミド
3、4、5−トリメトキシフェニルブロミド
2、3、4−トリメトキシフェニルブロミド
2、5−ジメトキシ−4−t−ブチルフェニルブロミド
2、5−ジメトキシ−4−フェニルフェニルブロミド
2、4−ジメチルフェニルブロミド
2、5−ジメチルフェニルブロミド
2−メチル−5−メトキシフェニルブロミド
4−クロロフェニルブロミド
4−フルオロフェニルブロミド
2、5−ジクロロフェニルブロミド
3、4−ジクロロフェニルブロミド
4−ジメチルアミノフェニルブロミド
4−アセチルアミノフェニルブロミド
4−(N、N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルブロミド
4−t−ブトキシカルボニルフェニルブロミド
4−(ピロリジノカルボニル)フェニルブロミド
3、5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルブロミド
4−ブロモビフェニル
2−ブロモピリジン
3−ブロモピリジン
4−ブロモピリジン
2−メトキシ−5−ブロモピリジン
4−メトキシ−5−ブロモピリジン
6−メトキシ−5−ブロモピリジン
2、3−ジメトキシ−5−ブロモピリジン
2、4−ジメトキシ−5−ブロモピリジン
2−アセチルアミノ−5−ブロモピリジン
2−ブロモチオフェン
3−ブロモチオフェン
2−メトキシ−3−ブロモチオフェン
2−メトキシ−4−ブロモチオフェン
2−メトキシ−5−ブロモチオフェン
3−メトキシ−5−ブロモチオフェン
4−メトキシ−2−ブロモチオフェン
3−ブロモフラン
t−ブチル5−ブロモ−2−フロエート
2−ブロモチアゾール
2−ブロモオキサゾール
1−メチル−3−ブロモピラゾール
5−ブロモピリミジン
2−ブロモピラジン
4−ブロモピリダジン
1−ブロモナフタレン
2−ブロモナフタレン
2−ブロモ−6−メトキシナフタレン
2−ブロモ−6、7−ジメトキシナフタレン
2−ブロモキノリン
3−ブロモキノリン
4−ブロモキノリン
5−ブロモキノリン
6−ブロモキノリン
6、7−ジメトキシ−3−ブロモキノリン
6−メトキシ−3−ブロモキノリン
7−メトキシ−3−ブロモキノリン
7、8−ジメトキシ−3−ブロモキノリン
6、7−ジクロロ−3−ブロモキノリン
4−ブロモイソキノリン
3−ブロモイソキノリン
1−ブロモイソキノリン
6、7−ジメトキシ−3−ブロモイソキノリン
N−メタンスルホニル−3−ブロモインドール
N−メタンスルホニル−5−ブロモインドール
N−メタンスルホニル−3−ブロモ−5−メトキシインドール
N−メタンスルホニル−3−ブロモ−5−クロロインドール
2−ブロモベンゾチオフェン
3−ブロモベンゾチオフェン
8−ブロモプリン
7−メチル−2−ブロモプリン
3−ブロモピリド−〔3、4、b〕−ピリジン
表II
2−メトキシフェニルトリメチルスタンナン
3−メトキシフェニルトリメチルスタンナン
4−メトキシフェニルトリメチルスタンナン
2、3−ジメトキシフェニルトリメチルスタンナン
2、4−ジメトキシフェニルトリメチルスタンナン
2、5−ジメトキシフェニルトリメチルスタンナン
2、6−ジメトキシフェニルトリメチルスタンナン
3、4−ジメトキシフェニルトリメチルスタンナン
3、5−ジメトキシフェニルトリメチルスタンナン
3、4、5−トリメトキシフェニルトリメチルスタンナン
2、3、4−トリメトキシフェニルトリメチルスタンナン
2、5−ジメトキシ−4−t−ブチルフェニルトリメチルスタンナン
2、5−ジメトキシ−4−フェニルフェニルトリメチルスタンナン
2、4−ジメチルフェニルトリメチルスタンナン
2、5−ジメチルフェニルトリメチルスタンナン
2−メチル−5−メトキシフェニルトリメチルスタンナン
4−クロロフェニルトリメチルスタンナン
4−フルオロフェニルトリメチルスタンナン
2、5−ジクロロフェニルトリメチルスタンナン
3、4−ジクロロフェニルトリメチルスタンナン
4−ジメチルアミノフェニルトリメチルスタンナン
4−アセチルアミノフェニルトリメチルスタンナン
4−(N、N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルトリメチルスタンナン
4−t−ブトキシカルボニルフェニルトリメチルスタンナン
4−(プロリジノカルボニル)フェニルトリメチルスタンナン
3、5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルトリメチルスタンナン
4−トリメチルスタンニルビフェニル
2−トリメチルスタンニルピリジン
3−トリメチルスタンニルピリジン
4−トリメチルスタンニルピリジン
2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジン
4−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジン
6−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジン
2、3−ジメトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジン
2、4−ジメトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジン
2−アセチルアミノ−5−トリメチルスタンニルピリジン
2−トリメチルスタンニルチオフェン
3−トリメチルスタンニルチオフェン
2−メトキシ−3−トリメチルスタンニルチオフェン
2−メトキシ−4−トリメチルスタンニルチオフェン
2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルチオフェン
3−メトキシ−5−トリメチルスタンニルチオフェン
4−メトキシ−2−トリメチルスタンニルチオフェン
3−トリメチルスタンニルフラン
t−ブチル5−トリメチルスタンニル−2−フロエート
2−トリメチルスタンニルチアゾール
2−トリメチルスタンニルオキサゾール
1−メチル−3−トリメチルスタンニルピラゾール
5−トリメチルスタンニルピリミジン
2−トリメチルスタンニルピラジン
4−トリメチルスタンニルピリジン
1−トリメチルスタンニルナフタレン
2−トリメチルスタンニルナフタレン
2−トリメチルスタンニル−6−メトキシナフタレン
2−トリメチルスタンニル−6、7−ジメトキシナフタレン
2−トリメチスルスタンニルキノリン
3−トリメチルスタンニルキノリン
4−トリメチルスタンニルキノリン
5−トリメチルスタンニルキノリン
6−トリメチルスタンニルキノリン
6、7−ジメトキシ−3−トリメチルスタンニルキノリン
6−メトキシ−3−トリメチルスタンニルキノリン
7−メトキシ−3−トリメチルスタンニルキノリン
7、8−ジメトキシ−3−トリメチルスタンニルキノリン
6、7−ジクロロ−3−トリメチルスタンニルキノリン
4−トリメチルスタンニルイソキノリン
3−トリメチルスタンニルイソキノリン
1−トリメチルスタンニルイソキノリン
6、7−ジメトキシ−3−トリメチルスタンニルイソキノリン
N−メタンスルホニル−3−トリメチルスタンニルインドール
N−メタンスルホニル−5−トリメチルスタンニルインドール
N−メタンスルホニル−3−トリメチルスタンニル−5−メトキシインドール
N−メタンスルホニル−3−トリメチルスタンニル−5−クロロインドール
2−トリメチルスタンニルベンゾチオフェン
3−トリメチルスタンニルベンゾチオフェン
8−トリメチルスタンニルプリン
7−メチル−2−トリメチルスタンニルプリン
3−トリメチルスタンニルピリド−〔3、4−b〕−ピリジン
実施例3
6、7−ジメトキシキノリン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
1.84g(8.98ミリモル)の3−ヒドロキシ−6、7−ジメトキシキノリンを含む22mlの無水ピリジン溶液を0℃に冷却し、3.20ml(5.38g;19.1ミリモル)のトリフルオロメタンスルホニック無水物をシリンジを通して加える。溶液を放置し22℃まで温め、4時間攪拌する。それから溶液を酢酸エチル(150ml)および水(100ml)の間に分画する。水層を酢酸エチル(100ml)で再抽出し、2つ合わせた有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、蒸発する。得られる残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(クロロホルムで溶出する)にかけると白色固体が得られ、これをヘキサンから再結晶させると6、7−ジメトキシキノリン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩が得られる(mp82.5〜84℃)。
実施例4
実施例3の方法に従い、3−ヒドロキシ−6、7−ジメトキシキノリンの代わりに下記の表IIIの化合物を使用すると、表IVの生成物が調製される。
表III
フェノール
2−メトキシフェノール
3−メトキシフェノール
4−メトキシフェノール
2、3−ジメトキシフェノール
3、4−ジメトキシフェノール
3、5−ジメトキシフェノール
3、4、5−トリメトキシフェノール
2−クロロフェノール
3−クロロフェノール
4−クロロフェノール
4−ブロモフェノール
2、4−ジクロロフェノール
2、5−ジクロロフェノール
3、5−ジクロロフェノール
3、5−ビス(トリフルオロメチル)フェノール
3−ジメチルアミノフェノール
o−クレゾール
m−クレゾール
p−クレゾール
α、α、α−トリフルオロ−p−クレゾール
3−エチルフェノール
4−tert−ブチルフェノール
2、4−ジメチルフェノール
2、5−ジメチルフェノール
3、4−ジメチルフェノール
4−ベンジルオキシフェノール
2−フェニルフェノール
4−フェニルフェノール
2、3、5−トリメチルフェノール
4−ニトロフェノール
4−アセチルアミノフェノール
2−ブロモ−4−メチルフェノール
3'−ヒドロキシアセトフェノン
4'−ヒドロキシアセトフェノン
メチル3−ヒドロキシベンゾエート
メチル4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエート
N、N−ジメチル−4−ヒドロキシベンズアミド
1−ナフトール
2−ナフトール
6−メトキシ−1−ナフトール
6−メトキシ−2−ナフトール
6、7−ジメトキシ−1−ナフトール
6、7−ジメトキシ−2−ナフトール
5、8−ジメトキシ−2−ナフトール
6−ブロモ−2−ナフトール
2−ヒドロキシキノリン
2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン
6、7−ジメトキシ−2−ヒドロキシキノリン
3−ヒドロキシキノリン
4−ヒドロキシキノリン
6、7−ジメトキシ−4−ヒドロキシキノリン
7−クロロ−4−ヒドロキシキノリン
1−ヒドロキシイソキノリン
5−ヒドロキシイソキノリン
2−ヒドロキシピリジン
3−ヒドロキシピリジン
4−ヒドロキシピリジン
2、3−ジメトキシ−5−ヒドロキシピリジン
5−クロロ−2−ピリジノール
5−クロロ−3−ピリジノール
3−ヒドロキシピコリンアミド
表IV
フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2、3−ジメトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3、4−ジメトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3、5−ジメトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3、4、5−トリメトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−ブロモフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2、4−ジクロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2、5−ジクロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3、5−ジクロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3、5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−ジメチルアミノフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
o−クレシルトリフルオロメタンスルホン酸塩
m−クレシルトリフルオロメタンスルホン酸塩
p−クレシルトリフルオロメタンスルホン酸塩
a、a、a−トリフルオロ−p−クレシルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−エチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−tert−ブチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2、4−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2、5−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3、4−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−ベンジルオキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−フェニルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−フェニルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2、3、5−トリメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−アセトアミドフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−ブロモ−4−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−アセチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−アセチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−メトキシカルボニルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−メトキシ−4−メトキシカルボニルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−N,N−ジメチルアミノカルボニルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ナフト−1−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ナフト−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
6−メトキシナフト−1−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
6−メトキシナフト−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
6、7−ジメトキシナフト−1−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
6、7−ジメトキシナフト−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
5、8−ジメトキシナフト−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
6−ブロモナフト−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
キノリン−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−メチルキノリン−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
6、7−ジメトキシキノリン−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
キノリン−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
キノリン−4−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
6、7−ジメトキシキノリン−4−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
7−クロロキノリン−4−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
イソキノリン−1−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
イソキノリン−5−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ピリジン−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ピリジン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2、3−ジメトキシピリジン−5−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
5−クロロ−2−ピリジン−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
5−クロロ−3−ピリジニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ピコリン−3−アミドトリフルオロメタンスルホン酸塩
実施例5
2、5−ジメトキシ−4−t−ブチルフェニルヨウ化物
3.00g(15.5ミリモル)の1、4−ジメトキシ−2−t−ブチル−ベンゼン(t−ブチルヒドロキノンをテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルでメチル化することによって得られるもの)および2.52g(21.7gミリモル)のテトラメチルエチレンジアミンを窒素の存在下50mlの無水エーテル中に攪拌した溶液を0℃まで冷却し、8.66ml(21.7ミリモル)のn−ブチルリチウム(ヘキサンの2.5M溶液)を5分以上の時間をかけて加える。この混合液を22℃まで温め、18時間攪拌してから、0℃まで冷却しもどす。反応を7.86g(30.9ミリモル)のヨウ素を含む30mlのテトラヒドロフランによって停止し、酢酸エチル(200ml)および10%NaHSO3(300ml)の間に分画する。有機層を水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発すると、茶色で部分的に結晶状の油が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー(98:2のヘキサン/酢酸エチルで溶出する)にかけると、粗生成物が得られ、これをヘキサンから再結晶させると2、5−ジメトキシ−4−t−ブチルフェニルヨウ化物が得られる(mp80.5〜82.5℃)。
実施例6
実施例5の方法に従い、適当な開始物質を使用すれば、以下の表Vの化合物が調製される。
表V
2、3−ジメトキシフェニルヨウ化物
2、3、4−トリメトキシフェニルヨウ化物
2、4−ジメトキシ−3−t−ブチルフェニルヨウ化物
4−ヨード−1、3−ベンゾジオキソール
実施例7
5−(3、4−ジメトキシフェニル)−2−メトキシピリジン
2.00g(6.64ミリモル)の4−トリメチルスタンニルベラトロール、2.49g(13.2ミリモル)の2−メトキシ−5−ブロモピリジンおよび370g(0.332ミリモル)のPd(PPH3)4を含む30mlの無水ジメチルホルムアミド溶液の全体に窒素を流し、90℃に12時間加熱する。反応混合液を酢酸エチル(150ml)と水(100ml)の間に分画する。水層を酢酸エチル(100ml)で再抽出し、2つ合わせた有機溶液を塩水(75ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発すると粗黄色油が得られる。この油をシリカゲル上でクロマトグラフィー(95:5のヘキサン/酢酸エチル、次に9:1のヘキサン/酢酸エチルで溶出する)にかけると、5−(3、4−ジメトキシフェニル)−2−メトキシピリジンが得られる(m.p83〜84℃)。
実施例8
実施例7の方法に従い、2−メトキシ−5−ブロモピリジンの代わりに実施例2、表Iの臭素化合物を使用すると、対応する生成物が得られる。
実施例9
実施例7の方法に従い、4−トリメチルスタンニルベラトロールの代わりに実施例2、表IIのスタンナンを使用すると、対応する生成物が得られる。
実施例10
実施例7の方法に従い、2−メトキシ−5−ブロモピリジンの代わりに実施例2、表Iの臭素化合物を使用し、4−トリメチルスタンニルベラトロールの代わりに実施例2、表IIのスタンナンを使用すると、対応する生成物が得られる。このように調製される化合物の代表的なリストを以下に表VIにおいて示す。
表VI
2−(2、3、4−トリメトキシフェニル)ピリジン
2、3−ジメトキシ−6−(チエン−3−イル)ナフタレン
3−(2、3−ジメトキシフェニル)キノリン
3−(ベンゾチエン−3−イル)キノリン
4−(フェニル)フェニル−1,4−ジメトキシベンゼン
2−(2、5−ジメトキシフェニル)ナフタレン
5−(2、5−ジメトキシフェニル)ピリミジン
5−フェニル−1、2、4−トリメトキシベンゼン
2−メトキシ−5−(2、3、5−トリメトキシフェニル)ピリジン
2−メトキシ−5−(1、4−ジメトキシナフト−2−イル)ピリジン
3−(2、5−ジメトキシフェニル)チオフェン
2−メトキシ−5−(2、5−ジメトキシ−4−フェニル)フェニルピリジン
3、6−ジヒドロキシ−4−フェニルベラトロール
4−(2、5−ジメトキシフェニル)ベラトロール
実施例11
3−(2−メトキシピリド−5−イル)−6、7−ジメトキシキノリン
800mg(2.94ミリモル)の2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジン、994mg(2.94ミリモル)の6、7−ジメトキシキノリン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩、374mg(8.82ミリモル)の無水塩化リチウムおよび170mg(0.147ミリモル)のPd(PPH3)4を含む15mlの無水ジオキサン混合液の全体に窒素を流し、6時間環流する。この混合液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和NaHCO3(75ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発する。得られる残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(クロロホルムで溶出する)にかけると固体物質が得られ、これを酢酸エチルから再結晶すると3−(2−メトキシピリド−5−イル)−6、7−ジメトキシキノリンが得られる(m.p.170.5〜171.5℃)。
実施例12
実施例11の方法に従い、2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジンの代わりに実施例2、表IIのスタンナンを使用すると、対応する生成物が得られる。
実施例13
実施例11の方法に従い、6、7−ジメトキシキノリン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩の代わりに実施例4、表IVのトリフラートを使用すると、対応する生成物が調製される。
実施例14
実施例11の方法に従い、2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジンの代わりに実施例2、表IIのスタンナンを使用し、6、7−ジメトキシキノリン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩の代わりに実施例4、表IVのトリフラートを使用すると、対応する生成物が調製される。このように調製される化合物の代表的なリストを以下に表VIIにおいて示す。
表VII
3−(チエン−3−イル)−6、7−ジメトキシキノリン(m.p.116〜118℃)
2−メトキシ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(m.p.71〜72℃)
4−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.134〜135℃)
2−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(135.5〜138℃)
3−(キノリン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.190.5〜191℃)
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジクロロキノリン(m.p.167〜167.5℃)
3−(チエン−3−イル)−7−メトキシキノリン(m.p.122〜124℃)
3−(3,4−ジクロロフェニル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.184〜186℃)
3−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.162.5〜164.5℃)
3−(ナフト−2−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.162.5〜165℃)
3−(4−フェニル)フェニル−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.143〜145℃)
3−(チエン−2−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.122.5〜124℃)
3−(5−メトキシチエン−2−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.111〜113℃)
4−フェニル−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.124〜125℃)
3−(5−クロロチエン−2−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.131.5〜132℃)
3−(フラン−3−イル)キノリン(m.p.87〜90℃)
5−(2,5−ジメトキシフェニル)ピリジン(m.p.92.5〜94.5℃)
5−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−メトキシピリジン(油)
実施例15
2−メトキシ−5−[(2、5−ジメトキシ−4−t−ブチル)フェニル]ピリジン
実施例7の方法に従い、4−トリメチルスタンニルベラトロールの代わりに2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジンを使用し、2−メトキシ−5−ブロモピリジンの代わりに実施例5の2、5−ジメトキシ−4−tブチルフェニルヨウ化物を使用すると、2−メトキシ−5−[(2、5−ジメトキシ−4−t−ブチル)フェニル]ピリジンが油として調製される。
実施例16
5[(2、5−ジメトキシ−4−t−ブチル)フェニル]ピリジン
実施例15における2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジンの代わりに5−トリメチルスタンニルピリジンを使用すると、調製される化合物は5−[(2、5−ジメトキシ−4−t−ブチル)フェニル]ピリジンである(m.p.92.5〜94.5℃)。
実施例17
5−[(2、5−ジヒドロキシ−4−t−ブチル)フェニル]−2(1H)−ピリドン
252mg(0.837ミリモル)の2−メトキシ−5−[(2、5−ジメトキシ−4−t−ブチル)−フェニル]ピリジンおよび7.0gのピリジン塩酸塩の混合物を210℃に1時間加熱し、冷却後、60mlの水で希釈する。この混合液を0℃に冷却し、ろ過し、メタノールから再結晶させると、5−[(2、5−ジヒドロキシ−4−t−ブチル)−フェニル]−2(1H)−ピリドンが得られる[m.p.270〜5℃(軟質)>300℃(dec)]。
実施例18
5−[(2、5−ジヒドロキシ−4−t−ブチル)フェニル]ピリジン
実施例17の方法に従い、2−メトキシ−5−[(2、5−ジメトキシ−4−t−ブチル)フェニル]ピリジンの代わりに5−[2、5−ジメトキシ−4−t−ブチル)−フェニル]ピリジンを使用すると、得られる生成物は5−[(2、5−ジヒドロキシ−4−t−ブチル)フェニル]ピリジンである(m.p.202〜204℃)。
実施例19
5−(2、5−ジヒドロキシフェニル)−2(1H)−ピリドン
502mg(2.05ミリモル)の2−メトキシ−5−(2、5−ジメトキシフェニル)ピリジンを含む20mlの48%水素臭素酸(水溶性)溶液を6時間環流し、ca.25℃に冷却し、150mlの水で希釈する。混合液を固体NaHCO3で中和し、0℃に冷却し、得られる固体生成物をろ過で回収する。固体物を水でよく洗浄し、遠心で回収してからさらにメタノールでの再結晶によって精製すると、5−(2、5−ジヒドロキシフェニル)−2(1H)−ピリドンが得られる(m.p.303〜306℃dec)。
実施例20
実施例19の方法に従い、2−メトキシ−5−(2、5−ジメトキシフェニル)ピリジンの代わりに2−メトキシ−5−(3、4−ジメトキシフェニル)ピリジン、2−メトキシ−5−(3、4、5−トリメトキシフェニル)ピリジン又は5−(2、5−ジメトキシフェニル)ピリジンを使用すると、調製される化合物は5−(3、4−ジヒドロキシフェニル)−2(1H)−ピリドン(m.p.307〜310℃)、5−(3、4、5−トリヒドロキシフェニル)−2(1H)−ピリドン(m.p.300℃)および5−(2、5−ジヒドロキシフェニル)ピリジン(m.p.216〜218℃)である。
実施例21
実施例17の方法に従い、2−メトキシ−5−[(2、5−ジメトキシ−4−t−ブチル)フェニル]ピリジンの代わりに2−メトキシ−5−(6、7−ジメトキシ−キノリン−3−イル)ピリジンを使用し、反応を160℃で5分間行うと、調製される生成物は5−(6、7−ジメトキシキノリン−3−イル)−2(1H)−ピリドンである(m.p.259〜261℃)。
実施例22
3−(6、7−ジメトキシキノリン−3−イル)ピリジン
600mg(3.37ミリモル)のメチルN−2−(ピリド−3−イル)ビニルカルバメートを含む10mlの6N H2SO4溶液を10分間環流し、0℃に冷却後、50%NaOHでpH11まで塩基性にする。400mg(2.03ミリモル)の2−アミノ−4、5−ジメトキシベンズアルデヒドの溶液を直ちに加え、混合液を2.5時間環流し、22℃まで冷却後、エーテル(150ml)と水(100ml)の間に分画する。水層をクロロホルムで抽出しなおし、2つ合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、蒸発すると油が得られ、これをヘキサン/酢酸エチルから2回再結晶すると、3−(6、7−ジメトキシキノリン−3−イル)ピリジンが得られる(m.p.131〜132℃)。
実施例23
3−(インドール−3−イル)−6、7−ジメトキシキノリン
800mg(5.03ミリモル)のインドール−3−イルアセトアルデヒド(エステルのジイソブチルアルミニウムヒドライド還元から得られるもので直ちに使用する)および800mg(4.42ミリモル)の2−アミノ−4、5−ジメトキシベンズアルデヒドを含む15mlのエタノール溶液の全体に窒素を流し、0.5mlの1M NaOHで処理し、80℃に3時間加熱する。混合液を22℃まで冷却し、クロロホルム(150ml)と塩水(100ml)の間に分画する。有機層を乾燥し(MgSO4)、蒸発し、生じる暗茶色の残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(97.5:2.5のクロロホルム/メタノールで溶出する)にかける。得られた生成物をさらにシリカゲル上でクロマトグラフィー(98:2の酢酸エチル/メタノールで溶出する)にかけ、得られる生成物を酢酸エチルから再結晶させると3−(インドール−3−イル)−6、7−ジメトキシキノリンが得られる(m.p.204〜206℃)。
実施例24
実施例23の方法に従い、2−アミノ−4、5−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに2−アミノベンズアルデヒドを使用すると、調製される生成物は3−(インドール−3−イル)キノリンである(m.p.173〜175℃)。
実施例25
実施例23の方法に従い、インドール−3−イル−アセトアルデヒドの代わりにフェニルアセトアルデヒドを使用すると、調製される生成物は3−フェニル−6、7−ジメトキシキノリンである(m.p.126.5〜128℃)。
実施例26
6,7−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−3−(チエン−3−イル)−2(1H)−キノリン
3、4−ジメトキシアニリン(0.632g)、ジエチルチエン−3−イルマロネート(1.00g)およびジフェニルエーテル(20ml)の混合液を約200℃で4時間加熱する。反応混合液を0.1N NaOH溶液で抽出してから、このアルカリ溶液を1N HClで酸性にし、氷冷バス中で冷却する。沈澱を回収し、エーテルで洗浄後、乾燥する。それからその固体物をエタノール中で加熱し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発すると、明茶色の固体が得られるのでこれをエーテルで紛状にし、ろ過し、乾燥すると6、7−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−3−(チエン−3−イル)−2(1H)−キノリンが得られる(m.p.300℃dec)。
実施例27
2−(チエン−2−イル)−4−カルボキシ−6、7−ジメトキシキノリン
2ーチオフェンカルボキシアルデヒド(1.22ml)、ピルビン酸(0.904ml)および50mlの無水エタノールの沸騰溶液に、3、4−ジメトキシアニリン(2.00g)を含む100mlのエタノール溶液を滴下しなら加えていく。混合液を約4時間環流し、室温で一晩貯蔵する。黄緑色の沈澱をろ過で回収し、新しいエタノールそれからエーテルで洗浄し、風乾すると2−(チエン−2−イル)−4−カルボキシ−6、7−ジメトキシキノリンが得られる(m.p.260〜263℃)が得られる。
実施例28
実施例26の方法に従い、2−チオフェン−カルボキシアルデヒドの代わりに3−ピリジンカルボキシアルデヒド又は2−イミダゾール−カルボキシアルデヒドを使用すると、調製される生成物は2−(ピリド−3−イル)−4−カルボキシ−6、7−ジメトキシキノリン(m.p.275℃dec)および2−(イミダゾール−2−イル)−4−カルボキシ−6、7−ジメトキシキノリン(m.p.300℃dec)となる。
実施例29
2−(N−フェニルスルホニルインドール−3−イル)−4−カルボキシ−6、7−ジメトキシキノリン
ピルビン酸(0.486ml)を2.00gのN−フェニルスルホニル−3−インドールカルボキシアルデヒドを含む100mlの無水エタノールの懸濁液に加える。混合液を環流するまで加熱し、3、4−ジメトキシアニリン(1.074g)を含む50mlの無水エタノール溶液を滴下しながら加える。それから反応液を約3時間環流し、室温で72時間攪拌する。黄色沈澱をろ過によって回収し、エタノール次いでエーテルで洗浄し、固体物を回収する。これを酢酸エチル/エタノールで紛状にし、乾燥し、次の段階で直接使用する。
実施例30
2−(インドール−3−イル)−4−カルボキシ−6、7−ジメトキシキノリン
0.547gの2−(N−フェニルスルホニルインドール−3−イル)−4−カルボキシ−6、7−ジメトキシキノリン、K2CO3(0.308g)、メタノール(40ml)およびH2O(10ml)を攪拌した溶液を環流するまで加熱する。メタノールを減圧下で蒸発し、水溶性の残留物をさらにH2Oで希釈し、氷浴中に保持しながら0.1N HClによってpH6〜7の間まで酸性にする。オレンジ色の固体物が沈澱する。これを回収し、エーテルで洗浄し、減圧下(22℃で0.11mm)数時間乾燥すると、2−(インドール−3−イル)−4−カルボキシ−6、7−ジメトキシキノリン(m.p.286℃)decが得られる。
実施例31
3−シクロヘキシルエチル−6、7−ジメトキシキノリン
段階A 3−シクロヘキシルエチニル−6、7−ジメトキシキノリン
本反応は無水条件下で行う。シクロヘキシルアセチレン(700mg;6.47ミリモル)を含む10mlのTHF溶液を0℃まで冷却する。これに2.5Mのn−BuLi(3.0ml;7.44ミリモル)を加え、N2大気の下、0℃で30分間攪拌してから、1.0MのZnCl2(7.4ml;7.44ミリモル)を加える。これを放置して室温まで温め、3/4時間攪拌する。反応混合液を、4mlのTHF中に6、7−ジメトキシキノリン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩(500mg;1.48ミリモル)およびPd(PPh3)4(83mg;0.074ミリモル)を含むフラスコにカニューレを通して移入する。それからこれをN2の下50℃まで4.5時間加熱する。反応混合液を90mlの10%のNH4OHに注入し、CHCl3で希釈し、20分間攪拌する。水層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発し、4:1のヘキサン:酢酸エチルでクロマトグラフィーを行うと、3−シクロヘキシルエチニル−6、7−ジメトキシキノリンが得られるのでこれをヘキサンから再結晶し、NMRで同定し、次の段階で直接使用する。
段階B 3−シクロヘキシルエチル−6、7−ジメトキシキノリン
10mlのCH3OHおよび20mlの氷酢酸中の3−シクロヘキシルエチニル−6、7−ジメトキシキノリン(215mg;0.73ミリモル)に22mgの10%Pd/Cを加える。H2を反応混合液を通して泡立たせてからろ過し、蒸発乾燥し、蒸留水で希釈する。それからこれをNa2CO3で中和し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾燥し、8:2のヘキサン:酢酸エチルでクロマトグラフィーを行うと3−シクロへキシルエチル−6、7−ジメトキシキノリンが得られる。
Calc'd:C:76.22;H:8.47;N:4.69
Found :C:75.08;H:8.32;N:4.59
実施例32
3−ベンジルオキシ−6、7−ジメトキシキノリン
3−ヒドロキシ−6、7−ジメトキシキノリン(150mg;0.73ミリモル)を含む3mlのTHFにベンジルブロミド(0.13ml;188g;1.10ミリモル)およびNaH(59mg;1.46ミリモル)を加える。これを室温で1時間攪拌し、25mgのNaH、次いで1、3−ジメチル−3、4、5、6−テトラヒドロ−2(1H)ピリミジノン(DMPU)(255mg;2.07ミリモル)を加え、室温で3.5時間攪拌する。反応混合液を酢酸エチルと蒸留水の間に分画し、酢酸エチルで2回抽出する。後者を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発乾燥してから、1%メタノール/CHCl3でクロマトグラフィーを行うと、3−ベンジルオキシ−6、7−ジメトキシキノリンが得られる(m.p.146.5〜148.5℃)。
実施例33
上記実施例に従うことによって本発明の任意の所望化合物が調製される。調製される化合物の代表的なリストを以下の表VIIIに示す。
表VIII
6−(チエン−3−イル)−1,8−ナフチリジン−Z(1H)−オン(m.p.250〜250℃)
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメチルキノリン(m.p.132〜138℃)
6−(4−メトキシフェニル)−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン(m.p.251〜253℃)
5,6−ジメトキシ−2−(2−フェニルエテニル)ベンゾチアゾール(m.p.133〜135℃)
3−(1−シクロペンタ−1−エニル)−6,7−ジメトキシキノリン塩酸塩(m.p.213〜215℃)
3−シクロペンチル−6,7−ジメトキシキノリン塩酸塩(m.p.213.5〜215℃)
4−(3−フェニルプロピルオキシ)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.90〜91.5℃)
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシ−2(1H)−キノリン(m.p.264〜266℃)
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノリン−N−オキシド(m.p.207〜208℃)
3−(2−クロロチオフェン−5−イル)−5,7−ジメトキシキノリン(m.p.153〜154℃)
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.165.5〜167℃)
3−フェニル−4−カルボキシ−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.259〜262℃)
3−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.156〜158℃)
3−ベンジル−5−(チエン−3−イル)ピリジン(m.p.81〜82℃)
4−(2−フェニルエトキシ)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.117.5〜118.5℃)
3−(4−メトキシベンジルオキシ)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.115.5〜118℃)
2−フェニル−6,7−ジメチルキノキサリン(m.p.128〜131℃)
2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシキノキサリン塩酸塩(m.p.212〜16℃)
2−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノキサリン塩酸塩(m.p.228〜231℃)
2−(チエン−3−イル)キノキサリン(m.p.87.5〜89℃)
2−フェニル−6,7−ジメトキシキノキサリン塩酸塩(m.p.200℃)
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−N−オキシド(m.p.197〜200℃)
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシ−1(2H)−イソキノロン(m.p.213〜216℃)
4−(チエン−3−イル)イソキノリン塩酸塩(m.p.179〜183℃)
4−(4−メトキシフェニル)イソキノリン塩酸塩(m.p.196〜199℃)
6,7−ジメチル−2−(チエン−3−イル)−キノキサリン(m.p.142〜143.5℃)
4−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン(m.p.148.5〜151.5℃)
4−ベンジル−6,7−ジメトキシキナゾリン(m.p.122.5〜125℃)
2−フェニル−6,7−ジエトキシキノキサリン塩酸塩(m.p.180〜185℃)
2−(3−チエニル)−6,7−ジエトキシキノキサリン塩酸塩(m.p.217〜224℃)
2−(5−クロロ−2−チエニル)−6,7−ジエトキシキノキサリン塩酸塩(m.p.189〜194℃)
2−(5−クロロ−2−チエニル)−6,7−ジメトキシキノキサリン塩酸塩(m.p.218〜25℃)
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−フルオロキノリン(m.p.138〜140.5℃)
2−クロロ−3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.138.5〜139.5℃)
2−メチル−3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.132〜132.5℃)
3−(チエン−3−イル)−5−フルオロキノリン(m.p.87.5〜89℃)
2−(4−メチルフェニル)−3−メチル−4(3H)キナゾリノン(m.p.139〜141℃)
エチル4−(6,7−ジメトキシキノリン−3−イル)ベンゾエート(m.p.165〜166℃)
4−フェニルプロピル−6,7−ジメトキシキノリン塩酸塩(m.p.144〜147℃)
3−(チエン−3−イル)−5,7−ジメチルキノリン(m.p.109.5〜111℃)
3−(5−クロロチエン−2−イル)−6,7−ジメチルキノリン(m.p.131.5〜132.5℃)
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−メトキシ−4(1H)−キノロン(m.p.291〜293℃)
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメチルキノリン(m.p.109〜110℃)
2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシキノキサリン−4−N−オキシド(m.p.224〜226℃)
2−フェニル−6,7−ジメトキシキノキサリン−4−N−オキシド(m.p.219〜222℃)
2−(4−メトキシフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン(m.p.244〜247℃)
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジフルオロキノリン(m.p.141.5〜143.5℃)
3−(4−メトキシフェニル)−7−メトキシ−1−ナフタレノール(m.p.155〜159℃)
2−フェニル−6,7−ジメトキシ−4H−3,1−ベンズオキサジン−4−オン(m.p.198〜201℃)
2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン(m.p.288〜291℃)
メチル3−[3−(3−フルオロフェニル)キノリン−6−イル]プロペノエート(m.p.184〜186℃)
エチル4−[3−(3−フルオロフェニル)キノリン−6−イル]ベンゾエート(m.p.168〜170℃)
3−ベンジルオキシ−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.146.5〜148.5℃)
3−(2−メトキシピリド−5−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.170.5〜171.5℃)
3−シクロへキシエチル−6,7−ジメトキシキノリン(油)
(Calc'd/Fnd;C:76.22/75.10;H:8.42/8.30;N:4.68/4.60)
薬理試験部門
本発明の範囲内の化合物について、以下に記載する様々な薬理試験を行ったが、その薬理試験とはその結果が有効な細胞の抗増殖活性に関連があると考えられるものである。以下に記載の試験は本出願に開示された化合物のEGF受容体キナーゼ、PDGF受容体キナーゼ、およびインスリン受容体キナーゼ阻害活性を決定するのに有用である。
EGF受容体の精製
EGF受容体の精製はYardenとSchlessingerの方法に基づく。A431細胞を80cm2のボトルに集密になるまで生育させる(ボトル当たり2×107細胞)。細胞をPBSで2回洗浄し、11.0mMのEDTAを含むPBSで採取し(37℃で1時間)、600gで10分間遠心した。細胞を2×107細胞当たり10mlの冷却した溶解用緩衝液(50mMのヘペス緩衝液、pH7.6、1%Triton X−100、150mMのNaCl、5mMのEGTA、1mMのPMSF、50μg/mlのアプロチニン、25mMのベンズアミジン、5μg/mlのロイペプチックおよび10μg/mlの大豆トリプシン阻害剤)で4℃において20分間溶解する。100,000gで30分間遠心後、上清でWGA−アガロースカラム(2×107細胞当たり100μlの樹脂を装備したもの)上に載せ、4℃で2時間振盪する。未吸着物質を除去し、樹脂をHTN緩衝液(50mMのヘペス、pH7.6、0.1%のTriton X−100、150mMのNacl)で2回、1MのNaClを含むHTN緩衝液で2回、そしてHTNG緩衝液(50mMのヘペス、pH7.6、0.1%のTriton X−100、150mMのNaCl、そして10%のグリセロール)で2回洗浄する。EGF受容体を0.5MのN−アセチル−D−グルコサミンを含むHTNG緩衝液(2×107細胞当たり200μl)で分画しながら溶出する。溶出物質を−70%で液体で保存し、使用前にTMTNG緩衝液(50mMのトリス−メス緩衝液、pH7.6、0.1%のTriton X−100、150mMのNaCl、10%のグリセロール)で希釈する。
自己リン酸化のATPおよびEGF依存度
A431細胞からのWGA−精製EGF受容体(0.5μg/アッセイ)をEGF(0.85μM)によって4℃で20分間活性化する。アッセイは15℃で行い、Mg(Ac)2(60mM)、トリス−メス緩衝液pH7.6(50mM)、〔32P〕ATP(キャリアフリー、5μCi/アッセイ)および各段階濃度の非放射性ATPを添加することによって開始する。アッセイはSDS試料緩衝液の添加によって10秒後に終了する。試料を6%SDSポリアクリルアミドゲル上に泳動する。上記のようにゲルを乾燥し、オートラジオグラフィーをとる。対応する放射性のバンドを切り取り、Cerenkov法で計測する。この様式で決定されるATPのKmは7.2μMであった。10秒アッセイ法を使用し、EGF−RK自己リン酸化のEGF濃度依存度を決定する。
EGF−R自己酸化の阻害
A431細胞をヒトフィブロネクチンで被膜した組織培養皿上に集密になるまで生育した。氷冷PBSで2回洗浄後、細胞を500μl/皿の溶解(lysis)緩衝液(50mMのヘペス、pH7.5、150mlのNaCl、1.5mMのMgCl2、1mMのEGTA、10%グリセロール、1%のTriton X−100、1mMのPMSF、1mg/mlのアプロチニン、1mg/mlのロイペプチン)を添加して溶解し、4℃で5分間培養する。EGFで刺激後(500μg/mlで37℃で10分間)、抗EGF−R(Ab108)によって免疫沈降を行い、自己リン酸化反応(50μlアリコート、3μCi〔γ32P〕ATP)を4℃で2分間、2又は10μMの本発明の化合物の存在下で行った。反応は温めた電気泳動試料緩衝液を添加することによって停止した。SDS−PAGE分析(7.5%els)の次にオートラジオグラフィーをとり、反応をX線フィルムの密度スキャニングによって定量した。
本化合物の選択的阻害性について試験するために、EGFの刺激の代わりにPDGFの刺激を使用して同じ操作を繰り返す。下記に使用される「IC50」は阻害剤を含まない培地の場合と比較して自己リン酸化の割合が半分になるような阻害剤の濃度(μM)を示している。
PDGF−R自己リン酸化の阻害
NIH3T3細胞のライセートをTritonを含まない緩衝液中に1/3に希釈し、10ng/mlのPDGFによって4℃で30分間刺激する。175cm2の皿の1/15の量に等しいライセートを試料として使用した。それから刺激したライセートを、COOH末端領域(アミノ酸1094〜1106)又はヒトPDGF受容体βサブユニットの合成ペプチドに対して作製したラビットのポリクローナル抗PDGF受容体抗体によって免疫沈降し、各段階の濃度の本発明の試験化合物を加える。4℃で10分後、10μCiの〔γ32P〕ATPを加え、さらに4℃で10分間インキュベートする。試料を6%ゲルのSDS−PAGEによって分離する。
DNA合成阻害によって測定した細胞増殖の阻害
EGF受容体過剰発現細胞(HER14)をヒトフィブロネクチンで予め被膜した(10μg/0.5ml/ウエルで室温で30分間培養することによる。)24穴コスター(Costar)皿に1穴当たり1×105細胞を接種した。細胞を集密になるまで2日間生育させた。培地を0.5の子牛血清を含むDMEMに36〜48時間の間変えておき、それから細胞をEGF(Toyobo、New York、NY)(20ng/ml)、PDGF(Amgen)(20ng/ml)又は血清(10%子牛血清、FCS)および異なる濃度の本発明の化合物とともに培養する。16〜24時間後に、[3H]チミジン(NEN、Boston、MA)を0.5μCi/mlになるように2時間加える。TCA沈澱可能物質をシンチレーション計測(C)によって定量し、このアッセイの結果を決定した。緩衝液を含まない培地と比較して、[3H]チミジンの取り込みが半分になる阻害剤の濃度(nM)である「IC50」を計算する。FCSは広範囲の成長因子を含むため、PDGFに対するIC50値はFCSに対するものより低くなるべきであり、本発明の化合物は一般的な阻害剤としては作用しないことを示唆している。
これらの結果は、本発明の範囲内の化合物がEGFおよび/又はPDGF成長因子受容体を選択的に阻害することを示唆する。
細胞培養
内存性EGF受容体を欠損しているNIH3T3細胞(クローン2.2)(C.Fryling,NCl,NIHから)に、野性型EGF受容体あるいはチロシンキナーザ活性を欠く変異型EGF受容体(ATP結合部位におけるLys721をそれぞれAla残基によって置換したもの)のcDNA構築物をトランスフェクトすることによって、HER14およびK721A(=DK)と命名する細胞を調製した。細胞はすべて10%子牛血清(Hyclone、Logan、Utah)を含むDMEM中で生育させた。
上記実験法によって得られた結果から、本発明の範囲内の化合物が有効なタンパク質チロシンキナーゼ阻害特性を有数ことがわかる。以下の表は本発明の代表的化合物の例と、上記PDGF−R無細胞自己リン酸化の阻害法によって決定されたそれらの試験結果を示す。
本発明は細胞増殖の阻害に関する。さらに詳細には、本発明は有効なプロテインチロシンキナーゼ(PTK)阻害剤である化合物を含むビスモノ−および/又は二環式アリールおよび/又はヘテロアリール化合物を細胞増殖の阻害に使用することに関する。
正常な細胞再生は細胞の基質が、例えばインスリン、上皮成長因子(EGF)および血小板由来成長因子(PDGF)のような1又はそれ以上の増殖因子に露出することにより誘発されると考えられる。そのような成長因子の受容体は細胞膜の中に埋め込まれ、そこを貫通している。細胞再生の開始は、成長因子が細胞膜の外面上の対応受容体に結合する際に生じると考えられる。この成長因子と受容体の結合によって受容体の化学構造は変化するが、その変化が起こる部分は細胞内に存在し、細胞内の基質又は受容体自身のどちらかのリン酸化を触媒する酵素として機能し、後者は自己リン酸化と呼ばれている。そのようなリン酸化酵素の例としてチロシンキナーゼがあり、これは基質タンパク質のチロシンアミノ酸残基のリン酸化を触媒する。
多くの疾患は、細胞の制御されない再生を特徴とする。これらの疾患には多様な種類の細胞が関与し、白血病、癌、乾癬、炎症性疾患、骨髄疾患、アテローム性動脈硬化症および血管形成過程の次に起こる再狭窄のような疾患が含まれる。チロシンキナーゼの阻害は制御されない細胞再生、すなわち細胞増殖障害の制御に効用があると考えられる。
自己リン酸化、すなわち成長因子受容体自体のリン酸化、および細胞内基質の宿主のリン酸化の開始はマイトジェネシスおよび細胞増殖に関与するある種の生化学的事象である。インスリン受容体の自己リン酸化及び他の受容体による基質タンパク質のリン酸化は最も初期に確認しうる生化学的ホルモン応答である。
インスリン受容体及び上皮成長因子(EGF)受容体のプロテインチロシンキナーゼ(PTK)活性を、インスリン及びEGFの生成に関与する細胞遺伝物質の部位特異的変異処理によって消失させた結果、受容体の生物学的活性は完全に消失した。インスリンが細胞増殖に関係しない他の生物機能を行うために体に必要なものなので、これは特に望ましいことではない。従って、インスリンのPTK部位を阻害するのに必要とされる濃度より低い濃度でEGFおよび/又はPDGF受容体のPTK部位を阻害する化合物が、細胞増殖障害の選択的な治療に有効な薬剤となることができる。
開発報告
EGF受容体の最も強力な阻害剤は、A431/クローン15細胞のEGF誘発性増殖を阻害し、そのような細胞の増殖が他の成長因子により誘発される場合にはほとんどあるいは全く影響を与えないことが報告されている。エルブスタチンがA431細胞の膜におけるEGF受容体の自己リン酸化を阻害することも報告されている。環状アデノシン3',5'−一リン酸(c−AMP)依存性プロテインキナーゼを阻害するためには、より高濃度のエルブスタチンが必要である。
発明の要約
本発明によって、異常な細胞増殖に特徴がある疾患を患う患者においてその細胞増殖を阻害する方法であって、プロテインチロシンキナーゼ阻害活性を示すビスモノ−および/又は二環式アリールおよび/又はヘテロアリール化合物であり、各アリール及び/又はヘテロアリール基が0〜4個のヘテロ原子を含有する環構造であり、また該化合物は任意に置換又は多置換されるような化合物をEGFおよび/又はPDGF受容体を阻害するのに有効な量、患者に投与することを含む方法が提供される。
本発明のもう一つの態様は、薬学的に許容しうる担体と薬学的に有効量の前述した型の新規化合物を混合した状態で含有する医薬組成物に関する。本発明のもう一つの態様は、本方法の実施において有用である新規化合物を含む。
本発明の方法態様に関して、下記一般式Iによって記載される化合物、本発明の実施において使用するための一組の前記ビスモノ−および/又は二環式アリール、ヘテロアリール、炭素環式又はヘテロ炭素環式化合物、又はその薬学的に許容される塩を構成する。
式中:
Ar IおよびAr IIは独立であり、置換又は未置換モノ−又は二環式環であり、該環は0から約3個のR基で任意に置換される。
Xは(CHR1)0-4又は(CHR1)m−Z−(CHR1)nであり、ZはO、NR'、S、SO又はSO2、mおよびnは0〜3、m+n=0〜3であり、R1およびR'は独立であり水素又はアルキルである。
好ましくは、R1は約5から約12の原子から成る置換又は未置換モノ−又は二環式アリール又はヘテロアリール環構造であり、各単環式環は0から約3個のヘテロ原子を含み、各二環式環は、もしヘテロ原子が隣位の酸素および/または硫黄原子でなければN、OおよびSから選ばれる0から約4個のヘテロ原子を含み、置換基は環構造の任意の適当な位置に存在し、Rと記載される。
Ar IIはAr Iの記載の通りであるか、あるいは飽和炭素環式化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩であり、該環は0から約2個のヘテロ原子を含有する置換又は未置換単環式環、又は0から約4個のヘテロ原子を含有する二環式環である。
好ましい単環式環としてはアリール炭素環式および複素環式環がある。環の例としては、置換又は未置換シクロペンタン、シキロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンタ−1−エニル、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾール、イミタゾール、ピラゾール、1,2,4−トリアゾール、ピリジン、2(1H)−ピリドン、4(1H)−ピリドン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イソチアゾール、イソキサゾール、s−トリアジン、ベンゼン、オキサゾールおよびテトラゾールが挙げられる。
さらにAr II単環式環には置換および未置換シクロアルキルが含まれ、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
好ましい二環式環構造には、二環式アリール、炭素環式および複素環式環がが含まれる。二環式環の例としては、置換および未置換ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、1H−インダゾール、インドリン、ベンゾピラゾール、1,3−ベンゾジオキソール、ベンズオキサゾール、プリン、ナフタレン、テトラリン、クマリン、クロモン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、キナゾリン、ピリド[2,3−b]ピラジン、ピリド[3,2−c]ピリダジン、ピリド[3,4−b]−ピリジン、2(1H)−キノリン、1(2H)−イソキノリン、1,4−ベンズイソキサジン、ナフチリジン、ベンゾチアゾール、キノキサリン、キノリン−N−オキシド、イソキノリン−N−オキシド、キノキサリン−N−オキシド、キナゾリン−N−オキシド、ベンズオキサジン、フタラジン又はシンノリンが挙げられる。
水素以外の好ましいR置換基にはそれぞれ独立でアルキル、アルケニル、フェニル、アラルキル、アラルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボアラルコキシ、カルボアルコキシアルキル、カルボアアルコキシアルケニル、アミド、モノ−およびジアルキルアミドおよびN、N−シクロアルキルアミドが含まれる。RとRは互いにケトでもよい。
好ましいX成分は(CHR1)0-2、CH2−Z−CH2又はZ−CH2であり、ZはO、NH又はSである。
本発明の特定の実施態様には、Ar I又はAr IIの一つがアジドフェニル成分である化合物が含まれる。
本発明の特定の実施態様のもう一つには、Ar IIがシクロアルキルそして好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである化合物が含まれる。
上記および本開示を通して用いられる以下の用語は、特にことわらない限り、次の意味を有するように理解されよう。
「単環式アリール」とは炭素環式および/又は複素環式芳香環を意味する。好ましい環には、フェニル、チエニル、ピリジル、2(1H)−ピリドニル、4(1H)−ピリドニル、フリル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびテトラゾリルが含まれる。
「二環式アリール」とは2個の縮合した炭素環式および/又は複素環式芳香環から成る二環式環構造を意味する。好ましい環には、ナフチル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、クロモニル、1(2H)−イソキノロニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが含まれる。
「アルキル」は単独であっても又は本出願で定義される種々の置換基を伴っている場合でも、飽和脂肪族炭化水素を意味し、分枝鎖でも直鎖でもよい。好ましいアルキルは約1から約6個の炭素原子を有する「低級アルキル」である。アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、セック−ブチル、t−ブチル、アミルおよびヘキシルがある。
「アルコキシ」とはアルキル−O−基を言う。好ましいアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが含まれる。
「アリールオキシ」とはアリール−O−基を言う。好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。
「アラルキル」とはアリール基によって置換されたアルキル基を意味する。好ましいアラルキル基はベンジル又はフェネチルである。
好ましいアラルコキシ基はベンジルオキシおよびフェネトキシである。
好ましいアシルオキシ基はアセトキシおよびベンジルオキシである。
「ハロ」はハロゲンを意味する。好ましいハロゲンには塩素、臭素およびフッ素が含まれる。
好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルである。
本発明のさらに好ましい化合物には、一般式Iの化合物であって、Ar IおよびAr IIが独立であり、フェニル、ナフチル、2(1H)−ピリドニル、ピリジル、キノリニル、チエニル、1(2H)−イソキノロニル、インドリル、ナフチリデニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル−N−オキシド、イソキノリニル−N−オキシド、キナゾリニル、キノキサリニル−N−オキシド、キナゾリニル−N−オキシド、ベンズオキサジニル、フタラジニル又はシンノリニルであり、Rが水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はトリフルオロメチルであるような化合物が含まれる。
さらに特定すると、以下の一般式1aから1qによって記載される化合物はさらにより好ましい。
もちろん上記一般式1aから1qにおいて置換されているR基は、単環式環上又は二環構造の各環上において適当かつ両立できる任意の位置に存在するものと理解される。
本発明の特定した実施態様には、上記一般式1aから1qの化合物で、Ar IIがチエニル、フェニル、ピリジル、キノリニル、インドリル、フラニル、イミダゾリル、2(1H)−ピリドニル、1(2H)−イソキノロニルおよびチアゾリルである化合物が含まれる。
本発明のさらに特定した実施態様には、一般式1aから1qの化合物で、Ar IIがフェニル又はチエニルである化合物が含まれる。
本発明の範囲内の化合物は、PDGFおよび/又はEGF受容体の成長因子誘発性自己リン酸化を阻害する。治療効果があるPTK阻害化合物はセリン又はトレオニンキナーゼ系の阻害剤としての明確な活性を有しないべきであると考えられる。さらに、これらの化合物は成長因子誘発性の細胞増殖を阻害するべきである。これらの特徴を満たす化合物はかなり価値を有し、特に本発明の実施において有用である。上記受容体のいずれかに対する選択性を示す化合物が本出願に記載されている。これらのうち一定のものは一般式IIからXIXによって表される。
式中Rは独立であり、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、又はトリフルオロメチルである。
最も好ましい化合物としては環が水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ又はトリフルオロメチルによって独立に置換されているものである。
本発明の化合物は遊離塩基の形態、塩の形態そして水和物として用いてもよい。全ての形態が本発明の範囲内のものである。酸付加塩を生成してもよいが、これは単に使用するのにより便利な形態にすきず、実際には、塩形態の使用は本質的に塩基形態の使用に等しい。酸付加塩を調整するために使用できる酸は、好ましくは、遊離塩基と結合した場合に薬学的に許容できる塩、すなわち陰イオンが薬学的投与量の塩を動物組織に与えても非毒性であり、その結果遊離塩基に固有な有益な特性が陰イオンによる副作用によって害されないような塩を作り出すものである。該塩基化合物の薬学的に許容できる塩は好ましいけれども、例えば塩が精製及び同定の目的のためのみに形成される場合、又は塩がイオン交換法によって薬学的に許容できる塩を調整するときに仲介物質として使用される場合のように、特定の塩自体が仲介生成物としてのみ要求される場合であっても、酸付加塩はすべて遊離塩基源として有用である。
本発明の範囲内の薬学的に許容しうる塩には、以下の酸:塩酸、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸のような無機酸;そして酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸などのような有機酸から誘導されるものが含まれる。
対応する酸付加塩は、それぞれ以下の:塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩がある。
本発明の化合物の酸付加塩は、適当な酸を含む水性又は水性アルコール溶液又は他の適切な溶媒に遊離塩基を溶解し、この溶液を蒸発して塩を単離することによって、あるいは塩が直接分離するか又は溶液の濃縮により得ることができる場合には、遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させることによって調製される。
本発明の化合物は既知化合物又は容易に調製可能な仲介物質から開始するような文献公知の方法を使用することによって調製される。一般的方法の例を以下に述べる。
一般に細胞増殖の阻害方法に有用な化合物は、パラジウム触媒下アリール又はヘテロアリールスタンナンをアリール又はヘテロアリールハロゲン化物あるいはトリフラートとカップリング反応させることによって調製される。
式中Xはハロゲン又はトリフラートであり、Yはトリアルキルスタンナンであり、Rおよびnは前記の通りである。
アリール又はヘテロアリール置換キノリンは以下のように調製される。
Xがハロゲン又はトリフラートならば、Yはトリアルキルスタンナンである。
Xがトリアルキルスタンナンならば、Yはハロゲン又はトリフラートである。
トリフラートはピリジン中でトリフリック無水物(トリフルオロメタンスルホニック無水物)を用いて対応するアルコールから調製される。
アリールとヘテロアリールスタンナンとのカップリングに適する他のトリフラー
トは同様の方法で調製される。
トリフラートは以下に示されるように、2(1H)又は4(1H)キノロンからも調製される。
上記反応で使用されるようなトリフリミドは以下の化合物のような特定の置換基を有する化合物を調製するためにも使用される。
アリールおよびヘテロアリールスタンナンは対応するハロゲン化物(好ましくは臭化物又はヨウ化物)からアリールリチウムに変換し(低温、好ましくは約−78℃でt−ブチルリチウムと反応させることによって)、次にハロトリアルキルスタンナンと反応させることによって調製される。以下の反応系は調製したスタンナンの代表的リストと必要な反応条件を示す。
さらに本発明のスタンナンの調製に使用される方法は以下のものを含む。
(1)Chem.Pharm.Bull.1982,30,1731−1737に記載の通りにアリールハロゲン化物にトリメチルスズナトリウムを作用させることによるもの:
(2)ヘテロ原子方向性芳香族リチウム化法
(3)ハロゲン−リチウム交換によるもの:
以下に挙げるものは、細胞増殖の阻害に使用する化合物の調製を示す代表的なカップリング反応である。
もちろん関係する反応物質に応じて多様な方法が使用される。例えば、
を調製するためには、以下の方法が使用される。
方法A:
方法B:
方法C:
方法D:
最終生成物が2−(1H)ピリドン又は4−(1H)ピリドン環を含むことが所望される場合は、2−又は4−アルコキシピリジンを縮合した後に、選択的な脱アルキル化を行うのが便利である。これを以下の代表的な系によって示す。
アリール又はヘテロアリール置換2(1H)−ピリドンをさらに特異的に調製することが米国特許第3,715,358号、第3,718,743号、第4,465,686号および第4,599,423号に記載されている。置換フェニルピリジンの調製はJ.Am.Chem.Soc.111.877−891(1989)に記載されている。
ここで発明の細胞増殖阻害の実施に有用な化合物を入手するためには、文献に記載されたおよび/又は慣用の方法のもとに上記した2個の環を縮合することが問題である。
調製した代表的な化合物には以下のものが含まれる:
5−(2、4、5−トリヒドロキシフェニル)−2(1H)−ピリドン、
5−(1、4−ジヒドロキシナフト−2−イル)−2(1H)−ピリドン、
5−(2、5−ジヒドロキシフェニル)−2(1H)−ピリドン、
5−(2、5−ジヒドロキシ−4−t−ブチルフェニル)−2(1H)−ピリドン、
3−(2、5−ジヒドロキシフェニル)−4(1H)−ピリドン、
3−(2、5−ジヒドロキシ−4−t−ブチルフェニル)−4(1H)−ピリドン、
3−(チエン−3−イル)−6、7−ジメトキシキノリン、
3−(ピリド−3−イル)インドール、
2−(2、5−ジヒドロキシ−4−t−ブチルフェニル)ピリジンおよび
4−(2、5−ジヒドロキシフェニル)−1(2H)−イソキノリン。
本発明の化合物は以下の代表的な実施例によって調製される。
実施例1
2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジン
1.74g(9.26ミリモル)の2−メトキシ−5−ブロモピリジン、3.84ml(6.07g;18.5ミリモル)のヘキサメチルジチンおよび516mg(0.446ミリモル)のPd(PPh3)4を含む35mlの無水トルエン溶液の全体に窒素を流し、90℃に4時間加熱する。それから混合液を蒸発し、シリカゲル上でクロマトグラフィー(ヘキサンそれから95:5のヘキサン/酢酸エチルで溶出する)を行うと、2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジンが無色の油として得られ、これを次の段階で直接使用する。
実施例2
実施例1の方法に従い、2−メトキシ−5−ブロモピリジンの代わりに以下の表Iの化合物を使用すると、以下の表IIの化合物が調製される。(14ページに概略を示した方法も使用される)。
表I
2−メトキシフェニルブロミド
3−メトキシフェニルブロミド
4−メトキシフェニルブロミド
2、3−ジメトキシフェニルブロミド
2、4−ジメトキシフェニルブロミド
2、5−ジメトキシフェニルブロミド
2、6−ジメトキシフェニルブロミド
3、4−ジメトキシフェニルブロミド
3、5−ジメトキシフェニルブロミド
3、4、5−トリメトキシフェニルブロミド
2、3、4−トリメトキシフェニルブロミド
2、5−ジメトキシ−4−t−ブチルフェニルブロミド
2、5−ジメトキシ−4−フェニルフェニルブロミド
2、4−ジメチルフェニルブロミド
2、5−ジメチルフェニルブロミド
2−メチル−5−メトキシフェニルブロミド
4−クロロフェニルブロミド
4−フルオロフェニルブロミド
2、5−ジクロロフェニルブロミド
3、4−ジクロロフェニルブロミド
4−ジメチルアミノフェニルブロミド
4−アセチルアミノフェニルブロミド
4−(N、N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルブロミド
4−t−ブトキシカルボニルフェニルブロミド
4−(ピロリジノカルボニル)フェニルブロミド
3、5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルブロミド
4−ブロモビフェニル
2−ブロモピリジン
3−ブロモピリジン
4−ブロモピリジン
2−メトキシ−5−ブロモピリジン
4−メトキシ−5−ブロモピリジン
6−メトキシ−5−ブロモピリジン
2、3−ジメトキシ−5−ブロモピリジン
2、4−ジメトキシ−5−ブロモピリジン
2−アセチルアミノ−5−ブロモピリジン
2−ブロモチオフェン
3−ブロモチオフェン
2−メトキシ−3−ブロモチオフェン
2−メトキシ−4−ブロモチオフェン
2−メトキシ−5−ブロモチオフェン
3−メトキシ−5−ブロモチオフェン
4−メトキシ−2−ブロモチオフェン
3−ブロモフラン
t−ブチル5−ブロモ−2−フロエート
2−ブロモチアゾール
2−ブロモオキサゾール
1−メチル−3−ブロモピラゾール
5−ブロモピリミジン
2−ブロモピラジン
4−ブロモピリダジン
1−ブロモナフタレン
2−ブロモナフタレン
2−ブロモ−6−メトキシナフタレン
2−ブロモ−6、7−ジメトキシナフタレン
2−ブロモキノリン
3−ブロモキノリン
4−ブロモキノリン
5−ブロモキノリン
6−ブロモキノリン
6、7−ジメトキシ−3−ブロモキノリン
6−メトキシ−3−ブロモキノリン
7−メトキシ−3−ブロモキノリン
7、8−ジメトキシ−3−ブロモキノリン
6、7−ジクロロ−3−ブロモキノリン
4−ブロモイソキノリン
3−ブロモイソキノリン
1−ブロモイソキノリン
6、7−ジメトキシ−3−ブロモイソキノリン
N−メタンスルホニル−3−ブロモインドール
N−メタンスルホニル−5−ブロモインドール
N−メタンスルホニル−3−ブロモ−5−メトキシインドール
N−メタンスルホニル−3−ブロモ−5−クロロインドール
2−ブロモベンゾチオフェン
3−ブロモベンゾチオフェン
8−ブロモプリン
7−メチル−2−ブロモプリン
3−ブロモピリド−〔3、4、b〕−ピリジン
表II
2−メトキシフェニルトリメチルスタンナン
3−メトキシフェニルトリメチルスタンナン
4−メトキシフェニルトリメチルスタンナン
2、3−ジメトキシフェニルトリメチルスタンナン
2、4−ジメトキシフェニルトリメチルスタンナン
2、5−ジメトキシフェニルトリメチルスタンナン
2、6−ジメトキシフェニルトリメチルスタンナン
3、4−ジメトキシフェニルトリメチルスタンナン
3、5−ジメトキシフェニルトリメチルスタンナン
3、4、5−トリメトキシフェニルトリメチルスタンナン
2、3、4−トリメトキシフェニルトリメチルスタンナン
2、5−ジメトキシ−4−t−ブチルフェニルトリメチルスタンナン
2、5−ジメトキシ−4−フェニルフェニルトリメチルスタンナン
2、4−ジメチルフェニルトリメチルスタンナン
2、5−ジメチルフェニルトリメチルスタンナン
2−メチル−5−メトキシフェニルトリメチルスタンナン
4−クロロフェニルトリメチルスタンナン
4−フルオロフェニルトリメチルスタンナン
2、5−ジクロロフェニルトリメチルスタンナン
3、4−ジクロロフェニルトリメチルスタンナン
4−ジメチルアミノフェニルトリメチルスタンナン
4−アセチルアミノフェニルトリメチルスタンナン
4−(N、N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルトリメチルスタンナン
4−t−ブトキシカルボニルフェニルトリメチルスタンナン
4−(プロリジノカルボニル)フェニルトリメチルスタンナン
3、5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルトリメチルスタンナン
4−トリメチルスタンニルビフェニル
2−トリメチルスタンニルピリジン
3−トリメチルスタンニルピリジン
4−トリメチルスタンニルピリジン
2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジン
4−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジン
6−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジン
2、3−ジメトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジン
2、4−ジメトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジン
2−アセチルアミノ−5−トリメチルスタンニルピリジン
2−トリメチルスタンニルチオフェン
3−トリメチルスタンニルチオフェン
2−メトキシ−3−トリメチルスタンニルチオフェン
2−メトキシ−4−トリメチルスタンニルチオフェン
2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルチオフェン
3−メトキシ−5−トリメチルスタンニルチオフェン
4−メトキシ−2−トリメチルスタンニルチオフェン
3−トリメチルスタンニルフラン
t−ブチル5−トリメチルスタンニル−2−フロエート
2−トリメチルスタンニルチアゾール
2−トリメチルスタンニルオキサゾール
1−メチル−3−トリメチルスタンニルピラゾール
5−トリメチルスタンニルピリミジン
2−トリメチルスタンニルピラジン
4−トリメチルスタンニルピリジン
1−トリメチルスタンニルナフタレン
2−トリメチルスタンニルナフタレン
2−トリメチルスタンニル−6−メトキシナフタレン
2−トリメチルスタンニル−6、7−ジメトキシナフタレン
2−トリメチスルスタンニルキノリン
3−トリメチルスタンニルキノリン
4−トリメチルスタンニルキノリン
5−トリメチルスタンニルキノリン
6−トリメチルスタンニルキノリン
6、7−ジメトキシ−3−トリメチルスタンニルキノリン
6−メトキシ−3−トリメチルスタンニルキノリン
7−メトキシ−3−トリメチルスタンニルキノリン
7、8−ジメトキシ−3−トリメチルスタンニルキノリン
6、7−ジクロロ−3−トリメチルスタンニルキノリン
4−トリメチルスタンニルイソキノリン
3−トリメチルスタンニルイソキノリン
1−トリメチルスタンニルイソキノリン
6、7−ジメトキシ−3−トリメチルスタンニルイソキノリン
N−メタンスルホニル−3−トリメチルスタンニルインドール
N−メタンスルホニル−5−トリメチルスタンニルインドール
N−メタンスルホニル−3−トリメチルスタンニル−5−メトキシインドール
N−メタンスルホニル−3−トリメチルスタンニル−5−クロロインドール
2−トリメチルスタンニルベンゾチオフェン
3−トリメチルスタンニルベンゾチオフェン
8−トリメチルスタンニルプリン
7−メチル−2−トリメチルスタンニルプリン
3−トリメチルスタンニルピリド−〔3、4−b〕−ピリジン
実施例3
6、7−ジメトキシキノリン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
1.84g(8.98ミリモル)の3−ヒドロキシ−6、7−ジメトキシキノリンを含む22mlの無水ピリジン溶液を0℃に冷却し、3.20ml(5.38g;19.1ミリモル)のトリフルオロメタンスルホニック無水物をシリンジを通して加える。溶液を放置し22℃まで温め、4時間攪拌する。それから溶液を酢酸エチル(150ml)および水(100ml)の間に分画する。水層を酢酸エチル(100ml)で再抽出し、2つ合わせた有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、蒸発する。得られる残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(クロロホルムで溶出する)にかけると白色固体が得られ、これをヘキサンから再結晶させると6、7−ジメトキシキノリン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩が得られる(mp82.5〜84℃)。
実施例4
実施例3の方法に従い、3−ヒドロキシ−6、7−ジメトキシキノリンの代わりに下記の表IIIの化合物を使用すると、表IVの生成物が調製される。
表III
フェノール
2−メトキシフェノール
3−メトキシフェノール
4−メトキシフェノール
2、3−ジメトキシフェノール
3、4−ジメトキシフェノール
3、5−ジメトキシフェノール
3、4、5−トリメトキシフェノール
2−クロロフェノール
3−クロロフェノール
4−クロロフェノール
4−ブロモフェノール
2、4−ジクロロフェノール
2、5−ジクロロフェノール
3、5−ジクロロフェノール
3、5−ビス(トリフルオロメチル)フェノール
3−ジメチルアミノフェノール
o−クレゾール
m−クレゾール
p−クレゾール
α、α、α−トリフルオロ−p−クレゾール
3−エチルフェノール
4−tert−ブチルフェノール
2、4−ジメチルフェノール
2、5−ジメチルフェノール
3、4−ジメチルフェノール
4−ベンジルオキシフェノール
2−フェニルフェノール
4−フェニルフェノール
2、3、5−トリメチルフェノール
4−ニトロフェノール
4−アセチルアミノフェノール
2−ブロモ−4−メチルフェノール
3'−ヒドロキシアセトフェノン
4'−ヒドロキシアセトフェノン
メチル3−ヒドロキシベンゾエート
メチル4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾエート
N、N−ジメチル−4−ヒドロキシベンズアミド
1−ナフトール
2−ナフトール
6−メトキシ−1−ナフトール
6−メトキシ−2−ナフトール
6、7−ジメトキシ−1−ナフトール
6、7−ジメトキシ−2−ナフトール
5、8−ジメトキシ−2−ナフトール
6−ブロモ−2−ナフトール
2−ヒドロキシキノリン
2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン
6、7−ジメトキシ−2−ヒドロキシキノリン
3−ヒドロキシキノリン
4−ヒドロキシキノリン
6、7−ジメトキシ−4−ヒドロキシキノリン
7−クロロ−4−ヒドロキシキノリン
1−ヒドロキシイソキノリン
5−ヒドロキシイソキノリン
2−ヒドロキシピリジン
3−ヒドロキシピリジン
4−ヒドロキシピリジン
2、3−ジメトキシ−5−ヒドロキシピリジン
5−クロロ−2−ピリジノール
5−クロロ−3−ピリジノール
3−ヒドロキシピコリンアミド
表IV
フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2、3−ジメトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3、4−ジメトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3、5−ジメトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3、4、5−トリメトキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−ブロモフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2、4−ジクロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2、5−ジクロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3、5−ジクロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3、5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−ジメチルアミノフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
o−クレシルトリフルオロメタンスルホン酸塩
m−クレシルトリフルオロメタンスルホン酸塩
p−クレシルトリフルオロメタンスルホン酸塩
a、a、a−トリフルオロ−p−クレシルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−エチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−tert−ブチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2、4−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2、5−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3、4−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−ベンジルオキシフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−フェニルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−フェニルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2、3、5−トリメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−アセトアミドフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−ブロモ−4−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−アセチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−アセチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−メトキシカルボニルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−メトキシ−4−メトキシカルボニルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−N,N−ジメチルアミノカルボニルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ナフト−1−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ナフト−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
6−メトキシナフト−1−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
6−メトキシナフト−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
6、7−ジメトキシナフト−1−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
6、7−ジメトキシナフト−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
5、8−ジメトキシナフト−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
6−ブロモナフト−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
キノリン−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−メチルキノリン−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
6、7−ジメトキシキノリン−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
キノリン−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
キノリン−4−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
6、7−ジメトキシキノリン−4−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
7−クロロキノリン−4−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
イソキノリン−1−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
イソキノリン−5−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ピリジン−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ピリジン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2、3−ジメトキシピリジン−5−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
5−クロロ−2−ピリジン−2−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
5−クロロ−3−ピリジニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
ピコリン−3−アミドトリフルオロメタンスルホン酸塩
実施例5
2、5−ジメトキシ−4−t−ブチルフェニルヨウ化物
3.00g(15.5ミリモル)の1、4−ジメトキシ−2−t−ブチル−ベンゼン(t−ブチルヒドロキノンをテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルでメチル化することによって得られるもの)および2.52g(21.7gミリモル)のテトラメチルエチレンジアミンを窒素の存在下50mlの無水エーテル中に攪拌した溶液を0℃まで冷却し、8.66ml(21.7ミリモル)のn−ブチルリチウム(ヘキサンの2.5M溶液)を5分以上の時間をかけて加える。この混合液を22℃まで温め、18時間攪拌してから、0℃まで冷却しもどす。反応を7.86g(30.9ミリモル)のヨウ素を含む30mlのテトラヒドロフランによって停止し、酢酸エチル(200ml)および10%NaHSO3(300ml)の間に分画する。有機層を水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発すると、茶色で部分的に結晶状の油が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー(98:2のヘキサン/酢酸エチルで溶出する)にかけると、粗生成物が得られ、これをヘキサンから再結晶させると2、5−ジメトキシ−4−t−ブチルフェニルヨウ化物が得られる(mp80.5〜82.5℃)。
実施例6
実施例5の方法に従い、適当な開始物質を使用すれば、以下の表Vの化合物が調製される。
表V
2、3−ジメトキシフェニルヨウ化物
2、3、4−トリメトキシフェニルヨウ化物
2、4−ジメトキシ−3−t−ブチルフェニルヨウ化物
4−ヨード−1、3−ベンゾジオキソール
実施例7
5−(3、4−ジメトキシフェニル)−2−メトキシピリジン
2.00g(6.64ミリモル)の4−トリメチルスタンニルベラトロール、2.49g(13.2ミリモル)の2−メトキシ−5−ブロモピリジンおよび370g(0.332ミリモル)のPd(PPH3)4を含む30mlの無水ジメチルホルムアミド溶液の全体に窒素を流し、90℃に12時間加熱する。反応混合液を酢酸エチル(150ml)と水(100ml)の間に分画する。水層を酢酸エチル(100ml)で再抽出し、2つ合わせた有機溶液を塩水(75ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発すると粗黄色油が得られる。この油をシリカゲル上でクロマトグラフィー(95:5のヘキサン/酢酸エチル、次に9:1のヘキサン/酢酸エチルで溶出する)にかけると、5−(3、4−ジメトキシフェニル)−2−メトキシピリジンが得られる(m.p83〜84℃)。
実施例8
実施例7の方法に従い、2−メトキシ−5−ブロモピリジンの代わりに実施例2、表Iの臭素化合物を使用すると、対応する生成物が得られる。
実施例9
実施例7の方法に従い、4−トリメチルスタンニルベラトロールの代わりに実施例2、表IIのスタンナンを使用すると、対応する生成物が得られる。
実施例10
実施例7の方法に従い、2−メトキシ−5−ブロモピリジンの代わりに実施例2、表Iの臭素化合物を使用し、4−トリメチルスタンニルベラトロールの代わりに実施例2、表IIのスタンナンを使用すると、対応する生成物が得られる。このように調製される化合物の代表的なリストを以下に表VIにおいて示す。
表VI
2−(2、3、4−トリメトキシフェニル)ピリジン
2、3−ジメトキシ−6−(チエン−3−イル)ナフタレン
3−(2、3−ジメトキシフェニル)キノリン
3−(ベンゾチエン−3−イル)キノリン
4−(フェニル)フェニル−1,4−ジメトキシベンゼン
2−(2、5−ジメトキシフェニル)ナフタレン
5−(2、5−ジメトキシフェニル)ピリミジン
5−フェニル−1、2、4−トリメトキシベンゼン
2−メトキシ−5−(2、3、5−トリメトキシフェニル)ピリジン
2−メトキシ−5−(1、4−ジメトキシナフト−2−イル)ピリジン
3−(2、5−ジメトキシフェニル)チオフェン
2−メトキシ−5−(2、5−ジメトキシ−4−フェニル)フェニルピリジン
3、6−ジヒドロキシ−4−フェニルベラトロール
4−(2、5−ジメトキシフェニル)ベラトロール
実施例11
3−(2−メトキシピリド−5−イル)−6、7−ジメトキシキノリン
800mg(2.94ミリモル)の2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジン、994mg(2.94ミリモル)の6、7−ジメトキシキノリン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩、374mg(8.82ミリモル)の無水塩化リチウムおよび170mg(0.147ミリモル)のPd(PPH3)4を含む15mlの無水ジオキサン混合液の全体に窒素を流し、6時間環流する。この混合液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和NaHCO3(75ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発する。得られる残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(クロロホルムで溶出する)にかけると固体物質が得られ、これを酢酸エチルから再結晶すると3−(2−メトキシピリド−5−イル)−6、7−ジメトキシキノリンが得られる(m.p.170.5〜171.5℃)。
実施例12
実施例11の方法に従い、2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジンの代わりに実施例2、表IIのスタンナンを使用すると、対応する生成物が得られる。
実施例13
実施例11の方法に従い、6、7−ジメトキシキノリン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩の代わりに実施例4、表IVのトリフラートを使用すると、対応する生成物が調製される。
実施例14
実施例11の方法に従い、2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジンの代わりに実施例2、表IIのスタンナンを使用し、6、7−ジメトキシキノリン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩の代わりに実施例4、表IVのトリフラートを使用すると、対応する生成物が調製される。このように調製される化合物の代表的なリストを以下に表VIIにおいて示す。
表VII
3−(チエン−3−イル)−6、7−ジメトキシキノリン(m.p.116〜118℃)
2−メトキシ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(m.p.71〜72℃)
4−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.134〜135℃)
2−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(135.5〜138℃)
3−(キノリン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.190.5〜191℃)
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジクロロキノリン(m.p.167〜167.5℃)
3−(チエン−3−イル)−7−メトキシキノリン(m.p.122〜124℃)
3−(3,4−ジクロロフェニル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.184〜186℃)
3−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.162.5〜164.5℃)
3−(ナフト−2−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.162.5〜165℃)
3−(4−フェニル)フェニル−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.143〜145℃)
3−(チエン−2−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.122.5〜124℃)
3−(5−メトキシチエン−2−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.111〜113℃)
4−フェニル−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.124〜125℃)
3−(5−クロロチエン−2−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.131.5〜132℃)
3−(フラン−3−イル)キノリン(m.p.87〜90℃)
5−(2,5−ジメトキシフェニル)ピリジン(m.p.92.5〜94.5℃)
5−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−メトキシピリジン(油)
実施例15
2−メトキシ−5−[(2、5−ジメトキシ−4−t−ブチル)フェニル]ピリジン
実施例7の方法に従い、4−トリメチルスタンニルベラトロールの代わりに2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジンを使用し、2−メトキシ−5−ブロモピリジンの代わりに実施例5の2、5−ジメトキシ−4−tブチルフェニルヨウ化物を使用すると、2−メトキシ−5−[(2、5−ジメトキシ−4−t−ブチル)フェニル]ピリジンが油として調製される。
実施例16
5[(2、5−ジメトキシ−4−t−ブチル)フェニル]ピリジン
実施例15における2−メトキシ−5−トリメチルスタンニルピリジンの代わりに5−トリメチルスタンニルピリジンを使用すると、調製される化合物は5−[(2、5−ジメトキシ−4−t−ブチル)フェニル]ピリジンである(m.p.92.5〜94.5℃)。
実施例17
5−[(2、5−ジヒドロキシ−4−t−ブチル)フェニル]−2(1H)−ピリドン
252mg(0.837ミリモル)の2−メトキシ−5−[(2、5−ジメトキシ−4−t−ブチル)−フェニル]ピリジンおよび7.0gのピリジン塩酸塩の混合物を210℃に1時間加熱し、冷却後、60mlの水で希釈する。この混合液を0℃に冷却し、ろ過し、メタノールから再結晶させると、5−[(2、5−ジヒドロキシ−4−t−ブチル)−フェニル]−2(1H)−ピリドンが得られる[m.p.270〜5℃(軟質)>300℃(dec)]。
実施例18
5−[(2、5−ジヒドロキシ−4−t−ブチル)フェニル]ピリジン
実施例17の方法に従い、2−メトキシ−5−[(2、5−ジメトキシ−4−t−ブチル)フェニル]ピリジンの代わりに5−[2、5−ジメトキシ−4−t−ブチル)−フェニル]ピリジンを使用すると、得られる生成物は5−[(2、5−ジヒドロキシ−4−t−ブチル)フェニル]ピリジンである(m.p.202〜204℃)。
実施例19
5−(2、5−ジヒドロキシフェニル)−2(1H)−ピリドン
502mg(2.05ミリモル)の2−メトキシ−5−(2、5−ジメトキシフェニル)ピリジンを含む20mlの48%水素臭素酸(水溶性)溶液を6時間環流し、ca.25℃に冷却し、150mlの水で希釈する。混合液を固体NaHCO3で中和し、0℃に冷却し、得られる固体生成物をろ過で回収する。固体物を水でよく洗浄し、遠心で回収してからさらにメタノールでの再結晶によって精製すると、5−(2、5−ジヒドロキシフェニル)−2(1H)−ピリドンが得られる(m.p.303〜306℃dec)。
実施例20
実施例19の方法に従い、2−メトキシ−5−(2、5−ジメトキシフェニル)ピリジンの代わりに2−メトキシ−5−(3、4−ジメトキシフェニル)ピリジン、2−メトキシ−5−(3、4、5−トリメトキシフェニル)ピリジン又は5−(2、5−ジメトキシフェニル)ピリジンを使用すると、調製される化合物は5−(3、4−ジヒドロキシフェニル)−2(1H)−ピリドン(m.p.307〜310℃)、5−(3、4、5−トリヒドロキシフェニル)−2(1H)−ピリドン(m.p.300℃)および5−(2、5−ジヒドロキシフェニル)ピリジン(m.p.216〜218℃)である。
実施例21
実施例17の方法に従い、2−メトキシ−5−[(2、5−ジメトキシ−4−t−ブチル)フェニル]ピリジンの代わりに2−メトキシ−5−(6、7−ジメトキシ−キノリン−3−イル)ピリジンを使用し、反応を160℃で5分間行うと、調製される生成物は5−(6、7−ジメトキシキノリン−3−イル)−2(1H)−ピリドンである(m.p.259〜261℃)。
実施例22
3−(6、7−ジメトキシキノリン−3−イル)ピリジン
600mg(3.37ミリモル)のメチルN−2−(ピリド−3−イル)ビニルカルバメートを含む10mlの6N H2SO4溶液を10分間環流し、0℃に冷却後、50%NaOHでpH11まで塩基性にする。400mg(2.03ミリモル)の2−アミノ−4、5−ジメトキシベンズアルデヒドの溶液を直ちに加え、混合液を2.5時間環流し、22℃まで冷却後、エーテル(150ml)と水(100ml)の間に分画する。水層をクロロホルムで抽出しなおし、2つ合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、蒸発すると油が得られ、これをヘキサン/酢酸エチルから2回再結晶すると、3−(6、7−ジメトキシキノリン−3−イル)ピリジンが得られる(m.p.131〜132℃)。
実施例23
3−(インドール−3−イル)−6、7−ジメトキシキノリン
800mg(5.03ミリモル)のインドール−3−イルアセトアルデヒド(エステルのジイソブチルアルミニウムヒドライド還元から得られるもので直ちに使用する)および800mg(4.42ミリモル)の2−アミノ−4、5−ジメトキシベンズアルデヒドを含む15mlのエタノール溶液の全体に窒素を流し、0.5mlの1M NaOHで処理し、80℃に3時間加熱する。混合液を22℃まで冷却し、クロロホルム(150ml)と塩水(100ml)の間に分画する。有機層を乾燥し(MgSO4)、蒸発し、生じる暗茶色の残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(97.5:2.5のクロロホルム/メタノールで溶出する)にかける。得られた生成物をさらにシリカゲル上でクロマトグラフィー(98:2の酢酸エチル/メタノールで溶出する)にかけ、得られる生成物を酢酸エチルから再結晶させると3−(インドール−3−イル)−6、7−ジメトキシキノリンが得られる(m.p.204〜206℃)。
実施例24
実施例23の方法に従い、2−アミノ−4、5−ジメトキシベンズアルデヒドの代わりに2−アミノベンズアルデヒドを使用すると、調製される生成物は3−(インドール−3−イル)キノリンである(m.p.173〜175℃)。
実施例25
実施例23の方法に従い、インドール−3−イル−アセトアルデヒドの代わりにフェニルアセトアルデヒドを使用すると、調製される生成物は3−フェニル−6、7−ジメトキシキノリンである(m.p.126.5〜128℃)。
実施例26
6,7−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−3−(チエン−3−イル)−2(1H)−キノリン
3、4−ジメトキシアニリン(0.632g)、ジエチルチエン−3−イルマロネート(1.00g)およびジフェニルエーテル(20ml)の混合液を約200℃で4時間加熱する。反応混合液を0.1N NaOH溶液で抽出してから、このアルカリ溶液を1N HClで酸性にし、氷冷バス中で冷却する。沈澱を回収し、エーテルで洗浄後、乾燥する。それからその固体物をエタノール中で加熱し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発すると、明茶色の固体が得られるのでこれをエーテルで紛状にし、ろ過し、乾燥すると6、7−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−3−(チエン−3−イル)−2(1H)−キノリンが得られる(m.p.300℃dec)。
実施例27
2−(チエン−2−イル)−4−カルボキシ−6、7−ジメトキシキノリン
2ーチオフェンカルボキシアルデヒド(1.22ml)、ピルビン酸(0.904ml)および50mlの無水エタノールの沸騰溶液に、3、4−ジメトキシアニリン(2.00g)を含む100mlのエタノール溶液を滴下しなら加えていく。混合液を約4時間環流し、室温で一晩貯蔵する。黄緑色の沈澱をろ過で回収し、新しいエタノールそれからエーテルで洗浄し、風乾すると2−(チエン−2−イル)−4−カルボキシ−6、7−ジメトキシキノリンが得られる(m.p.260〜263℃)が得られる。
実施例28
実施例26の方法に従い、2−チオフェン−カルボキシアルデヒドの代わりに3−ピリジンカルボキシアルデヒド又は2−イミダゾール−カルボキシアルデヒドを使用すると、調製される生成物は2−(ピリド−3−イル)−4−カルボキシ−6、7−ジメトキシキノリン(m.p.275℃dec)および2−(イミダゾール−2−イル)−4−カルボキシ−6、7−ジメトキシキノリン(m.p.300℃dec)となる。
実施例29
2−(N−フェニルスルホニルインドール−3−イル)−4−カルボキシ−6、7−ジメトキシキノリン
ピルビン酸(0.486ml)を2.00gのN−フェニルスルホニル−3−インドールカルボキシアルデヒドを含む100mlの無水エタノールの懸濁液に加える。混合液を環流するまで加熱し、3、4−ジメトキシアニリン(1.074g)を含む50mlの無水エタノール溶液を滴下しながら加える。それから反応液を約3時間環流し、室温で72時間攪拌する。黄色沈澱をろ過によって回収し、エタノール次いでエーテルで洗浄し、固体物を回収する。これを酢酸エチル/エタノールで紛状にし、乾燥し、次の段階で直接使用する。
実施例30
2−(インドール−3−イル)−4−カルボキシ−6、7−ジメトキシキノリン
0.547gの2−(N−フェニルスルホニルインドール−3−イル)−4−カルボキシ−6、7−ジメトキシキノリン、K2CO3(0.308g)、メタノール(40ml)およびH2O(10ml)を攪拌した溶液を環流するまで加熱する。メタノールを減圧下で蒸発し、水溶性の残留物をさらにH2Oで希釈し、氷浴中に保持しながら0.1N HClによってpH6〜7の間まで酸性にする。オレンジ色の固体物が沈澱する。これを回収し、エーテルで洗浄し、減圧下(22℃で0.11mm)数時間乾燥すると、2−(インドール−3−イル)−4−カルボキシ−6、7−ジメトキシキノリン(m.p.286℃)decが得られる。
実施例31
3−シクロヘキシルエチル−6、7−ジメトキシキノリン
段階A 3−シクロヘキシルエチニル−6、7−ジメトキシキノリン
本反応は無水条件下で行う。シクロヘキシルアセチレン(700mg;6.47ミリモル)を含む10mlのTHF溶液を0℃まで冷却する。これに2.5Mのn−BuLi(3.0ml;7.44ミリモル)を加え、N2大気の下、0℃で30分間攪拌してから、1.0MのZnCl2(7.4ml;7.44ミリモル)を加える。これを放置して室温まで温め、3/4時間攪拌する。反応混合液を、4mlのTHF中に6、7−ジメトキシキノリン−3−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩(500mg;1.48ミリモル)およびPd(PPh3)4(83mg;0.074ミリモル)を含むフラスコにカニューレを通して移入する。それからこれをN2の下50℃まで4.5時間加熱する。反応混合液を90mlの10%のNH4OHに注入し、CHCl3で希釈し、20分間攪拌する。水層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発し、4:1のヘキサン:酢酸エチルでクロマトグラフィーを行うと、3−シクロヘキシルエチニル−6、7−ジメトキシキノリンが得られるのでこれをヘキサンから再結晶し、NMRで同定し、次の段階で直接使用する。
段階B 3−シクロヘキシルエチル−6、7−ジメトキシキノリン
10mlのCH3OHおよび20mlの氷酢酸中の3−シクロヘキシルエチニル−6、7−ジメトキシキノリン(215mg;0.73ミリモル)に22mgの10%Pd/Cを加える。H2を反応混合液を通して泡立たせてからろ過し、蒸発乾燥し、蒸留水で希釈する。それからこれをNa2CO3で中和し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾燥し、8:2のヘキサン:酢酸エチルでクロマトグラフィーを行うと3−シクロへキシルエチル−6、7−ジメトキシキノリンが得られる。
Calc'd:C:76.22;H:8.47;N:4.69
Found :C:75.08;H:8.32;N:4.59
実施例32
3−ベンジルオキシ−6、7−ジメトキシキノリン
3−ヒドロキシ−6、7−ジメトキシキノリン(150mg;0.73ミリモル)を含む3mlのTHFにベンジルブロミド(0.13ml;188g;1.10ミリモル)およびNaH(59mg;1.46ミリモル)を加える。これを室温で1時間攪拌し、25mgのNaH、次いで1、3−ジメチル−3、4、5、6−テトラヒドロ−2(1H)ピリミジノン(DMPU)(255mg;2.07ミリモル)を加え、室温で3.5時間攪拌する。反応混合液を酢酸エチルと蒸留水の間に分画し、酢酸エチルで2回抽出する。後者を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発乾燥してから、1%メタノール/CHCl3でクロマトグラフィーを行うと、3−ベンジルオキシ−6、7−ジメトキシキノリンが得られる(m.p.146.5〜148.5℃)。
実施例33
上記実施例に従うことによって本発明の任意の所望化合物が調製される。調製される化合物の代表的なリストを以下の表VIIIに示す。
表VIII
6−(チエン−3−イル)−1,8−ナフチリジン−Z(1H)−オン(m.p.250〜250℃)
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメチルキノリン(m.p.132〜138℃)
6−(4−メトキシフェニル)−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン(m.p.251〜253℃)
5,6−ジメトキシ−2−(2−フェニルエテニル)ベンゾチアゾール(m.p.133〜135℃)
3−(1−シクロペンタ−1−エニル)−6,7−ジメトキシキノリン塩酸塩(m.p.213〜215℃)
3−シクロペンチル−6,7−ジメトキシキノリン塩酸塩(m.p.213.5〜215℃)
4−(3−フェニルプロピルオキシ)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.90〜91.5℃)
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシ−2(1H)−キノリン(m.p.264〜266℃)
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノリン−N−オキシド(m.p.207〜208℃)
3−(2−クロロチオフェン−5−イル)−5,7−ジメトキシキノリン(m.p.153〜154℃)
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.165.5〜167℃)
3−フェニル−4−カルボキシ−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.259〜262℃)
3−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.156〜158℃)
3−ベンジル−5−(チエン−3−イル)ピリジン(m.p.81〜82℃)
4−(2−フェニルエトキシ)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.117.5〜118.5℃)
3−(4−メトキシベンジルオキシ)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.115.5〜118℃)
2−フェニル−6,7−ジメチルキノキサリン(m.p.128〜131℃)
2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシキノキサリン塩酸塩(m.p.212〜16℃)
2−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノキサリン塩酸塩(m.p.228〜231℃)
2−(チエン−3−イル)キノキサリン(m.p.87.5〜89℃)
2−フェニル−6,7−ジメトキシキノキサリン塩酸塩(m.p.200℃)
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシイソキノリン−N−オキシド(m.p.197〜200℃)
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシ−1(2H)−イソキノロン(m.p.213〜216℃)
4−(チエン−3−イル)イソキノリン塩酸塩(m.p.179〜183℃)
4−(4−メトキシフェニル)イソキノリン塩酸塩(m.p.196〜199℃)
6,7−ジメチル−2−(チエン−3−イル)−キノキサリン(m.p.142〜143.5℃)
4−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン(m.p.148.5〜151.5℃)
4−ベンジル−6,7−ジメトキシキナゾリン(m.p.122.5〜125℃)
2−フェニル−6,7−ジエトキシキノキサリン塩酸塩(m.p.180〜185℃)
2−(3−チエニル)−6,7−ジエトキシキノキサリン塩酸塩(m.p.217〜224℃)
2−(5−クロロ−2−チエニル)−6,7−ジエトキシキノキサリン塩酸塩(m.p.189〜194℃)
2−(5−クロロ−2−チエニル)−6,7−ジメトキシキノキサリン塩酸塩(m.p.218〜25℃)
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−フルオロキノリン(m.p.138〜140.5℃)
2−クロロ−3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.138.5〜139.5℃)
2−メチル−3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.132〜132.5℃)
3−(チエン−3−イル)−5−フルオロキノリン(m.p.87.5〜89℃)
2−(4−メチルフェニル)−3−メチル−4(3H)キナゾリノン(m.p.139〜141℃)
エチル4−(6,7−ジメトキシキノリン−3−イル)ベンゾエート(m.p.165〜166℃)
4−フェニルプロピル−6,7−ジメトキシキノリン塩酸塩(m.p.144〜147℃)
3−(チエン−3−イル)−5,7−ジメチルキノリン(m.p.109.5〜111℃)
3−(5−クロロチエン−2−イル)−6,7−ジメチルキノリン(m.p.131.5〜132.5℃)
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−メトキシ−4(1H)−キノロン(m.p.291〜293℃)
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5,7−ジメチルキノリン(m.p.109〜110℃)
2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシキノキサリン−4−N−オキシド(m.p.224〜226℃)
2−フェニル−6,7−ジメトキシキノキサリン−4−N−オキシド(m.p.219〜222℃)
2−(4−メトキシフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン(m.p.244〜247℃)
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジフルオロキノリン(m.p.141.5〜143.5℃)
3−(4−メトキシフェニル)−7−メトキシ−1−ナフタレノール(m.p.155〜159℃)
2−フェニル−6,7−ジメトキシ−4H−3,1−ベンズオキサジン−4−オン(m.p.198〜201℃)
2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン(m.p.288〜291℃)
メチル3−[3−(3−フルオロフェニル)キノリン−6−イル]プロペノエート(m.p.184〜186℃)
エチル4−[3−(3−フルオロフェニル)キノリン−6−イル]ベンゾエート(m.p.168〜170℃)
3−ベンジルオキシ−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.146.5〜148.5℃)
3−(2−メトキシピリド−5−イル)−6,7−ジメトキシキノリン(m.p.170.5〜171.5℃)
3−シクロへキシエチル−6,7−ジメトキシキノリン(油)
(Calc'd/Fnd;C:76.22/75.10;H:8.42/8.30;N:4.68/4.60)
薬理試験部門
本発明の範囲内の化合物について、以下に記載する様々な薬理試験を行ったが、その薬理試験とはその結果が有効な細胞の抗増殖活性に関連があると考えられるものである。以下に記載の試験は本出願に開示された化合物のEGF受容体キナーゼ、PDGF受容体キナーゼ、およびインスリン受容体キナーゼ阻害活性を決定するのに有用である。
EGF受容体の精製
EGF受容体の精製はYardenとSchlessingerの方法に基づく。A431細胞を80cm2のボトルに集密になるまで生育させる(ボトル当たり2×107細胞)。細胞をPBSで2回洗浄し、11.0mMのEDTAを含むPBSで採取し(37℃で1時間)、600gで10分間遠心した。細胞を2×107細胞当たり10mlの冷却した溶解用緩衝液(50mMのヘペス緩衝液、pH7.6、1%Triton X−100、150mMのNaCl、5mMのEGTA、1mMのPMSF、50μg/mlのアプロチニン、25mMのベンズアミジン、5μg/mlのロイペプチックおよび10μg/mlの大豆トリプシン阻害剤)で4℃において20分間溶解する。100,000gで30分間遠心後、上清でWGA−アガロースカラム(2×107細胞当たり100μlの樹脂を装備したもの)上に載せ、4℃で2時間振盪する。未吸着物質を除去し、樹脂をHTN緩衝液(50mMのヘペス、pH7.6、0.1%のTriton X−100、150mMのNacl)で2回、1MのNaClを含むHTN緩衝液で2回、そしてHTNG緩衝液(50mMのヘペス、pH7.6、0.1%のTriton X−100、150mMのNaCl、そして10%のグリセロール)で2回洗浄する。EGF受容体を0.5MのN−アセチル−D−グルコサミンを含むHTNG緩衝液(2×107細胞当たり200μl)で分画しながら溶出する。溶出物質を−70%で液体で保存し、使用前にTMTNG緩衝液(50mMのトリス−メス緩衝液、pH7.6、0.1%のTriton X−100、150mMのNaCl、10%のグリセロール)で希釈する。
自己リン酸化のATPおよびEGF依存度
A431細胞からのWGA−精製EGF受容体(0.5μg/アッセイ)をEGF(0.85μM)によって4℃で20分間活性化する。アッセイは15℃で行い、Mg(Ac)2(60mM)、トリス−メス緩衝液pH7.6(50mM)、〔32P〕ATP(キャリアフリー、5μCi/アッセイ)および各段階濃度の非放射性ATPを添加することによって開始する。アッセイはSDS試料緩衝液の添加によって10秒後に終了する。試料を6%SDSポリアクリルアミドゲル上に泳動する。上記のようにゲルを乾燥し、オートラジオグラフィーをとる。対応する放射性のバンドを切り取り、Cerenkov法で計測する。この様式で決定されるATPのKmは7.2μMであった。10秒アッセイ法を使用し、EGF−RK自己リン酸化のEGF濃度依存度を決定する。
EGF−R自己酸化の阻害
A431細胞をヒトフィブロネクチンで被膜した組織培養皿上に集密になるまで生育した。氷冷PBSで2回洗浄後、細胞を500μl/皿の溶解(lysis)緩衝液(50mMのヘペス、pH7.5、150mlのNaCl、1.5mMのMgCl2、1mMのEGTA、10%グリセロール、1%のTriton X−100、1mMのPMSF、1mg/mlのアプロチニン、1mg/mlのロイペプチン)を添加して溶解し、4℃で5分間培養する。EGFで刺激後(500μg/mlで37℃で10分間)、抗EGF−R(Ab108)によって免疫沈降を行い、自己リン酸化反応(50μlアリコート、3μCi〔γ32P〕ATP)を4℃で2分間、2又は10μMの本発明の化合物の存在下で行った。反応は温めた電気泳動試料緩衝液を添加することによって停止した。SDS−PAGE分析(7.5%els)の次にオートラジオグラフィーをとり、反応をX線フィルムの密度スキャニングによって定量した。
本化合物の選択的阻害性について試験するために、EGFの刺激の代わりにPDGFの刺激を使用して同じ操作を繰り返す。下記に使用される「IC50」は阻害剤を含まない培地の場合と比較して自己リン酸化の割合が半分になるような阻害剤の濃度(μM)を示している。
PDGF−R自己リン酸化の阻害
NIH3T3細胞のライセートをTritonを含まない緩衝液中に1/3に希釈し、10ng/mlのPDGFによって4℃で30分間刺激する。175cm2の皿の1/15の量に等しいライセートを試料として使用した。それから刺激したライセートを、COOH末端領域(アミノ酸1094〜1106)又はヒトPDGF受容体βサブユニットの合成ペプチドに対して作製したラビットのポリクローナル抗PDGF受容体抗体によって免疫沈降し、各段階の濃度の本発明の試験化合物を加える。4℃で10分後、10μCiの〔γ32P〕ATPを加え、さらに4℃で10分間インキュベートする。試料を6%ゲルのSDS−PAGEによって分離する。
DNA合成阻害によって測定した細胞増殖の阻害
EGF受容体過剰発現細胞(HER14)をヒトフィブロネクチンで予め被膜した(10μg/0.5ml/ウエルで室温で30分間培養することによる。)24穴コスター(Costar)皿に1穴当たり1×105細胞を接種した。細胞を集密になるまで2日間生育させた。培地を0.5の子牛血清を含むDMEMに36〜48時間の間変えておき、それから細胞をEGF(Toyobo、New York、NY)(20ng/ml)、PDGF(Amgen)(20ng/ml)又は血清(10%子牛血清、FCS)および異なる濃度の本発明の化合物とともに培養する。16〜24時間後に、[3H]チミジン(NEN、Boston、MA)を0.5μCi/mlになるように2時間加える。TCA沈澱可能物質をシンチレーション計測(C)によって定量し、このアッセイの結果を決定した。緩衝液を含まない培地と比較して、[3H]チミジンの取り込みが半分になる阻害剤の濃度(nM)である「IC50」を計算する。FCSは広範囲の成長因子を含むため、PDGFに対するIC50値はFCSに対するものより低くなるべきであり、本発明の化合物は一般的な阻害剤としては作用しないことを示唆している。
これらの結果は、本発明の範囲内の化合物がEGFおよび/又はPDGF成長因子受容体を選択的に阻害することを示唆する。
細胞培養
内存性EGF受容体を欠損しているNIH3T3細胞(クローン2.2)(C.Fryling,NCl,NIHから)に、野性型EGF受容体あるいはチロシンキナーザ活性を欠く変異型EGF受容体(ATP結合部位におけるLys721をそれぞれAla残基によって置換したもの)のcDNA構築物をトランスフェクトすることによって、HER14およびK721A(=DK)と命名する細胞を調製した。細胞はすべて10%子牛血清(Hyclone、Logan、Utah)を含むDMEM中で生育させた。
上記実験法によって得られた結果から、本発明の範囲内の化合物が有効なタンパク質チロシンキナーゼ阻害特性を有数ことがわかる。以下の表は本発明の代表的化合物の例と、上記PDGF−R無細胞自己リン酸化の阻害法によって決定されたそれらの試験結果を示す。
Claims (6)
- 下記一般式で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
(式中、
Ar Iは、Ar IIにより2位又は3位が置換されているキノリニル又はキノキサリニルであり、
Ar IIは、フェニル、チエニル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロペンチル又はシクロペント−エニルであり、
Xは、(CHR1)0-4又は(CHR1)m−Z−(CHR1)nであり(但しAr IIがフェニルの場合、Xは、(CHR1)1-4又は(CHR1)m−Z−(CHR1)mである)、
Zは、O、NR'、S、SO又はSO2であり、
m及びnは、0〜3かつm+n=0〜3であり、
Ar IについてのRは、5−、6−又は7−置換基であり、かつ、独立してアルコキシ、アシルアミノ、ヒドロキシ及びカルボキシを含み、
Ar IIについてのRは、アルコキシ又はハロであり、
R1及びR'は水素又はアルキルである。) - EGF及び/又はPDGF受容体プロテインチロシンキナーゼ阻害剤であって、
薬学的に有効な量の、下記一般式で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩
(式中、
Ar Iは、キノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルであり、
Ar IIは、チエニル、ナフチル、インドリル、ピリジル、シクロヘキシル、シクロペンチル又はシクロペント−エニルであり、
Xは、(CHR1)0-4又は(CHR1)m−Z−(CHR1)nであり、
Zは、O、NR'、S、SO又はSO2であり、
m及びnは、0〜3かつm+n=0〜3であり、
Ar IについてのRは、独立してアルコキシ、アルキル、アシルアミノ、ヒドロキシ及びカルボキシを含み、
Ar IIについてのRは、アルキル、アルコキシ又はハロであり、
R1及びR'は、水素又はアルキルである。)を、
薬学的に許容しうる担体と混合した状態で含むことを特徴とする阻害剤。 - EGF及び/又はPDGF受容体プロテインチロシンキナーゼ阻害剤であって、
薬学的に有効な量の、下記一般式で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩
(式中、
Ar Iは、キノリニル又はキナゾリニルであり、
Ar IIは、フェニルであり、
Xは、(CHR1)0-4又は(CHR1)m−Z−(CHR1)nであり、
Zは、O、NR'、S、SO又はSO2であり、
m及びnは、0〜3かつm+n=0〜3であり、
Ar IについてのRは、独立してアルコキシ、アルキル、アシルアミノ、ヒドロキシ及びカルボキシを含み、
Ar IIについてのRは、アルコキシ又はハロであり、
R1及びR'は、水素又はアルキルである。)を、
薬学的に許容しうる担体と混合した状態で含むことを特徴とする阻害剤。 - EGF及び/又はPDGF受容体プロテインチロシンキナーゼ阻害剤であって、
薬学的に有効な量の、下記一般式で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩
(式中、
Ar Iは、キノキサリニルであり、
Ar IIは、フェニルであり、
Xは、(CHR1)0-4又は(CHR1)m−Z−(CHR1)nであり、
Zは、O、NR'、S、SO又はSO2であり、
m及びnは、0〜3かつm+n=0〜3であり、
Ar IについてのRは、独立してアルコキシ、アシルアミノ、ヒドロキシ及びカルボキシを含み、
Ar IIについてのRは、アルコキシ又はハロであり、
R1及びR'は水素又は、アルキルである。)を、
薬学的に許容しうる担体と混合した状態で含むことを特徴とする阻害剤。 - EGF及び/又はPDGF受容体プロテインチロシンキナーゼ阻害剤であって、
下記の化合物からなる群:
3−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシキノリン;
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノリン;
3−(チエン−3−イル)−7−メトキシキノリン;
3−(5−クロロチエン−2−イル)−6,7−ジメトキシキノリン;
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシキノリン;
2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシキノキサリン;
3−(5−クロロチエン−2−イル)−5,7−ジメトキシキノリン;
2−(チエン−3−イル)キノキサリン;
6,7−ジメチル−2−(チエン−3−イル)−キノキサリン;
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメチルキノリン;
3−(1−シクロペンタ−1−エニル)−6,7−ジメトキシキノリン;
3−シクロペンチル−6,7−ジメトキシキノリン;
4−(3−フェニルプロピルオキシ)−6,7−ジメトキシキノリン;
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノリン−N−オキシド;
3−(2−クロロチオフェン−5−イル)−5,7−ジメトキシキノリン;
3−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジメトキシキノリン;
4−(2−フェニルエトキシ)−6,7−ジメトキシキノリン;
3−(4−メトキシベンジルオキシ)−6,7−ジメトキシキノリン;
2−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノキサリン;
2−フェニル−6,7−ジメトキシキノキサリン;
2−フェニル−6,7−ジエトキシキノキサリン;
2−(3−チエニル)−6,7−ジエトキシキノキサリン;
2−(5−クロロ−2−チエニル)−6,7−ジエトキシキノキサリン;
2−(5−クロロ−2−チエニル)−6,7−ジメトキシキノキサリン;
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−フルオロキノリン;
3−(チエン−3−イル)−5,7−ジメチルキノリン;
3−(5−クロロチエン−2−イル)−6,7−ジメチルキノリン;及び
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジフルオロキノリン
より選ばれる化合物の薬学的に有効な量を、薬学的に許容しうる担体と混合した状態で含むことを特徴とする阻害剤。 - 下記の化合物からなる群:
3−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシキノリン;
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノリン;
3−(チエン−3−イル)−7−メトキシキノリン;
3−(5−クロロチエン−2−イル)−6,7−ジメトキシキノリン;
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシキノリン;
2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジメトキシキノキサリン;
3−(5−クロロチエン−2−イル)−5,7−ジメトキシキノリン;
6,7−ジメチル−2−(チエン−3−イル)−キノキサリン;
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメチルキノリン;
3−(1−シクロペンタ−1−エニル)−6,7−ジメトキシキノリン;
3−シクロペンチル−6,7−ジメトキシキノリン;
4−(3−フェニルプロピルオキシ)−6,7−ジメトキシキノリン;
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノリン−N−オキシド;
3−(2−クロロチオフェン−5−イル)−5,7−ジメトキシキノリン;
3−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジメトキシキノリン;
4−(2−フェニルエトキシ)−6,7−ジメトキシキノリン;
3−(4−メトキシベンジルオキシ)−6,7−ジメトキシキノリン;
2−(チエン−3−イル)−6,7−ジメトキシキノキサリン;
2−フェニル−6,7−ジメトキシキノキサリン;
2−フェニル−6,7−ジエトキシキノキサリン;
2−(3−チエニル)−6,7−ジエトキシキノキサリン;
2−(5−クロロ−2−チエニル)−6,7−ジエトキシキノキサリン;
2−(5−クロロ−2−チエニル)−6,7−ジメトキシキノキサリン;
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−フルオロキノリン;
3−(チエン−3−イル)−5,7−ジメチルキノリン;
3−(5−クロロチエン−2−イル)−6,7−ジメチルキノリン;及び
3−(チエン−3−イル)−6,7−ジフルオロキノリン
より選ばれる化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US698,420 | 1991-05-01 | ||
US69842091A | 1991-05-10 | 1991-05-10 | |
PCT/US1992/003736 WO1992020642A1 (en) | 1991-05-10 | 1992-05-06 | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06507643A JPH06507643A (ja) | 1994-09-01 |
JP3507071B2 JP3507071B2 (ja) | 2004-03-15 |
JP3507071B6 true JP3507071B6 (ja) | 2004-08-04 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2102780C (en) | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase | |
US5656643A (en) | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase | |
US6057320A (en) | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase | |
MXPA94009601A (es) | Compuestos de aril y heteroaril quinazolina que inhiben tirozina cinasa del receptor del factor de estimulacion de colonias-1. | |
KR100942073B1 (ko) | TGF β 저해 활성을 갖는 화합물 및 그것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물 | |
US10807982B2 (en) | Bromodomain inhibitors | |
TWI275390B (en) | Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles | |
JP4837864B2 (ja) | 血管形成および/またはvegf受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体 | |
JP4373926B2 (ja) | 1−プロパノール及び1−プロピルアミン誘導体ならびにグルココルチコイドリガンドとしての使用 | |
US20110053931A1 (en) | Quinoline compounds and methods of use | |
KR101716068B1 (ko) | 신규한 퀴놀린 유도체 및 이의 적용 | |
JP2003528857A (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としての3−シアノキノリン、3−シアノ−1,6−ナフチリジンおよび3−シアノ−1,7−ナフチリジン | |
WO2002032872A1 (en) | Nitrogenous aromatic ring compounds | |
AU2008217931A1 (en) | Pyridine or pyrimidine derivative having excellent cell growth inhibition effect and excellent anti-tumor effect on cell strain having amplification of HGFR gene | |
EA001963B1 (ru) | Атропизомеры 3-арил-4(3н)-хиназолинонов и их использование в качестве антагонистов амра-рецепторов | |
JP2003528880A (ja) | 三環系タンパクキナーゼ阻害薬 | |
CN100379742C (zh) | 用作ltd4拮抗剂的新型三环衍生物 | |
JP2512656B2 (ja) | トロポロン誘導体ならびに虚血性疾患を予防および治療するためのその薬剤組成物 | |
JP3507071B6 (ja) | Egfおよび/又はpdgf受容体チロシンキナーゼを阻害するビスモノ−および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物 | |
WO2006093253A1 (ja) | キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物 | |
CN111410662A (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂 | |
WO2024094016A1 (zh) | 一种二噁烷并喹啉类化合物的盐、其晶型以及它们的制备方法及应用 | |
CN101506162A (zh) | 作为β位淀粉样前体蛋白裂解酶抑制剂的取代的异吲哚和它们的用途 | |
NZ213814A (en) | 2-phenylpyrano(2,3-b)pyridine derivatives and antiviral compositions |