JP4373926B2 - １−プロパノール及び１−プロピルアミン誘導体ならびにグルココルチコイドリガンドとしての使用 - Google Patents

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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
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Description

本発明はグルココルチコイド摸倣薬（mimetics）又はリガンド、この化合物の製造方法、医薬組成物へのこれらの使用、ならびに、グルココルチコイドレセプター機能の調整やグルココルチコイドレセプター機能が介在する病状又は症状の治療を必要とする患者の治療における化合物の使用及び他の使用に関するものである。
グルココルチコイドはコルチコステロイドの１つで、免疫系や多臓器の機構に重大な影響をもつ内因性ホルモンである。IL-1、IL-2、IL-6及びTNF等の炎症性サイトカインを阻害することによって、また、プロスタグランジンやロイコトリエンをはじめとするアラキドン酸代謝産物を阻害することによって、さらにＴ−リンパ球の枯渇及び内皮細胞上の接着分子の発現を抑えることによって、グルココルチコイドは様々な免疫機能及び炎症性機能を抑える（P.J. Barnesの「Clin. Sci.」94巻、557-572ページ（1998）、P.J. Barnes等の「Trends Pharmacol. Sci.」14巻、436-441ページ（1993））。グルココルチコイドは、上記の作用に加えて、肝臓でのグルコース産生やタンパク質の異化作用を刺激したり、電解質と水とのバランスにおいて役割を有し、また、カルシウムの吸収を抑制したり骨芽細胞機能を阻害する。
内因性グルココルチコイドが有する抗炎症性及び免疫抑制作用が刺激となって、デキサメタゾン、プレドニゾン及びプレドニゾロンをはじめとする合成グルココルチコイド誘導体が開発されてきた（L. Parenteの「Glucocorticoids」N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser、35-54ページ（2001））。これらは炎症性、免疫性及びアレルギー性障害、例えば、慢性関節リウマチ、若年性関節炎及び強直性脊椎炎等のリウマチ性疾患、乾癬や天疱瘡等の皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及び接触皮膚炎等のアレルギー性疾患、喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）等の肺性の症状、この他、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリトマトーデス、自己免疫型慢性活動性肝炎、骨関節炎、腱炎及び滑液包炎等の免疫疾患及び炎症性疾患の治療に広く用いられてきた（J. Toogoodの「Glucocorticoids」N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser、161-174ページ（2001））。また、臓器移植における拒絶反応を抑えるのにも利用されてきた。
残念なことに、グルココルチコイドは所望の治療効果があるが、その使用は非常に数多くの副作用を伴い、副作用の中には重篤で生命に危険を及ぼす可能性があるものもある。これらの副作用としては、体液と電解質の平衡の変化、浮腫、体重増加、高血圧、筋力低下、糖尿病の発症又は悪化及び骨粗鬆症が挙げられる。そのため、副作用の側面を抑えつつ潜在的な抗炎症性効果を保つ化合物があれば、特に慢性疾患の治療には非常に望ましいであろう。 グルココルチコイドの作用は、細胞レベルでグルココルチコイドレセプターが介在する（R.H. Oakley及びJ. Cidlowskiの「Glucocorticoids」N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser、55-80ページ（2001））。グルココルチコイドレセプターは、リガンドと結合すると遺伝子発現に影響を及ぼす転写調節因子として機能することができる、構造的に関連した細胞内レセプター群の１つである（R.M. Evansの「Science」240巻、889-895ページ（1988））。このステロイドレセプターファミリーには、他に無機質コルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン及びアンドロゲンレセプターが含まれる。グルココルチコイドに関する作用を上記に挙げたが、このレセプターファミリーに作用するホルモンは、体のホメオスタシス（恒常性機能）、無機質の代謝、ストレス応答、性徴の発現に重大な影響を及ぼすものである。「Glucocorticoids」 N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser（2001）は、全体を引用することにより本願明細書の記載に含むものとし、最新技術の説明とする。
有用な抗炎症効果と望ましくない副作用とを明らかにする分子のメカニズムが提案されている（例えば、S. Heck等の「EMBO J」17巻、4087-4095ページ（1994）、H.M. Reichardt等の「Cell」93巻、531-541ページ（1998）、F. Tronche等の「Curr. Opin. in Genetics and Dev.」8巻、532-538ページ（1998））。代謝上の副作用や心臓血管系の副作用は、その多くが転写促進活性（transactivation）と呼ばれるプロセスの結果であると考えられる。転写促進活性において、グルコース産生がたくさんある場合は、リガンドに結合したグルココルチコイドレセプターが細胞核に転座すると、副作用に関連する遺伝子のプロモーター領域においてグルココルチコイド応答配列（ＧＲＥ）、例えばホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）に結合する。その結果、上記の遺伝子の転写速度が速くなり、前記副作用を最終的にもたらすと考えられる。抗炎症作用は転写抑制と呼ばれるプロセスが起因すると考えられる。一般に、転写抑制は、NF-kB及びAP-1を介する経路の阻害によって起こるDNA結合には依存しないプロセスであり、結果、炎症性媒介物及び免疫性媒介物の多くがダウンレギュレーションをおこすことになる。さらに、現在利用可能なグルココルチコイドと、他のステロイドレセプター、とりわけ無機質コルチコイド及びプロゲステロンレセプターとの交差感受性によって、観測される多数の副作用が起こる可能性があると考えられる。
非常に高い選択性によって結合すると転写促進活性経路及び転写抑制経路を切り離すことができ、副作用の側面を抑えた治療薬を提供できるグルココルチコイドレセプターリガンドの発見は可能であろう。転写促進活性及び転写抑制への作用を求める定量化システムについて記載がある（例えば、C.M. Bamberger及びH.M. Schulteの「Eur. J. Clin. Invest.」, 30巻（suppl. 3)、6-9ページ（2000）)。グルココルチコイドレセプターへの選択は、このレセプターとの結合親和性と上記レセプターをはじめとする他のステロイドファミリーレセプターとの結合親和性を比較することによって決定される。
また、グルココルチコイドは、糖新生と呼ばれるプロセスによって肝臓でのグルコース産生を刺激するが、この糖新生というプロセスは転写促進活性事象を介していると考えられている。グルコースが増えると２型糖尿病は悪化することがある。そのため、グルココルチコイドを介したグルコース産生を選択的に阻害した化合物には、この徴候において治療的有用性がある可能性がある（J.E. Freidman等の「J. Biol. Chem.」272巻、31475-31481ページ（1997））。 グルココルチコイドレセプターの新規なリガンドについては科学文献及び特許文献に記載がある。例えば、PCT国際出願WO 99/33786には炎症性疾患の治療への使用可能性を有するトリフェニルプロパンアミドが開示されている。PCT国際出願00/66552には、グルココルチコイドレセプターの選択的なモジュレーターとして、代謝性及び炎症性疾患の治療に潜在的な有用性がある非ステロイド系化合物が記載されている。PCT国際出願WO 99/41256には、免疫性、自己免疫性及び炎症性疾患の治療に有用性を持つ可能性のあるグルココルチコイドレセプターの四環性モジュレーターが記載されている。米国特許第5,688,810号にはグルココルチコイド及び他のステロイド系レセプターのモジュレーターとして様々な非ステロイド系化合物が記載されている。PCT国際出願WO 99/63976には、糖尿病の治療において潜在的な有用性がある非ステロイド系肝臓選択グルココルチコイド拮抗薬が記載されている。PCT国際出願00/32584には、抗炎症性効果と代謝性効果とが分離された抗炎症作用を有する非ステロイド系化合物が開示されている。PCT国際出願98/54159には、ゲスタゲン作用とアンドロゲン作用が混合した非ステロイド系環式置換アシルアニリドが記載されている。米国特許第4,880,839号にはプロゲステロン作用を有するアシルアニリドが記載され、EP253503には抗アンドロゲン特性を有するアシルアニリドが開示されている。PCT国際出願97/27852にはファネシル-タンパク質転移酵素の阻害剤であるアミド類が記載されている。
ある化合物について、グルココルチコイドレセプターとの相互作用が結合アッセイで見出された場合、その化合物は作用物質か拮抗物質のはずである。化合物の作用物質特性は上記記載の転写促進活性アッセイ又は転写抑制アッセイで評価できるはずである。炎症性疾患及び免疫性疾患において入手可能なグルココルチコイド系薬剤が示す効能とその副作用を考えると、ステロイド系レセプターファミリーの他のもの全体に選択性があり、かつ、転写促進活性作用と転写抑制作用とを切り離すことができる、新規なグルココルチコイドレセプター作用物質に対する要望は依然としてある。あるいは、その化合物に拮抗作用があることがわかるとよい。上記記載のとおり、グルココルチコイドは肝臓におけるグルコース産生を刺激する。グルココルチコイド過剰に誘発されてグルコース産生が増加すると、既存の糖尿病を悪化させる可能性又は潜在的な糖尿病を誘発する可能性がある。このように、拮抗物質であることがわかっているグルココルチコイドレセプターリガンドは、特に糖尿病の治療又は予防に有用であろう。
本発明は、式（ＩＡ）で表される化合物あるいはそれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩に関する。
Figure 0004373926
（式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール又はC5-C15シクロアルキル基であって、各基はそれぞれ独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ1の置換基はそれぞれ独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C3-C5シクロアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルもしくはアリールでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、あるいは、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキル又はC3-C5シクロアルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオを表し、
Ｒ1の置換基はそれぞれ独立して、アリール、複素環がヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はジアルキルアミノで独立して置換されていてもよいヘテロシクリル、C1-C5アルコキシカルボニル、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、窒素原子が独立してC1-C5アルキル、C1-C3ジアルキルアミンもしくはアリールでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、アミノスルホニル、あるいは、酸素原子がC1-C5アルキル又はベンジルで置換されていてもよいオキシムから選択される１〜４個の置換基を有していてもよく、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル又はC5-C15アリールアルキル基であるか、あるいは、Ｒ2及びＲ3は、共通して結合している炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成するか、あるいは、
Ｒ1及びＲ2が一緒になってクロマニル又はジヒドロベンゾフラニルとなり、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオで置換されていてもよく、
Ｒ4は、カルボニル又はメチレンであって、独立してC1-C3アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、
Ｒ5は、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、1H-ピリジン-4-オン、1H-ピリジン-2-オン、1H-ピリジン-4-イリデンアミン、1H-キノリン-4-イリデンアミン、ピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジアゼパン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-4-オン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイソキノリン、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、クロマン、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン、1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、4H-ベンゾ[1,4]チアジン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン、1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン、3,4-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-オン、3H-キナゾリン-4-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、1H-シンノリン-4-オン、1H-キナゾリン-4-オン、1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、2,3-ジヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、1,2-ジヒドロピリド[3,2-d][1,3]オキサジン-4-オン、ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3-ジオン、1,2-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン又はテトラヒドロ[b][1,4]ジアゼピノン基であって、各基はそれぞれ独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ5の各置換基は独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオであり、
Ｒ5の各置換基は独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、アシル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、トリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｘは、ヒドロキシ又は窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノを表す。）
本発明のもう１つの態様は、式（ＩＡ）で表される化合物であって、式中、
Ｒ1が、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、インドリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、チエニル、キノリニル、テトラヒドロキノリノン、テトラヒドロナフチリジノン、ジヒドロクロメン、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルであって、各基は独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ1の各置換基が独立して、C1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C3アルキルチオであり、
Ｒ1の各置換基が独立して、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ又はアミノから選択される置換基を有していてもよく、
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立して、水素、C1-C3アルキル、ベンジル又はフェネチルであるか、あるいは、Ｒ2及びＲ3が、共通して結合している炭素原子と一緒になってC3-C6スピロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ4がCH2である化合物、あるいはそれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩が挙げられる。
さらに別の本発明の態様は、式（ＩＡ）で表される化合物であって、式中、
Ｒ1が、フェニル、ピリジル、ジヒドロベンゾフラニル又はベンゾフラニルであって、各基は独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ1の各置換基が独立してメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アシル、オキソ、硫黄原子が酸化されてスルホキシドもしくはスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオ、又はシアノであり、
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立してメチルを表すか、あるいは、Ｒ2及びＲ3が、共通して結合している炭素原子と一緒になってスピロシクロプロピル環を形成し、
Ｒ4がCH2である化合物、あるいはそれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩が挙げられる。
また、さらに別の本発明の態様は、式（ＩＡ）で表される化合物であって、式中、
Ｒ1が、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル又はベンゾフラニルで、各基は独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ1の各置換基が独立して、C1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又は、硫黄原子が酸化されてスルホキシドもしくはスルホンであってもよいC1-C3アルキルチオであり、
Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して水素又はC1-C3アルキルである化合物、あるいはそれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩が挙げられる。
本発明のもう1つの態様は、式（ＩＡ）で表される化合物、あるいはそれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩が挙げられ、式中、
Ｒ5がモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、1H-ピリジン-4-オン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、クロマン、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン、1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン、3,4-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン、1H-シンノリン-4-オン、1H-キナゾリン-4-オン、1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、2,3-ジヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン、1,2-ジヒドロピリド[3,2-d][1,3]オキサジン-4-オン、ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3-ジオン、テトラヒドロ[b][1,4]ジアゼピノン又は1,2-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン基であり、各基はそれぞれ独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ5の各置換基が独立してC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、あるいは、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、硫黄原子が酸化されてスルホキシドもしくはスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオであり、
Ｒ5の各置換基が独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基を有していてもよい。
本発明による式（ＩＡ）で表される代表的な化合物を以下に示す。
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式（ＩＡ）で表される好ましい化合物として下記が挙げられる。
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルバルデヒド、
2-(1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[1,4]チアジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-シンノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-フェニル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2,4-ジメチルペンチル]-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ4-ベンゾ[1,4]チアジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-2-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(6-ブロモベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-｛4-[5-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-｛4-[5-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-メトキシフェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(3-ピリジン-3-イルフェニル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(5-ヒドロキシメチル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
4-メトキシ-3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)ブチル]ベンズアルデヒド、
1-[4-(5-[1,3]ジオキサン-2-イル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フラン-3-イル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キナゾリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(4-｛3-[1-(ベンジルオキシイミノ)エチル]フェニル｝-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-シクロプロパンカルボニルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-アセチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(2-ヒドロキシ-4-｛3-[1-(メトキシイミノ)エチル]フェニル｝-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(2-ヒドロキシ-4-｛3-[1-(ヒドロキシイミノ)エチル]フェニル｝-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-｛2-ヒドロキシ-4-メチル-4-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル]-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-アセチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-｛4-[3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
1-｛2-ヒドロキシ-4-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)ブチル]ベンズアルデヒド、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-ヒドロキシメチル-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-7-ヒドロキシ-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-6-メチル-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-ヒドロキシメチル-1H-キノリン-4-オン、
6-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[-4-(2-ジフルオロメトキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(4-ビフェニル-3-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン、
6-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-｛2-ヒドロキシ-4-メチル-4-[3-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(3-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-エトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,5-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン、
7-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
7-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルヘキシル)-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
8-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
6-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-｛4-[5-フルオロ-2-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
7-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2-ベンジルオキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
8-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
6-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルフィニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
7-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-1H-ピリジン-2-オン、
3-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5-トリフルオロメチル-1H-ピリジン-2-オン、
2-(2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(3-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
｛4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ピペラジン-1-イル｝フラン-2-イルメタノン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オン、
2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
｛4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ピペラジン-1-イル｝フラン-2-イルメタノン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イル-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,4-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン、
2-(3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)ペンタン-2-オール、
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]チアジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
1-｛4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル｝エタノン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン及び
炭酸4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)ブチル]フェニルエステルメチルエステル、
あるいは、これらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩。
さらに好ましい式（ＩＡ）で表される化合物としては、以下のものが挙げられる。
2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-フェニル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2,4-ジメチルペンチル]-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-2-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(6-ブロモベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-｛4-[5-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-｛4-[5-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-メトキシフェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(3-ピリジン-3-イルフェニル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
4-メトキシ-3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)ブチル]ベンズアルデヒド、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フラン-3-イル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシプロピル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(4-｛3-[1-(ベンジルオキシイミノ)エチル]フェニル｝-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-アセチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(2-ヒドロキシ-4-｛3-[1-(メトキシイミノ)エチル]フェニル｝-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(2-ヒドロキシ-4-｛3-[1-(ヒドロキシイミノ)エチル]フェニル｝-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-｛2-ヒドロキシ-4-メチル-4-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル]-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、
1-[4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-｛4-[3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-ヒドロキシメチル-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-6-メチル-1H-キノリン-4-オン、
6-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[-4-(2-ジフルオロメトキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(4-ビフェニル-3-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(3-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-エトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,5-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン、
7-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
7-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルヘキシル)-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
8-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
6-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
7-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
8-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
6-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
7-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
3-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5-トリフルオロメチル-1H-ピリジン-2-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イル-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
2-(1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[1,4]チアジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,4-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン、
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ4-ベンゾ[1,4]チアジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン及び
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
あるいは、これらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩。
また、本発明は式（ＩＡ）で表される化合物の製造方法を提供するものであって、
Figure 0004373926
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＸは上記に定義したとおりであり、Ｒ4が-CH2-を表す）、この方法は、
（ａ）式（II）のエステルを適当な溶媒中で好適な還元剤と反応させて、式（III）で表されるジオールを形成し、
Figure 0004373926
（ｂ）式（III）のジオールをスルホン酸塩化物R'SO2Clと反応させて、式（IV）で表されるスルホン酸エステルを形成し、
Figure 0004373926
（ｃ）式（IV）の中間体を好適な塩基と反応させて、式（Ｖ）で表されるエポキシドを形成し、
Figure 0004373926
（ｄ）式（Ｖ）のエポキシドを所望のＲ5Ｈと反応させて、式（ＩＡ）で表される化合物を形成することを含む。
Figure 0004373926
さらに、本発明は式（ＩＡ）で表される化合物の製造方法を提供するものであって、
Figure 0004373926
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＸは上記に定義したとおりであり、Ｒ4が-C(O)-を表す）、この方法は、
（ａ）式（II）のエステルを加水分解して、式（Ｘ）で表されるカルボン酸を生成させ、
Figure 0004373926
（ｂ）式（Ｘ）のカルボン酸をＲ5Ｈとカップリングさせて、式（Ｉ）で表される所望の化合物を得ることを含む。
Figure 0004373926
本発明は、式（ＩＢ）で表される化合物、あるいはそれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩に関する。
Figure 0004373926
（式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール又はC5-C15シクロアルキル基であって、各基はそれぞれ独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ1の置換基はそれぞれ独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルもしくはアリールでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、あるいは、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、硫黄原子が酸化されスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオを表し、
Ｒ1の置換基はそれぞれ独立して、アリール、複素環が独立してヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はジアルキルアミノで置換されていてもよいヘテロシクリル、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、窒素原子が独立してC1-C5アルキル、C1-C3ジアルキルアミンもしくはアリールでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、アミノスルホニル、あるいは、酸素原子がC1-C5アルキル又はベンジルで置換されていてもよいオキシムから選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル又はC5-C15アリールアルキル基であるか、あるいは、Ｒ2及びＲ3は、共通して結合している炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成するか、あるいは、
Ｒ1及びＲ2は一緒になってクロマニル又はジヒドロベンゾフラニルとなり、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオで置換されていてもよく、
Ｒ4は、カルボニル又はメチレンであって、独立してC1-C3アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、
Ｒ5は、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、1H-ピリジン-4-オン、1H-ピリジン-2-オン、1H-ピリジン-4-イリデンアミン、1H-キノリン-4-イリデンアミン、ピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジアゼパン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-4-オン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイソキノリン、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、クロマン、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン、1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、4H-ベンゾ[1,4]チアジン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン、1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン、3,4-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-オン、3H-キナゾリン-4-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、1H-シンノリン-4-オン、1H-キナゾリン-4-オン、1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、2,3-ジヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、1,2-ジヒドロピリド[3,2-d][1,3]オキサジン-4-オン、ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3-ジオン、1,2-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン又はテトラヒドロ[b][1,4]ジアゼピノン基であって、各基はそれぞれ独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ5の各置換基は独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオであり、
Ｒ5の各置換基は独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、アシル、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、トリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ6は、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、炭素環、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-C1-C8アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8ハロアルキル、ヘテロシクリル-C1-C8アルキル、ヘテロアリール-C1-C8アルキル、炭素環-C2-C8アルケニル、アリール-C2-C8アルケニル、ヘテロシクリル-C2-C8アルケニル又はヘテロアリール-C2-C8アルケニルを表し、それぞれが独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ6の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオであり、Ｒ6がトリフルオロメチルになることはなく、
Ｘは、ヒドロキシ又は窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノを表す。）
本発明のもう１つの態様は、式（ＩＢ）で表される化合物であって、前記式中、
Ｒ1が、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、インドリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、チエニル、キノリニル、テトラヒドロキノリノン、テトラヒドロナフチリジノン、ジヒドロクロメン、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルであって、各基は独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ1の各置換基が独立して、C1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C3アルキルチオであり、
Ｒ1の各置換基は独立して、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ又はアミノから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立して、水素、C1-C3アルキル、ベンジル又はフェネチルであるか、あるいは、Ｒ2及びＲ3が、共通して結合している炭素原子と一緒になってC3-C6スピロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ4がCH2であり、
Ｒ6が、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C3-C6シクロアルキル、フェニル、C3-C6シクロアルキル-C1-C3アルキル、フェニル-C1-C3アルキル、フェニル-C1-C3ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル-C2-C3アルケニル、フェニル-C2-C3アルケニルを表し、それぞれが独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ6の各置換基がそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ又は硫黄原子が酸化されてスルホキシドもしくはスルホンであってもよいC1-C3アルキルチオであり、Ｒ6がトリフルオロメチルになることはない化合物、あるいはそれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩が挙げられる。
さらに別の本発明の態様は、式（ＩＢ）で表される化合物、あるいはそれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩が挙げられ、式中、
Ｒ1が、フェニル、ピリジル、ジヒドロベンゾフラニル又はベンゾフラニルであって、各基は独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ1の各置換基が独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アシル、オキソ、硫黄原子が酸化されてスルホキシドもしくはスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオ、又はシアノであり、
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立してメチルを表すか、あるいは、Ｒ2及びＲ3が、共通して結合している炭素原子と一緒になってスピロシクロプロピル環を形成し、
Ｒ4がCH2である。
また、さらに別の本発明の態様は、式（ＩＢ）で表される化合物、あるいはそれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩が挙げられ、式中、
Ｒ1が、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル又はベンゾフラニルで、各基は独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ1の各置換基が独立して、C1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又は、硫黄原子が酸化されてスルホキシドもしくはスルホンであってもよいC1-C3アルキルチオを表し、
Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立して水素又はC1-C3アルキルである。
本発明の別の態様は、式（ＩＢ）で表される化合物、あるいはそれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩が挙げられ、式中、
Ｒ5がモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、1H-ピリジン-4-オン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、クロマン、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン、1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン、3,4-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン、1H-シンノリン-4-オン、1H-キナゾリン-4-オン、1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、2,3-ジヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン、1,2-ジヒドロピリド[3,2-d][1,3]オキサジン-4-オン、ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3-ジオン、テトラヒドロ[b][1,4]ジアゼピノン又は1,2-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン基であり、各基はそれぞれ独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ5の各置換基が独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、あるいは、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、硫黄原子が酸化されてスルホキシドもしくはスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオであり、
Ｒ5の各置換基が独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ6は、C1-C5アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルメチル又はベンジルを表し、それぞれ独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
Ｒ6の各置換基はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル又はヒドロキシであって、Ｒ6がトリフルオロメチルになることはない。
本発明による式（ＩＢ）で表される代表的な化合物を以下に示す。
Figure 0004373926
Figure 0004373926
式（ＩＢ）で表される好ましい化合物としては、
1-[2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン及び
1-[2-ジフルオロメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
あるいは、それらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩が挙げられる。
また、本発明は、式（ＩＢ）の化合物の製造方法を提供するものであって、
Figure 0004373926
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＸは上記に定義したとおりであり、Ｒ4が-CH2-を表す）、この方法は、
（ａ）式（ＩＡ）の化合物を適当な溶媒中で好適な塩基と反応させて、式（IIＢ）で表されるケトンを形成し、
Figure 0004373926
（ｂ）式（IIＢ）のケトンを有機金属試薬と反応させて、式（ＩＢ）で表される化合物を形成することを含む。
Figure 0004373926
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、本発明の化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩を有効量、好ましくは製薬的有効量と、製薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む医薬組成物に処方される。
また、本発明は、患者のグルココルチコイドレセプター機能の調整方法を提供するものであり、該方法は、本発明の化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩の有効量を患者に投与することを含む。
さらに、本発明は、グルココルチコイドレセプター機能が介在する病状又は症状の治療を必要とする患者の前記病状又は症状の治療方法を提供するもので、該方法は、製薬的に許容される本発明の化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩の有効量を患者に投与することを含む。
さらにまた、本発明によると、２型糖尿病、肥満、心循環器疾患、高血圧、動脈硬化症、神経性疾患、副腎及び下垂体部腫瘍ならびに緑内障から選択される病状又は症状の治療を必要とする患者の治療方法が提供され、該方法は、製薬的に許容される本発明の化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩の有効量を患者に投与することを含む。
本発明は、炎症性、アレルギー性又は増殖性の過程を有することを特徴とする疾患の治療を必要とする患者の前記病状又は症状の治療方法を提供するもので、製薬的に許容される本発明の化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩の有効量を患者に投与することを含む。本発明の好適な実施形態としては、炎症性、アレルギー性又は増殖性の過程を有することを特徴とする疾患が、（i）肺疾患、（ii）リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患、（iii）アレルギー性疾患、（iv）脈管炎、（v）皮膚疾患、（vi）腎疾患、（vii）肝疾患、（viii）胃腸疾患、（ix）直腸疾患、（x）眼疾患、（xi）耳鼻咽喉系（ＥＮＴ）疾患、（xii）神経性疾患、（xiii）血液疾患、（xiv）腫瘍疾患、（xv）内分泌疾患、（xvi）器官、組織の移植及び移植片対宿主病、（xvii）重篤な状態のショック、（xviii）補充療法、ならびに（xix）炎症により発生する痛みから選択される。本発明のもう１つの好適な実施形態では、炎症性、アレルギー性又は増殖性の過程を有することを特徴とする疾患が、１型糖尿病、変形性関節症、ギラン−バレー症候群、経皮経管冠動脈形成を伴う再狭窄、アルツハイマー症、急性及び慢性の疼痛、アテローム性動脈硬化症、再潅流障害、骨吸収疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、精神的外傷に付随する多臓器障害症候群、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎ならびに血液透析、血液フェレーシス及び顆粒球輸血に伴う症候群から選択される。
さらに本発明は、上記の病状又は症状の治療を必要としている患者の病状又は症状の治療方法を提供するもので、該方法は、（ａ）製薬的に許容される本発明の化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩の有効量と、（ｂ）製薬学的に許容されるグルココルチコイドとを順次又は同時に患者に投与することを含む。
さらに本発明は、サンプル中のグルココルチコイドレセプター機能の定量化方法を提供するもので、該方法は、（ａ）本発明の化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩の選択された量をサンプルに接触させ、（ｂ）サンプル中のグルココルチコイドレセプターに結合している本発明の化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩の量を検出することを含む。本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩は、放射性同位元素、蛍光タグ、化学発光タグ、発色団及びスピンラベルから選択される検出可能マーカーで標識付けされている。
また、本発明は、サンプル又は患者におけるグルココルチコイドレセプターの分布を画像化する方法を提供するもので、該方法は、（ａ）検出可能マーカーを有する本発明の化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩にサンプルを接触させるか、又は、患者に投与し、（ｂ）画像化するための画像化手段を用いて、サンプル又は患者において、グルココルチコイドレセプターに結合している、検出可能マーカー付き本発明の化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩の空間的分布とその量を検出し、（ｃ）サンプル内でグルココルチコイドレセプターに結合している、検出可能マーカー付き本発明の化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩の空間的分布とその量の画像を表示することを含む。本発明の好適な実施形態としては、画像化手段が、ラジオシンチグラフィー、核磁気共鳴像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴスキャン）又は陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）から選択される。
また、本発明によると、サンプル中のグルココルチコイドレセプター機能を体外診断で定量するためのキットが提供され、該キットは（ａ）診断用として有効な量の本発明の化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩と、（ｂ）診断キットの取扱説明書を有する。
（使用する用語と取り決めの定義）
本願明細書中で具体的に定義されていない用語については、開示及び文脈を考慮し当業者であれば考えるであろう定義を有するものとする。本願明細書及び添付の請求項に用いられているように、規定の変更がないかぎり、以下の用語は表示の意味を有し、以下の取り決めが付される。
Ａ．化学的命名法、用語及び取り決め
基、ラジカル又は下記に定義された部位においては、基に先行して炭素原子数が規定されていることが多く、例えば、C1-C10アルキルは炭素原子を１〜１０個有するアルキル基又はラジカルを意味する。いずれの炭素含有基にも用いられる「低級」という用語は、その基にみ合った１〜８個の炭素原子を有する基を意味する（即ち、環式基は環を構成するには少なくとも３個の原子がなければならない）。一般に、２つ以上のサブグループを有する基に関しては、後に名前がつけられている基の方はラジカル結合点（radical attachment point）であり、例えば、「アルキルアリール」は式Alk-Ar-で表される一価のラジカルを意味し、「アリールアルキル」は式Ar-Alk-で表される一価のラジカルを意味する（式中、Alkはアルキル基、Arはアリール基である）。さらに、二価のラジカルが適切であるのに一価のラジカルを示す用語が使用されているところについては、それぞれ二価のラジカルを指すと解釈するべきであり、その反対もまた同様である。特に規定のない限り、用語規定における従来からの定義と通常の安定した原子価は、すべての式と基において想定され、適用されている。
「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、分岐又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素の一価のラジカルを意味する。この語の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル（t-ブチル）等のような基が挙げられる。「Alk」と略すことができる。
「アルケニル」又は「アルケニル基」という用語は、分岐又は直鎖の脂肪族炭化水素の一価のラジカルで、炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含有するラジカルを意味する。この語の例としては、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等のような基が挙げられる。
「アルキニル」又は「アルキニル基」という用語は、分岐又は直鎖の脂肪族炭化水素の一価のラジカルで、炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ含有するラジカルを意味する。この語の例としては、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等のような基が挙げられる。
「アルキレン」又は「アルキレン基」という用語は、分岐又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素の二価のラジカルを意味し、特定の数の炭素原子を有する。この語の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン等のような基が挙げられ、本願明細書においては、この用語の代わりとして、また同等に表す用語として、-(アルキル)-と称すこともある。
「アルケニレン」又は「アルケニレン基」という用語は、分岐又は直鎖の脂肪族炭化水素の二価のラジカルを意味し、特定の数の炭素原子を有し、かつ炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含有する。この語の例としては、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン等のような基が挙げられ、本願明細書においては、この用語の代わりとして、また同等に表す用語として、-(アルキレニル)-と称すこともある。
「アルキニレン」又は「アルキニレン基」という用語は、分岐又は直鎖の脂肪族炭化水素の二価のラジカルであり、炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ含有するラジカルを意味する。この語の例としては、エチニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、2-ブチニレン、3-メチルブチニレン、n-ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレン等のような基が挙げられ、本願明細書においては、この用語の代わりとして、また同等に表す用語として、-(アルキニル)-と称すこともある。
「アルコキシ」又は「アルコキシ基」という用語は、式AlkO-で表される一価のラジカルで、式中Alkはアルキル基を意味する。この語の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ等のような基が挙げられる。
「アリールオキシ」又は「アリールオキシ基」という用語は、式ArO-で表される一価のラジカルで、式中Arはアリール基を意味する。この語の例としては、フェノキシ、ナフトキシ等のような基が挙げられる。
「オキソ」という用語は、式（=O）で表される二重結合の二価の酸素ラジカルである。例えば、「オキソ」で置換されたアルキル基の例を挙げると、式Alk-C(O)-Alkで表される基が挙げられ、式中Alkはアルキルを意味する。
「アルキルカルボニル」、「アルキルカルボニル基」、「アルカノイル」又は「アルカノイル基」という用語は、式AlkC(O)-で表される一価のラジカルで、式中Alkはアルキル又は水素である。
「アリールカルボニル」、「アリールカルボニル基」、「アロイル」又は「アロイル基」という用語は、式ArC(O)-で表される一価のラジカルで、式中Arはアリールである。
「アシル」又は「アシル基」という用語は、式RC(O)-で表される一価のラジカルで、式中Ｒは水素又は有機置換基から選択される置換基である。置換基の例としては、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。このようにこの用語にはアルキルカルボニル基とアリールカルボニル基が含まれる。
「アシルアミノ」又は「アシルアミノ基」という用語は、式RC(O)N(R)-で表される一価のラジカルを意味し、式中、Ｒはそれぞれ水素又は置換基から選択される置換基である。
「アルコキシカルボニル」又は「アルコキシカルボニル基」という用語は、式AlkO-C(O)-で表される一価のラジカルを意味し、式中Alkはアルキルである。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アリールオキシカルボニル」又は「アリールオキシカルボニル基」という用語は、式ArO-C(O)-で表される一価のラジカルで、式中Arはアリールである。
「アルキルカルボニルオキシ」又は「アルキルカルボニルオキシ基」あるいは「アルカノイルオキシ」又は「アルカノイルオキシ基」という用語は、式AlkC(O)O-で表される一価のラジカルで、式中Alkはアルキルである。
「アリールカルボニルオキシ」又は「アリールカルボニルオキシ基」あるいは「アロイルオキシ」又は「アロイルオキシ基」という用語は、式ArC(O)O-で表される一価のラジカルで、式中Arはアリールである。
「アルキルアミノカルボニルオキシ」又は「アルキルアミノカルボニルオキシ基」という用語は、式R2NC(O)O-で表される一価のラジカルで、式中、Ｒはそれぞれ独立して水素又は低級アルキルである。
「アルコキシカルボニルアミノ」又は「アルコキシカルボニルアミノ基」という用語は、式ROC(O)NH-で表される一価のラジカルで、式中、Ｒは低級アルキルである。
「アルキルカルボニルアミノ」又は「アルキルカルボニルアミノ基」あるいは「アルカノイルアミノ」又は「アルカノイルアミノ基」という用語は、式AlkC(O)NH-で表される一価のラジカルで、式中Alkはアルキルである。アルキルカルボニルアミノ基の例としてはアセトアミド（CH3C(O)NH-）が挙げられる。
「アルキルアミノカルボニルオキシ」又は「アルキルアミノカルボニルオキシ基」という用語は、式AlkNHC(O)O-で表される一価のラジカルで、式中、Alkはアルキルである。
「アミノ」又は「アミノ基」という用語は、-NH2で表される基を意味する。
「アルキルアミノ」又は「アルキルアミノ基」という用語は、式(Alk)NH-で表される一価のラジカルを意味し、式中、Alkはアルキルである。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、t-ブチルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ基」という用語は、式(Alk)(Alk)N-で表される一価のラジカルを意味し、式中、Alkはそれぞれ独立してアルキルである。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等が挙げられる。
「置換アミノ」又は「置換アミノ基」という用語は、式-NR2で表される一価のラジカルを意味し、式中、Ｒはそれぞれ独立して水素又は指定の置換基から選択される置換基である（両方のＲが水素になることはない）。置換基の例としては、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。
「アルコキシカルボニルアミノ」又は「アルコキシカルボニルアミノ基」という用語は、式AlkOC(O)NH-で表される一価のラジカルで、式中、Alkはアルキルである。
「ウレイド」又は「ウレイド基」という用語は、式R2NC(O)NH-で表される一価のラジカルで、式中、Ｒはそれぞれ独立して水素又はアルキルである。
「ハロゲン」又は「ハロゲン基」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を意味する。
「ハロ」という用語は、基の中の１個以上の水素原子がハロゲン基に置換されていることを意味する。
「ハロアルキル」又は「ハロアルキル基」という用語は、分岐又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素の一価のラジカルを意味し、１個以上の水素がそれぞれ独立してハロゲン原子で置換されている。この例としては、クロロメチル、1,2-ジブロモエチル、1,1,1-トリフルオロプロピル、2-ヨードブチル、1-クロロ-2-ブロモ-3-フルオロペンチル等のような基が挙げらる。
「スルファニル」、「スルファニル基」、「チオエーテル」又は「チオエーテル基」という用語は、式-S-で表されるニ価のラジカルを意味する。
「アルキルチオ」又は「アルキルチオ基」という用語は、式AlkS-で表される一価のラジカルを意味し、式中、Alkはアルキルである。具体的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等が挙げられる。
「アリールチオ」又は「アリールチオ基」という用語は、式ArS-で表される一価のラジカルを意味し、式中、Arはアリールである。
「スルフィニル」、「スルフィニル基」、「チオニル」又は「チオニル基」という用語は、式-SO-で表されるニ価のラジカルを意味する。
「スルフォニル」又は「スルフォニル基」という用語は、式-SO2-で表されるニ価のラジカルを意味する。
「スルフォニルアミノ」又は「スルフォニルアミノ基」という用語は、式-SO2NR-で表されるニ価のラジカルを意味し、式中、Ｒは水素又は置換基である。
「アミノスルフォニル」又は「アミノスルフォニル基」という用語は、式NR2SO2-で表される一価のラジカルを意味し、式中、Ｒはそれぞれ独立して水素又は置換基である。
「炭素環」又は「炭素環式基」という用語は、３〜１５員環の脂肪族単環式又は多環式の一価又はニ価の安定したラジカルで、炭素原子及び水素原子のみからなり、１つ以上の縮合環又は架橋環を有していてもよく、５〜７員環の単環式の環又は７〜１０員環のニ環式の環が好ましい。特に規定のない限り、炭素環は、安定した構造となるいずれかの炭素原子で結合しているとよく、また、置換の場合は、安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子の場所で置換されていることが好ましい。この用語には、シクロアルキル（スピロシクロアルキルを含む）、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、シクロアルキニレン等が含まれる。
「シクロアルキル」又は「シクロアルキル基」という用語は、３〜１５員環の脂肪族飽和単環式又は多環式の一価の安定したラジカルで、炭素原子及び水素原子のみからなり、１つ以上の縮合環又は架橋環を有していてもよく、５〜７員環の単環式の環又は７〜１０員環のニ環式の環が好ましい。特に規定のない限り、シクロアルキル環は、安定した構造となるいずれかの炭素原子で結合しているとよく、また、置換の場合は、安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子の場所で置換されていることが好ましい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）、1-デカリニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」又は「シクロアルケニル基」という用語は、３〜１５員環の脂肪族単環式又は多環式の一価の安定したラジカルで、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有し、炭素原子及び水素原子のみからなり、１つ以上の縮合環又は架橋環を有していてもよく、５〜７員環の単環式の環又は７〜１０員環のニ環式の環が好ましい。特に規定のない限り、シクロアルケニル環は、安定した構造となるいずれかの炭素原子で結合しているとよく、また、置換の場合は、安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子の場所で置換されていることが好ましい。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、ノルボルネニル、2-メチルシクロペンテニル、2-メチルシクロオクテニル等が挙げられる。
「シクロアルキニル」又は「シクロアルキニル基」という用語は、８〜１５員環の脂肪族単環式又は多環式の一価の安定したラジカルで、炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有し、炭素原子及び水素原子のみからなり、１つ以上の縮合環又は架橋環を有していてもよく、８〜１０員環の単環式の環又は１２〜１５員環のニ環式の環が好ましい。特に規定のない限り、シクロアルキニル環は、安定した構造となるいずれかの炭素原子で結合しているとよく、また、置換の場合は、安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子の場所で置換されていることが好ましい。シクロアルキニル基の例としては、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル、2-メチルシクロオクチニル等が挙げられる。
「シクロアルキレン」又は「シクロアルキレン基」という用語は、３〜１５員環の脂肪族飽和単環式又は多環式の二価の安定したラジカルで、炭素原子及び水素原子のみからなり、１つ以上の縮合環又は架橋環を有していてもよく、５〜７員環の多環式の環又は７〜１０員環のニ環式の環が好ましい。特に規定のない限り、シクロアルキル環は、安定した構造となるいずれかの炭素原子で結合しているとよく、また、置換の場合は、安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子の場所で置換されていることが好ましい。シクロアルキレン基の例としては、シクロペンチレン等が挙げられる。
「シクロアルケニレン」又は「シクロアルケニレン基」という用語は、５〜１５員環の脂肪族単環式又は多環式の二価の安定したラジカルで、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有し、炭素原子及び水素原子のみからなり、１つ以上の縮合環又は架橋環を有していてもよく、５〜７員環の単環式の環又は７〜１０員環のニ環式の環が好ましい。特に規定のない限り、シクロアルケニレン環は、安定した構造となるいずれかの炭素原子で結合しているとよく、また、置換の場合は、安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子の場所で置換されていることが好ましい。シクロアルケニレン基の例としては、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン、シクロノネニレン、シクロデセニレン、ノルボルネニレン、2-メチルシクロペンテニレン、2-メチルシクロオクテニレン等が挙げられる。
「シクロアルキニレン」又は「シクロアルキニレン基」という用語は、８〜１５員環の脂肪族単環式又は多環式の二価の安定したラジカルで、炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有し、炭素原子及び水素原子のみからなり１つ以上の縮合又は架橋環を有していてもよく、８〜１０員環の単環式の環又は１２〜１５員環のニ環式の環が好ましい。特に規定のない限り、シクロアルキニレン環は、安定した構造となるいずれかの炭素原子で結合しているとよく、また、置換の場合は、安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子の場所で置換されていることが好ましい。シクロアルキニレン基の例としては、シクロオクチニレン、シクロノニニレン、シクロデシニレン、2-メチルシクロオクチニレン等が挙げられる。
「アリール」又は「アリール基」という用語は、一価又はニ価の芳香族炭素環式ラジカルを意味し、環を１個（例えば、フェニルもしくはフェニレン）又は多重縮合環（例えばナフチルもしくはアントラニル）を有する、６〜１４個の炭素原子で形成されている。特に規定のない限り、アリール環は、安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子で結合しているとよく、また、置換の場合は、安定した構造となるいずれかの好適な炭素原子の場所で置換されていることが好ましい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニル等が挙げられる。「Ar」と短縮することもある。
「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール基」という用語は、５〜１４員環の芳香族単環式又は多環式の一価又は二価の安定したラジカルで、１つ以上の縮合環又は架橋環を有していてもよく、５〜７員環の単環式の環又は７〜１０員環のニ環式の環が好ましい。窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子が環に含まれ、ヘテロ原子の硫黄は任意で酸化されてもよく、ヘテロ原子の窒素は任意で酸化又は四元化されてもよい。特に規定のない限り、ヘテロアリール環は、安定した構造となるいずれかの好適なヘテロ原子又は炭素原子で結合しているとよく、また、置換の場合は、安定した構造となるいずれかの好適なヘテロ原子又は炭素原子の場所で置換されていることが好ましい。好ましいヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロアザインドリル、イソインドリル、アザイソインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリミジニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ジアザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、ベンゾキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾイソキサゾリル、プリニル、クロマニル、アザクロマニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、アザシンノリニル、フタラジニル、アザフタラジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾ[1,3]ジオキサン、ジヒドロベンゾイミダゾロン等が挙げられる。
「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」あるいは「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクリル基」という用語は、５〜１４員環の非芳香族単環式又は多環式の一価又は二価の安定した環で、１つ以上の縮合環又は架橋環を有していてもよく、５〜７員環の単環式の環又は７〜１０員環のニ環式の環が好ましい。窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子が環に含まれ、ヘテロ原子の硫黄は任意で酸化されてもよく、ヘテロ原子の窒素は任意で酸化又は四元化されてもよい。特に規定のない限り、ヘテロシクリル環は、安定した構造となるいずれかの好適なヘテロ原子又は炭素原子で結合しているとよく、また、置換の場合は、安定した構造となるいずれかの好適なヘテロ原子又は炭素原子の場所で置換されていることが好ましい。好ましいヘテロ環の例としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル等が挙げられる。
「本発明の化合物」という用語及び同等の表現については、本願明細書記載の式（Ｉ）の化合物を意味し、この化合物の互変異性体、プロドラッグ、塩、とりわけ製薬学的に許容される塩、及び、内容から可能であれば溶媒和物及び水和物を含む。一般に、かつ、好ましくは、本発明の化合物及び本発明の化合物を示す式は、安定した化合物に限定され、不安定な状態の化合物はたとえそれが文言上は当該化合物の式によるものと考えられるとしても、それらの不安定な化合物は除いて解釈される。同様に、中間体が言及される場合は、それら自体がクレームされているか否かに関らず、内容から可能であれば、それらの中間体の塩及び溶媒和物も含むと考えられる。理解しやすいように、その内容が可能であれば本願明細書中に特定の例を示すことがあるが、これらの例は単に例示的なものである。文脈が許す限り他の例を排除することを意図するものではない。
「任意の」又は「任意に」という用語は、その後に記載されている事象又は状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、定義には、その事象又は状況が起こる例と、起こらない例とを含む。例えば、「任意に置換されたアリール」とは、アリールラジカルが置換していても置換していなくてもよく、この定義には置換アリールラジカルと置換基を有していないアリールラジカルの両方を含む。
「安定した化合物」又は「安定した構造」という用語は、十分に強固であるため反応混合物から有効な純度で分離することもなく、また、効能のある治療用薬剤又は診断用薬剤に処方できる化合物を意味する。例えば、「ダングリング原子価（dangling valency）」を有しているような化合物であったり、カルボアニオンの化合物は本発明が意図する化合物ではない。
「置換された」という用語は、基又は部位の原子上の１個以上のいずれかの水素が、特定されているか否かにかかわらず、指示された置換基から選択されて置き換えられることを意味するが、ただし、原子の通常の原子価が超えられることはなく、かつ、置換によって安定した化合物となることを前提とする。置換基との結合が環における２つの原子をつなぐ結合と交差している場合は、その置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が挙げられているが、その置換基が化合物に結合される際の結合の場所となる原子が示されていない場合は、その置換基は置換基内のいずれの原子を介して結合してもよい。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル又はテトラゾリルである場合、特に規定がないかぎり、ピペラジニル、ピペリジニル又はテトラゾリル基はそれらの基の中のいずれの原子を介して本発明の化合物の残りの部分に結合していてもよい。一様に、いずれかの置換基又は基が構成要素または化合物の中で一度ならず出てきた場合、それらの定義は出てくるごとに他のいずれの場合からも独立している。例えば、ある基が０〜２個のＲ5で置換されていることが示されている場合、その基は、多くて２個のＲ5で置換されていてもよく、Ｒ5はＲ5を定義したリストからそれぞれ独立して選択される。しかしながら、置換基及び／又は変数の組み合わせは、その組み合わせによって化合物が安定する場合のみ許容される。
具体的な実施形態において、「約」又は「およそ」という用語は、ある所定の数値又は範囲の２０％、好ましくは１０％、さらに好ましくは５％以内を意味する。
本願明細書に記載の各反応における収量は、理論的収量に対する百分率で表される。
Ｂ．塩、プロドラッグ、誘導体及び溶媒和物という用語と取り決め
「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、親化合物又は有効な薬物の共有結合した誘導体もしくは担体であって、少なくともなんらかの生体内変化を受けた後に薬理学的な効果を示すものを意味する。一般に、こうしたプロドラッグは代謝によって開裂する基を有し、例えば血液内での加水分解などによって生体内で速やかに変形し親化合物となるものであり、通常、親化合物のエステルやアミド類似物が挙げられる。プロドラッグを処方する目的は、化学的安定性の向上、患者にとって受け入れやすく適合しやすくすること、バイオアベイラビリティーの向上、長期にわたる作用の持続、器官選択性の向上、調剤の改善（例えば水溶解性の向上）及び／又は副作用（例えば毒性）の抑制である。一般に、プロドラッグ自体の生物学的活性は弱いか、ないのであるが、普通の状態下で安定している。プロドラッグは、この分野では公知の方法で親化合物から容易に調製することができる。これら公知の方法は、「A Textbook of Drug Design and Development」、Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard (eds.)、Gordon & Breach、1991、特に第５章の「Design and Applications of Prodrugs」；「Design of Prodrugs」H. Bundgaard (ed.)、Elsevier、1985；「Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery」K.B. Sloan (ed.)、Marcel Dekker、1998；「Methods in Enzymology」K. Widder et al. (eds.)、42巻、Academic Press、1985、特に309-396ページ；「Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery」第５版、M. Wolff (ed.)、John Wiley & Sons、1995、特に１巻、172-178ページ及び949-982ページ；「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」T. Higuchi及びV. Stella (eds.)、Am. Chem. Soc.、1975；「Bioreversible Carriers in Drug Design」E.B. Roche (ed.)、Elsevier、1987に記載されている。これらそれぞれは、そのすべてを引用により本願明細書に含むものとする。
本願明細書中用いる「製薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本発明の化合物のプロドラッグを意味するが、健全な医学的判断の範疇において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を生じることなくヒトや下等動物の組織に接触させて使用することに適し、可能な場合には双性イオン型同様に、相応なベネフィット／リスク比に対応でき、目的の使用に対して有効なプロドラッグを意味する。
「塩」という用語は、親化合物のイオン結合状態、又は、親化合物の酸との塩もしくは塩基との塩を作製するために好適な酸もしくは塩基と親化合物とを反応させてできる生成物のイオン結合状態を意味する。本発明の化合物の塩は、塩基性又は酸性部位を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。通常、遊離塩基又は遊離酸である親化合物と、所望の塩を形成する無機又は有機の酸又は塩基の理論量又は過剰とを、適当な溶媒又は様々な溶媒の組み合わせ中で反応させることによって塩が調製される。
「製薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の塩を意味するが、健全な医学的判断の範疇において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等生じることなく、ヒトや下等動物の組織に接触させて使用することに適し、相応なベネフィット／リスク比に対応でき、水又は油にほぼ溶解もしくは分散することができ、目的の用途に対して有効である塩を意味する。この用語には、製薬学的に許容される酸付加塩及び製薬学的に許容される塩基付加塩が含まれる。本発明の化合物は遊離塩基及び塩の状態の両方で有用なので、実際のところ、塩状態での使用は、帰するところ塩基の形での使用ということになる。好適な塩のリストは例えば、S.M. Birge等の「J. Pharm. Sci.」66巻、1-19ページ（1977）に記載されており、この文献は全体を引用することにより本願明細書に含まれるものとする。
「製薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、遊離塩基の生物学的効力及び特性を残したまま、非生物学的に（それ以外は望ましくないのであるが）、以下の酸とで形成される塩を意味する。無機酸として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等、有機酸として、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アルパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸（hemisulfic acid）、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等である。
「製薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、遊離酸の生物学的効力及び特性を残したまま、非生物学的に（それ以外は望ましくないのであるが）、アンモニア又は水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウムもしくは炭酸水素アンモニウムあるいはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等の金属カチオン等の無機塩基とで形成される塩を意味する。特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。製薬学的に許容される無毒性有機塩基から誘導される塩として、第一、第二及び第三アミン、第四級アミン化合物、天然の置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂が挙げられるが、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン（ephenamine）、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等が挙げられる。特に好ましい無毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
「溶媒和物」という用語は、化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合、あるいは、溶質（例えば式（Ｉ）の化合物）と溶媒（例えば、水、エタノール又は酢酸）により形成される変数的化学量論を有する複合体を意味する。上記の物理的会合においては、水素結合をはじめとするイオン結合や共有結合の度合いが異なるかもしれない。例えば、結晶質固体の結晶格子に１種以上の溶媒分子が組み込まれていると、溶媒和物が分離可能になる場合がある。一般に、選択した溶媒は溶質の生物学的活性を妨害しない。溶媒和物は、溶液相溶媒和物及び分離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノール付加物、メタノール付加物等が挙げられる。
「水和物」という用語は溶媒分子がH2Oである溶媒和物と考えられる。
下記に説明する本発明の化合物は、その遊離塩基又は酸、塩、溶媒和物及びプロドラッグを含み、それらの構造において酸化した硫黄原子又は四量化した窒素原子を含んでもよく、明確な説明や提示はしてはいないが、詳細には製薬学的に許容される形態が含まれる。このような形態、なかでも、製薬学的に許容される形態を添付の請求項は包含するものである。
Ｃ．異性体の用語と取り決め
「異性体」と言う用語は原子の数と種類が同じなので分子量は同じであるが、空間における原子の配列又は配置が異なる化合物を意味する。この用語には立体異性体及び幾何異性体が含まれる。
「立体異性体」又は「光学異性体」という用語は、垂直方向に非対称面を作り出す、少なくとも１個のキラル原子又は束縛回転を有し（例えば、特定のビフェニル類、アレン類及びスピロ化合物）、平面偏光を回転させることができる安定した異性体を意味する。本発明の化合物には非対称中心及び他の化学構造が存在し、それによって立体異性を引き起こす可能性があるので、本発明では立体異性体とその混合物について考えておく。本発明の化合物及びその塩は不斉炭素原子を含み、そのため、単一の立体異性体やラセミ化合物として、また鏡像異性体やジアステレオ異性体の混合物として存在することもある。通常、このような化合物は、ラセミ体混合物として調製される。しかし、所望であれば、この化合物は純粋な立体異性体、即ち、個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体として、あるいは、立体異性体を多く含む混合物として調製又は単離することができる。下記のより詳細な説明にあるように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含む光学活性出発物質から合成して調製されるか、あるいは、鏡像異性体の混合物を作製した後に分離又は分割することによって調製するが、例えば、ジアステレオ異性体の混合物に変換した後に、分離もしくは再結晶化、クロマトグラフィー、キラル分割剤の使用又はキラルクロマトグラフィーカラムによる鏡像異性体の直接分離を行う。特定の原子の空間的配置を有する出発化合物については市販品を利用することもできるし、下記に記載の方法で製造してこの分野で公知の技術で分割される。
「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性体を意味する。
「ジアステレオ異性体」または「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像体ではない光学異性体を意味する。
「ラセミ混合物」又は「ラセミ化合物」という用語は、それぞれの鏡像異性体を等量含む混合物を意味する。
「非ラセミ混合物」という用語は、それぞれの鏡像異性体を等量ではなく含む混合物を意味する。
「幾何異性体」という用語は、二重結合まわりの回転自由度の束縛（例えばcis-2-ブテンとtrans-2-ブテン）又は環状構造における回転自由度の束縛（例えばcis-1,3-ジクロロシクロブタンとtrans-1,3-ジクロロシクロブタン）に起因する安定した異性体である。炭素−炭素二重（オレフィン）結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環状構造等は本発明の化合物中に存在する可能性があるので、こうした二重結合のまわりや環状構造中の置換基の配置によってできる様々な安定した幾何異性体及びその混合物の１つ１つを考慮しておく。置換基及び異性体についてはcis／transの取り決め又はＥ−Ｚ表示法を用いて指定する。Ｅ−Ｚ表示法では、Ｅが二重結合の両側において順位の高い方の置換基を意味し、Ｚは二重結合の同じ側における順位の高い方の置換基を意味する。Ｅ−Ｚ異性についての詳細な解説は、J. Marchの「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」第4版、John Wiley & Sons、1992に記載されているが、この文献は全体を引用することにより本願明細書に含まれるものとする。後述の実施例のなかのいくつかは、Ｅ異性体単独、Ｚ異性体単独、およびＥ／Ｚ異性体の混合物を表すものである。Ｅ及びＺ異性体は、Ｘ線結晶学、1H NMR及び13C NMR等の分析方法によって求ることができる。
本発明の化合物の中には、１種より多くの互変異性型で存在しうるものもある。上記記載のように、本発明の化合物はそのような互変異性体すべてを含むものとする。
この分野では周知のことであるが、化合物の生物学的作用及び薬理学的作用は、その化合物の絶対立体配置に影響されやすい。例えば、鏡像異性体間で、代謝、タンパク質結合等をはじめとする薬物動態学的特性における違い、また、表示される活性の種類、活性度、毒性等をはじめとする薬理学的特性における違いなどといった著しく異なる生物学的作用を示すことがしばしばある。そこで、第一の鏡像異性体が第二の鏡像異性体より多く含まれている場合又は第二の鏡像異性体から分離されている場合に、第一の鏡像異性体がより有効であったり、あるいは有利な効果が示されるといったことは、この分野の当業者であればわかることである。さらに、本発明の開示及び従来技術の知識から、本発明の化合物の鏡像異性体をどのようにして分離させるか、より多く含ませるか、又は選択的に作製するかはこの分野の当業者であればわかるであろう。
ラセミ化合物型の薬剤は、その使用が可能であっても、同量の鏡像異性体型の純粋な薬剤を投与するよりも効果が低いことがしばしばある。実際のところ、場合によっては、一方の鏡像異性体が薬理学的に不活性であることもあり、それが単に希釈剤としてしか機能しない場合もある。例えば、イブプロフェンはラセミ化合物としてかつては投与されていたが、イブプロフェンのＳ−異性体しか抗炎症剤として効果がないことがわかった（しかしながら、イブプロフェンの場合は、Ｒ−異性体は不活性であるが生体内でＳ−異性体に変換されるので、即効性という点でラセミ化合物型薬剤は純粋なＳ−異性体薬剤よりも劣ることになる）。さらには、鏡像異性体の薬理学的作用には、特異な生物学的作用を有する場合がある。例えば、Ｓ−ペニシラミンは慢性関節炎の治療薬であるが、Ｒ−ペニシラミンには毒性がある。実際、精製した鏡像異性体にはラセミ化合物を超える有利な点がある場合があり、ラセミ混合物に比べて精製したそれぞれの異性体の方が経皮浸透速度が速いという報告がある。米国特許第5,114,946号及び4,818,541号が参照できる。
一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体に比べて薬理学的により効果的であり、毒性が少なく、体内においてより好ましい傾向を示す場合、その鏡像異性体を優先的に投与するほうが治療上は利点が多い。このようにして治療をうければ、患者にとっての薬剤の全投与量は少なくなり、毒性のおそれがあるかもしれない鏡像異性体又は他方の鏡像異性体を阻害するかもしれない鏡像異性体の投与量を減らすことになる。
純粋な鏡像異性体又は所望の鏡像体過剰率（ee）もしくは鏡像体純度を有する混合物の調製は、（ａ）鏡像異性体の分離又は分割、あるいは（ｂ）この分野の当業者には公知のエナンチオ選択合成、あるいはこれらを混合した方法、という多くの方法のうちの１つ以上の方法を用いて行われる。この分割方法は一般に不斉認識がよりどころとなり、例えば、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホストゲスト錯体形成、キラル補助基を用いた分割もしくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的な動的分割、あるいはエナンチオ選択的結晶の自己集合が関る。こうした方法の概略は、「Chiral Separation Techniques: A Practical Approach」（第２版）、G. Subramanian (ed.)、Wiley-VCH、2000; T.E. Beesley及びR.P.W. Scottの「Chiral Chromatography」John Wiley & Sons、1999; ならびにSatinder Ahujaの「Chiral Separations by Chromatography」Am. Chem. Soc.、2000に開示されている。さらに、鏡像体過剰率又は純度を計量するには、例えばGC、HPLC、CE又はNMRといった方法、また、絶対配置及び配座の配置は例えば、CD ORD、Ｘ線結晶学又はNMR等といった周知の方法が同様に存在する。
一般に、化合物の名前又は構造において特定の絶対配置又は異性体の型が具体的に示されていない場合は、化学式もしくは化合物は、それぞれが幾何異性体であろうと立体異性体であろうと、あるいは、ラセミ体又は非ラセミ体混合物であろうと、そのすべての互変異性型、異性型及び混合物を含むと考えられる。
Ｄ．製薬学的投与ならびに診療及び治療の用語ととりきめ
「患者」という用語にはヒトとヒト以外の哺乳動物の両方が含まれる。
「有効量」という用語は、本発明の化合物を本発明の状況下で投与又は使用した際に、所望の結果を得るのに十分な量を意味する。文脈によっては、有効量という用語は製薬学的有効量又は診断的有効量を包含する場合又は同義である場合がある。
「製薬学的有効量」又は「診断的有効量」という用語は、本発明の化合物を必要とする患者に投与した際、その化合物が有効性をもつ病状、症状又は障害の治療を遂行するのに十分な量を意味する。このような量があれば、研究者又は臨床医が求める組織、系又は患者の生物学的もしくは医学的反応を顕在化させるのに十分である。治療上の有効量を構成する本発明の化合物の量は、様々な要因、即ち、該化合物及びその生物学的活性度、投与に用いられる組成物、投与回数、投与経路、化合物の排出速度、治療期間、治療対象の疾患状態もしくは障害の種類とその重篤度、本発明の化合物と組み合わせてもしくは同時に使用する薬剤、ならびに患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食餌といった要因によって変化する。この治療上の有効量は、この分野の当業者が持ち合わせている知識と従来技術と本願の開示とを考慮して、慣行的な方法で決めることができる。
「診断的有効量」という用語は、診断方法、装置又はアッセイに使用される本発明の化合物が、所望の診断効果又は前記診断方法、装置又はアッセイに必要な所望の生物学的活性を得るのに十分な量を意味する。このような量があれば、診断方法、装置又はアッセイにおける生物学的又は医学的反応を十分に顕在化させるものであるが、この反応には、研究者又は臨床医が求める患者又は生体外もしくは生体内組織又は系における生物学的もしくは医学的反応を含む場合もある。診断的有効量を構成する本発明の化合物の量は、様々な要因、即ち、該化合物及びその生物学的活性度、使用する診断方法、装置又はアッセイ、投与に用いられる組成物、投与回数、投与経路、化合物の排出速度、投与期間、本発明の化合物と組み合わせてもしくは同時に使用する薬剤又は他の化合物、ならびに、診断的投与の対象が患者である場合は、その患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食餌といった要因によって変化する。この診断的有効量は、この分野の当業者が持ち合わせている知識と従来技術と本願の開示とを考慮して、慣行的な方法で決めることができる。
「調整する」という用語は、例えば、グルココルチコイドレセプターへの結合、グルココルチコイドレセプター機能の応答への促進又は阻害によって、グルココルチコイドレセプター機能を変更することができる化合物の性能を意味する。
本発明の化合物を説明する文脈での「モジュレーター」という用語は、グルココルチコイドレセプター機能を調整する化合物のことを意味する。このように、モジュレーターには、作用薬、部分的作用薬、拮抗薬及び部分的拮抗薬が含まれるが、これらの限定されるものではない。
本発明の化合物を説明する文脈での「作用薬」という用語は、グルココルチコイドレセプターに結合すると、グルココルチコイドレセプター機能を増強させる化合物を意味する。このように、作用薬には部分的作用薬と全的作用薬とが含まれる。
本発明の化合物を説明する文脈での「全的作用薬」という用語は、あいているグルココルチコイドレセプターが存在する場合であっても、最大限の促進的応答をグルココルチコイドレセプターから呼び起こす化合物を意味する。
本発明の化合物を説明する文脈での「部分的作用薬」という用語は、存在するグルココルチコイドレセプターを十分に飽和させる濃度であっても、最大限の促進的応答をグルココルチコイドレセプターから呼び起こすことができない化合物を意味する。
本発明の化合物を説明する文脈での「拮抗薬」という用語は、グルココルチコイドレセプター機能を直接的もしくは間接的に阻害又は抑制する化合物を意味する。このように、拮抗薬には部分的拮抗薬と全的拮抗薬とが含まれる。
本発明の化合物を説明する文脈での「全的拮抗薬」という用語は、あいているグルココルチコイドレセプターが存在する場合であっても、最大限の阻害応答をグルココルチコイドレセプターから呼び起こす化合物を意味する。
本発明の化合物を説明する文脈での「部分的拮抗薬」という用語は、存在するグルココルチコイドレセプターを十分に飽和させる濃度であっても、最大限の阻害応答をグルココルチコイドレセプターから呼び起こすことができない化合物を意味する。
「治療する」又は「治療」という用語は患者の病状の治療を意味し、以下を含む。
（i）患者が病状の発生を予防すること。特に、この患者が遺伝子的であるか否かにかかわらず、この病状に陥りやすいにもかかわらず、そういった診断をまだ受けていない場合である。
（ii）患者の病状を抑えること又は改善すること。即ち、その発症をくいとめること又は遅らせること。あるいは、
（iii）患者の病状を緩和すること。即ち、その病状を軽減又は治癒させること。
式（ＩＡ）の化合物を製造するための合成方法の概要
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供するものである。すべてのスキームにおいては、特に指定のないかぎり、下記式におけるＲ1〜Ｒ5は本発明の式（Ｉ）における前記Ｒ1〜Ｒ5の定義となる。本発明の化合物の調製に用いられる中間体は、市販品を利用してもよいし、あるいは、この分野の当業者に公知の方法で容易に作製される。
最適な反応条件及び反応時間は、使用する個々の反応物によって異なることがある。特に規定のないかぎり、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件についてはこの分野の当業者が容易に選択しうるものである。具体的な手順を「実験的な実施例」のセクションに記載する。通常、反応の進行は、所望であれば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて観察することができ、中間体及び生成物はシリカゲルクロマトグラフィー及び／又は再結晶によって精製することができる。
式（ＩＡ）の化合物は、スキームＩに概説された方法で作製できる。
Ｒ4が-CH2-である式（ＩＡ）の化合物は、スキームＩに概説された方法で作製できる。
Figure 0004373926
 スキームＩ
スキームＩに図示されているように、R'がMe又はEtである式（II）のエステル中間体を水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）のような適切な還元剤を用いて、テトラヒドロフラン（THF）又はジエチルエーテル（Et2O）等の好適な溶媒中で還元し、式（III）で表される1,2-ジオールを生成する。その後、このジオールを例えばR'SO2Cl（R'はメチル又はp-トリル）等の脱離基Ｌを形成する試薬と反応させて、式（III）の第一アルコールとする。例えば、好適な脱離基はメシレート又はトシレート等のスルホン酸エステルとなる（IVでは、Ｌが-SO2CH3又は-SO2（p-トリル））。中間体（IV）を単離させてもよいし、炭酸カリウムのような塩基とそのまま反応させてエポキシド（Ｖ）を生成させる。エポキシド（Ｖ）と所望のR5Hとの反応により、式（ＩＡ）で表される所望の生成物が得られる。この反応は、R5H及びエポキシド（Ｖ）とをDMF等の好適な溶媒中で加熱して行ってもよいし、あるいは、EtOHに溶解させたナトリウムエトキシド等の好適な塩基の存在下でR5H及びエポキシド（Ｖ）を一緒に溶媒中で加熱して行ってもよい。
式（II）の中間体は公知の方法で調製できる。２通りの手順をスキームIIに示す。
Figure 0004373926
 スキームII
フリーデル−クラフツ反応でアルキル化されることになるＲ1基のために、CF3を有し、Ｒ’がＭｅ又はＥｔであるピルベート（VI)を、マンガン及び塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下、THF等の溶媒中で、Ｒ2及び後にＲ3となるオレフィン基（=CH-R”）とを有するブロモメチルオレフィン（VII）と反応させ、2-ヒドロキシエステル（VIII）を生成させる。塩化アルミニウム等の適当なルイス酸の存在下でのＲ1と中間体（VIII）とのフリーデル−クラフツ反応によるアルキル化によって、化合物（II）（R3 = -CH2R"）を得る。あるいは、CF3を有するピルベート（VI）と、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3を有するハロゲン化エチルマグネシウム（IX）とのグリニャール反応を行い、所望の式（II）の中間体を得る。
Ｒ4が-C(O)-である化合物は、スキームIIIに示すように中間体（II）から容易に作製できる。
Figure 0004373926
 スキームIII
スキームIIIに示すように、例えば水酸化カリウムのような水性塩基とメタノールのような好適な共溶媒を用いて還流させることによって中間体（II）を加水分解し、カルボン酸（Ｘ）を得る。標準的な周知のカップリング条件下（例えば、M. Bodanszkyの「The Practice of Peptide Synthesis」(Springer-Verlag: 1984）を参照することができ、この文献は全体を引用することにより本願明細書に含むものとする）で、得られたカルボン酸（Ｘ）をR5Hとカップリングさせればよい。例えば、DMF等の好適な溶媒中で、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）で処理した後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）で処理することによって、カルボン酸（Ｘ）とR5Hとをカップリングすることができる。
式（ＩＢ）の化合物は以下のスキームIVに示す方法により製造することができ、
Figure 0004373926
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＸは上記に定義したとおりであり、Ｒ4が-CH2-を表す）、該方法は、
（ａ）式（ＩＡ）の化合物を適当な溶媒中で好適な塩基と反応させて、式（IIＢ）で表されるケトンを形成し、
Figure 0004373926
（ｂ）式（IIＢ）のケトンを有機金属試薬と反応させて、式（ＩＢ）で表される化合物を形成することを含む。
Figure 0004373926
本発明をさらに深く理解するために以下の実施例を説明する。この実施例は本発明の実施形態を説明する目的のものであり、いずれにしても本発明の範囲を限定すると解釈するものではない。そのため、この分野の当業者であればわかるように、特に試薬又は条件については個々の化合物に関して必要に応じて変更することができる。使用する出発物質は市販品を利用することもできるし、この分野における当業者が市販の材料から容易に製造することもできる。
実験的な実施例
実施例１：2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール塩酸塩
Figure 0004373926
8.5g（49.9mmol）のトリフルオロメチルピルビン酸エチルと、6.6g（120mmol）のマンガンと、0.65g（4.8mmol）の塩化亜鉛とを含む40mLのTHFを加熱還流させた混合物中に、200μL（2mmol）の1-ブロモ-2-メチルプロペンを添加した。30分後、9.13mL（90.5mmol）の1-ブロモ-2-メチルプロペンを含む30mLのTHFを１時間かけて滴下した。滴下後、混合物を１時間還流してから０℃に冷却し、150mLの塩化アンモニウム飽和水溶液と100mLの酢酸エチル（EtOAc）とで希釈した。有機相を分取し、水性層を100mLのEtOAcを３回使って抽出した。有機層を合わせて、50mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で２回洗浄し、続いて50mLの塩水で２回洗浄した後、硫酸マグネシウム（MgSO4）で乾燥させ濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物の残渣を、EtOAc-ヘキサン（5:95）で溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、5.9g（52%）の2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エン酸エチルエステルを得た。
5.9g（26.1mmol）の上記2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エン酸エチルエステルと30mLの4-フルオロアニソールの混合物に、5.2g（39.4mmol）の塩化アルミニウムを数回に分けて添加した。１回目の添加で混合物は発熱し黒色になった。氷水浴で冷却した。混合物を３日間攪拌した後、200mLの氷冷した１ＮHCl水溶液中に注ぎ、150mLのEtOAcを３回使って抽出した。有機層を合わせて50mLの１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、さらに50mLの塩水を３回使って洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物の残渣を、EtOAc-ヘキサン（1:9、2:8、3:7、4:6の順）で溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。6.6g（71%）の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルを得た。
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステル（10.07g）を含む100mLの無水THFに、0〜-5℃で1.3gの水素化アルミニウムリチウムを何回かに分けて添加した。混合物をゆっくり室温まで上げ、２日間攪拌した。1.3mLの水、1.3mLの15%NaOH水溶液、3.9mLの水で反応を終わらせた。混合物を珪藻土で濾過し、ジエチルエーテルで希釈し、水と塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を真空下で取り除いた。生成物4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオールは特別な精製を行わず次に回した。
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオール（8.15g）及びピリジン（21.2mL）を含む50mLの塩化メチレン（CH2Cl2）溶液に、塩化メタンスルホニル（2.63mL）を0〜-5℃で滴下した。混合物の温度を室温まで上げ、一晩攪拌し、メタノール（80mL）とK2CO3（36.2g）とを添加した。この混合物を４時間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈した後、水、希塩酸、塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で揮発性物質を取り除き、得られた残渣を、溶離剤として5%のEtOAc含むヘキサンを用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物をたくさん含んだ画分を回収し、揮発性物質を真空下で取り除き、2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシランを得た。
2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシラン（0.219g）と2-6-ジメチルモルホリン（0.26mL）の混合物を含む2mLの無水DMFを100℃で２時間加熱して、室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した後水と塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で揮発性物質を取り除き、得られた油状物質を約15mLのジエチルエーテルに溶解させ、HClを含むジオキサンを添加した。真空下で揮発性物質を取り除き、得られた固形物をジエチルエーテルと一緒に粉砕して真空下で乾燥させた。標記化合物（融点：133〜135℃）を得た。
実施例２：2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール塩酸塩の合成
Figure 0004373926
2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシラン（実施例１参照）（0.139g）と3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン (0.76g）の混合物をおよそ5mLの塩化メチレンに溶解させ、0.55gのフラッシュシリカゲルを加えた。揮発性物質を真空下で取り除き、残渣をマイクロ波照射で60秒間150℃で加熱し、フラッシュシリカゲルカラムに投入した。EtOAc-ヘキサン（1:10）で溶離し、生成物を多く含む画分を真空下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解させた。HClを含むジオキサンを加えた。揮発性物質を真空下で取り除きジエチルエーテルと一緒に粉砕した。得られた固形物を真空下で乾燥させ、標記化合物（融点98〜99℃）を得た。
実施例３：1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシラン（実施例１参照）（0.21g）と、4-ヒドロキシキノリン（0.105g）と、ナトリウムエトキシド（EtOH中21質量%)との混合物を含む4mLの無水EtOHを85℃で６時間加熱し、室温に冷却し、EtOAc及び酢酸で希釈した。水と塩水で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で揮発性物質を取り除き、得られた残渣を、EtOAcを溶離剤として用いたフラッシュシリカゲルで精製した。生成物を多く含む画分を真空下で濃縮し、標記化合物（融点170〜172℃）を得た。
実施例４：2-(3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
Figure 0004373926
2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシラン（実施例１参照）（54.4mg）及びテトラヒドロキノキサリン（124.8mg）のDMF（0.6mL）溶液を100℃で６時間加熱した。得られた混合物をジエチルエーテルで希釈し、水と塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させた。残渣を分取TLC（25%ジエチルエーテル−ベンゼンで溶離）で精製し、標記化合物を透明な油状物質として得た（31.2mg）。
実施例５：1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)ペンタン-2-オールの合成
Figure 0004373926
2-(3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール（実施例４）（18.6mg）のアセトニトリル（3mL）溶液に、ホルムアルデヒド溶液（37%w/w、水溶液、300μL）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（13.8mg）を続けて添加した。室温で30分後、酢酸（50.4μL）を加えた。得られた混合物を３時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を終わらせ、塩化メチレンで３回抽出を行った。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い揮発性物質を真空下で取り除いた。残渣を分取TLC（25%EtOAc−ヘキサンで溶離）で精製し、標記化合物を淡い黄色の油状物質として得た（16.6mg）。
実施例６：1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チオモルホリン-4-イルメチルペンタン-2-オールの合成
Figure 0004373926
2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシラン（実施例１参照）（130mg）及びチオモルホリン（84.6μL）のジメチルホルムアミド（1mL）溶液を100℃で１５時間加熱した。得られた混合物をジエチルエーテルで希釈し、水と塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で揮発性物質を取り除いた。溶離剤として2%EtOAc−ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。生成物を多く含む画分を真空下で濃縮し、標記化合物を透明な油状物質として得た（161mg）。
実施例７：1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1-オキソ-1λ4-チオモルホリン-4-イルメチルペンタン-2-オールの合成
Figure 0004373926
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チオモルホリン-4-イルメチルペンタン-2-オール（実施例６）（34mg）のMeOH（1.5mL）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（20mg）の水溶液（1.5mL）を添加した。室温で21時間後、未完の反応系に過ヨウ素酸ナトリウム（7mg）をさらに加えた。得られた混合物を15時間攪拌し、真空下で濃縮させた後、水で希釈しジエチルエーテルで２回抽出を行った。有機相を合わせて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過を行い真空下で濃縮させた。50〜70%の酢酸エチル−ヘキサンで溶離しながら残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を白い固形物（融点135〜136℃）で得た（29mg）。
実施例８：2-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
Figure 0004373926
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-チオモルホリン-4-イルメチルペンタン-2-オール（実施例６）（65mg）のCH2Cl2（2mL)溶液に、過酸化水素溶液（30%質量/質量、水溶液、46.8μL）) を含むトリフルオロ酢酸（0.5mL）を添加した。得られた混合物を3.5日間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を終わらせ、ジエチルエーテルで２回抽出を行った。有機相を合わせて塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させた。分取TLC（50%酢酸エチル−ヘキサン＋0.2%トリエチルアミンで溶離）で残渣を精製し、標記化合物を透明な油状物質として得た（13.1mg）。
実施例９：2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]チアジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
Figure 0004373926
2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシラン（118mg）及び3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン（H.I. El-Subbagh等の「Arch. Pharm. Med. Chem.」332巻、19-24ページ（1999））（122mg）を含むジメチルホルムアミド（1mL）溶液を140℃で73時間加熱した。得られた混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させた。残渣は、クロマトトロン（chromatotron ）を用いてラジアル・クロマトグラフィー（０〜１％の酢酸エチル−ヘキサンで溶離）で精製し、標記化合物を白い固形物（融点103〜104℃）で得た（53.5mg)。
実施例１０：2-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
Figure 0004373926
2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシラン（98.7mg）及び2,6-ジメチルピペラジン（77.2mg）を含むジメチルホルムアミド（1mL）溶液を100℃で５時間加熱した。得られた混合物をジエチルエーテルで希釈し、水と塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1:98.5:0.5のメタノール−塩化メチレン−トリエチルアミンで溶離）で精製し、標記化合物を白い固形物（融点61〜62℃）で得た（97.3mg）。
実施例１１：1-｛4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル｝エタノンの合成
Figure 0004373926
2-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール（18mg）の塩化メチレン（1mL）溶液に、ピリジン（55.8μL）と無水酢酸（43.4μL）を続けて添加した。得られた混合物を一晩攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を終わらせ、塩化メチレンで２回抽出を行った。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（50%酢酸エチル−ヘキサンで溶離）で精製し、標記化合物を透明な油状物質として得た（20mg）。
実施例１２：4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルバルデヒドの合成
Figure 0004373926
2-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール（20mg）の塩化メチレン（1mL）溶液に、０℃でピリジン（60.7μL)と無水ギ酸（塩化メチレン0.5mL中、2M)を続けて添加した。（無水ギ酸は、塩化メチレン中で１当量の1,3-ジイソプロピルカルボジイミドを２当量のギ酸にゆっくり添加することによって新たに調製した。できあがった懸濁液を１時間攪拌して濾過した。）得られた混合物を一晩20時間攪拌し、綿栓で濾過し半飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで２回抽出を行った。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（5%メタノール−塩化メチレンで溶離）で精製し、標記化合物を透明な油状物質として得た（19.3mg）。
実施例１３：4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オンの合成
Figure 0004373926
2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシラン（105mg）及び3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン（R.E. TenBrink等の「J. Med. Chem.」37巻、758-768ページ（1994））（267mg）を含むジメチルホルムアミド（0.75mL）溶液を140℃で45時間加熱した。得られた混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出を行った。有機相を合わせて塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（30%酢酸エチル−ヘキサンで溶離）で精製し、標記化合物を淡い黄色の固形物（融点69〜71℃）として得た（67.8mg）。
実施例１４：4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オンの合成
Figure 0004373926
2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシラン（98.8mg）及び1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン（165mg）（3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オンについての記載と同様の手順に従って、少量の位置異性体として調製；R.E. TenBrink等の「J. Med. Chem.」37巻、758-768ページ（1994））を含むジメチルホルムアミド（0.75mL）溶液を140℃で60時間加熱した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出を行った。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20%酢酸エチル−ヘキサンで溶離）で精製し、標記化合物を淡い黄色の固形物（融点132〜134℃）として得た（16.2mg）。
実施例１５：1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-ヒドロキシメチル-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
4-ヒドロキシキノリン（5.0g）と、水酸化ナトリウム水溶液（1M、42mL）と、ホルムアルデヒド溶液（水中37%、6mL）との混合物を45℃で18.5時間加熱した。反応混合物を濾過し、2NのHCl（21mL）で酸性化し、酢酸エチルで抽出を行った。水性層を冷却して、4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルキノリン（2.0g）を白色固形物として得た。
2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシラン（344mg）と4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルキノリン（412mg）とを含む無水エタノール（2.5mL）の懸濁液に、ナトリウムエトキシド（21質量％のエタノール溶液、439μL）を添加した。85℃で17時間加熱した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出を行った。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（80〜100%酢酸エチル−ヘキサンで溶離）で精製し、標記化合物を白色固形物（融点183〜184℃）として得た（405mg）。
実施例１６：1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メトキシメチル-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-ヒドロキシメチル-1H-キノリン-4-オン（51.5mg）と酸化銀(I)（127mg）とを含むアセトニトリル（3mL）の懸濁液に、ヨウ化メチル（68.5μL）を添加した。50℃で15時間加熱した後、反応混合物を濾過し真空下で濃縮させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50〜70%酢酸エチル−ヘキサンで溶離）で精製し、標記化合物を白色固形物として得た（37.5mg）。
実施例１７：1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-イミノ-4H-キノリン-1-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
Figure 0004373926
4-アミノキノリン（H. Shinkai等の「J. Med. Chem.」43巻、4667-4677ページ（2000））（251mg）と、クロロトリフェニルメタン（533mg）と、トリエチルアミン（266μL）の混合物を含む塩化メチレン（5mL）を室温で24時間攪拌した。その後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで２回抽出を行った。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50%酢酸エチル−ヘキサンで溶離）で精製し、キノリン-4-イルトリチルアミンを淡い黄色の気泡体として得た（610mg）。
無水ジメチルスルホキシド（3.4mL）及びテトラヒドロフラン（0.6mL）にキノリン-4-イルトリチルアミン（428mg）を懸濁させた懸濁液に、水素化ナトリウム（44.3mg、60%鉱物油分散液）を一度に添加した。30分後、2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシラン（292mg）を添加し、得られた混合物を３時間攪拌した。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出を行った。有機相を合わせて、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0.2%トリエチルアミン−酢酸エチルで溶離）で精製したところ、キノリン-4-イルトリチルアミンと生成物である1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-[4-(トリチルイミノ)-4H-キノリン-1-イルメチル]ペンタン-2-オール（480mg）を２：１の混合物で得た。生成物の方は特に精製することなく用いた。
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-[4-(トリチルイミノ)-4H-キノリン-1-イルメチル]ペンタン-2-オール（470mg）の塩化メチレン（50mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（2mL）を添加した。２時間後、トリフルオロ酢酸（1mL）をもう一度加え、混合物をさらに４時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり添加して反応を終了させ、酢酸エチルで２回抽出を行った。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（8〜10%メタノール−塩化メチレンで溶離）で精製したところ、標記化合物を得た（84.2mg）。融点：137〜140℃
実施例１８：1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(3-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
氷浴中、3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)ブチル]ベンズアルデヒド（0.05g、0.12mmol）と、ジクロロエタン（3.0mL）と、酢酸（0.09mL、1.46mmol）との溶液に、モルホリン（0.26mL、3.00mmol)を加えた。この溶液を室温まで温め、0.5時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.06g、0.30mmol）を加え、反応系を室温で攪拌した。3.0時間後、溶液をEtOAcと3%NH4OH（3mL）とで分けた。水性層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い、溶媒を真空下で蒸発させた。EtOAc／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーカラムから生成物を溶離させ、真空下で濃縮し、1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(3-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンを無色の固形物として得た（0.03g、45%）。
実施例１９：1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キナゾリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシラン（500mg）と2-アミノベンズアミド（1.17g）とを含むジメチルホルムアミド（2.5mL）溶液を、140℃で19.5時間加熱した。得られた混合物をジエチルエーテルで希釈し、水と塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（15〜30%酢酸エチル−ヘキサンで溶離）で精製し、2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチルアミノ]ベンズアミドを白色気泡体として得た（447mg）。
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチルアミノ]ベンズアミド（106mg）を含むトリメチルオルトギ酸エステル（6mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.1mL）を加えた。1.5時間後、反応混合物を真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（70%酢酸エチル−ヘキサンで溶離）で精製し、標記化合物を白色固形物として得た（82mg）。融点：118〜121℃
実施例２０：1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-シンノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシラン（216mg）とシンノリン-4-オール（V.G. Chapoulaud等の「Tetrahedron」56巻、5499-5507ページ（2000））（216mg）とを無水エタノール（1.2mL）に懸濁させた懸濁液に、ナトリウムエトキシド（21質量%のエタノール溶液、276μL）を加えた。85℃で16時間加熱した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い、真空下で濃縮させた。残渣を分取TLC（40%酢酸エチル−ヘキサンで溶離）で精製したところ、標記化合物を淡い黄色の固形物で得た（26mg）。融点：122〜123℃
実施例２１：1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オンの合成
Figure 0004373926
(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メタノール（1.0g）と無水塩化リチウム（0.76mg）との混合物を含むジメチルホルムアミド（10mL）を、43時間加熱還流した。その後、水酸化ナトリウム溶液（10%w/v、30mL）を添加し、できた溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。水性相を1NのHCl（21mL）で中和し、揮発性物質を真空下で取り除いた。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%メタノール−塩化メチレンで溶離）で精製した。生成物を多く含む画分を合わせて真空下で濃縮し、クロロホルム−アセトニトリル（4:1）と一緒に粉砕し、生成物の2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチルピリジン-4-オールを白色固体で得た（0.78g）。
7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン（30.0mg）と2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチルピリジン-4-オール（32.2mg）とを無水エタノール（0.25mL）に懸濁させた懸濁液に、ナトリウムエトキシド（21質量%のエタノール溶液、39.0μL）を加えた。85℃で18時間加熱した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い、真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（4〜7%メタノール−塩化メチレンで溶離）で精製し、標記化合物を白色固体で得た（10.4mg）。融点：160〜162℃
実施例２２：1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オンの合成
Figure 0004373926
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（1.36g）の無水ジメチルスルホキシド（7.7mL）懸濁液に、水素化ナトリウム（60%鉱物油分散液、246mg）を添加した。得られた溶液を室温で30分間攪拌した後、1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オン（1.63g）の無水ジメチルスルホキシド（6.5mL）溶液に滴下した。２時間後、水（100mL）を添加し、できた混合物を100mLのジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて、水で２回洗浄し塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い、真空下で濃縮させたところ、7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフランを透明な油状物質として得た（1.64g）。これをさらに精製することなく使用した。
アセトニトリル（30mL）及び水（10mL）に、7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン（535mg）を溶解させた溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（1.03g）と塩化ルテニウム(III)（1mg）を続けて添加した。２時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮を行ったところ、7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフランを黄褐色の固形物として得た（568mg）。これをさらに精製することなく使用した。
7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン（51.0mg）と3,5-ジメチルピリジン-4-オール（B. Boduszek等の「Synthesis」452-453ページ（1979））（34mg）とを無水エタノール（0.40mL）に懸濁させた懸濁液に、ナトリウムエトキシド（21質量%のエタノール溶液、52.0μL）を添加した。85℃で16時間加熱した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い、真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（4%メタノール−塩化メチレンで溶離）で精製したところ、標記化合物を白色固形物として得た（47mg）。融点：150〜152℃
実施例２３：1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,2-ジヒドロインダゾール-3-オンの合成
Figure 0004373926
2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシラン（0.29g）と1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン（0.17g）とを含む無水ジメチルスルホキシド（1mL）溶液に、ビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド（テトラヒドロフラン中1.0M、1.0mL）を添加した。14日後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い、真空下で濃縮させた。残渣を分取TLC（1%エタノール−塩化メチレンで溶離）で精製したところ、1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,2-ジヒドロインダゾール-3-オンを白色固形物として得た（91mg）。融点：141〜144℃
実施例２４：1-[2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン（2.25g、5.14mmol）のDMF（40mL）溶液に、炭酸カリウム（2.13g、15.4mmol）を添加した後、反応容器に封入して14時間120℃に加熱した。この溶液を300mLのジエチルエーテルで希釈し、200mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、100mLの水で３回、100mLの塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Na2SO3）で乾燥させ、真空下で濃縮させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（5% MeOH/CH2Cl2）で精製したところ、1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-オキソペンチル]-1H-キノリン-4-オンを茶色の気泡体として得た（1.07g、57%）。
Figure 0004373926
オーブンで乾燥させた丸底フラスコに塩化セリウム（0.27g、1.08mmol）を充填し、真空下140℃で１時間乾燥させ、さらに真空下室温で14時間乾燥させた。フラスコをセプタムで封止し、真空にしてアルゴンを充填した。THF（3mL）を添加し、スラリーに超音波処理を１時間施したところ、黄色の懸濁液を得た。このスラリーに、1mLのTHFに1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-オキソペンチル]-1H-キノリン-4-オン（0.20g、0.54mmol）を溶解させた溶液を添加した結果、濃い茶色の溶液が形成された。これを室温で１時間攪拌した後、臭化シクロプロピルマグネシウム（2.18mL、0.5mol/L）を０℃で添加した。反応系をこの温度で３時間攪拌した後、引き続き飽和塩化アンモニウム（10.0mL）を添加して反応を終了させた結果、白色析出物が形成された。ニ相性の系を濾過し、水性層を分離させた。有機層は25mLの塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い、溶媒を真空下で蒸発させたところ、黄色の油状物質を得た。純粋な生成物である、1-[2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン（2.0mg、1%）を、EtOAc−ヘキサン混合物を溶離剤として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって得た。
実施例２５：1-[2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
メタノール（0.50mL）及びTHF（0.50mL）に3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-オキソ-4H-キノリン-1-ylメチル)ブチル]ベンズアルデヒド（20.0mg、0.05mmol）を溶解させた溶液に、NaBH4（20.0mg、0.48mmol）を添加した。反応容器を封止し、45分間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、オフホワイトの固形物をEtOAc及び水に再溶解させ、分液漏斗に移した。水性層を10mLのEtOAcで２回抽出し、有機層を合わせて10mLの塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い、溶媒を真空下で蒸発させたところ、白色の気泡体を得た。この物質をクロマトグラフィーにかけ（6% MeOH/CH2Cl2、0.5% NH4OH）、所望の化合物1-[2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンを白色の気泡体として得た（6.6mg、36%）。
実施例２６：1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
アニリン（10.7g）とオキサルプロピオン酸ジエチル（21.7mL）とを含む75mLの塩化メチレンを一晩加熱還流し、室温に冷却して、1NのHCl、水、塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を真空下で取り除き、残渣(2-メチル-3-(フェニルイミノ)コハク酸ジエチルエステル)を、さらに精製することなく次に用いた。
Figure 0004373926
2-メチル-3-(フェニルイミノ)コハク酸ジエチルエステル（2.42g）を含むシリコーン油（7mL）を240〜245℃で20分間加熱してエタノールを留去し、室温に冷却した後ヘキサンで希釈し濾過を行った。固形物(3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸エチルエステル)を真空下で乾燥させた。収量：0.91g
Figure 0004373926
3-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-2-カルボン酸エチルエステル（1.42g）とNaOH水溶液（18.4mLの1N溶液）とを含む混合物を３時間加熱還流した後、室温に冷却し、濃塩酸で酸性化を行い、濾過して固形物を真空下で乾燥させた。固形物（1.1g）を10mLのシリコーン油に懸濁させ260〜265℃で10分間加熱した後、室温に冷却し、ヘキサンで希釈して濾過を行った。固形物(3-メチル-1H-キノリン-4-オン)を真空下で乾燥させた。
Figure 0004373926
3-メチル-1H-キノリン-4-オン（0.76g）と、2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシラン（0.089g）と、ナトリウムエトキシドとを含むエタノール（0.18mLの21質量%溶液）を、2mLの無水エタノール中で85℃で12時間加熱した後、室温に冷却し、ほとんどの揮発性物質を真空下で取り除いた。残渣をジエチルエーテル及びメタノールで希釈し、水及び塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを溶離剤として使い、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物をたくさん含む画分を真空下で濃縮させ、乾燥させたところ、1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オンを得た。融点：>225℃
実施例２７：1-[4-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン（0.053g）と、ヨードエタン（0.011mL）と、粉砕した炭酸カリウム（0.090g）とを含む１mLの無水DMFを80℃で18時間加熱した後、室温に冷却し、水で希釈して濾過を行った。固形物を、酢酸エチルを溶離剤としたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物が多く含まれた画分を真空下で濃縮させ、1-[4-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンを得た。融点：195〜196℃
実施例２８：1-[4-(2-ジフルオロメトキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン（0.05g）と、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸メチル（0.014mL）と、炭酸セシウム（0.195g）とを含む1.5mLのDMFを、60℃で20時間加熱した後、室温に冷却し酢酸エチルで希釈し、酢酸水溶液、水、塩水で順次洗浄した。残渣を、アセトニトリル／水を溶離剤とした逆相HPLCで精製した。生成物をたくさん含む画分を真空下で濃縮させ、1-[4-(2-ジフルオロメトキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンを得た。融点：150〜155℃
実施例２９：1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
臭化2-メトキシフェニルマグネシウムの溶液（131mL、65.7mmol、0.5MのTHF溶液）に、０℃でCuI（12.5g、65.7mmol）を添加した。反応混合物を室温にあたため、１時間攪拌した。4-メチル-1,1,1-トリフルオロペンタ-3-エン-2-オン（10.0g、65.74mmol）（PCT国際出願WO03/082280の実施例１０に記載の手順で作製）を含むジエチルエーテル（200mL）溶液を加えて、反応混合物を一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（50mL）で反応を終了させ、１回300mLの酢酸エチルを用いて３回抽出を行った。有機層を合わせて水と塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い、真空下で濃縮させた。残渣を、0〜5%の酢酸エチルを含むヘキサンを溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物をたくさん含む画分を真空下で濃縮したところ、1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンを14g（82%）得た。
Figure 0004373926
N-ブロモスクシンイミド（6.84g、38.42mmol）と、過酸化ベンゾイル（触媒量）と、1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン（10.0g、38.42mmol）との混合物を含む四塩化炭素（120mL）を２日間還流した。冷却後、溶液を水（60mL）と1.0MのNaOH（60mL）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム（Na2SO4）で乾燥させ、真空下で濃縮させたところ、1,1,1-トリフルオロ-4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンと出発原料が3:1の混合物（13.0g）として得られた。
Figure 0004373926
イリド原液の調製：
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（8.0g、36.3mmol）を含む30mLの無水DMSO溶液に、NaH（1.46g、36.35mmol、60%鉱物油分散液）を何回かに分けて添加した。できた混合物を30分間攪拌した。
エポキシドの形成：
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン（5g、14.7mmol）を含む5mLの無水DMSO溶液に、室温で14.6mLのイリド原液（17.3mmol）を５分かけて添加した。水及びジエチルエーテルで２時間後に反応を終わらせた。水性層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて、水と塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させたところ、2-[2-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシランを濃い黄色の油状物質として得た。
Figure 0004373926
2-[2-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシラン（5.0g、14.2mmol）と、4-ヒドロキシキノリン（3.08g、21.2mmol）と、ナトリウムエトキシド（21質量％のエタノール溶液、5.3mL、14.2mmol）とを含むエタノール（120mL）を85℃で14時間加熱した。反応を水で終了させ真空下で濃縮させ、ほとんどのエタノール分を除去した。残渣を塩化メチレンで希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム（NaHCO3）で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させた。生成物をジエチルエーテル−ヘキサンから析出させ、1-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンを得た（5.2g、収率73％）。
Figure 0004373926
1-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン（0.2g、0.4mmol）と、3-チオフェンボロン酸（77mg、0.6mmol）と、炭酸ナトリウム（Na2CO3; 85mg、0.8mmol）とを含むDME-MeOH-DMF（1:1.5:0.5、3.0mL）を10分間攪拌し、Pd(PPh3)4（46.2mg、0.04mmol）を添加した。この混合物をマイクロ波照射で15分間120℃で加熱した後、室温に冷却し、濾過助剤「CELITE（登録商標）」で濾過を行った。残渣をEtOAc（20mL）で希釈し、NaOH水溶液（1.0M、10mL）、水、塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を真空下で取り除いた。シリカゲルクロマトグラフィーの後に逆相HPLCを行って残渣を精製し、60mg（30%）の1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンを白色気泡体として得た。
実施例３０：1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン（32mg、0.06mmol）を含む塩化メチレン（1mL）溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、BBr3（0.06mL、0.6mmol）を加えた。混合物を室温まで上げ、３時間攪拌した後、０℃に冷却し、２日間攪拌し、メタノール（5mL）で反応を終了させた。揮発性物質を真空下で取り除き、残渣を酢酸エチル（10mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（5mL）と塩水（5mL）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を真空下で取り除き、逆相HPLCで残渣を精製したところ、1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-チオフェン3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン（20mg、68%）を得た。
実施例３１：1-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
1-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン（200mg、0.4mmol）と、Pd(OAc)2（9 mg、0.04mmol）と、DCyBPP（(2-ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、28mg、0.08mmol）と、KF（93mg、1.6mmol）とを含むトルエン／THF（3/2mL）を、室温においてフェニルボロン酸（98mg、0.8mmol）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濾過助剤「CELITE（登録商標）」で濾過を行った。残渣をEtOAc（20mL）で希釈し、NaOH水溶液（1.0M、10mL）、水、塩水（10mL）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い、溶媒分を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーの後に逆相HPLCを行って残渣を精製し、1-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンを白色固体として得た。
実施例３２：1-[4-(5-アセチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
1-[4-(-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン（200mg、0.4mmol）と、1-ビニルオキシブタン（0.26mL、2.0mmol）と、Pd(OAc)2（5mg、0.02mmol）と、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（DPPP）（10.5mg、0.03mmol）と、K2CO3（66.34mg、0.48mmol）と、水（0.1mL）とを含むDMF（1mL）をマイクロ波照射により122℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を5mLの5％HClに注ぎ、30分間攪拌し、１回につき10mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、10%のK2CO3水溶液で洗浄し乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーの後に逆相HPLCを行って残渣を精製し、50mg（収率27%）の1-[4-(5-アセチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンを白色固形物で得た。
実施例３３：3-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5-トリフルオロメチル-1H-ピリジン-2-オンの合成
Figure 0004373926
3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-オール（135mg、0.68mmol）を含む1mLのEtOHを、1Mナトリウムエトキシドのエタノール溶液（0.13mL）に添加し、密封容器内で85℃で５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシランを加え、混合物を密封容器で一晩85℃に加熱した。揮発性物質を真空下で取り除き、残渣を水で希釈しEtOAcで抽出した。有機抽出層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。残渣をPLCプレート（ヘキサン−EtOAc（8:2））で精製したところ、125mgの3-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5-トリフルオロメチル-1H-ピリジン-2-オンを固形物として得た。
実施例３４：1-｛4-[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
3-ブロモアセトフェノン（9.9mL、0.075mol）と、シアノ酢酸メチル（9.8mL、0.112mmol、1.5当量）と、ベンジルアミン（0.87mL、0.008mol、0.1当量）と、酢酸（4.3mL）とを含む110mLのトルエン溶液を一晩還流し、水を共沸除去した。反応系を真空下で濃縮させ、ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物である(Z)-3-(3-ブロモフェニル)-2-シアノブタ-2-エン酸メチルエステルを溶離した。収量：14.13g（67%）
ソックスレー抽出器で抽出精製したCuI（14.28g、0.075mol、1.5当量）を150mLの無水ジエチルエーテルに懸濁させた懸濁液（０℃に冷却）に、メチルリチウム（84.4mL、0.135mol、2.7当量）を1.6M含むジエチルエーテル溶液を添加した。できた混合物を10分間攪拌して、-25℃に冷却し、(Z)-3-(3-ブロモフェニル)-2-シアノブタ-2-エン酸メチルエステル（14.13g、0.05mol）を溶解させた150mLの無水ジエチルエーテル溶液を滴下した。混合物を-25℃で30分間攪拌し、室温にもどし一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い、真空下で濃縮させたところ、茶色の油状物質を得た。この油状物質を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、3-(3-ブロモフェニル)-2-シアノ-3-メチル酪酸メチルエステルを得た。収量：8.88g（60%）
3-(3-ブロモフェニル)-2-シアノ-3-メチル酪酸メチルエステル（8.88g、28.6mmol）と、塩化ナトリウム（4.69g、80.2mmol、2.8当量）とを含む74mLのジメチルスルホキシドと、3.5mLの水との混合物を一晩還流した。反応系を冷却して塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わて水と塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い、真空下で濃縮させたところ、油状物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離で生成物を溶離した。生成物が含まれた画分を集めて真空下で濃縮させたところ、暗い茶色の油状物質である3-(3-ブロモフェニル)-3-メチルブチロニトリルを得た。収量：5.1g（75%）
3-(3-ブロモフェニル)-3-メチルブチロニトリル（5.1g、21mmol）を含む無水塩化メチレン（94mL）に、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中、1M）を滴下した。反応系を１時間攪拌し、ゆっくりと室温にあたため、ロッシェル塩の飽和水溶液で終了させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い、真空下で濃縮させたところ、油状物質を得た。この油状物質をヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3-(3-ブロモフェニル)-3-メチルブチルアルデヒドを溶離した。
3-(3-ブロモフェニル)-3-メチルブチルアルデヒド（3.1g、12.8mmol）の0.5Mトリメチル(トリフルオロメチル)シラン溶液を含むTHF（25.7mL、12.8mmol）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（2.6mLの1M THF溶液）を２分かけて添加した。混合物を30分間攪拌した後、さらに10.3mLの1M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液を加えた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い、真空下で濃縮させた。残渣をヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、4-(3-ブロモフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オールを溶離した。収量：2.048g（51%）
4-(3-ブロモフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール（2.05g、6.58mmol）を含むジクロロメタン（33mL）溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（3.9g、9.2mmol）を添加した。混合物を48時間攪拌した後、真空下で濃縮させた。残渣をヘキサンで希釈し、濾過を行った。濾液を真空下で濃縮させ、ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物4-(3-ブロモフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンを溶離した。収量：68mg（34%）
4-(3-ブロモフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン（68mg、2.2mmol）を含む2.9mLの無水DMSO溶液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムのイリドの溶液（3.3mLの0.8M DMSO溶液。2.66g（12.1mmol）のヨウ化トリメチルスルホキソニウムを15mLの無水DMSOに加え、483mgの60% NaHを含む鉱物油（12.1mmol）を何回かに分けて添加して30分間ねかせて作製した溶液）を５分かけて添加した。混合物を２時間攪拌し、水と酢酸エチルで反応を終了させた。有機相を水と塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を真空下で取り除き、黄色の油状物質である2-[2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシランを得た。これは特に精製することなく使用した。
2-[2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシランと、4-ヒドロキシキノリン（2当量）と、ナトリウムエトキシド（21質量%のエタノール溶液、1当量）とを含むエタノールを85℃で14時間加熱し、水で反応を終わらせ、真空下で濃縮してエタノール分をほとんど取り除いた。残渣を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩化メチレンとで希釈した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い、真空下で濃縮させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物をたくさん含む画分を濃縮したところ、1-[4-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンを得た。
1-[4-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン（30mg、0.064mmol）と、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸（9mg、0.064mmol、1当量）と、ビスジクロロトリフェニルホスフィノパラジウム(II)（触媒量）と、炭酸セシウム（21mg、0.064mmol）とを含む1.1mLのエチレングリコールジメチルエーテル−水−エタノール（7:3:2）の脱ガスを行い、バイアルに密封して160℃で300秒間マイクロ波を２回照射した。反応系を室温に冷却し、濾過助剤「CELITE（登録商標）」で濾過を行った。濾液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で揮発性物質を取り除いて得た残渣をHPLCで精製し、1-｛4-[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オンを得た。
実施例３５：1-[4-(3-シクロプロパンカルボニルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
2-(3-ブロモフェニル)-[1,3]ジオキサン（52.6mL、THF中0.25M、13.1mmol）から誘導されるグリニャール試薬溶液に、０℃でヨウ化銅(I)（25g、13.1mmol）を添加した。45分後、1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタ-3-エン-2-オン（2g、13.1mmol）を加え、反応混合物をゆっくり室温に戻し一晩攪拌した。混合物の反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で終了させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。残渣をヘキサンと一緒にして粉砕して濾過を行った。濾液を真空下で濃縮させたところ、4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンを得た。
4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン（1g、3mmol）を含む4.1mLの無水DMSO溶液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムのナトリウムイリド（3.0mLの0.8M DMSO溶液）を５分かけて添加した。反応系を２時間攪拌した後、水と酢酸エチルで反応を終了させた。有機相を水と塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で揮発性物質を除去し、2-｛3-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]フェニル｝-[1,3]ジオキサンを黄色の油状物質として得た。
2-｛3-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]フェニル｝-[1,3]ジオキサン（0.910g、2.75mmol）と、4-ヒドロキシキノリン（806mg、5.55mmol）と、ナトリウムエトキシド（21質量%含むエタノール溶液、1.03mL、2.7mmol）とを含むエタノール（7.7mL）を容器にいれふたをして、85℃で14時間加熱した。混合物の反応を水で終了させ、真空下で濃縮してエタノールをほとんど除去した。残渣を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩化メチレンで希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。酢酸エチル-ヘキサンを溶離剤としたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製した。生成物をたくさん含む画分を真空下で濃縮し、1-[4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンを得た。
1-[4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン（0.99g、2.09mmol）と、エタノール（66mL）と、水（13.2mL）と、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸（262mg、1.04mmol）とを含む混合物を３時間にわたり加熱還流した。室温に冷却し真空下で濃縮し、エタノールを除去した。残渣を酢酸エチルと水で希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で揮発性物質を除去し、3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)ブチル]ベンズアルデヒドを得た。収量：77mg（89%）
3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)ブチル]ベンズアルデヒド（0.10g、0.24mmol）を含む無水テトラヒドロフラン（5mL）溶液を氷／イソプロパノール浴で冷却し、そこに臭化シクロプロピルマグネシウム（0.71mL、0.84MのTHF溶液、0.6mmol）を滴下した。混合物をゆっくり室温まで戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。残渣とヒドラジンとを含むTHFを数時間攪拌した後、濾過を行った。真空下で揮発性物質を除去し、アルコールの1-｛4-[3-(シクロプロピルヒドロキシメチル)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オンを得た。
1-｛4-[3-(シクロプロピルヒドロキシメチル)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン（26mg、0.057mmol）とMnO2（5mg、0.57mmol）とを含む塩化メチレン（2mL）を48時間室温でアルゴン雰囲気下攪拌した後、濾過助剤「CELITE（登録商標）」で濾過を行った。濾液を真空下で濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製したところ、1-[4-(3-シクロプロパンカルボニルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンを得た。収量：9mg（35%）
実施例３６ａ及び３６ｂ：1-(2-ヒドロキシ-4-｛3-[1-(ヒドロキシイミノ)エチル]フェニル｝-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン及び1-(2-ヒドロキシ-4-｛3-[1-(メトキシイミノ)エチル]フェニル｝-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
3-ブロモアセトフェノン（10mL、75.6mmol）と、エチレングリコール（10.1mL、181mmol）と、p-トルエンスルホン酸水和物とを含むトルエン（120mL）を加熱し水を共沸除去した。４時間後、エチレングリコールをもう一度添加し、混合物を48時間加熱還流した。反応系を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で揮発性物質を除去して得た残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を多く含んだ画分を濃縮し、2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-[1,3]ジオキソランを透明な油状物質として得た。収量：2.44g
2-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-[1,3]ジオキソラン（1g）を含むTHF（5mL）溶液に、マグネシウム金属（0.2g）を分けて添加し、反応系を30分間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、CuBr-DMS錯体（846mg、4.11mmol）を添加した。混合物を３分間室温で攪拌した後、０℃に冷却し、1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタ-3-エン-2-オン（62mg、4.11mmol）を含む20mLのTHFを滴下した。混合物を30分間０℃で攪拌した後、室温に戻し一晩攪拌し、塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルで反応を終わらせた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮させて得た残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を多く含んだ画分を真空下で濃縮し、0.56gの1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル]ペンタン-2-オンを得た。
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル]ペンタン-2-オン（0.56g、1.8mmol）を含む無水DMSO（2.3mL）溶液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムのナトリウムイリド（2.6mL、0.8MのDMSO溶液）を５分かけて添加した。混合物を２時間攪拌した後、水で反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水と塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を真空下で濃縮させ、黄色い油状物質の2-｛3-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]フェニル｝-2-メチル-[1,3]ジオキソランを得たが、特に精製することなく使った。
2-｛3-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]フェニル｝-2-メチル-[1,3]ジオキソラン（0.514g、1.55mmol）と、4-ヒドロキシキノリン（0.433g、2.98mmol）と、ナトリウムエトキシド（21質量%のエタノール溶液、0.55mL、1.49mmol）とを含むエタノール（4.2mL）を85℃で14時間加熱した後、室温まで冷却し水で反応を終了させ、真空下で濃縮させエタノール分をほとんど除去した。残渣を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。残渣を、酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を多く含んだ画分を真空下で濃縮させ、1-｛2-ヒドロキシ-4-メチル-4-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-yl)フェニル]-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オンを得た。収量：0.35g
1-｛2-ヒドロキシ-4-メチル-4-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル]-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン（0.35g、0.75mmol）と、エタノール（24mL）と、水（4.8mL）と、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸（95mg、0.37mmol）とを含む混合物を３時間加熱還流した後、室温まで冷却し、真空下で濃縮させエタノール分をほとんど除去した。残渣を酢酸エチルと水で希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で揮発性物質を除去し、1-[4-(3-アセチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンを得た。収量：0.27g（84%）
1-[4-(3-アセチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン（60mg、0.14mmol）と、炭酸カリウム（79mg、0.57mmol）と、ヒドロキシアミン塩酸塩（39mg、0.55mmol）とを含むメタノール（1mL）を、65℃で３時間加熱し、室温まで冷却し真空下で濃縮させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ真空下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1-(2-ヒドロキシ-4-｛3-[1-(ヒドロキシイミノ)エチル]フェニル｝-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オンを得た。収量：38mg
1-[4-(3-アセチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン（55mg、0.12mmol）と、炭酸カリウム（72mg、0.52mmol）と、メトキシアミン塩酸塩（42mg、0.51mmol）を含む1mLのメタノールを、65℃で３時間加熱し、室温まで冷却して真空下で濃縮させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1-(2-ヒドロキシ-4-｛3-[1-(メトキシイミノ)エチル]フェニル｝-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オンを得た。収量：48mg
実施例３７：1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
10g（29mmol）の4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルを20mLの酢酸（HOAc）に溶解さた溶液に、1.55mL（30mmol）の臭素の10mL酢酸溶液を滴下した。反応をプロトンNMRで観察した。0.5mLのBr2をさらに加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮させ11.7g（95%）の4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルを得た。
1.25g（33mmol）の水素化アルミニウムリチウムを懸濁させた50mLのTHF懸濁液に、11.7g（27.5mmol）の4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルを含む20mLのTHF溶液を０℃で滴下した。反応系を室温に戻し２時間攪拌した後、０℃に冷却し、水と1NのHClを順次用いて慎重に反応を終わらせ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。残渣をヘキサンと一緒に粉砕し、固形物を濾過により回収したところ、7.6g（72%）の4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオールを得た。
7.6g（20mmol）の4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオールと、0.754g（4mmol）のp-トルエンスルホン酸一水和物とを含む200mLのアセトンを室温で６日間攪拌し、揮発性物質を真空下で取り除いた。残渣をEtOAcに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下で濃縮させた。残渣をジエチルエーテルで抽出し、濾液を真空下で濃縮させ、6.3g（75%）の5-ブロモ-7-[2-(2,2-ジメチル-4-トリフルオロメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-1,1-ジメチルエチル]-2,3-ジヒドロベンゾフランを得た。
1g（2.4mmol）の5-ブロモ-7-[2-(2,2-ジメチル-4-トリフルオロメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-1,1-ジメチルエチル]-2,3-ジヒドロベンゾフランを含む20mLのTHF溶液に、1.05mL（2.6mmol）の2.5Mのn-BuLiヘキサン溶液を-78℃において添加した。20分後、0.255mL（2.8mmol）のニ硫化メチルを添加し、反応系を室温に戻した。反応をTLCで観察した。混合物を-78℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応を終わらせジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮したところ、0.89gの油状物質を得たが、これを、5〜40%の塩化メチレンを含むヘキサンを溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物を多く含んだ画分を真空下で濃縮したところ、0.31g（34%）の7-[2-(2,2-ジメチル-4-トリフルオロメチル-[1,3]ジオキソラン-4-yl)-1,1-ジメチルエチル]-5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフランを得た。
0.31gの7-[2-(2,2-ジメチル-4-トリフルオロメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-1,1-ジメチルエチル]-5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフランと、0.015gのp-トルエンスルホン酸（p-TsOH）一水和物とを含むメタノール（10mL）溶液を、室温で７日間攪拌し、１分間加熱還流し、揮発性物質を真空下で取り除いた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して濾過を行った。固形物を水とヘキサンで洗浄し、乾燥させ0.235gの4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオールを得た。
0.313g（0.8mmol）の4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオールと、0.06mLの塩化メタンスルホニルとを含む10mLのMeOHCH2Cl2溶液に、0.015g（0.08mmol）のp-TsOH一水和物を０℃で添加した。混合物の温度を室温に戻し一晩攪拌した後、(0.01g)のp-TsOH一水和物をさらに加えた。混合物を３日間攪拌した後、真空下で濃縮させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、固形物を濾過により回収した。この固形物を水とヘキサンで洗浄して乾燥させて得た0.235g（84%）の固形物を、10mLのTHFに溶解させて０℃に冷却した。NaH（0.064g、60%のオイル分散液）を加えて、混合物の温度を室温に戻して一晩攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（NH4Cl）を加えて反応を終わらせ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。残渣をPLCプレート（ヘキサン−EtOAc（95:5））で精製したところ、0.145gの7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフランを得た。
実施例３５に従って、7-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]-5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフランを、4-ヒドロキシキノリン及びナトリウムエトキシドと反応させ、1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンを得た。
0.03g（0.06mmol）の1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンと、0.04g（0.18mmol）のNaIO4とを含む３mLのアセトニトリル及び１mLの水との溶液に、室温で触媒量のRuCl3を添加した。混合物を30分間攪拌した後、水で希釈しEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。残渣を、ジクロロメタン−メタノール（CH2Cl2/MeOH、95:5）で溶離しながらPLCプレートで精製し、0.008g（27%）の1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンを得た。
実施例３８：1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)プロパン-2-オンの合成
Figure 0004373926
10.0g（60mmol）の6-フルオロクロマン-4-オンと、7.9mL（90mmol）のシアノ酢酸メチルと、0.54mL（5mmol）のベンジルアミンと、3mLの酢酸とを含む100mLのトルエンを、加熱還流し水を共沸除去した。18時間後、シアノ酢酸メチルと酢酸をさらに加えた。反応をTLCで観察して、反応系を窒素気流下で濃縮した。EtOAc−ヘキサン（1:9）を用いて残渣をシリカゲルパッドに通したところ、3.4g（22%）のシアノ-[6-フルオロクロマン-(4E/Z)-イリデン]酢酸メチルエステルを幾何異性体の混合物として得た。
4.3g（22.6mmol）のヨウ化銅(I)を懸濁させた75mLのジエチルエーテルの冷却した（０℃）懸濁液に、26mL（41.6mmol）のメチルリチウムの1.6Mジエチルエーテル溶液を添加した。５分後、混合物を-20℃に冷却し、3.36g（13.6mmol）のシアノ-[6-フルオロクロマン-(4E/Z)-イリデン]酢酸メチルエステルのジエチルエーテル（20mL）溶液を加えた。混合物の温度をゆっくりと室温に戻し、プロトンNMRで観察した。反応系を-78℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終わらせ室温に戻した。その後、混合物を珪藻土で濾過し、水性層を分取してジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮させたところ、3.1g（86%）のシアノ-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)酢酸メチルエステルをジアステレオ異性体の混合物として得たが、特に精製することなく使った。
3.1g（11.8mmol）のシアノ-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)酢酸メチルエステルと、2.47g（42.4mmol）の塩化ナトリウムとを含む30mLの吸湿（wet）DMSOをあたためて還流した。反応をTLCで観察した。４時間後、反応系を冷却し水で希釈してジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて水で４回、さらに塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ真空下で濃縮させたところ、2.1g（87%）の(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)アセトニトリルを油状物質として得た。
2.1g（10.2mmol）の(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)アセトニトリルを含む30mLのジクロロメタン溶液を冷却（-40℃）し、そこに11.4mL（11.4mmol）の水素化ジイソブチルアルミニウムの1Mジクロロメタン溶液を添加した。混合物を室温に戻してから１時間後、混合物を最小量の水で慎重に反応を終わらせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、珪藻土で濾過して真空下で濃縮させた。1.7g（80%）の(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)アセトアルデヒドを油状物質として得たが、特に精製することなく使った。
1.7g（8.16mmol）の(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)アセトアルデヒドと、1.69mL（11.4mmol）のトリメチル(トリフルオロメチル)シランとを含む15mLのテトラヒドロフランに、１mL（1mmol）のフッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液を加えた。混合物を１時間攪拌した後、9mL（9mmol）のフッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液をさらに加えた。18時間後、混合物を真空下で濃縮させ、1NHCl水溶液で希釈し、１回に50mLのジエチルエーテルを使って３回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮させたところ、2.4gの粗生成物である1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)プロパン-2-オールをジアステレオ異性体の混合物として得た。粗生成物のオイルは特に精製せずに使用した。
2.4g（8.62mmol）の1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イル)プロパン-2-オールを含む20mLのジクロロメタン溶液に、11.8mmolのDess-Martinペルヨージナンを添加した。18時間後、混合物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルのパッドを通過させ、EtOAc−ヘキサン（1:9）で洗浄したところ、1.05g（44%）の標記化合物を油状物質として得た。
以下のトリフルオロメチルケトンも実施例３４の方法で調製した。
1,1,1-トリフルオロ-3-(1-メチルインダン-1-イル)プロパン-2-オン、
1,1,1-トリフルオロ-3-(6-フルオロクロマン-4-イル)プロパン-2-オン（メチル銅酸塩の工程を先に行い、標準的な水素添加の条件（Pd/C、H2雰囲気下）のもとで二重結合の還元を行い調製した）、
3-クロマン-4-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン及び
4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン。
実施例３９：1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イルエタノンの合成
Figure 0004373926
10gのベンゾ[1,3]ジオキソール-4-カルバルデヒドを含む200mLのTHF溶液を冷却し（-78℃）、そこに添加漏斗で1.6MのMeLiを含むジエチルエーテル溶液43.7mLを加えた。反応系をゆっくり室温に戻し一晩攪拌した。反応をTLCで観察した。その後、混合物を-78℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終了させ、真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ真空下で濃縮したところ、放置後、11gの1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イルエタノールが茶色の油状物質として結晶化した。
11gの1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イルエタノールの100mLのTHF溶液に、17.26gのMnO2を１度に添加し、反応をTLCで観察した。数時間後、TLCにより新しい生成物と出発物質の存在が確認された。さらにMnO2を加えた。反応が完了していないことがTLCからわかった。混合物を濾過助剤「CELITE（登録商標）」で濾過し真空下で濃縮させたところ、局所的に結晶化した油状物質を得た。9.24mLの塩化オキサリルを含む120mLの塩化メチレン溶液を冷却し（-60℃）、そこに15mLのDMSOを含む20mLの塩化メチレン溶液を加えた。10分後、上記のアルコール／ケトン混合物（53mmol）を含む20mLの塩化メチレン溶液を添加した。15分後、44.3mLのトリエチルアミンを加えた。反応系を一晩放置してゆっくり室温にもどした後、氷に注いだ。有機層を分取し、100mLの水で洗浄することを５回繰り返し、さらに塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過を行い、真空下で濃縮させ、黄褐色の固形物を得た。ヘキサンと一緒に粉砕して9.33gの標記化合物を得た。
実施例３４に従って、1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イルエタノンを対応のトリフルオロメチルケトンに変換した。
実施例４０：2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルヘキサン酸エチルエステルの合成
Figure 0004373926
5g（38mmol）の2-フェニルプロピオニトリルを含む50mLのDMSO溶液に、1MのNaHMDSを含むTHF溶液42mLを添加した。15分後、反応系を０℃に冷却し、4.6mLのヨウ化エチルを加えた。反応をTLCで観察した。30分後、混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて水で４回洗浄し、さらに塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させたところ、6.1gの2-メチル-2-フェニルブチロニトリルを油状物質として得た。
6.1gの2-メチル-2-フェニルブチロニトリルを含む50mLの塩化メチレン溶液に、1MのDIBAlを含む塩化メチレン溶液57mLを室温で滴下した。反応をTLCで観察した。30分後、反応物を100mLの1N塩酸水溶液に慎重に注ぎ、有機層を分取し真空下で濃縮させた。残渣をジエチルエーテルで希釈し、水性層と合わせジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ真空下で濃縮させた。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（0〜2%）で溶離しながらシリカゲルカラムで精製し、4.2gの2-メチル-2-フェニルブチルアルデヒドを無色の油状物質として得た。
7.4gの（ジエトキシホスホリル)エトキシ酢酸エチルエステルを含む30mLのTHF溶液を冷却（０℃）して、そこに1.8MのLDAを含む溶液16mLを添加した。30分後、4.2gの2-メチル-2-フェニルブチルアルデヒドを含む30mLのTHFをシリンジで滴下した。混合物を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終了させ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ真空下で濃縮させ、8.3gの2-エトキシ-4-メチル-4-フェニルヘキサ-2-エン酸エチルエステルをオレンジ色の油状物質として、かつ、幾何異性体の混合物（2:1）として得た。
8.3gの2-エトキシ-4-メチル-4-フェニルヘキサ-2-エン酸エチルエステルを含む25mLの酢酸溶液に、1M硫酸(H2SO4)水溶液116mLを添加した。反応系を室温で数時間攪拌した。反応をTLCで観察した。反応系を100℃で一晩温めた。さらに、2mLの濃硫酸と20mLの酢酸を加えた。１時間後、反応系を室温まで冷却しジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて水で４回洗浄し、さらに塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空下で濃縮させたところ、2.5gのオレンジ色の油状物質を得た。プロトンNMRにより、マイナーな異性体とアルデヒドとの1:1の混合物であることがわかった。水性層をEtOAcで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮させたところ、茶色の液体を得た。NMRによると、所望の生成物の混合物がケト酸であることがわかった。混合物を200mLのエタノールで希釈し、1mLの濃塩酸を加えて、混合物を一晩還流した。反応系を室温まで冷却して真空下で濃縮させた。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させたところ、4.3gの4-メチル-2-オキソ-4-フェニルヘキサン酸エチルエステルをオレンジ色の油状物質として得た。
4.3gの4-メチル-2-オキソ-4-フェニルヘキサン酸エチルエステルと3.6mLのトリフルオロメチルトリメチルシランとを含む50mLのTHF溶液に、1.5mL（0.1当量）の1MのTBAFを含むTHFを添加した。反応系を、ケトエステルがTLCですべてなくなるまで攪拌した。30分後、17.5mLのTBAFを加えた。１時間後、混合物を真空下で濃縮させ、残渣を1Nの塩酸水溶液で希釈しジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い真空下で濃縮させたところ、茶色の油状物質を得た。残渣をヘキサンで希釈し（濁った状態）、活性炭で処理し濾過助剤「CELITE（登録商標）」で濾過して真空下で濃縮したところ、3.8gの2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルヘキサン酸エチルエステルを、薄い緑色の油状のジアステレオ異性体混合物として得た。
実施例１にしたがって、エステルのジアステレオ異性体混合物を対応のエポキシドに変換した。
実施例４１：6-ブロモ-4-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]ベンゾ[1,3]ジオキソールの合成
Figure 0004373926
0.1g（0.35mmol）の4-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]ベンゾ[1,3]ジオキソールを含む5mLのTHF溶液に、0.06g（0.35mmol）のN-ブロモスクシンイミドを添加した。反応をTLCで観察した。一晩攪拌した後、TLCにより出発物質と少しだけ極性のある新たなスポットが示された。反応系を真空下で濃縮させ、残渣をヘキサンで希釈した。得られた懸濁液を濾過して不溶物を取り除き、濾液を酢酸エチル−ヘキサン（0〜10%）で溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。プロトンNMRにより、出発物質と生成物との混合物（3.5:1）の油状物質を得た。この残渣を3mLのアセトニトリルに溶解させ、0.06g（0.35mmol）のN-ブロモスクシンイミドを添加した。３時間後、TLCにより反応の完成が示され上記のように終了させたところ、0.07g（54%）の6-ブロモ-4-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]ベンゾ[1,3]ジオキソールを黄色の油状物質として得た。
実施例４２：1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,3-ジヒドロインドール-2-オンの合成
Figure 0004373926
42mg（0.31mmol）のオキシンドールを含む１mLのDMF溶液に、10mg（0.39mmol）の60%水酸化ナトリウムを含む鉱物油を添加した。水素の発生終了後、50mg（0.17mmol）の2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-トリフルオロメチルオキシランを加えて、混合物を75℃に加熱した。反応をTLCで観察した（酢酸エチル−ヘキサン（15:85））。40分後、混合物を冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、１回に5mLの酢酸エチルを用い３回希釈した。有機層を合わせて5mLの塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ真空下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル分取プレート（2 x 1mm、酢酸エチル−ヘキサン（15:85））でクロマトグラフィーを行った。分取プレートから得た物質をジクロロメタン−ヘキサン−エーテルから再結晶させたところ、14mgの標記化合物を得た。
実施例４３：1-[2-ジフルオロメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンの合成
Figure 0004373926
4-フルオロフェノール（25.3g）と塩化ジメチルアクリロイル（25.9g）とを含むジイソプロピルエーテル（500mL）溶液を氷浴で冷却し、そこにトリエチルアミン（35mL）を20分かけて滴下した。１時間後、反応混合物を水と塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物のエステルを得た。真空下での留去により、ジメチルアクリレート 4-フルオロフェニルエステル（38.20g、87%）を得た。
Figure 0004373926
三塩化アルミニウム（18.0g）を二硫化炭素（30mL）に攪拌懸濁させた懸濁液に、ジメチルアクリレート 4-フルオロフェニルエステル（18.0g、92.7mmol）を0.5時間かけて滴下した。反応混合物を室温で14.0時間攪拌した。反応物を氷上に注ぎ、酢酸エチル−ヘキサン（1:10、200mL）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を低温のヘキサンと一緒に粉砕し、無色の結晶質6-フルオロ-4,4-ジメチルクロマン-2-オン（13.9g、77%）を得た。
Figure 0004373926
6-フルオロ-4,4-ジメチルクロマン-2-オン（5.40g）を溶解させたDMSO（20.0mL）溶液に、水酸化カリウム（6.00g）を溶解した水溶液（10.0mL）を５分かけて添加した。20分後、ヨウ化メチル（4.0mL）を15分かけて何回かに分けて添加し、混合物を室温で14.0時間攪拌した。混合物をヘキサンで希釈し、水で洗浄し、乾燥、濾過を行い真空下で蒸発させた。留去により3-メチル-3-(2-メトキシ-5-フルオロフェニル)酪酸メチル（4.2g、63%）を得た。
Figure 0004373926
窒素気流下で攪拌した水素化アルミニウムリチウム（0.75g）のTHF（20mL）懸濁液に、3-メチル-3-(2-メトキシ-5-フルオロフェニル)酪酸メチル（4.2g）を溶解させたTHF（10mL）溶液を滴下した。混合物を室温で４時間攪拌した。水（１mL）を慎重に添加して反応を終了させ、エーテル（100mL）で希釈した。混合物を選択的吸着剤「florisil（登録商標）」で濾過し真空下で蒸発乾固したところ、3-メチル-3-(2-メトキシ-5-フルオロフェニル)ブタン-1-オールを油状物質として得た（3.30g、89%）。
Figure 0004373926
室温で攪拌した、3-メチル-3-(2-メトキシ-5-フルオロフェニル)ブタン-1-オール（3.30g）を含む塩化メチレン（40mL）溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（4.2g）を５分かけて何回かにわけて添加した。混合物を３時間攪拌した後、濾過助剤「CELITE（登録商標）」で濾過を行った。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで分別（塩化メチレン−ヘキサン（1:3〜1:1の勾配溶離）し、3-メチル-3-(2-メトキシ-5-フルオロフェニル)ブチルアルデヒドを油状物質として得た（2.5g、76%）。
Figure 0004373926
ドライアイス／アセトン浴で冷却した、ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル（1.35g）のTHF（5.0mL）溶液に、LDA（5.0mL、シクロヘキサン中に1.5M）を5.0分かけて滴下した。10.0分後、3-メチル-3-(2-メトキシ-5-フルオロフェニル)ブチルアルデヒド（0.94g）のTHF（5.0mL）溶液を滴下した。さらに20.0分後、酢酸（１mL）を加えて混合物を室温に戻した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して乾燥させ、濾過を行い真空下で蒸発させた。シリカゲル上に残渣を分別したところ（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル（1:4））、所望の[1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]ホスホン酸ジエチルエステル（1.15g、40%）が、ヘキサンでの処理で結晶化し油状物質として得られた。
Figure 0004373926
塩化オキサリル（2.2mL、ジクロロメタン中2.0M）溶液をジクロロメタン（3.0mL）で希釈し、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。この溶液に、DMSO（0.7mL）のジクロロメタン（2.5mL）溶液を滴下した。10分後、[1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]ホスホン酸ジエチルエステル（1.10g）のジクロロメタン（3mL）溶液を加え、混合物を15分間攪拌した。トリエチルアミン（4.0mL）を加えて冷却浴ををはずし、反応混合物を放置して室温にもどし、水で反応を終了させ、ヘキサンで希釈した。有機層を分取し、水で洗浄し乾燥させ濾過を行い、真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（溶離剤：ヘキサンからヘキサン−酢酸エチル（2:1）の勾配溶離）したところ、[1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-オキソペンチル]ホスホン酸ジエチルエステルを油状物質として得た（1.0g、91%）。
Figure 0004373926
[1,1-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-オキソペンチル]ホスホン酸ジエチルエステル（1.0g）のメタノール（12.0mL）溶液に、水酸化ナトリウム（0.04g）の水溶液（１mL）を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。混合物をヘキサン（50mL）と水（50mL）とで希釈し、有機相を分取し、乾燥、濾過し、真空下で蒸発させたところ、1,1,-ジフルオロ-4-メチル-4-(2-メトキシ-5-フルオロフェニル)ペンタン-2-オン（0.63g）を油状物質として得た。これをさらに精製せずに使用した。
Figure 0004373926
窒素気流下で攪拌して氷上で冷却した、DMSO（0.5mL）及びTHF（0.5mL）に懸濁させたヨウ化トリメチルスルホキソニウム（0.22g）懸濁液に、ヘキサメチルジシラジドナトリウム（sodium hexamethyldisilazide）（1.0mL、THF中1.0M）を５分かけて滴下した。15分後、1,1,-ジフルオロ-4-メチル-4-(2-メトキシ-5-フルオロフェニル)ペンタン-2-オン（0.23g）のTHF（0.6mL）溶液を滴下し、混合物を放置して２時間かけて室温に戻した。混合物をヘキサンで希釈し、水で洗浄して乾燥させ濾過を行い、真空下で蒸発させたところ、2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-ジフルオロメチルオキシランを油状物質として得た（0.25g）。
Figure 0004373926
窒素気流下で攪拌した、4-ヒドロキシキノリンと2-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルプロピル]-2-ジフルオロメチルオキシランとを含むDMSO（1.0mL）溶液に、NaHMDS（1.2mL、THF中1.0M）を滴下した。混合物を室温で15日間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し乾燥させ濾過を行い、真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルとともに粉砕した。生成物の1-[2-ジフルオロメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]-1H-キノリン-4-オンを、濾過により回収し風乾させて結晶質の固体として得た（77.7mg、20%）。
実施例４４：1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
Figure 0004373926
20gの4-メチルアニソールと1.7mLの濃硫酸とを含む黄色い溶液に、19.17mLの3-クロロ-2-メチルプロペンを滴下した。反応系があたたかくなり暗紫色になった。20分後、析出物が形成された。反応をTLCで観察したところ、より極性の低い新たな生成物を示した。18時間後、反応系を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過を行い、真空下で濃縮させたところ油状物質が残った。この残渣をヘキサンで希釈し-78℃に冷却し、固形物を濾過により回収したところ、14gの2-(2-クロロ-1,1-ジメチルエチル)-1-メトキシ-4-メチルベンゼンを得たが、これは室温にあたたまると溶融した。濾液を真空下で濃縮させたところ、15.5gの生成物と出発物質のアニソールを得た（4:1の混合物）。
1.87gのマグネシウム削り屑を懸濁させた30mLの無水ジエチルエーテル懸濁液に、アルゴン気流下水浴中、温度を27℃未満に保ちながら1.62mLのジブロモエタンをシリンジでゆっくりと添加した。4gの2-(2-クロロ-1,1-ジメチルエチル)-1-メトキシ-4-メチルベンゼンと追加のジブロモエタン（1.62mL）とを含む20mLのジエチルエーテル溶液を、内部温度を25℃未満に保つ速度で添加用漏斗で加えた。反応系が緑色になり、微細な析出物が形成された。１時間後、反応系を-78℃に冷却したところ固形物が底に形成された。攪拌を停止し、3.98mLの無水トリフルオロ酢酸を含むジエチルエーテル（4mL）溶液を添加用漏斗で加え、その間、手で反応系を旋回させた。反応系を室温に戻したが、-40℃を超えたところで攪拌を再開した。TLCにより反応を観察したところ、より極性の高い新たな生成物と出発原料とが示された。反応系を冷たい1NのHCl水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮させた。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（0〜5%）で溶離しながらシリカゲルカラムで精製したところ、1.7gの1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンを透明な油状物質として得た。
実施例４５：｛4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル｝フラン-2-イルメタノンの合成
Figure 0004373926
2-(3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール（0.50g、0.117mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、ピリジン（0.24mL、0.129mmol）及び塩化2-フロイル（0.012ml、0.129mmol）を添加した。反応系を室温で14時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、25mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い溶媒を真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（5%MeOH/CH2CL2)で精製したところ、標記化合物が白色固形物で得られた（14.5mg）。
生物学的特性の評価
本発明の化合物のステロイドレセプターへの結合について、蛍光偏光度による競合的結合の測定により評価した。測定で使用する組換えグルココルチコイドレセプター（ＧＲ）錯体の調製についての詳細な説明は、米国特許出願公開第2003/00175503に示されているが、この記載は全体を引用することによって本願明細書に含まれるものとする。標準的な文献にある手順（M. Pons等の「J. Steroid Biochem.」22巻、267-273ページ、1985年）によって、テトラメチルローダミン（TAMRA）で標識をつけたデキサメタゾンのプローブを作製した。
Ａ．グルココルチコイドレセプター競合的結合測定
ステップ１． 蛍光プローブの特性表示
蛍光プローブの最大励起波長と最大蛍光波長を最初に測定する。このようなプローブの例として、ローダミン（TAMRA）で標識をつけたデキサメタゾンが挙げられる。
次に、このプローブとステロイドレセプターとの親和性を滴定実験で求めた。アッセイバッファーにおけるプローブの蛍光偏光度を、上記の最大励起波長と最大蛍光波長を用いてSLM-8100蛍光測定器で求めた。発現ベクター溶解物のアリコートを添加し、各添加ごとに偏光値がそれ以上変化しなくなってから蛍光偏光を測定した。非線形最小二乗回帰分析を用いて、プローブに結合する溶解物に関して得られる偏光値からプローブの解離定数を計算した。
ステップ２．プローブ結合の阻害剤のスクリーニング
このアッセイは蛍光偏光（ＦＰ）を用いて、昆虫の発現システムから作製したヒトグルココルチコイドレセプター（ＧＲ）錯体への結合に関して、試料化合物がテトラメチルローダミン（TAMRA）で標識をつけたデキサメタゾンと競合する能力を数量値化するものである。アッセイバッファーとしては、10mMのTES、50mMのKCl、20mMのNa2MoO4・2H2O、1.5mMのEDTA、0.04% w/vのCHAPS、10% v/vのグリセロール、1mMのジチオスレイトールで、pH値7.4である。希釈していないDMSO中で１mMまで試料化合物を溶解させた後、さらに10%v/vのDMSOを補ったアッセイバッファー中に試料化合物をアッセイ濃度10倍で希釈した。続いて、試料化合物を96-ウェルのポリプロピレンプレートの10%DMSOを含むバッファー中でアッセイ濃度10倍で希釈した。以下のアッセイ成分、即ち、15μLの10倍濃度の試料化合物溶液、アッセイバッファーで1:170に希釈したGR含有バキュロウィルス溶解物（85μL）及び50μLの15nMのTAMRAで標識をつけたデキサメタゾンを、各ウェルに順次加えることによって、結合反応混合物が96-ウェルDynexマイクロタイタープレート（黒）中で調製された。陽性コントロールは試料化合物を含まない反応混合物であり、陰性コントロール（ブランク）は0.7μM〜2μMのデキサメタゾンを含む反応混合物であった。結合反応物を室温で１時間培養した。その後、ローダミン561二色性ミラーを備えて、励起波長を550nmに蛍光発光波長を580nmに設定したLJLのAnlystシステムにおける蛍光偏光を読み取る。IC50値は、反復非線形曲線のFPシグナルデータを４つの助変数を有するロジスティック方程式にあてはめて求めた。
グルココルチコイドレセプターに結合していることがわかった化合物は、プロゲステロンレセプター（PR）、エストロゲンレセプター（ER）及びミネラルコルチコイドレセプターへの結合を評価して化合物のGR選択性を評価することができる。PR及びMRについてのプロトコールは前記GRの方法と以下の点を除いて同じである。即ち、PR昆虫細胞の溶解物は1:7.1で希釈し、MR溶解物は1:9.4で希釈する。PRプローブは、TAMRAで標識をつけたミフェプリストンで、アッセイ中で最終濃度５nMで使用する。また、陰性コントロール（ブランク）は、ミフェプリストンを0.7〜2μM含有する反応物であることを除いて同じである。
ERプロトコールは上記のプロトコールと同様であるが、PanVeraキットレセプター、フルオレセインで標識をつけたプローブを用いる。アッセイ成分は上記と同じ体積で作製し、アッセイ最終濃度はER用で15nMであり、ES2プローブで1nMである。さらに、成分の添加順序が前述のアッセイから変更される。即ち、第一にプローブがプレートに添加され、続いてレセプターと試料化合物が加えられる。フルオレセイン505二色性ミラーを備えて、励起波長を485nmに蛍光発光波長を530nmに設定したLJLのAnlystシステムでプレートを読み取る。
グルココルチコイドレセプターに結合していることがわかった化合物は、［背景技術］のセクションで引用した（C.M. Bamberger及びH.M. Schulteの「Eur. J. Clin. Invest.」30巻（suppl. 3）6-9ページ、2000年）アッセイ又は下記に示すアッセイで、転写促進及び転写抑制を分離する評価を行うことができる。
Ｂ．グルココルチコイドレセプター細胞アッセイ
１．線維芽細胞におけるアロマターゼの誘導 （転写促進のための細胞アッセイ）
デキサメタゾンはグルココルチコイドレセプター（GR）に対する合成リガンドであるが、ヒト包皮線維芽細胞にアロマターゼの発現を誘導する。アロマターゼの活性度は、培地においてテストステロンがエストラジオールに変換されることによって測定する。GRへの結合を示す化合物について、ヒト包皮線維芽細胞にアロマターゼ活性を誘導できるかどうかを評価する。
使用の５日前に、10%の木炭濾過したFBS（Clonetech Cat No. SH30068）及びゲンタマイシン（GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064）を補ったIscove's Modified Dulbecco社の培地（GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053）中、１ウェルにつきヒト包皮線維芽細胞（ATCC Cat. No. CRL-2429、名称CCD112SK）を50,000個の割合にして96ウェルプレートで培養する。実験当日、ウェル中の培地を新しい培地にかえる。細胞を試料化合物で処理して最終濃度を10-5M〜10-8Mに、またテストステロンの最終濃度を300ng/mLにする。各ウェルの総容積は100μLである。試料は同じものを２つ作る。コントロールのウェルは、（ａ）テストステロンのみを収容するウェルと（ｂ）テストステロンと２μMのデキサメタゾンとを収容してアロマターゼを最大限誘導するウェルである。プレートを37℃で一晩（15〜18時間）培養し、上澄み液を培養終了時点で回収する。エストラジオール用のELISAキット（ALPCO製、American Laboratory Products Cat. No. 020-DR-2693から入手）を用いて、上澄み液中のエストラジオールを製造説明書に従って測定する。各ウェルにおいて、エストラジオールの量はELISAシグナルに反比例する。試料化合物によるアロマターゼの誘導の程度は、デキサメタゾンに対する相対的な百分率で表される。試料化合物のEC50値は非線形曲線のあてはめによって導かれる。
２．線維芽細胞におけるIL-6産生の阻害（転写抑制の細胞アッセイ）
ヒト包皮線維芽細胞は、炎症反応を促進するサイトカインIL-1による刺激に応答してIL-6を産生する。この炎症反応はIL-6の産生により測定できるが、グルココルチコイドレセプター（GR）の合成リガンドであるデキサメタゾンは、これを効果的に阻害することができる。GRへの結合を示す化合物について、ヒト包皮線維芽細胞におけるIL-6の産生を阻害できるかどうかを評価する。
使用の前日に、10%の木炭濾過したFBS（Clonetech Cat No. SH30068）及びゲンタマイシン（GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064）を補ったIscove's Modified Dulbecco社の培地（GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053）中、１ウェルにつきヒト包皮線維芽細胞（ATCC Cat. No. CRL-2429）を5,000個の割合にして96ウェルプレートで培養する。翌日、ウェル中の培地を新しい培地にかえる。細胞をIL-1（rhIL-1α、R&D Systems Cat. No. 200-LA）で処理して最終濃度を１ng/mLに、また、試料化合物で処理して最終濃度を10-5M〜10-8Mにして、各ウェルの総容積は200μLとする。試料は同じものを２つ作る。バックグラウンドコントロールのウェルは、試料化合物又はIL-1を収容しない。陽性コントロールのウェルはIL-1のみを収容し、IL-6産生について最大量（又は100％）を示す。プレートを37℃で一晩（15〜18時間）培養し、上澄み液を培養終了時点で回収する。上澄み液中のIL-6のレベルを、IL-6用のELISAキット（MedSystems Diagnostics社、ウィーン、オウストリア、Cat. No. BMS213TEN）を用いて、製造説明書に従って求める。試料化合物によるIL-6の阻害の程度は、陽性コントロールに対する百分率で表される。試料化合物のIC50値は非線形曲線のあてはめによって導かれる。
グルココルチコイドレセプターに結合する化合物の作用物質又は拮抗物質としての作用の評価は、いずれかのアッセイによって求めることができる。
３．ラットのヘパトーマ細胞におけるチロシン・アミノトランスフェラーゼ（TAT）の誘導の調節
ラットのヘパトーマ細胞でのチロシン・アミノトランスフェラーゼ（TAT）の誘導調節における、化合物の作用物質又は拮抗物質としての作用の検査
H4-II-E-C3細胞を、10%の熱不活性化FBSと１%の非必須アミノ酸とを含むMEM培地中、96-ウェルプレート（20,000個の細胞／100μL／ウェル）で一晩培養した。翌日、指示された濃度のデキサメタゾン又は試料化合物(DMSOに溶解、最終DMSO濃度：0.2%）で、細胞を18時間刺激した。コントロール細胞は0.2%DMSOで処理した。18時間後、0.1%トリトンX-100を含む緩衝液中に細胞を溶解し、チロシン及びα−ケトグルタラートを基質として用いた測光的アッセイで、TAT作用を測定した。
拮抗物質としての作用の測定には、試料化合物を細胞に投与する直前にデキサメタゾンを添加（濃度範囲：3 x 10-9M〜3 x 10-8M）して、ヘパトーマ細胞を事前に刺激した。ステロイド系非選択性GR/PR拮抗薬のミフェプリストンをコントロールとして使用した。
４．ヒーラ細胞におけるMMTV-Luc誘導の調節
ヒーラ細胞でのMMTV（マウス乳がんウイルス）‐プロモーターの刺激における、化合物の作用物質又は拮抗物質としての作用の検査
ルシフェラーゼ遺伝子（Norden、1988）の前にクローン化されたMMTV-LTR（転写開始点に対して-200から+100）のフラグメントを含むpHHLuc-プラスミドと、選択的抗生物質「GENETICIN（ジェネテシン）（登録商標）」への耐性を発現する構造のpcDNA3.1プラスミド（インビトロゲン社）とを確実にヒーラ細胞に同時導入した。MMTV-プロモーターの誘導に最も優れたクローンを選択しこの後の実験で使用した。
3%のCCS（木炭処理したウシ血清）を補った、フェノールレッドを含まないDMEM培地で細胞を一晩培養した後、96-ウェルプレートに移した（15,000個の細胞／100μL／ウェル）。翌日、MMTV-プロモーターの活性を、DMSOに溶解させた（最終濃度0.2%）試料化合物又はデキサメタゾンを添加して刺激した。コントロール細胞はDMSOのみで処理した。18時間後、細胞溶解試薬（Promega、Cat. No. E1531）で細胞を溶解させ、ルシフェラーゼアッセイ試薬（Promega、Cat. No. E1501）を添加し、そのグロー発光を照度計（BMG、Offenburg）で測定した。
拮抗物質としての作用の測定には、試料化合物を細胞に投与する直前にデキサメタゾンを添加（3 x 10-9M〜3 x 10-8M）して、MMTV-プロモーターを事前に刺激した。ステロイド系非選択性GR/PR拮抗薬のミフェプリストンをコントロールとして使用した。
５．U937細胞におけるIL-8産生の調節
U-937細胞でのLPSに誘導されるIL-8の分泌に対するGRが介在する阻害において、化合物の作用物質又は拮抗物質としての作用の検査
10%のCCS（木炭処理したウシ血清）を含有するRPMI1640培地中、U-937細胞を２〜４日間培養した。細胞を96-ウェルプレートに移し（40,000個の細胞／100μL／ウェル）、デキサメタゾン又は試料化合物（DMSOに溶解、最終濃度0.2%）を存在させるか存在させずに、１μg/mLのLPS（PBSに溶解）で細胞を刺激した。コントロール細胞は0.2%DMSOで処理した。18時間後、細胞上澄み液のIL-8濃度をELISA「OptEIAヒトIL-8セット」（Pharmingen、Cat. No. 2654KI)で測定した。
拮抗物質としての作用の測定には、試料化合物を細胞に投与する直前にデキサメタゾンを添加（3 x 10-9M〜3 x 10-8M）して、LPSに誘導されるIL-8の分泌を阻害した。ステロイド系非選択性GR/PR拮抗薬のミフェプリストンをコントロールとして使用した。
６．ヒーラ細胞におけるICAM-Luc発現の調節
ヒーラ細胞でのTNF-αに誘導されるICAM-プロモーター活性の阻害における、化合物の作用物質又は拮抗物質としての作用の検査
ルシフェラーゼ遺伝子の前にクローン化されたヒトICAM-プロモーター（転写開始点に対して-1353から-9、Ledebur and Parks、1995）の1.3kbフラグメントを含むプラスミドと、抗生物質「GENETICIN（ジェネテシン）（登録商標）」への耐性を発現する構造のpcDNA3.1プラスミド（インビトロゲン社）とを確実にヒーラ細胞に同時導入した。ICAM-プロモーターの誘導に最も優れたクローンを選択しこの後の実験で使用した。細胞を、3%のCCSを補ったDMEM培地の96-ウェルプレート（15,000個の細胞／100μL／ウェル）に移した。翌日、10ng/mLの組換えTNF-α（R&D System、Cat. No. 210-TA）を添加してICAM-プロモーターの活性を誘導した。同時に、試料化合物又はデキサメタゾン（DMSOに溶解、最終濃度0.2%）で細胞を処理した。コントロール細胞はDMSOのみで処理した。18時間後、細胞溶解試薬（Promega、Cat. No. E1531）で細胞を溶解させ、ルシフェラーゼアッセイ試薬（Promega、Cat. No. E1501）を添加し、そのグロー発光を照度計（BMG、Offenburg）で測定した。
拮抗物質としての作用の測定には、試料化合物を細胞に投与する直前にデキサメタゾンを添加（3 x 10-9M〜3 x 10-8M）して、TNF-αに誘導されるICAM-プロモーターの活性を阻害した。ステロイド系非選択性GR/PR拮抗薬のミフェプリストンをコントロールとして使用した。
本発明の代表的な化合物のテストを行ったところ、上記の１種以上のアッセイにおいてグルココルチコイドレセプター機能のモジュレーターとしての作用を示した。例えば、本発明の式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）で表される以下の化合物は、ＧＲ結合アッセイにおいて強力な作用を示した。
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルバルデヒド、
2-(1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[1,4]チアジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-シンノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-フェニル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2,4-ジメチルペンチル]-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ4-ベンゾ[1,4]チアジン-4-イルメチル)ペンタン-2-オール、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-2-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(6-ブロモベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-｛4-[5-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-｛4-[5-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-メトキシフェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(3-ピリジン-3-イルフェニル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(5-ヒドロキシメチル-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
4-メトキシ-3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)ブチル]ベンズアルデヒド、
1-[4-(5-[1,3]ジオキサン-2-イル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フラン-3-イル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キナゾリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシビフェニル-3-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(6-フルオロ-4-メチルクロマン-4-イルメチル)エチル-2-ヒドロキシプロピル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(4-｛3-[1-(ベンジルオキシイミノ)エチル]フェニル｝-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-シクロプロパンカルボニルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-アセチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(2-ヒドロキシ-4-｛3-[1-(メトキシイミノ)エチル]フェニル｝-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(2-ヒドロキシ-4-｛3-[1-(ヒドロキシイミノ)エチル]フェニル｝-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-｛2-ヒドロキシ-4-メチル-4-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル]-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-アセチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-｛4-[3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
1-｛2-ヒドロキシ-4-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
3-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)ブチル]ベンズアルデヒド、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-ヒドロキシメチル-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-7-ヒドロキシ-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-6-メチル-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-ヒドロキシメチル-1H-キノリン-4-オン、
6-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[-4-(2-ジフルオロメトキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(4-ビフェニル-3-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン、
6-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-｛2-ヒドロキシ-4-メチル-4-[3-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(3-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-エトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,5-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン、
7-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,5-ジメチル-1H-ピリジン-4-オン、
7-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルヘキシル)-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
8-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
6-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-｛4-[5-フルオロ-2-(2-オキソプロポキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル｝-1H-キノリン-4-オン、
7-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2-ベンジルオキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
8-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
6-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルフィニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチルスルファニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
7-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-ニトロ-5-トリフルオロメチル-1H-ピリジン-2-オン、
3-クロロ-1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-5-トリフルオロメチル-1H-ピリジン-2-オン、
2-(2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
1-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(3-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
｛4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ピペラジン-1-イル｝フラン-2-イルメタノン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オン、
2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル]-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
｛4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ピペラジン-1-イル｝フラン-2-イルメタノン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-[1,3]ジオキサン-2-イル-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,4-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン、
2-(3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)ペンタン-2-オール、
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]チアジン-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
1-｛4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル｝エタノン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-チオフェン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-メチル-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリジン-3-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-ピリミジン-5-イルフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
炭酸4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-3-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)ブチル]フェニルエステルメチルエステル、
1-[2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン及び
1-[2-ジフルオロメチル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン。
７．骨芽細胞系MG-63のオステオカルシン産生の阻害
使用の前日に、1%ペニシリン及びストレプトマイシン（Gibco-Invitrogen, Cat. No. 15140-122）と、10μg/mLのビタミンC（Sigma, Cat. No. A-4544）と、1%の木炭濾過したウシ胎仔血清（HyClone, Cat. No. SH30068.02）とを補った99%のD-MEM/F-12（Gibco-Invitrogen, Cat. No. 11039-021)培地200μL中、ヒト骨肉腫MG-63細胞（ATCC, Cat. No. CRL-1427）を１ウェルにつき細胞20,000個の割合にして96ウェルプレートで培養する。翌日、ウェルを新しい培地にかえる。細胞をビタミンD（Sigma, Cat. No. D1530）で処理して最終濃度を10nMに、また、濃度10-6M〜10-9Mの試料化合物で処理して各ウェルの総容積を200μLにする。サンプルは同じものを２つ作る。バックグラウンドコントロールのウェルは、ビタミンD又は試料化合物を収容しない。陽性コントロールのウェルはビタミンDのみで化合物は収容しないので、オステオカルシン産生について最大量（又は100％）を示す。プレートを37℃で48時間培養し、上澄み液を培養終了時点で回収する。上澄み液中のオステオカルシンの量を、GlypeオステオカルシンELISAキット（Zymed, Cat. No. 99-0054）を用いて、製造プロトコールに従って測定する。試料化合物によるオステオカルシンの阻害は、陽性コントロールに対する百分率で表される。試料化合物のIC50値は非線形曲線のあてはめによって導かれる。
式（ＩＡ）で表される以下の化合物は、ビタミンDに刺激されるオステオカルシンの産生を阻害する。
7-フルオロ-1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[2-ヒドロキシ-4-(5-メタンスルホニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-キノリン-4-オン、
1-(4-ビフェニル-3-イル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル)-1H-キノリン-4-オン及び
1-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン。
また、本発明は、患者のグルココルチコイドレセプター機能の調整方法も提供するものであり、この方法は本発明の化合物を患者に投与することを含む。患者のグルココルチコイドレセプター機能の調整目的が、病状又は症状の治療である場合、治療上又は製薬上有効量の製薬学的に許容される本発明の化合物が投与に用いられることが好ましい。患者のグルココルチコイドレセプター機能の調整が、診断上又は他の目的のため（例えば、治療に対する患者の適合性、又は治療量以下の様々な投与量の本発明の化合物に対する感応性を求めるため）である場合は、本発明の化合物の有効量、即ち、所望の効果又は所望の調整度を得るのに必要な量を投与に用いることが好ましい。
治療用途の方法
上記で指摘したとおり、本発明の化合物はグルココルチコイドレセプター機能の調整において有用である。このような調整を行うなかで、本発明の化合物には、グルココルチコイドレセプター機能が介在する病状や症状、あるいはグルココルチコイドレセプター機能の調整が有効と思われる病状や症状を治療する際の治療向けの用途がある。
本発明の化合物はグルココルチコイドレセプター機能を調整するので、本発明の化合物は、非常に有用な抗炎症性かつ抗アレルギー性、免疫抑制的かつ抗増殖性作用を有し、薬剤として患者に使用することができ、とりわけ後述のような医薬組成物の剤形で病状及び症状の治療のために使うことができる。
作用物質としての本発明の化合物は、炎症、アレルギー及び／又は増殖過程を伴う以下の病状又は症状の治療用薬剤として使用することができる。
（ｉ）肺疾患：あらゆる起源、特に気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）による慢性閉塞性肺疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；気管支拡張症；様々な起源の気管支炎；あらゆる形態の拘束性肺疾患、特にアレルギー性肺胞炎；あらゆる形態の肺浮腫、特に毒性肺浮腫；あらゆる起源、例えば放射線肺臓炎による、あらゆる形態の間質性肺疾患；及び、サルコイドーシス及び肉芽腫症、特にBoeck症
（ii）リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患：あらゆる形態のリウマチ性疾患、特に慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱及びリウマチ性多発筋痛症；反応性の関節炎；リウマチ性軟部組織の疾患；他の起源による炎症性軟部組織の疾患；変性関節疾患（関節）における関節炎症状；外傷性関節炎；あらゆる起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病及びフェルティー症候群
（iii）アレルギー性疾患：あらゆる形態のアレルギー反応、例えば血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬、血液製剤、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（アナフィラキシー）、じんま疹、血管神経性浮腫及び接触性皮膚炎
（iv）脈管炎：結節性汎動脈炎、結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、巨細胞性関節炎及び結節性紅斑
（ｖ）皮膚疾患：アトピー性皮膚炎、特に小児のアトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色粃糠疹；様々な病毒（例えば光線、化学薬品、熱傷等）により引き起こされる紅斑性の疾患；水疱性皮膚疾患；苔癬様コンプレックス（complex)の疾患；ソウ痒症（例えばアレルギー性のもの）；脂漏性皮膚炎；酒さ；尋常性天疱瘡；多型滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；円形脱毛症などで起こる脱毛；皮膚Ｔ細胞リンパ腫
（vi）腎疾患：ネフローゼ症候群；及びあらゆるタイプの腎炎（例えば糸球体腎炎）
（vii）肝疾患：急性の肝細胞破壊；様々な起源の急性肝炎（例えばウィルス、毒性、薬剤による）；慢性的侵攻性及び／又は慢性的間欠性の肝炎
（viii）胃腸疾患：炎症性腸疾患、例えば局所性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；消化性食道炎（refluxoesophagitis）；及び他の起源による胃腸炎（例えば非熱帯性スプルー）
（ix）直腸疾患：肛門の湿疹；裂傷；痔；及び突発性直腸炎
（ｘ）眼疾患：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経神経炎；脈絡膜炎；及び交感性眼炎
（xi）耳鼻咽喉系（ＥＮＴ）の疾患：アレルギー性鼻炎又は花粉症；外耳炎、例えば接触湿疹、感染等に起因するもの；及び中耳炎
（xii）神経性疾患：脳浮腫、特に腫瘍に関連した脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；急性脊髄損傷；卒中；及び様々な形態の発作、例えば点頭けいれん
（xiii）血液疾患：後天的溶血性貧血；及び特発性血小板減少症
（xiv）腫瘍疾患：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；広範囲にわたる転移、とりわけ乳房、気管支及び前立腺の癌腫の転移
（xv）内分泌疾患：内分泌性眼症；内分泌性眼窩疾患；甲状腺クリーゼ；ドケルヴァン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドー病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ腫性甲状腺腫；グレーヴス病
（xvi）器官、組織移植及び移植片対宿主病
（xvii）重篤な状態のショック、例えば敗血性ショック、アナフィラキシーショック及び全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）
（xviii）以下における補充療法：先天性第一期副腎機能不全、例えば副腎性器症候群；後天性第二期副腎機能不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、後感染（post-infection）、腫瘍、転移等；先天性第二期副腎機能不全、例えば先天的下垂体機能低下症；及び後天性第二期副腎機能不全、例えば後感染（post-infection）、腫瘍、転移等
（xix）炎症性要因による痛み、例えば腰痛、ならびに
（xx）上記以外の様々な病状又は症状で、１型糖尿病（インシュリン依存性糖尿病）、変形性関節症、ギラン−バレー症候群、経皮経管冠動脈形成を伴う再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再潅流障害、骨吸収疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、精神的外傷に付随する多臓器障害症候群、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎及び血液透析、血液フェレーシス及び顆粒球輸血を伴う症候群。
さらに、上記以外の病状又は症状であって、合成グルココルチコイドで治療を行ったことがある、又は、行っている、又は、行うことになっている病状又は症状の治療に、本発明の化合物を使用することができる（例えば、H.J. Hatzの「Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [グルココルチコイド：免疫学的原理、薬理学及び治療学的ガイドライン]」、Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998が参照でき、この文献全体を引用することにより本願明細書に含まれるものとする）。上記に挙げた（ｉ）〜（xx）の症状の大半又はすべてについて、H.J. Hatzの「Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien」に詳細に説明されている。さらに、［背景技術］のセクションをはじめとして、前記に挙げたもの又は本願明細書中で説明したもの以外の疾患を治療するのにも、本発明の化合物を使用することができる。
本発明には、医薬組成物製造のための本発明の化合物の使用も含まれる。また、医薬組成物製造のために、製薬学的に許容されるグルココルチコイドとともに本発明の化合物を使用することも含まれる。さらに、医薬組成物製造のために、本願明細書中に説明したような別の製薬学的に許容される賦形剤や構成成分とともに本発明の化合物を使用することも含まれる。また、本発明には、グルココルチコイドレセプター機能が介在する病状又は症状；２型糖尿病、肥満、心循環器疾患、高血圧、動脈硬化症、神経性疾患、副腎や下垂体部腫瘍及び緑内障；炎症性、アレルギー性又は増殖性の過程を有することを特徴とする疾患；（i）肺疾患、（ii）リウマチ性疾患／自己免疫疾患／関節疾患、（iii）アレルギー性疾患、（iv）脈管炎、（v）皮膚疾患、（vi）腎疾患、（vii）肝疾患、（viii）胃腸疾患、（ix）直腸疾患、（x）眼疾患、（xi）耳鼻咽喉系（ＥＮＴ）疾患、（xii）神経性疾患、（xiii）血液疾患、（xiv）腫瘍疾患、（xv）内分泌疾患、（xvi）器官、組織の移植及び移植片対宿主病、（xvii）重篤な状態のショック、（xviii）補充療法及び（xix）炎症性要因による痛みといった疾患を治療するための本願明細書に記載の医薬組成物を製造するために本発明の化合物を使用することを含む。
本発明の拮抗物質としての化合物は、それが全的拮抗薬であれ部分的拮抗薬であれ、下記の病状又は症状、即ち、２型糖尿病（インシュリン非依存性糖尿病）、肥満、心循環器疾患、高血圧、動脈硬化症、精神疾患や抑鬱症のような神経性疾患、副腎及び下垂体部腫瘍、緑内障、及び下垂体腺腫のようなACTH産生性の腫瘍に起因するクッシング症候群の治療用薬剤として制限なく患者に使用することができる。特に、本発明の化合物は、肥満ならびに統制を失った脂肪酸代謝に関連したすべての病状及び症状、例えば、高血圧、動脈硬化及び他の心血管系疾患などのの治療に有用である。ＧＲ拮抗物質である本発明の化合物を用いれば、炭水化物の代謝及び脂肪酸の代謝の両方に拮抗することができるはずである。このように、炭水化物、タンパク質及び脂質の代謝の増大を伴い、筋肉の脆性（タンパク質代謝の場合）などの異化につながる病状及び症状を含むことになるであろうすべての病状及び症状の治療に、本発明の拮抗化合物は有用である。
診断用途の方法
また、本発明の化合物は、診断用途において、また商業的目的及びその他の目的で競合結合測定の基準として使用することができる。このような用途においては、本発明の化合物は、化合物をそのままの形態で使用してもよい。あるいは、手を加えて、放射性同位体ラベル、ルミネセンスラベル又は蛍光ラベル等を付けて放射性同位体プローブ、ルミネセンスプローブ又は蛍光プローブを作成してもよい。これらは、この分野の当業者には公知であり、「Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals」第6版、R.P. Haugland (ed.)、ユージーン: Molecular Probes、1996;「Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity」W.T. Mason (ed.)、サンディエゴ: Academic Press、1993; 「Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach」E.C. Hulme (ed.)、オックスフォード: IRL Press、1992に概説されており、各文献はそれぞれ全体を引用することによって本願明細書に含まれるものとする。
一般的な投与と医薬組成物
本発明の化合物を医薬品として用いる場合は、通常、医薬組成物の形にして投与する。この組成物は製薬学の分野で周知の手順で製造することができ、少なくとも１種の本発明の化合物を含むものである。また、本発明の化合物は単独で投与してもよいし、あるいは補助物質と一緒に投与して本発明の化合物の安定性を改善したり、これらを含む医薬組成物の投与を実施形態によっては容易にしたり、また、溶解性又は分散性を向上させたり、阻害作用を強化させ、補助療法を提供するなどしてもよい。本発明の化合物はそれだけで使用してもよいし、あるいは、本発明による他の有効成分と一緒の使用や、任意であるが他の薬理学的に有効な成分と一緒に使用してもよい。一般に、本発明の化合物は治療的有効量又は製薬学的有効量で投与するが、診断又はその他の目的のためにはそれよりも少ない量で投与してもよい。
特に、本発明の化合物は、グルココルチコイド又はコルチコステロイドと一緒にすると有用である。すでに説明したように、様々な免疫性及び炎症性疾患の基本的な治療にはコルチコステロイドの投与が含まれるが、それはコルチコステロイドに免疫応答や炎症応答を抑制する特性があるからである（A.P. Truhan等の「Annals of Allergy」62巻、375-391ページ、1989；J.D. Baxterの「Hospital Practice」27巻、111-134ページ、1992；R.P. Kimberlyの「Curr. Opin. Rheumatol.」4巻、325-331ページ、1992；M.H. Weismanの「Curr. Opin. Rheumatol.」7巻、183-190ページ、1995；W. Sterryの「Arch. Dermatol. Res.」284巻（補足）、S27-S29ページ、1992）。しかしながら、治療上有効ではあるものの、コルチコステロイドの使用は多くの副作用を伴い、その副作用は中庸なものから生命を脅かす可能性のある範囲にまでわたる。ステロイドを長期間及び／又は多量に投与することになる。したがって、コルチコステロイドの有効投与量をより少なくして使用（「ステロイド削減効果」と呼ぶ）できる方法及び組成物が、望ましくない副作用を避けるために非常に切望されることになる。本発明の化合物によって、所望の治療効果が得られると同時に、グルココルチコイド又はコルチコステロイドは投与量を減らし投与回数を少なくして使用することができ、ステロイド削減効果を提供する。
本発明の化合物は、そのままの状態又は適切な医薬組成物の状態にしても、医薬組成物に関して許容される投与方法を用いて投与することができる。例えば、経口、口腔（例えば、舌下による投与）、鼻、非経口、局所、経皮、膣又は直腸から投与でき、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液状剤形があり、例えば、錠剤、座薬、丸剤、軟質で弾力性のあるカプセル剤及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液又はエアロゾル等がある。正確な投与量を簡単に投与するのに適した剤形での投与が好ましい。通常、医薬組成物は、従来からの製薬的な担体又は賦形剤と、有効成分としての本発明の化合物を含むことになり、さらに他の薬剤、医薬品、担体、補助薬品、希釈剤、賦形剤、又はこれらの混合物を含むことができる。このような製薬学的に許容される賦形剤、担体又は添加剤は、様々な投与形態用の医薬組成物を製造する方法と同様、この分野の当業者には周知である。最新の技術も、例えば、Remingtonの「The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition」A. Gennaro (ed.)、Lippincott Williams & Wilkins、2000年；「Handbook of Pharmaceutical Additives」Michael & Irene Ash (eds.)、Gower、1995年；「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、A.H. Kibbe (ed.)、アメリカ薬学会、2000年；H.C. Ansel及びN.G. Popovishの「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」第5版、Lea and Febiger、1990年に明示されており、それぞれその全体を引用することによって本願明細書に含まれ、最新技術をさらに説明するものである。
この分野の当業者であれば予測できるように、個々の医薬調剤に利用される本発明の化合物の形態は、その調剤が効力を示すのに必要とされる適切な物性（例えば水溶性）を有するように選択される（例えば塩）。
口腔（舌下）投与に適した医薬組成物には、一般に、蔗糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムといった風味付けした基剤中に本発明の化合物を含むトローチ剤、ならびにゼラチン、グリセリン又は蔗糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含む錠剤が挙げられる。
非経口投与用の医薬組成物として、本発明の化合物を含む無菌の水性調剤が挙げられる。この調剤は静脈内投与が好ましいが、皮下、筋肉内又は皮内注射により投与することもできる。注射可能な医薬製剤は、注射可能な滅菌食塩水、リン酸緩衝液、油性懸濁液、又はこの分野では既知であり、一般に無菌にして血液と浸透圧を等しくした上記以外の注射可能な担体を基礎とするのが一般的である。そこで、注射可能な医薬製剤は、無菌の注射可能溶液又は懸濁液として提供することができ、無毒の非経口として許容される希釈剤又は溶媒が用いられ、例えば、1,3-ブタンジオール、水、リンガー溶液、等浸透圧性塩化ナトリウム溶液、合成モノグリセリド又はジグリセリド等の不揮発性油、オレイン酸のような脂肪酸等が挙げられる。
これらの注射可能な医薬製剤は、適当な分散剤又は硬化剤及び懸濁化剤を用いて既知の方法に従い処方される。通常、注射可能な組成物には0.1〜５質量％の本発明の化合物が含まれる。
化合物を経口投与するための固体の剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。この経口投与のために、本発明の化合物を含有する製薬学的に許容できる組成物は、通常用いられる賦形剤、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、アルファー化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石粉、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、蔗糖、シトラート、没食子酸プロピル等のいずれかを混和させて形成する。こうした固体の医薬製剤としては、この分野で周知のように、いくつものメカニズムによって薬物が胃腸管へ長時間持続性をもって送達されるような処方が挙げられるが、上記のメカニズムとは、小腸のｐＨ値の変化に応じた剤形からのｐＨに敏感な放出、錠剤又はカプセルのゆっくりとした侵食、処方の物性に基づく胃での滞留、腸管の粘膜内層への剤形の生物学的付着（bioadhesion）又は剤形からの有効薬剤の酵素による放出が挙げられる。
化合物を経口投与するための液体調剤としては、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁駅、シロップ及びエリキシルが挙げられるが、例えば水、食塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノール等といった担体中に製薬上の補助物質を含有させてもよい。この組成物にも、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味添加剤、香料等の付加的補助物質を含有させることができる。
化合物の局所的投与調剤としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、眼軟膏剤、点眼又は点耳剤、包埋ドレッシング及びエアゾールが挙げられるが、防腐剤、薬剤の浸透を助ける溶媒、さらに軟膏やクリームには皮膚軟化剤といった従来からの好適な添加剤を含有させることができる。局所的な塗布は、通例の医学的配慮に応じて１日に１回又はそれ以上の回数で行えばよい。さらに、本発明の好ましい化合物は、好適な鼻腔用賦形剤を局所的に使用することによって鼻腔内への投与形態も可能である。処方中に、クリーム又は軟膏基剤及びローション用エタノール又はオレイルアルコールなどの相応する公知の担体を含有させればよい。このような担体は、処方中約１％から約98％までの範囲で含有させることができ、より一般的には処方の約80％までを担体とする。
経皮投与も可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、長期間にわたり受容者の表皮と密着した状態を保つのに適した個別化した貼り薬の形とすることができる。経皮による送達システムの形態で投与されるということは、当然のことであるが投薬計画中を通して断続的というよりは連続的に投与されることになる。このような貼り薬では、本発明の化合物を任意の水性緩衝液に含有させ、それを接着剤に溶解及び／又は分散させるか、ポリマー中に分散させることが適している。有効化合物の好適な濃度は、約１〜35％、好ましくは約３〜15％である。
吸入による投与用としては、本発明の化合物は、噴射剤を必要としないポンプ式スプレー装置又は適当な噴射剤を用いた加圧パック又は噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で送達されることが好都合であり、噴射剤としては、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素又はこれら以外の好適なガスが挙げられる。いずれにしても、定量を送達できるバルブを設けることによって、エアゾールスプレーの投与量単位を決定すればよく、結果的には定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）を使って再現可能な制御された方法で本発明の化合物を投与する。このような吸入器、噴霧器又はアトマイザーについてはこの分野では公知であり、例えば、PCT国際出願WO 97/12687（特に図６であり、これは市販の「RESPIMAT（商標登録）噴霧器の基礎である。）；WO 94/07607；WO 97/12683；及びWO 97/20590から公知であるが、本願明細書はこれらを引用し、これらの文献はそれぞれその全体を引用することにより本願明細書に含まれるものとする。
直腸投与は、投与量単位の座薬を利用することによって実行でき、座薬中には低融点の水溶性又は不溶性の固体、例えば、脂肪、ココアバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、分子量が様々なポリエチレングリコール類又はポリエチレングリコール脂肪酸エステル類の混合物等を、本発明の化合物と混合する。有効化合物は通常は少量成分であり、約0.05〜10質量％で残りが基剤成分となることが多い。
前記の医薬組成物すべてにおいて、本発明の化合物は、許容できる担体又は賦形剤と一緒に処方される。使用する担体又は賦形剤は、当然のことながら組成物中の他の成分と適合するという意味で許容されるものでなければならない。また、患者にとって有害であってはならない。担体又は賦形剤は、固体、液体又はその両方が可能で、本発明の化合物と一緒に処方して、例えば錠剤などの最小投薬単位組成物とすることが好ましく、有効化合物を0.05〜95質量％含むことができる。このような担体又は賦形剤としては、不活性充填剤又は希釈剤、バインダー、潤滑剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、吸収剤及び着色剤が挙げられる。好適なバインダーとしては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ‐ラクトースといった天然糖類、コーン甘味料、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム等の天然又は合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類等が挙げられる。潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
一般に、治療上効果的な１日の投与量は、体重１kgに対して１日あたりの本発明の化合物の量が約0.001mg〜約15mg、好ましくは約0.1mg〜約10mgで、最も好ましくは約0.1mg〜約1.5mgである。例えば、体重70kgの人に投与する場合、１日あたりの本発明の化合物の投与量範囲は約0.07mg〜約1050mg、好ましくは約7.0mg〜約700mg、最も好ましくは約7.0mg〜約105mgとなる。最適な投与レベルとパターンを決めるには、投与量最適化ルーチンがある程度必要になるかもしれない。
製薬学的に許容される担体及び賦形剤は、前述の添加剤等などすべてを網羅するものである。
製薬処方の例
Figure 0004373926
微粉細した有効成分と、ラクトースと、コーンスターチの一部を一緒に混合する。混合物を篩にかけた後、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせて混練し、湿式粒状化して乾燥させる。得られた粒状物と、残りのコーンスターチと、ステアリン酸マグネシウムを篩にかけて混合する。混合物を圧縮して適当な形状及び大きさの錠剤を作製する。
Figure 0004373926
微粉細した有効成分と、コーンスターチの一部と、ラクトースと、微結晶性セルロースと、ポリビニルピロリドンとを混合し、混合物を篩にかけてから、残りのコーンスターチと水と一緒にして加工し、粒状物を形成して乾燥と篩分けを行う。ナトリウム-カルボキシメチルスターチとステアリン酸マグネシウムを添加して混和させ、得られた混合物を圧縮して適当な大きさの錠剤を作製する。
Figure 0004373926
有効成分と、コーンスターチと、ラクトースと、ポリビニルピロリドンとを十分に混合し水で湿らせる。湿った塊を１mmメッシュの篩に押し付けて通して約45℃で乾燥させ、得られた粒状物を前記と同じ篩に通す。ステアリン酸マグネシウムを混和させた後、直径６mmの凸形の錠剤コアに錠剤製造機で圧縮する。こうして得られた錠剤コアを、糖及びタルクから実質的になる被覆剤で公知の方法により被覆する。できた被覆錠剤をワックスで艶出し処理する。
Figure 0004373926
有効成分とコーンスターチとを混合し、水で湿らす。湿った塊を篩にかけ乾燥させる。乾燥した粒状物を篩にかけステアリン酸マグネシウムと混合する。できた混合物をサイズＮｏ．１の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
Figure 0004373926
有効成分を、水自体のｐＨ値又は任意でｐＨ5.5〜6.5にして水に溶解させ、塩化ナトリウムを加えて等張性溶液にする。得られた溶液を発熱性物質を取り除く濾過を行い、濾液を無菌状態でアンプルに移す。アンプルを滅菌後、融着により封止する。アンプルには有効成分が５mg、25mg及び50mg含有するものがある。
Figure 0004373926
固形脂肪をとかす。その中に粉砕した有効成分を40℃で均一に分散させる。混合物を38℃まで冷やし、若干冷却した座薬の型の中に注ぎ入れる。
Figure 0004373926
懸濁液を、定量化バルブ付きの従来のエアゾール用容器に移す。１回のスプレーで50μLの懸濁液が送達されると好ましい。また、所望であれば、有効成分を投与量より多く（例えば0.02質量％）計量化してもよい。
Figure 0004373926
Figure 0004373926
Figure 0004373926
Figure 0004373926
 実施例Ｈ、Ｉ、Ｊ及びＫにおいては、それぞれの成分を一緒に混合することによって通常の方法で吸入用散剤を作成する。

Claims (8)

  1. 式（ＩＡ）で表される化合物、
    Figure 0004373926
    （式中、
    Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール又はC5-C15シクロアルキル基であって、各基はそれぞれ独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
    Ｒ1の置換基はそれぞれ独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C3-C5シクロアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルもしくはアリールでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、あるいは、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキル又はC3-C5シクロアルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオを表し、
    Ｒ1の置換基はそれぞれ独立して、アリール、複素環がヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はジアルキルアミノで独立して置換されていてもよいヘテロシクリル、C1-C5アルコキシカルボニル；メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、窒素原子が独立してC1-C5アルキル、C1-C3ジアルキルアミンもしくはアリールでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ；いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド；アミノスルホニル、あるいは、酸素原子がC1-C5アルキル又はベンジルで置換されていてもよいオキシムから選択される１〜４個の置換基を有していてもよく、
    Ｒ2及びＲ3 はメチルであり、あるいは、
    Ｒ1及びＲ2が一緒になってクロマニル又はジヒドロベンゾフラニルとなり、
    Ｒ4は、メチレンであり、
    Ｒ5は、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、1H-ピリジン-4-オン、1H-ピリジン-2-オン、1H-ピリジン-4-イリデンアミン、1H-キノリン-4-イリデンアミン、ピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジアゼパン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-4-オン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイソキノリン、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、クロマン、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン、1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、4H-ベンゾ[1,4]チアジン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン、1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン、3,4-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-オン、3H-キナゾリン-4-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、1H-シンノリン-4-オン、1H-キナゾリン-4-オン、1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、2,3-ジヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、1,2-ジヒドロピリド[3,2-d][1,3]オキサジン-4-オン、ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3-ジオン、1,2-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン又はテトラヒドロ[b][1,4]ジアゼピノン基であって、各基はそれぞれ独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
    Ｒ5の各置換基は独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオであり、
    Ｒ5の各置換基は独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、アシル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、トリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、
    Ｘは、ヒドロキシ又は窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノを表す。）
    あるいは、それらの互変異性体、溶媒和物又は塩。
  2. 前記式中、
    Ｒ1が、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、インドリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、チエニル、キノリニル、テトラヒドロキノリノン、テトラヒドロナフチリジノン、ジヒドロクロメン、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルであって、各基は独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
    Ｒ1の各置換基が独立して、C1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C3アルキルチオであり、
    Ｒ1の各置換基が独立して、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ又はアミノから選択される置換基を有していてもよい、
    請求項１記載の式（ＩＡ）で表される化合物、あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物又は塩。
  3. 前記式中、
    Ｒ1が、フェニル、ピリジル、ジヒドロベンゾフラニル又はベンゾフラニルであって、各基は独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
    Ｒ1の各置換基が独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アシル、オキソ、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオ、又はシアノである、
    請求項１記載の式（ＩＡ）で表される化合物、あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物又は塩。
  4. 前記式中、
    Ｒ1が、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル又はベンゾフラニルで、各基は独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
    Ｒ1の各置換基が独立して、C1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又は、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C3アルキルチオである、
    請求項１記載の式（ＩＡ）で表される化合物、あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物又は塩。
  5. 式（ＩＢ）で表される化合物、
    Figure 0004373926
    （式中、
    Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール又はC5-C15シクロアルキル基であって、各基はそれぞれ独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
    Ｒ1の置換基はそれぞれ独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルもしくはアリールでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、あるいは、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオを表し、
    Ｒ1の置換基はそれぞれ独立して、アリール、複素環が独立してヒドロキシル、ハロゲン、メチル又はジアルキルアミノで置換されていてもよいヘテロシクリル；メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、窒素原子が独立してC1-C5アルキル、C1-C3ジアルキルアミンもしくはアリールでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ；いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、アミノスルホニル、あるいは、酸素原子がC1-C5アルキル又はベンジルで置換されていてもよいオキシムから選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、
    Ｒ2及びＲ3 はメチルであり、
    Ｒ4は、メチレンであり、
    Ｒ5は、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、1H-ピリジン-4-オン、1H-ピリジン-2-オン、1H-ピリジン-4-イリデンアミン、1H-キノリン-4-イリデンアミン、ピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジアゼパン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-4-オン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイソキノリン、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、クロマン、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン、1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、4H-ベンゾ[1,4]チアジン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン、1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン、3,4-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-オン、3H-キナゾリン-4-オン、3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン、1H-シンノリン-4-オン、1H-キナゾリン-4-オン、1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、2,3-ジヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン、1,2-ジヒドロピリド[3,2-d][1,3]オキサジン-4-オン、ピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3-ジオン、1,2-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン又はテトラヒドロ[b][1,4]ジアゼピノン基であって、各基はそれぞれ独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
    Ｒ5の各置換基は独立して、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオであり、
    Ｒ5の各置換基は独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、アシル、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノ、いずれかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、あるいは、トリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、
    Ｒ6は、C 1 -C 5 アルキル、C 2 -C 5 アルケニル、C 3 -C 6 シクロアルキル、フェニル、C 3 -C 6 シクロアルキル-C 1 -C 3 アルキル、フェニル-C 1 -C 3 アルキル、フェニル-C 1 -C 3 ハロアルキル、C 3 -C 6 シクロアルキル-C 2 -C 3 アルケニル、フェニル-C 2 -C 3 アルケニルを表し、それぞれが独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
    Ｒ6の各置換基はそれぞれ独立して、C 1 -C 3 アルキル、C 2 -C 3 アルケニル、C 2 -C 3 アルキニル、C 1 -C 3 アルコキシ、アミノカルボニル、C 1 -C 3 アルキルアミノカルボニル、C 1 -C 3 ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC 1 -C 3 アルキルチオであり、
    Ｒ6がトリフルオロメチルになることはなく、
    Ｘは、ヒドロキシ又は窒素原子が独立してC1-C5アルキルでモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノを表す。）
    あるいは、それらの互変異性体、溶媒和物又は塩。
  6. 前記式中、
    Ｒ1が、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、インドリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、チエニル、キノリニル、テトラヒドロキノリノン、テトラヒドロナフチリジノン、ジヒドロクロメン、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルであって、各基は独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
    Ｒ1の各置換基が独立して、C1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、硫黄原子が酸化されてスルホキシド又はスルホンであってもよいC1-C3アルキルチオであり、
    Ｒ1の各置換基は独立して、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ又はアミノから選択される置換基で置換されていてもよい、
    請求項５記載の式（ＩＢ）で表される化合物、あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物又は塩。
  7. 前記式中、
    Ｒ1がフェニル、ピリジル、ジヒドロベンゾフラニル又はベンゾフラニルであって、各基は独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
    Ｒ1の各置換基が独立して、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アシル、オキソ、硫黄原子が酸化されてスルホキシドもしくはスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオ、又はシアノである、
    請求項５記載の式（ＩＢ）で表される化合物、あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物又は塩。
  8. 前記式中、
    Ｒ1が、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル又はベンゾフラニルで、各基は独立して１〜３個の置換基を有していてもよく、
    Ｒ1の各置換基が独立して、C1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又は、硫黄原子が酸化されてスルホキシドもしくはスルホンであってもよいC1-C3アルキルチオを表す、
    請求項５記載の式（ＩＢ）で表される化合物、あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物又は塩。
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