ES2208699T3 - Compuestos y metodos moduladores de receptores de esteroides. - Google Patents
Compuestos y metodos moduladores de receptores de esteroides.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN COMPUESTOS NO ESTEROIDEOS QUE SON MODULADORES DE ALTA AFINIDAD Y ALTA SELECTIVIDAD DE LOS RECEPTORES DE ESTEROIDES. TAMBIEN SE DESCRIBEN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE INCORPORAN DICHOS COMPUESTOS, METODOS PARA UTILIZAR LOS COMPUESTOS DESCRITOS Y COMPOSICIONES PARA TRATAR PACIENTES QUE REQUIEREN TRATAMIENTO AGONISTA O ANTAGONISTA DE RECEPTORES DE ESTEROIDES, PRODUCTOS INTERMEDIOS UTILES EN LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS Y PROCESOS PARA LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS MODULADORES DEL RECEPTOR DE ESTEROIDES.
Description
Compuestos y métodos moduladores de receptores de
esteroides.
Esta invención se refiere a compuestos no
esteroideos que son moduladores (es decir, agonistas y
antagonistas) de receptores de esteroides (por ejemplo, receptor de
progesterona, receptor de andrógenos, receptor de estrógenos,
receptor de glucocorticoides y receptor demineralocorticoides), y a
métodos para preparar y usar dichos compuestos.
Los receptores intracelulares (IR) forman una
clase de reguladores genéticos estructuralmente relacionados que
los científicos han denominado "factores de transcripción
dependientes de ligando". R.M. Evans, 240 Science, 889
(1988). Los receptores de esteroides son una subclase reconocida de
los IR, que incluyen el receptor de progesterona (PR), receptor de
andrógenos (AR), receptor de estrógenos (ER), receptor de
glucocorticoides (GR) y receptor de mineralocorticoides (MR). La
regulación de un gen por dichos factores requiere tanto el propio
IR como un ligando correspondiente que sea capaz de unirse
selectivamente al IR de una forma que afecte a la transcripción de
genes.
Los ligandos de los IR pueden incluir moléculas
naturales de bajo peso molecular, tales como las hormonas
progesterona, estrógeno y testosterona, así como compuestos
derivados sintéticos tales como acetato de medroxiprogesterona,
dietilestilbesterol y 19-nortestosterona. Estos
ligandos, cuando están presentes en el líquido que rodea una célula,
pasan a través de la membrana celular exterior por difusión pasiva y
se unen a las proteínas específicas del IR para crear un complejo de
ligando/receptor. Después este complejo transloca al núcleo de la
célula, donde se une a un gen o genes específicos presentes en el
ADN de la célula. Una vez unido al ADN, el complejo modula la
producción de la proteína codificada por el gen. En relación con
esto, un compuesto que se une a un IR y mimetiza el efecto del
ligando natural se denomina un "agonista", mientras que un
compuesto que inhibe el efecto del ligando natural se denomina un
"antagonista".
Se sabe que ligandos de los receptores de
esteroides juegan un papel importante en la salud tanto de mujeres
como de hombres. Por ejemplo, el ligando femenino natural, la
progesterona, así como análogos sintéticos tales como norgestrel
(18-homonoretisterona) y noretisterona
(17\alpha-etinil-19-nortestosterona),
se usan en formulaciones de control de la natalidad, típicamente
combinados con la hormona femenina estrógeno o análogos sintéticos
del estrógeno, como moduladores eficaces tanto del PR como ER. Por
otra parte, los antagonistas del PR son potencialmente útiles para
tratar trastornos crónicos, tales como algunos cánceres de pecho,
ovarios, y útero dependientes de hormonas, y para tratar estados no
malignos tales como fibroides uterinos y endometriosis, una causa
principal de infertilidad en la mujer. Igualmente, se ha probado
que los antagonistas de AR, tales como acetato de ciproterona y
flutamida son útiles en el tratamiento de la hiperplasia y cáncer de
próstata.
La eficacia de moduladores de receptores de
esteroides conocidos a menudo es atenuada por su perfil de efectos
secundarios indeseados, particularmente durante la administración a
largo plazo. Por ejemplo, la eficacia de agonistas de progesterona
y estrógeno, tales como norgestrel y dietilestilbesterol
respectivamente, como agentes femeninos de control de la natalidad,
se debe sopesar frente al mayor riesgo de cáncer de pecho y
enfermedad cardiaca en mujeres que toman dichos agentes. Igualmente,
el antagonista de progesterona, la mifeprostona (RU486), si se
administra para indicaciones crónicas, tales como fibroides
uterinos, endometriosis y algunos cánceres dependientes de hormonas,
puede conducir a desequilibrios homeostáticos en un paciente debido
a su inherente reactividad cruzada como un antagonista del GR. De
acuerdo con esto, la identificación de compuestos que tengan buena
especificidad para uno o más receptores de esteroides, pero que
tengan menor o no tengan reactividad cruzada con otros esteroides o
receptores intracelulares, sería muy valiosa en el tratamiento de
enfermedades sensibles a hormonas en hombres y mujeres.
Se ha descrito un grupo de análogos de quinolina
que tienen un sistema de anillo polinucleico adyacente de la serie
de indeno o fluoreno, o un sistema de anillo heterocíclico
polinucleico adyacente con sustituyentes que tienen un carácter no
iónico, como agentes reductores de la fotoconductividad,
estabilizantes, colorantes láser y antioxidantes. Véase por
ejemplo, las patentes de EE.UU. 3.789.031; 3.830.647; 3.832.171;
3.928.686; 3.979.394; 4.943.502 y 5.147.844, así como la patente
soviética nº 555.119; R.L. Atkins and D.E. Bliss, "Substituted
Coumarins and Azacoumarins: Synthesis and Fluorescent
Properties", 43, J. Org. Chem., 1975 (1978), E.R. Bissell
et al., "Synthesis and Chemistry of
7-Amino-4-(trifluoromethyl)coumarin
and Its Amino Acid and Peptide Derivatives", 45 J. Org.
Chem., 2283 (1980), y G.N. Gromova and K.B. Piotrovskii,
"Relative Volatility of Stabilizers for Polymer Materials", 43
Khim. Prom-st, 97 (Moscú, 1967). Sin embargo,
no se ha adscrito ningún tipo de actividad biológica a esos
compuestos.
La solicitud de patente Europea EP 0 260 744 A2
describe nuevos derivados de imidazol de fórmula
que tienen las siguientes propiedades
farmacológicas:
Inhiben la formación de andrógenos a partir de
esteroides C_{21}, tales como pregnenolona y prostágenos, y por
lo tanto se pueden usar en el tratamiento de enfermedades
dependientes de andrógenos. Además, algunos de los compuestos de la
invención muestran capacidad de aumentar la excreción de ácido
úrico, produciendo así una disminución de los niveles de ácido
úrico en el plasma y dicha utilidad está indicada en diferentes
enfermedades que están relacionadas con mayores niveles de ácido
úrico, por ejemplo, gota.
Los compuestos de fórmula
se pueden preparar a partir de
3-amino-fenol y éster etílico del
ácido acetoacético a 150ºC como describen Atkins, R.L.; Bliss,
D.E., JOCEAH, J. Org. Chem., EN, 43 [1978],
1975-1980.
La presente invención se dirige a compuestos,
composiciones farmacéuticas, y métodos para modular procedimientos
mediados por receptores de esteroides. Más particularmente, la
invención se refiere a compuestos no esteroideos y a composiciones
que son agonistas, agonistas parciales y antagonistas altamente
específicos de alta afinidad, para los receptores de esteroides AR.
También se proporcionan métodos para preparar dichos compuestos y
composiciones farmacéuticas, así como productos intermedios críticos
usados en sus síntesis.
Estas y otras ventajas y características
diferentes de la novedad que caracterizan la invención se señalan
particularmente en las reivindicaciones adjuntas a la presente
memoria y que forman una parte de ésta. Sin embargo, para entender
mejor la invención, sus ventajas, y objetivos obtenidos por su uso,
se debe hacer referencia a los dibujos y memoria descriptiva que
acompañan, en los que se ilustran y describen realizaciones
preferidas de la invención.
Tal como se usa en la presente memoria, los
siguientes términos se definen con los siguientes significados,
salvo que se establezca explícitamente otra cosa. Además, en un
esfuerzo para mantener la uniformidad en la nomenclatura de los
compuestos de estructura similar pero diferentes sustituyentes, los
compuestos descritos en la presente memoria se nombran de acuerdo
con las siguientes directrices generales. También se proporciona el
sistema de numeración para la localización de los sustituyentes en
dichos compuestos.
Los términos alquilo, alquenilo, alquinilo y
alilo incluyen estructuras de cadena lineal, cadena ramificada,
cíclicas, saturadas y/o insaturadas, y sus combinaciones.
El término arilo se refiere a un anillo aromático
de seis miembros opcionalmente sustituido, incluyendo anillos
poliaromáticos.
El término heteroarilo se refiere a un anillo
heterocíclico de cinco miembros opcionalmente sustituido que
contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta
de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre, incluyendo anillos
policíclicos, o un anillo heterocíclico de seis miembros que
contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta
de carbono y nitrógeno, incluyendo anillos policíclicos.
Una quinolina se define por la siguiente
estructura, y se puede reconocer como una piridina benzoanulada.
Los compuestos de las estructuras 4, 5, 13, 79, 83 y 86 de la
presente memoria se denominan quinolinas.
Una
indeno[1,2-g]quinolina se define por
la siguiente estructura. Los compuestos de estructura 16 (X = C) y
20 de la presente memoria se denominan
indeno[1,2-g]quinolinas.
Una
indeno[2,1-f]quinolina se define por
la siguiente estructura. Los compuestos de estructura 17 (X = C) de
la presente memoria se denominan
indeno[2,1-f]quinolinas.
Una
benzo[b]furano[3,2-g]quinolina
se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructura
16 (X = O) de la presente memoria se denominan
benzo[b]furano[3,2-g]quinolinas.
Una
benzo[b]furano[2,3-f]quinolina
se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructura
17 (X = O) de la presente memoria se denominan
benzo[b]furano[2,3-f]quinolinas.
Una
indolo[3,2-g]quinolina se define por
la siguiente estructura. Los compuestos de estructura 16 (X = N) de
la presente memoria se denominan
indolo[3,2-g]quinolinas.
Una
indolo[2,3-f]quinolina se define por
la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras 17 (X = N) y
29 de la presente memoria se denominan
indolo[2,3-f]quinolinas.
Una
cumarino[3,4-f]quinolina se define por
la siguiente estructura. El compuesto 159 y los compuestos de
estructuras 41 y 88 de la presente memoria se denominan
cumarino[3,4-f]quinolinas.
Una
5H-cromeno[3,4-f]quinolina se
define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras
34, 35, 42, 45 a 54, 93, 95, 97 a 99, 1A, 4A, 7A a 11A, 17A a 19A y
25A a 27A de la presente memoria se denominan
5H-cromeno[3,4-f]quinolinas.
Una
8-piranono[5,6-g]quinolina
se define por la siguiente estructura. Los compuestos de
estructuras 57 (Y = O), 60 (Y = O), 63 (Y = O), 69 (Y = O), 73 (Y =
O), 28A (Y = O), 33A, 34A, 37A (X = O), 38A (X = O), 40A (X = O),
41A (X = O), 45A, 65A (X = O) y 67A (X = O) de la presente memoria
se denominan
8-piranono[5,6-g]quinolinas.
Una
10-isocumarino[4,3-g]quinolina
se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras
57 (R^{2} = R^{3} = benzo, Y = O), 60 (R^{2} = R^{3} =
benzo, Y = O), y 63 (R^{2} = R^{3} = benzo, Y = O) de la
presente memoria se denominan
10-isocumarino[4,3-g]quinolinas.
Una
10-isoquinolino[4,3-g]quinolina
se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras
57 (R^{2} = R^{3} = benzo, Y = NH), 60 (R^{2} = R^{3} =
benzo, Y = NH), y 63 (R^{2} = R^{3} = benzo, Y = NH) de la
presente memoria se denominan
10-isoquinolino[4,3-g]quinolinas.
Una
8-piridono[5,6-g]quinolina
se define por la siguiente estructura. Los compuestos de
estructuras 57 (Y = N), 60 (Y = N), 63 (Y = N), 69 (Y = N), 73 (Y =
N), 28A (Y = N), 37A (X = N), 38A (X = N), 40A (X = N), 41A (X =
N), 47A, 53A, 62A, 63A, 65A (X = N), 67A (X= N), 70A, 72A, 74A,
79A, 80A, 81A y 84A de la presente memoria se denominan
8-piridono[5,6-g]quinolinas.
Una
10H-isocromeno[4,3-g]quinolina
se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras
61 (R^{2} = R^{3} = benzo, Y = O) y 62 (R^{2} = R^{3} =
benzo, Y = O) de la presente memoria se denominan
10H-isocromeno[4,3-g]quinolinas.
Una
8H-pirano[3,2-g]quinolina
se define por la siguiente estructura. Los compuestos de
estructuras 61 (Y = O) y 62 (Y = O) de la presente memoria se
denominan
8H-pirano[3,2-g]quinolinas.
Una
10-tioisoquinolino[4,3-g]quinolina
se define por la siguiente estructura. Los compuestos de
estructuras 58 (R^{2} = R^{3} = benzo, Y = NH) y 76 (R^{2} =
R^{3} = benzo, Y = NH) de la presente memoria se denominan
10-tioisoquinolino[4,3-g]quinolinas.
Una
9-pirido[3,2-g]quinolina
se define por la siguiente estructura. Los compuestos de
estructuras 71 (Y = N) y 75 (Y = N) de la presente memoria se
denominan
9-pirido[3,2-g]quinolinas.
Una
8-tiopiranono[5,6-g]quinolina
se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras
58 (Y = O), 76 (Y = O) y 29A (Y = O) de la presente memoria se
denominan
8-tiopiranono[5,6-g]quinolinas.
Una
6-piridono[5,6-g]quinolina
se define por la siguiente estructura. Los compuestos de
estructuras 70 (Y = N) y 74 (Y = N) de la presente memoria se
denominan
6-piridono[5,6-g]quinolinas.
Una
9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina
se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras
57 (Y = S), 28A (Y = S), 37A (X = S), 38A (X = S), 40A (X = S), 41A
(X = S), 65A (X = S) y 67A (X = S) de la presente memoria se
denominan
9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolinas.
Una
7-piridono[5,6-f]indolina
se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras
49A, 5OA, 57A, y 83A se denominan
7-piridono[5,6-f]indolinas.
Una
5H-isocromeno[3,4-f]quinolina
se define por la siguiente estructura. Los compuestos de estructuras
22A, 23A y 24A se denominan
5H-isocromeno[3,4-f]quinolinas.
Los compuestos de la presente invención se
definen como aquellos que tienen las fórmulas:
en las
que:
R^{2} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo,
R^{3} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo,
hidroximetilo,
R^{7} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo, OR^{8} o
NHR^{8}, donde R^{8} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6} o perfluoroalquilo, SO_{2}R^{2}
o S(O)R^{2};
X es CH_{2}, O, S, o NR^{7}, donde R^{7}
tiene la definición dada antes;
R^{21} es hidrógeno, o un alquilo
C_{1}-C_{4},
R^{22} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{4}, F, Cl, Br, I, OR^{2},
NR^{2}R^{7} o SR^{2}, donde R^{2} y R^{7} tienen las
definiciones dadas antes;
R^{23} es hidrógeno, Cl, Br, F, OR^{8},
NR^{2}R^{7} o un alquilo C_{1}-C_{4} o
perhalógenoalquilo,
R^{24} es hidrógeno, F, Br, Cl, un alquilo
C_{1}-C_{4} o perhalógenoalquilo, un anillo de
fenilo o un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene uno
o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno,
nitrógeno y azufre, o un anillo heterocíclico de seis miembros que
contiene uno o más heteroátomos nitrógeno, CF_{3},
CF_{2}OR^{25}, CH_{2}OR^{25}, o OR^{25}, donde R^{25} es
un alquilo C_{1}-C_{4}, excepto que R^{24} no
puede ser CH_{3} cuando Z es O, R^{22}, R^{23}, y R^{29}
son todos hidrógeno, y R^{3}, R^{27} y R^{28} son todos
CH_{3};
R^{27} y R^{28} son cada uno
independientemente hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo,
R^{29} es hidrógeno, o un alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{32} y R^{33} son cada uno
independientemente hidrógeno, o un alquilo
C_{1}-C_{4},
n es 0 ó 1 ;
Y es O o S;
Z es O, S, NH, NR^{2} o NCOR^{2}, donde
R^{2} tiene la misma definición dada antes.
Preferiblemente, los compuestos de fórmulas IX,
XVII y XVIII comprenden moduladores de AR (es decir, tanto agonistas
como antagonistas de AR). Más preferiblemente, los compuestos de
fórmulas IX y XVII comprenden antagonistas de AR.
La presente invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto que
modula receptores de esteroides, de fórmulas:
en las
que:
R^{2} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo,
R^{3} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo,
hidroximetilo,
R^{7} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo, OR^{8} o
NHR^{8}, donde R^{8} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6} o perfluoroalquilo, arilo,
heteroarilo o alilo, arilmetilo opcionalmente sustituidos,
SO_{2}R^{2} o S(O)R^{2};
X es CH_{2}, O, S, o NR^{7}, donde R^{7}
tiene la definición dada antes;
R^{21} es hidrógeno, o un alquilo
C_{1}-C_{4},
R^{22} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{4}, F, Cl, Br, I, OR^{2},
NR^{2}R^{7} o SR^{2}, donde R^{2} y R^{7} tienen las
definiciones dadas antes;
R^{23} es hidrógeno, Cl, Br, F, OR^{8},
NR^{2}R^{7} o un alquilo C_{1}-C_{4} o
perhalógenoalquilo, donde R^{2}, R^{7} y R^{8} tienen las
definiciones dadas antes;
R^{24} es hidrógeno, F, Br, Cl, un alquilo
C_{1}-C_{4} o perhalógenoalquilo, un anillo de
fenilo o un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene uno
o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno,
nitrógeno y azufre, o un anillo heterocíclico de seis miembros que
contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, CF_{3},
CF_{2}OR^{25}, CH_{2}OR^{25}, o OR^{25}, donde R^{25} es
un alquilo C_{1}-C_{4}, excepto que R^{24} no
puede ser CH_{3} cuando Z es O, R^{22}, R^{23}, y R^{29}
son todos hidrógeno, y R^{3}, R^{27} y R^{28} son todos
CH_{3};
R^{27} y R^{28} son cada uno
independientemente hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo, heteroarilo,
R^{29} es hidrógeno, o un alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{32} y R^{33} son cada uno
independientemente hidrógeno, o un alquilo
C_{1}-C_{4},
n es 0 ó 1 ;
Y es O o S;
Z es O, S, NH, NR^{2} o NCOR^{2}, donde
R^{2} tiene la misma definición dada antes;
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, los compuestos de fórmulas IX,
XVII y XVIII comprenden moduladores de AR (es decir, tanto agonistas
como antagonistas de AR). Más preferiblemente, los compuestos de
fórmulas IX y XVII comprenden antagonistas de AR.
En otro aspecto preferido, la presente invención
comprende un método para modular procedimientos mediados por
receptores de esteroides, que comprende administrar a un paciente
una cantidad eficaz de un compuesto de fórmulas IX, XVII o XVIII
mostradas antes, en las que R^{2} a R^{32}, W, X, Y y Z, tienen
todos las mismas definiciones dadas antes para la composición
farmacéutica preferida de la presente invención.
Cualquiera de los compuestos de la presente
invención se puede sintetizar en forma de sales farmacéuticamente
aceptables para incorporar en diferentes composiciones
farmacéuticas. Tal como se usa en la presente memoria, entre las
sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, pero no se limitan
a, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, sulfúrico,
cítrico, maleico, acético, láctico, nicotínico, succínico, oxálico,
fosfórico, malónico, salicílico, fenilacético, esteárico, piridina,
amonio, piperazina, dietilamina, nicotinamida, fórmico, urea,
sodio, potasio, calcio, magnesio, cinc, litio, cinámico, metilamino,
metanosulfónico, pícrico, tartárico, trietilamino, dimetilamino, y
tris(hidroximetil)-aminometano. Los expertos
en la técnica conocen sales farmacéuticamente aceptables
adicionales.
Los compuestos agonistas, agonistas parciales y
antagonistas de AR de la presente invención demuestran ser útiles
en el tratamiento del acné, calvicie de patrón masculino, terapia
de sustitución hormonal masculina, enfermedades de desgaste,
hirsutismo, estimulación de hematopoyesis, hipogonadismo,
hiperplasia prostática, diferentes cánceres dependientes de
hormonas, incluyendo sin limitación, cáncer de próstata y pecho y
como agentes anabólicos.
Los expertos en la técnica entenderán que aunque
los compuestos de la presente invención se usarán típicamente como
agonistas, agonistas parciales o antagonistas selectivos, puede
haber casos donde se prefiera un compuesto con un perfil de receptor
de esteroides mixto. Por ejemplo, el uso de un agonista del PR (es
decir, progestina) en contracepción en mujeres, a menudo conduce a
los efectos indeseados de aumento de retención de agua y
recrudecimiento del acné. En este caso, puede ser útil un compuesto
que sea principalmente un agonista del PR, pero que también
presente algo de actividad moduladora del AR y MR. Específicamente,
los efectos mixtos en el MR serían útiles para controlar el
equilibrio de agua en el cuerpo, mientras que los efectos en el AR
ayudarían a controlar cualquier recrudecimiento del acné que se
produzca.
Además, los expertos en la técnica entenderán que
los compuestos de la presente invención, incluyendo las
composiciones y formulaciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos, se pueden usar en una amplia variedad de terapias de
combinación para tratar los estados y enfermedades antes descritos.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden
usar combinados con otras hormonas y otras terapias, incluyendo, sin
limitación, agentes quimioterapéuticos tales como agentes
citostáticos y citotóxicos, modificadores inmunológicos tales como
interferones, interleuquinas, hormonas de crecimiento y otras
citoquinas, terapias hormonales, cirugía y terapia de radiación.
Compuestos representativos antagonistas de PR de
acuerdo con la presente invención incluyen:
Entre los compuestos moduladores del AR
representativos (es decir, agonistas y antagonistas) de acuerdo con
la presente invención se incluyen:
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-metoximetil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 237);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 238);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-isocumarino[4,3-g]quinolina
(Compuesto 239);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono[4,3-g]quinolina
(Compuesto 240);
1,2-Dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 241);
1,2-Dihidro-10-hidroxi-2,2,4-trimetil-10H-isocromeno[4,3-g]quinolina
(Compuesto 242);
1,2-Dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8H-pirano[3,2-g]quinolina
(Compuesto 243);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono[4,3-g]quinolina
(Compuesto
244); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-tioisoquinolono[4,3-g]quinolina (Compuesto 245); (+)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono[4,3-g]quinolina (Compuesto 246); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,
6-g]quinolina (Compuesto 247); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 250); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 251); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 252); 6-Cloro(difluoro)metil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 253); 9-Acetil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 254); 1,2-Dihidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 255); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 256); (R/S)-6-Cloro(difluoro)metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 257); 7-Cloro-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 258); (R/S)-7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 259); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 260); 1,2-Dihidro-2,2,4,9-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 261); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-8-trifluorometil-6-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 262); 6-[Dicloro(etoxi)metil]-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 263); 5-(3-Furil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 264); 1,2-Dihidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 265); 1,2-Dihidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina (Compuesto 266); 1,2-Dihidro-1,2,2,4,9-pentametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 267); 7-Cloro-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 268); y 6-Cloro(difluoro)metil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 269); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 404); (R/S)-5-(3-Furil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 405); 5-(3-Furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 406); 5-(3-Furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 407); 6-Cloro-5-(3-furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 408); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 409);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 410); 1,2-Dihidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 411); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 412); 1,2,3,4-Tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 413); (R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 414); (R/S)-1,2,
3,4-Tetrahidro-1,4-dimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 415); (R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 416); 2,2-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-f]quinolina (Compuesto 417); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]-3-quinolinona (Compuesto 418); 5-Trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina (Compuesto 419); 8-(4-Clorobenzoil)-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina (Compuesto 420); 7-terc-Butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,8-trimetilquinolina (Compuesto 421); 1,2,3,4-Tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-f]quinolina (Compuesto 422); 1,2-Dihidro-6-trifluorometil-1,2,2,4-tetrametil-8-piridono[5,6-f]quinolina (Compuesto 423); 3,3-Dimetil-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina (Compuesto 424); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-(trifluorometil)-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 425); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-(trifluorometil)-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 426); 1,2,2,-Trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 427); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-propil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 428); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-
ono[5,6-g]quinolina (Compuesto 429); 1,2-Dihidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina (Compuesto 430); 1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 431); 1,2,3,4-Tetrahidro-1-metil-4-propil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 432); 1,2,3,4-Tetrahidro-10-hidroximetil-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 433); 1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2,
4-tetrametil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina (Compuesto 434); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 435); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 436); 1,2,3,4-Tetrahidro-3,3-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 437); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,3-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto
438); (R/S-2l,4u)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,4-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 439); (R/S-2l,4u)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 440); (R/S-2l,3u)-1,
2,3,4-Tetrahidro-2,3-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 441); (R/S-2l,3l)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 442); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3,3-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 443); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2-metil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 444); (R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 445); (R/S-2l,3u)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3,9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 446); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-propil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 447); (R/S)-3-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 448); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-3-propil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 449); y 1-Metil-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-f]indolina (Compuesto 450).
244); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-tioisoquinolono[4,3-g]quinolina (Compuesto 245); (+)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono[4,3-g]quinolina (Compuesto 246); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,
6-g]quinolina (Compuesto 247); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 250); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 251); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 252); 6-Cloro(difluoro)metil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 253); 9-Acetil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 254); 1,2-Dihidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 255); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 256); (R/S)-6-Cloro(difluoro)metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 257); 7-Cloro-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 258); (R/S)-7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 259); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 260); 1,2-Dihidro-2,2,4,9-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 261); 1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-8-trifluorometil-6-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 262); 6-[Dicloro(etoxi)metil]-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 263); 5-(3-Furil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 264); 1,2-Dihidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 265); 1,2-Dihidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina (Compuesto 266); 1,2-Dihidro-1,2,2,4,9-pentametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 267); 7-Cloro-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 268); y 6-Cloro(difluoro)metil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 269); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 404); (R/S)-5-(3-Furil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 405); 5-(3-Furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 406); 5-(3-Furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 407); 6-Cloro-5-(3-furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 408); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 409);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 410); 1,2-Dihidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 411); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 412); 1,2,3,4-Tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 413); (R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 414); (R/S)-1,2,
3,4-Tetrahidro-1,4-dimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 415); (R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 416); 2,2-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-f]quinolina (Compuesto 417); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]-3-quinolinona (Compuesto 418); 5-Trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina (Compuesto 419); 8-(4-Clorobenzoil)-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina (Compuesto 420); 7-terc-Butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,8-trimetilquinolina (Compuesto 421); 1,2,3,4-Tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-f]quinolina (Compuesto 422); 1,2-Dihidro-6-trifluorometil-1,2,2,4-tetrametil-8-piridono[5,6-f]quinolina (Compuesto 423); 3,3-Dimetil-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina (Compuesto 424); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-(trifluorometil)-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 425); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-(trifluorometil)-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 426); 1,2,2,-Trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 427); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-propil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 428); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-
ono[5,6-g]quinolina (Compuesto 429); 1,2-Dihidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina (Compuesto 430); 1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 431); 1,2,3,4-Tetrahidro-1-metil-4-propil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 432); 1,2,3,4-Tetrahidro-10-hidroximetil-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 433); 1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2,
4-tetrametil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina (Compuesto 434); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 435); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 436); 1,2,3,4-Tetrahidro-3,3-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 437); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,3-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto
438); (R/S-2l,4u)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,4-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 439); (R/S-2l,4u)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina (Compuesto 440); (R/S-2l,3u)-1,
2,3,4-Tetrahidro-2,3-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 441); (R/S-2l,3l)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 442); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3,3-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 443); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2-metil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 444); (R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 445); (R/S-2l,3u)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3,9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 446); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-propil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 447); (R/S)-3-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 448); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-3-propil-8-piridono[5,6-g]quinolina (Compuesto 449); y 1-Metil-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-f]indolina (Compuesto 450).
Los compuestos de la presente invención, que
comprenden clases de compuestos de quinolina y sus derivados,
pueden ser obtenidos por los expertos en la técnica por síntesis
química rutinaria, por ejemplo, por modificación de los compuestos
de quinolina descritos o por un planteamiento de síntesis
total.
A continuación se muestra la secuencia de etapas
para varios esquemas generales, para sintetizar los compuestos de
la presente invención. En cada uno de los Esquemas, los grupos R
(por ejemplo, R^{1}, R^{2}, etc.) corresponden a los modelos de
sustitución específicos indicados en los Ejemplos. Sin embargo, los
expertos en la técnica entenderán que otras funciones descritas en
la presente memoria en las posiciones indicadas de los compuestos de
fórmulas IX, XVII y XVIII, también comprenden sustituyentes
potenciales para las posiciones análogas en las estructuras en los
Esquemas.
(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
XVI
El procedimiento del Esquema XVI empieza con la
reducción de un compuesto aromático nitro de estructura 55, por
ejemplo, con hidrógeno sobre un catalizador metálico tal como
paladio sobre carbono. El tratamiento de una anilina de estructura
56 con acetona y un catalizador tal como yodo, da un compuesto de
estructura 57. Un compuesto de estructura 57 se puede convertir en
el correspondiente tio-compuesto (estructura 58) por
tratamiento con reactivo de Lawesson
[2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro].
Véase B.S. Pedersen, S., Scheibye, K. Clausen and S.O. Lawesson,
"Studies on Organophosphorus Compounds. XXII. The Dimer of
p-Methoxyphenylthionophosphine sulfide as Thiation
Reagent. A New Route to O-Substituted Thioesters and
Dithioesters", Bull. Soc. Chim. Belg., 1978, 87, 293,
cuya descripción se incorpora en la presente memoria mediante
referencia.
Alternativamente, el N(9) de un compuesto
de estructura 57 (Y = N) se puede alquilar por desprotonación con
una base fuerte, por ejemplo, hidruro sódico, seguido alquilizante
con un agente alquilizante tal como yodometano.
Alternativamente, el N(1) de un compuesto
de estructura 57 (Y = O) se puede alquilar por desprotonación con
una base fuerte, por ejemplo, hidruro sódico, seguido alquilizante
con un agente alquilizante, por ejemplo, yodometano, para dar un
compuesto de estructura 60. Además, el N(1) de un compuesto
de estructura 57 (Y = O) se puede alquilar por tratamiento con un
aldehído o paraformaldehído en presencia de cianoborohidruro sódico
y ácido acético. Véase R.O. Hutchins and N.R. Natale,
"Cyanoborohydride. Utility and Applications in Organic Synthesis.
A review", Org. Prep. Proced. Int. 1979, 11, 201, cuya
descripción se incorpora en la presente memoria mediante
referencia.
Alternativamente, el grupo éster de C(8)
de un compuesto de estructura 57 (Y = O) se puede reducir con un
hidruro metálico, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio, para
dar uno o ambos de dos compuestos (estructuras 61 y 62).
Alternativamente, la olefina de
C(3)-C(4) de un compuesto de
estructura 57 se puede reducir, por ejemplo, con hidrógeno sobre un
catalizador metálico tal como paladio sobre carbono, para dar la
1,2,3,4-tetrahidroquinolina (estructura 63).
Esquema
XVII
El procedimiento del Esquema XVII empieza con la
acilación de un 3-nitrofenol (estructura 64, Y = O)
o 3-nitroanilina (estructura 64, Y = NH) con un
agente de acilación, por ejemplo, dicarbonato de
di-terc-butilo o cloruro de
trimetilacetilo, para dar un compuesto de estructura 65. La
reducción del grupo nitro, por ejemplo, con hidrógeno sobre un
catalizador metálico tal como paladio sobre carbono, da la
correspondiente anilina (estructura 66). El tratamiento de un
compuesto de estructura 66 con acetona y un catalizador tal como
yodo, da un compuesto de estructura 67. La desprotección con ácido o
base, seguida de tratamiento de la correspondiente anilina o fenol
con un \beta-ceto-éster (estructura 68) en
presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de cinc, da uno o
más de cuatro compuestos (estructuras 57, 69, 70, y 71). La
ciclación de un fenol como se ha descrito antes se conoce como una
reacción de Pechmann. Véase, S. Sethna and R. Phadke, "The
Pechmann Reaction", Organic Reactions 1953, 7, 1, cuya
descripción se incorpora en la presente memoria mediante
referencia. La ciclación de una anilina como se ha descrito antes se
conoce como ciclación de Knorr. Véase G. Jones, "Pyridines and
their Benzo Derivatives: (v) Synthesis". En Comprehensive
Heterocyclic Chemistry, Katrizky, A.R.; Rees, C.W., eds.
Pergamon, Nueva York, 1984. Vol. 2, cap. 2.08, páginas
421-426, cuya descripción se incorpora en la
presente memoria mediante referencia. Un compuesto de estructura 69
se puede convertir en un compuesto de estructura 57 por tratamiento
con un ácido, por ejemplo, ácido
para-toluenosulfónico. Además, un compuesto de
estructura 71 se puede convertir en un compuesto de estructura 57
por tratamiento, por ejemplo, con
para-clorofenol.
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Esquema
XVIII
El procedimiento del Esquema XVIII empieza con
la reducción de un compuesto de estructura 67, por ejemplo, con
hidrógeno sobre un catalizador metálico tal como paladio sobre
carbono. La desprotección con ácido o base, seguido de tratamiento
de la correspondiente anilina o fenol con un
\beta-ceto-éster (estructura 68) en presencia de
un ácido de Lewis tal como cloruro de cinc, como se ha descrito
antes en el Esquema XVII, da uno o más de cuatro compuestos
(estructuras 63, 73, 74 y 75).
Esquema
XIX
El procedimiento del Esquema XIX implica la
conversión de un compuesto de estructura 63 en el correspondiente
tio-compuesto (estructura 78) por tratamiento con
reactivo de Lawesson
[2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro].
Esquema
XXXVIII
El procedimiento del Esquema XXXVIII implica la
alquilación del N(1) de un compuesto de estructura 63, que
se puede llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de un
compuesto de estructura 63 con una base, tal como hidruro sódico, y
un agente alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da un
compuesto de estructura 28A. Alternativamente, el tratamiento de un
compuesto de estructura 63 con un aldehído, por ejemplo
acetaldehído o para-formaldehído, en presencia de un
agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o
(triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de estructura
28A.
Esquema
XXXIX
El procedimiento del Esquema XXXIX implica la
alquilación del N(1) de un compuesto de estructura 58, que se
puede llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de un
compuesto de estructura 58 con una base, tal como hidruro sódico, y
un agente alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da un compuesto
de estructura 29A. Alternativamente, el tratamiento de un compuesto
de estructura 58 con un aldehído, por ejemplo acetaldehído o
para-formaldehído, en presencia de un agente
reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o
(triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de estructura
29A.
Esquema
XL
El procedimiento del Esquema XL empieza con la
reacción de una 3-metoxianilina (un compuesto de
estructura 30A) con ácido acrílico, por ejemplo, ácido crotónico,
seguido de tratamiento con un ácido tal como ácido polifosfórico
para dar una 4-quinolina. La protección del átomo
de nitrógeno por tratamiento con una base, por ejemplo,
n-butil-litio, seguido de adición
de un agente de acilación tal como dicarbonato de
di-terc-butilo, da un compuesto de
estructura 31A. La adición de un reactivo organomagnésico u
organolítico (R^{4} = alquilo, arilo, etc.), o un agente reductor
tal como borohidruro sódico (R^{4} = hidrógeno), da un alcohol.
La reducción del alcohol, por ejemplo, con hidrógeno sobre paladio
sobre carbono, seguido de desprotección del átomo de nitrógeno da
un compuesto de estructura 32A. La desmetilación del éter metílico,
por ejemplo, con tribromuro de boro, seguido de una ciclación de
Pechmann con un \beta-ceto-éster realizada, por
ejemplo, con cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 33A. Un
compuesto de estructura 33A se puede además transformar en un
compuesto de estructura 34A por alquilación del átomo de nitrógeno,
que se puede llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de
un compuesto de estructura 33A con una base, tal como hidruro
sódico, y un agente alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da un
compuesto de estructura 34A. Alternativamente, el tratamiento de un
compuesto de estructura 33A con un aldehído, por ejemplo
acetaldehído o para-formaldehído, en presencia de un
agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o
(triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de
estructura 34A.
Esquema
XLI
El procedimiento del Esquema XLI empieza con la
reacción de una anilina de estructura 35A con un acetato de
propargilo en presencia de una sal de cobre tal como cloruro de
cobre (I) para dar un compuesto de estructura 36A. La desprotección
del heteroátomo, por ejemplo, con hidróxido potásico en etanol,
seguido de una ciclación de Pechmann (X = O o S) o ciclación de
Knorr (X = NH) con un \beta-ceto-éster realizada,
por ejemplo, con cloruro de cinc, da un compuesto de estructura
37A. Un compuesto de estructura 37A además se puede transformar en
un compuesto de estructura 38A por alquilación del átomo de
nitrógeno, que se puede llevar a cabo en una de dos formas. El
tratamiento de un compuesto de estructura 37A con una base, tal
como hidruro sódico, y un agente alquilizante, tal como bromuro de
bencilo, da un compuesto de estructura 38A. Alternativamente, el
tratamiento de un compuesto de estructura 37A con un aldehído, por
ejemplo, acetaldehído o para-formaldehído, en
presencia de un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro
sódico o (triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de
estructura 38A.
Esquema
XLII
El procedimiento del Esquema XLII empieza con la
reducción de un compuesto de estructura 36A, por ejemplo, con
hidrógeno sobre paladio sobre carbono. La desprotección del
heteroátomo, por ejemplo, con hidróxido potásico en etanol, seguido
de una ciclación de Pechmann (X = O o S) o ciclación de Knorr (X =
NH) con un \beta-ceto-éster realizada, por
ejemplo, con cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 39A. Un
compuesto de estructura 39A además se puede transformar en un
compuesto de estructura 40A por alquilación del átomo de nitrógeno,
que se puede llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de
un compuesto de estructura 39A con una base, tal como hidruro
sódico, y un agente alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da
un compuesto de estructura 40A. Alternativamente, el tratamiento de
un compuesto de estructura 39A con un aldehído, por ejemplo
acetaldehído o para-formaldehído, en presencia de un
agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o
(triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de estructura
40A.
Esquema
XLIII
El procedimiento del Esquema XLIII empieza con
la
6-metoxi-1-tetralona
(compuesto 42A) que se trata con hidrocloruro de hidroxilamina para
dar la correspondiente oxima, compuesto 43A. Una transposición de
Beckman reductora realizada, por ejemplo, con hidruro de litio y
aluminio, da el compuesto 44A. La desmetilación del éter metílico,
por ejemplo, con tribromuro de boro, seguido de una ciclación de
Pechman con un \beta-ceto-éster realizada, por
ejemplo, con cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 45A.
Esquema
XLIV
El procedimiento del Esquema XLIV empieza con la
protección de ambos átomos de nitrógeno de un compuesto de
estructura 57 (Z = NH) por dos tratamientos secuenciales con una
base, por ejemplo n-butil-litio,
seguido de un agente de acilación, por ejemplo dicarbonato de
di-terc-butilo, para dar un
compuesto de estructura 46A. La hidroboración con una especie
borano, por ejemplo, borano-tetrahidrofurano,
seguido de un tratamiento oxidante, por ejemplo, peróxido de
hidrógeno básico, da una
3-hidroxitetrahidroquinolina, que se oxida, por
ejemplo, con clorocromato de piridinio, para dar la
3-cetotetrahidroquinolina. La
3-cetotetrahidroquinolina se puede desproteger
posteriormente con, por ejemplo, ácido trifluoroacético, para dar
un compuesto de estructura 47A.
Esquema
XLV
El procedimiento del Esquema XLV empieza con la
reducción de la 6-nitroindolina (compuesto 48A) con,
por ejemplo, hidrógeno sobre paladio sobre carbono. Una ciclación
de Pechman con un \beta-ceto-éster realizada, por
ejemplo, con cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 49A. Un
compuesto de estructura 49A se puede transformar además en un
compuesto de estructura 50A por acilación del átomo de nitrógeno de
la quinolona, que se puede realizar por desprotonación, por
ejemplo, con hidruro sódico, seguido de la adición de un agente de
acilación, tal como cloruro de 3-nitrobenzoilo.
Esquema
XLVI
El procedimiento del Esquema XLVI empieza con la
nitración de una 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (un
compuesto de estructura 51A) por acción de ácido nítrico en
presencia, por ejemplo, de ácido sulfúrico. La reducción del grupo
nitro, por ejemplo, con hidrógeno sobre paladio sobre carbono, da
una
7-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
de estructura 52A. Una ciclación de Knorr con un
\beta-ceto-éster realizada, por ejemplo, con
cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 53A.
Esquema
XLVII
El procedimiento del Esquema XLVII empieza con
la alquilación de la
2-bromo-5-nitroanilina
(compuesto 54A) que se puede llevar a cabo en una de dos formas. El
tratamiento del compuesto 54A con una base tal como hidruro sódico y
un agente alquilizante, por ejemplo,
1-bromo-3-metil-2-buteno,
da un compuesto de estructura 55A. Alternativamente, el compuesto
54A se puede tratar con un aldehído
\alpha,\beta-insaturado, por ejemplo,
cinamaldehído, en presencia de un agente reductor tal como
triacetoxiborohidruro sódico, para dar un compuesto de estructura
55A. Una reacción de ciclación catalizada por paladio, catalizada,
por ejemplo, por acetato de paladio (II), da un compuesto de
estructura 56A. La reducción del grupo nitro, por ejemplo, con
hidrógeno sobre paladio sobre carbono, da la anilina, y una
ciclación de Knorr con un \beta-ceto-éster
realizada, por ejemplo, con cloruro de cinc, da un compuesto de
estructura 57A.
Estructura
XLVIII
El procedimiento del Esquema XLVIII empieza con
la reacción de una anilina (estructura 58A) con un ácido acrílico,
por ejemplo ácido crotónico, seguido de una reacción de ciclación
mediada, por ejemplo, por ácido polifosfórico para dar una
4-quinolina de estructura 59A. Después el átomo de
nitrógeno se protege por tratamiento con una base, por ejemplo
n-butil-litio, seguido de adición de
un agente de acilación tal como dicarbonato de
di-terc-butilo. La adición de un
reactivo organomagnésico u organolítico (R^{4} = alquilo, arilo,
etc.), o un agente reductor tal como borohidruro sódico (R^{4} =
hidrógeno), da un alcohol. La reducción del alcohol, por ejemplo,
con hidrógeno sobre paladio sobre carbono, seguido de desprotección
del átomo de nitrógeno, da un compuesto de estructura 60A. La
nitración de un compuesto de estructura 60A por acción de ácido
nítrico en presencia, por ejemplo, de ácido sulfúrico, seguido de
reducción del grupo nitro, por ejemplo, con hidrógeno sobre paladio
sobre carbono, da una
7-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
de estructura 61A. Una ciclación de Knorr con un
\beta-ceto-éster realizada, por ejemplo, con
cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 62A. Un compuesto de
estructura 62A se puede transformar además en un compuesto de
estructura 63A por alquilación del átomo de nitrógeno, que se puede
llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de un compuesto
de estructura 62A con una base, tal como hidruro sódico, y un
agente alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da un compuesto de
estructura 63A. Alternativamente, el tratamiento de un compuesto de
estructura 62A con un aldehído, por ejemplo acetaldehído o
para-formaldehído, en presencia de un agente
reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o
(triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de
estructura 63A.
Esquema
XLIX
El procedimiento del Esquema XLIX implica la
reducción de un compuesto de estructura 64A por tratamiento, por
ejemplo, con trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético,
para dar un compuesto de estructura 65A.
Esquema
L
El procedimiento del Esquema L implica la
oxidación del sustituyente bencílico de un compuesto de estructura
66A por tratamiento, por ejemplo, con dióxido de selenio, para dar
un compuesto de estructura 67A.
Esquema
LI
El procedimiento del Esquema LI empieza con la
reacción de una anilina (estructura 58A) con un ácido acrílico, por
ejemplo ácido crotónico, seguido de una reacción de ciclación
mediada, por ejemplo, por ácido polifosfórico para dar una
4-quinolinona. Después se protege el átomo de
nitrógeno por tratamiento con una base, por ejemplo
4-dimetilaminopiridina, seguido de adición de un
agente de acilación tal como dicarbonato de
di-terc-butilo para dar un compuesto
de estructura 68A. Después la 4-quinolona se
desprotona con una base, por ejemplo, hidruro sódico, y se trata
con un agente alquilizante tal como yodometano, para dar un
compuesto de estructura 69A. La adición de un reactivo
organomagnésico u organolítico (R^{4} = alquilo, arilo, etc.), o
un agente reductor tal como borohidruro sódico (R^{4} =
hidrógeno), da un alcohol. La reducción del alcohol, por ejemplo,
con hidrógeno sobre paladio sobre carbono, seguido de desprotección
del átomo de nitrógeno, da un compuesto de estructura 60A. Los
compuestos de estructura 60A se pueden transformar en compuestos de
estructura 62A como se describe en el Esquema XLVIII.
Esquema
LII
El procedimiento del Esquema LII empieza con la
desprotonación de un compuesto de estructura 69A con una base, por
ejemplo, hidruro sódico, y tratamiento con un agente alquilizante
tal como yodometano, para dar un compuesto de estructura 70A. La
adición de un reactivo organomagnésico u organolítico (R^{5} =
alquilo, arilo, etc.), o un agente reductor tal como borohidruro
sódico (R^{5} = hidrógeno), da un alcohol. La reducción del
alcohol, por ejemplo, con hidrógeno sobre paladio sobre carbono,
seguido de desprotección del átomo de nitrógeno, da un compuesto de
estructura 71A. La nitración de un compuesto de estructura 71A por
acción de ácido nítrico en presencia, por ejemplo, de ácido
sulfúrico, seguido de reducción del grupo nitro, por ejemplo, con
hidrógeno sobre paladio sobre carbono, da una
7-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
de estructura 72A. Una ciclación de Knorr con un
\beta-ceto-éster realizada, por ejemplo, con
cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 73A. Un compuesto de
estructura 73A se puede transformar además en un compuesto de
estructura 74A por alquilación del átomo de nitrógeno, que se puede
llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de un compuesto
de estructura 73A con una base, tal como hidruro sódico, y un
agente alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da un compuesto de
estructura 74A. Alternativamente, el tratamiento de un compuesto de
estructura 73A con un aldehído, por ejemplo acetaldehído o
para-formaldehído, en presencia de un agente
reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o
(triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de
estructura 74A.
Esquema
LIII
El procedimiento del Esquema LIII empieza con la
reacción de una anilina (estructura 58A) con un acetato de
propargilo en presencia de una sal de cobre tal como cloruro de
cobre (I) para dar un compuesto de estructura 75A. Después el átomo
de nitrógeno se protege por tratamiento con una base, por ejemplo
4-dimetilaminopiridina, seguido de adición de un
agente de acilación tal como dicarbonato de
di-terc-butilo. La hidroboración de
la olefina, por ejemplo, con
borano-tetrahidrofurano, seguido de un tratamiento
oxidante, por ejemplo, con peróxido de hidrógeno básico, da la
4-hidroxitetrahidroquinolina, que se puede oxidar,
por ejemplo, con clorocromato de piridinio, para dar un compuesto
de estructura 76A. Después, un compuesto de estructura 76A se puede
desprotonar con una base, por ejemplo, hidruro sódico, y tratar con
un agente alquilizante tal como yodometano. La adición de un
reactivo organomagnésico u organolítico (R^{5} = alquilo, arilo,
etc.), o un agente reductor tal como borohidruro sódico (R^{5} =
hidrógeno), da un alcohol. La reducción del alcohol, por ejemplo,
con hidrógeno sobre paladio sobre carbono, seguido de desprotección
del átomo de nitrógeno, da un compuesto de estructura 77A. La
nitración de un compuesto de estructura 77A por acción de ácido
nítrico en presencia, por ejemplo, de ácido sulfúrico, seguido de
reducción del grupo nitro, por ejemplo, con hidrógeno sobre paladio
sobre carbono, da las
7-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas
de estructura 78A. Una ciclación de Knorr con un
\beta-ceto-éster realizada, por ejemplo, con
cloruro de cinc, da un compuesto de estructura 79A. Un compuesto de
estructura 79A se puede transformar además en un compuesto de
estructura 80A por alquilación del átomo de nitrógeno, que se puede
llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de un compuesto
de estructura 79A con una base, tal como hidruro sódico, y un agente
alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da un compuesto de
estructura 80A. Alternativamente, el tratamiento de un compuesto de
estructura 79A con un aldehído, por ejemplo acetaldehído o
para-formaldehído, en presencia de un agente
reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o
(triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de estructura
80A.
Esquema
LIV
El procedimiento del Esquema LIV implica la
desprotonación de un compuesto de estructura 62A, por ejemplo, con
hidruro sódico, seguido de tratamiento con un agente alquilizante
tal como yodometano, para dar un compuesto de estructura 81A.
\newpage
Esquema
LV
El procedimiento del Esquema LV implica la
conversión de un compuesto de estructura 82A en un compuesto de
estructura 83A por alquilación del átomo de nitrógeno, que se puede
llevar a cabo en una de dos formas. El tratamiento de un compuesto
de estructura 82A con una base, tal como hidruro sódico, y un
agente alquilizante, tal como bromuro de bencilo, da un compuesto
de estructura 83A. Alternativamente, el tratamiento de un compuesto
de estructura 82A con un aldehído, por ejemplo acetaldehído o
para-formaldehído, en presencia de un agente
reductor, por ejemplo, cianoborohidruro sódico o
(triacetoxi)borohidruro sódico, da un compuesto de
estructura 83A.
Esquema
LVI
El procedimiento del Esquema LVI implica la
desprotonación de un compuesto de estructura 53A, por ejemplo con
hidruro sódico, seguido de tratamiento con un agente alquilizante
tal como yodometano, para dar un compuesto de estructura 84A.
Los expertos en la técnica entenderán que se
pueden hacer ciertas modificaciones de los métodos antes descritos
que siguen estando dentro del alcance de la presente invención.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona varios procedimientos nuevos para preparar los
compuestos de la presente invención. Cada uno de estos
procedimientos se ilustra en uno o más de los esquemas mostrados
antes, y se describe particularmente a continuación.
El Procedimiento 5 se describe en el Esquema
XVII y empieza con la acilación de un 3-nitroarilo,
por ejemplo, un 3-nitrofenol (estructura 64, Y = O),
3-nitroanilina (estructura 64, Y = NH), o
3-nitrotiofenol (estructura 64, Y = S), con un
agente de acilación (por ejemplo, dicarbonato de
di-terc-butilo o cloruro de
trimetilacetilo), con o sin adición de una base (por ejemplo,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, piridina) en
un disolvente inerte (entre los disolventes típicos se incluyen
diclorometano, THF, tolueno) de -100ºC a 200ºC, para dar el
compuesto 3-nitroarilo 5-protegido
de estructura 65. La reducción del grupo nitro, por ejemplo, con
1-200 atmósferas de hidrogeno sobre un catalizador
metálico (por ejemplo, Pd/C, PtO_{2}), da el correspondiente
3-aminoarilo 5-protegido (estructura
66). El tratamiento de un compuesto de estructura 66 con acetona y
un catalizador tal como yodo y adición de una
1,2-dihidroquinolina da el compuesto
1,2-dihidroquinolina 5-protegida de
estructura 67, como se ha descrito antes en el Procedimiento 1. La
desprotección, por ejemplo, con ácido (por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico) o base (por
ejemplo, hidróxido sódico) de -40ºC a 300ºC, seguido de
tratamiento de una solución (entre los disolventes típicos se
incluyen etanol, tolueno, metanol) de la correspondiente anilina o
fenol con un \beta-ceto-éster (estructura 68) en
presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, cloruro de cinc,
trifluoruro de boro, tricloruro de aluminio) de -40ºC a 300ºC, da
uno o más de los cuatro compuestos
1,2-dihidroquinolinas tricíclicas lineales
(estructuras 57, 69, 70 y 71). Un compuesto de estructura 69 se
puede convertir en un compuesto de estructura 57 por tratamiento
con una solución (entre los disolventes típicos se incluyen tolueno,
diclorometano) de un compuesto de estructura 69 con un ácido (por
ejemplo, ácido para-toluenosulfónico, ácido
clorhídrico) de -40ºC a 300ºC. Además, un compuesto de estructura 71
se puede convertir en un compuesto de estructura 57 por tratamiento
de una solución (entre los disolventes típicos se incluyen tolueno,
diclorometano) de un compuesto de estructura 71, por ejemplo, con
para-clorofenol.
El Procedimiento 6 es una modificación del
Procedimiento 5. Así, una solución (entre los disolventes típicos
se incluyen éter, THF, tolueno) de un 3-aminoarilo,
preferiblemente 3-amino-tioarilo, se
trata con una base fuerte (por ejemplo, hidruro sódico,
n-butil-litio) de -100ºC a 100ºC,
seguido de la adición de un agente de acilación (entre los agentes
de acilación típicos se incluyen dicarbonato de
di-t-butilo, cloruro de
trimetilacetilo, anhídrido acético) de -100ºC a 200ºC, para dar el
correspondiente compuesto 3-aminoarilo
5-protegido de estructura 66 (Y = S). La conversión
de un compuesto de estructura 66 (Y = S) en los compuestos
1,2-dihidroquinolina tricíclicos lineales de
estructuras 57, 69, 70 y 71 (Y = S) se lleva a cabo como se ha
descrito antes en el Procedimiento 5.
El Procedimiento 7 se describe en el Esquema
XLVI, y también está incluido como parte de los Esquemas XLVIII,
LII y LIII. El Procedimiento 7 empieza con la nitración de una
1,2,3,4-tetrahidroquinolina (por ejemplo, un
compuesto de estructura 51A en el Esquema XLVI, o de estructura
60A en el Esquema XLVIII, etc.) con un agente de nitración. Por
ejemplo, se añade una mezcla de ácido sulfúrico y ácido nítrico a
una solución de la tetrahidroquinolina en ácido sulfúrico, o ácido
sulfúrico y un segundo disolvente inerte tal como nitrometano, de
-80ºC a +40ºC. Después, el grupo nitro de la
7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
resultante se reduce por hidrogenación sobre un catalizador
metálico (por ejemplo, Pd/C, PtO_{2}) a 1-200
atmósferas de hidrógeno, para dar la correspondiente anilina (un
compuesto de estructura 52A en el Esquema XLVI o de estructura 72A
en el Esquema LII, por ejemplo). El tratamiento de una solución
(entre los disolventes típicos se incluyen etanol, tolueno,
metanol) de la anilina con un \beta-ceto-éster
(estructura 68) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo,
cloruro de cinc, trifluoruro de boro, tricloruro de aluminio) de
-40ºC a +300ºC, da la quinolina deseada, un compuesto de estructura
53A en el Esquema XLVI, o de estructura 73A en el Esquema LII,
etc.
Todavía en otro aspecto, la presente invención
proporciona nuevos productos intermedios útiles para preparar los
compuestos moduladores de esteroides de la presente invención. Los
productos intermedios de la presente invención se definen como los
que tienen las fórmulas:
en las
que:
Z es O, S, o NR^{1}, donde R^{1} es
hidrógeno, R^{2}C=O, R^{2}C=S, R^{3}OC=O, R^{3}SC=O,
R^{3}OC=S, R^{3}SC=S o R^{3}R^{4}NC=O, donde R^{2} es
hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6} o
perfluoroalquilo, alilo,
aril-metil-alquenilo, alquinilo,
arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos, y donde R^{3} y
R^{4}, cada uno independientemente, son hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6}, alilo, arilmetilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituidos;
R^{5} es hidrógeno, R^{2}C=O, R^{2}C=S,
R^{3}OC=O, R^{3}SC=O, R^{3}OC=S, R^{3}SC=S o
R^{3}R^{4}NC=O, donde R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen las
mismas definiciones dadas antes;
R^{6} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6}, alilo, arilo, metilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos, R^{3}O,
HOCH_{2}, R^{3}OCH_{2}, F, Cl, Br, I, ciano, R^{3}R^{4}N
o perfluoroalquilo, donde R^{3} y R^{4} tienen las mismas
definiciones dadas antes;
R^{7} a R^{9} son, cada uno
independientemente, hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6}, alilo o alilo, arilmetilo,
alquinilo, alquenilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos,
o
R^{8} y R^{9} considerados juntos forman un
anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a siete miembros;
R^{10} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6}, alilo, arilmetilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituidos, R^{2}C=O, R^{2}C=S,
R^{3}OC=O, R^{3}SC=O, R^{3}OC=S, R^{3}SC=S o
R^{3}R^{4}NC=O, donde R^{2} a R^{4} tienen las mismas
definiciones dadas antes;
R^{11} y R^{12} representan cada uno
independientemente hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6}, alilo, aril-metilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos,
R^{3}O, HOCH_{2}, R^{3}OCH_{2}, F, Cl, Br, I, ciano,
R^{3}R^{4}N o perfluoroalquilo, donde R^{3} y R^{4} tienen
las mismas definiciones dadas antes;
R^{13} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6}, alilo, aril-metilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos,
R^{3}O, HOCH_{2}, R^{3}OCH_{2}, R^{3}R^{4}N,
CF_{2}Cl, CF_{2}OR^{3} o perfluoroalquilo, donde R^{3} y
R^{4} tienen las mismas definiciones dadas antes;
R^{14} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6}, alilo, aril-metilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos,
R^{3}O, HOCH_{2}, R^{3}OCH_{2}, F, Cl, Br, I, ciano,
R^{3}R^{4}N o perfluoroalquilo, donde R^{3} y R^{4} tienen
las mismas definiciones dadas antes;
R^{15} es F, Cl, Br, I,
B(OR^{16})_{2}, SnR^{17}R^{18}R^{19} o
OSO_{2}R^{20}, donde R^{16} es hidrógeno, o un alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{17} a R^{19} cada uno
independientemente representa un alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{2}O o heteroarilo, R^{20} es
un alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo, arilo,
o heteroarilo, y R^{2} tiene la misma definición dada antes.
Los compuestos de la presente invención también
incluyen racematos, estereoisómeros y mezclas de dichos compuestos,
incluyendo compuestos isotópicamente marcados y radiomarcados.
Dichos isómeros se pueden aislar por técnicas de resolución patrón,
incluyendo cristalización fraccionada y cromatografía en columna
quiral.
Como se ha indicado antes, cualquiera de los
compuestos moduladores de esteroides de la presente invención, se
pueden combinar en una mezcla con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, para proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para
tratar los estados o trastornos biológicos indicados en la presente
memoria en mamíferos, y más preferiblemente en pacientes humanos.
El vehículo particular usado en estas composiciones farmacéuticas
puede tener una amplia variedad de formas dependiendo del tipo de
administración deseada, por ejemplo, por vía intravenosa, oral,
tópica, supositorio o parenteral.
Cuando se preparan las composiciones en formas de
dosificación liquida oral (por ejemplo, suspensiones, elixires y
soluciones), se pueden usar medios farmacéuticos típicos tales como
agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de sabor, conservantes,
agentes colorantes y similares. Igualmente, cuando se preparan
formas de dosificación sólidas orales (por ejemplo, polvos,
comprimidos o cápsulas), se usarán vehículos tales como almidones,
azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes,
aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su
facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan
la forma de dosificación oral más ventajosa para las composiciones
farmacéuticas de la presente invención.
Para administración parenteral, el vehículo
típicamente comprenderá agua estéril, aunque también se pueden
incluir otros ingredientes para ayudar a la solubilidad o servir
como conservantes. Además, también se pueden preparar suspensiones
inyectables, en cuyo caso se usarán vehículos líquidos, agentes de
suspensión adecuados y similares.
Para administración tópica, los compuestos de la
presente invención se pueden formular usando bases humectantes
blandas, tales como pomadas o cremas. Ejemplos de bases de pomadas
adecuadas son vaselina, vaselina más siliconas volátiles, lanolina,
y emulsiones de agua en aceite tales como Eucerin™ (Beiersdorf).
Ejemplos de bases de crema adecuadas son crema Nivea™ (Beiersdorf),
crema fría (USP), Purpose Cream™ (Johnson & Johnson), pomada
hidrófila (USP), y Lubriderm™ (Warner-Lambert).
Las composiciones farmacéuticas y compuestos de
la presente invención, en general se administrarán en forma de una
unidad de dosificación (por ejemplo, comprimido cápsula, etc.) de
aproximadamente 1 \mug/kg de peso corporal a aproximadamente 500
mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 10
\mug/kg a aproximadamente 250 mg/kg, y más preferiblemente aún de
aproximadamente 20 \mug/kg a aproximadamente 100 mg/kg. Como
reconocen los expertos en la técnica, la cantidad particular de
composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención
administrada a un paciente, dependerá de una serie de factores,
incluyendo, sin limitación, la actividad biológica deseada, el
estado del paciente y la tolerancia del fármaco.
Los compuestos de esta invención también son
útiles radiomarcados o isotópicamente marcados como ligandos para
usar en ensayos para determinar la presencia de PR, AR, ER, GR o
MR en un extracto o contexto de célula. Son particularmente útiles
debido a su capacidad para activar selectivamente receptores de
progesterona y andrógenos, y por lo tanto se pueden usar para
determinar la presencia de dichos receptores en presencia de otros
receptores de esteroides o receptores intracelulares
relacionados.
Debido a la especificidad selectiva de los
compuestos de esta invención por los receptores de esteroides,
estos compuestos se pueden usar para purificar muestras de
receptores de esteroides in vitro. Dicha purificación se
puede llevar a cabo mezclando muestras que contienen receptores de
esteroides de uno o más de los compuestos de la presente invención,
de forma que los compuestos se unan a los receptores elegidos, y
después separar la combinación de ligando unido /receptor por
técnicas de separación que conocen los expertos en la técnica.
Entre estas técnicas se incluyen separación en columna, filtración,
centrifugación, marcado, y separación física, y formación de
complejo con anticuerpo, entre otras.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de
la presente invención se pueden usar ventajosamente para tratar
enfermedades y estados descritos en la presente memoria. En
relación con esto, los compuestos y composiciones de la presente
invención serán particularmente útiles como moduladores de la
fertilidad humana, y en el tratamiento de enfermedades y estados
dependientes de esteroides del sexo femenino y masculino, tales
como terapia de sustitución hormonal, hemorragia uterina
disfuncional, endometriosis, leiomiomas, acné, calvicie de patrón
masculino, osteoporosis, hiperplasia prostática, y diferentes
cánceres dependientes de hormonas, tales como cánceres de pecho,
ovarios, endometrio y próstata. Los compuestos activos para GR y MR
y composiciones de la presente invención, también se demuestra que
son útiles para afectar al metabolismo de carbohidratos, proteínas
y lípidos, equilibrio de electrolitos y agua, así como moduladores
de las funciones de los sistemas cardiovascular, renal, nervioso
central, inmunológico, del músculo esquelético y de otros órganos y
tejidos.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de
la presente invención tienen una serie de ventajas frente a
compuestos esteroideos y no esteroideos previamente
identificados.
Además, los compuestos y composiciones
farmacéuticas de la presente invención tienen una serie de ventajas
frente a compuestos moduladores de esteroides previamente
identificados. Por ejemplo, los compuestos son activadores
extremadamente potentes de PR y AR, presentando preferiblemente 50%
de la activación máxima de PR y AR con una concentración menor que
100 nM, más preferiblemente con una concentración menor que 50 nM,
más preferiblemente todavía con una concentración menor que 20 nM, y
más preferiblemente con una concentración de 10 nM o menos. También,
los compuestos selectivos de la presente invención, en general no
presentan reactividad cruzada indeseada con otros receptores de
esteroides, como puede verse con el compuesto mifepristona RU486;
Roussel Uclaf), un antagonista del PR conocido que presenta una
reactividad cruzada indeseada con GR y AR, limitando así su uso en
administración crónica a largo plazo. Además, los compuestos de la
presente invención, como moléculas orgánicas pequeñas, son más
fáciles de sintetizar, proporcionan mayor estabilidad y se pueden
administrar más fácilmente en formas de dosificación oral que otros
compuestos esteroideos conocidos.
La invención se ilustrará con más detalle con
referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes.
(Compuesto 237, estructura 57 del Esquema XVI,
donde R^{1}= R^{2}= H, R^{3} = metoxilmetilo, Y = O).
Método general
7
(Compuestos de estructura 57 ó 67) a partir de
anilinas (Compuestos de estructura 56 ó 66); versión a presión
ambiente.
En un matraz de fondo redondo equipado con un
refrigerante de reflujo, se trató una solución de anilina (un
Compuesto de estructura 56 ó 66) en acetona
(0,05-0,20 M) con yodo (5-20% en
moles) y se calentó a reflujo durante 1-3 días. La
adición de Celite™ seguido de concentración dio un polvo naranja
esponjoso que se purificó por cromatografía en gel de sílice para
dar la dihidroquinolina deseada (Compuesto de estructura 57 ó
67).
(Compuesto 237, estructura 57 del Esquema XVI,
donde R^{1}= R^{2}= H, R^{3} = metoxilmetilo, Z = O.
Este compuesto se preparó por el Método general
7, a partir de
7-amino-4-metoximetilcumarina
(estructura 56 del Esquema XVI, donde R^{1}= R^{2}= H, R^{3}
= metoxilmetilo) (1,0 g, 4,87 mmoles) para dar 82 mg (6%) de
Compuesto 237 en forma de un sólido amarillo claro, además de 487 mg
(35%) de
1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-metoximetil-6-piranono[6,5-f]quinolina.
Datos para el Compuesto 237: R_{f} 0,23 (gel de sílice,
hexanos/EtOAc, 2:1); ^{1}H RMN (400 MHz, C_{6}D_{6}) 7,01 (s,
1H), 6,24 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,74 (s
ancho, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,78 (d, J = 1,0, 3H), 0,98 (s, 6H).
(Compuesto 238, estructura 57 del Esquema XVII
donde R^{1}= R^{2}= H, R^{3} = trifluorometilo, Z = O).
Este compuesto se preparó como se describe en el
Esquema XVII y como se describe a continuación.
(Estructura 65 del Esquema XVII donde R^{1} =
H, P = t-butilo, Z = O).
A 300 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron
3-nitrofenol (estructura 64 del Esquema XVII,
donde R^{1} =H, Y = O) (15 g, 0,11 moles), piridina (20 ml) y DMAP
(10 mg). A esta solución enfriada (0ºC) se añadió lentamente
cloruro de trimetilacetilo (18 ml, 146 mmoles, 1,4 equivalentes). La
solución se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 3 h. A la
solución de color ámbar se añadió solución saturada de NH_{4}Cl
(300 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 150 ml),
CuSO_{4}.5H_{2}O al 10% (2 x 100 ml), y salmuera (2 x 100 ml).
El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para
dar 22,5 g (94%) de
O-pivaloil-3-nitrofenol
en forma de un sólido blanco. Datos para el
O-pivaloil-3-nitrofenol:
R_{f} 0,55 (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) 8,11 (dd, J = 4,2, 1,3, 1H), 7,96 (t, J = 2,2,
1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 8,2, 1H), 7,42 (dd, J = 6,5, 1,3, 1H), 1,35
(s, 9H).
(Estructura 66 del Esquema XVII, donde R^{1}=
H P = t-butilo, Z = O).
A 60 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro se añadieron
O-pivaloil-3-nitrofenol
(5,0 g, 22,4 mmoles) y una cantidad catalítica (50 mg) de Pd sobre
C al 10%. El matraz se vació repetidamente y se lavó por barrido con
N_{2}. El matraz de reacción se volvió a vaciar y se introdujo
H_{2} con balón. Después de agitar en atmósfera de H_{2}
durante 3 h, el matraz de reacción se lavó por barrido con N_{2}
dos veces. Después la suspensión se filtró a través de un lecho de
Celite™ y se concentró para dar 4,15 g (96%) de
O-pivaloil-3-aminofenol
en forma de un aceite viscoso de color ámbar. Datos para el
O-pivaloil-3-aminofenol:
R_{f} 0,21 (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) 7,12 (dd, J = 8,0, 8,0, 1H), 6,52 (dd, J = 7,8,
2,7, 1H), 6,44 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,4, 1H), 6,38 (t, J = 2,2, 1H),
3,81 (s ancho, 2H), 1,34 (s, 9H).
Método general
8
(Compuestos de estructura 57 ó 67) a partir de
anilinas (Compuestos de estructura 56 ó 66) versión en un tubo de
presión.
En un tubo de presión que se puede cerrar con
rosca, se trató una solución de anilina (un Compuesto de estructura
56 ó 66) en acetona (0,05-0,20 M) con yodo
(5-20% en moles) y se calentó a
100-120ºC durante 1-3 días. El
recipiente de reacción se enfrió a t.a. y se transfirió a un matraz
de fondo redondo. La adición de Celite™ seguido de concentración dio
un polvo naranja esponjoso que se purificó por cromatografía en gel
de sílice para dar la dihidroquinolina deseada. (Compuesto de
estructura 57 ó 67).
(Estructura 67 del Esquema XVII donde R^{1}=
H, P = t-butilo, Z = O).
Este compuesto se preparó por el Método general 8
a partir de
O-pivaloil-3-aminofenol
(estructura 66 del Esquema XVII, donde R^{1}= H, P =
t-butilo, Y = O) (1,26 g, 6,53 mmoles) para dar
1,06 g (60%) de
1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina
en forma de un sólido marrón claro. Datos para la
1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina:
R_{f} 0,23 (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) 7,00 (d, J = 8,3, 1H), 6,28 (dd, J = 5,2, 2,3,
1H), 5,25 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 1,96 (d, J = 1,2, 3H), 1,32 (s,
9H), 1,26 (s, 6H).
A 70 ml de etanol al 85% se añadieron
1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina
(1,03 g, 3,77 mmoles) y NaOH (ac) al 20% (3 ml) para dar una
solución incolora transparente. La reacción se siguió por TLC
(hexanos/EtOAc, 3:1). Después de 3 h, la solución púrpura resultante
se enfrió rápidamentecon solución saturada de NH_{4}Cl (200 ml) y
se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (2 x 75 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un aceite
púrpura oscuro. El aceite se disolvió en una cantidad mínima de
hexanos/acetato de etilo (3:1), y se filtró a través de un tapón de
sílice aclarando con una solución de hexanos/acetato de etilo (3:1).
Los lavados se concentraron a vacío para 710 mg (99%) de
1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina
en forma de un aceite amarillo oscuro. Datos para la
1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina:
R_{f} 0,30 (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) 8,90 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,2,
1H), 5,89 (d, J = 2,3, 1H), 5,85 (dd, J = 8,3, 2,4, 1H), 5,65 (s,
1H), 5,04 (s, 1H), 1,8 (d, J = 1,1, 3H), 1,14
\hbox{(s,
6H).}
(Compuesto 238, estructura 57 del Esquema XVII,
donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = O).
Método general
9
A una solución de
1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina
(0,1-0,5 M) en EtOH absoluto se añadió un
\beta-ceto-éster (un compuesto de estructura 68)
(1-3 equivalentes) en un tubo de presión de 4 x 13,5
cm equipado con una barra de agitación magnética y una válvula de
Teflón con rosca. A esta solución se añadió ZnCl_{2}
(1-6 equivalentes). El tubo de presión sellado se
calentó en un baño de aceite a 80-120ºC durante
6-72 h. La solución enfriada se diluyó con solución
saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se concentraron en Celite™ a presión reducida
para dar un polvo fluido, que se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (gel de sílice 60, hexanos/acetato de etilo,
5:1) para dar el producto deseado. Se podía realizar una
purificación adicional por recristalización en hexanos/tolueno.
(Compuesto 238, estructura 55 del Esquema XVII,
donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9
a partir de
1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina
(1,58 g, 8,5 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato
de etilo (3,00 g, 16,8 mmoles, 2,0 equivalentes) para dar 1,7 g
(66%) de Compuesto 238 en forma de un polvo amarillo claro. Datos
para el Compuesto 238: R_{f} 0,32 (gel de sílice, hexanos/EtOAc,
3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, C_{6}D_{6}) 7,22 (s, 1H), 6,15 (s,
1H), 5,97 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,23 (s ancho, 1H), 1,66 (d, J =
1,1, 3H), 0,98 (s, 6H).
(Compuesto 239, estructura 57 del Esquema XVI,
donde R^{1} = H, R^{2} = R^{3} = benzo, Z = O).
Este compuesto se preparó por el Método general 8
(Ejemplo 138) a partir de
7-amino-3,4-benzocumarina
(estructura 56 del Esquema XVI, donde R^{1} = H, R^{2} =
R^{3} = benzo, Z = O) (180 mg, 0,85 mmoles) para dar 75 mg (30%)
de Compuesto 239 junto con 150 mg (60%) de
1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10-isocumarino[3,4-f]quinolina
en forma de sólidos amarillos. Datos para el Compuesto 239: p.f.
246-248ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,18
(d, J = 7,6, 1H), 8,16 (d, J = 7,6, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (t, J =
7,6, 1H), 7,43 (t, J = 7,6, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 2,11
(s, 3H), 1,33 (s, 6H). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) 162,2,
152,7, 146,1, 136,4, 134,9, 130,7, 129,1, 127,2, 126,5, 120,5,
119,4, 119,0, 117,8, 107,6, 99,8, 52,7, 31,8, 19,0; Análisis
calculado para C_{19}H_{17}NO_{2}: C, 78,33; H, 5,88; N,
4,81. Encontrado: C, 77,99; H, 5,79; N, 4,72.
(Compuesto 240, estructura 57 del Esquema XVI,
donde R^{1} = H, R^{2} = R^{3} = benzo, Z = NH).
Una mezcla de
3-nitro-6(5H)-fenantridinona
(estructura 55 del Esquema XVI, donde R^{1} = H, R^{2} =
R^{3} = benzo, Z = NH) (480 mg, 1,5 mmoles) y 50 mg de Pd/C al
10% en 60 ml de DMF, se agitó en atmósfera de H_{2} durante 2 h.
La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite™ y el
filtrado se concentró para dar 0,4 g de la anilina bruta en forma
de un sólido amarillo. Este material se usó sin purificación
adicional.
(Compuesto 240, estructura 57 del Esquema XVI,
donde R^{1} = H, R^{2} = R^{3} = benzo, Z = NH).
Este compuesto se preparó por el Método general 8
(Ejemplo 238) a partir de
3-amino-6(5H)-fenantridinona
(0,4 g), yodo (150 mg, 0,6 mmoles), acetona (16 ml) y DMF (14 ml)
para dar 220 mg (51%) de Compuesto 240 en forma de un sólido
amarillo. Datos para el Compuesto 240: p.f.
301-302ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3300, 3010, 1670,
1450, 1300; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,28 (d, J = 7,6,
1H), 8,25 (d, J = 7,6, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (t, J = 7,6, 1H),
7,39 (t, J = 7,6, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,78 (s ancho, 1H), 5,42 (s,
1H), 2,13 (s, 3H), 1,33 (s, 6H); ^{13}C RMN (100 MHz,
acetona-d_{6}) 162,4, 147,1, 139,2, 137,0, 133,3,
129,2, 128,7, 128,6, 125,8, 125,0, 121,8, 118,9, 118,4 108,5, 98,1,
52,8, 31,6, 19,0.
(Compuesto 241, estructura 57 del Esquema XVI,
donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = metilo, Z = NH).
Este compuesto se preparó por el Método general 8
(Ejemplo 238) a partir de Carbostiril 124 (estructura 56 del
Esquema XVI, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = metilo, Z = NH)
(500 mg, 2,8 mmoles) para dar 175 mg (25%) de Compuesto 241 en forma
de un sólido amarillo pálido. Datos para el Compuesto 241: p.f.
282-284ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 2966, 2918, 1658,
1641, 1425, 1257; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,24 (s, 1H),
6,34 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 2,41 (s, 3H); 2,04 (s,
3H), 1,29 (s, 6H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) 165,0, 149,8,
146,5, 140,3, 129,2, 127,6, 119,1, 118,5, 114,9, 112,5, 97,2, 52,4,
31,8, 19,3, 18,9.
(Compuesto 242, estructura 62 del Esquema XVI,
donde R^{1} = H, R^{2} = R^{3} = benzo, Z = O).
A una solución amarilla de Compuesto 239 (Ejemplo
139) (10 mg, 0,033 mmoles) en 0,5 ml de tolueno a -78ºC se añadieron
0,050 ml de DIBALH (1,5 M en tolueno, 0,075 mmoles), y la solución
resultante se agitó a -50\pm10ºC durante 20 min. La reacción se
extinguió con agua (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5
ml). La separación del disolvente y la cromatografía del residuo
bruto (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos al 20%) dieron 6 mg
(63%) de Compuesto 242, en forma de un aceite incoloro. Datos para
el Compuesto 242: ^{1}H RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}) 7,74 (d, J = 7,8, 1H), 7,52 (s,
1H), 7,37 (t, J = 7,8, 1H), 7,31 (d, J = 7,8, 1H), 7,19 (t, J = 7,8,
1H), 6,26 (d, J = 6,5, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,97 (d, J = 6,5, 1H),
5,40 (s ancho, 1H), 5,29 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).
(Compuesto 243, estructura 61 del Esquema XVI,
donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = metilo, Z = O).
A una solución de
7-nitro-4-metilcumarina
(estructura 55 del Esquema XVI, donde R^{1}= R^{2} = H,
R^{3} = metilo, Z = O) (0,61 g, 1,75 mmoles) se añadieron 50 mg
de Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de
H_{2} durante 2 h. La mezcla se filtró a través de una
almohadilla de Celite™ y el filtrado se concentró para dar 0,5 g del
compuesto amino bruto en forma de un sólido amarillo. Este material
se usó sin purificación adicional, y se sometió al Método general 3
para dar 90 mg (20%) de
1,2-dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8-piranono-[5,6-g]quinolina
en forma de un sólido amarillo. Datos para la
1,2-dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina:
p.f. 258-260ºC; IR (KBr) 3300, 2955, 1720, 1630,
1505, 1390, 1250; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,27 (s, 1H),
6,30 (s, 1H), 6,12 (s ancho, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 2,37
(s, 3 H), 2,05 (s, 3H), 1,32 (s, 6H); ^{13}C RMN (100 MHz,
CDCl_{3}) 161,9, 155,4, 153,1, 147,1, 128,8, 127,0, 119,2, 110,3,
109,0, 98,6, 52,6, 31,8, 18,6.
(Compuesto 243, estructura 61 del Esquema XVI,
donde R^{1}= R^{2} =H, R^{3} = metilo, Z = O).
A una solución de
1,2-dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(15 mg, 0,06 mmoles) en 1 ml de tolueno a -78ºC se añadió
DIBAL-H (0,5 M en tolueno, 0,24 ml, 0,12 mmoles) y
la mezcla resultante se dejó agitar a -50ºC durante 60 min,
generando una solución marrón clara. La reacción se extinguió con
agua (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). El
extracto orgánico se concentró y se cromatografió (gel de sílice,
4:1 hexanos/acetato de etilo) para dar 1 mg (5%) de Compuesto 243
en forma de un aceite incoloro. Datos para el Compuesto 243: ^{1}H
RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) 6,84 (s, 1H), 5,96
(s, 1H), 5,33 (t, J = 3,5, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,59
(d, J = 3,5, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,24 (s, 6H).
(Compuesto 244, estructura 63 del Esquema XVI,
donde R^{1} = H, R^{2}= R^{3} = benzo, Z = O).
La hidrogenación del Compuesto 240 (550 mg, 1,9
mmoles) con Pd/C al 10% (200 mg) en 250 ml de acetato de etilo
durante 14 h a t.a., dio 510 mg (92%) de Compuesto 244 en forma de
un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 244: p.f.
263-264ºC; IR (KBr) 3304, 2960, 2928, 1658, 1606,
1467, 1267 cm^{-1}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 9,67 (s
ancho, 1H), 8,45 (d, J = 8,0, 1H), 8,11 (d, J = 8,0, 1H), 7,94 (s,
1H), 7,69 (t, J = 8,0, 1H), 7,41, (t, J = 8,0, 1H), 6,25 (s, 1H),
4,08 (s ancho, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,81 (dd, J = 12,8, 5,2, 1H), 1,49
(t, J = 12,8, 1H), 1,46 (d, J = 6,7, 3H), 1,29 (s, 3H) y 1,23 (s, 3
H).
(Compuesto 245, estructura 58 del Esquema XVI,
donde R^{1} = H, R^{2} = R^{3} = benzo, Z = O).
Una mezcla de Compuesto 240 (9 mg, 0,03 mmoles) y
reactivo de Lawesson (41 mg, 0,1 mmoles) en 2 ml de THF se agitó a
80ºC durante 3 h, generando una solución amarillo brillante. La
separación del disolvente y cromatografía de la mezcla bruta (gel de
sílice, acetato de etilo/hexanos 1:1) dieron 8,2 mg (90%) de
Compuesto 245 en forma de un aceite amarillo. Datos para el
Compuesto 245: ^{1}H RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}) 8,93 (d, J = 8,1, 1H), 8,33 (d, J
= 8,1, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (t, J = 8,1, 1H), 7,44 (t, J = 8,1,
1H), 6,73 (s, 1H), 5,97 (s ancho, 1H), 5,51 (s, 1H), 2,15 (s, 3H),
1,35 (s, 6H).
(Compuesto 246, estructura 63 del Esquema XVI,
donde R^{1} = H, R^{2} = R^{3} = benzo, Z = O).
Este compuesto se preparó por una separación por
HPLC de los enantiómeros del Compuesto 244 usando una columna
Chiracel OD-R, usando una mezcla de metanol y agua
4:1 como fase móvil. Se determinó por HPLC que la pureza óptica del
Compuesto 246 era > 99% de e.e.; [\alpha]^{20}_{D} =
+106 (MeOH).
(Compuesto 247, estructura 57 del Esquema XVII,
donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = NH).
Este compuesto se preparó como se representa en
el Esquema XVII y como se describe a continuación.
(Estructura 65 del Esquema XVII, donde R^{l} =
H, P = t-butiloxicarbonilo, Z = NH).
Método general
10
A un matraz de fondo redondo de 500 ml secado con
llama que contenía 3-nitroanilina (estructura 64 del
Esquema XVII, donde R^{1} = H, Z = NH) (20,0 g, 144,8 mmoles) en
150 ml de THF se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (31,60 g, 144,8
mmoles, 1,00 equivalentes), y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió
en porciones
4-N,N-Dimetilaminopiridina (19,46
g, 159,3 mmoles, 1,10 equivalentes) y la mezcla se dejó calentar a
t.a. toda la noche. Se añadió acetato de etilo (400 ml), y la
mezcla se lavó con NaHSO_{4}(ac) 1 M (2 x 200 ml) y
salmuera (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a
presión reducida. La purificación por cromatografía en columna
ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 9:1) dio 31,4
g (91%) de
1-terc-butiloxicarbamoil-3-nitrobenceno
en forma de un sólido blanco. Datos para el
1-terc-butiloxicarbamoil-3-nitrobenceno:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,31 (dd, 1H, J = 2,2, 2,2, 1H,
2-H), 7,88 (dd, J = 7,9, 1,5, 1H,
4-H), 7,69 (d ancho, J = 7,8, 1H,
6-H), 7,44 (dd, J = 8,3, 8,1, 1H,
5-H), 6,74 (s ancho, 1H, NH), 1,54 [s, 9H,
(CH_{3})_{3}CO)]
(Estructura 66 del Esquema XVII, donde R^{1}=
H, P = t-butiloxicarbonilo, Z = NH).
En un matraz de fondo redondo secado en horno,
que contenía
1-terc-butiloxicarbamoil-3-nitrobenceno
(20,0 g, 83,9 mmoles) en 500 ml de acetato de etilo/etanol 1:1 a
t.a. se añadió Pd sobre C al 10% (aproximadamente 1% en moles), y la
mezcla se agitó en atmósfera de H_{2} gaseoso durante 6 h.
Después la mezcla de reacción se filtró, y se concentró a presión
reducida para dar 17,4 g (cuantitativo) de
3-terc-butiloxicarbamoilanilina en
forma de un sólido blanco aceitoso. Datos para la
3-terc-butiloxicarbamoilanilina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,04 (t, J = 8,0, 8,0, 1H,
5-H), 6,98 (s ancho, 1H, NH), 6,53 (dd, J = 7,9,
1,8, 1H, 4-H), 6,36 (m, 2H, 6,2-H),
3,66 (s ancho, 2H, NH_{2}), 1,51 [s, 9H,
(CH_{3})_{3}CO)].
\newpage
(Estructura 67 del Esquema XVII, donde R^{1} =
H, P = t-butiloxicarbonilo, Z = NH).
Método general
11
En un matraz de fondo redondo de 1 l secado en
horno que contenía
3-terc-butiloxicarbamoilanilina
(17,4 g, 83,5 mmoles), MgSO_{4} (50 g, 5 equivalentes), y
4-terc-butilcatecol (420 mg, 3% en
moles) en 120 ml de acetona (aproximadamente 0,75 M en la anilina)
se añadió yodo (1,07 g, 5% en moles), y la mezcla se calentó a
reflujo durante 8 h. Después, la mezcla de reacción bruta se enfrió
a t.a., se filtró a través de un lecho de Celite™ en un embudo de
vidrio sinterizado, aclarando con acetato de etilo, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. La
purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de
sílice, hexanos/acetato de etilo, elución con gradiente) dio 19,9 g
(82%) de
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina
en forma de un sólido blanco, el cual se volvió a purificar por
recristalización en acetonitrilo para dar agujas blancas. Datos para
la
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,93 (d, J = 8,3, 1H,
5-H), 6,81 (s ancho, 1H, HNBoc), 6,34 (m, 2H,
6,8-H), 5,21 (d, J = 0,9, 1H, 3-H),
3,71 (s ancho, 1H, NH), 1,94 (d, J = 1,0, 3H,
4-CH_{3}),1,50 [s, 9H,
(CH_{3})_{3}CO], 1,24 [s, 6H,
2-(CH_{3})_{2}].
Método general
12
Eliminación del grupo protector Boc de los
compuestos de estructura 67 del Esquema XVII, donde P =
t-butiloxicarbonilo, Z = NH).
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, secado en
horno, que contenía
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina
(400 mg, 1,38 mmoles) en 2 ml de diclorometano a 0ºC, se añadió
ácido trifluoroacético (1,06 ml, 10 equivalentes), y la mezcla se
dejó calentar a t.a. Después de 3 h a t.a., la mezcla de reacción se
diluyó con 50 ml de diclorometano, transfiriéndola a un matraz
erlenmeyer de 125 ml, y se enfrió a 0ºC antes de neutralización a pH
8 con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla bifásica se
transfirió a un embudo de separación, se separaron las capas, y la
fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión
reducida para dar un aceite rojizo claro. El material bruto así
obtenido tenía una pureza mayor que 98% por ^{1}H RMN, y se llevó
a la siguiente etapa sin purificación adicional. Aunque la
7-amino-quinolina obtenida se
descomponía apreciablemente en unas horas al reposar a t.a., las
soluciones en etanol se podían almacenar a -20ºC durante
2-3 días sin efecto adverso sustancial en el
resultado de la posterior reacción. Sin embargo, típicamente el
material se almacenó a granel como la amina
Boc-protegida cristalina, y se hidrolizaron
porciones según fuera necesario. Datos para la
7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina:^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,86 (d, J = 8,2, 1H,
5-H), 5,99 (dd, J = 8,0, 2,3, 1H,
6-H), 5,79 (d, J = 2,0, 1H, 8-H),
5,12 (d, J = 1,4, 1H, 3-H), 3,53 (s ancho, 3H,
NH_{2}, NH), 1,93 (d, J = 1,2, 3H,
4-CH_{3}),1,24 [s, 6H,
2-(CH_{3})_{2}].
(Compuesto 247, estructura 57 del Esquema XVII,
donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z =
NH).
Método general
13
A un matraz de fondo redondo de 10 ml, secado en
horno, que contenía
7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina
(100 mg, 0,53 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato
de etilo (85,4 ml, 0,58 mmoles, 1,1 equivalentes) en 2,5 ml de
etanol absoluto, se añadió ZnCl_{2} (110 mg, 0,81 mmoles, 1,5
equivalentes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Al
enfriar a t.a., la mezcla de reacción se diluyó con 40 ml de acetato
de etilo, y la solución orgánica se lavó con solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró
a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna
ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, elución con
gradiente) dio 72 mg (44%) de Compuesto 247 en forma de un sólido
amarillo fluorescente brillante, además de 70 mg (40%) de Compuesto
248 (Ejemplo 148) en forma de un sólido cristalino amarillo pálido,
y 10,4 mg (6%) de Compuesto 249 (Ejemplo 149) en forma de un sólido
blanco. Datos para el Compuesto 247: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 11,45 (s ancho, 1H, CONH), 7,38 (s, 1H,
5-H), 6,66 (s, 1H, 7-H), 6,27 (s,
1H, 10-H), 5,42 (s, 1H, 3-H), 4,35
[s ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH], 2,03 (s, 3H,
4-CH_{3}), 1,33 [s, 6H,
2-(CH_{3})_{2}].
(Compuesto 248, estructura 71 del Esquema XVII,
donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, R^{5}=
etilo, Z = N).
Este compuesto se obtuvo junto con los Compuestos
247 y 249 como se ha descrito antes (Ejemplo 147). Datos para el
Compuesto 248: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,56 (d, 1H, J =
1,8, 5-H), 6,84 (s, 1H, 7-H), 6,74
(s, 1H, 10-H), 5,52 (s, 1H, 3-H),
4,47 (c, 2H, J = 7,0, CH_{3}CH_{2}O), 4,12 [s ancho, 1H,
(CH_{3})_{2}CNH], 2,09 (d, 3H, J = 1,3,
4-CH_{3}), 1,42 (t, 3H, J = 7,0,
CH_{3}CH_{2}O), 1,34 [s, 6H,
2-(CH_{3})_{2}]. Este producto se convirtió
fácilmente en el Compuesto 247 isómero 2-quinolona
calentándolo solo con 10 equivalentes de
p-clorofenol a 180ºC durante 3 h, dando el
Compuesto 247 con >80% de rendimiento.
(Compuesto 249, estructura 69 del Esquema XVH,
donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = NH).
Este compuesto se obtuvo junto con los Compuestos
247 y 248 como se ha descrito antes (Ejemplo 147). Datos para el
Compuesto 249: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
10,16 (s, 1H, CONH), 7,09 (s, 1H, 5-H), 6,61
(s, 1H, OH), 6,24 (s, 1H, 10-H), 6,01 [s,
1H, (CH_{3})_{2}CNH], 5,21 (s, 1H,
3-H), 2,80 y 2,72 (cAB, 2H, J_{AB} = 16,4,
7-H), 1,86 (s, 3H,
4-CH_{3}), 1,19 y 1,17 [2s, 2 x 3H,
2-(CH_{3})_{2}]. Este producto se convirtió
fácilmente en el Compuesto 247 isómero 2-quinolona
calentando a 60ºC en benceno o tolueno con una cantidad catalítica
de p-TsOH durante 2 h, dando el Compuesto 247 con
>95% de rendimiento.
(Compuesto 250, estructura 63 del Esquema XVIII,
donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = O).
(Estructura 72 del Esquema XVIII, donde R^{1}=
H, P = t-butilo, Z = O).
En un matraz de fondo redondo seco equipado con
un barra agitadora magnética se suspendió
1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina
(estructura 67 del Esquema XVIII, donde R^{1}= H, P =
t-butilo, Z = O; Ejemplo 138) (1,01 g, 3,37 mmoles)
y Pd/C al 10% (200 mg) en CH_{2}Cl_{2}. El matraz se cargó con
H_{2} gaseoso y se dejó reaccionar durante 12 h con agitación
constante. La suspensión se filtró a través de un lecho de Celite™,
se lavó con EtOAc (2 x 50 ml) y se concentró a vacío para dar 996 mg
(98%) de
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)-quinolina
en forma de un sólido rojo marronoso claro. Datos para la
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,10 (dd, J = 8,5, 0,9, 1H), 6,30
(dd, J = 8,4, 2,4, 1H), 6,13 (d, J = 2,2, 1H), 3,62 (s ancho, 1H),
2,87 (m, 1H), 1,71 (dd, J = 13, 5,4, 1H), 1,41 (t aparente, J = 13,
1H), 1,31 (m, 10H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
Este compuesto se preparó como se ha descrito
antes para la
1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina
(Ejemplo 138) a partir de
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina
(230 mg, 0,845 mmoles) para dar la
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina,
que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
(Compuesto 250, estructura 63 del Esquema XVIII,
donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z =O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9
(Ejemplo 238) a partir de
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina
bruta y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (310
mg, 1,69 mmoles, 2 equivalentes) para dar 160 mg (61% total) de
Compuesto 250 en forma de un sólido amarillo. Datos para el
Compuesto 250: R_{f} 0,4 (hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,41 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,46 (s, 1H),
2,92 (m, 1H), 1,80 (dd, J = 13, 5,0, 1H), 1,42 (dd, J = 13, 13,
1H), 1,38 (d, J = 6,0, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
(Compuesto 251, estructura 58 del Esquema
XVI, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo,
Z = O).
En un tubo de presión seco equipado con una barra
agitadora magnética se disolvió Compuesto 238 (Ejemplo 138)
(50 mg, 0,159 mmoles) y reactivo de Lawesson (320 mg, 0,79 mmoles, 5
equivalentes) en 15 ml de tolueno. La solución resultante se calentó
a 100ºC durante 20 h. La solución enfriada se concentró en Celite™;
para dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 5:1) para dar 40
mg (78%) de Compuesto 251 en forma de un sólido rojo
brillante. Datos para el Compuesto 251: R_{f} 0,36 (gel de sílice,
hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}) 7,25 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 6,89 (s
ancho, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 2,77 (d, J = 1,1, 3H), 1,39
(s, 6H).
(Compuesto 252, estructura 76 del Esquema
XIX, donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z =
O).
En un tubo de presión seco equipado con una barra
agitadora magnética se disolvió Compuesto 250 (Ejemplo 150) (26 mg,
0,0836 mmoles) y reactivo de Lawesson (60 mg, 0,41 mmoles, 5
equivalentes) en 15 ml de tolueno. La solución resultante se calentó
a 100ºC durante 20 h. La solución enfriada se concentró en Celite™
para dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 5:1) para dar
19,2 mg (71%) de Compuesto 252 en forma de un sólido naranja
brillante. Datos para el Compuesto 252: R_{f} 0,37 (gel de sílice,
hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,43 (s, 1H),
7,16 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,59 (s ancho, 1H), 2,93 (m, 1H), 1,82
(dd, J = 13, 5,1, 1H), 1,45 (t aparente, J = 13, 1H), 1,39
(d, J = 6,6, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
(Compuesto 253, estructura 57 del Esquema XVII,
donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = clorodifluorometilo, Z =
O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9
(Ejemplo 238) a partir de
1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina
(Ejemplo 138) (71 mg, 0,37 mmoles) y
4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato
de metilo (150 mg, 1,62 mmoles, 2,2 equivalentes) para dar 17,6 mg
(15%) de Compuesto 253 en forma de un sólido amarillo claro. Datos
para el Compuesto 253: R_{f} 0,35 (hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) 7,40 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,41
(s, 1H), 4,42 (s ancho, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).
(Compuesto 254, estructura 59 del Esquema XVI,
donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, R^{4} =
acetilo Z = N).
A un matraz de fondo redondo de 10 ml secado en
horno que contenía Compuesto 247 (15 mg, 0,049 mmoles) en 1 ml de
diclorometano a t.a., se añadió anhídrido acético (0,10 ml, xs) y
4-N,N-dimetilaminopiridina (6,5 mg, 0,054 mmoles, 1,1
equivalentes), y la mezcla se agitó 10 min. Se añadió diclorometano
(20 ml), y la solución se lavó con tampón de fosfato potásico 1 M pH
7, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. La
purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de
sílice, hexanos/acetato de etilo, elución con gradiente) dio 16 mg
(92%) de Compuesto 254 en forma de un sólido amarillo aceitoso.
Datos para el Compuesto 254: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,66
(s, 1H, 5-H), 7,08 (s, 1H, 7-H),
6,83 (s, 1H, 10-H), 5,63 (s, 1H,
3-H), 4,31 [s ancho, 1H,
(CH_{3})_{2}CNH], 2,38 (s, 3H,
CH_{3}CON), 2,12 (s, 3H,
4-CH_{3}), 1,48 [s, 6H,
2-(CH_{3})_{2}].
(Compuesto 255, estructura 57 del Esquema XVII
donde R^{1}= metilo, R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z =
NH).
(Estructura 65 del Esquema XVII, donde R^{1}=
metilo, P = t-butiloxicarbonilo, Z = NH).
Este producto intermedio se preparó a partir de
2-metil-3-nitroanilina
(5,00 g, 32,8 mmoles) por el Método general 10 (Ejemplo 147), dando
7,44 g (90%) de
6-terc-butiloxicarbamoil-2-nitrotolueno
en forma de un sólido de color hueso. Datos para el
6-terc-butiloxicarbamoil-2-nitrotolueno:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,98 (d ancho, J = 8,0, 1H,
5-H); 7,51 (d ancho, J = 8,1, 1H,
3-H), 7,28 (dd, J = 7,6, 3,4, 1H,
4-H), 6,58 (s ancho, 1H, NH), 2,34 (s, 5H,
1-CH_{3}), 1,53 [s, 9H,
(CH_{3})_{3}CO)].
(Estructura 66 del Esquema XVII, donde R^{1}=
metilo, P = t-butiloxicarbonilo, Z = NH).
Este compuesto se preparó a partir de
6-terc-butiloxicarbamoil-2-nitrotolueno
(4,60 g, 18,2 mmoles) de una forma similar a la descrita para la
3-terc-butiloxicarbamoilanilina
(Ejemplo 147), dando 4,00 g (99%) de
2-amino-6-terc-butiloxicarbamoiltolueno
en forma de un aceite incoloro. Datos para el
2-amino-6-terc-butiloxicarbamoiltolueno:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,04 (d ancho de cAB, J_{AB} =
8,0, J_{A} = 0, J_{B} = 7,9, 2H, 5,4-H), 6,49
(d, J = 8,3, 1H, 3-H), 6,26 (s ancho, 1H,
NH), 3,61 (s ancho, 2H, NH_{2}), 2,02 (s, 3H,
1-CH_{3}), 1,51 [s, 9H,
(CH_{3})_{3}CO)].
(Estructura 67 del Esquema XVII, donde R^{1} =
metilo, P = t-butiloxicarbonilo, Z = NH).
Este compuesto se preparó a partir de
2-amino-6-terc-butiloxicarbamoiltolueno
(4,00 g, 18,0 mmoles) de acuerdo con el Método general 11 (Ejemplo
147), dando 4,56 g (84%) de
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina
en forma de un sólido blanco. Datos para la
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,94 y 6,88 (cAB ancho, J_{AB}
= 8,3, 2H, 6,5-H), 6,16 (s ancho, 1H,
HNBoc), 5,27 (s, 1H, 3-H), 3,61 (s ancho, 1H,
(CH_{3})_{2}NH) 2,04 (s, 3H,
8-CH_{3}),1,97 (s, 3H,
4-CH_{3}), 1,50 (s, 9H,
(CH_{3})_{3}CO), 1,28 (s, 6H,
2-(CH_{3})_{2}).
Este compuesto se preparó por el Método general
12 (Ejemplo 147) a partir de
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina
(400 mg, 1,32 mmoles) dando 267 mg (cuantitativo) de
7-amino-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina
en forma de un aceite rojizo claro. Datos para la
7-amino-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,82 (d, J = 8,2, 1H,
5-H), 6,08 (d, J = 8,1, 1H, 6-H),
5,15 (d, J = 1,2, 1H, 3-H), 3,56 (s ancho, 3H,
NH_{2}, NH), 1,95 (d, J = 1,2, 3H,
4-CH_{3}), 1,91 (s, 3H,
8-CH_{3}), 1,27 [s, 6H,
2-(CH_{3})_{2}].
(Compuesto 255, estructura 57 del Esquema XVII,
donde R^{1} = metilo, R^{2} = H, R^{3}= trifluorometilo, Z =
NH).
Este compuesto se preparó por el Método general
13 (Ejemplo 147) a partir de
7-amino-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina
(100 mg, 0,49 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato
de etilo (107 ml, 0,73 mmoles, 1,5 equivalentes) dando 75 mg (47%)
de Compuesto 255 en forma de un sólido amarillo fluorescente. Datos
para el Compuesto 255: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 9,23 (s
ancho, 1H, CONH), 7,37 (s, 1H, 5-H), 6,67 (s, 1H,
7-H), 5,45 (s, 1H, 3-H), 4,14 [s
ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH], 2,12 (s, 3H,
10-CH_{3}), 2,04 (d, J = 1,1, 3H,
4-CH_{3}), 1,37 [s, 6H,
2-(CH_{3})_{2}].
(Compuesto 256, estructura 57 del Esquema XVII,
donde R^{1}= R^{2}= H, R^{3} = pentafluoroetilo, Z = O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9
(Ejemplo 238) a partir de
1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina
(Ejemplo 138) (67 mg, 0,35 mmoles) y
4,4,5,5,5-pentafluoropropionilacetato de etilo (179
mg, 0,76 mmoles, 2,2 equivalentes) para dar 11,8 mg (10%) de
Compuesto 256 en forma de un sólido amarillo claro. Datos para el
Compuesto 256: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,31 (s, 1H), 6,35
(s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 1,99 (d, J =
1,1, 3H), 1,35 (s, 6H).
(Compuesto 257, estructura 63 del Esquema XVIII
donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = clorodifluorometilo, Z =
O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9
(Ejemplo 238) a partir de
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina
(Ejemplo 150) (57 mg, 0,29 mmoles) y
4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato
de metilo (120 mg, 0,645 mmoles, 2,2 equivalentes) para dar 35,6 mg
(38%) de Compuesto 257 en forma de un sólido amarillo claro. Datos
para el Compuesto 257: R_{f} 0,37 (hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) 7,55 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,32 (s, 1H),
4,53 (s ancho, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,80 (ddd, J = 13, 5,1, 1,5, 1H),
1,45 (t aparente, J = 13, 1H), 1,39 (d, J = 6,7, 3H), 1,32 (s, 3H),
1,27 (s, 3H).
(Compuesto 258, estructura 57 del Esquema XVII,
donde R^{1}= H, R^{2} = Cl, R^{3} = trifluorometilo, Z =
O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9
(Ejemplo 238) a partir de
1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina
(Ejemplo 138) (78 mg, 0,41 mmoles) y
2-cloro-4,4,4-trifluoroacetoacetato
de etilo (195 mg, 0,898 mmoles, 2,2 equivalentes) para dar 7,2 mg
(6%) de Compuesto 258 en forma de un sólido rojo. Datos para el
Compuesto 258: R_{f} 0,33 (hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,37 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,54 (s ancho,
1H), 2,01 (d, J = 1,0, 3H), 1,31 (s, 6H).
(Compuesto 259, estructura 63 del Esquema XVIII,
donde R^{1}= H, R^{2} = Cl, R^{3} = trifluorometilo, Z =
O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9
(Ejemplo 238) a partir de
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina
(Ejemplo 150) (57 mg 0,29 mmoles) y
2-cloro-4,4,4-trifluoroacetoacetato
de etilo (140 mg, 0,645 mmoles, 2,2 equivalentes) para dar 6,8 mg
(7%) de Compuesto 259 en forma de un sólido amarillo. Datos para el
Compuesto 259: R_{f} 0,35 (hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,53 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,51 (s ancho, 1H), 2,93
(m, 1H), 1,81 (dd, J = 13, 3,7, 1H), 1,44 (t aparente, J = 13, 3H),
1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
(Compuesto 260, estructura 63 del Esquema XVIII,
donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = NH).
(Estructura 72 del Esquema XVIII, donde R^{1}=
H P = t-butiloxicarbonilo, Y = NH).
A un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado en
horno, que contenía
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina
(Ejemplo 147) (200 mg, 0,69 mmoles) en 50 ml de acetato de
etilo/etanol 2:1 a t.a., se añadió Pd sobre C al 10%
(aproximadamente 1% en moles), y la mezcla se agitó en atmósfera de
H_{2} durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se filtró, y se
concentró a presión reducida para dar 201 mg (cuantitativo) de
7-tercbutiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
en forma de un sólido blanco aceitoso. Datos para la
(R/S)-7-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,02 (d, J = 8,7, 1H,
5-H), 6,73 (s ancho, 1H, HNBoc), 6,39 (dd, J
= 8,3, 2,2, 1H, 6-H), 6,29 (s ancho, 1H,
8-H), 3,62 (s ancho, 1H, NH), 2,85 (ddc, J =
12,5, 12,3, 6,4, 1H, 4-H), 1,70 y 1,39 [d de cAB,
J_{AB} = 12,8, J_{A} = 5,5 Hz (3-H_{ec}),
J_{B} = 12,6 Hz (3-H_{ax})2H], 1,49 [s,
9H, (CH_{3})_{3}CO)], 1,29 (d, J = 6,7, 3H,
4-CH_{3}), 1,21 (s, 3H,
2-CH_{3})) 1,14 (s, 3H,
2-CH_{3}).
Este compuesto se preparó por el Método general
12 (Ejemplo 147) a partir de
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
(150 mg, 0,51 mmoles) para dar 98 mg (cuantitativo) de
(R/S)-7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
en forma de un aceite rojizo claro. Datos para la
7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,92 (dd, J = 8,0, 0,8, 1H,
5-H), 6,02 (dd, J = 8,2, 2,3, 1H,
6-H), 5,77 (d, J = 2,3, 1H, 8-H),
3,39 (s ancho, 3H, NH_{2}, NH), 2,81 (ddc, J = 12,6,
12,3, 6,4, 1H, 4-H), 1,68 y 1,38 [d de cAB, J_{AB}
= 12,8, J_{A} = 5,5 Hz (3-H_{ec}), J_{B} =
12,5 Hz (3-H_{ax})2H], 1,26 (d, J = 6,7,
3H, 4-CH_{3}), 1,19 (s, 3H,
2-CH_{3}), 1,14 (s, 3H,
2-CH_{3}).
(Compuesto 260, estructura 63 del Esquema XVIII,
donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3}= trifluorometilo, Z = NH).
Este compuesto se preparó por el Método general
13 (Ejemplo 147) a partir de
(R/S)-(7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
(98 mg, 0,51 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato
de etilo (82 ml, 0,56 mmoles, 1,1 equivalentes) para dar 66 mg (42%)
de Compuesto 260 en forma de un sólido amarillo fluorescente. Datos
para el Compuesto 260: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 11,32 (s
ancho, 1H, CONH), 7,50 (s, 1H, 5-H), 6,64 (s,
1H, 7-H), 6,41 (s, 1H, 10-H), 4,55
[s ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH], 2,91 (ddc, J =
12,6, 12,4, 6,3, 1H, 4-H), 1,76 y 1,41 [d de cAB,
J_{AB} = 12,8, J_{A} = 5,5 Hz (3-H_{ec}),
J_{B} = 12,4 Hz (3-H_{ax})2H], 1,37 (dt J
= 6,8, 3H, 4-CH_{3}), 1,22 (s, 3H,
2-CH_{3}), 1,18 (s, 3H,
2-CH_{3}).
(Compuesto 261, estructura 57 del Esquema XVI,
donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, R^{4} =
metilo).
A un matraz de fondo redondo de 50 ml, secado en
horno, que contenía Compuesto 247 (500,0 mg, 1,62 mmoles) en 5 ml de
THF a 0ºC, se añadió en porciones hidruro sódico (71,4 mg de una
dispersión en aceite mineral al 60%, 1,78 mmoles, 1,10
equivalentes). Después de 30 min, se añadió yodometano (101 ml, 1,62
mmoles, 1,00 equivalente), y la mezcla se dejó calentar a t.a., y
después de 4 h la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, y se añadió
agua (5 ml). Después la mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de
acetato de etilo, y la solución orgánica se lavó con 50 ml de
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión
reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida
(gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, elución con gradiente) dio
497 mg (95%) de Compuesto 261 en forma de un sólido amarillo
fluorescente brillante. Datos para el Compuesto 261: ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) 7,41 (d, J = 1,7, 1H, 5-H),
6,73 (s, 1H, 7-H), 6,28 (s, 1H,
10-H), 5,42 (s, 1H, 3-H), 4,36 [s
ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH], 3,62 (s, 3H,
NCH_{3}), 2,04 (d, J = 1,2, 3H,
4-CH_{3}), 1,33 [s, 6H,
2-(CH_{3})_{2}].
(Compuesto 262, estructura 70 del Esquema XVII,
donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = NH).
Un procedimiento alternativo para la reacción de
Knorr combinaba
7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina
(Ejemplo 147) (131 mg, 0,70 mmoles) y
4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (154 ml, 1,05
mmoles, 1,5 equivalentes) con 0,5 ml de ácido polifosfórico (PPA)
en un matraz de fondo redondo de 10 ml, y la mezcla se calentó a
100ºC durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 140
ml de acetato de etilo, y la solución se lavó con neutralización a
pH 8 con 50 ml de solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se
separaron las capas, y la fase orgánica se lavó con 50 ml de
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión
reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, hexanos/acetato de etilo, elución con gradiente) dio 79 mg
(37%) de Compuesto 247 junto con 8 mg (4%) de Compuesto 262 en forma
de un sólido amarillo fluorescente. Datos para el Compuesto 262:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 10,50 (s ancho, 1H,
C=CCF_{3}NH), 7,33 (s, 1H, 5-H), 6,62 (s,
1H, 7-H), 6,17 (s, 1H, 10-H), 5,33
(s, 1H, 3-H), 4,21 [s ancho, 1H,
(CH_{3})_{2}CNH], 2,04 (s, 3H,
4-CH_{3}), 1,36 [s, 6H,
2-(CH_{3})_{2}].
(Compuesto 263, estructura 57 del Esquema XVII
donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} =
dicloro(etoxi)metilo, Z = O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9
(Ejemplo 238) a partir de
1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina
(Ejemplo 138) (67 mg, 0,35 mmoles) y
4,4,4-tricloroacetoacetato de etilo (179 mg, 0,77
mmoles, 2,2 equivalentes) para dar 30 mg (24%) de Compuesto 263 en
forma de un sólido naranja claro. Datos para el Compuesto 263:
R_{f} 0,28 (hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
7,97 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,42 (c, J = 7,2, 2H),
2,92 (m, 1H), 1,79 (dd, J = 13, 5,1, 1H), 1,40 (m, 4H), 1,38 (d, J =
6,6, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
(Compuesto 264, estructura 57 del Esquema XVII,
donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = 3-furilo, Z
= O).
Este compuesto se preparó por el Método general 9
(Ejemplo 238) a partir de
1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilquinolina
(Ejemplo 138) (120 mg, 0,62 mmoles) y
\beta-oxo-3-furanopropionato
de etilo (227 mg, 1,25 mmoles, 2 equivalentes) para dar 6,4 mg (3%)
de Compuesto 264 en forma de un sólido amarillo claro. Datos para
el Compuesto 264: R_{f} 0,30 (hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) 7,76 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 3,5, 1,8, 1H), 7,34
(s, 1H), 6,66 (d, J = 1,7, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,36
(s, 1H), 4,34 (s, 1H), 1,95 (d, J = 1,1, 3H), 1,34 (s, 6H).
(Compuesto 265, estructura 60 del Esquema XVI,
donde R^{1} = R^{2} = R^{5} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z
= O).
En un matraz de fondo redondo equipado con una
barra agitadora magnética se disolvió Compuesto 238 (50 mg, 0,162
mmoles) y paraformaldehído (48 mg, 1,62 mmoles, 10 equivalentes) en
ácido acético glacial (10 ml). A esta solución amarillo brillante
se añadió NaCNBH_{3} (50 mg, 0,81 mmoles, 5 equivalentes). La
solución se agitó durante 18 h en atmósfera de N_{2}. En un
matraz separado se preparó una suspensión de 100 g de hielo y 20 ml
de NaOH (ac) al 20%. La mezcla de reacción se vertió lentamente
sobre la solución de NaOH, se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se
lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a
vacío para dar 50,6 mg (97%) de Compuesto 265 en forma de un sólido
amarillo brillante. Datos para el Compuesto 265: R_{f} 0,39
(hex/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,20 (d, J =
1,8, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,36 (d, J = 1,0, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,00
(d, J = 1,1, 3H), 1,39 (s, 6H).
(Compuesto 266, estructura 57 del Esquema XVII,
donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = S).
(Estructura 66 del Esquema XVII donde R^{1}=
H, P = t-butiloxicarbonilo, Z = S).
A una solución de 3-aminotiofenol
(500 mg, 4,0 mmoles) y dicarbonato de
di-t-butilo (872 mg, 4,0 mmoles) en
10 ml de diclorometano seco a 0ºC, se añadió gota a gota
trietilamina (557 ml, 4,0 mmoles). Cuando se completó la adición, la
reacción se dejó calentar a t.a. y la mezcla resultante se agitó
durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y después
el residuo se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y se lavó con
agua (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío
hasta un aceite que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, hexanos/acetato de etilo, 7:3) la cual dio 274 mg (30%) de
3-amino-S-t-butiloxicarbonil-tiofenol
en forma de un aceite transparente. Datos para el
3-amino-S-t-butiloxicarbonil-tiofenol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,12 (t aparente, J = 8,2, 1H),
6,90 (d, J = 8,2, 1H), 6,84 (d, J = 2,2, 1H), 6,68 (dd, J = 8,2,
2,2, 1H), 3,68 (s ancho, 2H), 1,56 (s, 9H).
(Estructura 67 del Esquema XVII donde R^{1}=
H, P = t-butiloxicarbonilo, Z = S).
Este compuesto se preparó por el Método general
13 (Ejemplo 147) a partir de
3-amino-S-t-butiloxicarbonil-tiofenol
(274 mg, 1,2 mmoles) para dar 148 mg (40%) de
7-t-butiloxicarboniltio-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina
en forma de un aceite amarillento. Datos para la
7-t-butiloxicarboniltio-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,02 (d, J = 7,9, 1H), 6,74 (dd,
J = 7,9, 1,6, 1H), 6,57 (d, J = 1,6, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,73 (s
ancho, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,26 (s, 6H).
(Compuesto 266, estructura 57 del Esquema XVII,
donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z = S).
Se añadió ácido trifluoroacético (744 ml, 0,0096
moles) todo de una vez con una jeringa a una solución de
7-t-butiloxicarboniltio-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina
(0,14 g) en 1 ml de diclorometano seco a 0ºC. Después de 10 min se
quitó el baño de hielo y la mezcla se dejó agitar a t.a. durante 45
minutos. Después se enfrió a 0ºC y se neutralizó con solución
saturada de NaHCO_{3}, y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío hasta un
producto bruto (50 mg) que se usó directamente en la siguiente
etapa. Se calentó una solución del material bruto obtenido antes
(50 mg) y cloruro de cinc (100 mg, 0,724 mmoles) en 0,5 ml de
etanol absoluto, en un tubo sellado durante 16 h a 80ºC. La
reacción se extinguió con solución saturada de NH_{4}Cl (2 ml) y
se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta un residuo sólido
naranja que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
hexanos/acetato de etilo, 7:3), seguido de TLC preparativa (500
\mum, hexanos/acetato de etilo, 7:3) para dar 2,2 mg (3%) de
Compuesto 266 en forma de un aceite amarillo. Datos para el
Compuesto 266: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,54 (s, 1H), 6,62
(s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,32 (s ancho, 1H), 2,03 (s,
3H), 1,29 (s, 6H).
(Compuesto 267, estructura 60 del Esquema XVI,
donde R^{1}= R^{2} = R^{5}= H, R^{3} = trifluorometilo, Z =
N-metilo).
A un matraz de fondo redondo de 25 ml que
contenía Compuesto 247 (Ejemplo 147) (125,8 mg, 0,41 mmoles) en 5
ml de DMF a t.a., se añadieron 200 mg (aproximadamente 10
equivalentes) de KOH sólido. Después de 30 min, se añadió yodometano
(129 ml, 2,04 mmoles, 5,0 equivalentes), y la mezcla se dejó agitar
a t.a. toda la noche. Después se añadió acetato de etilo (50 ml),
la mezcla bifásica se neutralizó a pH 6 con solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl, y las capas se separaron. La fase orgánica
se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en
columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo,
elución con gradiente) dio 111 mg (81%) de Compuesto 2,67 en forma
de un sólido amarillo fluorescente brillante. Datos para el
Compuesto 267: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,37 (s, 1H,
5-H), 6,74 (s, 1H, 7-H), 6,21 (s,
1H, 10-H), 5,38 (s, 1H, 3-H), 3,69
[s, 3H, CONCH_{3}], 2,94 [s, 3H,
(CH_{3})_{2}CNCH_{3}], 2,03 (s, 3H,
4-CH_{3}), 1,40 [s, 6H,
2-(CH_{3})_{2}].
(Compuesto 268, estructura 57 del Esquema XVII,
donde R^{1}= H, R^{2} = Cl, R^{3} = trifluorometilo, Z =
NH).
Este compuesto se preparó por el Método general
13 (Ejemplo 147) a partir de
7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina
(Ejemplo 147) (64 mg, 0,34 mmoles) y
2-cloro-4,4,4-trifluoroacetoacetato
de etilo (147 mg, 0,68 mmoles, 2,0 equivalentes) para dar 36 mg
(31%) de Compuesto 268 en forma de un sólido amarillo fluorescente.
Datos para el Compuesto 268: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,52
(s, 1H, 5-H), 6,31 (s, 1H, 10-H),
5,43 (s, 1H, 3-H), 4,47 [s ancho, 1H,
(CH_{3})_{2}CNH], 2,03 (s, 3H,
4-CH_{3}), 1,33 [s, 6H,
2-(CH_{3})_{2}].
(Compuesto 269, estructura 57 del Esquema XVII,
donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = cloro(difluorometilo),
Z = NH).
Este compuesto se preparó por el Método general
13 (Ejemplo 147) a partir de
7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina
(Ejemplo 147) (60 mg, 0,33 mmoles) y
4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato
de metilo (92 mg, 0,49 mmoles, 1,5 equivalentes) para dar 17 mg
(16%) de Compuesto 269 en forma de un sólido amarillo fluorescente.
Datos para el Compuesto 269: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
12,50 (s ancho, 1H, CONH), 7,52 (s, 1H,
5-H), 6,62 (s, 1H, 7-H), 6,39 (s,
1H, 10-H), 5,42 (s, 1H, 3-H), 4,48
[s ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH], 2,04 (d, J = 1,0,
3H, 4-CH_{3}), 1,31 [s, 6H,
2-(CH_{3})_{2}].
(Compuesto 405, estructura 63 del Esquema XVIII,
donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = 3-furilo, Z =
O).
En un tubo de presión secado en horno y equipado
con una barra agitadora magnética, se disolvieron
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-7-hidroxiquinolina
(Ejemplo 150) (50,8 mg, 292 \mumoles),
3-ceto-3-(3-furil)propionato
de etilo (0,10 ml, 642 \mumoles, 2,2 equivalentes) y ZnCl_{2}
(119 mg, 876 \mumoles, 3 equivalentes) en etanol absoluto (6 ml).
La solución se calentó a 105ºC durante 19 h. La solución enfriada se
concentró en Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice usando un
sistema de disolvente de hexanos/acetato de etilo (4:1) para dar
14,6 mg (16%) de Compuesto 405 en forma de un aceite amarillo. Datos
para el Compuesto 405: R_{f} = 0,26 (hexanos/EtOAc; 3:1); ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,76 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 1,4, 3,0,
1H), 7,48 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,37 (s
ancho, 1H, NH), 2,91 (m, 1H, C4-H), 1,78 (dd, J =
4,1, 13, 1H, C3-H), 1,44 (dd, J = 13, 13, 1H,
C3-H), 1,33 (d, J = 6,7, 3H,
C4-CH_{3}), 1,31 (s, 3H,
C2-CH_{3}), 1,23 (s, 3H,
C2-CH_{3}).
(Compuesto 406, estructura 60 del Esquema XVI,
donde R^{1} = R^{2} = R^{5} = H, R^{3} =
3-furilo, Z = O).
En un matraz de fondo redondo secado con llama se
disolvió Compuesto 264 (Ejemplo 164) (1,1 mg, 3,58 \mumoles) en
ácido acético glacial (3 ml). A la solución agitada se añadió
para-formaldehído (1,2 mg, 36 \mumoles, 10
equivalentes). La solución amarilla turbia se agitó durante 10 min y
después se añadió de una vez NaCNBH_{3} (1,1 mg, 17 \mumoles, 5
equivalentes). Con la adición la solución emitió gas durante
aproximadamente 5 min y después se volvió amarillo brillante.
Después de agitar a t.a. bajo una capa de N_{2} durante 20 h, la
solución se vertió lentamente sobre hielo y se hidrolizó con NaOH
(20%), se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml), se lavó con salmuera (2 x
10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para
dar un producto impuro que después se purificó por cromatografía en
placa preparativa (gel de sílice, 1000 \mum) usando un sistema de
disolvente de hexanos/EtOAc 4:1 para dar 0,8 mg (70%) de Compuesto
406 en forma de un sólido amarillo-verde. Datos
para el Compuesto 406: R_{f} = 0,25 (hexanos/EtOAc; 3:1), ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, J = 1,7, 1H), 7,30
(s, 1H), 6,66 (d, J = 1,7, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,33
(s, 1H, C3-H), 2,89 (s, 3H,
N-CH_{3}), 1,95 (d, J = 1,1, 3H,
C4-CH_{3}), 1,38 (s, 6H,
(CH_{3})_{2}).
(Compuesto 407, estructura 29A del Esquema
XXXIX, donde R^{1} = R^{2} = R^{5}= H, R^{3} =
3-furilo, Z = O).
En un matraz de fondo redondo seco se disolvió
LG12066X (5,2 mg, 16,1 \mumoles) en ácido acético glacial (5 ml).
A la solución agitada se añadió para-formaldehído
(5,4 mg, 160 \mumoles, 10 equivalentes). La solución roja turbia
se agitó durante 10 min y después se añadió NaCNBH_{3} de una vez
(5,1 mg, 80 \mumoles 5 equivalentes). Después de agitar bajo una
capa de N_{2} durante 12 h, la solución se vertió lentamente sobre
hielo y se hidrolizó con NaOH (20%), se extrajo con EtOAc (2 x 20
ml), se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar un producto impuro
que después se purificó por TLC preparativa (gel de sílice, 1000
\mum) usando un sistema de disolvente de hexanos/EtOAc 4:1, para
dar 3,2 mg (60%) de Compuesto 407 en forma de un sólido rojo. Datos
para el Compuesto 407: R_{f} = 0,39 (hexanos/EtOAc; 3:1). ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,21 (d, J = 1,7, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,51
(s, 1H), 5,42 (s, 1H, C3-H), 2,90 (s, 3H,
N-CH_{3}), 2,00 (d, J = 1,1, 3H,
C4-CH_{3}), 1,41 (s, 6H,
(CH_{3})_{2}).
(Compuesto 408, estructura 60 del Esquema XVI,
donde R^{1} = R^{5}= H, R^{2} = cloro, R^{3} =
trifluorometilo, Z = O).
En un matraz de fondo redondo seco se disolvió
Compuesto 258 (Ejemplo 158) (5,9 mg, 17,2 \mumoles) en ácido
acético glacial (5 ml). A la solución agitada se añadió
para-formaldehído (5,5 mg, 172 \mumoles, 10
equivalentes). La solución amarilla turbia se agitó durante 10 min
y después se añadió NaCNBH_{3} de una vez (5,8 mg, 86 \mumoles,
5 equivalentes). Después de agitar bajo una capa de N_{2} durante
12 h, la solución se vertió lentamente sobre hielo y se hidrolizó
con NaOH (20%), se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), se lavó con
salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
a vacío para dar un producto impuro que después se purificó por 3
TLC preparativas consecutivas (gel de sílice, 1000 \mum) usando
un sistema de disolvente de hexanos/EtOAc 4:1, para dar 2,5 mg
(40%) de Compuesto 408 en forma de un sólido naranja/amarillo. Datos
para el Compuesto 408: R_{f} = 0,36 (hexanos/EtOAc; 3:1). ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,32 (d, J = 1,7, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,38
(s, 1H, C3-H), 2,88 (s, 3H,
N-CH_{3}), 1,99 (d, J = 1,1, 3H,
C4-CH_{3}), 1,39 (s, 6H,
(CH_{3})_{2}).
(Compuesto 409, estructura 63 del Esquema XVIII,
donde R^{1}= metilo, R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo, Z =
NH).
(Estructura 72 del Esquema XVIII, donde R^{1}=
metilo, P = t-butoxi, Z = NH).
Este compuesto se preparó a partir de
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina
(Ejemplo 155) (4,50 g, 14,9 mmoles) de acuerdo con el procedimiento
general de hidrogenación descrito previamente (Ejemplo 160), dando
4,48 g (99%) de la tetrahidroquinolina deseada en forma de un
sólido blanco. Datos para la
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,03 (d, 1H, J =
8,3,5-H), 6,81 (d, 1H, J = 8,2,
6-H), 6,13 (s ancho, 1H, BOCNH), 3,43 (s
ancho, 2H, NH_{2}), 2,91 (ddc, 1H, J = 19,0, 12,8, 6,6,
4-H), 1,96 (s, 3H,
8-CH_{3}), 1,73 y 1,40 (d de cAB, 2H,
J_{AB} = 12,8, J_{A} = 5,6, J_{B} = 12,6,
3-H), 1,31 (d, 3H, J = 6,7,
4-CH_{3}), 1,28 y 1,16 ppm [2s, 2 x 3H,
2-(CH_{3})_{2}].
Este compuesto se preparó por el Método general
12 (Ejemplo 147) a partir de
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina
(4,48 g, 14,9 mmoles) para dar 2,92 g (96%) de la anilina deseada
en forma de un aceite rojizo claro. Datos para la
7-amino-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,89 (d, 1H, J = 8,1,
5-H), 6,14 (d, 1H, J = 8,2, 6-H),
3,42 (s ancho, 3H, NH_{2}, NH), 2,87 (ddc, 1H, J =
18,7, 12,7, 6,4, 4-H), 1,90 (s, 3H,
8-CH_{3}), 1,70 y 1,39 (d de cAB, 2H,
J_{AB} = 12,8, J_{A} = 5,6, J_{B} = 12,5,
3-H), 1,29 (d, 3H, J = 6,7,
4-CH_{3}), 1,27 y 1, 16 ppm [2s, 2 x 3H,
2-(CH_{3})_{2}].
Este Compuesto se preparó por el Método general
13 (Ejemplo 147) a partir de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina
(2,92 g, 14,3 mmoles) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato
de etilo (3,13 ml, 21,4 mmoles, 1,5 equivalentes) para dar 2,04 g
(44%) del Compuesto 409 en forma de un sólido amarillo fluorescente
pálido. Datos para el Compuesto 409: p.f. 239-40ºC;
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 9,70 (s ancho, 1H, CONH), 7,50
(s, 1H, 5-H), 6,68 (s, 1H, 7-H),
4,13 [s ancho, 1H, (CH_{3})_{2}CNH), 3,00 (ddc,
1H, J = 12,9, 12,4, 6,3, 4-H), 2,15 (s, 3H,
10-CH_{3}), 1,83 y 1,46 [dd de cAB, 2H, J_{AB}
= 13,0, J_{A} = 5,3, 1,6 Hz (3-H_{ec}), J_{B}
= 12,9, 0 Hz (3-H_{ax})], 1,40 (d, 3H, J = 6,6,
4-CH_{3}), 1,36 y 1,25 ppm [2s, 2 x 3H,
2-(CH_{3})_{2}]. ^{13}C RMN (100 MHz,
CDCl_{3}) d 162,5, 144,9, 139,1, 137,1, 124,3, 122,7, 120,9,
113,8, 105,7, 101,6, 50,2, 43,5, 31,8, 28,9, 27,6, 20,1, 9,7 ppm.
Análisis calculado para C_{17}H_{19}F_{3}N_{2}O: C, 62,95;
H, 5,90; N, 8,64. Encontrado: C, 63,02; H, 6,01; N, 8,48.
(Compuesto 410, estructura 33A del Esquema XL,
donde R^{1-3} = R^{6} = H, R^{4} = metilo,
R^{5}= trifluorometilo).
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, secado
en horno, y equipado con una barra agitadora magnética y un
refrigerante de reflujo enfriado con agua, se disolvió anisidina (5
ml, 44,6 mmoles) en tolueno (70 ml). La solución agitada se calentó
a reflujo y se añadió gota a gota ácido acrílico (3,0 ml, 44,1
mmoles, 1 equivalente) en un periodo de 10 min para dar una
solución incolora transparente. Después de calentar a reflujo
durante 3 h, la solución rojo oscuro se enfrió a t.a. y se
concentró a vacío para separar tanto el ácido acrílico sin
reaccionar como el tolueno para dar 6,4 g de una mezcla 1:1 del
aminoácido deseado y anisidina en forma de un aceite rojo viscoso.
Datos para el ácido
3-(3-Metoxianilino)propiónico: R_{f} = 0,1
(hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 9,08 (s
ancho, 1H, NH), 7,28 (d, J = 4,3, 1H), 7,21 (dd, J = 8,1, 8,1, 1H),
7,03 (dd, J = 1,3, 7,9, 1H), 6,67 (dd, J = 2,3, 8,4, 1H), 3,80 (s,
3H), 3,58 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, secado
en horno, y equipado con una barra agitadora magnética y una
entrada de N_{2} gaseoso, se disolvió el material antes obtenido
en PPA (\sim 150 ml). La solución roja viscosa resultante se
calentó a 100ºC con agitación constante bajo una capa de N_{2}
durante 12 h. La solución todavía caliente se vertió cuidadosamente
sobre hielo (1 litro) y mientras se agitaba vigorosamente la
solución helada con una varilla agitadora metálica, la reacción se
hidrolizó por adición lenta de una solución saturada de
K_{2}CO_{3}. La solución casi neutra se extrajo con CHCl_{3}
(5 x 150 ml), se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar un sólido impuro.
El sólido se purificó recogiéndolo en EtOAc y concentrando el licor
en Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) para dar 1,2 g (62%) de
1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona
en forma de un sólido amarillo. Datos para la
1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona:
R_{f} = 0,43 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,79 (d, J = 8,8, 1H), 6,31 (dd, J = 2,0, 8,9, 1H),
6,08 (d, J = 2,0, 1H), 4,54 (s ancho, 1H, NH), 3,78 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,54 (td, J = 1,7, 8,0, 2H), 2,63 (t, J = 7,0, 2H).
(Estructura 31A del Esquema XL, donde
R^{1-3} = H).
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, secado
con llama, y equipado con una barra agitadora magnética y una
entrada de N_{2} gaseoso, se disolvió
1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona
(1,18 g, 6,67 mmoles) y anhídrido de BOC (2,03 g, 9,33 mmoles, 1,33
equivalentes) en THF anhidro (60 ml). La solución se enfrió a 0ºC y
se añadió
N,N-dimetil-4-aminopiridina
(DMAP) (1,30 g, 10,7 mmoles, 1,6 equivalentes) con agitación
constante. Después de agitar en atmósfera de N_{2} durante 16 h,
la reacción se hidrolizó cuidadosamente con solución de NaHSO_{4}
al 10% (20 ml). La solución bifásica se extrajo con EtOAc (3 x 50
ml), se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar 1,65 g (90%) de
1-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona
en forma de un sólido de color hueso. Datos para la
1-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona:
R_{f} = 0,31 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,27 (d, J = 1,6, 1H), 7,06 (d, J = 8,5, 1H), 6,61 (dd,
J = 2,4, 8,5, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (t, J = 6,0, 2H), 2,82 (m,
1H), 2,02 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,27 (d, J = 7,0, 3H).
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 250
ml, secado con llama y equipado con una barra agitadora magnética,
se añadió Ce(III)Cl.7H_{2}O (2,74 g, 7,35 mmoles, 2
equivalentes). El matraz se calentó en un baño de aceite a 140ºC a
presión reducida (\sim1 mm de Hg) durante 2,5 h. El matraz se
enfrió a t.a. y se llenó lentamente con N_{2} gaseoso. El polvo
blanco se suspendió en THF seco (30 ml), se agitó a t.a. durante 1
h y después se enfrió a -78ºC. A la suspensión blanca se añadió una
solución 1,4 M de metil-litio (MeLi) en Et_{2}O
(5,25 ml, 7,35 mmoles, 2 equivalentes) con jeringa. La solución
amarillo/marrón oscuro se agitó a -78ºC durante 1 h, y después se
añadió
1-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona
disuelta en 3 ml de THF. La solución se agitó a -78ºC durante 3 h y
después se calentó a 0ºC durante 2 h. La reacción no se completó y
se observó materia prima por TLC (gel de sílice, hexano/EtOAc, 3:1).
La reacción se extinguió con H_{2}O (1 ml) y se dejó calentar a
t.a. La solución se neutralizó con solución saturada de NH_{4}Cl
(5 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se lavó con salmuera (1
x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío
para dar una mezcla del alcohol deseado y materia prima. La mezcla
se recogió en EtOAc y se concentró en Celite™ para dar un polvo
fluido que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:1) para dar 796 mg (74%) del
producto deseado en forma de un aceite viscoso incoloro. Datos para
la
1-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-metil-7-metoxi-quinolina:
R_{f} = 0,20 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,42 (d, J = 8,7, 1H), 7,33 (d, J = 2,5, 1H), 6,66 (dd,
J = 2,5, 8,6, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,79 (s, 3H, OCH_{3}), 3,61 (m,
1H), 1,98 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, secado
en horno y equipado con una barra agitadora magnética, se disolvió
1-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-metil-7-metoxiquinolina
(44 mg, 150 \mumoles) en EtOAc (15 ml). El matraz se vació
repetidamente y se lavó por barrido de N_{2}, y después se añadió
una cantidad catalítica de Pd sobre C al 10% (\sim5 mg). Se vació
otra vez el matraz y se lavó por barrido de N_{2} varias veces y
después se introdujo H_{2} con balón. La solución se agitó en
atmósfera de H_{2} durante 12 h. El matraz se vació otra vez y se
lavó por barrido de N_{2} varias veces para eliminar el H_{2}
residual, y la solución se filtró a través de una almohadilla de
Celite™ y se concentró a vacío para dar la amina deseada (37,0 mg,
133 \mumoles, 90% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro
transparente. Datos para la
1-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-7-metoxi-quinolina:
R_{f} = 0,59 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,28 (d, J = 2,3, 1H, Ar-8), 7,07 (d, J
= 8,5, 1H, Ar-5), 6,61 (dd, J = 2,5, 8,5, 1H,
Ar-6), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,71 (dd, J = 6,1, 12,2,
2H, C2-H), 2,83 (m, 1H, C4-H), 2,00
(m, 1H, C3-H), 1,58 (m, 1H, C3-H),
1,53, (s, 9H, (CH_{3})_{3}), 1,27 (d, J =7,0 Hz, 3H,
C4-CH_{3}).
En un matraz de fondo redondo de 250 ml secado en
horno y equipado con una barra agitadora magnética y una entrada de
N_{2} gaseoso, se disolvió
1-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-7-metoxi-quinolina
(678 mg, 2,44 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). A la solución
agitada se añadió ácido trifluroacético (TFA) (2 ml) a t.a. La
solución se agitó en atmósfera de N_{2} durante 2 h y después se
hidrolizó con solución saturada de NaHCO_{3} (25 ml), se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (1 x 30 ml),
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar 370
mg (77%) de la quinolina deseada en forma de un aceite incoloro
transparente. Datos para la
1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-7-metoxiquinolina:
R_{f} = 0,32 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 6,95 (d, J =8,1, 1H, Ar-5), 6,22 (dd, J
= 2,5, 8,3, 1H, Ar-6), 6,03 (d, J = 2,6, 1H,
Ar-8), 3,86 (s ancho, 1H, NH), 3,73 (s, 3H, OMe),
3,28 (m, 2H, C2-H), 2,85 (m, 1H,
C4-H), 1,95 (m, 1H, C3-H), 1,64 (m,
1H, C3-H), 1,25 (d, J = 6,9, 3H,
C4-Me).
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, secado
con llama y equipado con una barra agitadora magnética y una
entrada de N_{2} gaseoso, se disolvió
1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-7-metoxiquinolina
(17,7 mg, 100 \mumoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). La solución
se enfrió a 0ºC bajo una capa de N_{2} y después se añadieron 250
\mul de una solución 1,0 M de BBr_{3} en hexanos (250
\mumoles, 2,5 equivalentes) de una vez con jeringa. La solución
agitada se calentó a t.a. y se dejó reaccionar durante 3 h. La
reacción se hidrolizó con H_{2}O (1 ml), se neutralizó con
solución saturada de NaHCO_{3} (4 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (5 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró para dar 12 mg (66%) de la quinolina fenólica deseada en
forma de un aceite amarillo claro. Datos para la
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-4-metilquinolina:
R_{f} = 0,15 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 6,91 (d, J = 8,7, 1H), 6,12 (dd, J = 2,5, 8,3, 1H), 5,97
(d, J = 2,5, 1H), 3,27 (m, 2H, C2-H), 2,84 (m, 1H,
C4-H), 1,95 (m, 1H, C3-H), 1,66 (m,
1H, C3-H), 1,25 (d, J = 6,9, 3H,
C4-CH_{3}).
(Compuesto 410, estructura 33A del Esquema XL,
donde R^{1-3} = R^{6} = H, R^{4} = metilo,
R^{5} = trifluorometilo).
En un tubo de presión secado en horno y equipado
con una barra agitadora magnética se disolvió
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-4-metilquinolina
(11,7 mg, 64,6 \mumoles) y
trifluorometil-acetoacetato de etilo (20 \mul, 146
\mumoles, 2,2 equivalentes) y ZnCl_{2} (20 mg) en 0,5 ml de
etanol absoluto. La solución amarillo claro se calentó a 98ºC
durante 20 h y se enfrió a t.a. La solución verde oscuro se
concentró en Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice usando un
sistema de disolvente de hexanos/acetato de etilo (4:1) para dar
12,4 mg (66%) de Compuesto 410 en forma de un sólido amarillo. Datos
para el Compuesto 410: R_{f} = 0,19 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,29 (s, 1H), 6,36 (m, 2H), 4,70 (s
ancho, 1H, NH), 3,43 (m, 2H, C2-H), 2,95 (m, 1H,
C4-H), 1,97 (m, 1H, C3-H), 1,72 (m,
1H, C3-H), 1,31 (d, J = 7,0, 3H,
C4-CH_{3}).
(Compuesto 411, estructura 37A del Esquema XLI,
donde R^{1-2}= R^{6} = H, R^{3} = R^{4}=
metilo, R^{5}= trifluorometilo, X = O).
(Estructura 36A del Esquema XLI, donde R^{1} =
R^{2} = H, R^{3} = R^{4}= metilo, P =
t-butilo, X = O).
En un tubo de presión secado en horno y equipado
con una barra agitadora magnética se disolvieron
O-pivaloil-3-aminofenol
(Ejemplo 138) (4,8 g, 25,0 mmoles, 1,5 equivalentes) y
3-metil-3-acetoxi-1-butino
(2,1 g, 16,7 mmoles, 1 equivalente) en THF seco (\sim5 ml). A la
solución agitada se añadió CuCl (240 mg, 25 mmoles, 0,15
equivalentes). El tubo de presión sellado se calentó a 98ºC durante
5 h, se enfrió a t.a. y se concentró en Celite™ para dar un polvo
fluido que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(gel de sílice, hexanos/EtOAc, 5:1) para dar 1,2 g (18%) del
producto deseado en forma de un sólido de color hueso. Datos para la
1,2-dihidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina:
R_{f} = 0,80 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 6,83 (d, J = 8,0, 1H), 6,23,(m, 2H), 6,12 (d, J = 2,1,
1H), 5,42 (d, J = 9,7, 1H), 3,67 (s ancho, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,29
(s, 6H). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) 177, 151, 130, 127, 123,
117, 109, 105, 52, 49, 31, 27.
En un matraz de fondo redondo secado en horno se
disolvió
1,2-dihidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1-trimetil-acetoxi)quinolina
(48 mg, 185 \mumoles) en etanol absoluto (5 ml) y H_{2}O (1
ml). A la solución agitada se añadió una cantidad catalítica de
solución acuosa de NaOH al 20% (\sim0,2 ml). Después de 1,5 h la
solución púrpura oscuro se diluyó con H_{2}O (10 ml), EtOAc (15
ml) y se hidrolizó con solución saturada de NH_{4}Cl (5 ml). Se
extrajo la solución bifásica con EtOAc (4 x 20 ml), se lavó con
salmuera (2 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a
vacío para dar 31 mg (96%) de la amina fenólica deseada, la cual se
usó sin purificación adicional
(Compuesto 411, estructura 37A del Esquema XLI,
donde R^{1-2} = R^{6} = H, R^{3} = R^{4}
=metilo, R^{5} = trifluorometilo, X = O).
En un tubo de presión secado en horno y equipado
con una barra agotadora magnética, se disolvieron
1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2-dimetilquinolina
(31 mg, 177 \mumoles),
4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (75 mg, 408
\mumoles, 2,2 equivalentes) y ZnCl_{2} (75 mg, 550 \mumoles,
3 equivalentes) en EtOH absoluto. Con la adición de ZnCl_{2} la
solución se volvió marrón oscuro. El tubo de presión sellado se
calentó a 105ºC durante 16 h, se enfrió a t.a. y se concentró en
Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía
en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:1) para dar
2,3 mg (4,4%) de Compuesto 411 en forma de un sólido amarillo
brillante. Datos para el Compuesto 411: R_{f} = 0,31
(hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,11 (s,
1H), 6,41 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,58 (d, J = 8,0, 1H), 4,39 (s
ancho, 1H), 1,55 (s, 6H).
(Compuesto 412, estructura 40A del Esquema XLII
donde R^{1-2} = R^{6} = H, R^{3}= R^{4} =
metilo, R^{5} = trifluorometilo, X = O).
(Estructura 39A del Esquema XLII donde R^{1} =
R^{2} = H, R^{3} = R^{4} = Metilo, P =
t-butilo, X = O).
En un matraz de fondo redondo de 250 ml secado,
en horno, y equipado con una barra agitadora magnética y una entrada
de N_{2} gaseoso, se disolvió
1,2-dihidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina
(Ejemplo 311) (47 mg, 192 \mumoles) en EtOAc seco (5 ml). El
matraz se vació repetidamente y se lavó con barrido de N_{2}, y
después se añadió una cantidad catalítica de Pd sobre C al 10%
(\sim10 mg). Se vació otra vez el matraz y se lavó con barrido de
N_{2} varias veces y después se introdujo H_{2} con balón. La
solución se agitó en atmósfera de H_{2} durante 13 h. El matraz se
vació otra vez y se lavó con barrido de N_{2} varias veces para
eliminar el H_{2} residual, y la solución se filtró a través de
una almohadilla de Celite™ y se concentró a vacío para dar la amina
deseada (38,0 mg, 154 \mumoles, 81% de rendimiento) en forma de
un sólido de color hueso. Datos para la
1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina:
R_{f} = 0,54 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 6,93 (d, J = 8,1, 1H), 6,26 (dd, J = 2,3, 8,1, 1H),
6,13 (d, J = 2,1, 1H), 3,59 (s ancho, 1H), 2,73 (t, J = 6,7, 2H),
1,67 (t, J = 6,7, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,18 (s, 6H).
En un matraz de fondo redondo secado en horno se
disolvió
1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1-trimetilacetoxi)quinolina
(38 mg, 154 \mumoles) en etanol absoluto (5 ml) y H_{2}O (1
ml). A la solución agitada se añadió una cantidad catalítica de
solución acuosa de NaOH al 20% (\sim0,2 ml) y se agitó en
atmósfera de N_{2} a t.a. Después de 3 h la solución púrpura
oscuro se diluyó con H_{2}O (10 ml), EtOAc (15 ml) y se hidrolizó
con solución saturada de NH_{4}Cl (5 ml). Se extrajo la solución
bifásica con EtOAc (4 x 20 ml), se lavó con salmuera (2 x 30 ml),
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 25 mg
(92%) de la amina fenólica deseada en forma de un aceite amarillo
claro. Datos para la
1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2,2-dimetilquinolina:
R_{f} = 0,22 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 6,82 (d, J = 8,1, 1H), 6,09 (dd, J = 2,6, 8,2, 1H), 5,93
(d, J = 2,4, 1H), 2,68 (t, J = 6,7, 2H), 1,67 (t, J = 6,7, 2H),
1,19 (s, 6H).
(Compuesto 412, estructura 40A del Esquema XLII
donde R^{1-2} = R^{6}= R^{8} = H, R^{3} =
R^{4} = metilo, R^{5}= trifluorometilo, X = O).
En un tubo de presión secado en horno y equipado
con una barra agitadora magnética se disolvió
1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2,2-dimetilquinolina
(25,1 mg, 142 \mumoles), TFEEA (62 mg, 338 \mumoles, 2,2
equivalentes) y ZnCl_{2} (62 mg, 462 \mumoles, 3 equivalentes)
en EtOH absoluto. El tubo de presión cerrado herméticamente se
calentó a 105ºC durante 13 h, se enfrió a t.a. y se concentró en
Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía
en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 5:1) para dar
26,3 mg (60%) de Compuesto 412 en forma de un sólido amarillo
brillante. Datos para el Compuesto 412: R_{f} = 0,31
(hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,26 (s,
1H), 6,37 (m, 2H), 4,52 (s ancho, 1H)m, 2,83 (t, J = 6,6,
2H), 1,74 (t, J = 6,6, 2H), 1,28 (s, 6H).
(Compuesto 413, estructura 45A del Esquema
XLIII, donde R^{1} = H, R^{2} = trifluorometilo).
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, secado
en horno, y equipado con una barra agitadora magnética, una entrada
de N_{2} gaseoso y un refrigerante de reflujo enfriado por agua,
se disolvió 7-metoxiindanona (2,0 g, 12,3 mmoles),
Et_{3}N (3,0 ml, 21,5 mmoles, 1 equivalente) y NH_{2}OH.HCl
(1,48 g, 21,5 mmoles, 1 equivalente) en MeOH (50 ml). La solución
incolora transparente se calentó a reflujo durante 12 h, se enfrió a
t.a. y se concentró parcialmente a presión reducida a la mitad del
volumen original. El licor se diluyó con H_{2}O (25 ml) y se
extrajo con EtOAc (4 x 50 ml), se lavó con salmuera (3 x 25 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 2,14 g
(99%) del aducto deseado en forma de un sólido blanco. Datos para la
oxima de la
3-metoxi-trans-indanona:
R_{f} = 0,23 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 8,01 (s ancho, 1H), 7,47 (d, J = 2,4, 1H), 6,88 (dd, J
= 2,4, 8,3, 1H), 6,82 (d, J = 8,3, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,79 (m, 2H),
2,44 (t, J = 6,7, 2H).
(Compuesto 44A, Esquema XLIII).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado
con llama, y equipado con una barra agitadora magnética, una entrada
de N_{2} gaseoso y un refrigerante de reflujo enfriado por agua,
se disolvió la oxima de la
3-metoxi-trans-indanona
(280 mg, 1,10 mmoles) en THF seco. Bajo una capa de N_{2} la
solución se enfrió a 0ºC y se añadió con jeringa una solución 1,0 M
de LAH en pentano (0,5 ml, 5,0 mmoles, 4,3 equivalentes). Después la
solución se calentó a reflujo durante 4,5 h. La solución se enfrió a
t.a. y se hidrolizó con H_{2}O (2 ml), se extrajo con EtOAc (3 x
25 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentró en Celite™ para dar un polvo fluido que se purificó
por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice,
hexanos/EtOAc, 3:1) para dar 14 mg (8%) del aducto deseado en forma
de un sólido de color hueso. Datos para la
1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina:
R_{f} = 0,35 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 6,84 (d, J = 8,0, 1H), 6,19 (dd, J = 2,5, 8,2, 1H), 6,03
(d, J = 2,5, 1H), 3,81 (s ancho, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,27 (m, 2H),
2,69 (t, J = 6,4, 2H), 1,91 (m, 2H).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado
con llama, y equipado con una barra agitadora magnética y una
entrada de N_{2} gaseoso, se disolvió
1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina
(14,0 mg, 85,8 \mumoles) en CH_{2}Cl_{2} (\sim3 ml). La
solución se enfrió a -78ºC bajo una capa de N_{2} y se añadió con
jeringa una solución 1,0 M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (0,25
ml, 259 \mumoles, 3 equivalentes). La solución se agitó a -78ºC
durante 1 h, se calentó a 0ºC durante 1 h y a t.a. durante 2 h. La
reacción se hidrolizó con H_{2}O (2 ml), se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 12 mg (88%)
del aducto deseado en forma de un aceite amarillo. Datos para la
1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxiquinolina:
R_{f} = 0,21 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 6,79 (d, J = 8,2, 1H), 6,12 (dd, J = 2,4, 8,0, 1H),
6,04 (d, J = 2,3, 1H), 4,78 (s ancho, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,67 (m,
2H), 1,91 (m, 2H).
(Compuesto 413, estructura 45A del Esquema
XLIII, donde R^{1} = H, R^{2} = trifluorometilo).
En un tubo de presión secado en horno y equipado
con una barra agitadora magnética, se disolvió
1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxiquinolina
(11,7 mg, 78,5 \mumoles), TFEEA (exceso > 10 veces) y
ZnCl_{2} (exceso > 10 veces) en EtOH absoluto (3 ml). El tubo
de presión sellado se calentó a 110ºC durante 16 h, se enfrió a
t.a. y se concentró en Celite™ para dar un polvo fluido que se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice,
hexanos/EtOAc, 4:1) para dar 8,6 mg, (41%) de Compuesto 413 en forma
de un sólido amarillo brillante. Datos para el Compuesto 413:
R_{f} = 0,31 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,21 (s, 1H), 6,35 (m, 2H), 4,66 (s ancho, 1H), 3,40
(m, 2H), 2,80 (t, J = 6,3, 2H), 1,95 (m, 2 H).
(Compuesto 414, estructura 33A del Esquema XL,
donde R^{1-3} = R^{6} = H, R^{4} = etilo,
R^{5} = trifluorometilo).
En un matraz de fondo redondo de 250 ml secado
con llama y equipado con una barra agitadora magnética y una entrada
de N_{2} gaseoso, se disolvió
(R/S)-1-t-Butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona
(106 mg, 390 \mumoles) en THF seco (8 ml). La solución se enfrió
a 0ºC bajo una capa de N_{2} y se añadió con jeringa una solución
1,0 M de bromuro de etilmagnesio (EtMgBr) en éter etílico (1,3 ml,
1,36 mmoles, 3,5 equivalentes). La solución se agitó a 0ºC durante 2
h y a t.a. durante 3 h. La reacción no se completó y se observó
materia prima por TLC (gel de sílice, hexano/EtOAc, 3:1). La
reacción se hidrolizó con H_{2}O (2 ml), se extrajo con EtOAc (4 x
25 ml), se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar 38 mg (32%) del
alcohol deseado en forma de un aceite incoloro. Datos para la
(R/S)-1-1-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-7-metoxiquinolina:
R_{f} = 0,14 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,36 (d, J = 8,7, 1H, Ar-5H), 7,34 (d, J
= 2,5, 1H, Ar-8H), 6,67 (dd, J = 2,5, 8,5, 1H,
Ar-6H), 4,08 (m, 1H), 3,86 (s ancho, 1H, OH), 3,79
(s, 3H, OMe), 3,43 (m, 1H), 1,87 (m, 3H), 1,53 (s, 9H,
t-butilo), 0,859 (t, J = 7,4, 3H,
-CH_{3}).
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, secado
en horno, y equipado con una barra agitadora magnética y una
entrada de N_{2} gaseoso, se disolvió
(R/S)-1-t-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-7-metoxiquinolina
(37,6 mg, 123 \mumoles) en EtOAc seco (8 ml). El matraz se vació
repetidamente y se lavó por barrido con N_{2}, y después se
añadió una cantidad catalítica de Pd sobre C al 10% (\sim10 mg).
El matraz se volvió a vaciar y se lavó por barrido con N_{2}
varias veces, y después se introdujo H_{2} con balón. La solución
se agitó en atmósfera de H_{2} durante 14 h. El matraz se vacío
otra vez y se lavó por barrido de N_{2} varias veces para separar
el H_{2} residual y la solución se filtró a través de una
almohadilla de Celite™ y se concentró a vacío para dar 34 mg (95%)
de la amina deseada en forma de un aceite incoloro transparente.
Datos para la
(R/S)-1-t-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina:
R_{f} = 0,52 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,27 (d, J = 2,3, 1H, Ar-8H), 7,02 (d, J
= 8,5, 1H, Ar-5H), 6,59 (dd, J = 2,7, 8,4, 1H,
Ar-6H), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,74 (m, parcialmente
oculto por OMe, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,72
(m, 2H), 1,53 (s, 9H, t-butilo), 1,48 (m,
parcialmente oculto por t-butilo, 1H), 0,949 (t, J =
7,4, 3H, -CH_{3}).
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, secado
en horno, y equipado con una barra agitadora magnética y una entrada
de N_{2} gaseoso, se disolvió
(R/S)-1-t-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina
(34,0 mg, 117 \mumoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml). A la
solución agitada se añadió TFA (1,2 ml) a t.a. y se dejó reaccionar
durante 2 h. La solución rojo oscuro se hidrolizó con solución
saturada de NaHCO_{3} (10 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3
x 25 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró a vacío para dar 21 mg (95%) de la amina deseada en
forma de un aceite amarillo claro transparente. Datos para la
(R/S)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina:
R_{f} = 0,1 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 6,92 (d, J = 8,5, 1H), 6,21 (dd, J = 2,5, 8,2, 1H),
6,03 (d, J = 2,5, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,59 (m, 1H),
1,86 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 0,968 (t, J = 7,4,
3H).
(Estructura 32A del Esquema XL, donde
R^{1-3}= H, R^{4} = etilo).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado
con llama, y equipado con una barra agitadora magnética y una
entrada de N_{2} gaseoso, se disolvió
(R/S)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina
(21 mg, 109,9 \mumoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml). La solución
se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente con jeringa una solución 1,0
M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (0,33 ml, 320 \mumoles, 2,75
equivalentes). La solución se calentó a t.a. y se agitó bajo una
capa de N_{2} durante 9 h. La reacción se hidrolizó por adición de
solución saturada de NaHCO_{3} (5 ml), se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml), se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 19 mg (99%)
de la amina fenólica deseada en forma de un aceite amarillo
transparente. Datos para la
(R/S)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxiquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,85 (d, J = 8,1, 1H), 6,11 (dd, J
= 2,4, 8,3, 1H), 5,98 (d, J = 2,4, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,57 (m, 1H),
1,85 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 0,940 (t, J
= 7,4, 3H).
(Compuesto 414, estructura 33A del Esquema XL,
donde R^{1-3} = R^{6} = H, R^{4} = etilo,
R^{5}= trifluorometilo).
En un tubo de presión secado en horno y equipado
con una barra agitadora magnética, se disolvió
(R/S)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxiquinolina
(19 mg, 109 \mumoles) y TFEAA (exceso) y ZnCl_{2} (exceso) en
EtOH absoluto (\sim3 ml). El tubo de presión sellado se calentó a
101ºC durante 10 h, se enfrió a t.a. y se concentró en Celite™ para
dar un polvo fluido que se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 3:1) para dar 3 mg (47%)
de Compuesto 414 en forma de un sólido amarillo brillante. Datos
para el Compuesto 414: R_{f} = 0,19 (hexanos/EtOAc, 3:1); ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,25 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,36 (s, 1H),
4,70 (s ancho, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,67
n(m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,95 (t, J = 7,4, 3H).
(Compuesto 415, estructura 34A del Esquema XL,
donde R^{1-3}= R^{6} = R^{8}= H, R^{4} =
metilo, R^{5} = trifluorometilo).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado
con llama, y equipado con una barra agitadora magnética se disolvió
Compuesto 410 (Ejemplo 310) (10,0 mg, 35,6 \mumoles) en ácido
acético glacial (4 ml). A la solución agitada se añadió
para-formaldehído (12 mg, 356 \mumoles, 10
equivalentes). La solución amarilla turbia se agitó durante 10 min
y después se añadió de una vez NaCNBH_{3} (12 mg, 178 \mumoles,
5 equivalentes). Con la adición la solución emitió gas durante
aproximadamente 5 min y después se volvió amarillo brillante.
Después de agitar durante 12 h la solución se vertió lentamente en
hielo y se hidrolizó con NaOH (20%), se extrajo con EtOAc (2 x 25
ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a vacío para dar 8,9 mg (86%) de Compuesto 415 en forma
de un sólido amarillo-verde. Datos para el Compuesto
415: R_{f} = 0,22 (hexanos/EtOAc; 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,25 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,42 (m, 2H),
3,00 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,28 (d, J =
6,8, 3H).
(Compuesto 416, estructura 34A del Esquema XL,
donde R^{1-3} = R^{6} = R^{8} = H, R^{4} =
etilo, R^{5}= trifluorometilo).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado
con llama, y equipado con una barra agitadora magnética, se
disolvió Compuesto 414 (8,0 mg, 27,1 \mumoles) en ácido acético
glacial (3 ml). A la solución agitada se añadió
para-formaldehído (8,0 mg, 271 \mumoles, 10
equivalentes). La solución amarilla turbia se agitó durante 10 min y
después se añadió en una vez NaCNBH_{3} (8,0 mg, 135 \mumoles,
5 equivalentes). Con la adición la solución emitió gases durante
aproximadamente 5 min y después se volvió amarillo brillante.
Después de agitar durante 12 h, la solución se vertió lentamente
sobre hielo y se hidrolizó con NaOH (20%), se extrajo con EtOAc (2
x 25 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró a vacío para dar 7,9 mg (94% de rendimiento) de
Compuesto 416 en forma de un sólido amarillo-verde
brillante. Datos para el Compuesto 416: R_{f} = 0,23
(hexanos/EtOAc; 3:1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,20 (s,
1H), 6,43 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,00
(s, 3H), 2,68 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 0,980 (d, J =
7,4, 3H).
(Compuesto 417, estructura 40A del Esquema XLII,
donde R^{1-2}= R^{6} = H, R^{3} = R^{4} =
metilo, R^{5}= trifluorometilo).
En un matraz de fondo redondo de 200 ml secado
con llama que contenía
3-terc-butilcarbamoilanilina
(Ejemplo 147) (7,7 g, 0,037 moles) en 40 ml de THF anhidro se
añadió CuCl (183 mg, 1,8 mmoles), trietilamina (5,15 ml, 0,037
moles) y
3-acetoxi-3-metil-1-butino
(4,66 g, 0,037 moles). La mezcla de reacción se llevó a reflujo
durante 5 h, después se enfrió a t.a. y se filtró por una
almohadilla corta de celita. La purificación por cromatografía en
columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 7:3)
dio 6,83 g (67%) del producto intermedio propargílico deseado que
se usó directamente en la siguiente etapa. La amina propargílica
(6,5 g, 0,0237 moles) se disolvió en 40 ml de THF anhidro, se
añadió CuCl (234 mg, 0,0024 moles) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo
(200 ml) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta un aceite que se
sometió a cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo,
9:1) que dio 2,24 g (34%) de
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2-dimetilquinolina
junto con 4,1 g (63%) del regioisómero no deseado. Datos para la
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2-dimetilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,80 (s ancho, 1H), 6,77 (d, J =
7,4, 1H), 6,33 (s ancho, 1H), 6,31 (d ancho, J =7,4, 1H), 6,18 (d,
J = 9,7, 1H), 5,37 (d, J = 9,7, 1H), 3,70 (s ancho, 1H), 1,49 (s,
9H), 1,27 (s, 6H).
Una solución de
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2-dimetilquinolina
(3,4 g, 0,012 moles) en 150 ml de acetato de etilo se hidrogenó en
atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 10% (340 mg) a t.a. durante 7 h.
La filtración sobre Celite dio 3,7 g (100%) de
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina
pura. El compuesto del título se preparó por el Método general 12
(Ejemplo 147) a partir de
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquino-lina
(3,7 g, 0,012 moles) para dar 2,35 g (100%) de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina
en forma de un aceite rojizo claro. Datos para la
7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,77 (d, J = 7,9, 1H), 6,00 (dd,
J = 7,9, 2,2, 1H), 5,81 (d, J = 2,2, 1H), 3,47 (s ancho, 1H), 3,40
(s ancho, 2H), 2,66 (t, J = 6,7, 2H), 1,65 (t, J = 6,7, 2H), 1,18
(s, 6H).
(Compuesto 417, estructura 40A del Esquema XLII
donde R^{1-2}= R^{6} = H, R^{3}= R^{4} =
metilo, R^{5}= trifluorometilo).
Este compuesto se preparó por el Método general
13 (Ejemplo 147) a partir de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina
(2,35 g, 0,012 moles), ZnCl_{2} (2,74 g, 0,02 moles) y
4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (2,15 ml, 0,013
moles) para dar 1,91 g (48%) de Compuesto 417. Datos para el
Compuesto 417: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO d_{6}) 11,70 (s, 1H),
7,18 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 2,65 (t, J = 6,6, 2H),
1,61 (t, J = 6,6, H), 1,17 (s, 6H).
(Compuesto 418, estructura 47A del Esquema XLIV,
donde R^{1}= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo).
(Estructura 46A del Esquema XLIV, donde R^{1}
= R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo).
A una suspensión de NaH en aceite mineral al 60%
(16 mg, 0,387 mmoles) en 1 ml de THF anhidro a 0ºC, se añadió gota
a gota, una solución del Compuesto 247 (Ejemplo 147) (100 mg, 0,32
mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 10 min. Se
añadió gota a gota una solución de t-Boc_{2}O (78
mg, 0,355 mmoles) en 1 ml de THF y la mezcla de reacción se agitó a
t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se hidrolizó con agua (1
ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml) y se concentró a
vacío para dar 148 mg (100%) de un sólido amarillo que se usó
directamente en la siguiente etapa. A una solución de
9-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]quinolina
(130 mg, 0,32 mmoles) en 10 ml de THF anhidro a -78ºC, se añadió
n-BuLi 2,5 M en hexano (121 ml, 0,32 mmoles) y la
mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió
t-Boc_{2}O (73 mg, 0,33 mmoles) en 1 mL de THF, y
la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 6,5 h. La temperatura
se subió a 0ºC y la mezcla se hidrolizó con agua (3 ml), se extrajo
con acetato de etilo (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a vacío para dar un residuo sólido. La purificación por
cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice,
hexanos/acetato de etilo, 8:2) dio 79 mg (48%) de
1,9-di-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]quinolina
(15). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,76 (s, 1H), 7,72 (s, 1H),
7,38 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,57 (s,
9H), 1,50 (s, 9H).
Una solución de
1,9-di-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]quinolina
(79 mg, 0,155 mmoles) en 2 ml de THF anhidro a t.a., se trató con
388 \mul de BH_{3}.THF (1,0 M en THF, 0,388 mmoles) durante 3 h,
y después se hidrolizó con 78 \mul de solución saturada de
NaHCO_{3} seguido de H_{2}O_{2} al 30% (78 \mul). La mezcla
de reacción se agitó durante 1 h, y después se añadieron 2 ml de
agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta un aceite que se
sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice,
hexanos/acetato de etilo, 7:3) para dar 21 mg (32%) de
1-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]quinolina.
Datos para la
1-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-2,2,4-trimetil)-8-piridono[5,6-f]quinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 12,5 (s ancho, 1H), 7,51 (s, 1H),
7,28 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,19 (dd, J = 7,3, 5,2, 1H), 2,91 (m,
1H), 2,14 (d, J = 7,0, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,52 (s,
3H), 1,46 (d, J = 6,1, 1H).
(Compuesto 418, estructura 47A del Esquema XLIV,
donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = trifluorometilo).
A una suspensión de PCC (50 mg, 0,23 mmoles) en 2
ml de diclorometano a t.a., se añadió
1-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]quinolina
(16) (10 mg, 0,023 mmoles) en 1 ml de diclorometano. La mezcla de
reacción se agitó a t.a. durante 1,5 h, después se filtró sobre
Celite y el disolvente se separó a vacío para dar un aceite oscuro
que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (gel de
sílice, hexanos/acetato de etilo, 6:4) para dar 5,5 mg (56%) de
1-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluoro-metil-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]-3-quinolinona
que se usó directamente en la siguiente etapa. El compuesto del
título se preparó por el Método general 12 (Ejemplo 147) a partir
de
1-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-8-piridono-[5,6-f]-3-quinolinona
(5,5 mg, 0,013 mmoles) para dar 3 mg (71%) de Compuesto 418. Datos
para el Compuesto 418: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 12,3 (s
ancho, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,27 (s, 1H),
3,61 (c, J = 6,3, 1H), 1,55 (d, J = 6,3, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,31
(s, 3H).
(Compuesto 419, estructura 49A del Esquema XLV,
donde R^{1} = trifluorometilo, R^{2}= H).
6-Aminoindolina. Una
solución de 6-nitroindolina (1 g, 6,1 mmoles) en 50
ml de acetato de etilo se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno con
Pd-C al 10% (100 mg) a t.a. durante 3 h. La
filtración sobre Celite dio 1,0 g (98%) de
6-aminoindolina. Datos para la
6-aminoindolina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
7,40 (d, J = 7,4, 1H), 6,05 (d, J = 2,0, 1H), 6,03 (d, J = 7,5,
1H), 3,67 (s ancho, 1H), 3,49 (t, J = 8,1, 2H), 3,48 (s ancho, 2H),
2,90 (t, J = 8,2, 2H)
Compuesto 419, estructura 49A del Esquema XLV,
donde R^{1} = trifluorometilo, R^{2} = H).
Este compuesto se preparó por el Método general
13 (Ejemplo 147) a partir de 6-aminoindolina (200
mg, 1,2 mmoles), ZnCl_{2} (262 mg, 1,93 mmoles) y
4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (194 ml, 1,32
mmoles) para dar 100 mg (32%) de Compuesto 419. Datos para el
Compuesto 419: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO d_{6}) 12,1 (s, 1H),
7,31 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,59 (t, J =
8,1, 2H), 3,01 (t, J = 8,1, 2H).
(Compuesto 420, estructura 50A del Esquema XLV,
donde R^{1} = trifluorometilo, R^{2} = H, R^{3} =
4-cloro fenilo).
A una solución de Compuesto 419 (Ejemplo 319) (13
mg, 0,05 mmoles) en 2 ml de THF anhidro a -78ºC, se añadió
n-BuLi 2,5 M en hexano (21 ml, 0,05 mmoles), y la
mezcla resultante se agitó durante 15 min. Después se añadió cloruro
de 4-clorobenzoilo (6,4 ml, 0,05 mmoles) y la
mezcla de reacción se llevó lentamente a t.a. en un periodo de 30
min. La mezcla de reacción se hidrolizó con una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl (1 ml), se extrajo con acetato de etilo (5
ml) y se concentró a vacío hasta un aceite que se sometió a
cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice,
hexanos/acetato de etilo, 8:2) que dio 3 mg (15%) de Compuesto 420.
Datos para el Compuesto 420: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,19
(d, J = 8,6, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,6, 2H), 7,25 (s, 1H),
6,99 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,77 (t, J = 8,0, 2H), 3,28 (t, J =
8,0, 2H).
(Estructura 36A, Esquema XLII donde R^{1} =
R^{3} = R^{4} = metilo, R^{2} = H, P =
t-butoxi, X = NH).
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, secado
con llama, que contenía
3-terc-butilcarbamoil-2-metilanilina
(Ejemplo 155) (490 mg, 0,0022 moles), en 3 ml de THF anhidro, se
añadió CuCl (11 mg, 0,1 mmoles), trietilamina (307 ml, 0,0022 moles)
y
3-acetoxi-3-metil-1-butino
(278 mg, 0,0022 moles). La mezcla de reacción se llevó a reflujo
durante 5 h, después se enfrió a t.a. y se filtró a través de una
almohadilla corta de Celite. La purificación por cromatografía en
columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 7:3)
dio 290 mg (46%) del producto intermedio propargílico deseado que se
usó directamente en la siguiente etapa. La amina propargílica (290
mg, 0,001 moles) se disolvió en 5 ml de THF anhidro, se añadió CuCl
(5 mg, 0,05 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h.
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), y se
lavó con agua y después salmuera. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta un aceite que se
sometió a cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo,
9:1) que dio 114 mg (40%) de
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,8-trimetilquinolina.
Datos para la
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,8-trimetilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,85 (d, J = 7,4, 1H), 6,75 (d, J
= 7,4, 1H), 6,23 (d, J = 9,5, 1H), 6,18 (s ancho, 1H), 5,42 (d, J =
9,5, 1H), 3,57 (s ancho, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (s,
6H).
Una solución de
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2-dihidro-2,2,8-trimetilquinolina
(114 mg, 0,39 mmoles) en 4 ml de acetato de etilo se hidrogenó en
atmósfera de hidrógeno con Pd-C al 10% (11 mg) a
t.a durante 7 h. La filtración sobre Celite dio 60 mg (60%) de
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,8-trimetilquinolina.
El compuesto del título se preparó por el Método general 12
(Ejemplo 147) a partir de
7-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,8-trimetilquinolina
(60 mg, 0,206 mmoles) para dar 30 mg (77%) de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,8-trimetilquinolina
en forma de un aceite rojizo claro. Datos para la
7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,8-trimetilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,70 (d, J = 7,9, 1H), 6,09 (d, J
= 7,9, 1H), 3,30 (s ancho, 3H), 2,71 (t, J = 6,7, 2H), 1,89 (s,
3H), 1,65 (t, J = 6,7, 2H), 1,21 (s, 6H).
(Compuesto 421, estructura 40A del Esquema XLII
donde R^{1}= R^{3} = R^{4} = metilo, R^{2} = R^{6}= H,
R^{5} = trifluorometilo).
Este compuesto se preparó por el Método general
13 (Ejemplo 147) a partir de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,8-trimetilquinolina
(30 mg, 0,159 mmoles), ZnCl_{2} (35 mg, 0,255 mmoles) y
4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (26 ml, 0,175
mmoles) para dar 21 mg (42%) de Compuesto 421. Datos para el
Compuesto 421: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 9,13 (s, 1H), 7,34
(s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 2,88 (t, J = 6,7, 2H), 2,10 (s,
3H), 1,75 t, J = 6,7, 2H), 1,30 (s, 6H).
(Compuesto 422, estructura 53A del Esquema XLVI,
donde R^{1-3}= R^{5} = H, R^{4} =
trifluorometilo).
Se disolvió
1,2,3,4-Tetrahidroquinolina (5 g, 0,0375 moles) en
16 ml de ácido sulfúrico y la temperatura se bajó a 0ºC, después se
añadió lentamente 16 ml de ácido nítrico fumante al 90% (1,67 ml,
0,0375 moles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. Después se
vertió en 100 g de hielo y se extrajo con diclorometano (2 x 100
ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (75 ml) y se concentró a vacío hasta un residuo rojizo
que se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de
etilo, 8:2) que dio 4,1 g (61%) de
7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
Datos para la
7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,39 (dd, J = 8,3, 2,2, 1H), 7,26
(d, J = 3,5, 1H), 7,01 (d, J = 8,3, 1H), 4,16 (s ancho, 1H), 3,35
(t, J = 5,0, 2H), 2,8 (t, J = 6,3, 2H), 1,95 (quintete, J = 6,1,
2H).
(Estructura 52A del Esquema XLVI, donde
R^{1-3} = H)
Una solución de
7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(396 mg, 0,0022 moles) en 4 ml de acetato de etilo se hidrogenó en
atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 10% (40 mg) a t.a. durante 2 h.
La filtración sobre celita dio 330 mg (100%) de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
Datos para la
7-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,72 (d, J = 7,9, 1H), 6,00 (dd,
J = 7,9, 2,3, 1H), 5,84 (d, J = 2,3, 1H), 3,67 (s ancho, 1H), 3,42
(s ancho, 2H), 3,24 (t, J = 5,0, 2H), 2,65 (t, J = 6,4, 2H), 1,91
(quintete, J = 6,0 Hz, 2H).
(Compuesto 422, estructura 53A del Esquema XLVI,
donde R^{1-3}= R^{5} = H, R^{4} =
trifluorometilo).
Este compuesto se preparó por el Método general
13 (Ejemplo 147) a partir de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(330 mg, 0,0022 moles), ZnCl_{2} (452 mg, 0,0033 moles) y
4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (356 ml, 0,0024
moles) para dar 70 mg (11%) de Compuesto 422. Datos para el
Compuesto 422: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO d_{6}) 11,7 (s ancho,
1H), 7,11 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 3,22 (s ancho, 2H),
2,71 (t, J = 5,1, 2H), 1,93 (quintete, J = 6,1, 2H).
(Compuesto 423, estructura 60 del Esquema XVI,
donde, R^{1-2}= R^{5} = H, R^{3} =
trifluorometilo, Z = NH).
A una solución agitada de Compuesto 247 (Ejemplo
147) (100 mg, 0,323 mmoles) y paraformaldehído (98 mg, 3,23 mmoles)
en 3 ml de ácido acético a t.a., se añadió en porciones
cianoborohidruro sódico (102 mg, 1,61 mmoles). La mezcla resultante
se agitó a 25ºC durante 29 h, después se vertió cuidadosamente en
NaOH acuoso al 20% (10 ml) y hielo 10 g y el pH se ajustó a
\sim7. La mezcla se extrajo con diclorometano (25 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta un sólido amarillo
fluorescente que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida
(gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 8:2) para dar 92 mg (71%)
de Compuesto 423. Datos para el Compuesto 423: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 11,21 (s ancho, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,23
(s, 1H), 5,39 (s, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,38 (s,
6H).
(Compuesto 424, estructura 57A del Esquema
XLVII, donde R^{1} = metilo, R^{2}= R^{4} = H, R^{3}=
trifluorometilo).
(Estructura 55A del Esquema XLVII, donde
R^{1}= metilo, R^{2}= H).
A una suspensión de NaH en aceite al 60% (97 mg,
0,0023 moles) en 2 ml de THF anhidro a 0ºC, se añadió gota a gota
2-bromo-5-nitroanilina
(500 mg, 0,0023 mmoles) en 2 ml de THF, la temperatura se subió a
t.a. para completar la desprotonación y después se bajo a 0ºC. Se
añadió muy lentamente
3-bromo-2-metilpropeno
(232 ml, 0,0023 moles) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 3 h, y después se neutralizó con agua (5 ml). La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró a vacío hasta un aceite que se sometió a
cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice,
hexanos/acetato de etilo, 8:2) para dar 200 mg (32%) de
2-bromo-N-(2-metil-2-propenil)-5-nitroanilina
(estructura 55A del Esquema XLVII, donde R^{1} = metilo,
R^{2} = H). Datos para la
2-bromo-N-(2-metil-2-propenil)-5-nitroanilina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,55 (d, J = 8,5, 1H), 7,40 (dd,
J = 8,5, 2,8, 1H), 7,39 (d, J = 2,8, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,95 (s
ancho, 1H), 3,82 (d, J = 5,9, 2H), 1,81 (s, 3H).
(Estructura 56A del Esquema XLVII, donde R^{1}
= metilo, R^{2} = H).
Una solución de
2-bromo-N-(2-metil-2-propenil)-5-nitroanilina
(100 mg, 0,369 mmoles), Pd(OAc)_{2} (2 mg, 0,0073
moles), Bu_{4}NBr (119 mg, 0,369 mmoles) y trietilamina (129 ml,
0,922 mmoles) en 1 ml de DMF seca en atmósfera de argón, se calentó
a 80ºC durante 1 h. Después se añadió formiato sódico (25 mg, 0,369
mmoles) a la mezcla de reacción con calentamiento continuado a 80ºC
durante 20 h. Se añadió agua (2 ml) y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (2 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía en
columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 8:2)
para dar 60 mg (80%) de
3,3-dimetil-6-nitroindolina.
Datos para la
3,3-dimetil-6-nitroindolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,60 (dd, J = 8,2, 2,0, 1H), 7,35
(d, J = 2,0, 1H), 7,08 (d, J = 8,2, 1H), 3,98 (s ancho, 1H), 3,41
(s, 2H), 1,33 (s, 6H).
Una solución de
3,3-dimetil-6-nitroindolina
(60 mg, 0,31 mmoles) en 3 ml de acetato de etilo se hidrogenó en
atmósfera de hidrógeno con Pd-C al 10% (10 mg) a
t.a. durante 3 h. La filtración sobre celita dio 45 mg (90%) de
6-amino-3,3-dimetilindolina.
Datos para la
6-amino-3,3-dimetilindolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,80 (d, J = 7,8, 1H), 6,08 (dd,
J = 7,8, 2,1, 1H), 6,01 (d, J = 2,1, 1H), 3,60 (s ancho, 1H), 3,50
(s ancho, 2H), 3,26 (s, 2H), 1,25 (s, 6H).
(Compuesto 424, estructura 57A del Esquema
XLVII, donde R^{1} = metilo, R^{2}= R^{4}= H, R^{3} =
trifluorometilo).
Este compuesto se preparó por el Método general
13 (Ejemplo 147) a partir de
6-amino-3,3-dimetilindolina
(45 mg, 0,277 mmoles), ZnCl_{2} (57 mg, 0,416 mmoles) y
4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (45 ml, 0,305
mmoles) para dar 7,3 mg (9%) de
3,3-dimetil-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina
(22). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 12,4 (s ancho, 1H), 7,32
(s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,52 (S, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,45 (s, 2H),
1,36 (s, 3H).
(Compuesto 425, estructura 62A del Esquema
XLVIII, donde R^{1-3} = R^{6} = H, R^{4} =
metilo, R^{5} = trifluorometilo).
(Estructura 59A del Esquema XLVIII, donde
R^{1-3}= H).
En un matraz de fondo redondo de 200 ml se
introdujo anilina (9,78 ml, 0,107 moles), ácido acrílico (7,36 ml,
0,107 moles) y tolueno (100 ml). La mezcla de reacción se agitó y
se calentó a 100ºC durante 16 h, se enfrió a t.a. y el disolvente se
separó a vacío para dar 10,34 g (60%) del ácido carboxílico
intermedio deseado, que se usó directamente sin purificación
adicional en la siguiente etapa. En un matraz de fondo redondo de
500 ml se introdujo el ácido (10,34 g, 0,064 moles) y ácido
polifosfórico (200 ml). La mezcla de reacción se agitó y calentó a
100ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se
vertió en 700 ml de una mezcla de agua/hielo 1:1 y se neutralizó
lentamente con NaOH. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo
(3 x 200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó
a vacío para dar un residuo sólido que se sometió a cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 6:1) para
dar 6,97 g (76%) de
1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona.
Datos para la
1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,84 (dd, J = 7,9, 1,1, 1H), 7,28
(ddd, J = 7,9, 7,9, 1,2, 1H), 6,72 (ddd, J = 8,1, 8,1, 0,8, 1H),
6,66 (d, J = 8,1, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,56 (t, J = 6,9, 2H), 2,69
(t, J = 6,8, 2H).
A una solución agitada de Boc_{2}O (10,05 g,
0,046 moles) y
1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona
(6,16 g, 0,042 moles) en THF (100 ml) a 0ºC, se añadió lentamente
DMAP (5,11 g, 0,042 moles) en 100 ml de THF. La mezcla de reacción
se agitó toda la noche, después se añadió agua (75 ml) y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La fase orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó a vacío para dar
un residuo sólido que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel
de sílice, hexanos/acetato de etilo, 8:2) que dio 8,5 g (82%) de
1-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona.
Datos para la
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,98 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,76
(d, J = 8,4, 1H), 7,49 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,7, 1H), 7,15 (ddd, J =
8,0, 8,0, 0,9, 1H), 4,15 (t, J = 6,3, 2H), 2,76 (t, J = 6,6, 2H),
1,55 (s, 9H).
A una solución de
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona
(170 mg, 0,687 mmoles) en THF (5 ml) a 0ºC, se añadió bromuro de
metilmagnesio 3,0 M en éter (688 ml, 2,1 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y después se hidrolizó con agua
(2 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente a vacío para dar un
aceite que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
hexanos/acetato de etilo, 7:3) para dar 120 mg (66%) de
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-metilquinolina.
Datos para la
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-metilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 7,54 (d, J =
7,7, 1H), 7,50 (dd, J = 7,7, 1,5, 1H), 7,14 (ddd, J = 7,3, 7,3, 1,7,
1H), 7,04 (ddd, J = 7,9, 7,9, 1,0, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,69 (m, 2H),
1,87 (t, J = 6,5, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (s, 3H).
Una solución de
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-metilquinolina
(109 mg, 0,41 mmoles) en acetato de etilo (3 ml) se hidrogenó en
atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 10% (10 mg) y una traza de
H_{2}SO_{4} conc. a t.a., durante 7 h. La filtración sobre
Celite™ dio 93 mg (92%) de
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina.
Datos para la
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,62 (d, J = 8,1, 1H), 7,16 (d, J
= 7,8, 1H), 7,11 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,6, 1H), 7,01 (ddd, J = 7,7,
7,5, 1,0, 1H), 3,71 (m, 2H), 2,87 (ddc, J = 6,8, 6,8, 6,8, 1H),
2,04 (dddd, J = 7,4, 7,4, 7,4, 6,1, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,51 (s, 9H),
1,3 (d, J = 6,8, 3H).
(Estructura 60A del Esquema XLVIII, donde
R^{1-3}= H, R^{4} = metilo).
Este compuesto se preparó por el Método general
12 (Ejemplo 147) a partir de
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina
(93 mg, 0,353 mmoles) para dar 55 mg (95%) de
1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina
en forma de un aceite que se usó directamente sin purificación en la
siguiente etapa
Se disolvió
1,2,3,4-Tetrahidro-4-metilquinolina
(55 mg, 0,337 mmoles) en ácido sulfúrico (0,5 ml) y la temperatura
se bajó a 0ºC. A esta solución se añadió lentamente ácido nítrico
fumante al 90% (15 ml, 0,337 mmoles) y la mezcla se agitó a 0ºC
durante 1 h, y después se calentó a t.a. La mezcla de reacción se
vertió en 1 g de hielo y se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml). La
fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (1 x 3
ml) y se concentró a vacío hasta un residuo rojizo que se sometió a
cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 8:2) que dio
36 mg (52%) de
7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina.
Datos para la
7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,41 (dd, J = 8,3, 2,2, 1H), 7,27
(d, J = 2,3, 1H), 7,11 (d, J = 8,3, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,35 (m, 2H),
2,95 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,3 (d, J = 7,0, 3H).
(Compuesto 425).
Una solución de
7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina
(36 mg, 0,172 mmoles) en acetato de etilo (3 ml) se hidrogenó en
atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 10% (45 mg) a t.a. durante 2 h.
La filtración sobre Celite™ dio 26 mg (85%) de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina
(estructura 61A del Esquema XLVIII, donde R^{1-3}
= H, R^{4} = metilo) que se usó sin purificación adicional en la
siguiente etapa. El compuesto del título se preparó por el Método
general 13 (Ejemplo 147) a partir de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilquinolina
(26 mg, 0,145 mmoles), ZnCl_{2} (30 mg, 0,218 mmoles) y
4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (21 ml, 0,145
moles) para dar 0,8 mg (2%) de
1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 425). Datos para el Compuesto 425: ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,65 (s ancho, 1H), 7,20 (s, 1H),
6,96 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 1,84 (m,
1H), 1,59 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,9, 3H).
(Compuesto 426, estructura 57 del Esquema XVII,
donde R^{1} = R^{2} = H, R^{3} = metoximetilo, Z = NH).
En un matraz de fondo redondo de 25 ml secado con
llama a t.a. se añadió etanol (10 ml) y
7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina
(Ejemplo 147) (600 mg, 3,5 mmoles), y la mezcla se agitó a t.a.
hasta que la amina se había disuelto completamente. Después se
añadió 4-metoxiacetoacetato de metilo (680 \mul,
5,3 mmoles, 1,5 equivalentes) seguido de ZnCl_{2} (960 mg, 7,0
mmoles, 2,0 equivalentes). La reacción se agitó a t.a. en atmósfera
de N_{2} durante 24 h. Se separó el disolvente a presión
reducida, y el residuo sólido se disolvió en EtOAc (10 ml). La fase
orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (ajustada a pH
9 con NaOH 3,0 M) (3 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9:1), dio 65 mg
(7%) de Compuesto 426 en forma de un polvo amarillo oscuro. Datos
para el Compuesto 426: R_{f} 0,42 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 9:1);
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) 11,24 (s, 1H,
9-H), 7,12 (s, 1H, 5-H), 6,63 (s,
1H, 7-H), 6,26 (s, 1H, 10-H), 6,04
(s, 1H, 3-H), 5,35 [s, 1H,
(CH_{3})_{2}CNH], 4,56 (s, 2H, CH_{2}),
3,37 (s, 3H, OCH_{3}), 1,93 (s, 3H,
4-CH_{3}), 1,21 [s, 6H,
C(CH_{3})_{2}].
C(CH_{3})_{2}].
(Compuesto 427, estructura 41A del Esquema XLII
donde R^{1-2} = R^{6} = R^{8} = H,
R^{3-4} = metilo, R^{5} = trifluorometilo).
Este compuesto se preparó de forma similar a la
descrita para el Compuesto 416 (Ejemplo 316) a partir del Compuesto
412 (Ejemplo 312) (5 mg) para dar el Compuesto 427 (4,2 mg, 93% de
rendimiento) en forma de un sólido amarillo brillante. Datos para
el Compuesto 427: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,19 (s, 1H),
6,49 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,78 (t, J = 6,5, 2 H),
1,84 (t, J = 6,5, 2H), 1,31 (s, 6 H).
(Compuesto 428, estructura 33A del Esquema XL,
donde R^{1-3}, R^{6} = H, R^{4} =
n-propilo, R^{5} = trifluorometilo).
Este compuesto se preparó de una forma similar a
la descrita para la
1-terc-butoxicarbonil-4-etil-4-hidroxi-7-metoxiquinolina
(Ejemplo 314) a partir de
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolinona
(50 mg) para dar la quinolina deseada (51,2 mg, 40% de rendimiento)
en forma de un sólido de color hueso. Datos para la
1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-7-metoxi-4-propil-quinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,37 (d, J = 8,7, 1H), 7,30 (d, J
= 2,5, 1H), 6,66 (dd, J = 8,9, 2,8, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,86 (s,
3H), 3,42 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,53
(s, 9H), 1,26 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,3, 3H).
Este compuesto se preparó de una forma similar a
la descrita para la
1-terc-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina
(Ejemplo 314) a partir de
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-7-metoxi-4-propilquinolina
(50 mg) para dar la quinolina deseada (44,3 mg, 94% de rendimiento)
en forma de un aceite incoloro. Datos para la
1-terc-butoxicarbonil-7-metoxi-4-propilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,27 (d, J = 2,5, 1H), 7,01 (d, J
= 8,6, 1H), 6,59 (dd, J = 8,5, 2,5, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (m,
1H), 3,58 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,63
(m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,40 (m, 3H), 0,93 (t, J = 7,2, 3H).
(Estructura 32A del Esquema XL, donde
R^{1-3}= H, R^{4} =
n-propilo).
Este compuesto se preparó de una forma similar a
la descrita para la
4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxiquinolina
(Ejemplo 314) a partir de
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-propilquinolina
(44 mg) para dar la quinolina deseada (28 mg, 98%) en forma de un
aceite incoloro. Datos para la
1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-propilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,90 (d, J = 8,2, 1H), 6,20 (dd, J
= 8,4, 2,6, 1H), 6,03 (d, J = 2,5, 1H), 3,83 (s ancho, 1H), 3,72
(s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,75 (m, 1H),
1,60 (m, 1H), 1,46 (m, 3H), 0,94 (t, J = 7,1, 3H).
Este compuesto se preparó de una forma similar a
la descrita para la
4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxiquinolina
(Ejemplo 314) a partir de
1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-propilquinolina
(28 mg) para dar la quinolina deseada en forma de un aceite
incoloro, que se usó sin purificación adicional en la siguiente
reacción. Datos para la
1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-4-propilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,84 (d, J = 8,2, 1H), 6,10 (dd,
J = 8,20 2,3, 1H), 5,97 (d, J = 2,2, 1H), 3,78 (s ancho, 1H), 3,29
(m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,75 (m, 1H),
1,60 (m, 1H), 1,45 (m, 3H), 0,933 (t, J = 7,2, 3H).
(Compuesto 428).
Este compuesto se preparó de una forma similar a
la descrita para el Compuesto 414 (Ejemplo 314) a partir de
1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-4-propilquinolina
(23 mg) para dar el Compuesto 428 (28,4 mg, 61%) en forma de un
sólido amarillo. Datos para el Compuesto 428: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,23 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,70 (s
ancho, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,47 (m, 3H),
0,963 (t, J = 7,2, 3H).
(Compuesto 429, estructura 65A del Esquema XLIX,
donde R^{1-2} = R^{7} = H,
R^{3-5} = metilo, R^{6} = trifluorometilo, X =
S).
A una solución del Compuesto 266 (Ejemplo 166)
(50 mg, 0,15 mmoles) en diclorometano (7 ml) se añadió trietilsilano
(0,23 ml, 1,5 mmoles) y TFA (0,25 ml) a t.a. Después de 15 h, la
reacción se había completado de acuerdo con la TLC. La mezcla de
reacción se hidrolizó con solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml).
Esta solución se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se
lavó con agua y salmuera (3 x 5 ml cada vez), se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío para dar el producto
bruto en forma de un sólido naranja. El producto bruto se purificó
por TLC preparativa (20 x 20 cm, 1000 \mum, CH_{2}Cl_{2}:Hex
1:1) para dar 49 mg (99%) del Compuesto 429 en forma de un sólido
amarillo. Datos para el Compuesto 429: R_{f} = 0,44 (gel de
sílice, EtOAc:Hex al 25%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,70
(s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,41 (s an., 1H), 2,95 (ddc, J
= 12,9, 6,1, 1H), 1,81 (dd, J = 12,9, 1,1, 1H), 1,48 (d, J = 6,1,
1H), 1,41 (d, J = 6,1, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); IR
(película NaCl) 1134, 1177, 1200, 1235, 1269, 1368, 1365, 1420,
1451, 1476, 1520, 1634, 3351.
(Compuesto 430, estructura 60 del Esquema XVI,
donde R^{1-2} = R^{5} = H, R^{3} =
trifluorometilo, Z = S).
A una solución agitada de Compuesto 266 (Ejemplo
166) (100 mg, 0,30 mmoles) y paraformaldehído (93 mg, 3,0 mmoles)
en ácido acético (3 ml) a t.a., se añadió en porciones
cianoborohidruro sódico (100 mg, 1,50 mmoles). La mezcla resultante
se agitó a t.a. durante 16 h, después se vertió cuidadosamente en
NaOH acuoso al 20% (10 ml) y hielo (10 g) y el pH se ajustó a
\sim7. La mezcla se extrajo con diclorometano (25 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío hasta un sólido amarillo
fluorescente que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida
(gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 9:1) para dar 90 mg (88%)
de Compuesto 430 en forma de un sólido amarillo fluorescente. Datos
para el Compuesto 430: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,48 (s,
1H), 6,62 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,89 (s, 3 H), 2,10
(s, 3H), 1,39 (s, 6H).
(Compuesto 431, estructura 41A del Esquema XLII,
donde R^{1-2} = R^{6} = R^{8} = H,
R^{3-4} = metilo, R^{5} = trifluorometilo, X =
NH).
A una solución agitada de Compuesto 417 (Ejemplo
317) (21 mg, 0,07 mmoles) y paraformaldehído (22 mg, 0,70 mmoles)
en ácido acético (1 ml) a t.a. se añadió en porciones
cianoborohidruro sódico (22 mg, 0,35 mmoles). La mezcla resultante
se agitó a t.a. durante 16 h, después se vertió cuidadosamente en
NaOH acuoso al 20% (2 ml) y hielo (10 g) y el pH se ajustó a
\sim7. La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío hasta un sólido amarillo
fluorescente que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida
(gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 7:3) para dar 16 mg (73%)
de Compuesto 431 en forma de un sólido amarillo fluorescente. Datos
para el Compuesto 431: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 10,83 (s
ancho, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 2,93 (s, 3H),
2,80 (t, J = 6,1, 2H), 1,83 (t, J = 6,5, 2H), 1,30 (s, 6H).
(Compuesto 432, estructura 34A del Esquema XL,
donde R^{1-3} = R^{6} = R^{8} = H, R^{4} =
n-propilo, R^{5} =trifluorometilo).
Este compuesto se preparó de una forma similar a
la descrita para el Compuesto 415 (Ejemplo 315) a partir del
Compuesto 428 (Ejemplo 328) (8,0 mg) para dar 7,9 mg (99%) de
Compuesto 432 en forma de un sólido amarillo brillante. Datos para
el Compuesto 432: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,18 (s, 1H),
6,43 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,00 (s,
3H), 1,92 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,49 (m, 4H), 0,95 (d, J = 7,3,
3H).
(Compuesto 433, estructura 67A del Esquema L,
donde R^{1-2} = R^{7} = H,
R^{3-5} = metilo, R^{6} = trifluorometilo, X =
NH).
En un matraz de fondo redondo de 50 ml secado en
horno, que contenía el Compuesto 409 (Ejemplo 309), (125 mg, 0,39
mmoles) en 1,4-dioxano (7 ml) se añadió dióxido de
selenio (107 mg, 0,96 mmoles, 2,50 equivalentes), y la mezcla se
calentó a reflujo durante 18 h. Después de enfriar a t.a., el
disolvente se separó a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de
etilo, gradiente de 4:1 a 0:1), dando 15,6 mg (12%) de Compuesto
433 en forma de un sólido amarillo fluorescente. Datos para el
Compuesto 433: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 9,32 (s ancho, 1H,
CONH), 7,44 (s, 1H, 5-H), 6,74 (s, 1H,
7-H), 5,32 [s ancho, 1H,
\hbox{(CH _{3} ) _{2} }CNH], 4,57 (d, 1H, J
= 9,7, OH), 5,02 y 4,93 (cAB, 2H, J_{AB} = 14,0,
CH_{2}OH), 2,85 (ddc, 1H, J = 12,9, 12,4, 5,5,
4-H), 1,84 y 1,54 [d de cAB, 2H, J_{AB} = 13,1,
J_{A} = 4,3, (3-H_{ec}), J_{B} = 0
(3-H_{ax}), 1,41 (d, 3H, J = 5,5 Hz,
4-CH_{3}), 1,39 y 1,26 [2s, 2 x 3H,
2-(CH_{3})_{2}].
(Compuesto 434, estructura 28A del Esquema
XXXVIII, donde R^{1-2} = R^{5} = H, R^{3} =
trifluorometilo, Z = S).
A una solución del Compuesto 429 (Ejemplo 329)
(10 mg, 0,03 mmoles) en ácido acético (5 ml) se añadió
paraformaldehído (10 mg, 0,3 mmoles) y cianoborohidruro sódico (10
mg, 0,15 mmoles) en atmósfera de nitrógeno, con agitación a t.a.
Después de 15 h, la reacción se había completado de acuerdo con
^{1}H RMN. La reacción se hidrolizó con solución saturada de
NaHCO_{3} (10 ml). Esta solución se extrajo con EtOAc (20 ml). La
capa orgánica se lavó con agua y salmuera (3 x 5 ml cada vez), se
secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío para dar el
producto bruto. El producto se purificó por TLC preparativa (5 x 20
cm, 250 \mum, CH_{2}Cl_{2}:hexanos 1:1) para dar 4,5 mg (44%)
de Compuesto 434 en forma de un sólido amarillo. Datos para el
Compuesto 434: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,59 (s, 1H), 6,60
(s, 1H), 6,53 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,83 (dd, J =
13,2, 4,2, 1H), 1,53 (d, J = 13,2, 1H), 1,36 (d, J = 6,6, 3H), 1,33
(s, 3H), 1,23 (s, 3H); IR (película, NaCl) 1022, 1066, 1094, 1113,
1134, 1271, 1368, 1464, 1512, 1593, 2926.
(Compuesto 435, estructura 84A del Esquema LVI,
donde R^{1} = R^{5-6} = H,
R^{2-3} = metilo, R^{4} = trifluorometilo).
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, una
solución de Compuesto 417 (165 mg, 0,557 mmoles) en THF (4 ml) se
enfrió a 0ºC y se trató con NaH en aceite mineral al 60% (23 mg,
0,58 mmoles, 1,0 equivalente). La mezcla de reacción se agitó 10
min. A esta suspensión, se añadió yodometano (35 ml, 0,56 mmoles,
1,0 equivalente) con jeringa. La mezcla de reacción se agitó 12 h,
se diluyó con H_{2}O (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo
(3 x 20 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se
combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se
concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 50:1) dio 134 mg (78%) de Compuesto 435 en
forma de un polvo amarillo pálido. Datos para el Compuesto 435:
^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}): 7,35 (s,
1H), 6,56 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,09 (s ancho, 1H), 3,53 (s, 3H),
2,87 (t, J = 6,7, 2H), 1,76 (t, J = 6,7, 2H), 1,29 (s, 6H).
(Compuesto 436, estructura 62A del Esquema
XLVIII, donde R^{1-2} = R^{4} = R^{6} = H,
R^{3}= metilo, R^{5} = trifluorometilo).
(Estructura 69A del Esquema LI, donde
R^{1-2} = H, R^{3} = metilo).
A una solución de
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona
(estructura 68A del Esquema LI, donde R^{1-2} =
H) (Ejemplo 325) (500 mg, 0,002 moles) en THF (5 ml) a -78ºC, se
añadió LDA en THF 2,0 M (1,01 ml, 0,002 moles). La mezcla de
reacción se agitó a -78ºC durante 15 min y se añadió de una vez
yodometano (126 ml, 0,002 moles). La temperatura se elevó a 0ºC y
la mezcla resultante se agitó durante 4 h. Después la reacción se
hidrolizó con solución saturada de NH_{4}Cl (5 ml), se extrajo con
acetato de etilo (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a vacío hasta un residuo sólido que se sometió a
cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice,
hexanos/acetato de etilo, 95:5) para dar 117 mg (23%) de
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-4-quinolinona
(estructura 69A del Esquema LI, donde R^{1-2} =
H, R^{3} = metilo), 128 mg (23%) de
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil-4-quinolinona
(estructura 70A del Esquema LII, donde R^{1-2}
=H, R^{3-4} = metilo) y 200 mg (40%) de materia
prima recuperada. Datos para la
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-4-quinolinone:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,99 (dd, J =7,9, 1,7, 1H), 7,77
(d, J = 8,4, 1H), 7,48 (ddd, J =7,3, 7,3, 1,7, 1H), 7,13 (dd, J =
7,4, 1,0, 1H), 4,32 (dd, J = 13,4, 4,4, 1H), 3,69 (dd, J = 13,3,
9,8, 1H), 2,76 (ddc, J = 9,8, 7,0, 4,4, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,24 (d,
J = 7,0, 3 H).
A una solución de
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-4-quinolinona
(117 mg, 0,45 mmoles) en metanol (2 ml) a 0ºC, se añadió en
porciones borohidruro sódico (17 mg, 0,45 mmoles) y la mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 3 h. La reacción se hidrolizó con
solución saturada de NH_{4}Cl (2 ml), se extrajo con acetato de
etilo (2 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío
para dar 116 mg (98%) del alcohol que se usó directamente sin
purificación para la siguiente etapa. Una solución del alcohol
intermedio (116 mg, 0,44 mmoles) en acetato de etilo (3 ml) se
hidrogenó en atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 10% (20 mg) y
trazas de H_{2}SO_{4} conc. a t.a. durante 16 h. La filtración
sobre Celite™ dio 104 mg (95%) de
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina.
Datos para la
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,65 (d, J = 8,3, 1H), 7,11 (dd,
J = 7,7, 7,7, 1H), 7,04 (d, J = 7,2, 1H), 6,96 (dd, J = 7,4, 7,4,
1H), 3,97 (ddd, J = 12,7, 4,2, 1,0, 1H), 3,09 (dd, J = 11,8, 9,8,
1H), 2,86 (dd, J = 16,2, 5,3, 1H), 2,40 (dd, J = 16,1, 9,6, 1H),
2,03 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,05
\hbox{(d, J = 6,7,
3H).}
(Estructura 60A del Esquema LI, donde
R^{1-2} = R^{4} = H, R^{3} = metilo).
Este compuesto se preparó por el Método general
12 (Ejemplo 147) a partir de
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina
(104 mg, 0,42 mmoles) para dar 51 mg (83%) de
1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina
en forma de un aceite que se usó directamente sin purificación para
la siguiente etapa.
Se disolvió
1,2,3,4-Tetrahidro-3-metilquinolina
(51 mg, 0,35 mmoles) en ácido sulfúrico (0,5 ml) y la temperatura se
bajó a 0ºC. A esta solución se añadió lentamente ácido nítrico
fumante al 90% (15 ml, 0,35 mmoles) y la mezcla se agitó a 0ºC
durante 1 h, y después se calentó a t.a. Después la mezcla de
reacción se vertió en 1 g de hielo y se extrajo con diclorometano (2
x 5 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (3 ml) y se concentró a vacío hasta un residuo rojizo
que se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de
etilo, 85:15) que dio 8,2 mg (12%) de
7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina.
Datos para la
7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,39 (dd, J = 8,25, 2,2, 1H),
7,27 (d, J = 2,3, 1H), 7,01 (d, J = 8,3, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,33 (m,
1H), 2,94 (dd, J = 10,1, 10,1, 1H), 2,86 (ddd, J = 13,8, 4,7, 1,7,
1H), 2,46 (dd , J = 16,6, 10,0, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,06 (d, J =
6,7, 3H).
(Compuesto 436).
Una solución de
7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina
(8,2 mg, 0,042 mmoles) en acetato de etilo (1 ml) se hidrogenó en
atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 10% (4 mg) a t.a. durante 2 h. La
filtración sobre Celite™ dio 6,2 mg (89%) de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina
(estructura 61A del Esquema XLVIII, donde R^{1-2}
= R^{4}= H, R^{3} = metilo) que se usó sin purificación
adicional en la siguiente etapa. El Compuesto 436 se preparó por el
Método general 13 (Ejemplo 147) a partir de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-metilquinolina
(6,2 mg, 0,038 mmoles), ZnCl_{2} (8,0 mg, 0,057 mmoles) y
4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (5,5 ml, 0,038
moles) para dar 5,8 mg (54%) de Compuesto 436 en forma de un sólido
amarillo. Datos para el Compuesto 436: ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,80 (s ancho, 1H), 7,11 (s, 1H),
6,95 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,51 (dd, J
= 15,7, 10,3, 1H), 1,88 (s, 1H), 0,97 (d, J = 6,6, 3H).
(Compuesto 437, estructura 73A del Esquema LII
donde R^{1-2} = R^{5} = R^{7} = H,
R^{3-4} = metilo, R^{6} = trifluorometilo).
(Estructura 70A del Esquema LII donde
R^{1-2} = H, R^{3-4} =
metilo).
Este compuesto se obtuvo junto con la
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-4-quinolinona
como se ha descrito antes (Ejemplo 336). Datos para la
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil-4-quinolinona:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,01 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,78
(d, J = 8,4, 1H), 7,49 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,7, 1H), 7,14 (ddd, J =
7,8, 7,8, 1,6, 1H), 3,86 (s, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,20 (s, 6H).
A una solución de
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil-4-quinolinona
(128 mg, 0,47 mmoles) en metanol (2 ml) a 0ºC se añadió borohidruro
sódico en porciones (18 mg, 0,47 mmoles) y la mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 3 h. Después la mezcla de reacción se hidrolizó
con solución saturada de NH_{4}Cl (2 ml), se extrajo con acetato
de etilo (2 x 5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Una
solución de este material bruto en acetato de etilo (3 ml) se
hidrogenó en atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 10% (20mg) y una
traza de H_{2}SO_{4} conc, a t.a. durante 16 h. La filtración
sobre Celite™ dio 100 mg (84%) de
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina.
Datos para la
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,68 (d, J = 8,3, 1H), 7,12 (ddd,
J = 8,8, 8,8, 1,5, 1H), 7,02 (d, J = 7,0, 1H), 6,97 (ddd, J = 7,4,
7,4, 1,0, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,01 (s,
6H).
(Estructura 71A del Esquema LII donde
R^{1-2}= R^{5} = H, R^{3-4} =
metilo).
Este compuesto se preparó por el Método general
12 (Ejemplo 147) a partir de
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina
(100 mg, 0,38 mmoles) para dar 51 mg (83%) de
1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina
en forma de un aceite que se usó directamente sin purificar para la
siguiente etapa.
Se disolvió la
1,2,3,4-Tetrahidro-3,3-dimetilquinolina
(51 mg, 0,32 mmoles) en ácido sulfúrico (0,5 ml) y la temperatura
se bajó a 0ºC. A esta solución se añadió lentamente ácido nítrico
fumante al 90% (14 ml, 0,32 mmoles), y la mezcla se agitó a 0ºC
durante 1 h, y después se calentó a t.a. Después la mezcla de
reacción se vertió en 1 g de hielo y se extrajo con diclorometano (2
x 5 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (3 ml) y se concentró a vacío hasta un residuo rojizo
que se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de
etilo, 85:15) que dio 39 mg (58%) de
7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina.
Datos para la
7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,40 (dd, J = 8,3, 2,1, 1H), 7,29
(d, J = 1,8, 1H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 2,98 (s,
2H), 2,54 (s, 2H), 1,01 (s, 6H).
(Compuesto 437).
Una solución de
7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina
(39 mg, 0,187 mmoles) en acetato de etilo (2 ml) se hidrogenó en
atmósfera de hidrógeno con Pd/C al 10% (4 mg) a t.a., durante 2 h.
La filtración sobre Celite™ dio 30 mg (91%) de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina
(estructura 72A del Esquema LII, donde R^{1-2} =
R^{5}= H, R^{3-4} = metilo) que se usó sin
purificación adicional en la siguiente etapa. El Compuesto 437 se
preparó por el Método general 13 (Ejemplo 147) a partir de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetilquinolina
(30 mg, 0,17 mmoles), ZnCl_{2} (34 mg, 0,25 mmoles) y
4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (25 ml, 0,17
moles) para dar 13 mg (26%) de Compuesto 437 en forma de un sólido
amarillo. Datos para el Compuesto 437: ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 11,71 (s ancho, 1H), 7,11 (s, 1H),
7,01 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 2,89 (s, 2H), 2,51 (s,
2H), 0,93 (s, 6H).
(Compuesto 438, estructura 79A del Esquema LIII
donde R^{1} = R^{5} = R^{7} = H, R^{2-4}=
metilo, R^{6} = trifluorometilo).
(Estructura 76A del Esquema LIII, donde R^{1}=
H, R^{2-3} = metilo).
Una solución de anilina (19 ml, 0,20 moles),
3-acetoxi-3-metil-1-butino
(26 g, 0,20 moles), CuCl (1,0 g, 10 mmoles) y Et_{3}N (28 ml, 0,20
moles) en THF (120 ml) se calentó a reflujo durante 5 h y se filtró
a través de una almohadilla de Celite™. La separación del disolvente
y cromatografía de la mezcla bruta (gel de sílice, EtOAc/hexano,
3/7) dieron 21 g (67%) de
3-metil-3-fenilamino-1-butino.
El tratamiento del aminobutino con CuCl (0,70 mg, 7,0 mmoles) en
THF (200 ml) a 70ºC durante 16 h seguido de cromatografía (gel de
sílice, EtOAc/hexano, 3/7) dieron 13 g (60%) de
1,2-dihidro-2,2-dimetilquinolina
(estructura 75A del Esquema LII, donde R^{1} = H,
R^{2-3} = metilo). El tratamiento de la quinolina
con dicarbonato de di-terc-butilo
(22 g, 0,10 moles) y DMAP (12 g, 0,10 moles) en THF (100 ml) durante
16 h, seguido de cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 2/8)
dieron 15 g (71%) de
1-terc-butoxicarbonil-1,2-dihidro-2,2-dimetilquinolina.
Se trató la
1-terc-Butoxicarbonil-1,2-dihidro-2,2-dimetilquinolina
(3,0 g, 11 mmoles) en THF (30 ml) con BH_{3}-THF
1,0 M en THF (29 ml, 29 mmoles) a t.a. durante 3 h, y se paró con
KOH 3 M (20 ml). A la solución anterior se añadió H_{2}O_{2} (5
ml) y la mezcla se agitó durante 60 min, y después se introdujeron
5 ml de agua. La mezcla se extrajo, se lavó con salmuera y se
concentró. La cromatografía de la mezcla bruta en una columna de gel
de sílice usando una mezcla de EtOAc/hexano al
10-30% como eluyente dio una mezcla 2:1 de dos
isómeros (0,87 g, 3,1 mmoles), que se oxidó con PCC (2,5 g, 11
mmoles) en 60 ml de cloruro de metileno a t.a., durante 60 min. La
separación del disolvente y cromatografía del aceite negro en una
columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexano al 20%
como disolvente dieron 0,58 g (68%) de
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-quinolinona
en forma de un sólido blanco. Datos para la
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-quinolinone:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,93 (d, J = 7,8, 1H), 7,42 (t, J
= 7,8, 1H), 7,31 (d, J = 7,8, 1H), 7,02 (t, J = 7,8, 1H), 2,73 (s,
2H), 1,56 (s, 9H), 1,49 (s, 6H).
(Estructura 77A del Esquema LII donde R^{1} =
R^{5} = H, R^{2-4} = metilo).
A una solución de
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-quinolinona
(0,10 g, 0,36 mmoles) y yodometano (0,50 ml, 8,0 mmoles) en DMF (4
ml), se añadió NaH (en aceite mineral al 60%, 20 mg, 0,50 mmoles) y
la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2 h. La reacción se
hidrolizó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La
separación del disolvente y cromatografía del residuo bruto en una
columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexano al 10%
como disolventes, dieron 90 mg (86%) de
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,3-trimetil-4-quinolinona
en forma de un aceite incoloro. El aceite (90 mg, 0,32 mmoles) se
trató con NaBH_{4} (50 mg, 1,3 mmoles) en metanol (5 ml) durante
1 h y la mezcla de reacción se concentró. La filtración del
material inorgánico a través de una almohadilla de gel de sílice
proporcionó un aceite incoloro, el cual después se sometió a
hidrogenación con Pd/C al 10% (10 mg) en EtOAc (5 ml) con un balón
de hidrógeno, durante 15 h. La filtración del catalizador a través
de una almohadilla de Celite™ seguido de separación del disolvente,
dieron 70 mg (82%) de
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,3-trimetilquinolina
en forma de un aceite incoloro. El aceite bruto (70 mg, 0,26
mmoles) se trató con TFA (0,50 ml, 6,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}
durante 30 min, y se paró con NaOH al 5% (6 ml). La mezcla se
extrajo con EtOAc (2 x 15 ml) y se concentró. La cromatografía en
gel de sílice usando una mezcla de EtOAc y hexano al 10% dio la
1,2,3,4-tetrahidro-2,2,3-trimetilquinolina
en forma de un aceite incoloro (40 mg, 89%). Datos para la
1,2,3,4-tetrahidro-2,2,3-trimetilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,00-6,91 (m, 2H),
6,60 (t, J = 7,3, 1H), 6,45 (d, J = 7,3, 1H), 3,61 (s ancho, 1H),
2,74 (dd, J = 16,6, 5,3, 1H), 2,47 (dd, J = 16,6, 10,3, 1H), 1,82
(m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (d, J = 7,2, 3H).
(Compuesto, 438, estructura).
La quinolina (20 mg, 0,11 mmoles) se convirtió en
el Compuesto 438 de acuerdo con el procedimiento de
nitración-hidrogenación-Knorr
descrito antes para el Compuesto 436 (Ejemplo 336) con 12% de
rendimiento en forma de un sólido amarillo (4 mg). Datos para el
Compuesto 436: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 11,46 (s, 1H),
7,35 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,83 (dd, J
= 16,6, 4,8, 1H), 2,57 (dd, J = 16,6, 10,3, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,25
(s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,99 (d, J = 6,9, 3H).
(Compuesto 439, estructura 62A del Esquema
XLVIII, donde R^{1} = R^{3} = R^{6} = H, R^{2} = R^{4} =
metilo, R^{5} =trifluorometilo).
Una mezcla de anilina (3,0 g, 32 mmoles) y ácido
crotónico (2,0 g, 23 mmoles) en tolueno (20 ml) se calentó a reflujo
durante 18 h. La separación del disolvente y cromatografía (gel de
sílice, EtOAc/hexano, 9/1) del material bruto, dieron 2,5 g (61%)
de ácido 3-fenilaminobutanoico. El ácido se trató
con PPA (20 ml) a 110ºC durante 6 h, y la mezcla de reacción se
vertió en agua helada (50 ml) y después se neutralizó con
Na_{2}CO_{3} a pH 7. La extracción con EtOAc (3 x 60 ml)
seguido de cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 4/6) dieron
1,0 g (44%) of
1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinona
(estructura 59A del Esquema XLVIII, donde R^{1} = R^{3} = H,
R^{2} = metilo) en forma de un sólido amarillo. La quinolinona se
trató con dicarbonato de
di-terc-butilo (2,2 g, 10 mmoles) y
DMAP (0,84 g, 6,8 mmoles) en THF (15 ml) durante 16 h, seguido de
cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 2/8) para dar 1,1 g
(68%) de
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinona
en forma de un aceite amarillo. Datos para la
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinona:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,99 (d, J = 7,5, 1H), 7,78 (d, J
= 7,5, 1H), 7,50 (t, J = 7,5, 1H), 7,12 (t, J = 7,5, 1H), 5,10 (m,
1H), 3,04 (dd, J = 17,3, 5,8, 1H), 2,57 (dd, J = 17,3, 1,7, 1H),
1,56 (s, 9H), 1,22 (d, J = 6,9, 3H).
(Compuesto 439).
A una solución de MeMgBr en éter 3,0 M (1,0 ml,
3,0 mmoles) se añadió
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinona
(0,13 mg, 0,50 mmoles) en THF (6 ml) y la reacción se dejó agitar a
t.a. durante 3 h, y después se hidrolizó con agua (10 ml). La
extracción con EtOAc (2 x 30 ml) seguido de cromatografía (gel de
sílice, EtOAc/hexano, 3/7) dieron 50 mg (36%) de aducto, el cual se
trató con Pd/C al 10% (10 mg) y una gota de H_{2}SO_{4} en EtOAc
(15 ml) en atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La filtración del
catalizador a través de Celite™ dio la
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dimetil-4-quinolina
bruta, la cual se trató con TFA (0,4 ml) en cloruro de metileno (1
ml) durante 30 min. La reacción se neutralizó con NaOH al 5% hasta
pH 10, y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La cromatografía (gel de
sílice, EtOAc/hexano, 1/9) dio 20 mg (69%) de
(R/S-2l-4u)-1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dimetil-4-quinolina
(estructura 60A del Esquema LI, donde R^{1} = R^{3} = H,
R^{2} = R^{4}= metilo) en forma de un aceite incoloro. La
quinolina se convirtió en el compuesto del título de acuerdo con el
procedimiento general de nitración-hidrogenación
Knorr descrito antes para el Compuesto 436 (Ejemplo 336) con 14% de
rendimiento de las tres etapas, en forma de un sólido amarillo.
Datos para el Compuesto 439: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 11,75
(s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,41 (s, 1H),
3,59 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,8, 3H),
1,24 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,4, 3H).
(Compuesto 440, estructura 33A del Esquema XL,
donde R^{1-2} = R^{6} = H, R^{3} = metilo,
R^{4} = etilo, R^{5} = trifluorometilo).
Este compuesto se preparó de una forma similar a
la descrita para la
1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona
(Ejemplo 310) a partir de anisidina y ácido crotónico para dar la
quinolinona en forma de un aceite marrón. Datos para la
1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-4-quinolinona:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,78 (d, J = 8,7, 1H), 6,33 (dd, J
= 6,2, 2,2, 1H), 6,08 (d, J = 2,1, 1H), 4,27 (s ancho, 1H), 3,80
(s, 3H), 2,59 (dd, J = 16, 3,7, 2H), 2,42 (dd, J = 13, 12, 2H).
(Estructura 31A del Esquema XL, donde
R^{1-2} = H, R^{3} = metilo).
Este compuesto se preparó de una forma similar a
la descrita para la
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona
(Ejemplo 310) a partir de
1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-4-quinolinona
(3,26 mg) para dar 961 mg (62%) de la quinolina deseada en forma de
un sólido de color hueso. Datos para la
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-4-quinolona:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,94 (d, J = 8,9, 1H), 7,35 (d, J
= 2,4, 1H), 6,67 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,86 (s,
3H), 2,99 (dd, J = 17, 5,8, 1H), 2,48 (dd, J = 17, 1,7, 1H), 1,57
(s, 9H), 1,24 (d, J = 6,9, 3H).
(Estructura 32A del Esquema XL, donde
R^{1-2} = H, R^{3} = metilo, R^{4} =
etilo).
Este compuesto se preparó de una forma similar a
la descrita para la
1-terc-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-quinolona
(Ejemplo 314) a partir de
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-4-quinolona
(100 mg) para dar la quinolina deseada (34 mg, 30%) como una mezcla
de diastereoisómeros. Datos para la
1-terc-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,05 (d, J = 8,6, 1H), 6,97 (d, J
= 2,5, 1H), 6,66 (dd, J = 8,5, 2,5, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,78 (s, 3H),
2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,49 (s,
9H), 1,14 (d, J = 6,2, 3H), 1,08 (t, J = 7,4, 3H).
Este compuesto se preparó de una forma similar a
la descrita para la
4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxiquinolina
(Ejemplo 314) a partir de
1-terc-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metilquinolina
(34 mg) para dar la quinolina deseada en forma de un aceite
incoloro, la cual se usó sin purificación adicional en la siguiente
reacción
(Compuesto 440).
Este compuesto se preparó de una forma similar a
la descrita para el Compuesto 414 (Ejemplo 314) para dar el
compuesto deseado como una mezcla de diastereoisómeros. La
recristalización de la mezcla de diastereoisómeros dio una muestra
del Compuesto 440. Datos para el Compuesto 440: ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) 7,38 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,43 (s
ancho, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,61 (m, 1H),
1,28 (d, J = 6,4, 3H), 1,00 (t, J = 7,3, 3H).
(Compuesto 441, estructura 62A del Esquema
XLVIII, donde R^{1} = R^{4} = R^{6} = H,
R^{2-3} = metilo, R^{5} = trifluorometilo).
A una solución de
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-quinolinona
(Ejemplo 339) (0,13 mg, 0,50 mmoles) y yodometano (0,50 ml, 8,0
mmoles) en DMF (6 ml) se añadió NaH en aceite mineral al 60% (40 mg,
1,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h y se
hidrolizó con agua (10 ml). La extracción de la mezcla con EtOAc (2
x 30 ml) seguido de cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 1/9)
dieron una mezcla de tres productos alquilados (125 mg, 91%). La
mezcla anterior se trató con NaBH_{4} (38 mg, 1,0 mmoles) en
metanol (15 ml) durante 1 h y el alcohol intermedio se purificó por
cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 3/7) para dar una
mezcla de tres alcoholes (120 mg, 95%). La mezcla de alcoholes
intermedios (120 mg, 0,43 mmoles) se trató con Pd/C al 10% (20 mg) y
una gota de H_{2}SO_{4} en EtOAc (15 ml) en atmósfera de
H_{2}, durante 18 h. La filtración a través de una almohadilla de
Celite™ proporcionó los productos reducidos, que se trataron
directamente con TFA (0,5 ml) en cloruro de metileno (1,0 ml)
durante 1 h. La reacción se hidrolizó con NaOH al 5%, se llevó a pH
10, y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La cromatografía (gel de
sílice, EtOAc/hexano, 2/8) dio una mezcla de tres productos (30 mg,
43%), que contenía
(R/S-2l,3u)-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dimetilquinolina
(estructura 60A del Esquema LI, donde R^{1} = R^{4} = H,
R^{2-3} = metilo);
(R/S-2l,3l)-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dimetilquinolina
(estructura 60A del Esquema LI, donde R^{1} = R^{4} = H,
R^{2-3} = metilo), y
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,3,3-trimetilquinolina
(estructura 71A del Esquema LII, donde R^{1} = R^{5} = H,
R^{2-4} = metilo). La mezcla de las quinolinas (30
mg, 0,18 mmoles) se sometió al procedimiento de
nitración-hidrogenación-Knorr
descrito antes para el Compuesto 436 (Ejemplo 336) para dar una
mezcla de Compuestos 441, 442, y 443, que se purificó por HPLC
(columna ODC 10 mm x 25 cm, MeOH al 80%/H_{2}O al 20%, 3,0
ml/min). Datos para el Compuesto 441: ^{1}H RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}) 10,68 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,48
(s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,80 (dd, J =
15,9, 4,3, 1H), 2,53 (dd, J = 15,9, 12,0, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,24
(d, J = 6,3, 3H), 1,04 (d, J = 6,5, 3H).
(Compuesto 441, estructura 62A del Esquema
XLVIII, donde R^{1} = R^{4} = R^{6}= H,
R^{2-3} = metilo, R^{5} = trifluorometilo).
El Compuesto 442 se obtuvo junto con los
Compuestos 441 y 443 como se ha descrito antes (Ejemplo 341). Datos
para el Compuesto 442: ^{1}H RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}) 10,80 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,49
(s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,91 (m, 1H),
2,62 (dd, J = 16,3, 6,5, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,5, 3H),
0,93 (d, J = 6,8, 3H).
(Compuesto 443, estructura 73A del Esquema LII,
donde R^{1} = R^{5} = R^{7} = H, R^{2-4}=
metilo, R^{6} = trifluorometilo).
El Compuesto 443 se obtuvo junto con los
Compuestos 441 y 442 como se ha descrito antes (Ejemplo 341). Datos
para el Compuesto 443: ^{1}H RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}) 10,58 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,50
(s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,65 (d, J =
15,8, 1H), 2,53 (d, J = 15,8, 1H), 1,15 (d, J = 6,6, 3H), 1,03 (s,
3H), 0,84 (s, 3H).
(Compuesto 444, estructura 53A del Esquema XLVI,
donde R^{1-2}= R^{5} = H, R^{3} = metilo,
R^{4} = trifluorometilo).
La
1,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolina
(0,15 g, 1,0 mmoles) se convirtió en el Compuesto 444 de acuerdo
con el procedimiento de
nitración-hidrogenación-Knorr
descrito para el Compuesto 436 (Ejemplo 336) para dar 35 mg (13%)
de Compuesto 444 en forma de un sólido amarillo. Datos para el
Compuesto 444: ^{1}H RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}) 10,83 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,55
(s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,57 (m, 1H),
2,91-2,82 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,25
(d, J = 6,4, 3H).
(Compuesto 445, estructura 62A del Esquema
XLVIII, donde R^{1-3} = R^{6} = H, R^{4} =
etilo, R^{5} = trifluorometilo).
En un matraz de fondo redondo de 25 ml secado con
llama que contenía bromuro de etilmagnesio (4,0 ml de una solución
3,0 M en Et_{2}O, 12,0 mmoles, 3,0 equivalentes), a -10ºC, se
añadió gota a gota una solución de
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolona
(1,0 g, 4,0 mmoles) en Et_{2}O (4 ml). La mezcla de reacción se
agitó a -10ºC durante 15 min, y después se dejó calentar a t.a. en
10 min. Después se añadió rápidamente una solución 1,0 M de
NaHSO_{4} (10 ml). La mezcla bifásica resultante se extrajo con
EtOAc (3 x 10 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
hexanos/EtOAc, 4:1), dando 800 mg (71%) del producto deseado en
forma de un aceite amarillo transparente (R_{f} 0,14,
hexanos/EtOAc, 4:1). Datos para la
1-terc-butoxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxiquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,68 (d, 1H, J = 8,4,
8-H), 7,47 (dd, 1H, J = 7,9, 1,7,
5-H), 7,21 (ddd, 1H, J = 7,4, 7,4, 1,6,
6-H), 7,09 (ddd, 1H, J = 7,8, 7,8, 1,1,
7-H), 4,03 (ddd, 1H, J = 12,9, 7,1, 4,7,
2-H), 3,47 (ddd, 1H, J = 13,1, 8,6, 4,3,
2-H), 2,11 (ddd, 1H, J = 13,5, 8,6, 4,8,
3-H), 1,86 (m, 3H, 3-H,
CH_{2}CH_{3}), 1,52 [s, 9H,
C(CH_{3})_{3}], 0,89 (t, 3H, J = 7,5,
CH_{3}).
(Estructura 60A del Esquema XLVIII, donde
R^{1-3} = H, R^{4} = etilo).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado
con llama, que contenía
1-terc-butiloxicarbonil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxiquinolina
(800 mg, 2,88 mmoles) en una solución de EtOAc/EtOH 1:1 (20 ml) a
t.a., se añadió Pd/C al 10% (aproximadamente 1% en moles). Después
de vaciar y lavar por barrido con nitrógeno el recipiente tres
veces, se añadió una gota de ácido trifluoroacético, el recipiente
se vació una vez más, y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno
durante 16 h. Después la mezcla de reacción se filtró, y se
concentró a presión reducida. El residuo se transfirió a un matraz
de fondo redondo de 25 ml con CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se agitó a
t.a. Se añadió TFA (1,2 ml) y la reacción se ventiló y se agitó
durante 2 h a t.a. Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3}
(ajustada a pH 9 con NaOH 3,0 M) hasta que la fase acuosa tenía
aproximadamente pH 9. La fase acuosa resultante se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados
se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a presión reducida
para dar 351 mg (71%) de un aceite incoloro, el cual se volvió azul
con la exposición al aire (R_{f} 0,40, hexanos/EtOAc, 2:1). Datos
para la
(R/S)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,02 (d, 1H, J = 7,6,
8-H), 6,96 (ddd, 1H, J = 7,7, 7,7, 1,3,
7-H), 6,61 (ddd, 1H, J = 8,2, 8,2, 1,0,
6-H), 6,47 (d, 1H, J = 7,9, 5-H),
3,83 (s ancho, 1H, CH_{2}NH), 3,31 (ddd, 1H, J = 11,3,
11,3, 3,6, 2-H), 3,25 (ddd, 1H, J = 9,7, 9,7, 4,8,
2-H), 2,65 (dddd, 1H, J = 10,1, 5,1, 5,1, 5,1,
4-H), 1,92 (dddd, 1H, J = 9,6, 4,7, 4,7, 4,7,
3-H), 1,82 (m, 1H, 3-H), 1,74 (m,
1H, CH_{2}CH_{3}), 0,98 (t, 3H, J = 7,4,
CH_{3}).
(Estructura 61A del Esquema XLVIII, donde
R^{1-3}= H, R^{4} = etilo).
Un matraz de fondo redondo de 25 ml que contenía
(R/S)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(340 mg, 2,1 mmoles) se enfrió a -10ºC, y se añadió lentamente
H_{2}SO_{4} conc. (5 ml). La solución resultante se calentó a
t.a. para realizar la disolución completa de la quinolina, después
se enfrió otra vez a -10ºC y se agitó vigorosamente. Se añadió gota
a gota, lentamente, HNO_{3} fumante (85 \mul), y la mezcla de
reacción se volvió rojo oscuro. Después de 10 min, la mezcla de
reacción se vertió sobre hielo triturado y se diluyó con agua (5
ml). Se añadió solución saturada de NaHCO_{3} (80 ml), y el pH se
ajustó a pH 9 con NaOH 3,0 M. Esta fase acuosa se extrajo con EtOAc
(3 x 75 ml), y los extractos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a presión reducida para dar un
aceite rojo oscuro. Este material bruto se puso en un matraz de
fondo redondo de 250 ml con EtOAc/EtOH 1:1 (40 ml) y Pd sobre C al
10% (aproximadamente 1% en moles). El recipiente se vació y se lavó
por barrido con nitrógeno tres veces, después se agitó en atmósfera
de hidrógeno durante 16 h, se filtró, y se concentró a presión
reducida para dar un aceite amarillo, el cual se purificó por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/metanol,
9:1), dando 210 mg (57%) del producto deseado en forma de aceite
amarillo oscuro (R_{f} 0,50, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9:1). Datos
para la
(R/S)-7-amino-4-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,81 (d, 1H, J = 8,1,
5-H), 6,02 (dd, 1H, J = 8,0, 2,2,
6-H), 5,84 (d, 1H, J = 2,3, 8-H),
3,48 (s, 2H, NH_{2}), 3,27 (ddd, 1H, J = 11,1, 11,1, 3,5,
2-H), 3,20 (ddd, 1H, J = 9,8, 5,3, 4,5,
2-H), 2,55 (dddd, 1H, J = 10,2, 5,2, 5,2, 5,2, 4H),
1,00 (dddd, 1H, J = 9,6, 9,6, 9,6, 4,7, 3-H), 1,72
(m, 2H, 3-H, CH_{2}CH_{3}), 1,48 (m, 1H,
CH_{2}CH_{3}), 0,96 (t, 3H, J = 7,4,
CH_{3}).
(Compuesto 445).
En un matraz de fondo redondo de 100 ml secado
con llama que contenía
7-amino-4-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(210 mg, 1,19 mmoles), en etanol (20 ml), a t.a., se añadió
4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (190 \mul,
1,31 mmoles, 1,1 equivalentes) seguido de ZnCl_{2} (244 mg, 1,79
mmoles, 1,5 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 6 h, momento en el que toda la materia prima se
había consumido (por análisis de TLC). La mezcla de reacción se
enfrió a t.a., y el disolvente se separó a presión reducida. Se
añadió diclorometano (20 ml) y la fase orgánica se lavó con solución
saturada de NaHCO_{3} (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml), después
se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. Este
producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 15:1), dando 24,4 mg (7%) del
producto deseado en forma de un sólido amarillo. Datos para el
Compuesto 445: R_{f} 0,37, (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9:1); ^{1}H
RMN (400 MHz, CD_{3}OD) 7,31 (s, 1H, 5-H), 6,47
(s, 1H, 7-H), 6,37 (s, 1H, 10H), 3,34 (m, 2H,
2-H), 2,70 (m, 1H, 4-H), 1,88 (m,
2H, 3-H), 1,62 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}),
1,00 (t, 3H, J = 7,5, CH_{3}).
(Compuesto 446, estructura 81A del Esquema LIV,
donde R^{1}= R^{4} = R^{6} = R^{8} = H,
R^{2-3} = metilo, R^{5} = trifluorometilo).
A una solución de Compuesto 441 (3,5 mg, 0,012
mmoles) y yodometano (0,10 ml, 1,6 mmoles) en THF (2,0 ml) se
añadió NaH al 60% en aceite mineral (10 mg, 0,25 mmoles) y la
reacción se agitó a t.a. durante 1 h, y después se hidrolizó con
agua (10 ml). La extracción con EtOAc (2 x 15 ml) y cromatografía
(gel de sílice, EtOAc/hexano, 1/1) dieron 3,0 mg (81%) de Compuesto
446 en forma de un sólido amarillento. Datos para el Compuesto 446:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,36 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,32
(s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,83 (dd, J =
16,0, 4,4, 1H), 2,54 (dd, J = 16,0, 11,0, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,26
(d, J = 6,3 , 3H), 1,06 (d, J = 6,6, 3H).
(Compuesto 447, estructura 62A del Esquema
XLVIII, donde R^{1-3} = R^{6} = H, R^{4} =
n-propilo, R^{5} = trifluorometilo).
Este compuesto se preparó a partir de
1-terc-butiloxicarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolona
(1,00 g, 4,00 mmoles) de la forma descrita previamente para la
1-terc-butiloxicarbamoil-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxiquinolina
(Ejemplo 345), dando 567 mg (48%) del alcohol terciario en forma de
un aceite amarillo (R_{f} 0,22, hexanos/EtOAc, 4:1). Datos para
la
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-propilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,67 (d, 1H, J = 8,2,
8-H), 7,48 (dd, 1H, J = 7,9, 1,7,
5-H), 7,20 (ddd, 1H, J = 8,6, 8,6, 1,4,
6-H), 7,08 (ddd, 1H, J = 7,6, 7,6, 1,1,
7-H), 4,03 (ddd, 1H, J = 12,8, 7,1, 4,8,
2-H), 3,46 (ddd, 1H, J = 13,0, 8,5, 4,4,
2-H), 2,11 (ddd, 1H, J = 13,5, 8,5, 4,8,
3-H), 1,89 (ddd, 1H, J = 13,6, 7,2, 4,4,
3-H), 1,78 (m, 2H, CH_{2}C_{2}H_{5}),
1,52 [s, 9H, C(CH_{3})_{3}], 1,32 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 0,90 (t, 3H, J = 7,3,
CH_{2}CH_{3}).
(Estructura 60A del Esquema XLVIII, donde
R^{1-3}= H, R^{4} =
n-propilo).
Este compuesto se preparó a partir de
1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-propilquinolina
(550 mg, 1,89 mmoles) de la forma descrita previamente para la
4-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(Ejemplo 345), dando 229 mg (66%) de la tetrahidroquinolina deseada
en forma de un aceite amarillo (R_{f} 0,10, hexanos/EtOAc, 2:1).
Datos para la
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-4-propilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,07 (d, 1H, J = 7,6,
5-H), 7,02 (ddd, 1H, J = 7,9, 7,9, 1,1,
7-H), 6,77 (dd, 1H, J = 7,5, 7,4,
6-H), 6,67 (d, 1H, J = 7,9, 8-H),
6,25 (s ancho, 1H, NH), 3,37 (ddd, 1H, J = 11,5, 11,5, 3,5,
2-H), 3,30 (m, 1H, 2-H), 2,78 (dddd,
1H, J = 10,0, 5,0, 5,0, 5,0, 4-H), 1,99 y 1,84 (2 X
m, 2 X 1H, 3-H), 1,68 (m, 1H,
CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 1,47 (m, 3H,
CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 0,95 (t, 3H, J = 7,3,
CH_{3}).
(Estructura 61A del Esquema XLVIII, donde
R^{1-3} = H, R^{4}
=n-propilo).
Este compuesto se preparó a partir de
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-4-propilquinolina
(220 mg, 0,78 mmoles) de la forma descrita previamente para la
7-amino-4-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(Ejemplo 345), dando 114 mg (77%) del producto en forma de un
aceite incoloro (R_{f} 0,10, hexanos/EtOAc, 2:1). Datos para la
(R/S)-7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-propilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,80 (d, 1H, J = 8,0,
5-H), 6,01 (dd, 1H, J = 8,0, 2,3,
6-H), 5,83 (d, 1H, J = 2,2, 8-H),
3,74 (s ancho, 1H, NH), 3,41 (s ancho, 2H, NH_{2}), 3,28
(ddd, 1H, J = 11,0, 11,0, 3,3, 2-H), 3,19 (ddd, 1H,
J = 9,7, 4,7, 4,7, 2-H), 2,65 (dddd, 1H, J = 5,1,
5,1, 5,1, 5,1, 4-H), 1,89 (dddd, 1H, J = 9,7, 9,7,
9,7, 4,5, 3-H), 1,73 (dddd, 1H, J = 8,6, 8,6, 4,8,
4,8, 3-H), 1,61 (m, 1H,
CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 1,40 (m, 3H,
CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 0,93 (t, 3H, J = 7,0,
CH_{3}).
(Compuesto 447).
Este compuesto se preparó a partir de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-propilquinolina
(110 mg, 0,58 mmoles) de la forma descrita previamente para el
Compuesto 445 (Ejemplo345), dando 8,9 mg (5%) del producto deseado
en forma de un polvo amarillo (R_{f} 0,44, CH_{2}Cl_{2}/MeOH,
9:1). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,34 (s, 1H,
5-H), 6,65 (s, 1H, 7-H), 6,40 (s,
1H, 10-H), 4,65 [s ancho, 1H,
(CH_{3})_{2}CNH)], 3,42 (ddd, 1H, J = 11,2, 11,2,
4,0, 2-H), 3,34 (ddd, 1H, J = 7,9, 3,8, 3,8,
2-H), 2,82 (m, 1H, 4-H), 1,88 (m,
2H, 3-H), 1,52 (m, 4H,
CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 0,96 (t, 3H, J = 7,1,
CH_{3}).
(Compuesto 448, estructura 79A del Esquema LIII,
donde R^{1} = R^{5} = R^{7} = H, R^{2-3} =
metilo, R^{4} = etilo, R^{6} = trifluorometilo).
(Estructura 77A del Esquema LIII, donde R^{1} =
R^{5} = H, R^{2-3} = metilo, R^{4} =
etilo).
A una solución de
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-quinolinona
(Ejemplo 325) (0,10 g, 0,36 mmoles) y yodoetano (0,50 ml, 6,3
mmoles) en DMF (5 ml) se añadió NaH (en aceite mineral al 60%, 40
mg, 1,0 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 15
h. La reacción se hidrolizó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc
(2 x 15 ml). La separación del disolvente y cromatografía del
residuo bruto en una columna de gel de sílice usando una mezcla de
EtOAc y hexano al 10% como disolventes, dieron una mezcla de
productos, la cual se trató con TFA (0,50 ml) en cloruro de metileno
(1,0 ml) durante 3 h. La reacción se neutralizó a pH 10 con NaOH al
5% y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La cromatografía (gel de
sílice, EtOAc/hexano, 3/7) dio 30 mg (41%) de
(R/S)-3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-quinolinona
(30 mg, 0,15 mmoles) en forma de un aceite incoloro. La quinolinona
(30 mg, 0,15 mmoles) se trató con Et_{3}SiH (1,0 ml) y
BF_{3}-OEt_{2} (0,05 ml, 0,4 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) a 100ºC durante 15 h en un tubo sellado.
La purificación del producto bruto por cromatografía (gel de
sílice, EtOAc/hexano, 1/9) dio 20 mg (71%) de
(R/S)-3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina.
Datos para la
(R/S)-3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,98 (d, J = 7,5, 1H), 6,96 (t, J
= 7,5, 1H), 6,61 (t, J = 7,5, 1H), 6,44 (d, J = 7,5, 1H), 3,60 (s,
1H), 2,90 (dd, J = 16,7, 5,2, 1H), 2,41 (dd, J = 16,7, 10,7, 1H),
1,68 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,05 (s,
3H).
(Compuesto 448).
La quinolina preparada antes (20 mg) se convirtió
en el Compuesto 448 de acuerdo con el procedimiento de
nitración-hidrogenación-Knorr
descrito para el Compuesto 436 (Ejemplo 336) para dar 2,0 mg (13%)
de Compuesto 448 en forma de un sólido amarillo. Datos para el
Compuesto 448: ^{1}H RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}) 10,65 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,47
(s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,01 (dd, J = 16,6, 4,8, 1H),
2,53 (dd, J = 16,6, 11,0, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,30 (s,
1H), 1,12 (s, 3H), 1,10- 1,00 (m, 4H).
(Compuesto 449, estructura 79A del Esquema LIII,
donde R^{1} = R^{5} = R^{7} = H, R^{2-3} =
metilo, R^{4} = n-propilo, R^{6} =
trifluorometilo).
(Estructura 77A del Esquema LIII donde R^{1} =
R^{5} = H, R^{2-3} = metilo, R^{4} =
n-propilo).
Este compuesto se preparó de una forma similar a
la descrita para la
(R/S)-3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina
(Ejemplo 348) pero usando yodopropano en lugar de yodoetano. La
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-4-propilquinolina
se obtuvo con un rendimiento global de 16% en forma de un aceite
incoloro. Datos para la
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-propil-quinolina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 6,98 (d, J = 7,4, 1H), 6,96 (t, J
= 7,4, 1H), 6,61 (t, J = 7,4, 1H), 6,45 (d, J = 7,4, 1H), 3,60 (s
ancho, 1H), 2,87 (dd, J = 16,6, 5,2, 1H), 2,42 (dd, J = 16,6, 10,7,
1H), 1,66-1,49 (m, 3H), 1,40-1,25
(m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,92 (t, J = 7,1 , 3H)
(Compuesto 449).
El Compuesto 449 se preparó de una forma similar
a la descrita para el Compuesto 448 (Ejemplo 348), para dar el
Compuesto 449 con un rendimiento global del 32%. Datos para el
Compuesto 449: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 11,00 (s, 1H), 7,32
(s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,60 (s ancho, 1H), 2,90 (dd,
J = 16,6, 4,4, 1H), 2,45 (dd, J = 16,6, 11,3, 1H),
1,70-1,42 (m, 3H), 1,36-1,24 (m,
2H), 1,18 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93,(t, J = 6,7, 3H).
(Compuesto 450, estructura 83A del Esquema LV,
donde R^{1-3} = R^{5} = H, R^{4} =
trifluorometilo, R^{6} = metilo).
El Compuesto 419 (10 mg, 0,0393 mmoles) y
paraformaldehído (11 mg, 0,0393 mmoles) se disolvieron en ácido
acético glacial (2,5 ml) y se agitaron durante 10 min a t.a. Se
añadió en una porción NaBH_{3}CN (13 mg, 0,197 mmoles) y se dejó
agitar a t.a. durante 15 h. La mezcla de reacción se vertió sobre
hielo y se hizo básica con NaOH al 10%. La capa acuosa se extrajo
con EtOAc (3 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se
concentró. El material bruto se disolvió en MeOH/CHCl_{3} al 5%
(0,5 ml) y se cargó en una placa de TLC de fase inversa de 1000
\mum (gel de sílice Whatman PLKC18F 150 \ring{A}). La placa se
eluyó con MeOH/H_{2}O al 80% para dar 5,8 mg (55%) del Compuesto
450 en forma de un sólido amarillo claro. Datos para el Compuesto
450: ^{1}H RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) 7,29 (d,
J = 1,6, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,50 (t, J = 8,1, 2H),
3,01 (t, J = 8,0, 2H), 2,83 (s, 3H).
Se probaron los compuestos de la presente
invención usando el ensayo "cis-trans" o de
"cotransfección" descrito por Evans et al., Science,
240:889-95 (13 de Mayo, 1988), cuya descripción se
incorpora en la presente memoria mediante referencia, y se encontró
que tienen fuerte actividad específica como agonistas, agonistas
parciales y como antagonistas de los PR, AR, ER, GR y MR. Este
ensayo se describe con más detalle en las patentes de EE.UU. nº
4.981.784 y 5.071.773, cuya descripción se incorpora en la presente
memoria mediante referencia.
El ensayo de cotransfección proporciona un método
para identificar agonistas y agonistas parciales funcionales que
mimetizan, o antagonistas que inhiben, el efecto de hormonas
naturales, y cuantificar su actividad frente a proteínas de IR
sensibles. En relación con esto, el ensayo de cotransfección
mimetiza un sistema in vivo en el laboratorio. Es importante
que la actividad en el ensayo de cotransfección se correlaciona muy
bien con la actividad in vivo conocida, de forma que el
ensayo de cotransfección funciona como un indicador cualitativo y
cuantitativo de la farmacología in vivo de compuestos
probados. Véase, por ejemplo, T. Berger et al., 41 J. Steroid
Biochem. Molec. Biol. 773 (1992), cuya descripción se incorpora
en la presente memoria mediante referencia.
En el ensayo de cotransfección, se introduce un
cADN clonado para un IR (por ejemplo, PR, AR o GR humano) bajo
control de un promotor constitutivo (por ejemplo, el promotor SV
40) por transfección (un procedimiento que induce a las células a
aceptar genes extraños) en un contexto celular sustancialmente
desprovisto de IR endógenos. Este gen introducido dirige a las
células receptoras a hacer la proteína del IR que interesa. También
se introduce un segundo gen (cotransfectadas) en las mismas células
junto con el gen del IR. Este segundo gen, que consta de cADN para
una proteína informadora, tal como la luciferasa de luciérnaga
(LUC), es controlado por un promotor sensible a la hormona adecuada
que contiene un elemento de respuesta a las hormonas (HRE). Este
plásmido informador funciona como un informador de la actividad que
modula la transcripción del IR objetivo. Por lo tanto, el
informador actúa como un sustituto de los productos (mRNA y después
proteína) expresados normalmente por un gen bajo control del
receptor objetivo y su hormona natural.
El ensayo de cotransfección puede detectar
pequeñas moléculas agonistas o antagonistas de los IR objetivo. La
exposición de células transfectadas a un compuesto ligando agonista
aumenta la actividad del informador en las células transfectadas.
Esta actividad se puede medir convenientemente, por ejemplo, por
aumento de la producción de luciferasa, que se refleja en el
aumento mediado por IR y dependiente de compuesto de la
transcripción del informador. Para detectar antagonistas, el ensayo
de cotransfección se lleva a cabo en presencia de una concentración
constante de un agonista del IR objetivo (por ejemplo, progesterona
para el PR) que se sabe que induce una señal al informador definida.
El aumento de concentraciones de un supuesto antagonista disminuirá
la señal del informador (por ejemplo, producción de luciferasa).
Por lo tanto, el ensayo de cotransfección es útil para detectar
tanto agonistas como antagonistas de IR específicos. Además,
determina no sólo si un compuesto interacciona con un IR
particular, si no si esta interacción mimetiza (agonismo) o bloquea
(antagonismo) los efectos de las moléculas reguladoras naturales en
la expresión génica objetivo, así como la especificidad y
resistencia de esta interacción.
Se evaluó la actividad de compuestos
seleccionados moduladores de receptores de esteroides de la
presente invención usando el ensayo de cotransfección, y en ensayos
de unión a IR patrón, de acuerdo con los siguientes Ejemplos
ilustrativos.
Se cultivaron células CV-1
(fibroblastos de riñón de mono verde africano) en presencia de
medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con suero
bovino fetal separado con resina con carbón al 10%, y después se
transfirieron a placas de microvaloración de 96 pocillos un día
antes de la transfección.
Para determinar la actividad agonista y
antagonista del PR de los compuestos de la presente invención, las
células CV-1 se transfectaron transitoriamente por
coprecipitación con fosfato cálcico de acuerdo con el procedimiento
de Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 733
(1992) con los siguientes plásmidos: pSVhPR-B (5
ng/pocillo), MTV-LUC informador (100 ng/pocillo),
pRS-\beta-Gal (50 ng/pocillo) y
ADN de relleno (pGEM; 45 ng/pocillo). El plásmido receptor,
pSVhPR-B, contiene PR-B humano bajo
control constitutivo del promotor SV-40, y es
descrito con más detalle por E. Vegeto et al., "The mechanism of
RU 486 antagonism is dependent on the conformation of the
carboxy-terminal tail of the human progesterone
receptor", 69 Cell, 703 (1992), cuya descripción se
incorpora en la presente memoria mediante referencia. Igualmente,
la actividad agonista y antagonista de AR, ER, GR y MR de los
compuestos de la presente invención se determinó de acuerdo con el
mismo procedimiento descrito en la presente memoria excepto que el
plásmido pSVPR-B descrito antes se sustituyó por
los plásmidos pRShAR, pRShER, pRShGR y pRShMR. Cada uno de los
plásmidos es descrito con más detalle por J.A. Simental et al.,
"Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the
human androgen receptor", 266 J. Biol. Chem., 510 (1991)
(pRShAR), M.T. Tzukerman et al., "Human estrogen receptor
transactivational capacity is determined by both cellular and
promoter context and mediated by two functionally distinct
intramolecular regions", 8 Mol. Endocrinol., 21 (1994)
(pRShER), V. Giguere et al., "Functional domains of the human
glucocorticoid receptor", 46 Cell, 645 (1986) (pRShGR), y
J.L. Arriza et al., "Cloning of human mineralocorticoid receptor
complementary DNA: structural and functional kinship with
glucocorticoid receptor", 237 Science, 268 (1987)
(pRShMR), cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria
mediante referencia.
El plásmido informador, MTV-LUC,
contiene cADN para la luciferasa de luciérnaga (LUC) bajo control
de la repetición terminal larga del virus de tumor mamario (MTV) de
ratón, un promotor condicional que contiene un elemento de respuesta
a la progesterona. Este plásmido es descrito con más detalle por
Berger et al., véase antes. Además, para las determinaciones de
agonista y antagonista de RE, se sustituyó el plásmido
MTV-LUC descrito en la presente memoria por el
plásmido informador MTV-ERE5-LUC,
que contiene LUC bajo control de la repetición terminal larga del
virus del tumor mamario (MTV) de ratón en el que los elementos de
respuesta a glucocorticoides se han suprimido y sustituido por
cinco copias de ERE de 33 pares de bases, como describen Tzukerman
et al., véase antes. Se incluyó
pRS-\beta-Gal, que codifica la
expresión constitutiva de \beta-galactosidasa de
E. Coli (\beta-Gal), como testigo interno para la
evaluación de la eficacia de la transfección y toxicidad del
compuesto.
Seis horas después de la transfección, se separó
el medio y las células se lavaron con solución salina tamponada con
fosfato (PBS). Se añadió a las células medio que contenía
compuestos de referencia (es decir progesterona como un agonista de
PR, mifepristona
((11beta,17beta)-11-[4-dimetilamino)fenil]-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona:
RU486; Roussel Uclaf) como un antagonista de PR; dihidrotestosterona
(DHT; Sigma Chemical) como un agonista de AR y
2-OH-flutamida (el metabolito activo
de la
2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]propanamida;
Schering-Plough) como un antagonista de AR;
estradiol (Sigma) como un agonista de ER y ICI 164,384
(N-butil-3,17-dihidroxi-N-metil-(7-alfa,17-beta)-estra-1,3,5(10)-trieno-7-undecanamida;
ICI Americas) como un antagonista de ER; dexametasona (Sigma) como
un agonista de GR y RU486 como un antagonista de GR; y aldosterona
(Sigma) como un agonista de MR y espirolactona
(gamma-lactona del ácido
(7-alfa-[acetiltio]-17-alfa-hidroxi-3-oxopregn-4-eno-21-carboxílico;
Sigma) como un antagonista de MR) y/o los compuestos moduladores de
la presente invención en concentraciones en el intervalo de
10^{-12} a 10^{-5} M. Se usaron de tres a cuatro repeticiones
para cada muestra. Las transfecciones y posteriores procedimientos
se llevaron a cabo en una estación de trabajo de laboratorio
automática Biomek 1000.
Después de 40 horas, las células se lavaron con
PBS, se llevó a cabo la lisis con tampón basado en Triton
X-100 y se ensayó la actividad de LUC y
\beta-Gal usando un luminómetro o
espectrofotómetro, respectivamente. Para cada repetición, la
respuesta normalizada (RN) se calculó como:
respuesta de LUC/tasa
\beta-Gal
donde tasa \beta-Gal =
\beta-Gal\bullet1x10^{-5}/tiempo de incubación
de \beta-Gal.
Se calcularon la media y el error típico de la
media (ETM) de la RN. Los datos se representaron gráficamente como
la respuesta del compuesto comparada con los compuestos de
referencia frente al intervalo de la curva de
dosis-respuesta. Para los experimentos de
agonistas, se cuantificó la concentración eficaz que producía 50% de
la respuesta máxima (CE_{50}). La eficacia del agonista era una
función (%) de la expresión de LUC en relación a la producción
máxima de LUC por el agonista de referencia para PR, AR, ER, GR y
MR. La actividad antagonista se determinó ensayando la cantidad de
expresión de LUC en presencia de una cantidad fijada de
progesterona para un agonista de PR, DHT como agonista de AR,
estradiol como un agonista de ER, dexametasona como un agonista de
GR, o aldosterona como un agonista de MR a la concentración
CE_{50}. Se cuantificó la concentración (CI_{50}) de compuesto
de prueba que inhibía 50% de la expresión de LUC inducida por el
agonista de referencia. Además, se determinó la eficacia de los
antagonistas como una función (%) de la inhibición máxima.
Unión a PR y GR: Además, también se
investigó la unión de los compuestos de la presente invención a los
receptores de esteroides de acuerdo con la siguiente metodología,
para PR y GR. Las proteínas de PR y GR se prepararon a partir de
extractos de Baculovirus incorporando los cADN adecuados para la
forma A del receptor de progesterona humano (PR-A;
Kastner et al., 9 EMBO, 1603 (1990), cuya descripción se
incorpora en la presente memoria mediante referencia) y el receptor
alfa de glucocorticoides humano (GR\alpha), en los plásmidos de
expresión de baculovirus adecuados como describen E.A. Allegretto et
al., 268 J. Biol. Chem., 26625 (1993); G. Srinivasan and B.
Thompson, 4 Mol. Endo., 209 (1990); y D.R. O'Reilly et al.,
En "Baculovirus Expression Vectors", D.R. O'Reilly et al. eds.
W.H. Freeman, Nueva York, NY, pp. 139-179 (1992),
cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria mediante
referencia. Los tampones de ensayo constaban de lo siguiente: PR,
glicerol al 10%, Tris 10 mM, EDTA 1 mM, monotioglicerol 12 mM (MTG)
y PMSF 1 mM, pH 7,5 a 4ºC; RG, glicerina al 10%, fosfato sódico 25
mM, KF 10 mM, DTT 2 mM, CHAPS 0,25 mM, y molibdato sódico 20 mM, pH
7,5.
Los ensayos de unión al receptor de esteroides PR
y GR se llevaron a cabo de la misma forma. El volumen final de
ensayo era 500 \mul para PR y 250 \mul para GR, y contenía
\sim5 \mug de extracto de proteína para PR y \sim50 mg para
RG, así como el adecuado [^{3}H]-esteroide
2-4 nM (por ejemplo, [^{3}H]progesterona y
[^{3}H]dexametasona, respectivamente) y diferentes
concentraciones de ligando de competencia, con concentraciones en el
intervalo 0 - 10^{-5} M. Las incubaciones se llevaron a cabo a
4ºC durante 16 horas.
La unión no específica se definió como la unión
que quedaba en presencia de 500 nM del esteroide adecuado sin
marcar. Al final del periodo de incubación, se separaron el ligando
unido y libre con carbón (PR) o hidroxiapatito (GR). La cantidad de
hormona tritiada unida se determinó por recuento de centelleo en
líquido de una parte alícuota (700 ml) del líquido sobrenadante o
del sedimento de hidroxiapatito.
Unión a AR: Para el ensayo de unión de
célula completa, se transfectaron células COS-1 en
placas de microvaloración de 96 pocillos que contenían
DMEM-FBS al 10% como se ha descrito antes, con los
siguiente plásmidos de ADN: pRShAR (2 ng/pocillo),
pRS-\beta-Gal (50 ng/pocillo) y
pGEM (48 ng/pocillo). Seis horas después de la transfección, se
separó el medio, las células se lavaron con PBS y se añadió medio
reciente. Al día siguiente, el medio se cambió por DMEM sin suero
para separar cualquier ligando endógeno que pudiera formar complejo
con el receptor en las células.
Después de 24 horas en medio sin suero, se llevó
a cabo un análisis de saturación para determinar la K_{d} de la
dihidrotestosterona tritiada (^{3}H-DHT) en AR
humano, o un ensayo de unión competitivo para evaluar la capacidad
de los compuestos de prueba para competir con
^{3}H-DHT para el AR. Para el análisis de
saturación, se añadió a las células medio
(DMEM-CA-FBS al 0,2%) que contenía
^{3}H-DHT (con concentraciones en el intervalo de
12 nM a 0,24 nM) en ausencia (unión total) o presencia (unión no
específica) de un exceso molar de 100 veces de DHT sin marcar. Para
el ensayo de unión competitivo, se añadió a las células medio que
contenía ^{3}H-DHT 1 nM y compuestos de prueba con
concentraciones en el intervalo de 10^{-10} a 10^{-6} M. Se
usaron tres repeticiones para cada muestra. Después de tres horas a
37ºC, se separó una parte alícuota del medio de unión total a cada
concentración de ^{3}H-DHT para calcular la
cantidad de ^{3}H-DHT libre. El medio que quedaba
se separó, las células se lavaron tres veces con PBS para separar
el ligando no unido, y se llevó a cabo la lisis de las células con
tampón basado en Triton X-100. Se ensayó en los
lisatos la cantidad de ^{3}H-DHT unido y la
actividad de \beta-Gal usando un contador de
centelleo o espectrofotómetro, respectivamente.
Para los análisis de saturación, se definió la
unión específica como la diferencia entre la unión total y la unión
no específica, normalizado por la tasa de
\beta-Gal. La unión específica se evaluó por
análisis de Scatchard para determinar la K_{d} para
^{3}H-DHT. Véase, D. Rodbard, "Mathematics and
statistics of ligand assays: an illustrated guide" en: J. Langon
and J.J. Clapp, eds., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A.,
Inc., Nuevaw York, páginas 45-99, (1981), cuya
descripción se incorpora en la presente memoria mediante referencia.
Para los estudios de competición, se representaron gráficamente los
datos como la cantidad de ^{3}H-DHT que quedaba
(% de testigo en ausencia de compuesto de prueba) frente al
intervalo de la curva de dosis-respuesta para un
compuesto dado. Se cuantificó la concentración del compuesto de
prueba que inhibía 50% de la cantidad de ^{3}H-DHT
unido en ausencia de ligando competitivo (CI_{50}) después de
transformación log-logit. Los valores de K_{i} se
determinaron aplicando la ecuación de Cheng-Prusoff
a los valores de CI_{50}, donde:
K_{i}=\frac{CI_{50}}{(1+[^{3}H-DHT])/K_{d}
\ para \
^{3}H-DHT}
Hasta la fecha no se han llevado a cabo ensayos
de unión usando proteínas de ER y MR.
Después de la corrección para la unión no
específica, se determinaron los valores de CI_{50}. El valor de
CI_{50} se define como la concentración de ligando competitivo
necesario para reducir la unión específica en 50%. El valor de
CI_{50} se determinó gráficamente a partir de la gráfica
log-logit de los datos. Los valores de K_{i} se
determinaron aplicando la ecuación de Cheng-Prusoff
a los valores de CI_{50}, la concentración de ligando marcado y
la K_{d} del ligando marcado.
Los resultados del ensayo de actividad agonista,
antagonista y de unión de compuestos seleccionados moduladores de
receptores de esteroides de la presente invención y de los
compuestos de referencia patrón en PR, AR, ER, GR y MR, así como la
reactividad cruzada de los compuestos seleccionados en todos estos
receptores, se muestran en las siguientes Tablas
1-5. La eficacia se da como el porcentaje de
respuesta máxima observada para cada compuesto en relación con los
compuestos agonistas y antagonistas de referencia antes indicados.
En la Tabla 2 también se da para cada compuesto la potencia
antagonista o CI_{50} (que es la concentración (nM), requerida
para reducir la respuesta máxima en 50%), su potencia agonista o
CE_{50} (nM). La actividad de unión a la proteína de PR, AR y GR
(K_{i} en nM) se muestra en las Tablas.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos 255, 260, 417 y 437 de la presente
invención muestran igual o mejor actividad como antagonistas de AR
que el compuesto antagonista conocido la
2-OH-flutamida.
Se investigó la actividad de compuestos
seleccionados de la presente invención como antagonistas de AR en
un modelo de rata macho castrada inmadura, una prueba reconocida de
la actividad antiandrógena de un compuesto dado, como describen L.G.
Hershberger et al., 83 Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 175
(1953); P.C. Walsh and R.F. Gittes, "Inhibition of
extratesticular stimuli to prostatic growth in the castrated rat by
antiandrogens", 86 Endocrinology , 624 (1970); y B.J. Furr
et al., "ICI 176,334: A novel non-steroidal,
perpherally selective antiandrogen", 113 J. Endocrinol.,
R7-9 (1987), cuyas descripciones se incorporan en
la presente memoria mediante referencia.
La base de este ensayo es el hecho de que los
órganos auxiliares sexuales masculinos, tales como la próstata y
vesículas seminales, juegan un papel importante en la función
reproductora. Estas glándulas son estimuladas para crecer y se
mantiene su tamaño y función de segregación por la presencia
continua de testosterona (T) en el suero, que es el andrógeno
mayoritario en el suero (>95%) producido por las células Leydig
en los testículos bajo control de la hormona luteinizante de la
pituitaria (LH) y hormona folículo-estimulante
(FSH). La testosterona es convertida en la forma más activa, la
dihidrotestosterona (DHT), dentro de la próstata, por la
5\alpha-reductasa. Los andrógenos suprarrenales
también contribuyen aproximadamente en 20% de la DHT total en la
próstata de rata, y aproximadamente 40% de ésta en el hombre de 65
años. F. Labrie et al., 16 Clin. Invest. Med.,
475-492 (1993). Sin embargo, ésta no es una ruta
principal, puesto que tanto en los animales como en seres humanos,
la castración conduce a la involución casi completa de la próstata y
vesículas seminales sin adrenalectomía concomitante. Por lo tanto,
en condiciones normales, las cápsulas suprarrenales no apoyan un
crecimiento significativo del tejido prostático. M.C. Luke and D.S.
Coffey, "The Physilogy of Reproduction" ed. by E. Knobil and
J.D. Neill, J, 1435-1487 (1994). Puesto que
los órganos del sexo masculino son los tejidos más sensibles a la
modulación de la actividad andrógena, este modelo se usa para
determinar el crecimiento dependiente de andrógenos de los órganos
auxiliares sexuales en ratas castradas inmaduras.
Se castraron ratas macho inmaduras
(60-70 g, 23-25 días de edad,
Sprague-Dawley, Harlan) con anestesia de metofano.
Cinco días después de cirugía, se dosificó a los grupos de animales
durante 3 días como sigue:
(1) vehículo testigo
(2) Propionato de testosterona (TP) (0,1
mg/rata/día, subcutáneo)
(3) TP más flutamida, un antiandrógeno
reconocido, como un compuesto de referencia, y/o un compuesto de la
presente invención (diferentes dosis, administración por vía oral,
diaria) para demostrar la actividad antagonista, o
(4) un compuesto de la presente invención solo
(diferentes dosis, administración por vía oral diaria) para
demostrar la actividad agonista.
Al final del tratamiento de 3 días, los animales
se sacrificaron, y se recogieron y pesaron las próstatas ventrales
(PV) y las vesículas seminales (VS). Para comparar datos de
diferentes experimentos, primero se estandarizaron los pesos de los
órganos sexuales como mg por 100 g de peso corporal, y el aumento
de peso del órgano inducido por TP se consideró el aumento máximo
(100%). Se usó Super-ADEVA (un factor) para el
análisis estadístico.
La ganancia y pérdida de peso de los órganos
sexuales refleja los cambios del número de células (contenido de
ADN) y la masa celular (contenido de proteína), dependiendo de la
concentración de andrógeno en el suero. Véase, Y. Okuda et al., 145
J. Urol., 188-191 (1991), cuya descripción
se incorpora en la presente memoria mediante referencia. Por lo
tanto, la medida de los pesos en mojado de los órganos es suficiente
para indicar la bioactividad de andrógenos y antagonistas de
andrógenos. En ratas inmaduras castradas, la sustitución de
andrógenos exógenos aumentó los pesos de la próstata ventral (PV) y
vesículas seminales (VS) de una forma dependiente de la dosis como
se muestra en la Tabla 8.
| Tratamiento | PV | % de | VS | % de |
| (mg TP) | (peso húmedo) | crecimiento de PV | (peso húmedo) | crecimiento de VS |
| 0 | 10,5\pm1,0 | 100 | 7,5\pm0,6 | 100 |
| 0,01 | 15,4\pm0,6 | 146,5 | 12,3\pm0,8 | 165,1 |
| 0,03 | 23,5\pm1,3 | 224,1 | 27,5\pm0,8 | 369,5 |
| 0,1 | 35,3\pm2,1 | 337,0 | 42,0\pm2,0 | 563,8 |
| 0,3 | 43,6\pm1,1 | 415,9 | 45,9\pm1,9 | 616,1 |
| 1 | 44,8\pm3,7 | 427,4 | 51,0\pm5,4 | 684,6 |
El aumento máximo de peso húmedo de los órganos
fue de 4 a 5 veces cuando se dosificó 3 mg/rata/día de testosterona
(T) o 1 mg/rata/día de propionato de testosterona (TP) durante 3
días.
Las CE_{50} de la T y TP eran aproximadamente 1
mg y 0,03 mg, respectivamente. El aumento de peso de PV y VS
también se correlacionaba con el aumento de las concentraciones T y
DHT en el suero. Aunque la administración de T mostró
concentraciones en el suero 5 veces mayores de T y DHT 2 horas
después de la inyección subcutánea que la de TP, después estos
niveles bajaron muy rápidamente. En contraste, las concentraciones
en el suero de T y DHT en animales tratados con TP era casi
constante durante 24 horas, y por lo tanto, el TP mostró
aproximadamente una potencia 10-30 veces mayor que
la T libre.
\newpage
En este modelo de rata castrada inmadura, también
se administró un antagonista de AR conocido (flutamida)
simultáneamente con 0,1 mg de TP (DE_{80}), que inhibió los
aumentos mediados por testosterona de los pesos de PV y VS de una
forma dependiente de la dosis como se muestra en la Tabla 9. Los
efectos antagonistas eran similares cuando se dosificaba por vía
oral o subcutánea. Los compuestos 255 y 261 también presentaron
actividad antagonista de AR suprimiendo los aumentos mediados por
testosterona de los pesos de PV y VS, como se resume en la Tabla
9.
| Tratamiento | PV (peso mojado) | peso de PV | VS (peso mojado) | peso de VS |
| (% de TP (0,1) testigo) | (% de TP (0,1) testigo) | |||
| Testigo | 9,8\pm1,2 | 36,2 | 9,9\pm0,9 | 21,7 |
| TP (0,1) | 25,5\pm1,2 | 100 | 33,6\pm4,0 | 100 |
| TP+flut (1,0) | 12,4\pm1,1 | 49,9 | 8,5\pm0,6 | 30,3 |
| TP+flut (3,0) | 9,5\pm0,4 | 37,4 | 9,8\pm0,5 | 29,3 |
| TP+255 (0,3) | 22,1\pm0,7 | 86,4 | 29,8\pm2,5 | 88,7 |
| TP+255 (1,0) | 20,0\pm4,5 | 78,2 | 24,8\pm9,0 | 73,9 |
| TP+255 (3,0) | 17,3\pm1,2 | 67,7 | 20,4\pm1,2 | 60,6 |
| TP+261 (1,0) | 21,0\pm1,7 | 84,4 | 23,8\pm1,8 | 85,5 |
| TP+261 (3,0) | 16,7\pm1,0 | 67,1 | 20,8\pm1,3 | 74,2 |
Como apreciarán los expertos en la técnica, los
compuestos moduladores no esteroideos de la presente invención se
pueden usar fácilmente en aplicaciones farmacológicas donde se
desee actividad antagonista o agonista de PR, AR, ER, GR y/o MR, y
donde se desee minimizar las reactividades cruzadas con otros IR
relacionados con receptores de esteroides. Las aplicaciones in
vivo de la invención incluyen la administración de los
compuestos descritos a sujetos mamíferos, y en particular a seres
humanos.
Aunque de acuerdo con los estatutos de patente,
se ha proporcionado la descripción de realizaciones y condiciones
de procesamiento preferidas, el alcance de la invención no debe
estar limitado por éstos.
Por consiguiente, para entender el alcance de la
presente invención, se hace referencia a las siguientes
reivindicaciones.
Claims (13)
1. Un compuesto que tiene las fórmulas:
en las
que:
R^{2} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo;
R^{3} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo, o
hidroximetilo;
R^{7} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo, OR^{8} o
NHR^{8}, donde R^{8} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6} o perfluoroalquilo, SO_{2}R^{2}
o S(O)R^{2}, donde R^{2} tiene la definición dada
antes;
X es CH_{2}, O, S, o NR^{7}, donde R^{7}
tiene la definición dada antes;
R^{21} es hidrógeno, o un alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{22} es hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{4}, F, Cl, Br, I, OR^{2},
NR^{2}R^{7} o SR^{2}, donde R^{2} y R^{7} tienen las
definiciones dadas antes;
R^{23} es hidrógeno, Cl, Br, F, o un alquilo
C_{1}-C_{4} o perhalógenoalquilo,
R^{24} es hidrógeno, F, Br, Cl, un alquilo
C_{1}-C_{4} o perhalógenoalquilo, un anillo de
fenilo o un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene uno
o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno,
nitrógeno y azufre, o un anillo heterocíclico de seis miembros que
contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, CF_{3},
CF_{2}OR^{25}, CH_{2}OR^{25}, o OR^{25}, donde R^{25} es
un alquilo C_{1}-C_{4}, excepto que R^{24} no
puede ser CH_{3} cuando Z es O, R^{22}, R^{23}, y R^{29}
son todos hidrógeno, y R^{3}, R^{27} y R^{28} son todos
CH_{3};
R^{27} y R^{28} son cada uno
independientemente hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{4} o perfluoroalquilo,
R^{29} es hidrógeno, o un alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{32} y R^{33} son cada uno
independientemente hidrógeno, o un alquilo
C_{1}-C_{4},
n es 0 ó 1 ;
Y es O o S;
Z es O, S, NH, NR^{2} o NCOR^{2}, donde
R^{2} tiene la misma definición dada antes.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo de compuestos de fórmula general IX, que
consiste en:
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-metoximetil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 237);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 238);
1,2-Dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 241);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 247);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 251);
6-Cloro(difluoro)metil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 253);
9-Acetil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 254);
1,2-Dihidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 255);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-(1,1,2,2,2-penta-fluoroetil)-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 256);
7-Cloro-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluoro-metil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 258);
1,2-Dihidro-2,2,4,9-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 261);
6-[Dicloro(etoxi)metil]-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 263);
5-(3-Furil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 264);
1,2-Dihidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 265);
1,2-Dihidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 266);
1,2-Dihidro-1,2,2,4,9-pentametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 267);
7-Cloro-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 268); y
6-Cloro(difluoro)metil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 269);
6-(3-Furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 406);
6-(3-Furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 407);
7-Cloro-6-trifluorometil-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 408);
1,2-Dihidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 411);
1,2-Dihidro-6-trifluorometil-1,2,2,4-tetrametil-8-piridono[5,6-f]quinolina
(Compuesto 423);
1,2-Dihidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 430);
el grupo de compuestos de fórmula general XVII
que consiste en:
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 250);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-tiopiranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 252);
(R/S)-6-Cloro(difluoro)metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 257);
(R/S)-7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 259);
1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 260);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 404);
6-(3-Furil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 405);
1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 409);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 410);
1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 412);
1,2,3,4-Tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 413);
(R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 414);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-1,4-dimetil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 415);
(R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 416);
2,2-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-f]quinolina
(Compuesto 417);
5-Trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina
(Compuesto 419);
2,2,10-Trimetil-1,2,3,4-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 421);
1,2,3,4-Tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 422);
3,3-Dimetil-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-f]indolina
(Compuesto 424);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-(trifluorometil)-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 425);
1,2,2,-Trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 427);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-propil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 428);
1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 429);
1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 431);
1,2,3,4-Tetrahidro-1-metil-4-propil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 432);
1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2,4-tetrametil-6-trifluorometil-9-tiopiran-8-ono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 434);
1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 435);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-3-metil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 436);
1,2,3,4-Tetrahidro-3,3-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 437);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,3-trimetil-6-tri-fluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 438);
(R/S-2l,4u)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,4-dimetil-6-tri-fluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 439);
(R/S-2l,4u)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-6-trifluorometil-8-piranono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 440);
(R/S-2l,3u)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3-dimetil-6-tri-fluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 441);
(R/S-2l,3l)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3-dimetil-6-tri-fluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 442);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3,3-trimetil-6-tri-fluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 443);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2-metil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 444);
(R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 445);
(R/S-2l,3u)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,3,9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 446);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-propil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 447);
(R/S)-3-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 448);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-3-propil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 449); y
1-Metil-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-f]indolina
(Compuesto 450); y
el compuesto de fórmula general XVIII
(R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]-3-quinolinona
(Compuesto 418).
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que la composición se formula para
administración oral, tópica, intravenosa, de supositorio o
parenteral.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que el compuesto se administra a un paciente
en forma de una unidad de dosificación de aproximadamente 1
\mug/kg de peso corporal a 500 mg/kg de peso corporal.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que el compuesto se administra a un paciente
en forma de una unidad de dosificación de 10 \mug/kg de peso
corporal a 250 mg/kg de peso corporal.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que el compuesto se administra a un paciente
en forma de una unidad de dosificación de 20 \mug/kg de peso
corporal a 100 mg/kg de peso corporal.
8. Uso de los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o modulación de la fertilidad humana, sustitución
hormonal femenina, hemorragia uterina disfuncional, endometriosis,
leiomiomas, acné, calvicie de patrón masculino, osteoporosis,
hiperplasia prostática, cáncer de pecho, cáncer de ovarios, cáncer
de endometrio, cáncer de próstata, metabolismo de carbohidratos,
proteínas y lípidos, equilibrio de electrolitos y agua, y
funcionamiento de los sistemas cardiovascular, renal, nervioso
central, inmunológico, y del músculo esquelético.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar
pacientes que requieren terapia de receptor de andrógenos, en el que
el compuesto es eficaz para tratar y/o modular la fertilidad humana,
sustitución hormonal femenina, hemorragia uterina disfuncional,
endometriosis, leiomiomas, acné, calvicie de patrón masculino,
osteoporosis, hiperplasia prostática, cáncer de pecho, cáncer de
ovarios, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, metabolismo de
carbohidratos, proteínas y lípidos, equilibrio de electrolitos y
agua, y funcionamiento de los sistemas cardiovascular, renal,
nervioso central, inmunológico, y del músculo esquelético.
10. Un método para determinar la presencia de uno
o más receptores de andrógenos en una muestra, que comprende
combinar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, con la
muestra que contiene uno o más receptores de andrógenos
desconocidos, y determinar si dicho compuesto se une a un receptor
en la muestra.
11. Un complejo de
ligando-receptor de andrógeno formado por la unión
de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, a un receptor de
andrógeno.
12. Un método para purificar receptores de
andrógenos que comprende combinar un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 con una muestra que contiene receptores de
andrógenos, permitir que dicho compuesto se una a dichos receptores
de andrógenos, y separar la combinación unida de dicho compuesto y
dichos receptores de andrógenos.
13. Un compuesto seleccionado del grupo de:
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-isocumarino[4,3-g]quinolina
(Compuesto 239);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono[4,3-g]quinolina
(Compuesto 240);
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono[4,3-g]quinolina
(Compuesto 244);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-10-tioisoquinolono[4,3-g]quinolina
(Compuesto 245);
(+)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4-trimetil-10-isoquinolono[4,3-g]quinolina
(Compuesto 246);
1,2-Dihidro-10-hidroxi-2,2,4-trimetil-10H-isocromeno[4,3-g]quinolina
(Compuesto 242);
1,2-Dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8H-pirano[3,2-g]quinolina
(Compuesto 243); y
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-8-trifluorometil-6-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 262);
8-(4-Clorobenzoil)-5-trifluorometil-7-piridono[5,6-e]indolina
(Compuesto 420);
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-metoximetil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 426); y
1,2,3,4-Tetrahidro-10-hidroximetil-2,2,4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g]quinolina
(Compuesto 433).
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