DE60114850T2 - 10-aryl-11h-benzo[b]fluoren-derivate und analoga als östrogene mittel - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine nicht-steroide Verbindung mit Affinität für Östrogen-Rezeptoren und ein Verfahren für eine selektive Östrogen-Rezeptor-Modulation (selective estrogen receptor modulation, SERM) mit solch einer Verbindung und die Verwendung solch einer Verbindung in der Herstellung eines Medikamentes für Östrogen-Rezeptor bezogene Behandlungen.
  • Verbindungen mit Affinität für Östrogen-Rezeptoren sind von lang bekannter Nützlichkeit in der Behandlung von verschiedenen medizinischen Indikationen und in Systemen für Verhütungszwecke. Trotz der langen Geschichte in diesem Gebiet besteht immer noch ein Bedarf für effektivere, sicherere und wirtschaftlichere Verbindungen als die Bestehenden. Dieser Bedarf ist umso erdrückender im Hinblick auf die Fortschritte im Gesundheitswesen, welche zu einer zunehmend längeren Lebensdauer geführt hat. Dies ist insbesondere ein Problem für Frauen, für welche die Abnahme an Östrogen-Hormonen bei der Menopause drastisch ist und negative Konsequenzen für die Knochenstärke und kardiovaskuläre Funktionen hat. Für die Kontrolle oder Prävention von Östrogen-sensitivem Tumorwachstum werden Verbindungen benötigt, die Antagonisten, partielle Antagonisten oder gewebsselektive Agonisten für Östrogen-Rezeptoren darstellen.
  • Die Entdeckung von Subtypen von Östrogen-Rezeptoren, wobei ein α-Subtyp (ERα) und ein β-Subtyp (ERβ) solcher Rezeptoren existiert (Mosselman et al., FEBS Letters vol. 392 (1996) S. 49–53 sowie EP-A-0 798 378) bietet die Möglichkeit einen spezifischen Subtypen dieser zwei Rezeptoren selektiver zu beeinflussen, was wesentlich zu effektiveren Behandlungen oder Behandlungen mit weniger Nebenwirkungen führt. Da diese Rezeptoren im menschlichen Gewebe eine unterschiedliche Verteilung aufweisen, bedeutet die Entdeckung von Verbindungen, die eine selektive Affinität für einen der beiden besitzen, einen wichtigen technologischen Fortschritt, der es ermöglicht, eine selektivere Behandlung bei Östrogen-Rezeptor bedingten medizinischen Behandlungen, wie zum Beispiel diejenigen für Verhütung sowie bei einer Behandlung von menopausalen Beschwerden, Osteoporose, und Östrogen-abhängiger Tumorkontrolle, mit einer geringeren Bürde an Östrogen bezogenen Nebenwirkungen bereitzustellen.
  • Diese Erfindung betrifft nicht steroide Verbindungen mit einem 10-Aryl-11H-benzo[b]fluoren- oder einem 7-Aryl-5,6-dihydrobenz[α]anthracen-Gerüst. Verbindungen mit einem 10-Phenyl-11H-benzo[b]fluoren-Gerüst werden als Produkte von Endiyn Thermocyclisierung (Schmittel, M., Z. Naturforsch., B: Chem. Sci. (1998), 53, 1015–1020) und von [4 + 2]-Cycloadditionsreaktionen von Diarylacetylenen (Rodriguez, D., Org. Lett. (2000), 2, 1497–1500) beschrieben, wobei jedoch keine medizinische Aktivität dieser Verbindungen bekannt ist. Indeno[1,2-g]quinoline mit Wechselwirkungen mit nuklearen Rezeptoren sind in WO 96/19458 offenbart. Trotz des begierigen Interesses an Verbindungen mit Affinität für den Östrogen-Rezeptor können neue Verbindungen mit einem 10-Aryl-11H-benzo[b]fluoren- oder einem 7-Aryl-5,6-dihydrobenz[α]anthracen-Gerüst nicht von diesen Schriften entnommen werden.
  • Die vorliegende Erfindung besteht in der Erkenntnis, dass Verbindungen mit einem ungesättigten oder teilweise ungesättigten Vierring-Gerüst mit Hydroxyl Substitutionen an spezifischen Stellen, d.h. 2,8-Dihydroxy-10-aryl-11H-benzo[b]fluoren und 3,9-Dihydroxy-7-aryl-5,6-dihydrobenz[α]anthracen, einen überraschend hohen Antagonismus für ERβ besitzen. Gewisse dieser Verbindungen zeigen ebenso einen ERα Antagonismus oder ERα Agonismus.
  • Insbesondere stellt die Erfindung nicht-steroide Verbindungen mit der Formel 1 bereit,
    Figure 00030001
    Formel 1 wobei:
    Re und 'Re OH sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander verethert oder verestert;
    Z -CH2- oder -CH2CH2- ist;
    R1 H, ein Halogen, CF3, oder ein (1C-4C)Alkyl ist;
    R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, ein Halogen, -CF3, -OCF3, ein (1C-8C)Alkyl, Hydroxy, (1C-8C)Alkyloxy, Aryloxy, Aryl(1C-8C)alkyl, Halo(1C-8C)alkyl, -O(CH2)mX, wobei X ein Halogen oder Phenyl und m = 2–4 ist; -O(CH2)mNRaRb, -S(CH2)mNRaRb oder -(CH2)mNRaRb sind, wobei m = 2–4 und Ra, Rb unabhängig voneinander (1C-8C)Alkyl, (2C-8C)Alkenyl, (2C-8C)Alkynyl, oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -OH, (1C-8C)Alkoxy, Aryloxy, Carboxyl, (1C-8C)Alkylthio, Carboxylat, (1C-8C)Alkyl, Aryl, Aryl(1C-8C)alkyl, Halo(1C-8C)alkyl sind oder Ra und Rb eine 3–8 gliedrige Ringstruktur bilden, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, Hydroxy, Hydroxy(1C-4C)alkyl, (1C-8C)Alkoxy, Aryloxy, (1C-8C)Alkylthio, Carboxyl, Carboxylat, (1C-8C)Alkyl, Aryl, Aryl(1C-8C)alkyl, Halo(1C-8C)alkyl.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung können durch eine Selektion von -CH2- für Z und Wasserstoff für R4 in Formel 1 erhalten werden. Für R1 werden bevorzugt Verbindungen mit H, Halogen oder CF3 ausgewählt. Verbindungen, worin R1 in Formel 1 Halogen bedeutet, wobei Chlor am meisten bevorzugt ist, sind besonders potent und selektiv für den ERβ.
  • Eine weitere Variante der Erfindung ist eine nicht steroide Verbindung mit einem 10-Aryl-11H-benzo[b]fluoren Gerüst mit der Formel 2
    Figure 00040001
    Formel 2 wobei:
    Re und 'Re OH sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander verethert oder verestert;
    R1 H, ein Halogen oder CF3 ist;
    R2 und R3 unabhängig voneinander H, ein Halogen, -CF3, -OCF3, ein (1C-8C)alkyl, Hydroxy, (1C-8C)Alkyloxy, Aryloxy, Aryl(1C-8C)alkyl, Halo(1C-8C)alkyl, -O(CH2)mNRaRb, -S(CH2)mNRaRb oder -(CH2)mNRaRb sind, wobei m = 2–4 und Ra, Rb unabhängig voneinander (1C-8C)Alkyl, (2C-8C)Alkenyl, (2C-8C)Alkynyl, oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -OH, (1C-8C)Alkoxy, Aryloxy, Carboxyl, (1C-8C)Alkylthio, Carboxylat, (1C-8C)Alkyl, Aryl, Aryl(1C-8C)alkyl, Halo(1C-8C)alkyl sind oder Ra und Rb eine 3–8 gliedrige Ringstruktur bilden, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, Hydroxy, (1C-8C)Alkoxy, Aryloxy, (1C-8C)Alkylthio, Carboxyl, Carboxylat, (1C-8C)Alkyl, Aryl, Aryl(1C-8C)alkyl, Halo(1C-8C)alkyl.
  • Für Verbindungen mit Formel 3
    Figure 00050001
    Formel 3 werden bevorzugt diejenigen ausgewählt in welchen
    Re und 'Re OH sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander verethert oder verestert;
    R1 H, Halogen, oder CF3 ist;
    R2 O(CH2)mNRaRb, wobei m = 2–3 und Ra, Rb unabhängig voneinander (1C-8C)Alkyl oder (3C-5C)Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit -OH oder Methoxy sind, oder Ra und Rb eine 4–7 gliedrige Ringstruktur bilden, ausgewählt aus der Liste: Azetidin, Pyrrolidin, 3-Pyrrolin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyridin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiazolidin, Homopiperidin, Tetrahydroquinolin and 6-Azabicyclo[3.2.1]octan darstellen, wobei die 4–7 gliedrige Ringstruktur gegebenenfalls substituiert mit -OH, Methoxy, Acetyl, Carboxylat, (1C-3C)Alkyl, Phenyl, Benzyl und Phenylethyl sein kann.
  • Insbesondere wird durch diese Erfindung durch Selektion einer Verbindung mit Formel 4 eine äusserst effektive Verbindung zur Verfügung gestellt:
    Figure 00060001
    Formel 4 worin
    Re und 'Re OH sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander verethert oder verestert;
    R2 (3C-6C)Alkyloxy, -O(CH2)mX (wobei X ein Halogen oder Phenyl und m = 2–4 ist), oder -O(CH2)mNRaRb (wobei m = 2–3 ist), wobei Ra, Rb unabhängig voneinander (1C-5C)Alkyl oder (3C-5C)Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit -OH oder Methoxy sind, oder Ra und Rb eine 4–7 gliedrige Ringstruktur bilden, ausgewählt aus der Liste: Azetidin, Pyrrolidin, 3-Pyrrolin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyridin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiazolidin, Homopiperidin, Tetrahydroquinolin and 6-Azabicyclo[3.2.1]octan darstellen, wobei die 4–7 gliedrige Ringstruktur gegebenenfalls substituiert mit -OH, Hydroxy(1C-2C)Alkyl, Methoxy, Acetyl, Carboxylat, (1C-3C)Alkyl, Phenyl, Benzyl und Phenylethyl sein kann.
  • In denjenigen Fällen, in denen die Verbindung der Formeln 1–4 eine basische Aminfunktion enthalten, kann die Verbindung als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches Salz, wie zum Beispiel als Hydrochlorid, Acetat, Oxalat, Tartrat, Zitrat, Phosphat, Maleat oder Fumarat, verwendet werden.
  • Die Ester- und Ether-Verbindungen in der Sammlung von Verbindungen gemäss der Erfindung haben oft eine Aktivität als Prodrug. Ein Prodrug wird als Verbindung definiert, die sich im Körper eines Empfängers zu einer Verbindung gemäss Formeln 1 bis 4 und zu den freien Hydroxyl Verbindungen der hierin zuvor definierten Verbindungen umwandelt. Bevorzugte Ester- und Ether-Verbindungen sind Carboxylsäureester oder Alkylether an einer oder beiden Hydroxylgruppen und mehr bevorzugte Prodrugs sind (2C-6C)-Carboxylsäureester, wie zum Beispiel Ester der (Iso-)Butansäure, oder (1C-4C)-Alkylether. Im allgemeinen können die Hydroxylgruppen zum Beispiel mit Alkyl*oxy, Alkenyl*oxy, Acyl*oxy, Aroyloxy, Alk*oxycarbonyloxy, Sulfonylgruppen oder Phosphatgruppen substituiert sein, wobei die Länge der Kohlenstoffkette der mit einem Stern (*) bezeichneten Gruppen nicht als exakt limitiert betrachtet wird, während Aroyl im allgemeinen ein Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidyl umfassen, wobei die Gruppen in Fachkreisen wohlbekannte Substitutionen haben können, wie zum Beispiel Alkyl*oxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano und (Mono- oder Dialkyl*-)Amino. Die Länge der Alkyl-, Alkenyl- und Acyl-Gruppen wird abhängig von den erwünschten Eigenschaften der Prodrugs ausgewählt, wobei die längerkettigen Prodrugs mit zum Beispiel Lauryl- oder Caproyl-Ketten geeigneter sind für eine retardierte Freisetzung und Depot Zubereitungen. Es ist bekannt, dass solche Substituenten spontan hydrolysieren oder enzymatisch zu den freien Hydroxylsubstituenten am Gerüst der Verbindung hydrolysiert werden. Solche Prodrugs haben eine biologische Aktivität, die vergleichbar zu den Verbindungen zu welchen sie im Körper der Empfänger umgewandelt werden ist. Die aktive Verbindung, zu welcher eine Prodrug umgewandelt wird, wird die Ausgangsverbindung (parent compound) genannt. Der Beginn der Wirkung und die Dauer der Wirkung sowie die Verteilung im Körper einer Prodrug kann sich von denselben Eigenschaften der Ausgangsverbindung (parent compound) unterscheiden.
  • Substitutionsvarianten der Verbindungen der vorliegenden Verbindung sind für eine ähnliche Verwendung möglich. Eine Substitutionsvariante wird als Verbindung definiert, welche in deren Molekuarstruktur die Struktur gemäss Formel 1 besitzt. Ein Fachmann, der die in der vorliegenden Erfindung bereitgestellte Gruppe von Verbindungen untersucht, wird unverzüglich verstehen, dass eine Modifikation durch einen Substituenten an das Gerüst eine Verbindung mit ähnlicher biologischer Aktivität wie die Verbindung ohne diesen spezifischen Substituenten ergeben kann. Es ist eine allgemeine Praxis in diesem Gebiet solche Substitutionsvarianten auf die erwartete biologische Aktivität zu testen, sodass es eine routinemässige Fertigkeit darstellt, nützliche Substitutionsvarianten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
  • Andere in dieser Beschreibung verwendete Begriffe besitzen folgende Bedeutung:
    Alkyl ist eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Hexyl, Octyl, Capryl oder Lauryl;
    Alkenyl ist eine verzweigte oder unverzweigte Alkenylgruppe, wie zum Beispiel Ethenyl, 2-Butenyl, usw.;
    Alkynyl ist eine verzweigte oder unverzweigte Alkynylgruppe, wie zum Beispiel Ethynyl und Propynyl;
    Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod;
    Aryl ist ein mono- oder polycyclisches, homo- oder heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl oder Pyridinyl; ein monocyclischer Ring mit 6 Atomen wird zur Verwendung bevorzugt;
    Ein Ringsystem oder -struktur bezieht sich auf eine chemische Gruppe, in welcher alle Atome in gebildeten Ringen involviert sind, wobei die Ringe gesättigt oder (teilweise) ungesättigt sein können und C-, O-, S- oder N-Atome umfassen können;
    Aroyl ist Arylcarbonyl wie zum Beispiel eine Benzoylgruppe;
    Alkanoyl bedeutet eine Formyl oder Alkylcarbonylgruppe, wie zum Beispiel Formyl, Acetyl und Propanoyl;
    Acyl ist eine (Substituent-)Carbonylgruppe, wie zum Beispiel ein Aroyl oder Alkanoyl;
    Acyl ist ein -COOH Substituent, wodurch die Verbindung eine organische Säure wird;
    Carboxylat ist ein Ester oder Salz eines Carboxylsubstituenten.
  • Die Präfixe (1C-4C), (2C-4C) usw. haben die allgemeine Bedeutung, dass die Bedeutung der betroffenen Gruppe auf diejenigen mit 1 bis 4, 2 bis 4 usw. Kohlenstoffatome limitiert ist.
  • Das Östrogen-Rezeptoraffinitätsprofil der Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung macht diese für eine Verwendung in Östrogen-Rezeptor bezogenen medizinischen Behandlungen geeignet, in dem diese Verbindungen verbesserte anti-Östrogene, partielle anti-Östrogene, partielle Östrogene oder selektive (partielle) (anti-)Östrogene darstellen. Speziifisch erwähnte Östrogen-Rezeptor bezogene medizinische Behandlungen sind diejenigen für Verhütung oder für eine Behandlung oder Prävention von gutartiger Prostata Hypertrophie, kardiovaskulären Störungen, menopausalen Beschwerden, Osteoporose, Östrogen abhängige Tumorkontrolle oder Beschwerden des Zentralnervensystems, wie zum Beispiel Depression oder Alzeimersche Krankheit. Insbesondere sind diejenigen Verbindungen, die eine selektive Affinität für den ERβ Rezeptor besitzen, geeignet für Östrogen-Rezeptor bezogene medizinische Behandlungen unter verringerten Östrogen bezogenen Nebeneffekten. Dies ist am meisten erwünscht, wenn diese Verbindungen in der Behandlung von Osteoporose, kardiovaskulären Störungen und Beschwerden des Zentralnervensystems, wie zum Beispiel Depression oder Alzeimersche Krankheit, verwendet werden. Eine selektive Blockade der ERβ-Rezeptoren mit Verbindungen dieser Erfindung können dazu verwendet werden, ein bösartiges Tumorwachstum und Hyperplasien zu verhindern und zu reduzieren. Die Rezeptorselektivität hilft Gewebespezifizität zu bewirken. Dasjenige Gewebe, das reich an ERβ-Rezeptoren ist, kann durch ERβ-Rezeptor Antagonisten vor dem Risiko der Wachstumsstimulierung durch östrogene Agonisten geschützt werden. Die letzteren können im Falle von Verabreichung während Östrogen Behandlung endogenen Ursprungs oder exogenen Ursprungs sein, zum Beispiel beim Hormonersatz nach der Menopause. Gewebe, das aufgrund des Vorhandenseins von ERβ-Rezeptoren vom Schutz profitieren kann, ist die Prostata, Testikel (menschlich), Lunge, Darm und Endometrium. Insbesondere kann eine Endometrium Proliferation mittels ERβ-Antagonisten der vorliegenden Erfindung reduziert werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können mittels verschiedener, im allgemeinen im Bereich der organischen Chemie bekannter Verfahren hergestellt werden. Insbesondere können die Syntheserouten in den Schemata und Beispielen verwendet werden.
  • Schema 1. Ein allgemeines Verfahren, das zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung verwendet werden kann.
    Figure 00110001
  • Schema 2
    Figure 00110002
  • Bezugnehmend auf Schema 1 können das Benzofluoren- (Z = CH2) und das Benzanthracen- (Z = CH2CH2) Gerüst auf identische Weise zusammengesetzt werden. In Schritt A adequat substituierte Indanone oder Tetralone werden mit CS2 unter angemessenen basischen Bedingungen behandelt, um eine Dithioketen Funktion (das in der Tat als Carboxylat Äquivalent dient) einzuführen, nach welchem Verfahren eine Reaktion mit einem organometallischen Derivat eines substutierten Benzylhalids (vorzugsweise einem Grignard Derivat) in Schritt B gefolgt von Alkoholyse (Schritt C) zu einem α,β-ungesättigten Ester führt. An diesem Punkt führt eine säurekatalysierte Cyclisation (Schritt D) unverzüglich zum phenolischen Benzofluoren (oder Bezanthracen). Dessen Umwandlung in ein reaktives Zwischenprodukt (wie zum Beispiel ein Triflat) in Schritt E erlaubt die Einführung der erwünschten Funktionalitäten (wie zum Beispiel Arylgruppen, Carboxylate, usw.) mittels bekannter organometallischer Methoden.
  • Falls der erwähnte α,β-ungesättigte Ester zuerst in Schritt F vor der Cyclisierung (Schritt G) hydriert wird, werden die bezeichneten Ketone erhältlich. Diese können leicht in das aromatische Iodid in Schritt H umgewandelt werden. Diese können unter gewissen Bedingungen reaktiver als die zuvorgenannten Triflate sein und stellen wertvolle Alternativen für eine Funktionalisierung (Schritt I in Schema 2) bereit.
  • Ester-Prodrugs können mittels Veresterung von Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen durch Reaktion mit angemessenen Acylchloriden in Pyridin hergestellt werden. Freie Dihydroxy-Verbindungen mit Formel 1 können durch Hydrolyse der Ether-Vorläufer hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso eine pharamzeutische Zusammensetzung umfassend eine nicht-steroide Verbindung gemäss der Erfindung vermischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, wie in der Standard Referenz Gennaro et al., Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, siehe insbesondere Part 5: Pharmaceutical Manufacturing). Geeignete Hilfsstoffe werden z.B. im Handbook of Pharmaceutical Excipients (2nd Edition, Hrsgs. A. Wade and P. J. Weller; American Pharmaceutical Association; Washington; The Pharmaceutical Press; London, 1994) bereitgestellt. Das Gemisch der Verbindungen gemäss der Erfindung und des pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffes kann in feste Dosierungseinheiten, wie zum Beispiel Pillen, Tabletten komprimiert werden oder zu Kapseln oder Zäpfchen verarbeitet werden. Mittels pharmazeutisch geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen ebenso als eine Injektionszubereitung in Form einer Lösung, Suspension, Emulsion oder als ein Spray, z.B. Nasalspray angewendet werden. Zur Herstellung von Dosiseinheiten, z.B. Tabletten, wird die Verwendung von gebräuchlichen Zusatzstoffen wie zum Beispiel Füllmitteln, Farbstoffen, polymeren Bindemitteln und ähnlichem in Betracht gezogen. Im allgemeinen kann jeglicher pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoff, der nicht mit der Funktion der aktiven Verbindungen interagiert, verwendet werden. Die Verbindungen der Erfindung können ebenso in einem Implantat, einem vaginalen Ring, einem Patch, einem Gel und jeglicher anderen Zubereitung für eine retardierte Freisetzung enthalten sein.
  • Geeignete Träger, mit welchen die Zusammensetzungen verabreicht werden können, umfassen in geeigneten Mengen verwendete Laktose, Stärke, Zellulose-Derivate und ähnliche oder Mischungen davon.
  • Zudem betrifft die Erfindung die Verwendung der nicht-steroiden Verbindung gemäss der Erfindung in der Herstellung eines Medikamentes für Östrogen-Rezeptor bezogene Behandlungen und Behandlung von Östrogen-Rezeptor bezogenen Beschwerden wie zum Beispiel peri- und/oder post-menopausale Beschwerden. Demzufolge bezieht sich die Erfindung ebenso auf die medizinischen Indikationen von peri- und/oder post-menopausale (klimakterischen) Beschwerden und Osteoporose, d.h. ein Verfahren zur Behandlung auf dem Gebiet der Hormonersatztherapie (Hormone Replacement Therapy, HRT) umfassend die Verabreichung einer wie hierin zuvor beschriebenen Verbindung (in einer geeigneten pharmazeutischen Dosiseinheit) an einen Patienten, welcher eine Frau ist.
  • Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der nicht-steroiden Verbindung gemäss der Erfindung in der Herstellung eines Medikamentes mit verhütender Aktivität. Demzufolge bezieht sich die Erfindung ebenso auf die medizinische Indikation von Verhütung, d.h. ein Verfahren zur Verhütung das wie es in diesem Gebiet gebräuchlich ist die Verabreichung eines Progestogens und eines Östrogens an ein Subjekt, welches eine Frau oder ein weibliches Tier darstellt, umfasst, wobei das Östrogen eine wie hierin zuvor beschriebene Verbindung darstellt (in einer geeigneten pharmazeutischen Dosiseinheit).
  • Schlussendlich betrifft die Erfindung die Verwendung der nicht-steroiden Verbindung in der Herstellung eines Medikamentes mit selektiver östrogener und/oder anti-östrogener Aktivität, wobei ein solches Medikament im allgemeinen auf dem Gebiet der HRT (Hormonersatztherapie; Hormone Replacement Therapy) geeignet ist.
  • Die Dosismengen der vorliegenden Verbindungen befinden sich in einem für östrogene Verbindungen normalen Bereich, z.B. im Bereich von 0.01 bis 100 mg pro Verabreichung.
  • Die Erfindung wird ferner im folgenden in Bezug auf einige nicht limitierende Beispiele sowie die entsprechenden darin bezogenen Formelschemata illustriert. Die Verbindungen werden mit Nummern (in fett gedrucktem Schrifttyp) identifiziert mit Bezug auf die entsprechenden Nummern in den Schemata. In den Schemata verwendete Abkürzungen: Me bedeutet Methyl, Bn bedeutet Benzyl, ph bedeutet Phenyl, Aryl bedeutet das gemäss Formel 1 substituierte Phenyl.
  • BEISPIELE Beispiel 1 Schema 3
    Figure 00150001
  • Herstellung des Vorläufers 10-Iodo-2,8-dihydroxy-11H-benzo[b]fluorene (4b). 59 ml 4-Methoxybenzyl-magnesium chloride (0.2 M in Diethylether) wurde zu 1 [J. V. Ram and M. Nath, Indian J. Chem. Sect. B; 34, 416–422 (1995)] (11.6 mmol) in 70 ml THF bei 0°C hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 0.5 Stunden bei 20°C gerührt. Das Gemisch wurde in gesättigte wässrige NH4Cl gegossen, mit Diethylether extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt mittels Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden konzentriert und das erhaltene Material wurde in 95 ml Methanol aufgenommen und mit BF3·Et2O (28 mmol) versetzt. Nach 0.5 Stunden wurde die Temperatur auf 65°C erhöht und nach 0.5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit CH2Cl2 extrahiert und die organische Phase mit NaHCO3 (wässrig) gewaschen. Der Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, konzentriert und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert um pures 2 in 45% Ausbeute zu ergeben (Rf = 0.48 Heptan/Ethylacetat (3:2)).
  • Ein Gemisch von 2 (5 mmol) und Palladium auf Kohle (10% Pd (Gew/Gew), 300 mg) in 120 ml Ethanol/Essigsäure (5:1) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 1 Stunde gerührt. Der Katalysator wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert.
  • Der Rückstand wurde in Methansulfonsäure gelöst und bei 90°C für 15 Minuten gerührt wonach das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit NaHCO3 (wässrig) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Chromatoghraphie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat) ergab pures 3 in 85% Ausbeute (Rf = 0.49 Heptan/Ethylacetat (2:1)); Schmp. 96–98°C.
  • Die Verbindung 3 (0.34 mmol) wurde in Ethanol gelöst und 1 ml Hydrazinmonohydrat wurde hinzugegeben. Nach 4 Stunden unter Rückfluss wurde Wasser hinzugegeben und das Hydrazon wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in 1.5 ml Triethylamin aufgenommen und 0.2 g Iod in 0.7 ml THF wurden bei 0°C hinzugegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Toluol verdünnt, in Eiswasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl und gesättigter NaHCO3 (wässrig) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in 8 ml m-Xylol/Toluol (2:1) gelöst, Palladium auf Kohle (10% Gew/Gew, 100 mg) wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde bei 125°C. für 2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, um reines 4a zu ergeben. Verbindung 4a wurde in 30 ml CH2Cl2 gelöst und mit BBr3 (3.5 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde wurden weitere 2.1 mmol BBr3 hinzugegeben. Nach 1.5 Stunden wurde das Gemisch vorsichtig in ges. NaHCO3 (wässrig) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Chromatoghraphie an Kieselgel (Toluol/Ethylacetat) ergab reines 4b in 62% Ausbeute (Rf = 0.50 Toluol/Ethylacetat (4:1)); ESI-MS: M + H = 375.2, M – H = 373.0.
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 5a–v (10-Aryl-2,8-dihydroxy-11H-benzo[b]fluorene)
  • (mit Bezug auf Schema 3)
  • Ein Gemisch des 10-Iodo-benzofluoren Derivates 4 (27 μmol), 3 mg Pd2(dba)3, 0.2·M Na2CO3(wässrig), 30 μmol Arylboronsäure und 1 ml 2-Methoxyethanol wurde für 5 Stunden bei 55°C erhitzt. Ethylacetat und Wasser wurden zum Reaktionsgemisch hinzugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Toluol/Ethylacetat) gereinigt um reines 5a–v zu ergeben (Ausbeuten 14–52%).
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Beispiel 2 Schema 4
    Figure 00190001
  • Verbindung 7a–d
  • Ein Gemisch von 4b (0.94 mmol), Kaliumcarbonat (3.0 mmol) und Benzylbromid (2.1 mmol) in Aceton (10 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt, wonach das Gemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, konzentriert und mittels Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat) gereinigt.
  • Das gereinigte Produkt (0.43 mmol) wurde in 2-Methoxyethanol (16 ml) aufgenommen und Pd2(dba)3 (36 μmol), 3-Hydroxyphenylboronsäure-Pinakolester (0.45 mmol) und Na2CO3 (2 M in Wasser, 2 ml) wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei 60°C gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, konzentriert und mittels Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/Methanol) gereinigt um reines 6 in 56% Ausbeute zu ergeben (Rf = 0.34 Heptan/Ethylacetat (7:3)).
  • Ein Gemisch von 6 (48 μmol), 1-(2-Chloroethyl)pyrrolidin-Hydrochlorid (76 μmol) and Cäsiumcarbonat (0.15 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde für 3 Stunden bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, der organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/Methanol) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden konzentriert und das erhaltene Material wurde in Ethylacetat (3 ml) gelöst. Pd/C (10% Gew/Gew, 25 mg) und drei Tropfen Essigsäure wurden hinzugegeben und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoff Atmosphere für 5 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/Methanol) gereinigt um reines 7a in 22% Ausbeute zu ergeben. (Rf = 0.14 (CH2Cl2/Methanol (9:1)); ESI-MS: M + H = 438.4, M – H = 436.2.
  • Verbindung 7b
  • Verbindung 7b wurde von 6 in 5% Ausbeute auf dieselbe Weise wie für die Herstellung von 7a beschrieben unter Verwendung von 2-Dimethylaminoethyl chlorid-Hydrochlorid hergestellt (Rf = 0.18 CH2Cl2/Methanol (9:1)); ESI-MS: M + H = 412.4, M – H = 410.4
  • Verbindung 7c
  • Verbindung 7c wurde von 6 in 32% Ausbeute auf dieselbe Weise wie für die Herstellung von 7a beschrieben unter Verwendung von 1-(2-Chloroethyl)morpholin-Hydrochlorid anstelle von 1-(2-Chloroethyl)pyrrolidin-Hydrochlorid hergestellt (Rf = 0.21 CH2Cl2/Methanol (9:1)); ESI-MS: M + H = 454.4, M – H = 452.2.
  • Verbindung 7d
  • Verbindung 7d wurde von 6 in 65% Ausbeute auf dieselbe Weise wie für die Herstellung von 7a beschrieben unter Verwendung von 2-Diethylaminoethylchlorid-Hydrochlorid anstelle von 1-(2-Chloroethyl)pyrrolidin-Hydrochlorid hergestellt (Rf = 0.17 CH2Cl2/Methanol (9:1)); ESI-MS: M + H = 440.4, M – H = 438.2.
  • Verbindung 7e
  • Verbindung 7e wurde von 6 in 18% Ausbeute auf dieselbe Weise wie für die Herstellung von 7a beschrieben unter Verwendung von 1-(2-Chloroethyl)piperidin-Hydrochlorid anstelle von 1-(2-Chloroethyl)pyrrolidin-Hydrochlorid hergestellt (Rf = 0.15 CH2Cl2/Methanol (9:1)); ESI-MS: M + H = 452.4, M – H = 450.2
  • Verbindung 9
  • Ein Gemisch von 4a (0.30 mmol), Pd2(dba)3 (0.40 μmol), 4-Hydroxyphenylboronsäure (0.30 mmol) und Natriumcarbonat (2 M in Wasser, 4 ml) in 12 ml 2-Methoxyethanol wurde bei 60°C gerührt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, konzentriert und mittels Chromatographie an Kieselgel (Toluol/Ethylacetat) gereinigt um reines 8 in 65% Ausbeute zu ergeben. (Rf = 0.24 (Toluol/Ethylacetat (8:2)).
  • Verbindung 8 (0.16 mmol) wurde in Toluol (3 ml) gelöst. Natriumhydrid (0.4 mmol) und 1-(2-Chloroethyl)piperidin-Hydrochlorid (0.2 mmol) wurden hinzugegeben und das Gemisch wurde für 3.5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, konzentriert und mittels Chromatographie an Kieselgel (Toluol/Methanol) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, das erhaltene Material (46 μmol) wurde in CH2Cl2 gelöst und mit Ethanthiol (0.62 mmol) und Aluminiumchlorid (95 μmol) versetzt. Der organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, konzentriert und mittels Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/Methanol) gereinigt. um 9 in 22% Ausbeute zu ergeben. (Rf = 0.23 (Toluol/Methanol (85:15)); ESI-MS: M + H = 452.4, M – H = 450.2.
  • Beispiel 3 Schema 5
    Figure 00220001
  • Verbindung 12a
  • Ein Gemisch von 3-Hydroxyphenylboronsäure-Pinacolester 10a (0.68 mmol), Cäsiumcarbonat (0.68 mmol) und 1-Bromo-3-chloropropan (0.80 mmol) in Acetonitril (3 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Cäsiumcarbonat (0.31 mmol) und 1-Bromo-3-chloropropan (0.4 mmol) wurden hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die CH2Cl2-Phase wurde über MgSO4 getrocknet, konzentriert und mittels Chromatographie an Kieselgel (Toluol/Ethylacetat) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in Piperidin gelöst und für 48 Stunden bei 45°C gerührt. Das feste Material (Piperidin·HCl) wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert um 11a in 88% Ausbeute zu ergeben. Rf = 0.05 (Toluol/Ethylacetat (4:1)).
  • Ein Gemisch aus 4b (67 μmol), 11a (86 μmol), PdCl2(dppf)2 (5 μmol) und Natriumcarbonat (2 M in Wasser, 0.25 ml) in 2.5 ml 2-Methoxyethanol wurde bei 90°C gerührt. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, konzentriert und mittels Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/Methanol) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und konzentriert, das Material wurde aus CHCl3 umkristallisiert um 12a in 38% Ausbeute zu ergeben. Rf = 0.42 (CH2Cl2/Methanol (85:15)).
  • Verbindung 12b
  • Ein Gemisch von 4-Hydroxyphenylboronsäure-Pinacolester 10b (0.68 mmol), Kaliumhydroxid (2.1 mmol) und 1-Bromo-3-chloropropan (2.8 mmol) in Methanol (2 ml) wurde für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, konzentriert und mittels Chromatographie an Kieselgel (Toluol/Ethylacetat) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in Piperidin gelöst und über Nacht bei 50°C gerührt. Das feste Material (Piperidin·HCl) wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert um 11b in 80% Ausbeute zu ergeben. Rf = 0.10 (Toluol/Methanol (9:1)).
  • Verbindung 12b wurde von 4a und 11b in 20% Ausbeute auf ähnliche Weise wie in der Herstellung von 12a hergestellt. (Rf = 0.42 (CH2Cl2/Methanol (85:15)); ESI-MS: M + H = 466.4, M – H = 464.6.
  • Verbindung 12c
  • Verbindung 12c wurde von 10a in 25% Ausbeute auf ähnliche Weise wie in der Herstellung von 12a unter Verwendung von 1-Bromo-4-chlorobutan anstelle von 1-Bromo-3-chloropropan hergestellt. (Rf = 0.21 (CH2Cl2/Methanol (8:2)); ESI-MS: M + H = 480.6, M – H = 478.2.
  • Verbindung 12d
  • Zu einem Gemisch von 1,4-Diiodobutan (5 mmol) und Cäsiumcarbonat (0.68 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde portionenweise 4-Hydroxyphenylboronsäure- Pinacolester 10b (0.68 mmol) bei 40°C hinzugegeben. Nach 2.5 Stunden wurde Wasser hinzugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, konzentriert und mittels Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Toluol) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in Piperidin gelöst und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das feste Material (Piperidin·HCl) wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert um 11d in 32% Ausbeute zu ergeben. Rf = 0.55 (Toluol/Methanol (8:2)). Verbindung 12d wurde auf ähnliche Weise wie zur Herstellung von 12a beschrieben ausgehend von 4b und 11d in 13% Ausbeute. Rf = 0.22 (CH2Cl2/Methanol (8:2)); ESI-MS: M + H = 480.4, M – H = 478.2.
  • Beispiel 4 Schema 6
    Figure 00240001
  • Verbindung 14
  • Ein Gemisch von 2.03 mmol 1,3-Dibromopropan und 1.02 mmol Kaliumcarbonat in 10 ml Aceton wurden auf 40°C erwärmt. Zu dieser Lösung wurden 0.51 mmol 13 in 10 ml Aceton tropfenweise hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C für 23 Stunden gerührt. Ein zusätzliches Gemisch von 2.03 mmol 1,3-Dibromopropan und 1.02 mmol Kaliumcarbonat in 5 ml Aceton wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat und Wasser aufgenommen, mit Wasser und gesättigter NaCl Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat) gereinigt, um reines 14 in 65% Ausbeute zu ergeben.
    Rf = 0.64 (Heptan/Diethylether (7:3)).
  • Verbindung 15a
  • 82 μmol 14 wurden in 6 ml trockenem CH2Cl2 gelöst. 327 μmol BF3·S(CH3)2 wurden hinzugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/Methanol) gereinigt, um reines 15a in 93% Ausbeute zu ergeben.
    Rf = 0.47 (CH2Cl2/Methanol (9:1)).
  • Verbindung 15b
  • 22 μM des Bromid 14 wurden für 1.5 Stunden mit 100 μM LiAlH4 in THF unter Rückfluss erhitzt. Wasser und Ethylacetat wurden zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol) gereinigt, um die reine 3'-O-Propyl-Verbindung 15b in 37% Ausbeute zu ergeben. Rf = 0.40 (Heptan/Ethylacetat 7:3).
  • Verbindung 15c
  • 54 μM der Verbindung 13 wurden mit 1.7 mM 1-Bromo-3-phenylpropan in Anwesenheit von 1.7 mM K2CO3 in 3 ml Aceton bei Raumtemperatur reagiert.
  • Nach 24 Stunden wurden die Salze mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert und wieder in Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wurde mit Wasser extrahiert, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat) gereinigt (Ausbeute = 88%).
  • 47 μM des erhaltenen Produktes wurden mit 1.9 mM (CH3)3S·BF3 in CH2Cl2 für eine Nacht demethyliert. Ethylacetat und Wasser wurden zum Reaktionsgemisch hinzugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat) gereinigt, um die reine Verbindung 15c in 57% Ausbeute zu ergeben. Rf = 0.7 (Heptan/Ethylacetat 8:2).
  • Beispiel 5 Schema 7
    Figure 00270001
  • 2,8-Dimethoxy-10-hydroxy-11H-benzo[b]fluoren (Verbindung 16)
  • Die Verbindung 2,8-Dimethoxy-10-hydroxy-11H-benzo[b]fluoren (Verbindung 16) wurde ausgehend vom entsprechenden Ester wie hierin zuvor für Schritt 4 in Schema 1 erläutert hergestellt. Eine Menge von 3g des entsprechenden ungesättigten Esters wurde in kleinen Portionen über wenige Minuten hinweg zu 30 ml Methansulfonsäure bei 60°C hinzugegeben. Nach halbstündigem Rühren war die Kristallisation beendet. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und für eine weitere ½ Stunde gerührt. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und ausgiebig über P2O5 getrocknet um 2.2 g der Verbindung 16 zu ergeben. (Rf = 0.38 (Heptan/Ethylacetat 7/3). NMR (DMSO) 3.82, 3.88 (2 × 3, s, OCH3), 3.95 (s, 2, CH2), 9.57 (s, 1, OH), 6.97, 7.11, 7.20, 7.55, 7.51, 7.75, 7.80 (7H's, aromatische Protonen).
  • 5-Chloro-2,8-dimethoxy-10-hydroxy-11H-benzo[b]fluoren (Verbindung 17)
  • Zu einer Lösung von 800 mg der Verbindung 16 in 10 ml DMF wurden 850 mg 2,2,3,4,5,6-Hexachlorocyclohexa-3,5-dien in kleinen Portionen über 5 Minuten hinweg hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt und dann in 50 ml Wasser gegossen. Das dunkle Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert und mittels Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat als Eluiermittel) gereinigt um 380 mg 17 als brauner Festkörper zu ergeben; Rf = 0.38 (Heptan/Ethylacetat 6/4), Rf (Ausgangsmaterial) 0.44. NMR (DMSO) 3.85, 3.92 (2 × s, 6, OCH3), 4.03 (s, 2, CH2), 7.03, 7.30, 8.13, 8.38 (2 × AB, 4, Ar-H), 7.25, 7.61 (2 × br. s, 2, Ar-H).
  • Verbindung 18
  • Zu einer Lösung von 900 mg von 17 in 8 ml Pyridin wurden bei 0°C 700 μl Trifluoromethansulfonsäureanhydrid hinzugegeben. Es wurde für 1 Stunde bei RT gerührt und anschliessend auf Wasser gegossen und für weitere 15 Min gerührt, gefolgt von Filtration des Rohproduktes. Reinigung wurde mittels Chromatographie an Kieselgel erzielt um 800 mg des Triflats 18 zu ergeben; Schmp. 165–168°C. NMR (CDCl3) 3.90, 3.96 (2 × s, 6, OCH3), 4.18 (s, 2, CH2), 7.0, 7.09, 7.29, 7.35, 8.11, 8.47 (6H, Ar-H).
  • Verbindung 19
  • Ein Gemisch von 210 mg des Triflats 18, 220 mg 3-Hydroxyphenylpinacolboran, 200 mg K3PO4, 15 mg As(PPh)3, 15 mf PdCl2·PPh3, 0.5 ml Wasser und 5 ml Dioxan wurde für 1.5 Stunden unter einer Stickstoff Atmosphäre auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie ders erhaltenen Materials ergab 215 mg 19 als ein amorphes Produkt; Rf = 0.35 (Heptan/Ethylacetat 7/3), Schmp. 184–185°C. NMR (CDCl3) 3.74, 3.87 (s, 6, OCH3), 3.80 (s, 2, CH2), 6.82–7.0 (m, 6, Ar-H), 7.25, 7.40, 8.38, 8.53 (4H, Ar-H).
  • Verbindung 20
  • Ein Gemisch von 200 mg 19, 500 mg K2CO3 in Pulverform, 1.25 ml 1,3-Dibromopropan und 10 ml Acetonitril wurden für 3 Stunden auf 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat) gereinigt, um 220 mg 20 zu ergeben; Rf = 0.63 (Heptan/Ethylacetat 7/3), NMR (CDCl3) 3.65 (t, 3, CH2Br), 2.33 (m, 2, CH2), 4.13 (t, 2, CH2O), 3.78 (s, 2, CH2).
  • Verbindung 21
  • Zu einer Lösung von 220 mg 20 in 7 ml Methylenchlorid wurden 1.5 ml BF3·Dimethylsulfid Komplex hinzugegeben. Das Gemisch wurde gerührt bis die Reaktion abgeschlossen war (5 Stunden). Die Reaktion wurde in Wasser gegossen und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie ergab 210 mg 21 als farbloses amorphes Material; Rf = 0.25 (Heptan/Ethylacetat 7/3), NMR (CDCl3) 3.67 (t, 3, CH2Br), 2.33 (m, 2, CH2), 4.15 (t, 2, CH2O), 3.77 (s, 2, CH2).
  • Verbindung 22
  • Ein Gemisch von 70 mg 21, 0.3 ml 1,2,5,6-Tetrahydropyridin und 3 ml Acetonitril wurde für ½ Stunde auf 55°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 5% NaHCO3 gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Zur Reinigung wurde das Produkt über eine kurze Kieselgel-Säuöe gelassen (CH2Cl2/CH3OH). Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung einer Lösung der freien Base in Methanol/Ether mit 1 M HCl/Ether in das HCl Salz umgewandelt. Das so erhaltene Hydrochloridsalz wurde aus Wasser gefriergetrocknet, um 45 mg des amorphen 22 zu ergeben. NMR (DMSO) 9.77, 9.82 (2 × s, 2, OH's), 5.70 and 5.88 (2 × m, 2, Tetrahydropyridin), 8.32, 8.20, 7.52, 7.21, 7.08, 6.98, 6.87 (10, aromatische H's).
  • Beispiel 6 Schema 8
    Figure 00300001
  • 3,9-Dimethoxy-7-hydroxy-5,6-dihydro-benz[α]anthracen (Verbindung 23) und 12-Chloro-3,9-dimethoxy-7-hydroxy-5,6-dihydro-benz[α]anthracen (Verbindung 24)
  • Die Verbindung 3,9-Dimethoxy-7-hydroxy-5,6-dihydro-benz[α]anthracen (Verbindung 23) wurde analog zu Verbindung 16 in Beispiel 5 hergestellt. Zu einer Lösung von 600 mg 23 in 10 ml DMF wurde 600 mg 2,2,3,4,5,6-Hexachlorocyclohexa-3,5-dien in Portionen hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann für 4 Stunden bei 40°C gerührt. Dann wurde die Reaktion in Wasser gegossen und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Rohmaterial wurde über eine Kieselgel-Säule passiert (Heptan/Ethylacetat) und schliesslich mit Heptane-Diisopropylether titriert um 280 mg 24 als orange Kristalle zu ergeben; Schmp. 140–141°C, Rf = 0.28 (Heptan/Ethylacetat 7/3), Ausgangsmaterial Rf 0.30.
  • Verbindung 25
  • Zu einer Lösung von 300 mg von 24 in 3 ml Pyridin wurden 200 μl Triflat-Anhydrid hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei RT gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Produkt wurde über Kieselgel gereinigt um 220 mg 25 als weisser Festkörper zu ergeben; Schmp. 122–124°C; Rf = 0.70 (Heptan/Ethylacetat 7/3).
  • Verbindung 26
  • Ein Gemisch von 210 mg 25, 220 mg 3-Hydroxyphenylpinacolboran, 200 mg K3PO4, 15 mg (PPh3)As, 15 mg PdCl2(PPh3)2, 0.5 ml Wasser und 5 ml Dioxan wurde für 1.5 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie über Kieselgel ergab 215 mg 26 als ein Öl; Rf = 0.28 (Heptan/Ethylacetat 7/3), NMR (DMSO) 2.56 (4, CH2CH2), 3.67, 3.80 (2 × s, 6, OCH3), 8.32, 8.18, 7.33, 6.93, 6.70 (10, Ar-H's), 9.64 (s, 1, OH).
  • Verbindung 27
  • Ein Gemisch von 215 mg 26, 500 mg K2CO3, 1.2 ml 1,3-Dibromopropan und 10 ml Acetonitril wurden für 2.5 Stunden auf 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie ergab 220 mg 27 als farbloses Öl; Rf = 0.60 (Heptan/Ethylacetat 7/3), NMR (CDCl3) 2.60 (m, 4, CH2CH2), 2.30 (m, 2, CH2), 3.60 (t, 2, CH2Br), 4.13 (t, 2, CH2O), 3.72, 3.87 (2 × s, 6, OCH3).
  • Verbindung 28
  • Zu einer Lösung von 190 mg 27 in 7 ml Methylenchlorid wurden 1.5 ml BF3·Dimethylsulfid Komplex hinzugegeben. Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie des Rohmaterials ergab 150 mg von in wesentlichem reinem 28; Rf = 0.20 (Heptan/Ethylacetat 7/3), NMR (DMSO) 2.27 (m, 2, CH2), 2.50 (m, 4, CH2CH2), 3.68 (t, 2, CH2Br), 4.12 (t, 2, CH2O), 9.68, 9.82 (2 × s, 2, OH).
  • Verbindung 29
  • Ein Gemisch von 60 mg 28, 0.4 ml Pyrrolidin und 3 ml Acetonitril wurde für ½ Stunde auf 50°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 5% NaHCO3 gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Zur Reinigung wurde das Produkt über eine kurze Kieselgel-Säule passiert (CH2Cl2/CH3OH als Eluiermittel) und dann durch Behandlung mit 1 M HCl/Ether in das HCl Salz umgewandelt. Das erhaltene Hydrochlorid wurde aus Wasser gefriergetrocknet um 35 mg 29 zu ergeben; Rf 0.20 (CH2Cl2/CH3OH/HOAc 90/10/1); NMR (DMSO) 9.70 and 9.82 (2 × s, 2H, OH's), 8.22, 8.05, 7.48, 7.17, 7.06, 6.88, 6.84, 6.76, 6.70, 6.62 (m, 10H, Ar-H's), 4.10 (t, 2, CH2O).
  • Beispiel 7 Schema 9
    Figure 00330001
  • Verbindung 30
  • Ein Gemisch von 300 mg der Verbindung 13, 900 mg K2CO3 in Pulverform, 2 ml 1,2-Dibromopropan und 8 ml Acetonitril wurden für 16 Stunden auf 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Heptan/Ethylacetat) um 310 mg 30 zu ergeben; Rf = 0.50 (Heptan/Ethylacetat 7/3), NMR (CDCl3) 3.67 (t, 3, CH2Br), 4.35 (t, 2, CH2O), 3.79 (s, 2, CH2), 3.75, 3.87 (2 × s, 6, OCH3).
  • Verbindung 31
  • Zu einer Lösung von 310 mg 30 in 6 ml Methylenchlorid wurden 2 ml BF3·Dimethylsulfid Komplex hinzugegeben. Das Gemisch wurde gerührt bis die Reaktion abgeschlossen war (5 Stunden). Die Reaktion wurde in Wasser gegossen und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Chromatographie ergab 290 mg 31 als farbloses amorphes Material; Rf = 0.19 (Heptan/Ethylacetat 7/3), NMR (CDCl3) 3.67 (t, 3, CH2Br), 4.35 (t, 2, CH2O), 3.76 (s, 2, CH2).
  • Verbindung 32
  • Ein Gemisch von 60 mg 31, 0.3 g 2-Pyrimidinylpiperazin und 2 ml Acetonitril wurde für 16 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Material wurde über eine kurze Kieselgel-Säule passiert (CH2Cl2/CH3OH als Eluiermittel) um im wesentlichen reines 32 als freie Base zu ergeben. Dieses wurde in einer geringen Menge Ethylacetat gelöst und mit 1 M HCl in Ether behandelt um das HCl Salz zu ergeben. Dieses wurde aus Wasser gefriergetrocknet um 48 mg des amorphen HCl Salzes 32 zu ergeben. Rf 0.82 (CH2Cl2-CH3OH-Essigsäure 9/1/0.1); NMR (DMSO) 4.50 (m, 2, CH2O), 6.76, 6.84, 6.88, 6.96, 7.05, 7.09, 7.16, 7.21, 7.55, 8.21, 8.32, 8.44 (resp. 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 2H's; Ar-H's).
  • Beispiel 8
  • Biologische Aktivität
  • Die Bestimmung der kompetitiven Bindung an den zytoplasmischen, menschlichen Östrogen-Rezeptor α oder β von rekombinanten CHO Zellen wurde verwendet um die relative Affinität (Verhältnis der Wirkungsstärke) einer Testverbindung für Östrogen-Rezeptoren, die im Zytosol von rekombinanten Chinesischen Hamster-Ovarien-Zellen (Chinese Hamster Ovary (CHO) cells) vorhanden sind, und die stabil mit dem menschlichen Östrogen-Rezeptor α (hERα) oder β. Rezeptor (hERβ) transfiziert wurden im Vergleich mit 17β-Östradiol (E2).
  • Die östrogene und antiöstrogene Aktivität der Verbindungen wird in einem in vitro Bioassay mit rekombinanten Chinesischen Hamster-Ovarien-Zellen (Chinese Hamster Ovary (CHO) cells), die mit dem menschlichen Östrogen-Rezeptor α (hERα) oder β Rezeptor (hERβ), dem Ratten Oxytocin Promotor (RO und dem Luciferase Reporter-Gen (LUC) stabil co-transfiziert wurden, bestimmt. Die östrogene Aktivität (Potenz-Verhältnis) einer Testverbindung, um die Transaktivierung des Luciferase Enzymy mittels der Östrogen-Rezeptoren hERα oder hERβ zu stimulieren, wird mit dem Standard Östrogen Estradiol verglichen. Die antiöstrogene Aktivität (Verhältnis der Wirkungsstärke) einer Testverbindung, um die Transaktivierung des Luciferase Enzymy mittels der Östrogen-Rezeptoren hERα oder hERβ zu hemmen, wird mit dem Standard ICI 164.384 (= (7α,17β)-N-Butyl-3,17-dihydroxy-N-methylestra-1,3,5(10)-trien-7-undecanamide) verglichen. Resultate
    Figure 00360001
    • +:
    > 5% (relativ zu ICI)
    ++:
    > 40%
    +++:
    > 100%

Claims (8)

  1. Eine Verbindung mit der Formel 1
    Figure 00370001
    Formel 1 wobei: Re und 'Re OH sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander verethert oder verestert; Z -CH2- oder -CH2CH2- ist; R1 H, ein Halogen, CF3, oder ein (1C-4C)Alkyl ist; R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, ein Halogen, -CF3, -OCF3, ein (1C-8C)Alkyl, Hydroxy, (1C-8C)Alkyloxy, Aryloxy, Aryl(1C-8C)alkyl, Halo(1C-8C)alkyl, -O(CH2)mX, wobei X ein Halogen oder Phenyl und m = 2–4 ist; -(CH2)mNRaRb, -S(CH2)mNRaRb oder -(CH2)mNRaRb sind, wobei m = 2–4 und Ra, Rb unabhängig voneinander (1C-8C)Alkyl, (2C-8C)Alkenyl, (2C-8C)Alkynyl, oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -OH, (1C-8C)Alkoxy, Aryloxy, Carboxyl, (1C-8C)Alkylthio, Carboxylat, (1C-8C)Alkyl, Aryl, Aryl(1C-8C)alkyl, Halo(1C-8C)alkyl sind oder Ra und Rb eine 3–8 gliedrige Ringstruktur bilden, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, Hydroxy, Hydroxy(1C-4C)alkyl, (1C-8C)Alkoxy, Aryloxy, (1C-8C)Alkylthio, Carboxyl, Carboxylat, (1C-8C)Alkyl, Aryl, Aryl(1C- 8C)alkyl, Halo(1C-8C)alkyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z -CH2- und R4 H ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 H, ein Halogen oder CF3 ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Halogen ist.
  5. A Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 H ist; R3 H ist; R2 (3C-6C)Alkyloxy, -O(CH2)mX, wobei X ein Halogen oder Phenyl und m = 2–3 ist, oder -O(CH2)mNRaRb, wobei m = 2–3 und Ra, Rb unabhängig voneinander (1C-5C)Alkyl oder (3C-5C)Alkenyl sind, gegebenenfalls substituiert mit OH oder Methoxy, oder Ra und Rb eine 4–7 gliedrige Ringstruktur ausbilden, die aus der Liste ausgewählt sind: Azetidin, Pyrrolidin, 3-Pyrrolin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyridin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiazolidin, Homopiperidin, Tetrahydroquinolin und 6-Azabicyclo[3.2.1]oktan, wobei die 4–7 gliedrige Ringstruktur gegebenenfalls substituiert sein kann mit OH, Hydroxy(1C-2C)alkyl, Methoxy, Acetyl, Carboxylat, (1C-3C)Alkyl, Phenyl, Benzyl, und Phenylethyl.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Medikament.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1–5 für die Herstellung eines Medikamentes zum Einsatz in Östrogen-Rezeptor bezogenen Behandlungen.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–6.
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