DE60305450T2 - Substituierte 10-Aryl-11H-Benzo(b)bluorene für selektive Effekte auf Östrogen-Rezeptoren - Google Patents

Substituierte 10-Aryl-11H-Benzo(b)bluorene für selektive Effekte auf Östrogen-Rezeptoren Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine nicht-steroide Verbindung mit selektiver Affinität für Östrogen-Rezeptoren und ein Verfahren für die selektive Östrogen-Rezeptor-Modulation (SERM) mit solch einer Verbindung und auf die Verwendung von solch einer Verbindung für die Herstellung einer Medizin für Östrogen-Rezeptor-bezogene Behandlungen.
  • Verbindungen mit Affinität für Östrogen-Rezeptoren sind seit langem nützlich bei der Behandlung einer Vielzahl von medizinischen Indikationen und in Regimen für Verhütung. Trotz der langen Geschichte auf diesem technischen Gebiet besteht immer noch die Notwendigkeit für effektivere, sicherere und ökonomischere Verbindungen als die Bestehenden. Dieses Bedürfnis ist drückender angesichts von und in Bezug auf den Fortschritt bei der Gesundheitsvorsorge in anderen Bereichen, was zu einer ansteigenden längeren Lebensdauer geführt hat. Dies ist insbesondere ein Problem für Frauen, bei denen der Abfall an östrogenen Hormonen in der Menopause drastisch ist und negative Konsequenzen für sowohl die Knochenstärke als auch kardiovaskuläre Funktionen hat. Für die Steuerung oder Vermeidung von östrogen-empfindlichem Tumorwachstum werden Verbindungen benötigt, die Antagonisten, teilweise Antagonisten oder gewebeselektive Agonisten für Östrogen-Rezeptoren sind.
  • Die Entdeckung von Untertypen von Östrogen-Rezeptoren, wobei es eine α-subtype (ERα) und eine β-subtype (ERβ) von solchen Rezeptoren gibt (Mosselman et al., FEBS Letters Band 392 (1996), Seiten 49-53 wie auch EP-A-0 798 378) gibt die Möglichkeit, eine bestimmte Subtype von diesen zwei Rezeptoren in selektiverer Weise zu beeinflussen, immanent in wirksameren Behandlungen oder Behandlungen mit weniger Nebenwirkungen resultierend. Da diese Rezeptoren eine unterschiedlichere Verteilung in menschlichem Gewebe aufweisen, ist das Auffinden von Verbindungen, die eine selektive Affinität für eine der beiden aufweist, ein wesentlicher technischer Fortschritt, der es möglich macht, eine selektiverere Behandlung in Östrogen-Rezeptor-bezogenen medizinischen Behandlungen zu liefern, wie diejenigen der Verhütung und die Behandlung für menopausale Beschwerden, Osteoporose, und östrogenabhängige Tumorsteuerung, mit einem geringeren Gewicht an östrogen-bezogenen Nebenwirkungen.
  • In der WO 01/72713 sind einige Verbindungen mit einem ungesättigten oder teilweise ungesättigten Vier-Ring-Skelett mit Hydroxyl-Substitutionen an spezifischen Orten beschrieben, d.h. 2,8-Dihydroxy-11H-benzo[b]fluoren und 3,9-Dihydroxy-5,6-dihydrobenz[a]anthrazen. Manche Aryl-substituierte Derivate dieser Verbindungen besitzen einen hohen Antagonismus für ERβ und können auch einen ERα Antagonismus oder einen ERα Agonismus aufzeigen, wie es in der nicht vorveröffentlichten Patentanmeldung WO 02/16316 veröffentlicht ist. Im letztgenannten Dokument sind Verbindungen definiert, welche die Formel haben
    Figure 00020001
    wobei:
    Re und 'Re OH sind, optional unabhängig verethert oder verestert;
    Y -CH2- oder -CH2CH2- ist,
    R1 H, ein Halogen, CF3, oder (1C-4C)alkyl ist;
    R6, R7 und R8 unabhängig H, ein Halogen, -CF3, -OCF3, (1C-8C)alkyl, hydroxy, (1C-8C)alkyloxy, aryloxy, aryl(1C-8C)alkyl, halo(1C-8C)alkyl, -O(CH2)mX, wobei X ein Halogen oder phenyl und m = 2-4 ist; -O(CH2)mNRcRd, -S(CH2)mNRcRd oder -(CH2)mNRcRd ist, wobei m = 2-4 und wobei Rc, Rd unabhängig voneinander (1C-8C)alkyl, (2C-8C)alkenyl, (2C-8C)alkynyl, oder aryl ist, optional substituiert mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -OH, (1C-8C)alkoxy, aryloxy, carboxyl, (1C-8C)alkylthio, carboxylat, (1C-8C)alkyl, aryl, aryl(1C-8C)alkyl, halo(1C-8C)alkyl; oder Rc und Rd eine 3-8 elementige Ringstruktur bilden, optional substituiert mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, hydroxy, hydroxy(1C-4C)alkyl, (1C-8C)alkoxy, aryloxy, (1C-8C)alkylthio, carboxyl, carboxylat, (1C-8C)alkyl, aryl, aryl(1C-8C)alkyl, halo(1C-8C)alkyl.
  • Die Erfindung macht eine Verbindung verfügbar, welche die Formel 1 hat,
    Figure 00030001
    wobei
    Re und 'Re OH sind, optional unabhängig verethert oder verestert;
    Z -C(R4, R5)- ist, wobei R4 und R5 unabhängig (1C-2C)alkyl sind oder zusammen einen spiro(3C-5C)cycloalkyl bilden;
    R1 H, ein Halogen, CF3, oder (1C-4C)alkyl ist;
    R2 und R3 unabhängig H, ein Halogen, -CF3, -OCF3, (1C-8C)alkyl, hydroxy, (1C-8C)alkyloxy, aryloxy, aryl(1C-8C)alkyl, halo(1C-8C)alkyl, -O(CH2)mX, wobei X ein Halogen oder phenyl und m = 2-4 ist; -O(CH2)mNRaRb, -S(CH2)mNRaRb Oder -(CH2)mNRaRb ist, wobei m = 2-4 und wobei Ra, Rb unabhängig voneinander (1C-8C)alkyl, (2C-8C)alkenyl, (2C-8C)alkynyl, oder aryl ist, welches alkyl, alkenyl und aryl optional substituiert sein kann mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -OH, (1C-8C)alkoxy, aryloxy, carboxyl, (1C-8C)alkylthio, carboxylat, (1C-8C)alkyl, aryl, aryl(1C-8C)alkyl oder halo(1C-8C)alkyl; oder Ra und Rb eine 3-8 elementige Ringstruktur bilden, optional substituiert mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, hydroxy, hydroxy(1C-4C)alkyl, (1C-8C)alkoxy, aryloxy, (1C-8C)alkylthio, carboxyl, carboxylat, (1C-8C)alkyl, aryl, aryl(1C-8C)alkyl, halo(1C-8C)alkyl.
  • Es sind so als ein Ausführungsbeispiel dieser Erfindung Verbindungen gefunden worden, welche die Formel 2 haben
    Figure 00040001
    wobei
    Re und 'Re OH sind, optional unabhängig verethert oder verestert;
    R1 H, ein Halogen, CF3, oder (1C-4C)alkyl ist;
    R2 und R3 unabhängig H, ein Halogen, -CF3, -OCF3, (1C-8C)alkyl, hydroxy, (1C-8C)alkyloxy, aryloxy, aryl(1C-8C)alkyl, halo(1C-8C)alkyl, -O(CH2)mX, wobei X ein Halogen oder phenyl und m = 2-4 ist; -O(CH2)mNRaRb, -S(CH2)mNRaRb Oder -(CH2)mNRaRb ist, wobei m = 2-4 und wobei Ra, Rb unabhängig voneinander (1C-8C)alkyl, (2C-8C)alkenyl, (2C-8C)alkynyl, oder aryl ist, welches alkyl, alkenyl und aryl optional substituiert sein kann mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -OH, (1C-8C)alkoxy, aryloxy, carboxyl, (1C-SC)alkylthio, carboxylat, (1C-8C)alkyl, aryl, aryl(1C-8C)alkyl oder halo(1C-8C)alkyl; oder Ra und Rb eine 3-8 elementige Ringstruktur bilden, optional substituiert mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, hydroxy, hydroxy(1C-4C)alkyl, (1C-8C)alkoxy, aryloxy, (1C-8C)alkylthio, carboxyl, carboxylat, (1C-8C)alkyl, aryl, aryl(1C-8C)alkyl, halo(1C-8C)alkyl,
    R4 und R5 unabhängig voneinander (1C-2C)alkyl sind oder zusammen einen spiro(3C-5C)cycloalkyl bilden.
  • Diese Verbindungen, die einen hohen selektiven Antagonismus für ERβ aufweisen, können zusätzlich eine verbesserte Resistenz für eine oxidative Attacke aufweisen, indem sie eine Alkyl-Substitution an der Position 11 des 11H-Benzo[b]Fluoren-Skeletts aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung macht weiterhin die folgende Gruppe von sehr nützlichen Verbindungen verfügbar, bei denen es sich um eine Verbindung handelt, die die Formel 3 hat,
    Figure 00060001
    wobeo
    Re und 'Re OH sind, optional unabhängig vereshert oder verestert;
    Z -C(R3,R4)- ist, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander (1C-2C)alkyl sind oder zusammen einen spiro(3C-5C)cycloalkyl bilden;
    R1 H, ein Halogen, CF3, oder (1C-4C)alkyl ist;
    R2 -O(CH2)mNRaRb, -S(CH2)mNRaRb Oder -(CH2)mNRaRb ist, wobei m = 2-4 und wobei Ra, Rb unabhängig voneinander (1C-8C)alkyl, (2C-8C)alkenyl, (2C-8C)alkynyl, oder aryl ist, welches alkyl, alkenyl und aryl optional substituiert sein kann mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -OH, (1C-8C)alkoxy, aryloxy, carboxyl, (1C-8C)alkylthio, carboxylat, (1C-8C)alkyl, aryl, aryl(1C-8C)alkyl oder halo(1C-8C)alkyl; oder Ra und Rb eine 3-8 elementige Ringstruktur bilden, optional substituiert mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, hydroxy, hydroxy(1C-4C)alkyl, (1C-8C)alkoxy, aryloxy, (1C-8C)alkylthio, carboxyl, carboxylat, (1C-8C)alkyl, aryl, aryl(1C-8C)alkyl, halo(1C-8C)alkyl.
  • Spezifischere Ausführungsbeispiele der vorstehend erwähnten Ausführungsbeispiele können durch Auswahl von H, einem Halogen oder CF3 für R1 erhalten werden. Verbindungen mit den Formeln, bei denen R1 Halogen ist, von denen Chlor am meisten bevorzugt ist, sind insbesondere potent und selektiv für ERβ.
  • In denjenigen Fällen, dass eine Verbindung gemäss der Erfindung eine basische Amin-Funktion aufweist, kann die Verbindung als eine freie Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches Salz wie Kochsalz, Acetat, Oxalat, Tartrat, Citrat, Phosphat, Maleat oder Fumarat eingesetzt werden.
  • Die Ester- und Etherverbindungen in der Sammlung der Verbindungen gemäss der Erfindung haben oft eine Aktivität als Prodrug. Ein Prodrug ist definiert als eine Verbindung, die in dem Körper eines Empfängers in eine Verbindung umgewandelt wird, wie diese durch die Formeln 1-4 definiert ist und in freie Hydroxyl-Verbindungen der oben genannten Verbindungen. Bevorzugte Ester- und Ether-Prodrugs sind Carbonsäure-Ester oder Alkylether auf einem oder beiden Hydroxyl-Gruppen, und besonders bevorzugte Prodrugs sind (2C-6C) Karbonsäure-Ester, wie Ester der (iso) Butanolsäure oder (1C-4C) Alkyl-Ether. Allgemein können die Hydroxy-Gruppen beispielsweise durch Alkyl*oxy, Alkenyl*oxy, Acyl*oxy, Aroyloxy, Alk*oxycarbonyloxy, Sulfonyl-Gruppen oder Phosphat-Gruppen ersetzt werden, wobei die Kohlenstoffkettenlänge der Gruppen, die mit einem Stern (*) bezeichnet sind, nicht scharf begrenzt ist, während Aroyl im Allgemeinen eine Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidyl-Gruppe umfasst, welche Gruppensubstitutionen haben können, die im Stand der Technik üblich sind, wie Aklyl*oxy, Hydroxy, Halogen, Stickstoff, Cyano und (Mono- oder Dialkyl*-)amino. Die Länge der Alkyl, Alkenyl und Acyl-Gruppen wird ausgewählt in Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften der Prodrugs, wohingegen die längerkettigen Prodrugs mit beispielsweise Lauryl- oder Caproyl-Ketten für die fürtgesetzte Freisetzung und Depotpräparate geeigneter sind. Es ist bekannt, dass solche Substituenten spontan hydrolysieren oder enzymatisch hydrolysiert werden zu freien Hydroxyl-Substituenten auf dem Skelett der Verbindung. Solche Prodrugs werden eine biologische Aktivität aufweisen, die den Verbindungen ähnelt, in die sie in dem Körper der Empfänger umgewandelt werden. Die aktive Verbindung, in welche ein Prodrug gewandelt wird, wird die Elternverbindung genannt. Das Einsetzen der Wirkung und die Dauer der Wirkung, sowohl als auch die Verteilung in den Körper bei einer Prodrug kann von solchen Eigenschaften der Elternverbindung abhängen.
  • Andere Begriffe, die in dieser Beschreibung verwendet werden, haben die folgende Bedeutung:
    Alkyl ist eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Sec-butyl, Tert-Butyl, Hexyl, Octyl, Capryl oder Lauryl;
    Alkenyl ist eine verzweigte oder unverzweigte Alkenyl-Gruppe, wie Ethenyl, 2-butenyl, etc.;
    Alkynyl ist eine verzweigte oder unverzweigte Alkynyl-Gruppe, wie Ethynyl und Proynyl;
    Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod;
    Aryl ist ein mono- oder polyzyklisches, homo- oder heterozyklisches aromatisches Ringsystem, wie Phenyl, Naphtyl oder Pyridinyl; ein monozyklischer Ring mit sechs Atomen ist für den Einsatz bevorzugt; Ringsystem oder -Struktur wird auf eine chemische Gruppe bezogen, bei der alle Atome involviert sind, um Ringe auszubilden, welche Ringe gesättigt oder (teilweise) ungesättigt sein können und C, O, S oder N-Atome enthalten können;
    Aroyl ist Arylcarbonyl, wie eine Benzoyl-Gruppe;
    Alkanoyl bedeutet eine Formel- oder Alkylcarbonyl-Gruppe wie Formyl, Acetyl und Propanoyl;
    Acyl ist eine (substituierte) Carbonyl-Gruppe, wie ein Aroyl oder Alkanoyl;
    Carboxyl ist ein -COOH-Substituent, der aus der Verbindung eine organische Säure macht;
    Carboxylat ist ein Ester oder Salz eines Carboxyl-Substituenten;
    3-8-elementige Ringstruktur bezieht sich auf einen einzelnen Ring oder zwei oder mehr fusionierte Ringe mit 3-8 Atomen, beispielsweise, wenn ein Stickstoffatom in dem Ring ist, ein Azetidin, Pyrrolidin, 3-Pyrrolin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyridin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiazolidin, Homopiperidin, Tetrahydrochinolin oder 6-Azabicyclo[3.2.1]octan.
  • Die Präfixe (1C-4C), (2C-4C) etc. haben die übliche Bedeutung, um die Bedeutung der angewiesenen Gruppe auf diejenigen mit 1 bis 4, 2 bis 4 etc. Kohlenstoffatome zu beschränken.
  • Das Östrogen-Rezeptor-Affinitäts-Profil der Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung macht sie für den Einsatz in Östrogen-Rezeptor-bezogenen medizinischen Behandlungen geeignet, in dem Sinne, dass die Verbindungen verbesserte selektive Anti-Östrogene, partielle Anti-Östrogene oder partielle Östrogene sind. Östrogen-Rezeptor-bezogene medizinische Behandlungen, die spezifisch genannt werden, sind diejenigen für die Verhütung oder für die Behandlung oder Vermeidung von gutartiger Prostatahypertrophie, kardiovaskulären Störungen, menopausalen Beschwerden, Osteoporose, östrogenabhängiger Tumorsteuerung oder Störungen des zentralen Nervensystems wie Depressionen oder Alzheimerkrankheit. Insbesondere sind die am meisten selektiven Verbindungen für den ERβ-Rezeptor geeignet für Östrogen-Rezeptor-bezogene medizinische Behandlungen unter verminderten Östrogen-bezogenen Nebenwirkungen. Dies ist sehr wünschenswert, wenn diese Verbindungen in der Behandlung von Osteoporose, kardiovaskulären Störungen und Störungen des zentralen Nervensystems wie Depression oder Alzheimerkrankheit eingesetzt werden. Die selektive Blockade von ERβ-Rezeptoren mit Verbindungen gemäss dieser Erfindung können eingesetzt werden, um bösartiges Tumorwachstum und Hyperplasie zu verhindern oder zu vermindern. Die Rezeptor-Selektivität hilft, Gewebeselektivität zu bewirken. Solche Gewebe, die reich an ERβ- Rezeptoren sind, können durch ERβ-Reptor-Antagonisten vor dem Risiko der Stimulation zum Wachstum durch östrogene Agonisten geschützt werden. Letztere könne von endogenem Ursprung oder von exogenem Ursprung sein, wenn sie während der östrogenen Behandlung verabreicht werden, beispielsweise zur Hormonersatztherapie nach der Menopause. Gewebe, die von dem Schutz in Bezug auf die Anwesenheit von ERβ-Rezeptoren profitieren können, sind die Prostata, (menschliche) Hoden, die Lunge, der Dickdarm und das Endometrium. Insbesondere kann die Endometrium-Gewebswucherung durch ERβ-Antagonisten gemäss der Erfindung vermindert werden.
  • Die Verbindungen können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik der organischen Chemie allgemein bekannt sind. Insbesondere die Synthesewege, wie sie in den folgenden Schemata dargestellt sind, und die Beispiele können eingesetzt werden. Schema 1. Eine allgemeine Prozedur, die eingesetzt werden kann, um die Verbindungen herzustellen
    Figure 00110001
    Z = CH2 oder CH2CH2
    X, Y = OCH3, gelegentlich begleitet von anderen Substituenten Schema 2
    Figure 00120001
    Aryl-B(OH)2/Pd2(DBA)3 R ist eine Schutzgruppe
  • Unter Bezugnahme auf Schema 1 kann das Benzofluoren (Z = CH2) und das Benzanthracen (Z = CH2CH2) Skelett in identischer Weise zusammengesetzt werden. Im Schritt A werden geeignet substituierte Indanone oder Tetralone mit CS2 unter geeigneten basischen Bedingungen behandelt, um eine Dithioketen-Funktion einzuführen (in der Tat dienend als Carboxylat-Äquivalent) wonach die Prozedurreaktion mit einem organometallischen Derivat eines substituierten Benzylhalids (vorzugsweise ein Gringard-Derivat) in Schritt B reagiert wird, gefolgt durch Alkoholyse (Schritt C) führend zu einem α,β-ungesättigten Ester. Zu diesem Zeitpunkt führt eine Säure-katalysierte-Zyklisierung (Schritt D) unmittelbar zu phenolischen Benzofluoren (oder Benzanthracen). Die Wandlung von diesem in eine Zwischenverbindung (wie Triflat) in Schritt E gestattet die Einführung der gewünschten Funktionalitäten (wie Arylgruppen, Carboxylate etc.) durch das Mittel der bekannten organometallischen Techniken.
  • Falls der erwähnte α,β-ungesättigte Ester zuerst in Schritt F vor der Zyklisierung (Schritt G) hydriert wird, werden die angezeigten Ketone verfügbar. Diese können in einfacher Weise in aromatisches Jodid in Schritt H gewandelt werden. Diese können unter Umständen reaktiver sein als die oben erwähnten Triflate und liefern wertvolle Alternativen zur Funktionalisierung (Schritt I in Schema 2).
  • Die Alkylierung der 11[H]-Position kann in zwei getrennten Schritten durchgeführt werden, einsetzend geeignete Basen, um Anionen an der Methylen-Position des 11[H]Benzofluorin-Skeletts zu erzeugen, gefolgt durch die Behandlung mit alkylierenden Agenzien. Die Entschützung der Silyl-Schutzgruppe, gefolgt von Standardtransfürmationen der funktionalen Gruppe liefern die gewünschten Amine.
  • Ester Prodrugs können durch Esterifizierung der Verbindungen mit Hydroxyl-Gruppen durch Reaktion mit geeigneten Acyl-Chloriden in Pyridin erreicht werden. Freie Dihydroxy-Verbindungen mit der Formel 1 können durch Hydrolyse von Äther-Präkursoren hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die nicht-steroide Verbindung gemäss der Erfindung, gemischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, wie dieser in der Standard-Referenz Gennaro et al, Remmington: Die Science und Practice von Pharmacy, (20. Ausgabe, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, siehe insbesondere Part 5: Pharmaceutical Manufacturing). Geeignete Hilfsstoffe werden beispielsweise in dem Handbuch der pharmazeutischen Hilfsstoffe (Zweite Ausgabe, Herausgeber A. Wade und P.J. Weller; American Pharmaceutical Asociation; Washington; Die Pharmaceutical Press; London, 1994). Die Mischung der Verbindungen gemäss der Erfindung und der pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoff können in festen Dosis-Einheiten komprimiert werden wie Pillen, Tabletten oder in Kapseln oder Zäpfchen verarbeitet werden. Durch das Mittel von pharmazeutisch geeigneten Flüssigkeiten können die Verbindungen auch als ein Injektions-Präparat in Gestalt einer Lösung, einer Suspension, einer Emulsion oder als ein Spray, beispielsweise ein Nasal-Spray, angewandt werden. Für die Herstellung der Dosis-Einheiten, beispielsweise Tabletten, wird die Verwendung von üblichen Additiven wie Füller, Färbemitteln, polymerische Bindemittel und ähnliches betrachtet. Im Allgemeinen kann jegliches pharmazeutisch verträgliche Additiv eingesetzt werden, welches nicht mit der Funktion der aktiven Verbindungen interferiert. Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auch in einem Implantat eingeschlossen sein, einem vaginalen Ring, einem Patch, einem Gel und anderen Präparaten für fürtgesetzte Freisetzung.
  • Geeignete Träger, mit denen die Zusammensetzungen verabreicht werden können, umfassen Laktose, Stärke, Zellulose-Derivate und ähnliches, oder Mischungen davon in geeigneten Mengen.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen für die Herstellung einer Medizin für eine Östrogen-Rezeptor bezogene Behandlung, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung darin liegt, das Erβ zu antagonisieren. In diesem Kontext des vorliegenden Einsatzes hat der Antagonismus nicht vollständig zu sein, sondern umfasst auch partiellen Antagonismus.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der nicht-steroiden Verbindung gemäss der Erfindung für die Herstellung eines Medikamentes für Östrogen-Rezeptor bezogene Behandlungen und die Behandlung von Östrogen-Rezeptor bezogenen Störungen wie peri- und/oder postmenopausale Beschwerden. Somit betrifft die Erfindung die medizinischen Indikationen von peri- und/oder postmenopausalen (klimakterischen) Beschwerden und Osteoporose, das heisst im Verfahren zur Behandlung im Gebiet der Hormon-Ersatztherapie (HRaumtemperatur) umfassend die Verabreichung an einen Patienten, der eine Frau ist, einer Verbindung wie oben beschrieben (in einer geeigneten pharmazeutischen Dosis-Form).
  • Weiterhin bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der nichtsteroiden Verbindung gemäss der Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes mit Verhütungstätigkeit. Somit bezieht sich die Erfindung auch auf die medizinische Indikation der Verhütung, d.h. ein Verfahren zur Verhütung, umfassend die Verabreichung, an ein Subjekt, welches eine Frau oder ein weibliches Tier ist, eines Progestogens und eines Östrogens, wie es auf diesem Gebiet üblich ist, wobei das Östrogen eine Verbindung wie oben beschrieben ist (in einer geeigneten pharmazeutischen Dosis-Form).
  • Schliesslich betrifft die Erfindung die Verwendung der nichtsteroiden Verbindung für die Herstellung eines Medikamentes mit selektiver östrogener und/oder anti-östrogener Aktivität, wie ein Medikament, welches im Allgemeinen im Felde der HRaumtemperatur (Hormon-Ersatz-Therapie) geeignet ist.
  • Die Dosis-Mengen der vorliegenden Verbindungen werden im normalen Rahmen für östrogene Verbindungen liegen, beispielsweise in der Grössenordnung zwischen 0.01 und 100 Milligramm je Verabreichung.
  • Die Erfindung wird nun weiter unter Bezugnahme auf einige nicht begrenzende Beispiele und die entsprechenden Formel-Scheman illustriert, auf die sie sich beziehen. Verbindungen werden durch Zahlen (in fetter Schrift Type) identifiziert mit Bezug auf die entsprechenden Zahlen in den Schemata. Abkürzungen, die in den Schemata eingesetzt werden: Me ist Methyl, Bn ist Benzyl, Ph ist Phenyl, Aryl bezeichnet substituiertes Phenyl wie in Formel 1.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Schema 3
    Figure 00160001
  • Herstellung vom Präcursor 10-Jod-2,8-dihydroxy-11H-benzo[b]fluoren (4b).
  • 59 Milliliter 4-Methoxybenzyl-magnesiumchlorid (0.2 Mol in Diethylether) sind hinzugefügt worden zu 1 [J. V. Ram und M. Nath, Indian J. Chem. Sect. B; 34, 416-422 (1995)] (11.6 Millimol) in 70 Milliliter THF bei 0 Grad Celsius und die Reaktionsmischung ist umgerührt worden für 0.5 Stunden bei 20 Grad Celsius. Die Mischung ist in gesättigte aq. NH4Cl gegeben worden, mit Diethylether ausgezogen und über MgSO4 getrocknet worden. Nach Eindampfung von dem Lösungsmittel ist das Rohprodukt durch Chromatographie auf Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester) gereinigt worden. Die reinen Fraktionen sind aufkonzentriert worden und das erhaltene Material ist in 95 Milliliter Methanol aufgenommen und mit BF3.Et2O (28 Millimol) behandelt worden. Nach 0.5 Stunden ist die Temperatur auf 65 Grad Celsius erhöht worden und nach 0.5 Stunden ist die Reaktionsmischung in Wasser gegeben worden, mit CH2Cl2 ausgezogen worden und die organische Schicht ist mit (aq.) NaHCO3 gewaschen worden. Der Extrakt ist über MgSO4 getrocknet, dann aufkonzentriert worden und das Residuum ist von Methanol rekristallisiert worden, um reines 2 mit 45 Prozent Ausbeute zu erhalten (Rf = 0.48 Heptan/Essigsäureethylester (3:2)). Eine Mischung von 2 (5 Millimol) und Palladium auf Kohlenstoff (10% Pd (w/w), 300 Milligramm) in 120 Milliliter Äthanol/Essigsäure (5:1) ist in einer Wasserstoffatmosphäre für 1 Stunde umgerührt worden. Der Katalysator ist durch Filtrierung entfernt worden und das Filtrat ist aufkonzentriert worden.
  • Das Residuum ist in Methansulfonsäure aufgelöst worden und bei 90 Grad Celsius für 15 Minuten umgerührt worden, wonach die Mischung in Eiswasser gegeben worden ist und mit Essigsäureethylester ausgezogen wurde. Die organische Schicht ist mit (aq.) NaHCO3 gewaschen und über MgSO4 getrocknet worden. Chromatographie auf Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester) ergab reines 3 mit 85 Prozent Ausbeute. (Rf = 0.49 Heptan/Essigsäureethylester (2:1)); Schmelzpunkt 96-98 Grad Celsius.
  • Die Verbindung 3 (0.34 Millimol) ist in Äthanol aufgelöst worden und 1 Milliliter Hydrazinmonohydrat ist hinzugefügt worden. Nach 4 Stunden Refluxieren ist Wasser hinzugefügt worden und das Hydrazone ist mit CH2Cl2 ausgezogen worden. Die organische Schicht ist mit Wasser gewaschen worden, getrocknet und aufkonzentriert. Das Residuum ist in 1.5 Milliliter Triethylamin aufgenommen worden und 0.2 Gramm Jod in 0.7 Milliliter THF sind bei 0 Grad Celsius hinzugefügt worden. Nach 1 Stunde ist die Reaktionsmischung mit Toluen verdünnt worden, in Eiswasser gegossen worden und mit Toluen ausgezogen worden. Die organische Schicht ist mit 1N HCl und gesättigte (aq.) NaHCO3 gewaschen worden, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert worden. Das Residuum ist in 8 Milliliter m-Xylen/Toluen (2:1) aufgelöst worden, Palladium auf Kohlenstoff (10% w/w, 100 Milligramm) ist hinzugefügt worden und die Mischung ist aufgeheizt worden bis 125 Grad Celsius für 2 Stunden. Nach Abkühlen ist der Katalysator abfiltriert worden, das Filtrat ist aufkonzentriert worden und das Residuum ist auf Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester) gereinigt worden. Die geeigneten Fraktionen sind gesammelt worden und aufkonzentriert worden, um reines 4a zu geben. Die Verbindung 4a ist in 30 Milliliter CH2Cl2 aufgelöst worden und mit BBr3 (3.5 Millimol) behandelt worden. Nach 1 Stunde sind weitere 2.1 Millimol von BBr3 hinzugefügt worden. Nach 1.5 Stunden ist die Mischung vorsichtig in gesättigte NaHCO3 (aq.) gegossen worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Die organische Schicht ist über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert worden. Chromatographie auf Kieselgel (Toluen/Essigsäureethylester) ergab reines 4b mit 62 Prozent Ausbeute. (Rf = 0.50 Toluen/Essigsäureethylester (4:1)); ESI-MS: M + H = 375.2, M – H = 373.0.
  • Allgemeine Vorgehensweise; um Verbindungen 5a-v (10-Aryl-2,8-dihydroxy-11H-benzo[b]fluorene) herzustellen
  • (Bezugnahme auf Schema 3)
  • Eine Mischung von 10-Jod-benzofluoren-Derivat 4 (27 Mikromol), 3 Milligramm Pd2(dba)3, 0.2 Mol Na2CO3 (aq), 30 Mikromol Arylboronsäure und 1 Milliliter 2-Methoxy-Äthanol ist für 5 Stunden auf 55 Grad Celsius geheizt worden. Ethylsäureethylester und Wasser sind zu der Reaktionsmischung hinzugefügt worden und die organische Schicht ist abgetrennt worden, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert worden. Das Residuum ist auf Kieselgel (Toluen/ethylacetate) gereinigt worden, um reines 5a-v (Ausbeuten 14-52 Prozent) zu ergeben.
  • Figure 00190001
  • Beispiel 2
  • Schema 4
    Figure 00200001
  • Verbindung 7a-d
  • Eine Mischung von 4b (0.94 Millimol), Kaliumkarbonat (3.0 Millimol) und Benzylbromid (2.1 Millimol) in Aceton (10 Milliliter) ist über Nacht refluxiert worden, wonach die Mischung in Wasser gegeben worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden ist. Die organische Schicht ist über MgSO4 getrocknet, aufkonzentriert und durch Chromatographie auf Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester) gereinigt worden.
  • Das gereinigte Produkt (0.43 Millimol) ist in 2-Methoxyäthanol (16 Milliliter) aufgenommen worden und Pd2(dba)3 (36 Mikromol), 3-Hydroxyphenylboronsäure-Pinacolester (0.45 Millimol) und Na2CO3 (2M in Wasser, 2 Milliliter) sind hinzugefügt worden. Die Mischung ist für 30 Minuten bei 60 Grad Celsius umgerührt worden, in Wasser gegossen worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Die organische Schicht ist über MgSO4 getrocknet, aufkonzentriert worden und durch Chromatographie auf Kieselgel (CH2Cl2/Methanol) gereinigt worden, um reines 6 mit 56 Prozent Ausbeute zu ergeben. (Rf = 0.34 (Heptan/Essigsäureethylester (7:3)).
  • Eine Mischung von 6 (48 Mikromol), 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid (76 Mikromol und Cäsiumkarbonat (0.15 Millimol) in Acetonitril (2 Milliliter) ist für 3 Stunden bei 50 Grad Celsius umgerührt worden. Die Mischung ist in Wasser gegeben worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Der organische Extrakt ist über MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und das Residuum ist durch Chromatographie auf Kieselgel (CH2Cl2/Methanol) gereinigt worden. Die reinen Fraktionen sind aufkonzentriert worden und das erhaltene Material ist in Essigsäureethylester (3 Milliliter) aufgelöst worden. Pd/C (10% w/w, 25 Milligramm) und 3 Tropfen Essigsäure sind hinzugefügt worden und die Mischung ist in einer Wasserstoffatmosphäre für 5 Stunden umgerührt worden. Der Katalysator ist durch Filtrierung entfernt worden und das Filtrat ist aufkonzentriert worden. Das Residuum ist gereinigt worden durch Chromatographie auf Kieselgel (CH2Cl2/Methanol), um reines 7a mit 22 Prozent Ausbeute zu erhalten. Rf = 0.14 (CH2Cl2/Methanol (9:1)), ESI-MS: M + H = 438.4, M – H = 436.2.
  • Verbindung 7b
  • Verbindung 7b ist hergestellt worden aus 6 mit 5 Prozent Ausbeute, in der selben Art und Weise wie bei der Herstellung von 7a beschrieben, unter Einsatz von 2-Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid (Rf = 0.18 CH2Cl2/Methanol (9:1)); ESI-MS: M + H = 412.4, M – H = 410.4.
  • Verbindung 7c
  • Verbindung 7c ist hergestellt worden aus 6 mit 32 Prozent Ausbeute, in der selben Art und Weise wie bei der Herstellung von 7a beschrieben, unter Einsatz von 1-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochlorid an Stelle von 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin-hydrochlorid (Rf = 0.21 CH2Cl2/Methanol (9:1)); ESI-MS: M + H = 454.4, M – H = 452.2.
  • Verbindung 7d
  • Verbindung 7d ist hergestellt worden aus 6 mit 65 Prozent Ausbeute, in der selben Art und Weise wie bei der Herstellung von 7a beschrieben, unter Einsatz von 2-Diethylaminoethylchloridhydrochlorid an Stelle von 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin-hydrochlorid (Rf = 0.17 CH2Cl2/Methanol (9:1)); ESI-MS: M + H = 440.4, M – H = 438.2.
  • Verbindung 7e
  • Verbindung 7e ist hergestellt worden aus 6 mit 18 Prozent Ausbeute, in der selben Art und Weise wie bei der Herstellung von 7a beschrieben, unter Einsatz von 1-(2-Chlorethyl)piperidinhydrochlorid an Stelle von 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin-hydrochlorid (Rf = 0.15 CH2Cl2/Methanol (9:1)); ESI-MS: M + H = 452.4, M – H = 450.2.
  • Verbindung 9
  • Eine Mischung von 4a (0.30 Millimol), Pd2(dba)3 (0.40 Mikromol), 4-Hydroxyphenylboronsäure (0.30 Millimol) und Natriumkarbonat (2 Mol in Wasser, 4 Milliliter) in 12 Milliliter 2-Methoxyäthanol ist bei 60 Grad Celsius umgerührt worden. Nach 30 Minuten ist die Mischung in Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Der organische Extrakt ist über MgSO4 getrocknet, aufkonzentriert worden und gereinigt durch Chromatographie auf Kieselgel (Toluen/Essigsäureethylester), um 8 mit 65 Prozent Ausbeute zu ergeben. Rf = 0.24 (Toluen/Essigsäureethylester (8:2)).
  • Verbindung 8 (0.16 Millimol) ist in Toluen (3 Milliliter) aufgelöst worden. Natriumhydrid (0.4 Millimol) und 1-(2-Chlorethyl)piperidinhydrochlorid (0.2 Millimol) sind hinzugefügt worden und die Mischung ist für 3.5 Stunden refluxiert worden. Die Reaktionsmischung ist in Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Der organische Extrakt ist über MgSO4 getrocknet, aufkonzentriert worden und gereinigt durch Chromatographie auf Kieselgel (Toluen/Methanol).
  • Die reinen Fraktionen sind gesammelt und aufkonzentriert worden, das erhaltene Material (46 Mikromol) ist in CH2Cl2 aufgelöst worden und mit Ethanethiol (0.62 Millimol) und Aluminumchlorid (95 Mikromol) bei Raumtemperatur behandelt worden. Nach 16 Stunden ist die dunkelrote Mischung in Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Der organische Extrakt ist über MgSO4 getrocknet, aufkonzentriert worden und gereinigt durch Chromatographie auf Kieselgel (CH2Cl2/Methanol), um 9 mit 22 Prozent Ausbeute zu ergeben. Rf = 0.23 (Toluen/Methanol (85:15)), ESI-MS: M + H = 452.4, M – H = 450.2.
  • Beispiel 3
  • Schema 5
    Figure 00240001
  • Verbindung 12a
  • Eine Mischung aus 3-Hydroxyphenylboronsäure-pinacolester 10a (0.68 Millimol), Cäsiumkarbonat (0.68 Millimol) und 1-Brom-3-chlorpropan (0.80 Millimol) in Acetonitril (3 Milliliter) ist über Nacht bei Raumtemperatur umgerührt worden. Zusätzliches Cäsiumkarbonat (0.31 Millimol) und 1-Brom-3-chlorpropan (0.4 Millimol) sind hinzugefügt worden und die Mischung ist über Nacht bei 60 Grad Celsius umgerührt worden. Die Mischung ist in Wasser gegeben worden und mit CH2Cl2 ausgezogen worden. Die CH2Cl2-Schicht ist über MgSO4 getrocknet, aufkonzentriert worden und gereinigt durch Chromatographie auf Kieselgel (Toluen/Essigsäureethylester). Das gereinigte Produkt ist in Piperidin aufgelöst worden und für 48 Stunden bei 45 Grad Celsius umgerührt worden. Das feste Material (Piperidin.HCl) ist abfiltriert worden und das Filtrat ist aufkonzentriert worden, um 11a mit 88 Prozent Ausbeute zu geben. Rf = 0.05 (Toluen/Essigsäureethylester (4:1)). Eine Mischung von 4b (67 Mikromol), 11a (86 Mikromol), PdCl2(dppf)2 (5 Mikromol) und Natriumkarbonat (2 Mol in Wasser, 0.25 Milliliter) in 2.5 + Milliliter 2-Methoxyäthanol ist bei 90 Grad Celsius umgerührt worden. Nach 2 Stunden ist die Mischung in Wasser gegeben worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Der organische Extrakt ist über MgSO4 getrocknet, aufkonzentriert worden und durch Chromatographie auf Kieselgel (CH2Cl2/Methanol) gereinigt worden. Die geeigneten Fraktionen sind gesammelt und aufkonzentriert worden, das erhaltene Material ist aus CHCl3 rekristallisiert worden, um 12a mit 38 Prozent Ausbeute zu ergeben. Rf = 0.42 (CH2Cl2/Methanol (85:15)).
  • Verbindung 12b
  • Eine Mischung von 4-Hydroxyphenylboronsäure-pinacolester 10b (0.68 Millimol), Kaliumhydroxid (2.1 Millimol) und 1-Brom-3-chlorpropan (2.8 Millimol) in Methanol (2 Milliliter) ist für 24 Stunden refluxiert worden. Die Mischung ist in Wasser gegeben worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Der organische Extrakt ist über MgSO4 getrocknet, aufkonzentriert worden und durch Chromatographie auf Kieselgel (Toluen/Essigsäureethylester) gereinigt worden. Das gereinigte Produkt ist in Piperidin aufgelöst worden und über Nacht bei 50 Grad Celsius umgerührt worden. Das solide Material (Piperidin.HCl) ist abfiltriert worden und das Filtrat ist aufkonzentriert worden, um 11b mit 80 Prozent Ausbeute zu ergeben. Rf = 0.10 (Toluen/Methanol (9:1)). Verbindung 12b ist hergestellt worden aus 4a und 11b mit 20 Prozent Ausbeute, in einer ähnlichen Art und Weise wie bei der Herstellung von 12a beschrieben. Rf = 0.42 (CH2Cl2/Methanol (85:15)), ESI-MS: M + H = 466.4, M – H = 464.6.
  • Verbindung 12c
  • Verbindung 12c ist hergestellt worden aus 10a mit 25 Prozent Ausbeute, in der selben Art und Weise wie bei der Herstellung von 12a beschrieben, unter Einsatz von 1-Brom-4-chlor-butan an Stelle von 1-Brom-3-chlor-propan. Rf = 0.21 (CH2Cl2/Methanol (8:2)), ESI-MS: M + H = 480.6, M – H = 478.2.
  • Verbindung 12d
  • Zu einer Mischung aus 1,4-Dijodbutan (5 Millimol) und Cäsiumkarbonat (0.68 Millimol) in Acetonitril (2 Milliliter) sind portionsweise 4-Hydroxyphenylboronsäure-pinacolester 10b (0.68 Millimol) bei 40 Grad Celsius hinzugefügt worden. Nach 2.5 Stunden ist Wasser hinzugefügt worden und die Mischung ist mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Die organische Schicht ist über MgSO4 getrocknet, aufkonzentriert worden und durch Chromatographie auf Kieselgel (Heptan/Toluen) gereinigt worden. Das gereinigte Produkt ist in Piperidin aufgelöst worden und bei Raumtemperatur für 2 Stunden umgerührt worden. Das feste Material (Piperidin.HI) ist abfiltriert worden und das Filtrat ist aufkonzentriert worden, um 11d mit 32 Prozent Ausbeute zu ergeben. Rf = 0.55 (Toluen/Methanol (8:2)).
  • Verbindung 12d ist aus 4b und 11d mit 13 Prozent Ausbeute hergestellt worden, in einer ähnlichen Art und Weise wie bei der Herstellung von 12a beschrieben. Rf = 0.22 (CH2Cl2/Methanol (8:2)), ESI-MS : M + H = 480.4, M – H = 478.2.
  • Beispiel 4
  • Schema 6
    Figure 00270001
  • Verbindung 14
  • Eine Mischung von 2.03 Millimol 1,3-Dibromopropan und 1.02 Millimol von Kaliumkarbonat in 10 Milliliter von Aceton ist auf 40 Grad Celsius aufgewärmt worden. Zu dieser Lösung sind 0.51 Millimol von 13 in 10 Milliliter Aceton tropfenweise hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist bei 40 Grad Celsius für 23 Stunden umgerührt worden. Eine zusätzliche Mischung von 2.03 Millimol 1,3-Dibromopropan und 1.02 Millimol Kaliumkarbonat ist in 5 Milliliter von Aceton hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist für 4 Stunden bei Refluxtemperatur umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist in Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen worden, mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen worden, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert worden.
  • Das Rohprodukt ist durch Chromatographie auf Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester) gereinigt worden, um reines 14 mit 65 Prozent Ausbeute zu ergeben. Rf = 0.64 (Heptan/Diethylether (7:3))
  • Verbindung 15a
  • 82 Mikromol von 14 sind in 6 Milliliter von trockenem CH2Cl2 aufgelöst worden. 327 Mikromol von BF3·S(CH3)2 ist hinzugefügt worden und die Lösung ist bei Raumtemperatur für 16 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist in Essigsäureethylester aufgenommen worden, mit Wasser und gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen worden, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert worden. Das Rohprodukt ist durch Chromatographie auf Kieselgel (CH2Cl2/Methanol) gereinigt worden, um reines 15a mit 93 Prozent Ausbeute zu ergeben. Rf = 0.47 (CH2Cl2/Methanol (9:1))
  • Verbindung 15b
  • 22 Mikromol Bromid 14 ist für 1.5 Stunden mit 100 Mikromol LiAlH4 in THF refluxiert worden. Wasser und Essigsäureethylester sind zu der Reaktionsmischung hinzugefügt worden und die organische Schicht ist abgetrennt worden, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Methylen/Methanol) gereinigt worden, um reine 3'-O-Propyl-Verbindung 15b mit einer Ausbeute von 37 Prozent zu ergeben. Rf = 0.40 (Heptan-Essigsäureethylester 7:3).
  • Verbindung 15c
  • 54 Mikromol von Verbindung 13 sind mit 1.7 Millimol 1-Brom-3-phenylpropan in Gegenwart von 1.7 Millimol K2CO3 in 3 Milliliter Aceton bei Raumtemperatur reagiert worden. Nach 24 Stunden sind die Salze durch Filtrierung entfernt worden. Das Filtrat ist aufkonzentriert worden und in Methylenchlorid wieder aufgelöst worden. Die Mischung ist mit Wasser ausgezogen worden, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert worden. Das Residuum ist durch Chromatographie auf Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester). (Ausbeute = 88%) gereinigt worden.
  • 47 Mikromol des sich ergebenden Produktes sind mit 1.9 Millimol (CH3)3S·BF3 in CH2Cl2 für eine Nacht demethyliert worden. Ethylsäureethylester und Wasser sind zu der Reaktionsmischung hinzugefügt worden und die organische Schicht ist abgetrennt worden, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert worden. Das Residuum ist auf Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester) gereinigt worden, um die reine Verbindung 15c mit einer Ausbeute von 57 Prozent zu geben. Rf = 0.7 (Heptan/Essigsäureethylester 8:2)
  • Beispiel 5
  • Schema 7
    Figure 00300001
  • 2,8-dimethoxy-10-hydroxy-11H-benzo[b]fluoren (Verbindung 16) Die Verbindung 2,8-Dimethoxy-10-hydroxy-11H-benzo[b]fluoren (Verbindung 16) 1 ist aus ihrem zugehöigen Ester hergestellt worden, wie dies oben für Schritt 4 in Schema 1 beschrieben worden ist. Eine Menge von 3 Gramm des entsprechenden ungesättigten Esters ist in kleinen Portionen über einige wenige Minuten zu 30 Milliliter Methansulphonsäure bei 60 Grad Celsius hinzugefügt worden. Nach Umrühren für 1/2 Stunde ist die Cyclisierung vollständig. Die Mischung ist dann auf Eiswasser gegossen und für eine zusätzliche 1/2 Stunde umgerührt worden. Das Produkt ist gefiltert, mit Wasser gewaschen und über P2O5 durchgehend getrocknet worden, um 2.2 Gramm der Verbindung 16 zu ergeben. Rf = 0.38 (Heptan/Essigsäureethylester 7/3). NMR (DMSO) 3.82, 3.88 (2*3H, s, OCH3), 3.95 (s, 2H, CH2). 9.57 (s, 1H, OH), 6.97, 7.11, 7.20, 7.55, 7.51, 7.75, 7.80 (7H's, aromatische Protonen)
  • 5-Chlor-2,8-dimethoxy-10-hydroxy-11H-benzo[b]fluoren (Verbindung 17)
  • Zu einer Lösung von 800 Milligramm von Verbindung 16 in 10 Milliliter von DMF sind 850 Milligramm von 2,2,3,4,5,6-Hexachlorcyclohexa-3,5-dien in kleinen Portionen über 5 Minuten hinzugefügt worden. Die Mischung ist für 1 Stunde umgerührt worden und dann in 50 Milliliter Wasser gegossen worden. Das dunkle Reaktionsprodukt ist mit Essigsäureethylester ausgezogen worden und durch Chromatographie über Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel) gereinigt worden, um 380 Milligramm von 17 als einen braunen Feststoff zu ergeben; Rf = 0.38 (Heptan/Essigsäureethylester 6/4), Rf (Ausgangsmaterial) 0.44. NMR (DMSO) 3.85, 3.92 (2*s, 6H, OCH3) 4.03 (s, 2H, CH2), 7.03, 7.30, 8.13, 8.38 (2* AB, 4H, Ar-H), 7.25, 7.61 (2* br·s, 2H, Ar-H).
  • Verbindung 18
  • Zu einer Lösung von 900 Milligramm von 17 in 8 Milliliter von Pyridin sind bei 0 Grad Celsius 700 Mikroliter Trifluormethansulphonanhydrid hinzugefügt worden. Umrühren ist für 1 Stunde bei Raumtemperatur durchgeführt worden, gefolgt von einem Giessen in Wasser und zusätzlichem Umrühren für 15 Minuten, gefolgt von Filtrierung des Rohproduktes. Reinigung ist durch Chromatographie über Kieselgel erreicht worden, um 800 Milligramm von Triflat 18 zu ergeben; Schmelzpunkt 165-168 Grad Celsius. NMR (CDCl3) 3.90, 3.96 (2* s, 6H, OCH3), 4.18 (s, 2H, CH2), 7.0, 7.09, 7.29, 7.35, 8.11, 8.47 (6H, Ar-H).
  • Verbindung 19
  • Eine Mischung von 210 Milligramm von Triflat 18, 220 Milligramm von 3-Hydroxyphenyl-pinacolboran, 200 Milligramm von K3PO4, 15 Milligramm von As(PPh)3, 15 Milligramm von PdCl2·PPh3, 0.5 Milliliter Wasser und 5 Milliliter Dioxan sind bis 100 Grad Celsius für 1.5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre aufgeheizt worden. Die Reaktionslösung ist in Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Chromatographie des sich ergebenden Materials ergab 215 Milligramm 19 als ein amorphes Produkt; Rf = 0.35 (Heptan/Essigsäureethylester 7/3), Schmelzpunkt 184-185 Grad Celsius. NMR (CDCl3) 3.74, 3.87 (s, 6H, OCH3), 3.80 (s, 2H, CH2), 6.82-7.0 (m, 6H, Ar-H), 7.25, 7.40, 8.38, 8.53 (4H, Ar-H).
  • Verbindung 20
  • Eine Mischung von 200 Milligramm von 19, 500 Milligramm von pulverförmigen K2CO3, 1.25 Milliliter von 1,3-Dibrompropan und 10 Milliliter Acetonitril sind bis 55 Grad Celsius für 3 Stunden aufgeheizt worden. Die Reaktionslösung ist mit Wasser verdünnt worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Das Rohprodukt ist durch Chromatographie auf Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester) gereinigt worden, um 220 Milligramm von 20 zu ergeben; Rf = 0.63 (Heptan/Essigsäureethylester 7/3); NMR (CDCl3) 3.65 (t, 2H, CH2Br), 2.33 (m, 2H, CH2), 4.13 (t, 2H, CH2O), 3.78 (s, 2H, CH2).
  • Verbindung 21
  • Zu einer Lösung von 220 Milligramm von 20 in 7 Milliliter Methylenchlorid ist 1.5 Milliliter von BF3·Dimethylsulfidcomplex hinzugefügt worden. Die Mischung ist bis zur Vervollständigung der Reaktion (5 Stunden) umgerührt worden. Die Reaktionslösung ist in Wasser gegeben worden und das Produkt mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Chromatographie ergab 210 Milligramm von 21 als ein farbloses amorphes Material; Rf = 0.25 (Heptan/Essigsäureethylester 7/3). NMR (CDCl3) 3.67 (t, 2H, CH2Br), 2.33 (m, 2H, CH2), 4.15 (t, 2H, CH2O), 3.77 (s, 2H, CH2).
  • Verbindung 22
  • Eine Mischung von 70 Milligramm von 21, 0.3 Milliliter von 1,2,5,6-Tetrahydropyridin und 3 Milliliter Acetonitril ist bis 55 Grad Celsius für 1/2 Stunde aufgeheizt worden. Die Mischung ist dann auf 5% NaHCO3 gegeben worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Das Produkt ist durch Passieren durch eine kurze Kieselgelsäule (CH2Cl2/CH3OH) gereinigt worden. Das so erhaltene Produkt ist in ein HCl-Salz durch Behandlung einer Lösung der freien Base in Methanol/Äther mit 1M HCl/Äther gewandelt worden. Das so erhaltene Chlorwasserstoffsalz ist aus dem Wasser gefriergetrocknet worden, um 45 Milligramm eines amorphen 22 zu erhalten. NMR (DMSO) 9.77, 9.82 (2* s, 2H, OH's), 5.70 und 5.88 (2* m, 2H, Tetrahydropyridin), 8.32, 8.20, 7.52, 7.21, 7.08, 6.98, 6.87 (10, aromatische H's).
  • Beispiel 6
  • Schema 8
    Figure 00340001
  • 3,9-Dimethoxy-7-hydroxy-5,6-dihydro-benz[a]anthracen (Verbindung 23) und 12-Chlor-3,9-dimethoxy-7-hydroxy-5,6-dihydrobenz[a]anthracen (Verbindung 24)
  • Die Verbindung 3,9-Dimethoxy-7-hydroxy-5,6-dihydro-benz[a]anthracen (Verbindung 23) ist analog zur Verbindung 16 in Beispiel 5 hergestellt worden. Zu einer Lösung von 600 Milligramm von 23 in 10 Milliliter DMF ist in Portionen 600 Milligramm 2,3,4,4,5,6-Hexachlorcyclohexa-2,5-dien-1-on hinzugefügt worden. Die Mischung ist dann bei 40 Grad Celsius für 4 Stunden umgerührt worden. Dann ist die Reaktionslösung in Wasser gegeben worden und das Produkt mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Das Rohmaterial ist durch eine Kieselgelsäule (Heptan/Essigsäureethylester) passiert worden und schliesslich mit Heptan-diisopropylether zerrieben worden, um 280 Milligramm von 24 als orange-farbene Kristalle zu ergeben; Schmelzpunkt 140-141 Grad Celsius, Rf = 0.28 (Heptan/Essigsäureethylester 7/3) Ausgangsmaterial Rf = 0.30.
  • Verbindung 25
  • Zu einer Lösung von 300 Milligramm von 24 in 3 Milliliter Pyridin sind 200 Mikroliter an Trifluormethansulfonanhydrid hinzugefügt worden. Die Mischung ist für 1 Stunde bei Raumtemperatur umgerührt worden, und dann in Wasser gegossen worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Das Produkt ist über Kieselgel gereinigt worden und ergab 220 Milligramm von 25 als einen weissen Feststoff; Schmelzpunkt 122-124; Rf = 0.70 (Heptan/Essigsäureethylester 7/3).
  • Verbindung 26
  • Eine Mischung von 210 Milligramm von 25, 220 Milligramm von 3-Hydroxyphenylpinacolboran, 200 Milligramm von K3PO4, 15 Milligramm von (PPh3)As, 15 Milligramm von PdCl2 (PPh3)2, 0.5 Milliliter Wasser und 5 Milliliter Dioxan sind bis 100 Grad Celsius für 1.5 Stunden aufgeheizt worden. Die Mischung ist dann in Wasser gegossen worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Chromatographie über Kieselgel ergab 215 Milligramm von 26 als ein Öl; Rf = 0.28 (Heptan/Essigsäureethylester 7/3). NMR (DMSO) 2.56 (4H, CH2CH2), 3.67, 3.80 (2* s, 6H, OCH3), 8.32, 8.18, 7.33, 6.93, 6.70 (10H, Ar-H's), 9.64 (s, 1H, OH).
  • Verbindung 27
  • Eine Mischung von 215 Milligramm von 26, 500 Milligramm von K2CO3, 1.2 Milliliter von 1,3-Dibrompropan und 10 Milliliter Acetonitril ist bis 55 Grad Celsius für 2.5 Stunden aufgeheizt worden. Die Reaktionslösung ist dann in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Chromatographie ergab 220 Milligramm von 27 als ein farbloses Öl; Rf = 0.60 (Heptan/Essigsäureethylester 7/3). NMR (CDCl3) 2.60 (m, 4H, CH2CH2), 2.30 (m, 2H, CH2), 3.60 (t, 2, CH2Br), 4.13 (t, 2H, CH2O), 3.72, 3.87 (2* s, 6H, OCH3).
  • Verbindung 28
  • Zu einer Lösung von 190 Milligramm von 27 in 7 Milliliter von Methylenchlorid ist 1.5 Milliliter von BF3.Dimethylsulfidcomplex hinzugefügt worden. Nach Umrühren bei Raumtemperatur für 4 Stunden ist die Mischung in Wasser gegossen worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Chromatographie des Rohproduktes ergab 150 Milligramm von im wesentlichen reinem 28; Rf 0.20 (Heptan/Essigsäureethylester 7/3); NMR (DMSO) 2.27 (m, 2H, CH2), 2.50 (m, 4H, CH2CH2), 3.68 (t, 2H, CH2Br), 4.12 (t, 2H, CH2O), 9.68, 9.82 (2*s, 2, OH).
  • Verbindung 29
  • Eine Mischung von 60 Milligramm von 28, 0.4 Milliliter von Pyrrolidin und 3 Milliliter Acetonitril ist bei 50 Grad Celsius für 1/2 Stunde umgerührt worden. Die Mischung ist dann in 5% NaHCO3 gegossen worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Das Produkt ist gereinigt worden durch ein Passieren durch eine kurze Silicasäule (CH2Cl2/CH3OH als Elutionsmittel) und ist dann in ein HCl-Salz durch Behandlung mit 1M HCl/Äther gewandelt worden. Das sich ergebende Hydrochlorid ist vom Wasser gefriergetrocknet, um 35 Milligramm von 29 zu ergeben; Rf = 0.20 (CH2Cl2/CH3OH/HOAc 90/10/1); NMR (DMSO) 9.70 und 9.82 (2* s, 2H, OH's), 8.22, 8.05, 7.48 7.17, 7.06, 6.88, 6.84, 6.76, 6.70, 6.62 (m, 10H, Ar-H's), 4.10 (t, 2H, CH2O).
  • Beispiel 7
  • Schema 9
    Figure 00370001
  • Verbindung 30
  • Eine Mischung von 300 Milligramm von Verbindung 13, 900 Milligramm von pulverförmigen K2CO3, 2 Milliliter von 1,2-Dibrompropan und 8 Milliliter Acetonitril ist bis 55 Grad Celsius für 16 Stunden aufgeheizt worden. Die Reaktionslösung ist mit Wasser verdünnt worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Das Rohprodukt ist durch Chromatographie auf Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester) gereinigt worden, um 310 Milligramm von 30 zu ergeben; Rf = 0.50 (Heptan/Essigsäureethylester 7/3); NMR (CDCl3) 3.67 (t, 2H, CH2Br), 4.35 (t, 2H, CH2O), 3.79 (s, 2H, CH2), 3.75, 3.87 (2* s, 6H, OCH3).
  • Verbindung 31
  • Zu einer Lösung von 310 Milligramm von 30 in 6 Milliliter von Methylenchlorid sind 2 Milliliter von BF3.Dimethylsulfidcomplex hinzugefügt worden. Die Mischung ist bis zur Vervollständigung der Reaktion (5 Stunden) umgerührt worden. Die Reaktionslösung ist in Wasser gegeben worden und das Produkt ist mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Chromatographie ergab 290 Milligramm von 31 als ein farbloses amorphes Material; Rf = 0.19 (Heptan/Essigsäureethylester 7/3). NMR (CDCl3) 3.67 (t, 2H, CH2Br), 4.35 (t, 2H, CH2O), 3.76 (s, 2H, CH2).
  • Verbindung 32
  • Eine Mischung von 60 Milligramm von 31, 0.3 Gramm von 2-Pyrimidinylpiperazin und 2 Milliliter Acetonitril ist bis 50 Grad Celsius für 16 Stunden aufgeheizt worden. Die Mischung ist dann mit Wasser verdünnt worden und das Produkt ist mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Das organische Material ist durch eine kurze Silicasäule (ein Gradient von CH2Cl2/CH3OH als Elutionsmittel) passiert worden, um im wesentlichen reines 32 als die freie Base zu ergeben. Diese ist in einer kleinen Menge Essigsäureethylester aufgelöst worden und mit 1M HCl in Äther behandelt worden, um das HCl-Salz zu ergeben. Dieses war von Wasser gefriergetrocknet, um 48 Milligramm von amorphem HCl-Salz von 32 zu ergeben. Rf = 0.82 (CH2Cl2-CH3OH- Essigsäure 9/1/0,1); NMR (DMSO) 4.50 (m, 2H, CH2O), 6.76, 6.84, 6.88, 6.96, 7.05, 7.09, 7.16, 7.21, 7.55, 8.21, 8.32, 8.44 (jeweils 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 1H, 2H's; ArH's).
  • Beispiel 8
  • Schema 10
    Figure 00390001
  • Verbindung 33
  • Zu 610 Milligramm von NaBH4 in 20 Milliliter von THF sind tropfenweise 2.7 Milliliter Essigsäure hinzugefügt worden. Der Mischung ist gestattet worden, für 1 Stunde umgerührt zu werden. Eine Mischung von 1 Milliliter p-Methoxybenzaldehyd und 3-Aminopropanol in 2 Milliliter THF ist für 1/2 Stunde umgerührt worden und ist dann zu der zuvor genannten Hydrid-Lösung hinzugegeben worden. Dies ist über Nacht umgerührt worden. Die Reaktionslösung ist in Wasser gegeben worden und mit 2N HCl sauer gemacht worden. Die saure Phase ist mit Essigsäureethylester gewaschen worden und dann mit 2N NaOH behandelt worden, um die Mischung leicht basisch zu machen. Extraktion mit Essigsäureethylester, gefolgt von Waschen, Trocknen und Aufkonzentration ergab 880 Milligramm von 33; NMR (CDCl3) δ 6.88 und 7.23 (AB, 4H, Ar-H's); 1.72 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.74 (s, 2, ArCH2N-), 3.82 (s und d, 5H, OCH3 und CH2OH)
  • Verbindung 34
  • Eine Mischung von 120 Milligramm von 15a und 250 Milligramm von 33 in 2 Milliliter Acetonitril ist bis 60 Grad Celsius für 16 Stunden aufgeheizt worden. Die Reaktionslösung ist in 5% NaHCO3 gegossen worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Das Produkt ist durch Passieren durch eine kurze Silicasäule (Dichlormethan-Methanol) gereinigt worden. Das so erhaltene Produkt ist in 2 Milliliter Äther aufgenommen worden und behandelt worden mit einem Äquivalent von 1M HCl in Äther. Der Ausfall ist durch Zentrifugierung des Supernatanten isoliert und in Wasser aufgelöst und gefriergetrocknet worden, um 110 Milligramm von 34 zu ergeben.
    • NMR δ (DMSO) 9.50 (2* s, phenolische OH's), 1.87 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3,46 (m, 2H) 4.21 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.70 (s, 3H, OCH3) 4.10 (m, 2H); Rf = 0.43 (Dichlormethan/Methanol 9/1).
  • Beispiel 9
  • Schema 11
    Figure 00410001
  • Verbindung 37
  • Zu einer Lösung von 3 Gramm von Silylether geschütztem Phenol 36 in 25 Milliliter von trockenem THF (unter N2) ist bei –20 Grad Celsius 12.5 Milliliter von 1M von LiHMDS Lösung in THF hinzugefügt worden. Die blaue Reaktionsmischung ist für zusätzliche 45 Minuten umgerührt worden, zeitlich wonach 1 Milliliter Methyljodid hinzugefügt worden ist. Die Mischung ist für eine zusätzliche 1/2 Stunde umgerührt worden und dann in 100 Milliliter Wasser gegossen worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Nach Waschen, Trocknen und Aufkonzentration sind 3.2 Gramm von 37 als amorpher Feststoff in im wesentlichen reiner Form erhalten worden; NMR (CDCl3): δ 0.22 (d, 6H, (CH3)2-Si), 1.01 (s, 9H, tBuSi), 1.03 (d, 3H, CHCH3), 3.71 und 3.73 (3H, 2* OCH3 Rotamere) 3.87 und 3.88 (3H, 2* OCH3 Rotamere), 4.15 (m, 1H, CH(CH3)) 6.92-8.0 (11 Ar-H's); TLC: Rf = 0.69 (Heptan/Essigsäureethylester 7/3, der selbe Wert wie das Ausgangsmaterial).
  • Verbindung 38
  • Eine Lösung von 600 Milligramm von 37 in 5 Milliliter von trockenem THF ist mit 1 Milliliter von 1.6 M BuLi in Hexan bei –60 Grad Celsius behandelt worden. Die Reaktionsmischung ist für 1 Stunde bei –30 Grad Celsius umgerührt worden und ist dann mit 1 Milliliter Methyljodid behandelt worden. Die Mischung ist für 1/2 Stunde bei –30 Grad Celsius umgerührt worden und dann auf Raumtemperatur aufgewärmt worden und gequencht worden durch Hinzufügung von Wasser. Das Produkt ist mit Essigsäureethylester ausgezogen worden und die organische Phase ist gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert worden, um 580 Milligramm von 38 in im wesentlichen reiner Form zu erhalten; Rf = 0,70 (Heptan/Essigsäureethylester 7/3). (NMR (CDCl3): δ 0.20 (2s, 6H, (CH3)2-Si); 0.98 (s,9H, (CH3)3-Si), 1.34 (2*s, 6H, C (CH3)2), 3.63 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3)
  • Verbindung 39
  • Zu einer Lösung von 600 Milligramm von 38 in 2 Milliliter von THF sind 1.6 Milliliter von 1M +TBAF in THF hinzugefügt worden. Die Mischung ist für 15 Minuten umgerührt worden und dann mit 25 Milliliter von gesättigter NH4Cl-Lösung behandelt worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Das so erhaltene Produkt ist gereinigt worden durch Passieren durch eine kurze Silicasäule, um 400 Milligramm von 39 als einen weissen Feststoff zu ergeben; Schmelzpunkt 198-200 Grad Celsius; NMR (CDCl3) δ 1.35 und 1.30 (2s, 6H, C(CH3)2), 3.66, 3.87 (6H, 2*OCH3), 4.85 (breites s, OH); Rf = 0.37 (Heptan/Essigsäureethylester 7/3).
  • Verbindung 40
  • Eine Mischung von 350 Milligramm von 39, 750 Milligramm von trockenem K2CO3, 2.3 Milliliter von 1,3-Dibrompropan und 10 Milliliter Acetonitril ist bei 60 Grad Celsius für 3 Stunden umgerührt worden.
  • Dann ist die Reaktionslösung in Wasser gegeben worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Das so erhaltene Material ist gereinigt worden durch Chromatographie, um 440 Milligramm von einem farblosen Öl zu ergeben; Rf = 0.62 (Heptan/Essigsäureethylester 7/3). NMR (CDCl3) δ 1.35 und 1.31 (2*s, 6H, C(CH3)2), 2.34 (m, 2H, -CH2-), 3.62 (t, 2H, CH2Br), 4.14 (t, 2H, CH2O), 3.66, 3.88 (2*s, 6H, OCH3).
  • Verbindung 41
  • Eine Lösung von 440 Milligramm von 40 in 5 Milliliter von Dichlormethan ist mit 3.6 Milliliter von BF3·Dimethylsulfidkomplex behandelt worden. Die Mischung ist über Nacht umgerührt worden und dann ist Eiswasser hinzugefügt worden und das Produkt ist in Methylenchlorid ausgezogen worden. Die Reinigung ist durch Passieren durch eine kurze Silicasäule (Heptan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel) erreicht worden, um 280 Milligramm von 41, Rf = 0.19 (Heptan/Essigsäureethylester 7/3) zu ergeben. NMR (CDCl3) δ 1.33 und 1.30 (2*s, 6H, CH3), 2.33 (m, 2H, -CH2-), 3.62 (t, 3H, CH2Br), 4.14 (m, 2H, CH2O), 4.85 (breites s, 2H, OH's).
  • Verbindung 42
  • Eine Lösung von 65 Milligramm von 41 in 1 Milliliter Acetonitril und 0.2 Milliliter von 1,2,3,6-Tetrahydropyridin ist bis 60 Grad Celsius für 3 Stunden aufgeheizt worden. Die Mischung ist dann in 10 Milliliter von 5% wässriger NaHCO3 gegossen worden und mit Essigsäureethylester ausgezogen worden. Das Produkt ist durch eine kurze Silicasäule (unter Einsatz von Methylendichlorid/Methanol 95/5 als Elutionsmittel) passiert worden. Das so erhaltene gereinigte Material ist mit einem Äquivalent von 1M HCl in Äther behandelt worden und der so erhaltene Feststoff ist von Wasser gefriergetrocknet worden, um 46 Milligramm von 42 als ein HCl-Salz zu ergeben. Rf 0.45 (CH2Cl2-Methanol 9/1); NMR (DMSO) δ 9.43 und 9.53 (2s, 2H, OH's), 8.05 (s, 1, ArH), 7.78 (1H, ArH), 7.70 (1H, ArH) 7.49 (t, 1H, ArH), 7.10 (dd, 1H, ArH) 7.02 (dd, 1H, ArH), 6.88 (breites s, 1H, ArH), 6.91 (d, 1H, ArH) 6.78 (2H, m, ArH's), 6.42 (d, 1H, ArH), 5.71 und 5.90 (2* breites d, 2H, -CH-CH-), 1.23 (2 s, 6H, CH3).
  • Beispiel 10
  • Biologische Aktivität
  • Die Bestimmung der konkurrenzierenden Bindung an den cytoplasmischen menschlichen Östrogen-Rezeptor α oder β von rekombinanten CHO-Zellen wird eingesetzt, um die relative Affinität (Potenzverhältnis) einer Testverbindung für Östrogenrezeptoren zu bestimmen, die in dem Zytosol von rekombinanten Chinesischen Hamster Eierstockzellen (CHO-Zellen) vorhanden sind, stabil mit dem menschlichen Östrogenrezeptor α (hERα) oder Östrogenrezeptor β (hERβ) transfektiert, im Vergleich zu 17β-Estradiol (E2).
  • Die östrogene und anti-östrogene Aktivität von Verbindungen wird in einem in-vitro Bioassay mit rekombinanten Chinesischen Hamster Eierstockzellen (CHO-Zellen) bestimmt, die mit dem menschlichen Östrogenrezeptor α (hERα) oder Östrogenrezeptor β (hERβ), dem Ratten Oxytocin-Promoter (RO) und dem Luciferase Reportergen (LUC) stabil co-transfektiert sind. Die östrogene Aktivität (Potenzverhältnis) von einer Testverbindung, um die Transaktivierung der Enzymluciferase zu stimulieren, vermittelt durch den Östrogenrezeptor α (hERα) oder Östrogenrezeptor β (hERβ) wird verglichen mit dem Standard-Östrogen Estradiol. Die antiöstrogene Aktivität (Potenzverhältnis) von einer Testverbindung, die Transaktivierung der Enzymluciferase zu inhibieren, vermittelt durch den Östrogenrezeptor α (hERα) oder Östrogenrezeptor β (hERβ) durch das Östrogen Estradiol wird verglichen mit dem Standard ICI 164.384 ( = (7α, 17β)-N-Butyl-3,17-dihydroxy-N-methylestra-1,3,5(10)-trien-7-undecanamid). Ergebnisse
    Figure 00460001
    • > 5% (relativ zu ICI): +
    • >40%: ++
    • >100%: +++

Claims (6)

  1. Verbindung, oder ein mögliches Salz davon, mit der Formel 1,
    Figure 00470001
    wobei: Re und 'Re OH sind, optional unabhängig verethert oder verestert; Z -C (R4, R5)- ist, wobei R4 und R5 unabhängig (1C-2C) alkyl sind oder zusammen einen spiro(3C-5C)cycloalkyl bilden; R1 H, ein Halogen, CF3, oder (1C-4C)alkyl ist; R2 und R3 unabhängig H, ein Halogen, -CF3, -OCF3, (1C-8C)alkyl, hydroxy, (1C-8C)alkyloxy, aryloxy, aryl(1C-8C)alkyl, halo(1C-8C)alkyl, -O(CH2)mX, wobei X ein Halogen oder phenyl und m = 2-4 ist; -O(CH2)mNRaRb, -S(CH2)mNRaRb oder -(CH2)mNRaRb ist, wobei m = 2-4 und wobei Ra, Rb unabhängig voneinander (1C-8C)alkyl, (2C-8C)alkenyl, (2C-8C)alkynyl, oder aryl ist, welches alkyl, alkenyl und aryl optional substituiert sein kann mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -OH, (1C-8C)alkoxy, aryloxy, carboxyl, (1C-8C)alkylthio, carboxylat, (1C-8C)alkyl, aryl, aryl(1C-8C)alkyl oder halo(1C-8C)alkyl; oder Ra und Rb eine 3-8 elementige Ringstruktur bilden, optional substituiert mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, hydroxy, hydroxy(1C-4C)alkyl, (1C-8C)alkoxy, aryloxy, (1C-8C)alkylthio, carboxyl, carboxylat, (1C-8C)alkyl, aryl, aryl(1C-8C)alkyl, halo(1C-8C)alkyl.
  2. Verbindung, oder ein mögliches Salz davon, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 H ist, und dass R2 -O(CH2)mNRaRb, -S(CH2)mNRaRb oder -(CH2)mNRaRb, wobei m = 2-4 und wobei Ra, Rb unabhängig (1C-8C)alkyl, (2C-8C)alkenyl, (2C-8C)alkynyl, oder aryl sind, welches alkyl, alkenyl und aryl optional substituiert sein kann mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -OH, (1C-8C) alkoxy, aryloxy, carboxyl, (1C-8C)alkylthio, carboxylat, (1C-8C)alkyl, aryl, aryl(1C-8C)alkyl oder halo(1C-8C)alkyl; oder Ra und Rb eine 3-8 elementige Ringstruktur bilden, optional substituiert mit einem Halogen, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, hydroxy, hydroxy(1C-4C)alkyl, (1C-8C)alkoxy, aryloxy, (1C-8C)alkylthio, carboxyl, carboxylat, (1C-8C)alkyl, aryl, aryl(1C-8C)alkyl, halo(1C-8C)alkyl.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei R1 ausgewählt ist aus H, einem Halogen und CF3.
  4. Verbindung, oder ein mögliches Salz davon, nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 -O(CH2)mNRaRb ist, wobei m = 2-3 und Ra, Rb unabhängig (1C-5C)alkyl, (3C-5C)alkenyl, oder aryl sind, welches alkyl, alkenyl und aryl optional substituiert sein kann mit OH oder methoxy, oder Ra und Rb eine 4-7 elementige Ringstruktur bilden, die aus der Liste ausgewählt ist: Azetidin, Pyrrolidin, 3-Pyrrolin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyridin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiazolidin, Homopiperidin, Tetrahydroquinolin und 6-Azabicyclo[3.2.1]oktan, welche 4-7 elementige Ringstruktur optional substituiert sein kann mit OH, methoxy, acetyl, carboxylat, (1C-3C)alkyl, phenyl, benzyl, und phenylethyl.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 gemischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff.
  6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Herstellung eines Medikamentes für eine Östrogen-Rezeptor bezogene Behandlung, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung darin besteht, selektiv das ERβ zu antagoniseren.
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