DE1493162C3

DE1493162C3 - nalpha-Äthinyl-lS-methyl-^nortestosteronäther, Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Mittel

Info

Publication number: DE1493162C3
Application number: DE19651493162
Authority: DE
Inventors: Otto Dr. Engelfried; Heinz Dr. Gibian; Rudolf Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1965-05-05
Filing date: 1965-05-05
Publication date: 1974-04-11
Also published as: DE1493162B2; DE1493162A1

Description

S	to	Verbindung	Schwcliemlosis
J 1	17*-Äthinyl-18-Methyl-	0,1
	19-nor-testosteron-
	17-methyIäther
2	17rt-Ät h i nyl-19-n or-testo-	0,3
steron-17-methyläther

Die vorliegende Erfindung betrifft 17/?-Monoäther und 3-Enol-17A-Diäther des 17a-AthinyI-18-methyl-19-rtor-testosterons mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Ätherrest und ein Verfahren zu deren Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Ketogruppe des 17a-Äthinyl-18-methyl-19-nor-testosterons in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit einem Orthoameisensäurep.!kylester, dann die 17/J-Hydroxylgruppe des entstandenen 3-Enoläthers ebenfalls in an sich bekannter Waise mit einem Alkylierungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls anschließend die 3-Enoläthergruppe wieder abspaltet oder — falls das letztlich gewünschte Endprodukt ein 17-Monoäther ist — daß man vor Umsetzung der 17/?-Hydroxylgruppe mit dem Alkylierungsmittel die 3-Ketogruppe durch Umwandlung in eine reaktionsträgere funktionell? Gruppe intermediär schützt und nach erfolgter 17-Verätherung die 3-Ketogruppe durch Abspaltung der Schutzgruppe wieder in Freiheit setzt.

Es wurde gefunden, daß die verfahrensgemäß herstellbaren neuen Äther therapeutisch sehr wertvolle Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeichnen sie sich sowohl nach oraler als auch subcutaner Applikation durch hervorragende progestative Wirkung aus.

Die gestagene Wirkung wurde an Kaninchen nach oraler Applikation der Wirkstofe im üblichen Außerdem besitzen die neuen Äther ausgezeichnete zentrale Hemmwirkung und sind somit z. B. auch als stark oral wirksame Ovulationshemmer anwendbar, is Die Umwandlung der 3-Ketogruppe in die 3-Enoläthergruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wie beispielsweise nach der Methode vcn S. K. P r a d h a η und H. J. R ί η g ο 1 d, J. org. Chem. 29, S. 601 (1964). Eine bevorzugte Ausführungsforni ist die Umsetzung mit Orthoameisensäurealkylestern, wie z. R. Orthoameisensäuremethyl- bzw. -äthylester, in Gegenwart von sauren Katalysatoren wie p-ToluoI-sulfonsäure.

Die Verätherung der 17/9-Hydroxylgruppe erfolgt durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln nach an sich bekannten Arbeitsweisen. So kann man das Steroid zunächst in flüssigem Ammoniak mit Alkaliamid, ζ. Π Natrium- oder Kaliumamid, in das entsprechende Alkoholat überführen, letzteres dann an-

schließend, z. B. mit Methyl- oder Äthyljodid, zweckmäßig gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zur Umsetzung bringen und die hierbei entstehenden 17-Alkyläther in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch abscheiden.

Vor Verätherung der 17-Hydroxylgruppe ist es jedoch erforderlich, die 3-Ketogruppe zu schützen, um eine ebenfalls mögliche Kernalkylierung im Ring A auszuschließen.

Werden als Endprodukte 3-Enol-17/3-ol-Diäther gewünscht, so erfolgt der Schutz gegen eine unerwünschte A-Ring-Alkylierung bereits durch die verfahrensgemäß primär erfolgte Einführung der 3-Enol-äthergruppe. Sollen aber als Endprodukt 17-Monoäther hergestellt werden, so sind zum Schutz der 3-Ketogruppe natürlich auch die sonst üblichen funktioneilen Ketonabwandlungen, wie beispielsweise Ketalisierung, geeignet. Die nachträgliche Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt ebenfalls nach bekannten Methoden. S-j kann man die 3-Ketogruppe mit Hilfe von Säuren, z. B. Oxalsäure oder Essigsäure, wieder in Freiheit setzen.

Beispiel 1

In etwa 100 ml flüssiges Ammoniak werden bei —80 bis —6O⁰C nach Zugabe einiger Ferrisalzkristalle 390 mg Natrium in kleinen Stücken zugegeben. Nach Verschwinden der blauen Farbe werden unter Rühren

4,4gl7a-ÄthinYM8-methyl-19»nor.testosteron-3-äthy·

lenoiäther (hergestellt aus 4 g 17a-Äthinyl-18-methyl-

19-nor-testosteron durch Umsetzung mit 4 ml Örtho-

ameisensäureäthylester in 2 ml Äthanol und 8 ml

Tetrahydrofuran in Gegenwart von 40 ml p-Toluol-

sulfosäure bei Raumtemperatur innerhalb von 3 bis 4 Stunden), gelöst in 65 ml Tetrahydrofuran, und nach

etwa 2 Stunden noch 1,2 ml Methyljodid, gelöst in

6,4 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Dieses Reaktions-

gemirch wird weitere etwa 2¹/» Stunden gerührt und

dann auf Eis gegossen und nach Ansäuern mit Eis-

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essig mit Äther extrahiert. Die abgetrennte, neutral gewaschene und getrocknete Ätherlösung wird bis zur Trockne eingedampft und der verbleibende 17«-Äthinyl-18-n7ethyl-l9~nor-testosteron-3-äthy!eno|-!7^-tnethyldiäther zur Enolätherspaltung in etwa 90- bis 95°/„igera wäßrigen Methanol in Gegenwart von 5 g kristalliner Oxalsäure V, Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. Man erhält so 3,8 g rohen 17«-Äthinyl-18-methyl- 19-nor-testosteron-17-methyläther, der nach Chromatographie an der 45fachen Menge Silicagel (10°/₀ Wasser) Benzo!/ Methylenchlorid (7:3) und Umkristallisation aus Pcntan je nach der anfallenden Kristallisationsform bei 76 bis 78° bzw. bei 100 bis 101⁰C schmilzt.

Beispiel 2

2,3 g 17*-Äthinyl-18-methyl-19-nor-testosteron-3-äthylenketai (aus der 3-Ketoverbindung unter übliehen Ketalisierungsbedingungen hergestellt) werden analog Beispiel 1 veräthert und aufgearbeitet. Zur Ketalspaltung wird das isolierte Rohprodukt mit 20 ml 90%iger Essigsäure in der Wärme behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser ein-

gerührt und der entstandene Niederschlag in Äther aufgenommen, die Ätherlösung neutral gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man nach Chromatographie an Silicagel und Um kristallisieren aus ÄJier-Hexan-

Ua-Äthinyl-lS-methyl-W-nor-testosteron-n-methyläther vom Schmelzpunkt 75,5 bis 77,5° C; identisch mit dem nach Beispiel I hergestellten Methyläther.

Beispiel 3

Aus 2,2 g na-Äthinyl-lS-methyl-W-nor-testosteronenoläthyläther erhält man durch Umsetzung mit 1,5 ml Äthyljodid, an Stelle von Methyljodid analog Beispiel 1 ncx-Äthinyl-lS-methyl-lO-nor-testosteron-3-enol-17-diäthyläiher, der nach Enoläther-Spaltung

ebenfalls analog Beispiel 1 17a-Äthiny!-18-methyl-19-nor-testosteron-l 7-äthylather ergibt.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 17/?-Monoäthern und 3-EnoI-17/9-Diäthern des 17«-ÄthinyI-18-methyl-19-noj-testosterons mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Ätherrest, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Ketogruppe des 17«-Äthiny]-l8-methyl-19-nor-testosierons in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit einem Ameisensäurealkylester, dann die 17/3-Hydroxyigruppe des entstandenen 3-Enoläthers, ebenfalls in an sich bekannter Weise, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls anschließend die 3-Enoläthergruppe wieder abspaltet oder -falls das letztlich gewünschte Endprodukt ein 17-Monoäther ist — daß man vor Umsetzung der 17/3-Hydroxylgruppe mit dem Alkylierungsmittel die 3-Ketogruppe durch Umwandlung in eine reuktionsträgere funktionell Gruppe intermediär schützt und nach erfolgter 17-Verätherung die 3-Ketogruppe durch Abspaltung der Schutzgruppe wieder in Freiheit setzt.

2. 17\-Äthinyl-18-methyl-19-nor-testosicron-3-enoI-17/3-dialkyläther mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Ätherrest.

3. 17*-Äthinyl-18-methyl-19-nor-testosteronl_7£-alkyläther mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Ätherrest.

4. na-Äthinyl-lS-methyl-ig-nor-testosteron-17-methyIäther.

5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 2 bis 4 neben pharmazeutisch üblichen Zusatzstoffen.

Claubergtest ermittelt. Als Vergleichswert wurde die Schwellendosis gewählt.