DE1298993B - 3-Oxo-8ª‡-17ª‰-hydroxy-17ª‡-aethinyl-oestr-5(10)-en in seiner racemischen und linksdrehenden Form und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

3-Oxo-8ª‡-17ª‰-hydroxy-17ª‡-aethinyl-oestr-5(10)-en in seiner racemischen und linksdrehenden Form und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

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DE1298993B
DE1298993B DER42688A DER0042688A DE1298993B DE 1298993 B DE1298993 B DE 1298993B DE R42688 A DER42688 A DE R42688A DE R0042688 A DER0042688 A DE R0042688A DE 1298993 B DE1298993 B DE 1298993B
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Bucourt
Casc Jean-Claude
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf 3-Oxo-8a-17/S-hydroxy-17a-äthinyl-östr-5(10)-en in seiner racemischen und linksdrehenden Form sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie eine hypophysenhemmende Aktivität auf, welche die Sekretion des follikelstimulierenden Hormons abbremst, und die Wirkung des unter dem Handelsnamen »Noräthinodrel« bekannten Präparates, eines Isomeren mit natürlicher Konfiguration (8/8), erheblich übertrifft. Gleichzeitig besitzen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine unfruchtbarmachende Wirkung, indem sie in den Fortpflanzungsmechanismus eingreifen. So besitzt das 3 - Oxo -Sa-Πβ- hydroxy -17α - äthinylöstr-5(10)-en eine erhebliche Wirkung auf die Eiimplantation (Antinidationswirkung) und gleichzeitig eine Antiovulationswirkung. Diese Wirkungen sind in jedem Falle denen überlegen, die mit »Noräthinodrel« erzielt werden.
überraschend ist die Feststellung, daß das 3-Oxo-8 α -1 Iß - hydroxy -17α - äthinyl - östr - 5(10) - en aktiver ist als die Verbindung mit natürlicher Konfiguration (das 8/S-H-Isomere). Das Gegenteil wurde nämlich bei den bekannten 8-iso-Verbindungen festgestellt, wie beispielsweise dem 8 -iso- Testosteron, dem 8-iso-östron, dem 8-iso-19-Nortestosteron oder dem 8-iso-Progesteron.
So wurde festgestellt, daß die Isomerisierung der 8-Stellung die virilisierenden Wirkungen des Testosterons um mehr als die Hälfte vermindert. Ebenso ist die androgene Wirkung des S-iso-19-Nortestosterons geringer als die seines Isomeren in der natürlichen Reihe, während die anabolische Wirkung fast vollständig verschwunden ist.
Die Erhöhung der hypophysenhemmenden Aktivität, welche die Sekretion des follikelstimulierenden Hormons abbremst, und die Zunahme der unfruchtbarmachenden Wirkung im Vergleich zu der Verbindung mit normaler Struktur, dem »Noräthinodrel«, sind folglich unerwartete und nicht naheliegende Erscheinungen.
Die folgenden pharmakologischen Versuche zeigen die Überlegenheit der neuen erfindungsgemäßen Ver-
bindungen: .
Versuchsbencht I
Es wurde die Inhibitorwirkung von 3-Oxo-8a-l 7a-äthinyl-17yS-hydroxy-östr-5(10)-en (racemische Form) auf die Hypophyse untersucht.
30 Tage alte weibliche Ratten, und zwar je zwei Geschwisterpaare, wurden durch Parabiose vereinigt. Eines dieser Untersuchungsobjekte wurde am selben Tag kastriert, und es wurde, ausgehend vom der Vereinigung folgenden Tag, während 10 Tagen medikamentös behandelt. Die Tiere wurden am 11. Tag nach der parabiotischen Vereinigung getötet. Die Genitalorgane wurden entnommen und gewogen.
Bei diesem Versuch erhielten die kastrierten Ratten oral 5,10, 25, 50 und 75 γ pro Tag 3-Oxo-8a-17a-äthinyl-17/S-hydroxy-östr-5(10)-en in racemischer Form 10 Tage in Lösung in Olivenöl unter Zusatz von 5% Benzylalkohol.
Außerdem wurden Parabiose-Vergleichsversuche durchgeführt: Ein kastriertes Tier, das durch Parabiose mit einem intakten Tier verbunden war, erhielt nur Lösungsmittel.
Es wurde ein Vergleich durchgeführt mit dem Noräthinodrel unter denselben experimentellen Bedingungen mit täglichen Dosen von 5, 10, 20 und 4Oy.
Die Resultate sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Die Ovariengewichte der Tiere im Moment der Kastrierung liegen bei etwa 20 mg. Die mittleren Ovariengewichte der Empfängertiere erlauben, auf den Grad der Inhibition der Hypophysenbelastung zu schließen. Die Inhibition ist um so vollständiger, je schwächer die Vermehrung der Ovariengewichte der Empfängertiere, und zwar im Hinblick auf die Ovariengewichte der Tiere im Moment der Kastrierung, ist.
Dosie Kastrierte Spenderratte Ende Gebärmutter Intakte Empfängerratte Ende Eierstöcke Gebärmutter
Gruppen rungen Körpergewicht 91
93		 34,54
41,22		 Körpergewicht OS VO
OO O 		182,06
157,64		 189,96
185,08
O
O		 Anfang 67
80
95
91		 90,60
92,47
62,43
44,84		 Anfang 77
77
94
94		 21,56
23,52
95,75
143,80		 75,84
100,15
155,76
150,70
Vergleichstiere 40
20
10
5		 74
76		 76
77
88
88
92		 134,66
124,70
117,91
97,65
108,50		 68
74		 86
87
86
84
83		 29,38
34,05
28,08
27,38
49,00		 115,28
111,60
86,72
92,86
118,50
»Noräthinodrel«*) 75
50
25
10
5		 66
79
73
73		 66
77
69
71
3-OXO-8 a-17 a-äthinyl-
17 /?-hydroxy-östr-5(l 0)-en
(racemisch)		 72
75
73
74
76		 70
71
70
73
74
*) Handelsname für 3-Oxo-17«-äthinyl-17/f-hydroxy-östr-5(10)-en.
Man stellt fest, daß bei praktisch gleicher östro- 65 physeninhibitor wie das »Noräthinodrel« bei einer
gener Aktivität (bezogen auf die Uterusgewichte des Dosis von 2Oy ist. Das 3-Oxo-8a-17a-äthinyI-17/Miy-
kastrierten Partners) das 3-Oxo-8α-17«-äthinyl- droxy-östr-5(10)-en in racemischer Form ist daher
17/i-hydroxy-östr-5(10)-en ebenso aktiv als Hypo- zweimal aktiver als das »Noräthinodrel«.
3 4
Versuchsbericht II
Hormonaler Effekt auf den Geschlechtsapparat der nicht geschlechtsreifen Ratte (männlich und weiblich)
Ratten, die ungefähr 7 Wochen alt sind (männlich und weiblich), wurden subkutan 10 Tage mit Dosen von 5 bis 250 γ pro Tag und pro Ratte behandelt. Der Geschlechtsapparat wurde am Ende des Versuchs gewogen. Die Resultate sind wie folgt:
Subkutan Dosen in γ
pro Tag		 Hoden
g		 1,10 Samenblase
mg		 Prostata
mg
Unbehandelte männliche Ratten O 1,28
1,08
0,56 (-49%,)		 23,7 71,4
»Noräthinodrel« 10
50
250		 1,06
0,90 (-197o)
0,46 (-59%)		 28,8
22,9
22,8		 81,3
66,7 (-7%)
42,1 (-41%)
3-0x0-8 a-17a-äthinyl-
17 /9-hydroxy-östr-5( 10)-en
(racemisch)		 to to
on on on 		1,23 (-13%)
0,96 (-44%)
0,62 (-50%)		 20,8 (-15%)
20,1 (-15%)
20,0 (-16%)		 59,6 (-17%)
53,1 (-26%)
20,3 (-72%)
3-0x0-8 α-17 α-äthinyl-
17 |S-hydroxy-östr-5(l O)-en
(linksdrehend)		 to K)
on On on 		24,6
18,8 (-21%)
15,8 (-33%)		 77,2
64,7 (-10%)
24,4 (-66%)
Die Verminderung des Gewichts der Hoden deutet 25 Die Verminderung des Gewichts der Prostata
an, daß das 3-Oxo-8α-17α-äthinyl-17/?-hydroxy- zeigt an, daß das S-Oxo-Sa-Ha-äthinyl-n/i-hydroxy-
östr-5(10)-en (racemisch) dreimal aktiver ist als das östr-5(10)-en (racemisch) 4,5mal aktiver als das
»Noräthinodrel« und daß das 3-Oxo-8a-17a-äthinyl- Noräthinodrel ist und daß das 3-Oxo-8a-17a-äthinyl-
17/f- hydroxy -östr -5(10)- en (linksdrehend) zweimal 17/?- hydroxy -östr -5(10)- en (linksdrehend) dreimal
aktiver ist als das »Noräthinodrel«. 30 aktiver ist als »Noräthinodrel«.
Subkutan Dosen in γ
pro Tag		 Gebärmutter
mg		 Eierstöcke
mg
Unbehandelte weibliche Ratten 0 113,0 27,0
»Noräthinodrel« 10
50
250		 149,8
156,7
133,0		 29,3
33,8
21,2
3- Oxo-8 α-17 α-äthinyl-17 ß-hydroxy-ö str-5( 10)-en
(racemisch)		 5
25
125		 107,2
126,2
154,6		 32,0
21,4
21,8
3-0x0-8 α-17 α-äthinyl-17 /?-hydr oxy-östr-5( 10)-en
(linksdrehend)		 5
25
125		 139,4
141,9
136,5		 22,5
19,3
19,5
Das 3 - Oxo - 8α -17α - äthinyl -17 β - hydroxy - östr-5(10)-en (linksdrehend) ist zweimal so aktiv wie das Noräthinodrel.
Das 3 - Oxo - 8α -17α - äthinyl -17/?- hydroxy - östr-5(10)-en wird auf oralem, perlingualem, transkutanem oder rektalem Wege verabreicht. Es kann in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder in Flaschen, aus denen eine mehrfache Entnahme möglich ist, abgefaßt sind, sowie in Form von Implantaten, Tabletten, umhüllten Tabletten, Lutschtabletten und Suppositorien verwendet werden.
Die geeigneten Dosierungen für Erwachsene liegen je nach der Art der Verabreichung zwischen 2 und 30 mg pro Tag.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das entsprechende 3 - Oxo - 8α -1 Iß - hydroxy - östr-5(10)-en der Einwirkung eines Ketalisierungsmittels unterwirft, das erhaltene 3-Oxo-8a-17/?-hydroxy-
östr-5(10)-en-3-ketal mit einem Oxydationsmittel, zweckmäßig mit Chromsäureanhydrid in Pyridin oder unter den Bedingungen der Oppenauer-Oxydation, umsetzt, die erhaltene 17-Ketoverbindung äthinyliert und anschließend sauer hydrolysiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in vorteilhafter Weise wie folgt durchgeführt: Die Ketogruppe in der 3-Stellung des S-Oxo-Sa-H^-hydroxy-östr-5(10)-ens kann in Form des Äthylenketals oder des Dimethylketals geschützt werden.
Die Oxydation des ketalisierten Produkts kann durch Einwirkung von Chromsäureanhydrid in Pyridin oder durch die Methode von Oppenauer erfolgen.
Für die Äthinylierung des oxydierten Produkts kann man ein Alkaliacetylid verwenden, welches aus einem Alkalimetallalkoholat und Acetylen hergestellt werden kann, beispielsweise Kaliumacetylid, das aus Kalium-tert.-amylat erhalten wird; in gleicher Weise kann man ein Äthinylmagnesiumhalogenid, beispiels-
weise Äthinylmagnesiumjodid, -bromid oder -chlorid, verwenden, wobei in einem organischen Lösungsmittel gearbeitet wird.
Die saure Hydrolyse des Äthinylierungsproduktes kann durch Einwirkung einer verdünnten Säure, wie beispielsweise wäßrige Essigsäure, durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
Herstellung von linksdrehendem
3-Oxo-8a-l 7/i-hydroxyd-l 7a-äthinyl-östr-5(l 0)-en
Stufe A
3-Äthylendioxy-8a-17(8-hydroxy-östr-5(10)-en
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden in 36 ml wasserfreies Benzol 3,64 g 3-Oxo-8a-17/J-hydroxyöstr-5(10)-en eingeführt und anschließend 55 ml technisches Methyläthyldioxolan, das höchstens 2% Äthylenglykol enthält, sowie 0,11g p-Toluolsulfonsäure zugegeben, worauf über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt wird.
Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen, das Natriumbicarbonat enthält, und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird abgekühlt und anschließend aus einer Mischung von Isopropyläther—Cyclohexan umkristallisiert.
Dabei werden 3,175 g 3-Äthylendioxy-8u-17,i-hydroxy-östr-5(10)-en erhalten; F. = 115CC; [«]f = 0 (c = 0,5%, Dioxan).
Dieses Produkt fällt in Form farbloser Kristalle an, die in verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in den meisten der üblichen organischen Lösungsmittel löslich sind.
Analyse: C20H30O3 = 318,44.
Berechnet ... C 75,43, H 9,49°/0:
gefunden .... C 75,3, H 9,5%.
Diese Verbindung wurde bisher noch nicht in der Literatur beschrieben.
Die Ausgangsverbindung, das 3-Oxo-8a-17/i-hydroxy-östr-5(10)-en, kann nach dem in der französischen Patentschrift 1404 413 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Stufe B
Linksdrehendes 3-Äthylendioxy-8h-17-oxo-östr-5( 10)-en
1,5 g Chromsäure werden in 15 ml Pyridin, das auf eine Temperatur von 0~C abgekühlt ist, eingeführt. Nach 15minutigem Rühren werden 1,5 g 3-Äthylendioxy-8u-17/i-hydroxy-östr-5( 10)-en, gelöst in 15 ml Pyridin, zugegeben, worauf das Rühren bei Umgebungstemperatur über Nacht fortgesetzt wird.
Das Reaktionsgemisch wird dann in 60 ml Methanol gegossen, \, Stunde gerührt, mit 60 ml Methylenchlorid versetzt und abfiltriert, worauf das Filtrat mit Wasser gewaschen wird.
Nach der Trocknung wird die organische Phase durch überleiten über Magnesiumsilikat gereinigt und anschließend im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Auf diese Weise werden 1,34 g 3-Äthylendioxy-8tt-17-oxo-östr-5(10)-en erhalten; F. = 148°C; [a]g> = +61,4° (c = 0,5%, Dioxan).
Das Produkt fällt in Form farbloser Stäbchen an, die in verdünnten wäßrigen Alkalien und Säuren unlöslich und in den meisten der üblichen organischen Lösungsmittel löslich sind.
Analyse: C20H28O3 = 316,42.
Berechnet ... C 75,91, H 8,92%; gefunden .... C 75,8, H 8,9%.
Diese Verbindung wurde bisher noch nicht in der Literatur beschrieben.
Die Oxydation des 3-Äthylendioxy-8a-17/i-hydroxy-östr-5(10)-ens kann auch nach dem Oppenauer-Verfahren durchgeführt werden. Dabei wird wie folgt vorgegangen: 1,5 g des Produkts werden in eine Mischung aus 25 ml Cyclohexanon und 200 ml wasserfreies Toluol eingeführt, worauf bis zum Sieden erhitzt wird; dann werden während einer Zeitspanne von 2V2 Stunden 1,30 g Aluminiumisopropylat in 120 ml Toluol zugegeben. Nach dem Abdestillieren von 120 ml Lösungsmittel wird noch 1J2 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt, anschließend abgekühlt, worauf 4,5 g Kaliumcarbonat und 9 g Natrium- und Kaliumtartrat in 90 ml Wasser zugesetzt werden; darauf wird die erhaltene Mischung 2 Stunden einer Wasserdampfdestillation unterzogen. Nach der Abkühlung wird mit Äther extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird
35*an Kieselgel chromatographiert, wobei als Eluiermittel Methylenchlorid verwendet wird. Dabei wird das 3-Äthylendioxy-8a-17-oxo-östr-5(10)-en erhalten; F. = 148° C. Dieses Produkt ist mit dem vorstehend beschriebenen Produkt identisch.
Stufe C
Linksdrehendes 3-Äthylendioxy-8(x-17/i-hydroxy-17a-äthinyl-östr-5( 10)-en
Unter Stickstoffatmosphäre werden 6 g Kalium in Stückchen zu 60 ml tert.-Amylalkohol und 60 ml wasserfreiem Benzol gegeben, worauf 1 Stunde bei etwa 60 C gerührt wird.
Dann wird die Stickstoffatmosphäre durch einen Acetylenstrom ersetzt, den man Vj2 Stunden durch das Reaktionsgemisch perlen läßt.
Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur werden dann 1,22 g 3-Äthylendioxy-8u-17-oxo-östr-5( 10)-en, gelöst in 38 ml Tetrahydrofuran und 24 ml Benzol, zugegeben, worauf weitere 2 Stunden und 15 Minuten unter andauerndem Durchperlen des Acetylens gerührt wird.
Die Reaktionsmischung wird dann in Wasser gegossen, worauf abdekantiert wird. Nach dem Trocknen der organischen Phase wird diese im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei die Kristallisation durch Kratzen angeregt wird; es werden 1,25 g 3-Äthylendioxy-8«-17/i-hydroxy-17a-äthinyl-östr-5(10)-en erhalten, die als Ausgangsmaterial für die folgende Synthesestufe verwendet werden. Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur nicht beschrieben.
Die Äthinylierung des 3-Äthylendioxy-8a-17-oxoöstr-5(10)-ens kann in gleicher Weise mittels eines Magnesiumäthinylhalogenids durchgeführt werden. Dabei wird wie folgt verfahren: Ein Methylbromidstrom wird durch Suspension von 12,5 g Magnesium in 200 ml wasserfreiem Äther unter Rückfluß durchperlen gelassen.
Zu 120 ml der auf diese Weise erhaltenen Magnesiumlösung werden 270 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf 3 Stunden Acetylen durchperlen gelassen wird.
Auf diese Weise erhält man eine Magnesiumäthinylbromidlösung, der 1,26 g 3-Äthylendioxy-8 a-17-oxo-östr-5(10)-en, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran, zugesetzt werden. Das Durchperlen des Acetylens wird 2 Stunden weitergeführt und die Mischung dabei unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 150 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zugegeben, worauf das Ganze in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert wird.
Beim Eindampfen der ätherischen Lösung fällt ein Rückstand an, der aus Isopropyläther umkristallisiert wird. Auf diese Weise wird das 3-Äthylendioxy-8 α-17 ß-hydroxy-1V a-äthinyl-östr-5( 10)-en gewonnen, welches ohne weitere Reinigung für die folgende Synthesestufe verwendet wird.
Stufe D
3-Oxo-8u-17/Miydroxy-17a-äthinyl-östr-5(10)-en
1,25 g yy
nyl-öslr-5(10)-en werden in 50 ml Essigsäure mit einem Wassergehalt von 25% gegeben, worauf 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird.
Das Reaktionsgemisch wird dann in eine Mischung aus Wasser, Eis und Natriumbicarbonat gegossen und 1 Stunde gerührt.
Nach dem Abnutschen wird so lange mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer neutral sind; nach der Trocknung werden 920 mg des kristallinen Produktes erhalten.
Aus den Mutterlaugen, die mit Methylenchlorid extrahiert werden, kann man noch weitere 155 mg des gleichen Produktes gewinnen.
Nach der Chromatographie an Magnesiumsilikat, wobei als Eluiermittel Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0,5% Aceton verwendet wird, wird das Eluat aus kaltem Cyclohexan auskristallisiert; dabei werden 510 ml S-Oxo-Sa-H/i-hydroxy-na-äthinylöstr-5(10)-en erhalten, F. = 13O0C; [α]? = -47,5° (c = 0,5%, Dioxan).
Dieses Produkt fällt in Form farbloser Nadeln an, die in Wasser, in verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Benzol wenig löslich und in Alkohol, Äther, Aceton und Chloroform löslich sind.
Analyse: C20H26O2 = 298,41.
Berechnet ... C 80,49, H 8,78%;
. gefunden ... C 80,6, H 8,8%.
60
65
Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 2
Herstellung des racemischen 3-Oxo-8a-17a-äthinyl-17 /?-hydroxy-östr-5( 10)-ens
Stufe A
Herstellung des racemischen 3-Äthylendioxy-8 a-\ 7/9-hydroxy-östr-5(10)-ens
3,64 g racemisches 3 - Oxo -Sa-Π β - hydroxyöstr-5(10)-en werden in 0,110 g p-Toluolsulfonsäure, 36 ml Benzol und 55 ml Methyläthyldioxolan gelöst und über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 20 bis 25° C gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in eine Natriumbicarbonatlösung eingegossen wird; die organische Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert; nach der Vereinigung der organischen Phasen werden diese mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, dabei werden 4,800 g Rohprodukt erhalten, das durch Umkristallisation aus einer Mischung aus Isopropyläther und Cyclohexan (1:1) gereinigt wird; nach 1 stündigem Abkühlen auf 5°C wird filtriert, abgenutscht, mit der gekühlten Isopropyläther-Cyclohexan-Mischung gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dabei fallen 3,175 g des Produktes an. Durch Konzentrieren der Mutterlaugen kann eine zweite Charge von 0,400 g gewonnen werden; die Gesamtausbeute beträgt 84%· Zur Durchführung der Analyse reinigt man das Produkt durch Umkristallisation aus einer Isopropyläther-Cyclohexan-Mischung (1 :1); auf diese Weise erhält man das racemische 3-Äthylen-dioxy-8a-17(3-hydroxy-östr-5(10)-en in Form eines farblosen kristallinen Produktes, das in Wasser unlöslich und in Isopropyläther wenig löslich ist und bei 126 bis 127° C schmilzt.
Dieses Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Das als Ausgangsprodukt verwendete racemische 3-Oxo-8a-17/?-hydroxy-östr-5(10)-en kann nach dem in der französischen Patentschrift 1 404 413 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Stufe B
Herstellung des racemischen 3-Äthylendioxy-8 a-17-oxo-östr-5(10)-ens
1,5 g Chromsäure werden in 15 ml Pyridin mit einer Temperatur von 0 bis +50C gegeben und 15 Minuten bei 5 bis 10° C gerührt, worauf eine Lösung von 1,5 g racemischem 3-Äthylendioxy-8a-17/?-hydroxy-östr-5(10)-en in Pyridin zugegeben wird, wobei die Temperatur bei etwa O0C gehalten wird. Anschließend wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Daraufhin werden 60 ml Methanol zugesetzt, und es wird 30 Minuten gerührt, worauf sich die Zugabe von 60 ml Methylenchlorid anschließt. Nach der Abfiltration der unlöslichen Bestandteile wird das Filtrat mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösung wird über einer Magnesiumsilikatkolonne filtriert und anschließend bis zur Trockne eingedampft. Dabei werden 1,340 g 3-Äthylendioxy-8a-17-oxo-östr-5(10)-en erhalten, das durch Rückflußerhitzen in Isopropyläther und Abkühlung gereinigt wird. Dabei werden 1,200 g des reinen Produktes erhalten, das bei 142 bis 143° C schmilzt. Durch Umkristallisation aus Äthanol (Erhitzen und Abkühlen) werden
90? ??F ?89
0,636 g racemisches S-Äthylendioxy-Sa-n-oxo-östr-5(10)-en in Form eines farblosen kristallinen Pro-. dukts erhalten, das in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien unlöslich und in Essigsäureäthylester, Isopropyläther und den Alkoholen wenig löslich ist; F. = 143 bis 144° C.
Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
IO
15
Analyse: C20H28O3 = 316,42.
Berechnet ... C 75,91, H 8,92%; gefunden ... C 75,9, H 8,8%.
Stufe C
Herstellung des racemischen 3-Äthylendioxy-8 a-17 a-äthinyl-17JS-hydroxy-östr-5(10)-ens
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 145 ml tert-Amylalkohol, 145 ml Benzol und 14 g Kalium vermischt; das Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde auf einer Temperatur von 55 bis 60° C gehalten, worauf I1Zj Stunden Acetylen durchperlen gelassen wird. Das Reaktionsgemisch wird dann wieder auf Umgebungstemperatur zurückgebracht, worauf eine Lösung von 2,9 g des racemischen 3-Äthylendioxy-8<z-17-oxo-östr-5(10)-ens in 90 ml Tetrahydrofuran und 58 ml Benzol zugesetzt wird. Die Mischung, durch die weiterhin Acetylen hindurchgeperlt wird, wird 21I4. Stunden bei gewöhnlicher Temperatur gehalten, worauf-die überschüssige Acetylenmenge durch einen Stickstoffstrom entfernt wird. Nach 15minutigem Rühren werden 85 ml Wasser zugesetzt, ohne daß dabei eine Temperatur von 30°C überschritten wird; nach Abdekantieren der organischen Phase wird diese mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise werden 3,14 g Rohprodukt erhalten, das in 20 ml Isopropyläther unter Rückfluß erhitzt und über Nacht gekühlt wird. Auf diese Weise werden 2,39 g racemisches 3-Äthylendioxy-8a-17a-äthinyl-17/S-hydroxy-östr-5(10)-en erhalten; F. = 165 bis 166° C.
Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D
Herstellung des racemischen 3-Oxo-8a-17a-äthinyl-17 /S-hydroxy-östr-5(10)-ens
2,39 g des racemischen 3-Äthylendioxy-8 a-17 a-äthinyl-17/?-hydroxy-östr-5(10)-ens werden in 96 ml Essigsäure mit einem Wassergehalt von 25% eingeführt und bei Normaltemperatur 5 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und 1 Stunde gerührt. Nach dem Abnutschen wird der Niederschlag bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dabei werden 1,922 g des Produktes erhalten, das bei 192° C schmilzt. Dieses Produkt wird durch Chromatographie an Magnesiumsilikat gereinigt, wobei als Eluiermittel Methylenchlorid und anschließend Methylenchlorid mit einem Gehalt von 1% Aceton verwendet wird. Das gereinigte Produkt wird dann erneut unter Rückfluß in Aceton gelöst, worauf die Lösung konzentriert wird. Nach Kühlung über Nacht werden 2,75 g des racemischen 3-Oxo-8a-17a-äthinyl-17/?-hydroxy-östr-5(10)-ens erhalten, was einer Gesamtausbeute von 62% entspricht; F. = 198°C.
Das Produkt ist in Wasser und in verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in Isopropyläther und Aceton wenig löslich.
Analyse: C20H26O2 = 298,41.
Berechnet ... C 80,49, H 8,78%; gefunden ... C 80,2, H 8,8%.
Dieses Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Racemisches 3 - Oxo -%α-Πβ - hydroxy-17 a-äthinyl-östr-5(10)-en.
2. Linksdrehendes 3-Oxo-8a-17/?-hydroxy-17 a-äthinyl-östr-5(10)-en.
3. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-8a-17£-hydroxy-17a-äthinyl-östr-5(10)-en in seiner racemischen und linksdrehenden Form, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das entsprechende 3-Oxo-8a-17/9-hydroxy-östr-5(10)-en der Einwirkung eines Ketalisierungsmittels unterwirft, das erhaltene 3-0x0-8 a-17/3-hydroxy-östr-5(10)-en-3-ketal mit einem Oxydationsmittel, zweckmäßig mit Chromsäureanhydrid in Pyridin oder unter den Bedingungen der Oppenauer-Oxydation, umsetzt, die erhaltene 17-Ketoverbindung äthinyliert und anschließend sauer hydrolysiert.
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