DE2362718A1

DE2362718A1 - 2,2-dimethylsteroide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2362718A1
Application number: DE2362718A
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Gasc; Vesperto Torelli
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1972-12-19
Filing date: 1973-12-17
Publication date: 1974-06-20
Also published as: ES421511A1; FR2210394A1; DK132831C; CA1013736A; CH587287A5; AU6374573A; IE38665B1; JPS504059A; FR2210394B1; NL7317301A; US3914420A; BE808773A; DK132831B; DD107450A5; GB1449914A; ZA739571B; SU488406A3; IE38665L; IL43727A0

Description

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen oder einen ^-Tetrahydropyranylrest bedeuten.

Unter den verschiedenen bevorzugten Alkylsubstituenten seien für R der Methyl-, Äthyl- und Propyl- und für R^ der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest genannt_o

Unter den Verbindungen dieser Formel I seien insbesondere 17 fl -Hydroxy-2,2,17 & -trimethyl-'t-androsten^-on und 17/3-Tetrahydropyranyloxy~2,2,17 OC -trimethyl-^-androsten-3-on genannt*

409 8 25/1U7

236?718

Die Verbindungen der Formel I weisen interessante phariaa — kologische Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere eine starke antiandrogene Aktivität. Sie inhibieren die Effekte der Androgene auf die peripheren Rezeptoren,ohne die normale Funktion der Geschlechtsorgane und.der Hypophyse zu beeinträchtigen. Dadurch können sie an Heramvaehsenden ohne einen Wachstumsstill— stand und an Erwachsenen ohne die Effekte einer chemischen Kastration zu befürchten, verabreicht werden.

Gleichfalls weisen sie eine antiöstrogene Aktivität auf, die sie dazu geeignet machen, für die Behandlung der Hyperfollikulinie und der Pubertätsbeschwerden oder der Menopause, die sieh davon ableiten, eingesetzt zu werden»

Insbesondere finden sie Anwendung als Arzneimittel für die Behandlung des Prostata—Adenoms, des Hirsutismus, der Akne, der Seborrhoe und der übermäßigen Behaarung.

Sie können in der Therapie in F_orm von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die an der parenteralen, buccalen, perlingu™ alen, rektalen oder topischen Anwendung angepaßt sind, eingesetzt werden,,

Diese pharmazeutischen Formulierungen sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen, in Mehrfachdosenfläschchen oder in zur Verwendung geeigneten Spritzen vorliegen, Tabletten, Umhüllungstabletten, Dragees, Gelkapseln, Oblaten, Emulsionen, Sirupe, Granulate, Sublingualtabletten, Suppositorien, Cremes und Lotionen .

Die Dosis kann z, B₀ beim Erwachsenen zwischen 10 und 250 mg pro Tag in Abhängigkeit von der Verabreichungsart und der therapeutischen Indikation liegen.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.

ORlQlNAL INSPECTED

4 0 9825/1147

1-1 *5 ·-!

Dieses Verfahren beruht auf der kinetisch kontrollierten geminalen Dimethylierung eines cC-,β -äthylenisch ungesättigten Ketons in ^^J-Stellung über sein Enolat als Zwischenprodukt bei niedriger Temperatur.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxylgruppe in 17/3 -Stellung einer Verbindung der Formel II

'-•CH-

worin R die vorstehende Bedeutung hat, durch Einwirkung eines zur labilen Blockierung befähigten Reagens schützt, die erhaltene Verbindung der Einwirkung eines Methylhalogenids in Gegenwart eines basischen Mittels bei niedriger Temperatur unterwirft, eine 2,2'-Dimethyl~Verbindung der Formel III

erhält, worin R die vorstehende Bedeutung hat und Z den Rest des Blockierungsreagens bedeutet, das Produkt der Formel III in saurem Medium zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R. ein ¥asserstoffatom bedeutet, hydrolisiert, die man gewünschtenfalls nach den üblichen Methoden veräthern kann, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder.einen <£-Tetrahydropyranylrest bedeutet, zu erhalten.

Es ist ebenfalls erfindungsgemäß möglich, die Verbindungen der Formel I, worin R^ einen 06-Tetrahydropyranyirest bedeutet,

ORIGINAL fNSPECTED

U 0 9 8 2 5 / 1 U 7

236 2 7 7

dadurch zu erhalten, daß man nach dem vorstehenden Verfahren die Verbindungen der Formel III herstellt, worin Z den ^-Tetrahydropyranyl rest bedeutet.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform zur Durchführung des Verfahrens geht man wie folgt vor:

Die labile Blockierung erfolgt mit Hilfe von Dihydropyran, von Tritylchlorid oder von Trimethylchlor.silan in Gegenwart einer Carbon— oder Sulfonsäure oder in Gegenwart von Pyridinj

das Methylhalogenid ist Methyljodid und das basische Mittel ist ein Alkalihydrid, ein Alkaliamid oder ein Alkalimetallalko— holat, wobei die Reaktion mit Vorteil in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels wie Hexamethylphosphor'-triamid und bei einer Temperatur zwischen -65 und -3O⁰ C durchgeführt wird;

die Hydrolyse der 17 /3-OZ-Gruppe wird mit Hilfe einer wässrigen Carbonsäure wie Ameisensäure oder Essigsäure oder einer wässrigen anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure durchgeführt^

die Verätherung am Ende wird entweder mit Hilfe eines Alkylchlorids der Formel R^Cl, wobei R. einen Alkylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart von Dimethylformamid, um den entsprechenden Alkyläther zu bilden, oder mit Hilfe von Dihydropyran in Gegenwart einer konzentrierten anorganischen Säure, wie z.B. konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, um den entsprechenden Tetrahydropyranyläther zu bilden, durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, neue Zwischenprodukte der Formel

ORIGINAL INSPECTED 0 "

409825/1 U7

236/718

herzustellen, worin R„ einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und Z einen Trialkylsilyl-yPriphenylmethyl- oder Tetrahydropyranylrest bedeutet.

Die als Ausgangsverbindungen des Verfahrens verwendeten Verbindungen der Formel II können gemäß HeIv₀ Chim. Acta, 1935» 18, 1487 für R = Methyl, gemäß der französischen Patentschrift 2 013 877 für R = Äthyl und gemäß der US-Patentschrift 3 624 für R = Propyl hergestellt werden.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie einzuschränken,

Beispiel: 17/3 -Hydroxy-2, 2,17 a6—trimethyl-4—androsten--3~on- Stufe A; ±7 cC —Methyl—17 /2 ~tetrahydropyranyloxy~4-androsten-5-On

3 Einer Suspension von 6 g 17o(. -Methyltestosteron in 6 era

Dihydropyran und 18 cm^J Äther gibt man 100 mg p-Toluolsulfonsäureraonohydrat hinzu, wobei innerhalb 15 Minuten eine vollständige Auflösung erfolgt. Man gibt anschließend erneut 2 enr Dihydropyran hinzu und rührt 1 l/2 Stunden bei Zimmertemperatur, Man neutralisiert die p-Toluolsulfonsäure mit einem Triäthylamin-Uberschuß, verdünnt mit Äther, wäscht mit Wasser und verdampft zur Trockne« Man erhält so das 17·*- -Methyl-17^ -tetrahydropyranyloxy-4-androsten-3-on in Form eines klaren, gelben Öls, das man, so wie es ist, in der folgenden Stufe einsetzt.

Stufe B: 2,2,17 ά-Trimethy1-17/3 -tetrahydropyranyloxy-^- androsten—3—on

Man löst das vorstehende Öl in 25 er Tetrahydrofuran, das 20 cm^ Methyljodid enthält. Man kühlt die erhaltene Lösung auf -60° C ab und gibt unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur zwischen -60 und -50° C bleibt, eine Lösung aus 13,4 g Kalium-tert.-butylat in 60 cnr Tetrahydrofuran hinzu. Nach beendeter Zugabe gibt man eine Mischung aus Eis und Wasser hinzu und extrahiert anschließend mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet sie anschließend über Magensiumsulfat und verdampft zur Trockne. Man

409825/1 147 ORIGINAL INSPECTED

23R/718

erhält so das 2, 2,17tf~Trimethyl~17/3 -tetrahydropyi'anyloxy— h— androsten-3~on in Form von KristaIlen,die man im rohen Zustand für die nächste Stufe verwendet.

Stufe C: 17 /3~Hydroxy~2, 2,17 C6~trimethyl-4~androstcn-3--on

Man löst das in der vorstehenden Stufe erhaltene Produkt in 27 enr Essigsäure bei 50° C auf. Man kühlt die Lösung auf Norma!temperatur ab und gibt 2 er Wasser und 1 cm^ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man läßt eine hqlbc Stunde reagieren, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und trocknet anschließend über Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxidgel mit Hilfe einer Mischung aus Benzol/Äthylacetat (9-1). Das erhaltene Produkt wird aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 5,2 g 17 /J--Hydroxy 2, 2,17&4--trimethyl-4-androsten-3-<on in Form von farblosen Kristallen erhalten werden. F.: 135° C, jotf _D ²⁰ = + 30° (c = 1 %, Chloroform)
Analyse für C₂₂H₃₄O₃

berechnet C 79,95 % H 10,37 % gefunden C 80,1 % H 10,5 %

Pharmakologische Untersuchung des 17 P -Hydroxy-2 , 2 ,17<*- -trimethyl~4-androsten-5-onS

1. Androgene Aktivität

Man gebraucht die Methode von Hershberger,beschrieben in Proc. Soc. Exp. ßiol. Med_o, 1953, 8J3, 175.

Kastrierte männliche Ratten in einem Alter von etwa 4 Wochen erhalten täglich während 7 Tagen die zu untersuchende Verbindung gelöst in 0,2 cm^ einer 5 % Benzylalkohol enthaltenden Sesamöllösung subkutan injiziert. Die Tiere werden 24 Stunden nach Ende der Behandlung getötet, und man entnimmt die Prostata, die Samenbläschen und den Levator Ani. Die Gewichts—

409825/1 U7 ORlGiNAL INSPECTED

zunähme dieser Organe zeigt die androgene Aktivität der Verbindung an.

In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt.

Behandlung	tägl.	Dosis	Levator ani mg	Samen	bläschen I	^rostata
Vergleich untersuchte Verbindung	0 1	mg	32,4 34,3	14 17	,7	12,7 22,9
Vergleich untersuchte Verbindung	0 5	mg	23,5 30,0	11	,1 ,5	18,8
Vergleich Methyltesto st er on	0 10	/ig	24,2 26,1 44, 8	6 13 51	,6 ,9 ,6	10,3 33,3 73,0

Aus der vorstehenden Tabelle geht hervor, daß die untersuchte Verbindung mindestens hundertmal weniger androgen wirkt als Methyltestosteron.

2. Exogene anti-androgene Aktivität;

Die exogene anti-androgene Aktivität wurde gegenüber dem Testosteronpropionat bei der kastrierten männlichen Ratte nach der Methode von Lerner, beschrieben von Dorfman in "Methods in Hormones Research", II, Seite 320, 1962, bestimmt.

Man kastriert geschlechtunreife männliche Ratten im Altervon etwa 4 Wochen. Die Behandlung beginnt am auf die Kastration folgenden Tag und dauert 7 Tage an. Am 8« Tag werden die Tiere getötet, und man entnimmt die folgenden Organe: Prostata, Samenbläschen und Levator Ani. Das 17/3 -Hydroxy-2, 2,17 o£~t rime thy 1-4-androsten-3-on und das Testosteronpropionat wurden in Sesani-

OR[QINAL INSPECTED 09825/1147

öl mit 5 Ίο Benzylalkohol verwendet. Sie wurden getrennt subkutan verabreicht, das untersuchte Produkt in einer täglichen Dosis von 1 mg und 5 mg, das Testosteronpropionat in einer täglichen Dosis von 50/*^g pro Ratte.

Man stellt die folgenden Gruppen aus Ratten auf:

a) eine Vergleichsgiiippe, die nur das Lösungsmittel erhält,

b) eine Gruppe von. Ratten, der man 50/^g Testosferonpropionat subkutan verabreicht,

c) eine Gruppe von Ratten, die 1 mg der untersuchten Verbindung subkutan und 50/^g Testosteronpropionat subkutan erhält.

Man führt eine zweite Versuchsreihe durch, wobei jedoch 5 mg der untersuchten Verbindung anstelle von 1 mg verabreicht werden.

In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisses zusammengefaßt.

Behandlung

tägl. Dosis Levator ani Samenbläschen Prostata

mg mg mg

Vergleich	0	32,4	14,7	12,7
Testosteronpro
pionat		47,1	143,1	132,5
untersuchte	f
Verbindung
+ Testosteron	1 mg	39,6	99,8	108,2
propionat	(+ 50/^g)	(-16 %)	(-30 io)	(-18 fo)
Vergleich	0	23,5	11,1	18,8
Testosteronpro
pionat	50^g	48,0	iio,9	118,3
untersuchte
Verbindung	5 mg
+ Testosteron		34,6	36,1	48,4
propionat	(-28 %)	(-67 io)	(-60 io)

NAL WSPECTED

A09825/1U7

236?718

Aus der vorstehenden Tabelle ergibt sich, daß die untersuchte Verbindung gegenüber 50 Ag Testosteronpropionat ab einer Dosis von 1 mg eine klare anti-androgene Aktivität aufweist.

3· Uterotrophische Aktivität;

Man benutzt die Methode von Ilubin et Coll., beschrieben in "Endocrinology", 1951, 49_, 429.

Gruppen aus vier geschlechtsunreifen Mauseil vom Stamm Swiss im Alter von 18 Tagen mit einem Gewicht von etwa 12 g erhalten während 3 Tagen täglich die zu untersuchende Verbindung, gelöst in 0,1 cm einer 5 %igen Benzylalkohollösung in Sesamöl, die subkutan injiziert wird. Die Tiere werden 24 Stunden nach Beendigung der Behandlung getötet, umd man entnimmt den Uterus, Die Zunahme des Gewichts des Uterus zeigt die uterotrophische Aktivität der Verbindung an.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Behandlung Gesamtdosis in/^g Gewicht des Uterus in mg

Vergleich 0 14,3

untersuchte 30 17,2 Verbindung

'90 24,5

270 ■ ;■ 13,3

Vergleich ° ^±k>²

Östradiol 0,03 18,6

0,09 31,9

0,27 63,i

ORIGINAL INSPECTED

403825/1147

Die Ergebnisse dieser Tabelle zeigen an, daß die untersuchte Verbindung um das 1000—fache weniger uterotrophisch wirkt als Östradiol.

4. Hypophysen-inhibierende Aktivität:

Man verwendet die Methode von MC Ginty und Djerassi, beschrieben in Ann. N,Y. Acad. Sei., 1958, 7jl> 500.

Gruppen aus fünf männlichen erwachsenen Ratten im Alter von drei Monaten erhalten innerhalb zweier Wochen 12 Spritzen der zu untersuchenden Verbindung, gelöst in 0,2 enr einer 5 %igen Bcnzylalkohollösung in Sesamöl subkutan verabreicht. Die Tiere v/erden 24 Stunden nach Beendigung der Behandlung getötet, mud man entnimmt die Testikel und die Suprarenaldrüsen, die man wiegt und dann die Samenbläschen und die Prostata, die man nach Fixieren in einer 10 folgen Formaledhydlösung in physiologischem Serum und Sezieren wiegt. Der Gewichtsverlust dieser verschiedenen Organe zeigt die Hypophysen—inhibierende Aktivität der Verbindung an_o

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Behandlung

tägl«, Testikel Dosis g

Nebennieren— Samen— Prostata driisen mg bläseben mg mg

Vergleich	0	mg	3,28	43,	7	621	,8	402,	5
untersuchte	2		3,00	43,	3	565	,9	350,	8
Verbindung		mg				(-9	*)	(-17	Io)
	10		3,13 ■	42,	6	512	,6	297,	h
		2 mg				(-18	*)	(-30	Io)
Äthinvl-nor-	O₅		2,91	40,	5	414	,1	254,	9
testosteroii		(-11 %)			(-3^	%)	(-40

409825/114

236<718

Aus der vorstehenden Tabelle geht hervor, daß die hypophysen-inhibierende Aktivität etwa 50 mal geringer ist als diejenige von Athinyl-nor-testosteron.

ORiSINAL IMSPEOTED

409825/1 1 Ul

Claims

PATENTANS PRÜCHE

1, 2,2-Dimethylsteroide der Formel I:

(D

worin R einen Alkylrest mit i bis 3 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder einen ft^Tetrahydropyranylrest bedeuten.
2. Π β -Hydroxy-2,2, Πού -trimethyl-^-androsten-^-on.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 und einen pharmazeutisch inerten Exzipienten.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspiuich I, dadurch gekennzeichnet, daß man den Hydroxylrest in Π/2-Stellung einer Verbindung der Formel II

(ID

worin R die vorstehende Bedeutung hat, durch Einwirkung eines Reagens zur labilen Blockierung schützt, die erhaltene Verbindung der Einwirkung eines Methylhalogenids in Gegenwart eines basischen Mittels bei niedriger Temperatur unterwirft, eine 2,2-Dimethy!verbindung der Formel III

OZ

•CH,

(III)

409825/1U7

erhält, worin R die vorstehende Bedeutung hat und Z den Rest des blockierenden Reagens darstellt, die Verbindung der Formel III im sauren Medium hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R. Wasserstoff bedeutet, die man gewünsehtenfalls der Einwirkung eines Verätherungsmittels unterwirft, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R, einen Alkylrest mit i bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetraliydropyranylrest bedeutet.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R. den 06-Tetrahydropyranylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man nach dem Verfahren gemäß Anspruch k. eine Verbindung der Formel III herstellt, worin Z den #£-Tetrahydropyranylrest bedeutet.
6. Verfahren gemäß Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) die labile Blockierung mit Hilfe von Dihydropyran, Trityl-. chlorid oder Trimethylchlorsilan in Gegenwart einer Carbon— oder Sulfonsäure oder in Gegenwart von Pyridin durchführt,

b) als Methylhalogenid Methyljodid und als basisches Mittel

ein Alkalihydrid, ein Alkaliamid, oder ein Alkalimetallalko-

bevorzugt

holat verwendet, wobei die Reaktion/in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen - 65 und -30° C durchgeführt wird.
7. Verbindungen der Formel

O
worin R₂ einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und Z einen Trialkylsilyt-, Tripheny!methyl- oder Tetrahydropyranylrest bedeuten.

4Q9825/11A7