DE1468940C

DE1468940C - 3,20 Dioxo 17alpha methyl 19 nor preg na 4,9,11 trien und ein Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE1468940C
Authority: DE
Inventors: Robert Dr Sevigne Clichy sous Bois Seine et Oise Pierdet 412 Andre Noisy Ie See Tessier Jean Vincennes Costerousse Germain Montrouge Seine Bucourt, (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Publication date: 1971-04-29

Description

Die Erfindung betrifft 3,20-Dioxo-17«-methyl-19-nor-pregra-4,9,ll-trien der Formel I sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Trienverbindung.

CO-CH₃
CH₃

10

Das 3,20 - Dioxo - 17« - methyl -19 - nor - pregna-4,9,11-trien (J) besitzt interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine bedeutende progestative und eine progestomimetische Aktivität.

Es kann ~zur Behandlung von chronischer Fehlgeburtsneigung und bei drohender Fehlgeburt, bei Sterilität durch Hypoluteinie, bei Dysmenorrhöen, Amenorrhcen und bei Zyklusunregelmäßigkeiten verwendet werden. ~~-

Das 3,20 - Dioxo -17« - methyl -19 - nor - pregna-4,9,11-trien kann durch den Mund, perHngual, durch die Haut oder rektal appliziert werden. Es kann in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, abgefüllt in Ampullen oder in Flaschen für den mehrmaligen Gebrauch, als Implantat, Tabletten, überzogene Tabletten, Sublingualtabletten oder Suppositorien vorliegen. Die angewendeten Dosierungen liegen, in Abhängigkeit von der Verabreichungsart, zwischen 5 und 25 mg pro Tag beim Erwachsenen.

Die progestomimetischen und progestativen Eigenschaften des S^O-Dioxo-na-methyl-W-nor-pregna-4,9,11-triens wurden mit den entsprechenden Eigenschaften des Chlormadinonacetats verglichen.

Dabei wurde festgestellt, daß die genannten Eigenschaften des erfindungsgemäß erhältlichen Produkts 10- bis 20mal schwächer waren als diejenigen von Chlormadinonacetat. Dagegen wies das erfindungsgemäß erhältliche 3,20-Dioxo-17a-methyl-19-norpregna-4,9,ll-trien eine antiöstrogene Wirkung auf, die derjenigen von Chlormadinonacetat deutlich überlegen war.

Obwohl im allgemeinen die progestative und antiöstrogene Wirkung miteinander im Zusammenhang stehen, wobei ein physiologischer Antagonismus zwischen progestativen und östrogenen Mitteln besteht, wurde gefunden, daß das 3,20-Dioxo-17«-me-,thyl-19-nor-pregnatrien eine beträchtlich höhere antiöstrogene Wirkung aufwies, als dies auf Grund seiner progestativen Wirkung zu vermuten gewesen wäre.

Daraus folgt, daß das erfindungsgemäß herstellbare Produkt in geringen Dosen als Antiöstrogen verabreicht werden kann, ohne daß eine merkliche progestative Wirkung auftritt. Dadurch wird die Blockierung der Hypophyse bei der Frau vermieden, die eine Ovulationshemmung bewirkt.

Das erfindungsgemäße Verfahren, das in dem Reaktionsschema, worin R' zusammen mit dem N-Atom eine sekundäre cyclische Aminogruppe darstellt, veranschaulicht ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Hydroxylgruppe in 20-Stellung des 5-Oxo-17«-methyl-20-hydroxydes-A-19-nor-pregna-9-ens (VI) durch Veresterung mit einer aliphatischen oder aromatischen Säure schützt, das erhaltene 5-Oxo-17«-methyI-20-acyloxy-des-A-19-nor-pregna-9-en (VII) mit einem sekundären cyclischen Amin umsetzt/ das gebildete 5 - Enamino - 17« - methyl - 20 - acyloxy - des - A-19-nor-pregna-5(10),9(ll)-dien (VIII, R' = Resf eines sekundären cyclischen Amins) mit l,3-Dichlor-2-buten kondensiert, das sich ergebende 3-Chlor-5-oxo-17a - methyl - 20 - acyloxy - 4,5 - seco -19 - nor-pregna-2,9-dien (IX) in sein Enolacetat (X) überführt, letzteres in ll-Stellung bromiert, aus dem erhaltenen 3 - Chlor - 5 - oxo - 11 - brom - 17α - methyl-20-acyloxy-4,5-seco-19-nor-pregna-2,9-dien (XI) mit Hilfe, eines basischen Mittels Bromwasserstoff abspaltet, das gebildete 3 - Chlor - 5 - oxo - 17« - methyl-20 - acyloxy - 4,5 - seco -19 - nor - pregna-2,9,ll-trien (XII) zu 3 - Chlor - 5 - oxo -17« - methyl-20-hydroxy-4,5 - seco - 19 - nor - pregna - 2,9,11 - trien (XIII) verseift, letzteres zum S-Chlor-S^O-dioxo-na-methyl-4,5-seco-19-nor-pregna-2,9,ll-trien (XIV) oxydiert, dessen Chlor in Vinylstellung in saurem Medium hydrolysiert und das so gebildete 3,5,20-TrioxolT'a-methyl^S-seco-^-nor-pregna^jll-dien (XV) mit Hilfe eines wasserabspaltenden Mittels zum 3,20-Dioxo-17«-methyl-19-nor-pregna-4,9,ll-trien (I) cyclisiert. ·

Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu einem neuen Produkt von besonderem therapeutischem Wert und ist außerdem wegen der speziellen Reaktionsfolge bei der Überführung des 3-Chlor-5-oxo-17« - methyl - 20 - acyloxy - 4,5 - seco - 19-nor-pregnä-2,9,11-triens (XII) in das 3,5,20-Trioxo-17«-methyl-4,5-seco-19-nor-pregna-9,ll-dien (XV) bemerkenswert.

Würde die saure Hydrolyse des vinylständigen Chloratoms nach dem im Patent 1 242 612 vorgeschlagenen Verfahren direkt mit der Verbindung XII durchgeführt, so entstünden Produkte, aus denen Wasser abgespalten worden wäre, was eine starke Erniedrigung der Ausbeute mit sich bringen würde, wahrscheinlich als Folge einer elektrophilen Umlagerung vom Typ 1-2 bei den Kohlenstoffatomen 17 und 20 auf Grund desensibilisierung der 20-O-Acylfunktion durch das Vorhandensein des 17a-Methylrestes.

Die Herstellung des 3,20-Dioxo-17«-methyl-19-norpregna-4,9,ll-triens warf Probleme auf, die auf Grund des Verfahrens gemäß dem Patent. 1 242 612 nicht vorhersehbar waren und deren Lösung nicht naheliegend war.

Es wurde nämlich gefunden,, daß die saure Hydrolyse des vinylständigen Chlors, die mit dem Benzoat der Formel XII durchgeführt wurde, von einem Abbau des Ringes D begleitet war, der durch eine Umlagerung vom Neopentyl-Typ hervorgerufen wurde. Dabei erhielt man Verbindungen der folgenden Struktur:

OH

und

OH

—ι CH₃ CH₃

sowie Dehydratationsprcdukte dieser tertiären Alkohole.

Diese Schwierigkeit konnte dadurch beseitigt werden, daß man vor der sauren Hydrolyse die O-Acyl-Gruppe in 20-Stellung verseifte und dann den gebildeten Alkohol zum Keton oxydierte. Die Hydrolyse des vinylständigen Chlors wurde auf die vorletzte

Stufe der Synthese verschoben und lief unter guten Bedingungen ab.

Außerdem wurde festgestellt, daß die 17«-Methyl-20-hydroxy-Verbindungen eine gegenüber Oxydationsmitteln viel beständigere Struktur aufwiesen, so daß die Oxydation mit nahezu quantitativer Ausbeute erfolgen konnte, ohne daß man eine weitere Neopentyl-Umlagerung befürchten mußte.

Unerwarteterweise wurde gefunden, daß das System

CH₃

C = O

CH₃

in saurem Medium stabil ist, was die Hydrolyse des vinylständigen Chloratoms im 3-Chlor-5,20-dioxo-17a - methyl - 4,5 - seco— 19 - nor - pregna-2,9,ll-trien (XIV) ohne wesentliche Ausbeuteverluste ermöglicht, so daß die Verfahrensstufen XII -=► XIII -> XIV -> XV mit ausgezeichneten Ausbeuten durchgeführt werden können.

Folgende Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden bevorzugt:

a) Die Oxydation der 20-Hydroxy-4,5-seco-Verbindung XIII wird bei Umgebungstemperatur mit einer Mischung aus Chromsäure und Schwefelsäure durchgeführt.

b) Die Hydrolyse des vinylständigen Chloratoms in der Verbindung XIV wird mit Hilfe von Schwefelsäure vorgenommen.

Zur Herstellung der in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangssubstanz 5-Oxo-17«- methyl - 20 - hydroxy - des - A -19 - nor - pregna - 9 - en (VI) wird auf die Offenlegungsschrift 14 68 94 1. 9-42 hingewiesen.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

Herstellung des 3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4,9,11-triens (I)

Stufe A

5 - Oxo - 17« - methyl - 20 - benzoyloxy - des - A-19-nor-pregna-9-en (VII, Acyl = — CO — C₆H₅)

Unter Rühren bei einer Temperatur von O⁰C werden 994 mg 5-Oxo-17«-methyl-20-hydroxy-des-A-19-nor-pregna-9-en (VI) in 6 cm³ Pyridin gelöst; dann werden langsam 2,25 cm³ Benzoylchlorid hinzugegeben.

Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten gerührt und darauf eine Nacht bei einer Temperatur von 5⁰C sich selbst überlassen. Darauf werden einige Tropfen Ameisensäure eingebracht, es wird ¹J₂ Stunde gerührt und dann in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen.

Es wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase gesammelt, die nacheinander mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen wird.

Es wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt ergibt nach Umkristallisieren aus Isopropyläther unter Erwärmen am Rückfluß 1,195 g (Ausbeute 85,5%) 5-Oxo-17« - methyl - 20 - benzoyloxy - des - A - 19-nor-pregna-9-en (VII, Acyl = -CO-C₆H₅), F. = 163°C, [«]*> = -25,8° (c = 0,37%, Methanol).

Das Produkt fällt in Form farbloser prismatischer Nadeln an, die in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln löslich sind.

Analyse: C₂₄H₃₀O₃ (366,48).

Berechnet C.78,65% H 8,25%;

gefunden C 78,6%, H 8,1%.

Analog erhält man das 5-Oxo-17a-methyl-20-acetoxy - des - A - 19 - nor - pregna - 9 - en (VII) (Acyl = — CO — CH₃), wenn auf folgende Weise verfahren wird:

932 mg 5 - Oxo - 17« - methyl - 20 - hydroxy - des-A-19-nor-pregna-9-en (VI) werden in 4 cm³ Pyridin gelöst; darauf werden 2 cm³ Essigsäureanhydrid zugegeben, und die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt.

Es wird in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase gesammelt, die nacheinander mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen wird.

Es wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der in klebrigem Zustand in Hexan unter Rückfluß erhitzt wird, ergibt 942 mg (Ausbeute 87%) 5-Oxo-17a-methyl-20 - acetoxy - des - A -19 - nor - pregna - 9 - en (VII, Acyl = -CO-CH₃), F. = 18O⁰C, [«]?? = +6,4° ± 1 (c = 0,44 %, Methanol).

Das Produkt fällt in Form farbloser, prismatischer Nadeln an, die in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln löslich sind.

Analyse: C₁₉H₂₈O₃ (304,41).

Berechnet C 74,96%, H 9,27%;

gefunden C 75,0%, H 9,2 %.

Stufe B

5 - Pyrrolidyl - 17« - methyl - 20 - benzoyloxy - des-A-19-nor-pregna-5(10),9(ll)-dien

/ -CH₂-CH₂X

VIII, Acyl = -CO-C₆H₅ und R' = j

\ -CH₂-CH₂/

2,83 g 5 - Oxo -17« - methyl - 20 - benzoyloxy-des-A-19-nor-pregna-9-en (VII, Acyl ■ = — CO — C₆H₅) werden in 14 cm³ wasserfreiem Pyrrolidin gelöst; die erhaltene Lösung wird 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt.

Die Reaktionsmischung wird eisgekühlt, es werden 30 cm³ Methanol hinzugegeben, und durch Kratzen wird Kristallisation herbeigeführt. Nach 2 Stunden wird abgesaugt, mit eiskaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 2,601 g (Ausbeute 80,5 %) 5 - Pyrrolidyl -17« - methyl-20-benzoyloxy - des - A - 19 - nor - pregna - 5(10),9(ll) - dien

VIII, Acyl = -CO-C₆H₅ und R' =

V -CH₂-CH₂/

F. = 129° C, erhalten werden, das so wie es anfällt für die folgende Stufe des Verfahrens verwendet wird.

Das Produkt fällt in Form gelber Prismen an, die

wenig löslich in Alkohol, jedoch löslich in Benzol und Chloroform sind.

ß 6

Stufe C .1Og pulverförmiges Natriumbicarbonat hinzugefügt,

und es wird noch 1 Stunde bei Umgebungstemperatur

3 - Chlor - 5 - oxo - 17« - methyl - 20 - benzoyloxy- gerührt. Es wird in Wasser gegossen und die orga-

4,5 - seco - 19 - nor - pregna - 2,9 - dien nische Phase abgetrennt, die getrocknet und im

(IX, Acyl = — CO — C₆H₅) 5 Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Es werden

a) Herstellung einer Kaliumjodidlösung in Dimethyl- 2,265 g (Ausbeute praktisch quantitativ) 3-Chlor-

fr.r min 5 - acetoxy - 17« - methyl - 20 - benzoyloxy - 4,5-seco-

lormamia ₁₉ _ ^ _ _pregQa _ _2j5(io),9(H) . trien (X, Acyl

15 g Kaliumiodid werden in 150 cm³ wasserfreies = — CO — C₆H₅) erhalten, das so wie es anfällt

Dimethylformamid eingebracht. Nach dem Auflösen io für die nächste Stufe des Verfahrens verwendet wird,

werden 25 cm³ Dimethylformamid in einer Stick- Das Produkt ist in den meisten der üblichen orga-

stoffatmosphäre abdestilliert, es wird gekühlt und nischen Lösungsmitteln löslich,
eine Lösung mit einem Titer von 11,4 g Kaliumiodid

pro 100 cm³ Lösung erhalten. Stufe E

b) Kondensation von l,3-Dichlor-2-buten mit der 3-Chlor-5-oxo-17<x-methyl-20-benzoyloxy-4,5-seco-

Verbindung VIII 19-nor-pregna-2,9,ll-trien

2,6 g 5 - Pyrrolidyl -17« - methyl - 20 - benzoyloxy- (^{XIL Acyl} = — ^co ~ QH₅)

des - A -19 - nor - pregna - 5(10),9(ll) - dien a) Bromierung

/ ~~- -CH₂-CH₂X 2,255 g S-Chlor-S-acetoxy-na-methyWO-benzoyl-

VIII, Acyl =-CO-C₆H₅ und R' = | oxy-4,5-seco-19-nor-pregna-2,5(10),9(ll)-trien (\

\ -CH₂-CH₂/ Acyl = — CO-C₆H₅) werden in 23cm³ wasserfreies Dimethylformamid eingebracht.

werden in 9 cm³ der oben hergestellten Lösung ein- 25 In einer Stickstoff atmosphäre wird gerührt; der ergebracht, es wird auf etwa O⁰C gekühlt und V4 Stunde haltenen Lösung werden 1,5 g Natriumacetat und darin , einer Stickstoffatmosphäre im Dunkeln gerührt. auf im Laufe von 4 Stunden 9,6 cm³ einer Lösung von

Darauf werden 0,82 cm³ wasserfreies 1,3-Dichlor- Brom in Dimethylformamid mit einem Titer von

2-buten hinzugegeben; die Reaktionsmischung wird 10,5 g Brom pro 100 cm³ Lösung zugegeben.

2V₂ Stunden im Dunkeln gerührt. Nach der Zugabe 30 Nach der Zugabe wird 1 Stunde bei Umgebungs-

von Wasser wird während 2 Stunden auf eine Innen- temperatur gerührt und die Reaktionsmischung in

temperatur von 90 bis 95°C erhitzt und dann auf Eiswassergegossen.

Umgebungstemperatur gekühlt. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, dann die

Es wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase gesammelt und bis zur Neutralität

organische Phase gesammelt, die mit Wasser ge- 35 mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-

waschen, dann getrocknet und im Vakuum zur lösung und zuletzt mit Wasser gewaschen.

Trockne eingedampft wird. Es wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne

Der erhaltene Rückstand ergibt nach Chromato- eingedampft, wobei das 3-Chlor-5-oxo-ll-brom-17«-

graphieren an Silicagel und Eluieren mit Methylen- methyl-20-benzoyloxy-4,5-seco-19-nor-pregna-2,9-dien

chlorid (mit 0,5% Aceton) 2,705 g (Ausbeute 97,5%) 40 (XI, Acyl = — CO — C₆H₅) erhalten wird, das so wie

3 - Chlor - 5 - oxo - 17« - methyl - 20 - benzoyloxy- es anfällt für die nächste Verfahrensstufe verwendet

4,5 - seco -19 - nor - pregna - 2,9 - dien (IX, Acyl wird.
= — CO — C₆H₅), das so wie es anfällt für die

nächste Verfahrensstufe verwendet wird. b) Bromwasserstoffabspaltung

Das Produkt ist in den meisten der üblichen orga- 45

nischen Lösungsmittel löslich. Das oben erhaltene S-Chlor-S-oxo-ll-brom-Ua-me-

thyl-20-benzoyloxy-4,5-seco-19-nor-pregna-2,9-dien

Analyse: C₂₈H₃₅O₃Cl (455,02). (XI, Acyl = — CO — C₆H₅) wird in 40 cm³ wasser-

Berechnet Cl 7,7%; freies Dimethylformamid eingebracht, es werden

gefunden Cl 7^5 %. 5° 2,255 g Lithiumbromid und 2,255 g Lithiumcarbonat

hinzugegeben und die Reaktionsmischung während

«stufe D -^ Stunden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre

auf etwa 110⁰C erhitzt.

3 - Chlor - 5 - acetoxy -17« - methyl - 20 - benzoyloxy- ^{Nach dem} Abkühlen wird in eine Mischung aus

4,5 - seco - 19 - nor - pregna - 2,5(10),9(ll) - trien 55 75 cm³ Eiswasser, 40 cm³ Methylenchlorid und 5 cm"

(X, Acyl = CO C₆H₅) Essigsäure gegossen und einige Minuten gerührt.

Die organische Schicht wird abgetrennt und mit

2,05 g 3 - Chlor - 5 - oxo - 17a - methyl - 20 - ben- Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur

zoyloxy - 4,5 - seco - 19 - nor - pregna - 2,9 - dien Trockne eingedampft.

(IX, Acyl = — CO — C₆H₅) werden in 52 cm³ 60 Der erhaltene Rückstand ergibt nach Chromato-

wasserfreies Toluol eingebracht, darauf werden graphieren an Magnesiumsilikat und Eluieren mit Me-

8,2 cm³ Essigsäureanhydrid und 82 mg p-Toluol- thylenchlorid 1,039 g (Ausbeute 51 %) 3-Chlor-S-oxo-

sulfonsäure hinzugegeben, und es wird in einer Stick- na-methyl^O-benzoyloxy^S-seco-W-nor-pregna-

stoffatmosphäre unter Rühren 5V₂ Stunden unter 2,9,11-trien (XII, Acyl = — CO — C₆H₅), das so wie

Rückfluß erhitzt. 65 es anfällt für die nächste Verfahrensstufe verwendet

Darauf wird gekühlt, und es werden 20 cm³ einer wird.

gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung trop- Das Produkt ist in den meisten üblichen organischen

fenweise hinzugegeben, darauf werden sehr langsam Lösungsmitteln löslich.

Stufe F ^^ηε Mischung der folgenden Zusammensetzung ge-

i-iiAt-j λ c gössen: 25 cm³ Methylenchlorid, 25 cm³ einer ge-

methyl^O-hydroxy^S-seco- _{sätti wäßri Natr}iumbicarbonatlösung und

19-nor-pregna-2,9,ll-tnen (XIII) 25 cm» Eiswasser

1,025 g S-Chlor-S-oxo-lTa-methyl-^O-benzoyloxy- 5 Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser

4,5 seco - 19 - nor - pregna - 2,9,11 - trien (XII, Acyl gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne

= — CO — QH₆) werden in 3 cm³ wasserfreies Me- eingedampft.

thanol eingebracht. Der erhaltene Rückstand ergibt nach Chromatogra-

Zu der erhaltenen Lösung werden 25 cm³ einer me- phieren an Magnesiumsilikat und Eluieren mit Me-

thanolischen ln-Kaliumhydroxydlösung hinzugegeben, io thylenchlorid (mit 2,5% und darauf 5% Aceton)

die aus 8 cm³ Kalilauge (von 48° Baume) in Methanol 401 mg 3,5,20-Trioxo-17«-methyl-4,5-seco-19-nor-pre-

in einer Menge, die ausreicht, 100 cm³ Lösung zu er- gna-9,ll-dien (XV), F = 152°C, das so wie es anfällt

halten, hergestellt worden ist. für die nächste Verfahrensstufe verwendet wird.

Die Reaktionsmischung wird darauf 8 Stunden unter Das Produkt ist in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol

Rühren in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß 15 und Chloroform löslich.

erhitzt. Stufe I

Nach dem Abkühlen wird in Eiswasser gegossen und .... .

mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase 3,20-Dioxo-l7«-xnethyl-l9-nor-pregna-4,9,ll-tnen (I)

wird gesammelt, mit Wasser bis zur Neutralität des ^a> Herstellung von Natrmm-t-amylat

Waschwassers gewaschen, darauf getrocknet und im ao In einer Stickstoffatmosphäre werden 2,8 g Natrium

Vakuum zur Trockne eingedampft. in 40 cm³ wasserfreies Toluol eingebracht und unter

Der erhaltene Rückstand ergibt nach Chromatogra- Rückfluß erhitzt.

phieren an Magnesiumsilikat und Eluieren mit Me- Darauf werden unter Rühren 12,5 cm³ wasserfreier

thylenchlorid (mit 0,5 % Aceton) 513 mg (Ausbeute t-Amylalkohol hinzugegeben, und es wird während

65 °/o) 3 - Chlor - 5 - oxo -17« - methyl - 20 - hydroxy- 25 19V₂ Stunden unter Rückfluß gehalten. Darauf wird

4,5-seco-19-nor-pregna-2,9,ll-trien(XIII), das so wie es abgekühlt, und es wird eine Natrium-t-amylatlösung

anfällt für die nächste Verfahrensstufe verwendet wird. mit einem Titer von 1,48 η erhalten.

Das Produkt ist in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol .

und Chloroform löslich. ^b) Cyclisierung

_StufeG 30 Es werden 390 mg 3,5,20-Trioxo-17a-methyl-4,5-

, _,,. , _ΛΛ,. _{Λη iU1}Ac λ η seco-19-nor-pregna-9,ll-dien (XV) in 7,8 cm³ wasser-

3-CMor.5,20^ioxo.l7«-niethyK5-seco-19.nor- _{frdes Toh}J ^_{ter Rühren} ^v _in Stickstoffatmosphäre

pregna-2,9,ll-trien (XIV) gebracht.

Es werden 500 mg 3-ChIOr-S-OXO-17«-methyl-20-hy- Nach Abkühlen auf etwa 0°C werden 0,4 cm³ der

droxy^S-seco-W-nor-pregna^^ll- trien (XIII) in 35 oben hergestellten 1,48 η Natrium-t-amylatlösung mit

50 cm³ wasserfreies Aceton eingebracht. zusätzlich 4 cm³ Toluol hinzugegeben; die Reaktions-

Die erhaltene Lösung wird unter Rühren in einer mischung wird 6.Stunden gerührt. Darauf werden Stickstoffatmosphäre auf etwa 0°C gekühlt; darauf 0,04 cm³ Essigsäure und 4 cm³ Toluol hinzugefügt, dawerden im Lauf von 30 Minuten 1,4 cm³ einer Chrom- nach wird mit Methylenchlorid extrahiert. Schwefelsäurelösung hinzugegeben, die aus 1,03 g 40 Die organische Phase wird gesammelt, mit Wasser Chromtrioxid, 10 cm³ Wasser und 1 cm³ Schwefelsäure bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen, gehergestellt worden ist. trocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Die Reaktionsmischung wird darauf 2¹I₂ Stunden Der erhaltene Rückstand ergibt nach Chromatogra-

bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wird nach phieren an Magnesiumsilikat und Eluieren mit Me-

Zugabe von 5 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natrium- 45 thylenchlorid (mit 2,5 °/o Aceton) 318 mg Produkt, das

bicarbonatlösung filtriert und mit Methylenchlorid ex- aus Isopropyläther unter Erwärmen am Rückfluß um-

trahiert. kristallisiert wird. Es werden 230 mg (Ausbeute 62,5 %)

Die organische Phase wird gesammelt, mit Wasser 3,20-Dioxo-17«-methyl-19-nor-pregna-4,9,ll-trien(I)

bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen, dann erhalten. F. = 82°C, [λ]ο° = —56° (c = 0,35%. Di-

getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. 50 oxan).

Es werden 501 mg (Ausbeute quantitativ) 3-Chlor- Das Produkt fällt in Form gelber Prismen, die in

5,20-dioxo-17«-methyl-4,5-seco-19-nor-pregna-2,9,ll- Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform lös-

trien (XIV) erhalten, das so wie es anfällt für die nächste lieh sind, an. ·

Verfahrensstufe verwendet wird. Λτ,αΐ,,ο»· r* w η nmm

τ-» τ. j 1 χ · χ · j · ± j -1-1· 1- Analyse. C₂₁H₂₆U₂ ^oiu,4z). Das Produkt ist m den meisten der üblichen orga- 55 Berechnet C 81 24°/ H 8 44°/ ·

rüschen Lösungsmitteln löslich. Gefunden '/.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'. C 8l'l %?' H 8^5 %

Die gemäß der vorliegenden Erfindung herstellbare Verbindung S^O-Dioxo-Ha-methyl-W-nor-pregna-_6o ^n.trien wurde mit der bekannten Verbindung 2,5 cm³ Schwefelsäure werden auf etwa 0° C gekühlt, o-Chlor-o-dehydro-Ua-acetoxyprogesteron (»Chlor- und es wird im Lauf von 10 Minuten unter Rühren in madinon-acetat«), dem bekanntlich stärksten progestaeiner Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 493 mg tiven Mittel, verglichen. 3 - Chlor-5,20 - di - oxo-17öc-methyl-4,5-seco-19-nor- _1T1 . . ·,»,...

pregna-2,9,ll-trien (XIV) in 0,5 cm³ Methylenchlorid 65 ^L Progestomimetische Aktivität

hinzugegeben. Das S^O-Dioxo-na-methyl-W-nor-pregna^Äll-

Nach der Zugabe wird etwa 10 Minuten bei etwa trien wurde in Form einer Lösung in Olivenöl, der 5 % 3°C gerührt; darauf wird die Reaktionsmischung in Benzylalkohol zugesetzt waren, untersucht und auf

oralem Weg während 5 Tagen in täglichen Dosen von 50, 100 und 200 jxg pro Tag verabreicht.

Die Tiere wurden am 6. Tag getötet, und an Uterusschnitten bestimmte man die Vergrößerung der Uterusschleimhautspitzen, die ein Charakteristikum für die progestomimetische Aktivität darstellt.

Dabei wurden folgende Ergebnisse, ausgedrückt in MacPhail-Einheiten, erhalten:

_> 0

.-■■■■ ■ 20Oy -> 2,4

Unter denselben Bedingungen ergab das Chlormadinon-acetat .

5y

■2,6 2,6 2,3

Es läßt sich also feststellen, daß das bekannte Chlormadinon-aeetat bei dem Clauberg-Test 20mal aktiver ist als das erfindungsgemäße 3,20-Dioxo-17oc-methyl-19-nor-pregna-4,9,l 1-trien.

2. Test der Aufrechterhaltung der Trächtigkeit

, Dieser Test beruht, dajaüfjdaß der Abort, der in der Regel beim weiblichen ^Kaninchen, das einer Ovarektomie unterworfen wurste*, im Verlauf der Schwangerschaft erfolgt, durch eine, geeignete Behandlung unter Ersatz der Ovarialhörintme verhindert werden kann. . Man verwendet Kaninchen,_; die am 14. Tag ihrer Gravidität kastriert wtjfden, und behandelt sie täglich vom 13. bis zum 27.,Tag auf subkutanem Weg.

Das Produkt wird in Form einer Lösung in Öl, der 5% Benzylalkohol zugesetzt sind, verabreicht. Die Tiere werden am 28. Tag getötet.

Bei der Autopsie zählt rman die lebenden Fötusse, die normalen und die mazerierten Placentas, wobei letztere den Aborten entsprechen.. ... ., .. .

Die auf subkutanem. Weg erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß das 3,20-Dioxq-17ix-methyl-19-nor-pregna-4,9,11-trien in einer Dosis von 0,5 mg/Tag eine sub·* totale Aufrechterhaltung der Schwangerschaft hervorruft.

Unter denselben Bedingungen wurde durch Chlormadinon-acetat bei einer Dosis von 40y/Tag die Schwangerschaft vollständig aufrechterhalten.

Bei diesem Test ist das Chlormadinon-acetat lOmal aktiver als das 3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4,9,11-trien. ...

3. Antiöstrogene Aktivität .

Die antiöstrogene Aktivität des 3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4,9,ll-triens wurde bei der geschlechtsunreifen Maus gemäß einer Methode bestimmt, die auf dem Test von Rubin, Endocrinology (1951, 49, S. 429), aufgebaut und dem Test von Dorfmanet coll. (Methods in Hormone Research, Dorf man, 1962, Bd. II, S. 118) nahekommt.

Das verwendete östrogene Mittel ist östradiol. Die 19 bis 21 Tage alten Mäuse erhalten eine tägliche subkutane Injektion während 3 Tagen entweder von östradiol allein oder von dem untersuchten Produkt allein, oder von Östradiol und untersuchtem Produkt; im letzteren Fall werden die beiden Steroide an verschiedenen Punkten injiziert. Die Mäuse werden am 4. Tag getötet und ihr Uterus entnommen und gewogen. -

Das Östradiol wird in Form einer Lösung in Olivenöl, der 5 % Benzylalkohol zugesetzt sind, in einer Ge

samtdosis von 0,27 y verabreicht, wobei jede Injektion in einem Volumen von 1 cm³/Maus erfolgt.

Die untersuchten Produkte werden in Form einer

Lösung in Olivenöl, der 5°/o Benzylalkohol zugesetzt sind, verwendet und in Gesamtdosen von 30, 90 und 27Oy verabreicht, wobei die Injektionen ebenfalls in einem Volumen von 0,1 cm³/Maus erfolgen.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:

.

a) Versuche mit 3,20-Dioxo-17«-methyl-19-norpregna-4,9,ll-trien

Verbindungen

Kontrolle

östradiol

3,20-Dioxo-17«-methyl-19-nor-pregna-4,9,ll-

trien

3,20-Dioxo-17oc-methyl-19-nor-pregna-4,9,lltrien

östradiol

3,20-Dioxo-17«-methyl-19-nor-pregna-4,9,lltrien

³^ 3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4,9,lltrien

Östradiol

3,20-Dioxb-17«-methyl-. 19-nor-pregna-4,9,ll-

trien

3,20-Dioxo-17«-methyl-19-nor-pregna-4,9,ll-

trien

östradiol

Dosen

0 0,27 y

3Oy

30y 0,27 y

9Oy

9Oy 0,27 y

27Oy

27Oy 0,27 y

Uterusgewicht

10.2 mg 58 mg

15.3 mg

38 mg (-35 °/

13,7 mg.

29 mg (-50%)

15,3 mg

28 mg (-57%)

b) Versuche mit Chlormadinon-acetat

Verbindungen

Kontrolle ........

östradiol .. .

Untersuchtes Produkt

Östradiol

Untersuchtes Produkt Untersuchtes Produkt

östradiol

Untersuchtes Produkt Untersuchtes Produkt

östradiol

Dosen

0,27 y 30y 30y

0,27 y 9Oy 9Oy

0,27 y 27Oy 27Oy

0,27 y

Uterusgewicht

10,2 mg 58 mg

11.6 mg

40 mg (-31%)

13.7 mg

31mg (-47%)

15,2 mg

25 mg (-57%)

Es läßt sich auf Grund dieser Resultate feststellen, daß das 3,20-Dioxo-17«-methyl-19-nor-pregna-4,9,ll-

trien eine etwas stärker ausgeprägte antiöstrogene Aktivität besitzt als das Chlormadinon-acetat.

Claims

Patentansprüche:

1. S^O-Dioxo-na-methyl-lP-nor-pregna-^lltrien.

2. Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-17«-methyl-19-nor-pregna-4,9,ll-trien, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Hydroxylgruppe in 20-Stellung des 5-Oxo-17«-methyl-20 - hydroxy-des -A - 19-nor-pregna-9-en durch Veresterung mit einer aliphatischen oder aromatischen Säure schützt, das erhaltene S-Oxo-na-methyl^O-acyloxy-des-A-W-nor-pregna-9-en mit einem sekundären, cyclischen Amin umsetzt, das gebildete 5-Enamino-17a-methyl-20-acyloxydes - A-19 - nor-pregna- 5(10),9(ll) - dien

mit l,3-Dichlor-2-buten kondensiert, das sich ergebende S-Chlor-S-oxo-na-methyl^O-acyloxy-4,5-seco-19-nor-pregna-2,9-dien in sein Enolacetat überführt, letzteres in 11-Stellung bromiert, aus dem erhaltenen S-Chlor-S-oxo-ll-brom-na-methyl-20-acyloxy-4,5-seco-19-nor-pregna-2,9-dien mit Hilfe eines basischen Mittels Bromwasserstoff abspaltet, das gebildete S-Chlor-S-oxo-na-methyl-20-acyloxy-4,5-seco-19-nor-pregna-2,9,ll-trienzum 3-Chlor-5-oxo-17a-methyl-20-hydroxy-4,5-seco-19-nor-pregna-2,9,ll-dien verseift, letzteres zum

pregna-2,9,ll-trien oxydiert, dessen vinylständiges Chlor in saurem Medium hydrolysiert und das so gebildete SjS^O-Trioxo-Ua-methyMjS-seco-l^-norpregna-9,ll-dien mit Hilfe eines wasserabspaltenden Mittels cyclisiert.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen