DE1593350C - 3,20 Diono 17 alpha methyl 19 nor pregna 4,9 dien und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents
3,20 Diono 17 alpha methyl 19 nor pregna 4,9 dien und Verfahren zu dessen HerstellungInfo
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Description
Diese Verbindung kann erfindungsgemäß auf folgende Weise hergestellt werden: Man verseift das
3-ChIOr-S-OXO- 17a-methyl-20-benzoyloxy-4,5-seco-19-nor-pregna-2,9-dien
II zum 3 - Chlor - 5 - oxo-17a - methyl - 20 - hydroxy - 4,5 - seco -19 - nor - pregna-2,9-dien
III, oxydiert dieses zum 3-Chlor-5,20-dioxo-17a - methyl - 4,5 - seco -19 - nor - pregna - 2,9 -dien IV,
dessen vinylständiges Chlor man in saurem Medium hydrolysiert, das gebildete S^^O-Trioxo-na-methyl-4,5-seco-19-nor-pregna-9-en
V wird mit Hilfe eines alkalischen Agens cyclisiert.
Die F i g. 1 erläutert diese Reaktionen.
Die F i g. 1 erläutert diese Reaktionen.
H,C
OCOQH5
CH3
CH3
II
III
IV
Fig.
Das Ausgangsprodukt dieser Herstellungsweise, das 3 - Chlor - 5 - oxo - 17α - methyl - 20 - benzoyloxy-4,5
- seco - 19 - nor - pregna - 2,9 - dien II, stellt ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von 3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4,9,ll-trien
dar, und seine Herstellung ist in der deutschen Offenlegungsschrift
1 468 940 beschrieben.
Das 3,20 - Dioxo - 17a - methyl - 19 - nor - pregna-4,9-dien I kann gleichermaßen gemäß der vorliegenden
Erfindung auch ausgehend von 3-MeUiOXy^O-OXo-19-nor-pregna-l,3,5(10),16-tetraen
erhalten werden. Dieses "Produkt ist im J. Chem. Soc. 364 (1962)
beschrieben.
Diese Herstellungsweise verläuft wie folgt: Man reduziert die Doppelbindung in 16-, 17-Stellung
des 3 - Methoxy -10 - oxo -19 - nor - pregna -1,3,5(10),
16-tetraens unter gleichzeitiger Alkylierung mit Hilfe
C=O
CH,O
eines Alkalimetalls und eines Methylhalogenids unter Bildung des S-Methoxy-na-methyWO-oxo-^-norpregna-l,3,5(10)-triens,
reduziert dieses nach der Methode von D j e r a s s i mit einem Alkalimetall in Gegenwart von Ammoniak, wobei man das 3-Methoxy
- 17a - methyl - 20 - hydroxy -19 - nor - pregna-2,5(10)-dien
erhält, das man unter Bildung des 3-Oxo-17a - methyl - 20 - hydroxy -19 -nor - pregna - 5(10) - ens
mit einer verdünnten Säure hydrolysiert, letztere Verbindung oxydiert man mit einem sauren Oxydationsmittel,
wobei das S^O-Dioxo-na-methyl-^-norpregna-5(10)-en
"erhalten wird, und bromiert diese Verbindung mit Brom und Pyridin und spaltet
daraus im Anschluß daran Bromwasserstoff ab, wobei das gesuchte S^O-Dioxo-na-methyl-W-nor-pregna-4,9-dien
gebildet wird. F i g. 2 erläutert die Reaktionen dieser Herstellungsweise.
C=O
IIA
ΠΙΑ
VA
CH3O
IVA
VIA
Fig.
Herstellung des S^O-Dioxo-na
pregna-4,9-diensI (Fig. 1)
Stufe A
19-nor-pregna-2,9-dien III
Man bringt 2.g 3 - Chlor - 5 - oxo - 17α - methyl-20-benzoyloxy-4,5-seco-19-nor-pregna-2,9-dienII
in 6 cm3 wasserfreies Methanol. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 50 cm3 einer 1 n-methanolischen
Kalilaugelösung. Darauf erwärmt man die Reaktionsmischung 10 Stunden zum Rückfluß, während man
unter einer Stickstoffatmosphäre rührt.
Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man gewinnt
die organische Phase, die mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, dann getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft wird.
Der erhaltene Rückstand ergibt nach dem Chromatographieren auf. Magnesiumsilikat und Eluieren
mit Methylenchlorid mit 0,5% Aceton das 3-Chlor-5 - oxo - 17a - methyl - 20 - hydroxy - 4,5 - seco -19 - norpregna-2,9-dien
III, das man so, wie es anfällt, für die folgende Stufe der Synthese verwendet.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B 272 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann
filtriert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Phase wird gewonnen und mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen,
dann getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält das 3-Chlor-5,20-dioxo-17a-methyl-4,5-seco-19-nor-pregna-2,9-dien
IV, das so, wie es anfällt, für die folgende Stufe der Synthese verwendet wird.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C
pregna-2,9-dien IV
Man bringt 1 g 3 - Chlor - 5 - oxo - 17α - methyl-20 - hydroxy - 4,5 - seco -19 - nor - pregna - 2,9 - dien III
in 100 cm3 wasserfreies Aceton.
Die erhaltene Lösung wird auf etwa 00C unter
Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt, und man gibt im Verlauf von 30 Minuten 3 cm3 einer
Chromschwefelsäurelösung zu, hergestellt aus 1 g Chromtrioxyd, 10 cm3 Wasser und 1 cm3 Schwefelsäure.
Die Reaktionsmischung wird nach der Zugabe einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung
9-enV
Man kühlt 5 cm3 Schwefelsäure auf etwa 00C
und gibt sehr langsam unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 1 g 3-Chlor-.
5,20 - dioxo - 17a - methyl - 4,5 - seco -19 - nor - pregna-2,9-dien
IV in 2 cm3 Methylenchlorid zu.
Nach der Zugabe wird etwa 10 Minuten bei etwa 3°C gerührt, dann gießt man die Reaktionsmischung
in eine Mischung von 60 cm3 Methylenchlorid und einer eiskalten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung.
Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne
ein.
Der erhaltene Rückstand ergibt nach dem Chromatographieren an Magnesiumsilikat und dem
Eluieren mit Methylenchlorid mit 2,5% Aceton das 3,5,20-Trioxo- 17a-methyl-4,5-seco- 19-nor-pregna-9-en
V, das so, wie es anfällt, für die folgende Stufe der Synthese verwendet wird.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D
3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4,9-dienI
3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4,9-dienI
a) Herstellung von Natrium-t-amylat
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 2,8 g Natrium in 40 cm3 wasserfreies Toluol eingebracht, und es wird zum Rückfluß erhitzt. Darauf gibt man
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 2,8 g Natrium in 40 cm3 wasserfreies Toluol eingebracht, und es wird zum Rückfluß erhitzt. Darauf gibt man
5 6
unter Rühren 12,5 cm3 wasserfreien t-Amylalkohol Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer ge-
zu und hält 191Z2 Stünden am Rückfluß. Man kühlt waschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
und erhält eine 1,48 n-Natrium-t-amylatlösung. zur Trockne eingedampft. Man gewinnt 16,80 g Roh-
produkt ΠΙΑ, das durch Auflösen in Aceton am Rück-
b) Cyclisierung 5 fluß uivd Umkristallisieren in der Wärme und in
Man bringt 800 mg 3,5,20-Trioxo- 17a-methyl- der Kälte gereinigt wird. Man erhält das 3-Methoxy-
4,5-seco-19-nor-pregna-9-en V in 20 cm3 wasserfreies 17a-methyl-20-oxo-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien ΠΙΑ.
Toluol unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht
Nach dem Kühlen auf etwa 00C gibt man 0,8 cm3 beschrieben,
der oben hergestellten 1,48 n-Natrium-t-amylatlösung io Stufe B
zu, fügt 4 cm3 Toluol zu und rührt die Reaktions- , , „ . . _. , , , n
mischung 6 Stunden. Darauf gibt man 0,1 cm3 Essig- S-Methoxy-na-methyWO-hydroxy-^-nor-
säure und 8 cm3 Toluol zu und extrahiert dann mit pregna-2,5(10)-dien IVA
Methylenchlorid. " Man gibt zu 500 cm3 Ammoniak eine Lösung
Es wird die organische Phase gewonnen, die <5 von 20g S-Methoxy-na-methyl^O-oxo-^-nor-
man mit Wasser bis zur Neutralität der Wasch- pregna-l,3,5(10)-trien IHA in 400 cm3 Tetrahydro-
wässer wäscht, trocknet und im Vakuum zur Trockne furan und fügt 10 cm3 Äthanol zu. Die Innentem-
eindampft. peratur wird auf etwa -35°C erniedrigt. Dann gibt
Der erhaltene Rückstand liefert nach dem Ch*o- man unter einer inerten Atmosphäre 2,15 g Lithium
matographieren an Magnesiumsilikat und ■ dem 20 zu, rührt 15 Minuten, fügt 10 cm3 Äthanol und
Eluieren mit Methylenchlorid mit 2,5% Aceton das nochmals 2,150 g Lithium zu, rührt 15 Minuten,
3,20-Dioxo-17«-methyl-19-nor-pregna-4,9-dien I; gibt 30 cm3 Äthanol und dann 2,150 g Lithium
F. = 1060C, [«]? = -270° ± 4,5 (c = 0,4%, Ätha- zu. Nach 30 Minuten bei -35°C gibt man 30 cm3 λ
nol). " Äthanol zu. Das Ammoniak wird verdampft, indem
Das Produkt fällt in Form von Prismen an, die 25 die Temperatur auf +200C gebracht wird, dann
in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform gibt man 500 cm3 Wasser zu und extrahiert mit
löslich sind. · Äther. Die wäßrige Phase wird nach dem Ausäthern
' abgezogen. Die vereinigten Ätherphasen werden mit
UV-Spektrum (Äthanol): Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
?imax bei 214 ηΐμ, .· ε = r 6 330 30 filtriert und zur Trockne destilliert. Man erhält
Infl. bei 235 ηΐμ, ε = 4 900 das 3-Methoxy-17α-methyl-20-hydroxy-19-nor-
. · I1^x bei 302 ηΐμ, ε = 20 800 pregna-2,5(10)-dien IVA, das man so, wie es anfällt,
λ ι * r* χι r>
nn λί\ für die folgende Stufe verwendet.
Analyse: C2IH28O2 (312,43). _. ,.ö. . . ..... , ■ , ■*
τ, u I poftTi unmo/ Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht
Berechnet ... C 80,72, H9,03%; 35 beschrieben
gefunden C 80,6, H 8,9%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht Λ , Λ „. , ,
beschrieben. S-Oxo-no-methyl-JO-hydroxy-W-nor-pregna-
5(10)-en VA
B e 1 s ρ i e 1 2 40 Man löst 20 g der Verbindung IVA in 35 cm3
Herstellung des 3,20-Dioxo-17ct-methyl-19-nor- Aceton und rührt 15 Minuten bei Umgebungstem-
pregna-4,9-diens I (Fig. 2) peratur. Dann gibt man 300 cm3 Essigsäure mit
Stufe A 25% Wasser zu, rührt 3 Stunden und gießt die Re-
S-Metnoxy-Ha-methyl^O-oxo-^-nor-pregna- aktionsmischung in eine Wasser-Äther-Mischung, wo- ,
nflifflf TTTδ 45 nacn man l°Minuten runrt· Die wäßrige Phase Λ
l,j,5(lU)-tnen HlA wird nach dem /uisäthern abgezogen. Die Ätherin
11 auf —70° C gekühltes Ammoniak bringt phasen werden mit einer wäßrigen Natriumbicarman
unter Rühren und in einer inerten Atmosphäre bonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über
1,150 g Lithium. Man rührt 15 Minuten, gibt dann Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne
•11 Äther zu, wobei man die Temperatur bei etwa 50 destilliert. Man erhält das 3-Oxo-17a-methyl-20-hy-—75°C
hält, sowie 20 g S-Methoxy^O-oxo-^-nor- droxy-19-nor-pregna-5(10)-en VA, das man so, wie
pregna-l,3,5(10),16-tetraen IIA und läßt unter stan- es anfällt, für die nächste Stufe verwendet,
digem Rühren und in einer inerten Atmosphäre Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht 2 Stunden bei —75° C stehen. Dann gibt man 160 cm3 beschrieben.
Methyljodid zu, rührt 2 Stunden bei —75° C, ver- 55 Stufe D
dampft das Ammoniak, gibt 11 Wasser zu .und . .
zieht die wäßrige Phase nach dem Ausäthern ab. 3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-5(10)-en VIA
digem Rühren und in einer inerten Atmosphäre Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht 2 Stunden bei —75° C stehen. Dann gibt man 160 cm3 beschrieben.
Methyljodid zu, rührt 2 Stunden bei —75° C, ver- 55 Stufe D
dampft das Ammoniak, gibt 11 Wasser zu .und . .
zieht die wäßrige Phase nach dem Ausäthern ab. 3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-5(10)-en VIA
Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser 20,5 g der Verbindung VA werden unter Stickstoff
bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, über und unter R'ühren in 615 cm3 Aceton gelöst, die
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne 6o Lösung wird auf —20° C gekühlt, dann gibt man
destilliert. Man erhält 21 g Produkt, das man in 21 cm3 einer verdünnten Lösung zu, die 5,7 g Chrom-
210 cm3 Äthanol am Rückfluß auflöst. Man gibt säureanhydrid und 4,8 cm3 konzentrierte Schwefel-
21 cm3 Essigsäure und 21 g Gerard-Reagens T zu, säure enthält, läßt 1 Stunde unter Rühren bei etwa
rührt I1Z2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß, —10° C stehen und gießt die Lösung in 21 einer
läßt auf Umgebungstemperatur abkühlen und gießt 65 Eis-Wasser-Mischung. Man extrahiert mit Benzol,
die Reaktionsmischung in 1050 cm3 Wasser, dann wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser,
gibt man 155 cm3 2 η-Natronlauge zu und extrahiert dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
mit Äther. Die vereinigten Ätherphasen werden mit und schließlich nochmals mit Wasser, trocknet über
IO
Magnesiumsulfat und destilliert zur Trockne. Man gewinnt 20,40 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie
an Magnesiumsilikat unter Elution mit Benzol mit 2,5% Aceton und durch Umkristallisieren
in Isopropyläther reinigt. Man erhält das 3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-5(10)-en
VIA. 1
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht ' beschrieben.
Stufe E
3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4,9-dien I
3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4,9-dien I
Unter Rühren und unter Stickstoff löst man 8,50 g der Verbindung VI in 85 cm3 Pyridin, kühlt
auf 00C, gibt 16,3 cmJ einer 29%igen Bromlösung
in Methanol zu, rührt 30 Minuten bei 00C weiter, bringt auf Umgebungstemperatur und läßt 16 Stunden
unter Rühren stehen. Man gießt die Lösung in 850 cm3 einer Eis-Wasser-Mischung, gibt 82 cm3 Chlorwasserstoffsäure
zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur
Trockne destilliert. Man gewinnt 8,480 g Rohprodukt, das man durch Umkristallisieren in Isopropyläther
reinigt. Man erhält so 5.810 g 3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4.9-dien
I mit einem F. = 1060C, das mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch
ist.
Die Verbindung I besitzt interessante pharmako-■ logische Eigenschaften. Sie besitzt insbesondere eine
bedeutende progestomimetische Wirkung.
Sie kann zur Behandlung von Amenorrhöe, Hypermenorrhöe, Metrorrhagie, Menorrhagie, Sterilität,
Fehlgeburt, aller Hyperfollikelhormonerscheinungen von nervösen und psychischen Symptomen, die sowohl
mit hypogalaktischen Erscheinungen als auch in allgemeinerer Weise mit allen Störungen verbunden
sind, die eine Luteohormoninsuffizienz mit sich bringt, verwendet werden.
Das 3,20 - Dioxo - 17« - methyl - 19 - nor - pregna-4,9-dien
wird oral, perlingual, transkutan oder rektal verwendet.
Es kann in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, konditioniert in Ampullen und
in Fläschchen zur mehrmaligen Anwendung, in Form von Tabletten, von überzogenen Tabletten, von Sublingualtabletten,
von Gelpräparaten, Emulsionen und Suppositorien vorliegen.
Die verwendbare Dosierung bewegt sich zwischen 2 und 20 mg pro Tag beim Erwachsenen.
Die pharmazeutischen Formulierungen, wie die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Tabletten,
überzogenen Tabletten, Sublingualtabletten, Gelpräparate, Emulsionen und Suppositorien, werden nach
üblichen Verfahren hergestellt.
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung
55
60
Bestimmung der progestomimetischen Aktivität
1. Auf oralem Weg
1. Auf oralem Weg
Die progestomimetische Aktivität des 3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4,9-diens
wird nach dem Test von Clauberg bestimmt, der an nicht geschlechtsfähigen Kaninchen durchgeführt wird, die
vorher durch Verabreichung von östradiolbenzoat im Verlauf von 5 Tagen mit einer täglichen Dosis
von 10 γ auf subkutanem Weg sensibilisiert worden sind.
Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung wird in Lösung in Olivenöl mit einem Zusatz von 5%
Benzylalkohol verwendet und auf oralem Wege während 5 Tagen in Dosen von 5, 10 und 20 γ pro
Tag verabreicht.
Die Tiere werden am nächsten Tag getötet, und auf Uterusschnitten stellt man die spitzenartige Proliferation
des Endometriums fest, die für die progestomimetische Wirkung charakteristisch ist. Der
Versuch wird im Vergleich mit dem 3,20-Dioxo-6«-chlor-17a-acetoxy-pregna-4,6-dien
durchgeführt, das im gleichen Lösungsmittel und in gleichen Dosen verabreicht wird.
Man erhält, ausgedrückt in MacPhail-Einheiten. folgende Ergebnisse:
Oral verabreichte Produkte,
tägliche Dosis in γ
tägliche Dosis in γ
3,20-Dioxo-17a-methyl-19-norpregna-4,9-dien
3,20-DiOXO-Oa-ChIOr-
17a-acetoxy-pregna-4.6-dien
MacPhail-Einheiten
5 10 20
0.4 2,0 2,6
1,6 2,0 2,0
0.4 2,0 2,6
1,6 2,0 2,0
Aus den Ergebnissen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung auf oralem
Weg eine progestomimetische Aktivität besitzt, die im wesentlichen der des 3,20-Dioxo-6«-chlor-17«-acetoxy-pregna-4,6-diens
gleich ist.
2. Auf subkutanem Weg
Die Versuche werden unter den gleichen experimentellen Bedingungen auf subkutanem Weg durchgeführt.
Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung und das 3,20-DiOXO-Oa-ChIOr- Ha-acetoxy-pregna-4,6-dien
werden in Lösung in Olivenöl mit dem Zusatz von 5% Benzylalkohol in Dosen von 1,56, 3,12
und 6,25 γ pro Tag verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt und in MacPhail-Einheiten
ausgedrückt.
| MacPhail-Einh | 3.12 | eilen | |
| Subkutan verabreichte Pro | |||
| dukte, tägliche Dosis in γ | 1,56 | 2 | 6,25 |
| 3,20-Dioxo-17a-methyl- | |||
| 19-nor-pregna-4,9-dien ... | 0,7 | 2.5 | |
| 3,20-DiOXO-Oa-ChIOr- | 2,4 | ||
| Πα-acetoxy-pregna- | |||
| 4.6-dien | 1,0 | 2.4 | |
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung bei der subkutanen Verabreichung
eine progestomimetische Aktivität besitzt, die der des 3,20-Dioxo-6«-chlor-17a-acetoxypregna-4,6-diens
schon bei einer Dosis von 3,12 γ pro Tag im wesentlichen gleich ist.
Test zur Aufrechterhaltung der Gestation
Dieser Test beruht auf der Tatsache, daß die Fehlgeburt, die bei Kaninchen die Regel ist, die
im Verlauf der Gestation einer Cophorektomie unter-
209 025/U5
worfen worden sind, durch eine geeignete Behandlung, die die Ovarialhormone ersetzt, vermieden werden
kann.
Man verwendet am 14. Tag jeder Gestation kastrierte Kaninchen, die man täglich vom 13. bis
zum 27. Tag aus subkutanem Weg behandelt.
Das Produkt wird in Lösung in Olivenöl mit einem Zusatz von 5% Benzylalkohol verabreicht.
Die Tiere werden am 28. Tag getötet. Die Foeti werden entnommen, gezählt, gemessen und gewogen.
Man stellt die Zahl der von jedem Kaninchen getragenen Foeti sowie gegebenenfalls die Zahl der
vorhandenen macerierten Placentae fest. Letztere ententsprechen den Fehlgeburten.
Das 17a - Methyl - 3,20 - dioxo -19 - nor - pregna-4,9(10)-dien
wird auf subkutanem Weg in täglichen Dosen von 0,0125,0,025 und 0,050 mg pro Kaninchengruppe
verabreicht.
Dieser Test wird im Vergleich mit drei Gruppen von trächtigen Kaninchen durchgeführt, die unter
den gleichen Bedingungen kastriert und die mit täglichen Dosen von 0,025, 0,050 bzw. 0,100 mg
3,20-DiOXO-Oa-ChIOr-17«-acetoxy-pregna-4,6-dien,
subkutan im gleichen Lösungsmittel verabreicht, behandelt worden sind. Während die Dosis von 0,025 mg
3,20-DiOXO-Oa-ChIOr-17a-acetoxy-pregna-4,6-dien
eine Gesamtfehlgeburt nicht verhindert, hält die gleiche Dosis S^O-Dioxo-na-methyl-^-nor-pregna-4,9(10)-dien
die Gestation bei den Kaninchen in 50% der Fälle aufrecht. ' ■' '30
Das 3,20 - Dioxo - 17a - methyl - 19 - nor - pregna-4,9(10)-dien zeigt daher eine wesentliche gestative
Wirkung schon bei einer Dosis von 0,025 mg pro Tag.
Claims (3)
1. 3,20 - Dioxo - 17a - methyl - 19 - nor - pregna-4,9-dien der Formel
35
40
45
2. Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4,9-dien
der Formel.-., _
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) das 3-CmOr-S-OXO-na-methyl^O-benzoyloxy
- 4,5 - seco -19 - nor - pregna - 2.9 - dien zürn 3 - Chlor - 5 - oxo - 17a - methyl - 20 - hydroxy-4,5
- seco - 19 - nor - pregna - 2,9 - dien verseift, zum 3 - Chlor - 5,20 - dioxo - 17« - methyl-4,5-seco-19-nor-
pregna - 2,9 - dien oxydiert, dessen vinylständiges Chlor in saurem Medium unter Bildung von 3,5,20-Trioxo-17«-methyl-4,5-seco-19-nor-pregna-9-en
hydrolysiert, die so erhaltene Verbindung wird mit Hilfe eines alkalischen Agens cyclisiert,
oder daß man
b) die Doppelbindung in 16-,17-Stellung des
3-Methoxy-20-oxo- 19-nor-pregna-1,3,5(10), 16-tetraens unter gleichzeitiger Alkylierung
mit Hilfe eines Alkalimetalls und eines Methylhalogenids unter Bildung des 3-Methoxy-17a-methyl-20-oxo-19-nor-pregna-l,3,5(10)-
triens reduziert, die erhaltene Verbindung nach der Methode von D j e r a s s i mit
einem Alkalimetall in Gegenwart von Ammoniak zum 3-Methoxy-17a-methyl-20-hydroxy-
19-nor-pregna-2,5(10)-dien reduziert, dieses mit einer verdünnten Säure zum 3-Oxo-17a
- methyl - 20 -hydroxy -19 - nor - pregna-5(10)-en hydrolysiert, dieses durch ein saures
Oxydationsmittel zum 3,20-Dioxo- Πα-methyl- 19-nor-pregna-5(10)-en oxydiert, diese
Verbindung mit Brom und Pyridin bromiert und sodann Bromwasserstoff abspaltet.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen. Gehalt an 3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor-pregna-4,9-dien
als Wirkstoff.
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