DE1643033C3 - 9 alpha, 11 beta-Dichlor-1 6 alphamethyl-1,4-pregnadien-17 alpha, 21-diol-3,20-dion-17-ester Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende therapeutische Zubereitungen - Google Patents

Description

worin R' ein Acylradikal mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und W Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine Methylgruppe bedeutet

2.9a,llf?-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21 -diol-3,20-dion-l 7-butyrat

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) eine entsprechende 9a, ll^-Dichlor-16a-methyl-Verbindung mit substituierter 21ständiger Hydroxygruppe in die entsprechende Verbindung mit freier Hydroxygruppe überführt, oder ein entsprechender 9a,llj?-Dichlor-16a-methyl-17a,21 -orthoester in den entsprechenden 17A-Monoester überführt oder

(c) ein entsprechendes 16a-Meihyl-l.4,9(1 l)-pregnatnen in den Stellungen 9a und 11/3 dichloriert

(b)

17(x-Carbonsäureesterderivate der 9a,110-Dihalogen-Ιδκ-methvlverbindungen als KJasse gegenüber den entsprechenden freien ^-Hydroxyverbindungen eine stärkere entzündungshemmende Wirksamkeit zeigen.

Gegenstand der Erfindung ist demnach insbesondere die neue Verbindungsklasse der 9<x,l lj?-Dihalogen-16amethyl-l,4-pregnadien-17a^l-diol-3_t20-dione mit einer 17aständigen Carbonsäureestergruppe gemäß Formel I. Die Verbindungen können im, Steroidkern noch in anderen Stellungen, insbesondere in 6a-Stellung, Substi-

tuenten tragen.

Die Bedeutung dieser Verbindungen rührt von ihrer durch pharmakologische und andere Tests gezeigten ungewöhnlichen entzündungshemmenden Wirksamkeit her, worin sie den entsprechenden 9o,l 10-Dihalogenverbindungen mit einer freien 17a-Hydroxygruppe überlegen sind. Ferner ist die entzündungshemmende Wirksamkeit dieser Verbindungen der von entsprechenden 16-Desmethyl-Analoga überlegen und länger andauernd. Auch gegenüber der Verbindung 6o\9o,

11 jS-Trichlor-1 öa-methyl-1,4-pregnadien-17«,21 -diol-3,20-dion-21-acetat der US-PS 32 01 391 weisen diese Verbindungen eine höhere Aktivität auf.

Das 17a-ständige Acylradikal kann zum Beispiel ein gesättigtes oder ungesättigtes, gerad- oder verzweigtkettiges aliphatisches oder ein gesättigtes oder ungesättigtes cycloaliphatisches Radikal wein. Geeignete Acylradikale leiten sich zum Beispiel von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, lsobuttersäuire, Valeriansäure, Isovaleriansäure. 2-Methylbuttersäure und Cyclopropylcarbonsäure ab.

Die folgenden Verbindungen sind Beispiele bevorzugter erfindungsgemäßer 17*-Ester:

4. Therapeutische Zubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 und 2.

17<x,21-diol-3,20-dion-l 7-acetat;
g^lljS-Dichlor-ioa-methyl-l^-
17a,21-diol-3,20-dion-17-propionat;

17a,21-diol-3,20-dion-l 7-butyrat:

Die Erfindung betrifft Ha-Carbonsäureester von Steroiden gemäß Anspruch 1, Formel I, Verfahren zur Herstellung der Ester und sie enthaltende therapeutische Zubereitungen.

Entzündungshemmende Steroide der Pregnanreihe sind bekannt und werden in der Medizin bei der Behandlung von Entzündungen, Rheumatismus und anderen Krankheiten verwendet Unter den ersten dieser Steroide, für die entzündungshemmende Wirksamkeit und Brauchbarkeit bei der Therapie besonders von Entzündungen gezeigt wurde, waren Verbindungen, die durch folgende Mdkmale gekennzeichnet waren: eine 4stiindige Doppelbindung oder Doppelbindungen in den Stellungen 1 und 4, 3- und 20ständige Ketonsauerstoffatome, eine 17<x-Hydroxylgruppe, ein Ketonsauerstoffatom oder eine ^-Hydroxylgruppe in ^■Stellung U und eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe in Stellung 21. In den letzten Jahren haben auch Verbindungen der Pregnanreihe mit 9a- und llßständigern Halogen als entzündungshemmende Mittel an Interesse gewonnen.

Es wurde nun gefunden, daß eine 17aständige Carbonsäureestergrüppe gewissen 9a,U/?-Dihalogen-16a-niedrig-alkylsteroiden der Pregnanreihe besonders vorteilhafte therapeutische Eigenschaften verleiht Die bemerkenswerteste dieser Eigenschaften ist eine verstärkte entzündungshemmende Wirksamkeit, so daß die 17a,21 -diol- 3,20-dion-17-isobutyrat;
9a,l 1 jS-Dichlor-16a-methyl-l ,4-pregnacüen-17a,21 -diol-S^O-dion-11- valerat;
9α.Π|3-Dichlor-16α-methyl-l,4-pregnadien-17*,21 -diol-3,20-dion-17-isovalerat;

50 17a,21-diol-3.20-dion-17-(2-methylbutyrat);
9a,l 1/i-Dichlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a,21 -diol-3,20-dion-l 7-cyclopropyl-carboxylat;
6(\-Fluor-9a.l 1 /J-dichlor-16a-methyl-1.4-pregnadien-17a,21 -diol-3,20-dion-17-acetat;
6a- Fluor-9a,l 1 j3-dichlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-propionat;
6a-Fluor-9a,l 1 ^-dichlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a,21 diol-3,20-dion-17-butyrat;
6a- Fluor-9a,l 1 ^-dichlor-16a-methyl-1,4-pregnadien*
17a,21-diol-3,20-dion-17-isobutyrat;

17a,21-diol-3,20-dion-17-valerat;

6a- Fluor-9a,l 1 j3-dichlor-16a-methyl-l ,4-pregnadien-

17«,21 -diol-3,20-dion-17-isovalerat;

6a-Fluor-9a,l 1 ^-dichlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-

17a,21 -diol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat);
öa-Fluor^aJl/J-dichlor-löa-methyl-l^-pregnadien-

17«,21 -diol-S^O-dion-17 -cyclopropylcarboxylat;

17a,21 -diol-S^O-dion-17-acetat;

y.p

17(X,21-dioi-3,20-dion-i7-propionat;
6«3oUl?-Tri(ftlor-16a-methyl-l,4-pregnaciien-17«,21 -diolB^OdionHbt

17tx21 -diol-320-dion-17-isobu tyrat;

ea^odlff-Trichlor-iea-methyl-17«,21 -diol-S^O-dion-17-valerat;

-^thyll^p
17a21 -diol^O-dion-17-isovalerat;
6«,9a, 11 jS-Trichlor-1 oa-me thy 1-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2-inethylbutyrat);
6a,9«,l 1 jS-Trichlor-16«-methyl-l ,4-pregnadien-17a,21 -diol-320-dion-l 7-cyclopropylcarboxylat;
gcUl/JDichlorericlGadimethyll^predi

gcUl/JDichlorerclGadimethy
17oc,21-diol-3,20-dion-17-acetat;

glljSDihlröiedith

-17-propionat;

jy
17cc,21-dioi-3,20-dion-17-butyrat;
ga.llß-Dichlor-eoclöa-dimethyl-l/t-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-isobutyrat;
9Λ,lli3-DichloΓ-6ft,16Ä-dimethyI-1.4-pΓegnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-isovalerat;
9«,11 fi-Dichlor-6a,l 6a-dimethyl-1.4-pregnadiendil^Odin^h

9α,ll/^Dichlor-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-17o,21 -diol-S^O-dion-17-cyrlopropyl-carboxylat

Die entzündungshemmende Wirksamkeit der neuen Monoesterverbindungen wurde in vivo an Hunden bestätigt, wobei man pharmakologische Standardtests durchführte, zum Beispiel den Intrakutanversuch (»intracutaneous pouch assay«) und klinisch bei lokaler Anwendung den McKenzie-Test (siehe Mc K e η ζ i e und Atkinson, Topical Activities of Betamethasone Esters in Man. Arch. Derm. 1964, Vol. 89,741 - 746).

Bei dieser Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit der neuen 17a-Monoesterverbindungen fiel die ungewöhnliche Eigenschaft auf, daß sie bei oraler Verabreichung an Hunden eine verstärkte Wirkung zeigen. Ferner hält die entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen nach einer einzigen oralen therapeutischen Dosis 24 Stunden lang an. Bezeichnenderweise zeigen die 17a-Ester diese andauernde Wirksamkeit ohne Ausbleiben einer raschen Wirkung. Ergebnisse von Parallelversuchen, bei denen die Stammalkohole und die entsprechenden 17α·Esterverbindungen benutzt wurden, zeigen keine Zeitunterschiede beim Beginn von Eosinopenie. Die 17a-Esterverbindüngen zeigen jedoch eine Eosinopeniewirkung noch lange nach dem Aufhören der Wirkung der freien I7i\-Hydmxy-Analoga. Eosinopenie wird allgemein als Anzeichen wirksamer Corticoid-Entzündungshemmungs,therapie anetkannt und wird oft als empirisches Maß für Entzündungshemmungswirksamkeit verwendet.

Die 17a-Ester sind nicht nur im Vergleich zu ihren 17a,2.1-Diol-Analoga als entzündungshemmende Mittel überlegen; sie sind, wie Tests zeigen, dabei auch wirksamer als eine 21-Monoesterverbindung, wie Prednisolon-21-acetat. Gibt man etwa Hunden eine einzige orale therapeutische Dosis von 9a,llß-Dichlor-

1öa-methyl-1,4-pregnadien-l 7<x,21 -diol-S^O-dion-17-butyrat, so kann man eine langer andauernde entzündungshemmende Wirkung beobachten als jene bei zehnmaliger Gabe von therapeutischen Docein von Prfirlnisolonacetat. Diese 17a-Esterverbindungen zeigen auch eine stärkere und langer ,andauernde orale Wirksamkeit als ihre 16-Desmethyl-Analoga.

Die sowohl hohe als auch lang andauernde Wirksamkeit dieser 17a-Ester ermöglicht das Erreichen und Aufrechterhalten einer angemessenen entzündungshemmenden Wirkung bei einer Minimaldosis-Therapie, wobei einerseits die bewirkte Linderung verstärkt und andererseits die Wahrscheinlichkeit des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen vermindert wird.

ίο Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 17a-Carbonsäureesterderivate. Erfindungsgemäß können diese hergestellt werden, indem entweder

(a) eine entsprechende ^a₁I lß-Dichlor-iea-methylverbindung mit substituierter 21ständiger Hydroxygruppe in die entsprechende Verbindung mit freier Hydroxygruppe übergeführt wird, oder

(b) ein entsprechender 9&,np-Dichlor-16a-methyI-17x21 -orthoester in den entsprechenden 17a-Monoester übergeführt wird, oder

(c) ein entsprechendes 16a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien in den Stellungen 9a und 11J3 dichloriert wird.

Je nach i'em speziellen Fall ist dabei die eine oder andere e'er genannten Alternativmethoden bevorzugt.

Zum Beispiel kann man von einem Ausgangsstoff ausgehen, der sich von der gewünschten 17a-Esterverbindung nur durch eine substituierte, beispielsweise veresterte Hydroxygruppe an Stelle der freien Hydroxygruppe in der Stellung 21 unterscheidet Ein Beispiel für diesen Verbindungstyp sind b,\ W-9«,lljS-Dichlor-

16a-methyl-1,4-pregnadien-17<x,21 -diol^O-dion-17«,21-dicarbonsäureesterverbindungen. Dabei besteht das Verfahren in der Umwandlung der 21 ständigen Gruppe, zum Beispiel eines 21-Esters, in eine freie Hydroxygruppe.

Ähnlich besteht das Verfahren bei Verwendung eines 17a,21-Orthoesters als Ausgangsstoff in der Umwandlung in die entsprechende 17a-Estervcrbindung.

Man kann in das Verfahren auch eine Verbindung einsetzen, die sich von der gewünschten Verbindung durch eine 9,11-Doppelbindung an Stelle der 9a,llj3-Dichlorgruppierung unterscheidet. Ein Beispiel für diesen Verbindungstyp sind £ia-W-16a-methyI-l,4,9(l I)-

pregnatrien-17a,21 -diol^O-dion-17«-carbonsäureesterverbindungen. Dabei besteht das Verfahren in der Halogenierung nach bekannten Verfahren, wobei Chlor in die Stellungen 9a und 1 \ß eingeführt wird.

Man wandelt eine veresterte oder anders substituierte 21 ständige Hydroxygruppe in eine freie Hydroxygruppe üblicherweise durch selektive Hydrolyse in Stellung 21 um. Zweckmäßig erfolgt die Hydrolyse durch Behandeln der Verbindung mit einer Losung einer Säure in einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel Für diesen Zweck ist wäßrige Perchlorsäure in einem aliphatischen Alkohol, zum Beispiel in Methanol, besonders geeignet, doch können auch andere Säuren und andere mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, zum Beispiel Dioxan und Tetrahydrofuran, die unter drn angewendeten Reaktionsbedingungen praktisch inert sind, verwendet werden.

Die in diesem Hydrolyseverfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen sind leicht erhältlich. 17a,21-Diester können zum Beispiel aus dem entsprechenden 17«,21-Diol nach bekannten Veresterungsverfahren hergestellt werden, wobei man beispielsweise von einer

'■?

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geeigneten Carbonsäure oder ihrem Halogenid oder Anhydrid ausgeht

Die 17a,21-Dibutyratester von 6oc-W-9«,U/?-Dichlor-16«-methyl-l,4-pregnadien-l 7<x,21 -diol-S^O-dionverbindungen können beispielsweise durch einstündige Reaktion des entsprechenden Diols mit einer Mischung von Buttersäure und Trifluoressigsäureanhydrid bei ungefähr 80 bis 100°C hergestellt werden. Das so hergestellte 9oc,l l^-Dichlor-lÖÄ-methyl-l^-pregnadien-17a,21 -diol-320-dion-17<x£ 1 -dfoutyrat wird

zweckmäßig durch Hinzufügen von Wasser aus der Reaktionsmischung ausgefällt. Der Niederschlag kann dann durch Filtration abgetrennt werden und, falls gewünscht, durch Umkristallisation aus einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, zum Beispiel aus Methanol, Äthanol, Aceton, Essigsäureäthylester, Aceton-Hexan, Ätl»er-in-Hexan, oder

CH₇OH

Cl

durch Chromatographie unter Verwendung eines Adsorptionsmittels, zum Beispiel Silicagel oder Magnesiumsilicat, gereinigt werden. Durch Reaktion mit anderen aliphatischen Carbonsäuren, zum Beispiel mit Essigsäure, Propionsäure, Isobuttersäure, Isovaleriansäure oder Cyclopropylcarbonsäure, erhält man in Gegenwart von Trifluoressigräureanhydrid oder mit dem entsprechenden Säureanhydrid in Pyridin in ähnlicher Weise die entsprechenden Diester, zum Beispiel das Acetat, Propionat, Isobutyrat, Valerat Isovalerat oder Cyclopropylcarboxylat

Unterwirft man daraufhin den 17α,21-Diester (z.B. 17ot,21-Dibutyrat) einer selektiven Säurehydrolyse, so erhält man die 17a-Monoesterverbindung.

Diese Veresterung und selektive Hydrolyse ist für die Herstellung von i7<x-Estern der Formel I im folgenden Reaktionsschema zusammengefaßt:

CH₂OR²

Cl

-CH,

Hydrolyse

II

In den Formeln Il und III haben W und R' dieselbe Bedeutung wie in Formel I oben und R² ist identisch R'.

In einem Alternativverfahren zur Herstellung der I7a,21-Diester-Ausgangsverbindungen aus den entsprechenden 17a,2I-Diolen wird die 21ständige Hydroxygruppe zuerst nach irgendeinem bekannten Veresterungsverfahren geschützt, zweckmäßigerweise durch Umwandlung in eine Esterfunktion, zum Beispiel in ein Acetat, und die 21-Esterverbindung selektiv an Stellung 17 verestert. Die Veresterung der 17«ständigen freien Hydroxygruppe kann durch Behandlung des 21-Monoesters, zweckmäßig 1 bis 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur, mit einem Acyliermittel erzielt werden, das zum Beispiel Trifluoressigsäureanhydrid, einen starksauren Katalysator und eine entsprechende Carbonsäu- III

re enthält. Geeignete starksaure Katalysatoren sind solche Säuren, die in wäßriger Lösung praktisch vollständig ionisiert sind und unter Verwendung eines starksauren Farbindikators titriert werden können, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Perchlorsäure, Salzsäure und Schwefelsäure. Die nach diesem Verfahren im allgemeinen in guten Ausbeuten erhaltene 17«,21-Diesterverbindung wird dann einer selektiven Säurehydrolyse unterworfen, um die 21ständige Esterfunktion zu verseifen und den gewünschten 17cc-Monoester zu erhalten. Dieses Verfahren ist für die Herstellung der 17«-Ester der Formel 1 im folgenden Reaktionsschema zusammengefaßt:

Il

Veresterung

an Stellung 21

Cl

CH₂OR

CH₃

Hydrolyse des 21-Esters

IV

In den Formeln IV und V haben W und R' dieselbe dem entsprechenden 17a£l-Diol durch Reaktion mit

Bedeutung wie in Formel I oben und R² ist ein 65 einem Allylester einer Orthocarbonsäure in Gegenwart fAcylradikal, das von R' verschieden sein kann. eines starksauren Katalysators und eines geeigneten

organischen Lösungsmittels erhalten, das keine Hydroxygruppen enthält. Der starksaure Katalysator kann

Die I7a,21-Orthoester-Ausgangsverbindungen sind auch leicht zugänglich; sie werden üblicherweise aus

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zum Beispiel eine der zuvor in diesem Zusammenhang erwähnten Säuren sein, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure. Geeignete hydroxyfreie organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon. Benzol ist das für die Grthoesterbildung am häufigsten gebrauchte Lösungsmittel, obwohl die anderen erwähnten Lösungsmittel mit Vorteil für Diole verwendet werden können, die in Benzol nicht besonders löslich sind. Man wandelt den Steroidortho-

10 ester durch milde Hydrolyse in Gegenwart einer schwachen Säure, zum Beispiel in wäßriger Essigsäure, in die gewünschte 17a-Monoesierverbindung um. Man kann den 17«-Ester dadurch isolieren, daß man ihn durch Hinzufügen von Wasser niederschlägt oder nach Verdünnung mit, Wasser mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert und aus den Auszügen gewinnt Dieses Verfahren ist für die Herstellung von 17<x-Estern der Formel I im folgenden Reaktionsschema zusammengefaßt:

II

Veresterung

Vl

In der Formel Vl haben W und R' dieselbe Bedeutung wie in Formel I oben und R³ ist ein Alkylradikal, wie zum Beispiel Methyl.

Enthält die Ausgangsverbindung eine 9(1 ^-Doppelbindung, zum Beispiel im Falle eines 6a-W-16a-Methyl-

1.4.9( 11 )-pregnatrien-17a,21 -diol-S^O-dion-17aesters. so kann sie leicht nach bekannten Verfahren selektiv zur 9λ,1 1/3-Dichlorfunktion halogeniert werden.

Geeignete Halogenierungsverfahren sind unter anderen die in der deutschen Patentschrift 1175 668 beschriebenen, die generell die Reaktion der Pregnatrienverbindung mit einem Halogenierungsmittel, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, und die anschließende Isolierung der Qajlß-Dichlorverbindung zum Inhalt haben. Die in den voranstehenden Verfahren gebrauchten Chlorierungsmittel sind (a) Chlor, (b) molekulare Chlordonoren, wie die Additionsverbindungen Jodbenzoldichlorid und p-Jodtolluoldichlorid, (c) Interhalogenverbindungen wie Jodmonochlorid, (d) Mischungen von Reagenzien, die einen positiven Chlordonor. wie ein molekulares Chlor oder eine Verbindung, wie N-Chlorsuccinimid, zusammen mit einem Chloridion enthalten, das eine gleiche oder größere Elektronegativität als die des positiven Chlordonors hat. Zum Beispiel kann die Einführung von Chloratomen in die Stellungen 9« und 11/J durch Chlorierung nach diesem Verfahren erfolgen, indem man die Pregnatrienverbindung mit einem Chlorierungsmittel reagieren läßt beispielsweise mit Chlor oder mit N-Chlorsuccinimid/ Chlorwasserstoff, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in Eisessig oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, unter Zusatz einer tertiären organischen Base, wie Pyridin. Man führt das 9,11-Dichlorierungsverfahren zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 5 bis 50°C und einer Reaktionsdauer im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden aus, je nach der Reaktivität der Reagenzien. Dieses Verfahren ist für die Herstellung von Verbindungen der Formel 1 am Beispiel der 9«,1 \ß-Dichlor-17a-ester-verbindungen der Formell' im folgenden Reaktionsschema zusammengefaßt:

CH, OH

CH, OH

Cl

VII

In den Formeln VlI und Γ haben W und R' dieselbe Bedeutung wie in Formel I oben und R² ist identisch R'. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel

10

6«-Fluor-9«,l 1 /9-dichlor-16«-methyl-1,4-pregnadien-17a,21 -diol-3,20-dion

A. 6,0 g ea-Fluor-lGa-methyl-l^-pregna-

dljS.^a^l-triol-S^O-dion^l-acetat werden in 30 ml Dimethylformamid und 30 ml Pyridin gelöst Die Lösung wird auf 8O⁰C erhitzt, 5,0 ml Methansulfonylchlorid hinzugefügt und die Temperatur eine Stunde lang auf 8O⁰C gehalten. Zur Mischung werden einige Eisstücke gegeben und die Reaktionsmischung in heftig gerührtes Eiswasser gegossen und so das Produkt niedergeschlagen. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, das Produkt getrocknet und dann aus Aceton-Hexan umkristallisiert und so 6a-Fluor-16arnethyl-l,4,9(l l)-pregnatrien-l7Ä,2l-diol-3,20-dion-21 acetat erhalten.

B. 4,12 g des nach Teil A dieses Beispiels erhaltenen 6a-Fluor- 16a-methyl-1,4,9(1 l)-pregnatrien-l 7a,21-diol-3,20-dion-21-acetat werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst welches 4,0 ml Pyridin enthält. Eine Lösung von 760 mg Chlor in 14,7 ml Tetrachlorkohlenstoff wird zur Steroidlösung bei -15⁰C hinzugefügt Man hält die Reaktionsmischung 30 Minuten auf - 15°C und läßt sie dann Zimmertemperatur annehmen. Danach wird die Lösung mehrmals mit Wasser, verdünnter Säure und wiederum mit Wasser extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, um ihr Volumen zu verkleinern. Gleichzeitig fügt man Hexan hinzu und erhält so einen dicken Kristallbrei. Dieser Brei wird auf 0° C gekühlt und eine Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Produkt wird filtriert und dann mit Hexan gewaschen. Nach Umkristallisation als Aceton erhält man 6*-Fluor-9a.l ijS-dichlor-löa-methyl-M-pregna-

dien-17ct,21-diol-3,20-dion-21-acetat < C

C. 150 mg des nach Teil B dieses Beispiel erhaltenen Produktes werden in 10 ml Methanol und 0,27 ml 70%iger Perchlorsäure gelöst. Die Reaktionsmischung wird dann 18 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. 100 ml einer 5%igen Salzlösung wird dann hinzugefügt und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wird mit einer 5°/oigen Lösung von Natriumcarbonat und mit Wasser gewaschen und der Auszug über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zu einem Kristallbrei eingeengt. Der Brei wird über Nacht auf 0⁰C gekühlt Das kristalline Produkt wird abfiltriert und das Filtrat mit wenig Diäthyläther gewaschen. Das so erhaltene

6<x-Fluor-9a,l 10-dichlor-16«-methyl-1,4-pregnadien-17a,21 -diol-3,20-dion wird bei 6O⁰C getrocknet

Das Verfahren des voranstehenclen Beispiels ist von allgemeiner Anwendbarkeit für die Herstellung von nj^l-Diol-Ausgangsverbindungeri, die in die gewünschten 17*-Monoesterverbindungen umgewandelt werden können. Zum Beispiel kann das Verfahren auf geeignete 6a-substituierte Verbindungen angewendet werden, wobei man etwa folgende Verbindungen erhält: ßa-Chlor-ga.ll/J-dichlor-iea-methyl-l^-pregnadien-17ä.21 diol-3,20-dion, J-WB

60t, 16a-Dimethyl-9ct, 11 /3-dichlor-1,4-pregnadien-17<x,21-diol-3,20-dion und
9a, 1 10-Dichloro-16oc-methyl-1,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion.

Beispie!

A. 8,5 g von nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 erhältlichem ga.lljS-Dichlor-löa-methyl-l^- pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion werden in 85 ml Propionsäure gelöst 30 ml Trifluoressigsäureanhydrid werden unter Rühren hinzugefügt und die Mischung auf einem Dampfbad auf 8O⁰C erhitzt Man erhitzt und rührt 1 Stunde. Dann wird die Mischung auf 50⁰C abgekühlt 25 ml Wasser hinzugefügt und die Lösung 10 Minuten gerührt, währenddessen das Anhydrid hydrolysiert Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und langsam in 850 ml heftig gerührtes Eis/Wasser gegossen. Das Produkt wird mit 35OmI Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridlösung wird dann mehrmals mit Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist Der Auszug wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und das Filtrat zu einem Rückstand eingeengt der dann in Essigsäureäthylester gelöst und daraus kristallisiert wird, um so

ΪΟ

55 methyl-1,4-pregnadien-17<x,21 -diol-3^0-dion-17,21 -dipropionat zu erhalten.

B. 5 g des nach Teil A dieses Beispiels erhaltenen Dipropionats werden in 350 ml Methylalkohol gelöst und 9 0mi 70<>/oige Perchlorsäure hinzugefügt Die

entstandene Mischung wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 5 Volumenteilen Salzwasser verdünnt Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Auszug mit Wasser, einer 5°/oigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zuletzt wiederum mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist Die organische Lösungsmittelschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet dann filtriert und das Ultra t zu einem Rückstand eingeengt Dieser Rückstand wird in Essigsäureäthylester unter Rückfluß gelöst die neilie Losung filtriert, das Filtrat zu einem Kristallbrei eingeengt und auf 5°C abgekühlt Die kristalline

O₁^o⁵A⁰¹Y ^{Wird dann filtriert}· ^ur'd man erhält so 9O.11^-Dichlor-16a-methyl-1.4-pregnadien-17«,21 -diol-3,20-dion-17-propionat

Beispiel

Nach dem Verfahren des Teils A des voranstehenden Beispiels läßt man öaJJix.lljS-Trichlor-lÖÄ-methyl-1.4-pregnadien-17a^21-diol-3.20-dion mit Propionsäure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid reagieren, um 6*.9ix.ll^Trichlor-16«-me!hyl-l,4-pregnadien-17«J>l-dioi-3,20-dion-17.21-dipropionat zu er-A^et?" ?^ie,^{Ser D}'-^{ester w}'rd dann mit einer Perchlorsäure-Alkohol-Lösung nach dem Verfahren des Teils B des voranstehenden Beispiels behandelt wobei die R ο ?W?^{e seIektiv} hydrolysiert wird und man % 1font^Tnduor-ⁱ 6a-methy!-1,4-pregnadien-17«,21 diol-320-dion-17-propionat erhält

Beispiel 4

17a,21-diol-3,20-dion-17-butyrat

A. 17,4 g des nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 erhältlichen 9«,ll/?-Dichlor-6a,16a-dimethyl-l,4-pregnadien-17«£l-diol-3,20-dions werden in 525 ml Benzol gelöst 17 ml Trimethylorthobulyrai und 0,5 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden hinzugefügt und die erhaltene Mischung 30 Minuten unter Rückfluß gerührt 5,0 g festes Natriumhydrogencarbonat und 5,0 ml Triäthylamin werden hinzugefügt Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert Dann wird das Filtrat zu einem Rückstand eingeengt um so den 17,21-Methyl-orthobutyratester der Ausgangsverbindung zu erhalten.

B. Der in Teil A dieses Beispiels erhaltene 17,21-MethylorthobutyratRückstand wird in 175ml einer 95°/oigen wäßrigen Essigsäure unter Außenkühlung gelöst Die Lösung wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf das Produkt durch Hinzufügen von 10 Vo lumen teilen Wasser ausgefällt wird. Der Niederschlag wird auf einem geeigneten Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser säurefrei ist Das Produkt wird dann getrocknet und aus Aceton-Hexan kristallisiert und so gereinigtes 9ix,l Ij3-

3,20-dion-l 7-butyrat erhalten.

Beispiel 5

öa-Fluor^Aji/J-dichlor-löa-methyl-M-pregnadien-17«,21 -diol-3^0-dion-17-valerat

A. 2,0 g 6a-Fluor-9a,l 10-dichlor-16a methyl-1,4-pregnadien-17&,21-diol-3.20-dion-21 -acetal werden in 20 ml Valeriansäure und 7 rnl Trifluoressigsäureanhydrid gelöst Die erhaltene Mischung wird auf einem Dampfbad 1 Stunde lang auf 80° C erhitzt und dabei gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf 50⁰C abgekühlt, zu ihr 5 ml Wasser gefügt und die Lösung 10 Minuten gerührt Die Lösung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter Rühren in 200 ml Eis/Wasser gegossen. Das Produkt wird mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridauszug mit Wasser, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, bis dir Auszug neutral ist. Dann wird der Auszug über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung zu einem Rückstand eingeengt.

B. Man löst diesen Rückstand in 140 ml Methanol, fügt 3,6 ml 70%ige Perchlorsäure hinzu und läßt die Mischung 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wird dann in 1400 ml einer 5°/oigen Salzlösung unter Rühren gegossen, dann das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert und der Auszug mit Wasser neutral gewaschen. Er wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung unter Zugabe von Hexan eingeengt, bis ein Kristallbrei von öa-Fluor-Socllß-dichlor-iea-methyl-1.4-pregnadien-17aJ21 -diol-S^O-dion-17-valerat erhalten wird. Dieser Brei wird über Nacht auf 0°C abgekühlt. Das Produkt wird filtriert und bei 60°C getrocknet

Die Verfahren der voranstehenden Beispiele 2 bis 5 sind allgemein anwendbar, und man kann damit mit geeigneten Reagenzien erfmdungsgemäß jede 17a-Esterverbindung herstellen. Zum Beispiel kann man durch Einsetzen des entsprechenden 6a-W-17oJ21 -Diols und der entsprechenden Carbonsäure oder des entsprechenden Trialkylorthoesters der entsprechenden Carbonsäure und Anwendung der Verfahren der Beispiele oder 4 oder durch Einsetzen des entsprechenden 6a-W-17«-Hydroxy-21-esters und der entsprechenden Carbonsäure unter Verwendung der Verfahren des Beispiels 5 andere 17<x-Ester herstellen, wie zum Beispiel:

-löa-methyl-l^-pregnadiendiol-3,20-dion-17-butyrat;
Dichlor-löa-methyl-l^-pregjiadiendiol-3,20-dion-l7-isobutyrat; Dichlor-16a-methyl-1,4-pregnadiendiol-3,20-dion-17-valerat;
Dichlor-löa-methyl-i^-pregnadiendiol-3,20-dion-l 7-isovalerat; Dichlor-16a methyl-1.4-pregnadiendiol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat); Dichlor-öo^löa-dimethyl-l.^pregnadien- -17-propionat; dihl

17<x,21
ga.ll/J
I7a,21
9λ,1 1 jJ
17a,21
9«,1 l^
17a,21
9a, 11 ß
17Ο..21
9-^.1 ljS
17a,21

17a,21-diol-3,20-dion-17-valerat;

9a, 1 1 /J-Dichlor-öocl 6a-dimethyl- 1,4-pregnadien-17x,21-diol-3,20-dion-17-isobutyrat; 9a,l ijS-Dichlor-öa-dimethyl-l^-pregnadien-1 7λ,2 1 -diol-S^O-dion-17-isovalerat; 9a,l 1 /J- Dichlor-6(x,l öoc-dimethyl-1,4-pregnadien-17a,2t-diol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat); 6α,9α, 11 /3-Trichlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-acetat;

oa^aJl/J-Trichlor-löa-methyl-l/l-pregnadien-17a^l -diol- 3.20-dion-17-butyrat;

6α,9α,11 jS-Trichlor-1öa-methyl- 1,4-pregnadien-1 7λ,2 1 -diol-3,20-dion-17-isobutyrat; 6α,9α,1 l/J-Trichlor-löa-methyl-l^-pregnadien-17a,21-diol-3J20-dion-17-va!erat;

6α,9α. 11 fi-Trichlor- 16«-methyl-1 ,4-pregnadien-17Ä,21-diol-3,20-dion-17-isovaIerat; 6o^9a.n^-Trichlor-16«-methyl-1.4-pregnadJen-173.,21-diol-3.20-dion-17-(2-methylbutyrat); 6a-Fluor-9iv.1 l^-dichlor-löa-methyl-l/t-pregnadien-17λ,21 -diol^O-cion- 17-propionat; 6λ- Fluor-9 \. 11 /i-dich lor-1 ΟΛ-methyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3.20-dion-l 7-butyrat:
6a-Fluor-9«,li/J-dichlor-loa-methyl-l^pregnadien-17a,21-diol-320-dion-l 7-isobutyrat:

6a-Fluor-9a,l 1 ^-dichlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-17 a,21 -diol-B^O-dion-17-isovalerat; und öForgü/y^p 17ou21 -dioI^O-dion-17-(2-methylbutyrat).

Die erfindungsgemäßen 17a-Ester können als Arzne mittel zweckmäßig in der Form von therapeutische Zubereitungen verwendet werden, die den Ester a aktives Ingredienz in Mischung oder in Verbindung m einem Träger enthalten. Solche Zubereitungen sin ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Für die lokale Anwendung, zum Beispiel für di Linderung von Entzündungen, sind die therapeutische Zubereitungen meist in der Form von hydrophilen od« hydrophoben Salben, in der Form von Lotionen, di wäßrig, nicht wäßrig oder emulsionsartig sein können, i der Form von Cremes oder in der Form von Aerosole Geeignete Träger sind feste oder flüssige, organiser oder anorganische Substanzen, die die 17-Ester niel angreifen, zum Beispiel eine oder eine Mischung df folgenden Substanzen: Wasser, öle, Fette, Polyeste Fettsäuren. Polyalkylenglycole. Wachse und Gele. Ii

allgemeinen beanspruchen die erfindungsgemäßen J7«-Ester den kleineren Anteil und der Träger den größeren Anteil einer solchen therapeutischen Zubereitung. Insbesondere enthalten für lokale Anwendung geeignete Zubereitungen ungefähr 0,01 bis 0,25 Gewichtsprozent Diester. Andere Substanzen, wie baktefibstatische Mittel, Pigmente, Parfüms und Anästhetika, äie mit den 17a-Estern verträglich sind, können auch, falls erwünscht, in den Zubereitungen enthalten sein.

Die folgenden Beispiele 6 und 7 beschreiben erfindungsgemäße therapeutische Zubereitungen, die für lokale Anwendung geeignet sind.

Beispiel 6

Die Zubereitung dieses Beispiels ist eine hydrophile wasserfreie Salbe.

Komponenten

Gramm pro Kilogramm

Polyäthylenglycol

(Molekulargewicht: 4000), USP 365,0

Polyäthylenglycol

(Molekulargewicht: 400), USP 634,9

9a,l ljS-Dichlor-löa-methyl-l^-
pregnadien-17a,21 -diol-S^O-dion-17«-

propionat 0,1

Parfüm nach

Belieben

Die Salbe wird durch Zusammenschmelzen des Polyäthylenglycols 4000 mit dem Polyäthylenglycol 400 bei 60⁰C hergestellt Die Glycoimischung wird auf 55° C abgekühlt und 9a,llj3-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17a-propionat hinzugefügt während die Mischung gerührt wird. Das Parfüm wird dann hinzugefügt und die Mischung unter Rühren auf 30° C abgekühlt

Beispiel 7

Die Zubereitung dieses Beispiels ist eine wäßrige Lotion.

Komponenten

Gramm pro Kilogramm

Zubereitungen gebraucht, die für orale Verabreichung geeignet sind. In dieser Form können sie am besten die verlängerte Wirksamkeit zeigen, worin sich die erfindungsgemäßen 17a-Esterverbindungen von den bisher bekannten entzündungshemmenden Steroidmitteln unterscheiden.

Zubereitungen für orale Verabreichung sind üblicherweise in der Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren und Sirupen, wobei als geeigneter Träger beispielsweise

ίο Stärke, Lactose, Magnesiumstearat Saccharose, Glycerin oder ein Alkohol Verwendung findet. Die folgenden Beispiele 8 bis 10 veranschaulichen einige erfindungsgemäße therapeutische Zubereitungen, die für orale Verabreichung geeignet sind.

Beispiel 8

Die Zubereitung dieses Beispiels ist in der Form von 5-mg-Tabletten.

Komponenten Gehalt

(mg pro
Tablette)

9λ,1 1 jS-Dichlor-16a-methyl-1,4-pregna-

dien-17a,21-diol-3,20-dion-17-butyrat 5,0 mg

Stärke, wie sie für Nahrungsmittel Verwendung findet 5,0 mg

Lactose (durch Versprühen getrocknet).

USP 89,5 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

Zubereitung

Das Steroid wird zu einer einheitlichen Korngröße vermählen und mit der Stärke gemischt. Ein gleiches Gewichtsteil Lactose wird hinzugefügt und bis zur Homogenität vermischt Diese Mischung wird in ein größeres Mischgefäß gegeben, die restliche Lactose hinzugefügt und das Gemenge bis zur Homogenität gemischt. Man entnimmt der Mischung 10 bis 20 mg und vermischt dies mit dem Magnesiumstearat und gibt es zur Steroidmischung wieder zurück, welche darm bis zur Homogenität gemischt wird. Danach wird die Mischung in die gewünschte Form verpreßt

45

1,4-pregnadien-1 Tol2 1 -diol^O-dion-17α-

propionat 1,0

ACRYSOL A3 850,0

(25°/oige wäßrige Lösung von PoIy-

arylsäure, erhältlich von der Firma

Rohm und Haas)

Gereinigtes Wasser 149,0

Parfüm nach

Belieben

Man bereitet die Lotion, indem man das 6a-Fluor-9a,llß-dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17oC21-diol- ^₀ 3,20-dion-17a-propionat in Wasser dispergiert und die Dispersion zum ACRYSOL A3 bei Zimmertemperatur unter fortwährendem Rühren hinzufügt. Das Parfüm wird hinzugefügt und die Mischung gerührt bis sie homogen ist

Trotz der Tatsache, daß die 17a-Esterverbindungen lokale entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen, werden sie mit großem Vorteil in der Form von

Beispiel 9

Die Zubereitung dieses Beispiels ist in der Form von 5-mg-Kapseln.

Komponenten Gehalt

pionat 5,0mg

Lactose (durch Versprühen getrocknet),

USP ■ 194,5mg

Magnesiumstearat, USP 0,5 mg

Gesamt 200,0 mg

Zubereitung

Das Steroid wird zu einer einheitlichen feinen Korngröße vermählen (150 bis 200 mesh) und dann mit ungefähr 10% der Lactose in einem geeigneten Gefäß gemischt. Dieser Teil wird zur restlichen Lactose in einen geeigneten Mischbehälter eeeeben und mit dem

16 43 Ö33

Magnesiumstearat bis zur Eiaheitlichkeit vermischt und zum Abfüllen von Hartschalendeckellkapseln (»hard shell slip capsules«) verwendet.

Beispiel 10

Dir Zubereitung dieses Beispiels ist in der Form eines Sirups (5 mg pro Teelöffel).

Komponente

Gehalt

(mg pro ecm)

gnadien- i 7«,21 -diol-S^O-dion-17-iso-

butyrat 1,0

Saccharose, USP 150,0

Glycerin 350,0

Alkohol ... 50,0

Aroma nach

Belieben
Farbstoff nach

Belieben
Gereinigtes Wasser, USP ad 1,0 ecm

Zubereitung

Das Steroid wird im Alkohol gelöst und dann zu einer Mischung der restlichen Ingredienzien hinzugefügt und bis zur Einheitlichkeit gemischt Dann wird der Sirup filtriert, wobei man entweder Filterbetten (»filterpads«) oder eine für das Aufklären geeignete Filterhilfe verwendet. Der so erhaltene klare: Sirup wird in Flaschen von geeigneter Größe abgefüllt.

Die wirksame Dosierung der Zubereitungen für orale Verabreichung hängt von der Schwere, dem Stadium und dem individuellen Merkmal eines jeden Falles ab und wird entsprechend vom behandelnden Arzt oder Tierarzt festgelegt. Im allgemeinen ergibt jedoch eine Dosierung von ungefähr 0,4 bis 2,0 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro 48 Stunden die erwünschte Besserung. Für Fälle, die man als subakut bezeichnen kann, sollte eine Dauerdosierung im niedrigen Dosierungsbereich genügen und in schweren oder schwerer gewordenen Fällen kann eine höhere Dosierung Anwendung finden.

Zusätzlich zu den oben beschriebenen Zubereitungen für lokale und orale Verabreichung können die erfindungsgemäßen 17\-Esterverbindlungen zur Linderung gewisser Entzündungen bei subkutaner, intramus-

kulärer oder intravenöser Verabreichung zweckmäßig in der Form einer wäßrigen für Injektionen geeigneten Suspension sein.

Eine injizierbare therapeutische Zubereitung, in diesem Fall in der Form einer parenteralen wäßrigen Suspension (25 mg pro ecm) wird im folgenden Beispiel beschrieben.

Beispiel 11

Komponenten

Gehalt

r-9ot,l ljS-dichlor-löa-methyl-1,4-pregnadien-17a,21 -diol-S^O-dion-

17-valerat 25,00 mg

Methylcellulose, 15 cP, USP 0,25 mg

Natriumcitrat-Dihydrat 30,GO mg

Benzylalkohol, N.F 9,00 mg

p-Hydroxybenzoesäuremethylester, USP 1,80 mg
p-Hydroxybenzoesäurepropylester, USP 0,20 mg
Injektionswasser, TSP ad 1,00 ecm

Zubereitung (100 ecm)

Man gibt ungefähr 25 ecm Wasser in ein Schüttelgefäß von geeigneter Größe und erhitzt auf 85 bis 90° C. Dann fügt man langsam die Methylcellulose unter Schütteln hinzu, und fügt noch ungefähr 30 ecm kaltes Wasser zur Lösung, worauf sie auf 8° C abgekühlt wird

Das Natriumcitrat-Dihydrat wird in Wasser gelöst und diese Lösung zur Methylcelluloselösung unter Rühren hinzugegeben. Die p-Hydroxybenzoesäureester werden im Benzylalkohol bei 30°C gelöst und diese Lösung zur Natriumcitrat-Methylcellulose-Lösung hinzugegeben und die Mischung bis zur Einheitlichkeit gerührt. Diese Lösung wird sterilisiert, indem sie durch einen Sterilisierfilter in eine sterile Vorlage filtriert wird. Ungefähr 10 ecm der Lösung werden aseptisch entnommen und das Steroid in der Lösung suspendiert. Der entstandene Brei wird bis zu einer Korngröße von 0,05 mm vermählen und dann zum Ansatz hinzugefügt. Dann werden am Arbeitsgerät verbliebene Reste mit sterilem Wasser in den Ansatz gespült und das Volumen mit weiterem sterilem Wasser auf 100 ecm eingestellt. Die Suspension wird dann in sterile Ampullen von geeigneter Größe unter aseptischen Bedingungen abgefüllt.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 1,4-Pregrsadienverbindungen der allgemeinen Formel (I)

CH₂OH

Cl

(I)