DE2709078A1 - Neue halogen-derivate der reihe des 16alpha-methylpregnans, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue halogen-derivate der reihe des 16alpha-methylpregnans, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2709078A1 DE19772709078 DE2709078A DE2709078A1 DE 2709078 A1 DE2709078 A1 DE 2709078A1 DE 19772709078 DE19772709078 DE 19772709078 DE 2709078 A DE2709078 A DE 2709078A DE 2709078 A1 DE2709078 A1 DE 2709078A1
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Description

Dr. F. Zumstein s^n. - Dr. F. A«*sm»rm - Or. R. Koenfgsberger Dlpt.-Phys. R. Holzbauer - DtpL Ing. F. XKngceisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATfcNTANWÄLTE
TELEX
»MÜNCHEN a.
BRAUHAUSSTRASSE 4 H. AUFHAUSER
14/9O/K
Cas 1728 D
ROUSSEL-UCLAP, Paris/Frankreich
Neue Halogen-Derivate der Reihe des 16a-Methylpregnans,
Verfahren zu deren Herstellung und diese
enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
rsssss = s= = = =.
Die Erfindung betrifft neue Halogen—Derivate der Reihe des
16ot-Methylpregnans der Formel I:
worin
L ein Hasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und
entweder Y in llß-Stellung ein Chloratom und X in 9a-Stellung ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet,
oder Y in llß-Stellung ein Fluoratom und X in 9a-Stellung ein Chloratom bedeutet.
Bedeutet L einen Acylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Acylrest einer aliphatischen Saure oder einer gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen Saure und insbesondere um den Rest einer Alkansäure, wie die Essigsäure, Propion-
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säure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure oder Undecylsäure, einer Cycloalkylcarbonsäure oder Cycloalkylalkansäure, wie beispielsweise die Cyclopropyl—, Cyclopentyl- oder Cyclohexylcarbonsäure, die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylessigsäure oder -propionsäure, der Benzoesäure, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, ein oder mehrere Alkyl- oder Alkoxy-Reste, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, der Diäthyl aiainoes sig säure, der Asparaginsäure oder der Ameisensäure.
Die Erfindung bestrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I, bei denen L einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt, und insbesondere diejenigen, bei denen L einen Acetylrest darstellt, diejenigen, bei denen Y und X beide ein Chloratom bedeuten, diejenigen, bei denen Y ein Chloratom und X ein Bromatom bedeuten, und diejenigen, bei denen Y ein Fluoratom und X ein Chlor a torn bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der Formel I, bei denen L ausgewählt ist aus der Gruppe dargestellt durch ein Wasserstoffatom, einen Propanoylrest, einen Isonicotinoylrest, einen Formylrest und einen Pentanoylrest, und insbesondere diejenigen, bei denen X und Y ein Chloratom bedeuten.
Unter den Verbindungen der Formel I kann man insbesondere die in den Beispielen beschriebenen nennen, und vor allem die Verbindung von Beispiel 1.
Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften: sie zeigen insbesondere bei lokaler Verabreichung eine bemerkenswerte anti-inflammatorische Aktivität und zeigen praktisch keine an ti-inf laminator χ sehen Aktivitäten bei der gewöhnlichen Verabreichung. Diese Dissoziation der an ti-infl aroma tori sch en Eigenschaften bei der lokalen und bei der gewöhnlichen Verabreichung ist sehr interessant, da sie es gestattet, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen zu verwenden, bei denen man die klassischen Sekundär-Wirkungen vom Cortison-Typ nicht befürchten muß.
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Diese Produkte, können daher zur Bekämpfung von lokalen inflaminatorisehen Reaktionen, wie beispielsweise von Ödemen, Dermatosen, Juckreizen, verschiedenen Ekzem-Formen und Hautrötungen infolge von Sonnenbestrahlung verwendet werden.
So können die Verbindungen der Formel I als Arzneimittel Anwendung finden.
Iftiter diesen Arzneimitteln kann man insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Produkte und insbesondere das Produkt von Beispiel 1 nennen.
Die Erfindung erstreckt sich somit auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel X enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf lokalem Weg bei topischer Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen, wie Pulver, Salben, Cremes, Gele und Aerosol-Präparate, vorliegen. Sie werden nach herkömmlichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt sein, wie Talk, Stärke, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffin-Derivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Posologie variiert insbesondere in Abhängigkeit des zu behandelnden Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung. Sie kann beispielsweise zwischen 1 und 4 Auftragungen je Tag einer Salbe, die 1,5 % Wirkstoff enthält, betragen.
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Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II: ,
II
worin L die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, der Einwirkung von Halogenierungsmitteln aussetzt, die dazu in der Lage sind, ein Halogenatom X in 9oc-Stellung und ein weiteres Halogenatom Yin llß-nStellung einzuführen, wobei X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Halogenierungsmittel aus einem Gemisch von N-X-Succinimid oder N-X-Acetamid und einem Donator für Halogenid-Ionen X~ bestehen, wobei X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Als Halogenierungsmittel und insbesondere als Donatoren für Halogenid-Ionen kann man die Säuren HY verwenden, wobei Y ein Halogenatom bedeutet. Man kann ebenso ein Lithiumhalogenid YLi in saurem Milieu verwenden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Lithiumhalogenid in essigsaurem Milieu verwendet.
Die Erfindung betrifft auch eine Variante des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, die darin besteht, daß man zunächst eine Verbindung der Formel I gemäß dem vorstehenden Verfahren herstellt, und die dadurch gekennzeichnet ist, daß man
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- * - 2709079
entweder eine Verbindung der Formel I, worin L einen Acylrest
mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, oinetn Verseifungsmittel aussetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu
erhalten, worin L ein Wasserstoffatom bedeutet, welche Verbindung man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Veresterungsmittels unterwirft,
oder eine Verbindung der Formel I, worin L ein Wasserstoffatom bedeutet, der Einwirkung eines Veresterungsmittels unterwirft.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform für die Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens
- ist das verwendete Verseifungsmittel vorzugsweise eine Alkalibase, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumamid, Kaliuratert.-butylat, und die Verseifungsreaktlon wird vorzugsweise in einem Alkohol-Medium, wie Methanol odor Äthanol, durchgeführt;
- ist das verwendete Veresterungsmittel vorzugsweise eine Säure oder ein funktionelles Säure-Derivat, wie ein Säureanhydrid, oder ein Säurehalogenid, wie ein -Chlorid oder -bromid;
- wird die Veresterungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Agens, wie beispielsweise Pyridin, Kollodin, oder
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie das Dineopentylacetal des Dimethylformamids, durchgeführt.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Produkte der Formel II sind allgemein bekannt. Sie können beispielsweise gemäß den in den FR-PSen 1 296 544 und 1 461 655 beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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-*" 2709073
Beispiel 1 t ^.
9α, llß-Dichlor-iea-tnethvl-21-acetoxv-preqna-l. 4Tdien-3, 20-dion
Man bringt unter Rühren und unter einem Stickstoffstrom 5 g 16a-Methyl-21-acetoxy-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion und 20 g wasserfreies Lithiumchlorid in 200 cm Essigsäure ein. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf O0C ab und fügt 1,9 g N-Chlorsuccinimid hinzu und anschließend eine 520 mg gasförmigen Chlorwasserstoff in 5 cm Tetrahydrofuran enthaltende Lösung. Man beläßt das Reaktionsgemisch unter Rühren während 3 Stunden bei 20 C und bringt es dann während einer Nacht in den Kühlschrank. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus Wasser und Eis. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet den erhaltenen Niederschlag. Man erhält so 5,7 g eines Produkts, das man durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropyläther/Methanol/Methylenchlorid reinigt, um 2,4 g 9<x,llß-Dichlor-16a-methyl-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20—dion vom F = 214°C zu erhalten.
Beispiel 2
9a-Brom-llß-chlor-16a-methyl-21-acetoxv-preqna-l,4-dien-3,20-dion
Man bringt 3 g 16<x-Methyl-21-acetoxy-l,4,9(ll)-trien in 120 cm3 Essigsäure ein. Man fügt zu der so erhaltenen Lösung 12 g Lithiumchlorid zu. Man rührt bis zur vollständigen Auflösung. Man bringt auf 0 bis +50C und fügt 1,32 g N-Bromacetamid zu.
3
Man fügt anschließend 3 cm einer wasserfreien Salzsäurelösung in Tetrahydrofuran zu (140 rag gasförmige Chlorwasserstoffsäure je cm Tetrahydrofuran). Man rührt bei Raumtemperatur während 2 3/4 Stunden. Man gießt in Wasser, filtriert den erhaltenen Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn unter vermindertem Druck. Man erhält so 3,76 g 9a-Brom-llß-chlorl6a-methyl-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion vom F = 190 C.
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Beispiel 3
9a-Qilor-llß-fluor--16tt-methyl-21-acetoxy-preqna-l,4-dien-3120-dion
Man bringt unter Rühren 3 g 16a-Methyl-21-acetoxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion und 1,2 g N-Chlorsuccinimid in
eine 23,7 g wasserfreie Fluorwasserstoffsäure in 50 cm Tetrahydrofuran enthaltende Lösung ein. Man beläßt das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei 2O°C unter Rühren und fügt erneut 0,2 g N-Chlorsuccinimid zu. Man beläßt unter Rühren während 30 Minuten. Man kühlt ab, fügt trockenes Natriumbicarbonat zu, gießt in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Äther. Man erhält ein Produkt, das man zwei Chromatographien an Siliciumdioxydgel in einem Gemisch von Benzol/Äthylacetat (8/2) unterzieht. Man erhält nach einer Umkristallisation aus Isopropyläther 1,167 g 9cc-Chlorllß-fluor-16a-methyl-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion vom P m 18O°C.
Beispiel 4
9a, llß-Dichlor-iea-methyl^l-hydroxy-pregna-l^-dien-S, 20-dion
Man bringt 19,45 g 9a,llß-Dichlor-16a-methyl-21-acetoxy-pregnal,4-dien-3,20-dion (beschrieben in Beispiel 1) in 156 cm Methanol ein. Man fügt zu der so erhaltenen Lösung 78 cm einer 2,5%-igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol zu. Man beläßt während einer Stunde in Kontakt, gießt das Reaktionsgemisch in eisgekühltes Wasser und neutralisiert mit Essigsäure. Man filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet den erhaltenen Niederschlag· Man erhält so 17,25 g des gewünschten Produkts vom P « 215°C.
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Beispiel 5
9α, llß-Di chlor-lea-methyl^l-propanoyloxy-preqna-l^-dien-3,20-dion
Man löst 2,5 g des Produkts von Beispiel 4 in 20 cm Pyridin,
3
fügt 5 cm Propionsäureanhydrid zu und beläßt während einer Stunde in Kontakt, gießt in eisgekühltes Wasser, beläßt 15 Minuten, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 2,9 g Rohprodukt, das man in einem Gemisch von Methanol und Chloroform (15/3) aufnimmt.
Man konzentriert, kühlt, saugt ab, trocknet und erhält 2,6 g Produkt, das man aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält
2.4 g des erwarteten Produkts vom F = 20O0C.
Beispiel 6
9a,llß-Dichlor-16a-methyl-21-isonicotinoyloxy-preqna-l« 4-dien-3120-dion
Man vermischt 2 g Produkt des Beispiels 4, 50 cm Tetrahydrofuran", 1,6 g Isonicotinsäure und 2,8 cm Dineopentylacetal des Dimethylformamids, bringt zum Rückfluß und beläßt während 3 Stunden und 15 Minuten, bringt anschließend zur Trockne, reinigt durch Leiten über eine Siliciumdioxyd-Säule, indem man mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (l/l) eluiert, und erhält 2 g Rohprodukt, das man aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol (l/l) umkristallisiert, und erhält
1.5 g des erwarteten Produkts vom F = 1600C.
Beispiel 7
9a,llß-Dichlor-16a-methyl-21-formyloxy-preqna-l,4-dien-3,20-dion
Man bringt in ein Eisbad 12,5 cm reines Essigsäureanhydrid, fügt tropfenweise 6,25 cm einer 98%-igen Ameisensäurelösung zu, rührt 15 Minuten bei 50°C unter Stickstoffatmosphäre, kühlt auf 0 C ab, fügt dann 18,75 cm Pyridin zu und beläßt 5 Minuten bei 0 C. Man fügt dann 2,5 g des Produkts von Beispiel 1 zu und
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IL Sttumdte bei. QTC» Hail· gjfceßt im 5GG caw eisgekühltes
Iis2L£iiQ& US Häiim&eni^ saugt a&„ trocknet, umdi erhält 2„6 g; Rtaftpinaxtofcfcr dais man iirt einem Gemisch vom 26 cm Isopropylätheir 20'rΦ cnr. DfetftBHtaJL löst«. Wan: konzentriert,, kühlt abr, saugt torockniffife: tmdJ erftäüit 2„3 <3: PtOXi1UkIi7, dkiS maß aus Äth,ylacetat ü ffnietrt„ und! eriiält 2:„% g des erwarteten Produkts vom
ty-L-^ lHJen^tano Yloxyt-preqnar-1 ,.4-di en-
Ham vearmis,c&rt Zr5 gi Birodükt dies Beispiels 4!,, 7^,5 cm Pyridin:
3s
undl 2„5 on FentansäluireanhYdrid·. Nach 3 Stunden gießt man im
2QO mil edisgjekünüites. Wiksser, extrahiert anschließend mit Chloroform^ waschit däie oirgianiJschen Extrakte nacheinander mit einer wäBrigiem n^-iEailizsäuJtreilläsung,, einer gesättiigjtöi uixdl ayniffiptir>ll.1igflfen^ zweimall, miür
Ham trocfcn)eitr Briagjt: anschJÜießendi zur Troxdtne und! erhält das mam duarchi Leiten, über eine
redindigrt,, waficedi mam müt einem Göndisch vom Sithyläther und PetrcrXi— äther mit e£xmw. Siedeüiereich vom GQ bis ffiüfc (i2/l); eluieriU.
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3i
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3i
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BAD ORIGINAL
2709073
16 Stunden nach der letzten Einnahme entsprechend dem 3. Tag werden die Tiere getötet.
Die Pellets,- die von gebildetem Granulomgewebe umgeben sind, werden in frischem Zustand gewogen und danach nach einem Zeitraum von 18 Stunden bei 60 C: das Granulomgewicht wird durch Abziehen des Anfangsgewichts der Baumwolle erhalten.
Das Gewicht der Thymusdrüsen, die zur gleichen Zeit wie die Granulome entnommen wurden, gestattet es, die thymolytische Aktivität der Produkte zu ermitteln.
Die Ergebnisse, ausgedrückt durch die DA50 (d.h. durch die Dosis, die eine 50%-ige Inhibierung des Granuloms bewirkt, und durch die Dosis, die eine 50%-ige Involution des Thymus bewirkt) sind die folgenden:
Granulom Thymus
Produkt A inaktiv bei 50 mg/kg 50 mg/kg
Produkt B > 50 mg/kg y 50 mg/kg
Produkt C > 50 rag/kg 30 mg/kg
Produkt D inaktiv bei 50 mg/kg 20 mg/kg
Produkt E inaktiv bei 50 mg/kg ^ 50 mg/kg
Produkt P 50 mg/kg 35 mg/kg
Produkt G inaktiv bei 50 mg/kg 15 mg/kg
Dexamethason 0,045 mg/kg 0,035 mg/kg
Die Produkte A, B und C sind mindestens 1000 Mal weniger aktiv als das Dexamethason bei der Inhibierung des Granuloms und der Involution des Thymus.
Die Produkte D, E, F und G sind mehr als 1000 Mal weniger aktiv als das Dexamethason bei der Inhibierung des Granuloms.
Die Produkte D, E, P und G sind ca. 500 bis 1500 Mal weniger aktiv als das Dexamethason bei der Involution des Thymus.
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2. Untersuchung der dermisehen Aktivität Ödem-Test mit Crotonöl:
Die verwendete Technik ist angelehnt an diejenige von Tonelli et al. (Endocrinology 1965, T7» s· 625): Man ruft bei der Maus durch Aufbringen von Crotonöl auf einem Ohr ein Ödem hervor·
a) Aktivität bei der lokalen Verabreichung:
Bei Mäusen einer ersten Gruppe bringt man die Crotonöl-Lösung auf das rechte Ohr auf.
Bei Mäusen einer zweiten Gruppe bringt man auf das rechte Ohr eine Crotonöl-Lösung auf, die entweder mit dem Produkt A, dem Produkt B, dem Produkt C, dem Produkt D, dem Produkt E, dem Produkt P oder dem Produkt G oder aber mit Dexamethason versetzt ist.
Man bringt kein Produkt auf das linke Ohr der Mäuse auf.
Nach 6 Stunden schneidet man die Ohren ab und wiegt sie. Der Gewichtsunterschied zwischen dem rechten und dem linken Ohr ergibt den Inflammationsgrad.
Die Ergebnisse sind ausgedrückt durch die CAc0 bzw. die aktive Konzentration, die das bei den Vergleichstieren durch Crotonöl hervorgerufene Ödem um die Hälfte herabsetzt·
CA50 in mg/cm3
Produkt A 0,9
Produkt B O,8
Produkt C 0,25
Produkt D 0,45
Produkt E 0,35
Produkt F 0,15
Produkt G O,3O
Dexamethason 0,07
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ff.
Schlußfolgerung;
Die dermische Aktivität der Produkte A, B und C bei der lokalen Verabreichung ist vergleichbar mit derjenigen von Dexamethason·
Die dermische Aktivität der Produkte D, E, F und G bei der lokalen Verabreichung ist ca· 2 bis 6 Mal schwächer als diejenige von Dexamethason.
b) Aktivität bei der oralen Verabreichung
Man arbeitet wie unter Absatz a), wobei jedoch die Produkte A, B, C und das Dexamethason auf oralem Weg zu der gleichen Zeit verabreicht werden, zu der das Ödem durch Crotonöl hervorgerufen wird·
Die durch die DA50 oder die aktive Dosis, die das Ödem der Vergleichstiere um die Hälfte verringert, ausgedrückten Ergebnisse sind die folgenden
DA50 in mg/kg
Produkt A
Produkt B
Produkt C
Dexamethason		 inaktiv bei 50
>50
inaktiv bei 50
0,14
Die Aktivität der Produkte A, B und C ist mindestens 360 Mal schwächer als diejenige von Dexamethason.
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Claims (1)

  1. 2709073
    -OA-
    PatentansprOche
    f 1. jVerbindungen der Formel I:
    worin
    L ein Hasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    entweder Y in 1Iß-Stellung ein Chloratom darstellt und
    .X in 9a—Stellung ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet,
    oder Y in 113—Stellung ein Fluoratom darstellt und X in 9a— Stellung *»*p Chloratom bedeutet.
    2· Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, bei denen L einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2, bei denen *L einen Acetylrest bedeutet.
    4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2, bei denen L ausgewählt ist aus der Gruppe dargestellt durch einen Propanoylrest, einen Isonicotinoylrest, einen Formylrest und einen Pentanoylrest.
    5. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, bei denen Y und X jeweils ein Chloratom bedeuten.
    6. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, bei denen Y ein Chloratom und X ein Bromatom bedeuten.
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    ORIGINAL INSPECTED
    2709073
    7. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, bei denen Y ein Fluoratom und X ein Chloratom bedeuten.
    8. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 4, bei denen X und Y jeweils ein Chloratom bedeuten.
    9. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe dargestellt durch:
    9a, llß-Dichlor-lGa-niethyl-^l-acetoxy-pregna-l, 4-dien-3,20-dion,
    9a—Brom—llß—chlor—16a—methyl—21—acetoxy—pregna—1,4—dien— 3,20-dion und
    9a-Chlor-llß-fluor-16a-methyl-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion.
    10. Verbindungen der Formel X gemäß Anspruch 4, ausgewählt aus der Gruppe dargestellt durch:
    9at llß-Dichlor-16a-methyl-21-hydroxy-pregna-l, 4-dien-3,20-dion,
    9a, llß-Di chlor- 16a-meth yl-21-propanoy loxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
    9a, llß-Dichlor-16a-methyl-21-isonicotinoyloxy-pregna-l, 4-dien-3,20-dion,
    9a, llß-Di chlor-16aHtnethyl-21-formyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion und
    9a, llß-Dichlor-16a-methyl-21-pentanoxyloxy-pregna-l, 4-dien-3,20-dion.
    11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II:
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    2709073
    C-CH2OL
    (ID
    worin L die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, der Einwirkung von Halogenierungsmitteln aussetzt, die dazu in der Lage sind, ein Halogenatom X in 9a-Stellung und ein weiteres Halogenatom Y in llß-Stellung einzuführen, wobei X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten.
    12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenierungsmittel aus einem Gemisch von N-X-Succinimid oder N-X-Acetamid und einem Donator für Halogenid-Ionen Y~ bestehen, wobei X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
    13. Variante des Verfahrens gemäß Anspruch 11, bei der man zunächst eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 herstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
    entweder eine Verbindung der Formel I, worin L einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung eines Verseifungsmittels unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin L ein Wasserstoffatom bedeutet, welche man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Veresterungsmittels aussetzt,
    oder eine Verbindung der Formel I, worin L ein Wasserstoffatom bedeutet, der Einwirkung eines Veresterungsmittels aussetzt.
    14. Pharmazeutische Zusammensetzungen j dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und 5 bis 7 enthalten.
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    15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen gemäß Anspruch 9 enthalten.
    16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 4 oder 8 enthalten.
    17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen gemäß Anspruch 10 enthalten.
    709836/0911
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