DE1768106C

DE1768106C - 17 alpha, 21 (1 Methoxy) n butyliden dioxy 6 alpha, 9 alpha difluor Delta hoch 4 pregnen und Delta hoch 1,4 pregnadien 11 beta öl 3,20 dion

Info

Publication number: DE1768106C
Authority: DE
Inventors: Alberto Mailand Gardi Rmal do Carate Bnanza Ercoli, (Italien)
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co , Morris Plains, NJ (V St A)
Publication date: 1972-06-08

Description

Die Erfindung betrifft neue 17,21-Orthobutyrate von Difluorcorticoiden, dis eine erhöhte entzündungshemmende Wirkung besitzen und insbesondere Tür die Verwendung in Arzneimitteln zur äußerlichen Behandlung von Entzündungen geeignet sind, Die Erfindung betrifft ebenfalls Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen als Wirkstoff.

Im Patent 1 195 748 ist ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-17,21-orthoestern beschrieben, das zur Herstellung von Steroiden mit entzündungshemmenden Eigenschaften besonders anwendbar ist. Durch die Erfindung des obigen Patents wird eine Reihe von cyclischen 17,21-Orthoestern von antientzündlichen Steroiden geschaffen, gekennzeichnet durch die folgende Struktur in den 17,20 und 2!-Stellungen:

R¹

worin R einen aliphatischen, 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen cycloaliphatischen, 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen, 7 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder einen Phenyl-, /i-Carboxyäthyl-, /?-Carbomethoxyäthyl- oder /J-Carbäthoxyäthylrest und R¹ einen niedrigen Alkylrest bedeutet.

Die 17a,21-cyclischen Orthoester des Cortisons, Hydrocortisons, Prednisons und Prednisolons mit von 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Fettsäuren sind im wesentlichen wirksamer als die verwandten Hormone, und unter diesen Verbindungen sind die 17,21-Orthovalerianate (R = η-Butyl) bevorzugt.

Es wurde nun gefunden, daß zwei bestimmte, neue Steroidorthoester, nämlich die 17,21-Orthobutyrate des 6«,9u-Difluorhydrocortisons und 6a,9a-Difluorprednisolons, gegenüber den vorstehend genannten Orthoestern verbesserte entzündungshemmende Wirkung bei äußerlicher Anwendung zeigen, wie aus Versuchen hervorgeht, die besonders auf die Messung der entzündungshemmenden Wirkung einer Substanz bei äußerlicher Anwendung ausgelegt sind (z. B. beim Vasokonstrictionsversuch oder bei der Probe auf Antigranulom).

Dementsprechend werden durch die Erfindung die 17,21-Orthobutyrate des 6n,9a-Difluorhydrocortisons und des 6(i,9a-Difluorprednisolons der allgemeinen Formel geschaffen

HO

CH₇-O

< O

OCH₃

CH₇-CH₁-CH₁

II

wobei die punktierte Linie das mögliche Vorhandensein einer Doppelbindung in der 1(2)-Stellung andeutet, ebenso wie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen zur äußerlichen Behandlung von Entzündungen.

Arzneimittel, die das aktive Steroid in Mischung mit einem geeigneten Träger oder Exzipienten erithalten, können in fester, halbfesier, flüssiger oder viskoser Form vorliegen. Der wirksame Bestandteil kann z. B. mit den gewöhnlichen Trägern für Pulver, Salben, Hautwässer, Cremen, .Emulsionen, wäßrigen Suspensionen und anderen Verabreichungsformen, ίο die besonders Tür dermatologische Anwendungen geeignet sind, zusammengestellt werden. Die verwendeten Träger sind solche, die bereits zur Herstellung von Präparaten zum äußerlichen Gebrauch vorgeschlagen worden sind, wie z. B. tierische Fette

und pflanzliche öle, gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Aluminiumstearat, Alkohole, Polyalkohole, wie z. B. Glycerin, Propylen- oder Polyäthylenglykole, Wachse, aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Lanolin zusammen mit verhältnismäßig großen Mengen Wasser. Andere Träger, die verwendet werden können, sind hydrophile Basen, Cholesterin, Hydroxycholesterin, Vaseline, Vaselinöl, Siliconfette, die physiologisch inert sind, Natriumalginat und zusätzlich Stabilisierungsmittel, Verdickungsmittel und Farbstoffe sowie Parfüms. Die Arzneimittel gemäß .der Erfindung können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel wie z. B. Ester der p-Hydroxybenzoesäure, d. h. Methyl-, Äthyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat, Quecksilberderivate, wie z. B. des Merthiolats, oder quaternäre Ammoniumderivate, wie z. B. Cetyl-trimethylammoniumbromid, enthalten, die neben einer Oberflächenaktivität eine gute bakteriostatische Aktivität aufweisen.
Die 17,21-Orthobutyrate von 6n,9a-Difluorhydrocortison und 6a,9a-Difluorprednisolon sind in den Arzneimitteln gemäß der Erfindung in einer ausreichenden Menge vorhanden, um die gewünschte terapheutische Wirkung auf den Entzündungsprozeß oder -herd auszuüben. Vorzugsweise werden die Arzneimittel den aktiven Bestandteil in einer Menge von 0,0005 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,005 bis 0,5 Gewichtsprozent, enthalten.

Um die Beständigkeit des aktiven Bestandteils in den wäßrigen Trägern zu verbessern, ist es ratsam, den pH-Wert des Arzneimittels auf nicht unter 7 einzustellen, z. B. indem man eine organische oder anorganische Base, wie beispielsweise Triäthanolamin, zugibt.

Die neuen 17,21-Orthoester der Erfindung werden hergestellt durch Umsetzen der entsprechenden Diöle mit Methylorthobutyrat in Gegenwart eines sauren Katalysators gemäß dem Verfahren nach Patent 1 195 748.

Die Orthoveresterung wird bei erhöhter Temperatur (etwa 100 bis 110° C) durchgeführt, wobei man das 17a,21-Orthobutyrat des 6a,9a-Difluorhydrocortisons und 6ci,9a-Difluorprednisolons erhält als Gemisch von zwei epimeren Orthoestern, die nach üblichen Methoden abgetrennt werden können. Praktisch ist es vorzuziehen, das Gemisch der beiden Epimere zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur äußerlichen Verabreichung zu verwenden.

, Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel Γ

Ein Gemisch von 1 g 6«,9a-Difluorhydrocortison, 3 cm³ Methylorthobutyrat und 10 mg p-Toluolsul-

1 76B

fonsUurc in 5 cm³ Dimethylformamid wird über Nacht unter einem StickstofTstrom bei 105° C (Badtemperatur) gehalten. Anschließend werden einige Tropfen Pyridin zugefügt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit wenig Methanol aufgenommen, nitriert und das Produkt aus einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid kristallisiert. Es wird das 17^,21 -(l'-Methoxy)-n-butylidendioxy-6ii,9«-dif1uor-/l⁴-pregnen-ll/y-ol-3,20-dion vom F. 188 bis 192⁰C, [,/]? = +84° (Dioxan, c = 0,5%) erhalten.

Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das Produkt aus zwei Epimäre besteht, die durch fraktionierte Kristallisierung abgetrennt werden können. Sie stellen kleine Unterschiede in den Schmelzpunkten und Drehvermögen dar, aber besitzen den gleichen Wirkungsgrad.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 2 g 6«,9«-Difluorprednisolon, 6 cm³ Methylorthobutyrat und 20 mg p-Toluolsulfonsäure in 10 cm³ Dimethylformamid wird über Nacht unter einem Stickstoffstrom auf einem ölbad auf 105° C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch durch Zusatz einiger Tropfen Pyridin neutralisiert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Methanol aufgenommen, filtriert und das Produkt aus einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid umkristallisiert. Es wird das 17«,21-(l'-Methoxy)-n-butylidendioxy-6«,9«-difluor-, l'-⁴-pregnadien-ll/i-ol-3,20-dion von F. 194 bis 198°C; [«]? = +58° (Dioxan, c = 0,5%), erhalten.

Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das Produkt aus zwei Epimeren bestehi, die durch fraktionierte Kristallisierung abgetrennt werden können. Sie stellen kleine Unterschiede in den Schmelzpunkten und Drehvermögen dar, aber besitzen den gleichen Wirkungsgrad.

Beispiel 3

Es wird eine Salbe der folgenden Zusammensetzung für den äußerlichen Gebrauch nach den üblichen pharmazeutischen Verfahren hergestellt:

Komponenten

17ri.21-(1 '-Methoxy)-n-butylidendioxy-6u,9a-difkior-/l^li4-pregnadienll/)'-ol-3,20-dion

Bienenwachs

Wasserfreies Lanolin

Weißes weiches Paraffin y .

»Amphocerin K«, Handelsname für
eine Salbengrundlage der Dehydag,
Deutsche Hydrierwerke GmbH,
Düsseldorf

Flüssiges Paraffin

Destilliertes Wasser

0,10

5,00

20,00

25,00
14,90
30,00

Beispiel 4

Eine Salbe für den äußerlichen Gebrauch mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:

40

45

Gewichtsprozent

55

Das Bienenwachs, das Lanolin, das weiße weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 70° C geschmolzen, der wirksame Bestandteil zugefügt und anschließend das Gemisch aus »Amphocerin K« und Wasser zugefügt. Es wird zweimal raffiniert. Komponenten

17n,21-(I'-Methoxy)-n-butylidendioxy-6fi,9u-difluor-. l⁴-prcgncnll/i-ol-3,20-dion

Cetylalkohol

Wasserfreies Lanolin

Destilliertes Wasser

Benzylalkohol

Flüssiges Paraffin

Weißes weiches Paraffin

Gewichtsprozent

0,05

0,50

5,00

0,50

20,00

68,95

Der Cetylalkohol und der Benzylalkohol, das flüssige Paraffin und das weiße weiche Paraffin werden bei 75" C geschmolzen, der wirksame Bestandteil zugefügt und anschließend das vorher mit Wasser gemischte Lanolin. Es wird zweimal raffiniert.

Beispiel 5

Es wird eine hydrophile Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

Gewichtsprozent

17f(,21-(l'-Methoxy)-n-butylidendioxy-6«,9d-difluor-/l^u4-pregnadien-

1 l/i-ol-3.20-dion 0,300

»Propylparaben« (Handelsname für

Hydroxybenzoesäurepropylester) .. 0,015

»Methylparaben« (Handelsname für

Hydroxybenzoesäuremethylester) .. 0,025

Natriumlaurylsulfat 1,000

Propylenglykol 12,000

Stearylalkohol 25.000

Weißes weiches Paraffin 25,000

Destilliertes Wasser auf 100%

Der Stearylalkohol und das weiße weiche Paraffin werden auf einem Dampfbad geschmolzen und auf etwa 75° C erwärmt, eine Lösung des wirksamen Bestandteils im Propylenglykol zugefügt und anschließend die anderen Bestandteile, die vorher in Wasser gelöst und auf 75° C erwärmt waren, zugesetzt. Das Gemisch wird bis zum Erstarren gerührt.

Bei dieser hydrophilen Salbe kann das Natriumlaurylsulfat durch Polyoxyl-40-stearat in einer Menge von 5 Gewichtsprozent ersetzt werden.

Beispiel 6

Es wird eine Creme der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

60 17«,21-(l'-Methoxy)-n-butyIidendioxy-6a.9«-difluor-I¹⁴-pregnadien-1 lp'-ol-3,20-dion

Cetostearylalkohol

Weißes weiches Paraffin

Flüssiges Paraffin

Isopropylstearat

Gewichtsprozent

0,050 12,000 6,480 6,480 3,240

Fortsetzung

Komponunlen

Propylenglykol

»Melhylparaben«

»Propylparaben«

»Tween 80« (Handelsname für
teilweise mit Fettsäuren veresterte Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanhydriden)

Polyäthylenglykol 6000

Destilliertes Wasser

Gewichtsprozent

3,240 0,180 0,050

0,200

4,950

63,130

15

Der Cetostearylalkohol, das weiße weiche Paraffin, das flüssige Paraffin und das Isopropylstearat werden bei etwa 70⁰C geschmolzen, eine Lösung des wirksamen Bestandteils im Propylenglykol zugesetzt und anschließend die anderen Bestandteile, die vorher *° mit dem Wasser gemischt waren und auf 70⁰C erwärmt waren, zugefügt. Es wird zweimal raffiniert.

B e i sp i el 7

Es wird eine Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

17(i,21 -(1 '-Methoxy)-n-butylidendioxy-6(i,9«-difluor-/l¹-⁴-pregnadienll/i-ol-3,20-dion

Reines Cholesterin

Stearylalkohol

Weißes weiches Paraffin

Flüssiges Paraffin

Gcwiclusprozent

0,3

3,0

8,0

51,0

37,7

35

Der wirksame Bestandteil wird zu den anderen Bestandteilen, die vorher auf 75° C erwärmt und geschmolzen waren, zugesetzt und das Gemisch bis zum Erstarren gerührt.

Beispiel 8

Es wird eine Creme der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

17(/,21-(l'-Methoxy)-n-butylidendioxy-6a,9(/-difluor-/l⁴-pregnenlM-ol-3,20-dion

»Propylparaben«

»Methylparaben«

Cetyltrimethylammoniumbromid .

Propylenglykol

Stearylalkohol

Weißes weiches Paraffin

Flüssiges Paraffin

Destilliertes Wasser

Gewichtsprozent

0,025

0,015

0,025

1,000

12,000

15,000

12,775

22,500

36,660

55

Der Stearylalkohol, das weiße weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 75°C geschmolzen, eine Lösung des wirksamen Bestandteils im Propylenglykol zugesetzt und anschließend die anderen vorher mit Wasser gemischten und auf 75°C erwärmten Bestandteile zugefügt. Es wird zweimal raffiniert.

Beispiel 9

Es wird eine Augensulbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponunlen

l7«,2l-(l'-Methoxy)-n-butyIidendioxy-6i/,9«-difluor-. l^l4-pregnadienll/i-ol-3,20-dion

Flüssiges Paraffin

Weißes, weiches Paraffin

Gewichtsprozent

0,025 29,975 70,000

Der aktive Bestandteil wird zu den anderen Bestandteilen zugefügt, die vorher durch Erhitzen auf 120⁰C über 1 Stunde sterilisiert waren. Es wird zweimal raffiniert und sterile Tuben abgefüllt.

Beispiel 10

Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

17u,21 -(1 '-Methoxy)-n-butylidendioxy-6«,9«-difluor-.l⁴-pregnenll/i-ol-3,20-dion

Äthylalkohol, 95°

Wasser

Kölnischwasser

Gewichtsprozent

0,4 40,0 59,0

0,6

Das aktive Produkt wird zu einer klaren Mischung der anderen Bestandteile zugesetzt.

Beispiel 11

Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

17«,21 -(1 '-Methoxy)-n-butylidendioxy-6u.9u-difluor-.l¹⁴-pregnadienll/i-ol-3,20-dion

Äthylalkohol, 95°

Propylenglykol

Destilliertes Wasser

Gewichtsprozent

0,03 50,0G 20,00 29,97

Das aktive Produkt wird in dem Alkohol gelöst und zu einem klaren Gemisch der anderen Bestandteile zugesetzt.

Beispiel 12

Es wird ein HaVitwasser der folgenden Zusammensetzung gemäß Beispiel 11 hergestellt:

60 Komponenten

17«,21 -(1 '-Methoxy)-n-butylidendioxy-6fi,9«-difluor-/l⁴-pregnenll/J-ol-3,20-dion

Äthylalkohol, 95°

Glycerin

Propylenglykol

Destilliertes Wasser

Gewichtsprozent

0,05 40,00 10,00 30,00 19,95

Claims

7 8 Patentansprüche: 3. Mittel, enthaltend 17«,21 - (Γ - Methoxy)-

1. 17«,21 - (Γ - Methoxy) - η - butylidendioxy- n-butylidendioxy-6a,9«-difluor-/l⁴-pregnen-l lfi-ol-6 </,9</-difiuor-. 1⁴-pregnen-l !//-01-3,20-dion. 3,20-dion oder -/I¹⁴-pregnadien-ll//-ol-3,20-dion

2. 17«,21 - (Γ - Methoxy) - η - butylidendioxy- neben üblichen inerten und physiologisch ver-6(i,9(i-difluor-/l^ll4-pregnadien-ll/i-ol-3,20-dion. 5 fraglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.