DE2256129C3 - 17-Ester von 6α, 9α -Difluor-21-desoxyprednisolon, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
17-Ester von 6α, 9α -Difluor-21-desoxyprednisolon, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE2256129C3 DE2256129C3 DE2256129A DE2256129A DE2256129C3 DE 2256129 C3 DE2256129 C3 DE 2256129C3 DE 2256129 A DE2256129 A DE 2256129A DE 2256129 A DE2256129 A DE 2256129A DE 2256129 C3 DE2256129 C3 DE 2256129C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- difluoro
- deoxyprednisolone
- propionate
- alcohol
- benzoate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 9
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 5
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940053050 neomycin sulfate Drugs 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- LCZBQMKVFQNSJR-CZUPSRJTSA-N 21-deoxycortisol Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@H]2O LCZBQMKVFQNSJR-CZUPSRJTSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000870 betamethasone benzoate Drugs 0.000 description 2
- SOQJPQZCPBDOMF-YCUXZELOSA-N betamethasone benzoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@@H]1C)C(=O)CO)C(=O)C1=CC=CC=C1 SOQJPQZCPBDOMF-YCUXZELOSA-N 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229940089456 isopropyl stearate Drugs 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGMNAIODRDOMEK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypropane Chemical compound CCC(OC)(OC)OC ZGMNAIODRDOMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKGBPSZWCRRUQS-UHFFFAOYSA-N 17-acetyl-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2(F)C1C1CC(C)C(C(C)=O)(O)C1(C)CC2O IKGBPSZWCRRUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCEQGEMYOUCHON-JZYPGELDSA-N [(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YCEQGEMYOUCHON-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001127 colistin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- IECKAVQTURBPON-UHFFFAOYSA-N trimethoxymethylbenzene Chemical compound COC(OC)(OC)C1=CC=CC=C1 IECKAVQTURBPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
HO
H2C-OH
worin R wie im Anspruch 1 festgelegt ist, mit
p-Toluolsulfonsäure umsetzt und das erhaltene
entsprechende 21-p-Toluolsulfonat mit einem Alkalijodid
und weiter mit einer Säure umsetzt
Gegenstand der Erfindung sind 17-Ester von 6λ,9λ-Difluor-21-desoxyprednisolon
der allgemeinen Formel des Anspruchs 1.
Ferner sind Arzneimittel, welche 1 oder mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise
Wirkstoffe in Mischung mit einem nicht toxischen pharmazeutisch brauchbaren inerten Träger beziehungsweise
Verdünnungsmittel enthalten. Gegenstand der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich eine sehr ausgeprägte anhaltende entzündungshemmende
Wirksamkeit, die ganz besonders bei örtlicher Anwendung in Erscheinung tritt, bei geringer systemischer
beziehungsweise das Allgemeinbefinden beeinflussender Wirkung.
Die Eigenschaften dieser Verbindungen wurden im Gefäßverengerungsversuch und im Granulombeutelversuch
im Vergleich zu bekannten örtlich wirksamen 17-Estern von 21-Hydroxy- und 21-Desoxysteroiden
untersucht.
Der Gefäßverengerungsversuch (durch welchen der durch verschiedene Verdünnungen von Corticosteroiden
beim Aufbringen auf die menschliche Haut
B herbeigeführte Grad des zutage tretenden Bleichens
gemessen wird) wurde wie folgt durchgeführt: Die in 95%iger Alkohollösung gelösten Versuchssteroide
wurden durch Papierläppchen auf die Beugemuskeloberflächen der Unterarme von freiwilligen menschlichen
Versuchspersonen aufgebracht. Die Läppchen wurden 18 Stunden später entfernt und die Arme
wurden von 3 unabhängigen Beobachtern, welche von 0 bis 3 je nach dem Bleichungsgrad bei jeder Versuchsperson
bewerteten, auf die Gefäßverengerung untersucht.
4ri Das Ansprechen wurde in Prozenten der größten
Bleichung festgehalten, wobei die Wertung 3 als gleich 100 zugrunde gelegt wurde.
Die mit jedem der Versuchssteroide bei verschiedenen Dosen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden
w Tabelle 1, in welcher die Gefäßverengerung in Prozenten der höchsten Bleichung ausgedrückt ist,
zusammengestellt
| Tabelle I Gefaßverengerung |
6a,9e-Difluor-21 -desoxy- prednisolon-17-propinat |
6a,9e-Difluor-21-desoxy- prednisolon-17-butyrat |
Betamethason- 17-valerianat |
Betamethason- 17-benzoat |
S |
| Dosis in μg | % der größten Bleichung |
% der größten Bleichung |
% der größten Bleichung |
% der größten Bleichung |
i
I i |
| 46 63 99 |
60 72 100 |
24 36 67 |
36 39 70 |
||
| 0,02 0,06 0,18 |
|||||
Es ergibt sich aus der Tabelle 1, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksamer sind als sowohl
Betamethason-17-valerianat als auch Betamethason-17-benzoat.
Die Berechnung der relativen Wirksamkeilen zeigt, daß 6α*9α- Difluor-21 -desoxyprednisolon- 17-propionat
und 6λ.9λ- Difluor-21 -desoxyprednisolon-17-butyrat
etwa 3mal so wirksam sind wie Betamethason-17-valerianat,
eines der wirksamsten entzündungshemmenden Steroide zur örtlichen Anwendung.
Der Granulombeutelversuch wurde an weiblichen Ratten nach der Verfahrensweise von Robert und
Nezamis (Acta Endocr. 25.105; 1957) durchgeführt. Den
Ratten wurden subkutan 25 cm1 sterile Luft unter Äthernarkose eingespritzt und es wurde Crotonöl
(0,5 cmj einer 1 %igen Lösung in Maisöl) in den Luftsack
eingespritzt. Die in 0,2 cm3 Sesamöl gelösten Versuchssteroide
wurden am 5ten Tag direkt in die Höhle des Beutels verabreicht Am 9ten Tag wurden die Tiere
geopfert und das Exsudat wurde gesammelt und gemessen, wobei des Exsudatvolumen der entzündungshemmendenWirkung
des Steroides umgekehrt proportional ist.
Tabelle II
Granulombeutei
Granulombeutei
Verbindung in den Beutel Einzeldosis
(0,2 cnvVöl) μΜο! ag
Exsudat in cmJ
1. Versuch
2. Versuch
% Exsudathemmung, bezogen auf die
Blind- bzw.
Kontrollversuche
Blind- bzw.
Kontrollversuche
Blind- bzw. Kontrollversuch
6ar,9a-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-propionat
6<i,9ff-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-butyrat
6e,9a-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-benzoat
6e,9u--Difluor-21-desoxy-
prednisolon-17-acetat
(l-Dehydro-6a,9ff-difluor-
21-desoxyhydrocortison-
17-acetat)
[Vergleichssubstanz]
Freier 6ff,9ar-Difluor-21-desoxy-
prednisolonalkohol
(l-Dehydro-6a,9a-difluor-
21 -desoxyhydrocortison)
[Vergleichssubstanz)
friach der US-Patentschrift
28 38 5381
6a,9ff-Difluorprednisolon-
17-propionat
[Vergleichssubstanz]
21-Desoxybetamethason-
17-propionat
[Vergleichssubstanz]
| 0,002 | 0,872 |
| 0,02 | 8,72 |
| 0,002 | 0.902 |
| 0,02 | 9,02 |
| 0,002 | 0,970 |
| 0,02 | 9,70 |
| 0,002 | 0,844 |
| 0,02 | 8,44 |
18,4 ± 2
9,7 ±2
6,0 ±2
9,7 ±2
6,0 ±2
7.4 ± 1,5
3.5 ± 1,5
5.6 ± 14
1,9 ±04
0,002 0,02
0,760 7,60
0,002 0,02
0,002 0,02
0,904 9,04
0,866 8,66
14.6 ±2
6,6 ± 1,5
5,8 ± 1
5,8 ± 1
5.8 ~. 1,5
4.9 ± 1
2,4 ± 1
1,0 ± 0,5
1,0 ± 0,5
12.7 ±2
11,9 ±1,5
11,9 ±1,5
14,3 ±2,5
94 ±2
94 ±2
47 bis 55
60 bis 67
60 bis 67
59 bis 60
66 bis 80
66 bis 80
70 bis 83
89 bis 93
89 bis 93
13
18
18
2
35
35
| 14,3 ± 2,5 | 2 |
| 8,6 ±2 | 41 |
| 12,8 ± 2,5 | 12 |
| 7,8 ± 1,5 | 46 |
Der Tabelle Il ist zu entnehmen, daß 6«,9«-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-propionat,
6«,9«-DifIuor-21-desoxyprednisolon-17-butyrat
und 6λ,9λ-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-benzoat
wirksame Mittel zur Hemmung der Exsudatbildung sind, während die als Vergleichssubstanz verwendete 21-Hydroxyverbindung,
von der sie sich ableiten, nämlich der freie 6«,9<x-Difluor-21-desoxyprednisolonalkohol (1-Dehydro-6*,9*-difluor-21
-desoxyhydrocortison), und die ebenfalls als Vergleichssubstanzen verwendeten entsprechenden
17-Monopropionate von 6<x,9<x-Difluorprednisolon
und 21-Desoxybetamethason keine äquivalente Wirksamkeit zu entfalten vermögen, selbst wenn
t>o sie in der lOfachen Dosis verabreicht werden. So sind
die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Dosis von 0,002/iMol 23,5- bis 41,5mal so wirksam und bei
einer Dosis von 0,02/iMol 1,7- bis 2,7mal so wirksam
wie die Vergleichssubstanz freier 6λ,9λ-Difluor-21-
b5 desoxyprednisolonalkohol (l-Dehydro-6a,9<x-difluor-2'-desoxyhydrocortison).
Es ist auch festzustellen, daß üic von den 6«,9<x-Difluor-21-desoxyprednisolonestern
gezeigte hohe örtliche Wirksamkeit selektiv beim
17-Benzoat. 17-Butyrat und 17-Propionat auftritt, da das
entsprechende niedrigere Homologe, das 17-Acetat, nämlich bix^ivDifluor^i-desoxyprcdnisolon-^-acciat
(1 - Dehydro-6,\,9cx-difluor-21-desoxyhydrocortison-17-acetat),
sich als deutlich weniger wirksam erwies, indem die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Dosis
von 0.002 //Mol 3.6- bis 6,4ma! so wirksam und bei einer
Dosis von 0.02 μΜοΙ 3.3- bis 5.2mal so wirksam sind wie
die Vergleichssubstanz 6a,9«-DifIuor-21 -desoxyprednisolon-17-acetat
(l-Dehydro-6ftt9*-dif!uor-21-desoxyhydrocortison-17-acetat).
Aul Grund ihrer hohen und anhaltenden entzündungshemmenden Wirksamkeit sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen zur örtlichen Behandlung von verschiedenen Krankheiten und Entzündungen der
Haut von Säugetieren, wie Dermatitis beziehungsweise Hautentzündungen verschiedener Art, Psoriasis beziehungsweise
Schuppenflechte und anderen allergischen Zuständen, brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Verbinungen können in
Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese können in dosierter Form vorliegen und
das aktive Steroid in Verbindung mit einem zur örtlichen Anwendung geeigneten pharmazeutisch
brauchbaren Träger, Excipienten beziehungsweise Verdünnungsmittel enthalten. Diese therapeutisch brauchbaren
Präparate können zweckmäßigerweise als Salben, Lotionen, Cremes. Emulsionen. Tropfen, Sprays
beziehungsweise Sprühniittcl, Zäpfchen und Aerosole vorliegen, wie es in der Pharmazie bekannt ist.
Beispielsweise können Salben in der Weise zusammengesetzt
sein, daß sie sowohl für hydrophile a<_. auch für
hydrophobe Anwendungen dienen können, während Lotionen wäßrige und nicht wäßrige Basen enthalten
können. Brauchbare pharmazeutische Träger sind solche, welche in pharmazeutischen Präparaten
üblicherweise verwendet werden, beispielsweise Fette, Pflanzenöle, Fettsäuren, Alkohole, Polyalkylenglykolc,
Wachse, Paraffine und Polyester, und sie können mit Wasser beziehungsweise Geliermitteln vermischt sein,
wenn sie mit diesen verträglich sind.
Die erfindiingsgemäßen Verbindungen sind in den
erfindungsgemäßen Arzneimitteln in einer Menge, die ausreicht, um die gewünschte therapeutische Wirkung
auf entzündliche Vorgänge beziehungsweise Zustände auszuüben, enthalten. Im allgemeinen enthalten diese
Arzneimittel den Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,0005 bis 5 Gcw.-%, vorzugsweise von etwa 0.001 bis
0,25 Gew.-%. Es können auch andere Substanzen, wie bakteriostatische Mittel. Antibiotika, kosmetisch
brauchbare Pigmente. Duftstoffe und Lokalanästhctiea. enthalten sein, wenn solche zusätzliche Eigenschaften
erwünscht sind.
Die 17-Ester von 6rt.9<\-Difluor-21-dcsoxyprednisolon
beziehungsweise 6A.9<vDifluor-1 l//,17<vdihydroxyprcgna-1.4-dien-3.20-dion
können aus den entsprechenden 17-Monocstern der 21-Hydroxystammvcrbindung
durch reduktive Beseitigung der Hydroxygruppe am 21-Kohlenstoffatom nach an sich bekannten Verfahren
hergestellt werden. F.in bevorzugtes Verfahren umfaßt die Herstellung der 21 pToluolsulfonate beziehungsweise
21-Tosylatc und die anschließende Reduktion
über die entsprechenden 2l-|i>dderivute. was durch
Behandlung mit einem Alkalijodid und einer organischen Säure in situ durchgeführt wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der crfindungsgcmäßcn
Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist. daß in an sich bekannter Weise ein 17-Ester von
6ft3<x-Difluorpred.*iisolon der allgemeinen Formel
H2C-OH
HO
worin R wie oben festgelegt ist. mit p-Toluolsulfonsäure umgesetzt wird und das erhaltene entsprechende
21-p-Toluolsulfonat mit einem Alkalijodid und weiter
2Ii mit einer Säure umgesetzt wird.
Zweckmäßigerweise kann das erfindungsgemäße Verfahren im einzelnen in der Weise durchgeführt
werden, daß der eis Ausgangsstoff verwendete 17-Ester
von 6A.9r\-Difluorprcdnisolon der Formel Il mit einem
2Ί Überschuß von p-ToluolsuIfonsäurc bei 0 bis 50"C
behandelt wird und das so erhaltene p-Toluolsulfonat in
einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkalijodid und dann mit einer Säure, vorzugsweise Essigsäure,
umgesezt wird. Nach der Entfernung des Jodes wird das
«· entsprechende 21-Dcsoxyderivat erhalten und durch
bekannte Verfahrensweisen, beispielsweise durch Extrahieren mit geeigneten Lösungsmitteln. Eindampfen
und Umkristallisieren oder durch Einengen der Reaktionsmischung und darauffolgendes Filtrieren,
Insbesondere kann so verfahren werden, daß der als Ausgangsstoff verwendete 17-Monocstcr von 6,\.9\-Di·
fluorprednisolon bei 0 bis 5"C mit einem Überschuß von p-Toluolsulfonsäure behandelt wird und das entstandest
ne 21-p-Toluolsulfonat zunächst mit Natriumjodid in Lösung in Aceton umgesetzt und dann mit Essigsäure
erhitzt wird. Nach der Entfernung des Jodes wird der entsprechende 17-Ester der 21-Desoxyverbindung isoliert
und du~ch bekannte Verfahrensweisen, bcispiels-
r, weise durch Extrahieren mit geeigneten Lösungsmitteln oder durch Einengen der Reaktionsmischung und
darauffolgendes Umkristallisieren, gereinigt.
Die Ausgangsvcrbindungcri der Formel Il können aus
den entsprechenden cyclischen 17i\.21-Orthoestern
in durch saure Hydrolyse nach bekannten Verfahren
hergestellt worden sein.
Beispiel 1 6A.9«-Difluor-21-dcsoxyprcdnisplon-17-bcnzoat
Es wurden 15 g in 50cmJ Pyridin und 50 cm'
Mcthylenchlorid gelöste p-Toluolsulfonsäure zu einer auf 0"C gekühlten Lösung von 10 g 6ft.9.\-Difluor-110.17.Λ.21
-trihydroxypregna-M-dicnO^O-dion-^-ben-
,Ii z.oul in 5OcMIi1 Pyridin und 50 cm1 Methylenchlorid
zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 0 bis 5"C" stehengelassen, dann wurde sie in lüs eingegossen
und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde eingedampft und der Rückstand wurde in eine Mischung
Γι aus Äther und Petroläthcr aufgenommen und abfiltriert,
wodurch 13 g 6,\^-Difluor-l 1/U7a.21-trihydroxypregna-1
/l-dienO^O-dion-17-bcnzoai-21 -p-toluolsulfonat
mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 206"C (unter
Zersetzung) und einem [«]o-Wert von -21° (Dioxan,
c= IJ erhalten wurden.
Dieses Zwischenprodukt wurde in 600 cm1 Aceton
gelöst und 24 Stunden lang durch Erhitzen unter Rückfluß mit 26,5 g Natriumjodid behandelt. Dann
wurden 33 cm3 Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde noch 1 Sturie unter Rückfluß erhitzt, dann mit
250 cm3 einer 10%igen wäßrigen Natriumbisulfitlösung
verdünnt, unter Vakuum eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in eine Mischung aus Äther
und Petroläthcr aufgenommen und umkristallisiert,
wodurch 8,5 g 6«,9«-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-bcnzoat (oder anders ausgedrückt 1 l/?,17a-Dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-17-benzoat) mit einem
Schmelzpunkt von 282 bis 284°C und einem [«]e-Wen
von — 6,6° (Dioxan, c = 1) erhalten wurden.
Beispiel 2 6a,9«- Dif luor-21 -desoxyprednisolon-17-propionat
Es wurde 6«,9*-Difluorprednisolon-l 7-propionat
nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 in das entsprechende 21-p-ToluolsuIfonat (Schmelzpunkt 205
bis 2070C) überführt und dieser als Zwischenprodukt erhaltene 17,21 -Diester wurde unter den im Beispiel 1
angegebenen Bedingungen mit Natriumjodid und Essigsäure behandelt, wodurch 6a,9«-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-propionat mit einem Schmelzpunkt
von 235 bis 237°C und einem [«]/rWert von +20.5°
(Dioxan. c — 1) erhalten wurde.
Beispiel 3 6«,9«-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-butyrat
Durch wie im Beispiel 1 beschriebenes Arbeiten wurde 6«,9«-Difluorprednisolon-17-butyrat in das entsprechende 21-p-ToluolsuIfonat mit einem Schmelzpunkt von 125"C (unter Zersetzung) und einem
i«]o-Wert von —12,2° (Dioxan, c = 1) überführt und
der so erhaltene 17,21-Diester wurde mit Natriumjodid
und Essigsäure zum 6Ä,9«-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-butyrat mit einem Schmelzpunkt von 219 bis
221 °C und einem [a]o-Wert von -49,7° (Dioxan, c - 1)
umgesetzt.
Die in den obigen Beispielen 1 bis 3 verwendeten Ausgangsstoffe konnten wie folgt hergestellt worden
204 bis 206°C und einen [<x]o-Wert von +57° (Dioxan,
c — 1) hatten, erhalten wurden.
Es wurde eine Suspension von 2 g des obigen 17,21-Methylorthobenzoates 6«,9«-Difluor-l I^-hydro
xy-17,21-[(r-methoxy)-benzylidendioxy]-pregna-1,4-
dien-3,20-dion in 60 cm3 Methanol mit 24 cm3 einer gepufferten Natriumacetatlösung bei einem pH-Wert
von 3,9 behandelt. Die Mischung wurde auf einem Wasserbad 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und
dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das kristalline Produkt, welches sich ausschied, wurde
aus einer Mischung aus Aceton und Äther umkristallisiert, wodurch 1,45 g 6«,9«-Difluorprednisolon-17-benzoat mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 231 °C und
einem [«Jo-Wert von +14^° (Dioxan, c - 1) erhalten
wurden.
B) 6*,9<x-Difluorprednisolon-l 7-propionat
beziehungsweise
6at,9«-Difluorprednisolon-17-butyrat
Das 6a,9«-Difluorprednisolon-l 7-propionat wurde
durch Umsetzen von 6<x.9a-Difluorprednisolon mit
Orthopropionsäuretrimethylester und saure Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Methylorthopropionates nach der
unter A) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt Das 6Ä,9«-Difluorprednisolon-17-propionat hatte einen
Schmelzpunkt von 212 bis 215° C und einen [*]p-Wert
jo von +9° (Dioxan, c - 0,5).
Unter Befolgung derselben Verfahrensweise wurde das 6a.9*-Difluorprednisolon- 17-butyrat mit einem
Schmelzpunkt von 193 bis 196" C und einem [«]o-Wert
von + 7° (Dioxan, c - 0,5) hergestellt
Es wurde eine Salbe der folgenden Zusammensetzung
zum äußeren Gebrauch hergestellt:
Gew.-%
*ϊ otf^ff-Difluor^l-desoxyprednisolon- 0,10
17-propionat
55
Es wurden 5 cm3 Orthobenzoesauretrimethylester
und 500 mg Pyridin-p-toluolsulfonat zu einer wasserfreien Lösung von 5 g 6ät,9Ä-Difluorprednisolon in 150 cm3
Dioxan und 1000 cm3 Benzol zugegeben. Die Mischung wurde etwa 1 Stunde destilliert, wodurch 2h des
Lösungsmittels entfernt wurden. Nach der Zugabe von to einigen Tropfen Pyridin wurde das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck vollständig entfernt. Der mit Petroläther behandelte Rückstand wurde etwa 2
Stunden lang stehengelassen und abfiltriert, wodurch
5,5 g 6Ä,9a-Dinuor-110-hydroxy-17,21-[(r-methoxy)-benzylidendioxy]-pregna-l,4-dien-3^0-dion, welche
nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Äther einen Schmelzpunkt von
Der Cetylalkohol, der Benzylalkohol, das flüssige
Paraffin und das weiße weiche Paraffin wurden bei 75° C geschmolzen und es wurden der Wirkstoff und dann das
vorher mit dem Wasser vermischte Lanolin zugesetzt Es wurde 2mal raffiniert
Es wurde eine Creme der folgenden Zusammensetzung zum äußeren Gebrauch hergestellt:
130245/89
| Bestandteile | 22 | 56 129 | 10 | Bestandteile | Gew.-% | |
| 9 | bö-^a-Difluor-^l-desoxyprednisolon- | Beispiel 7 | ||||
| 17-propionat | Gew.-% | ίο oar^a-Diflüor^l-desoxyprednisolon- | 0,30 | |||
| Oxybenzoesäurepropylester | 0,025 | 17-butyrat | ||||
| (Propylparaben) | Lanolin | 14,25 | ||||
| Oxybenzoesäuremethylester | U1UIj |
~ Es wurde eine Salbe der folgenden Zusammensetzung
zum äußeren Gebrauch hergestellt: |
Flüssiges Paraffin | 17,75 | ||
| (Methylparaben) | 5 | is Neomycinsulfat | 0,40 | |||
| Natriumlaurylsulfat | 0,025 | Weißes weiches Paraffin | 67,30 | |||
| Propylenglykol | ||||||
| Stearylalkohol | 1,000 | |||||
| Weißes weiches Paraffin | 12,000 | |||||
| Flüssiges Paraffin | 15,000 | |||||
| Destilliertes Wasser | 12,500 | |||||
| 22,500 | ||||||
| 36,935 |
Der Stearylalkohol und das weiße weiche Paraffin »
wurden auf einem Dampfbad geschmolzen und auf etwa 75°C erwärmt und es wurden eine Lösung des
Wirkstoffes im Propylenglykol und dann die anderen Bestandteile, welche vorher im Wasser gelöst und auf
75° C erwärmt worden sind, zugesetzt Die Mischung wurde bis zum Festwerden gerührt.
In der obigen Creme konnte das Natriumlaurylsulfat
durch Polyoxyl-40-stearat in einer Menge von S
Gew.-% ersetzt werden.
Der Wirkstoff und das Neomycinsulfat wurden zu den vorher bei 750C geschmolzenen anderen Bestandteilen
zugegeben und es wurde 2mal raffiniert.
An Stelle des Neomycinsulfates oder zusätzlich zum Neomycinsulfat konnten andere örtlich wirksame
Antibiotica, wie Colistinsulfat, Bacitracin, Gramicidin, Chloramphenicol beziehungsweise Sulfonamide, verwendet werden.
beziehungsweise Ophthalmic der folgenden Zusammen-Es wurde eine Creme der folgenden Zusammenset- 35 setzung hergestellt:
zung zum äußeren Gebrauch hergestellt:
Gew.-%
6a,9<x-Difluor-21-desoxyprednisolon- 0,050
17-benzoat
(Methylparaben)
(Propylparaben)
mit etwa 80 Oxyäthylengruppen
(Tween 80)
Der Cetylstearylalkohol das weiße weiche Praffin,
das flüssige Paraffin und das Isopropylstearat wurden bei etwa 70° C geschmolzen und es wurden eine Lösung
des Wirkstoffes im Propylenglykol und dann die anderen Bestandteile, die vorher mit dem Wasser
vermischt und auf 70° C erwärmt worden sind, zugesetzt.
Es wurde 2mal raffiniert.
Gew.-%
6e,9e-Difluor-21 -desoxyprednisolon- 0,30
17-benzoat
Der Wirkstoff wurde zu den vorher durch 1 Stunde langes Erhitzen auf 120° C sterilisierten anderen
Bestandteilen zugegeben. Es wurde 2mal raffiniert und in sterile Tuben verteilt
Es wurde eine Lotion der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Gew.-%
17-propionat
95%-iger Äthylalkohol
Propylenglykol
Destilliertes Wasser
0,03
50,00 20,00 29,97
Der Wirkstoff wurde im Alkohol gelöst und die Lösung wurde zu einer klaren Mischung der anderen
Bestandteile zugegeben.
Es wurde eine Lotion der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Gew.-%
6a\9ff-Difiuor-21-desoxyprednisolon- 0,05
17-butyrat
95%-iger Äthylalkohol 40,00
Glycerin 10,00
Es wurde eine hydrophile Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
| Bestandteile | Gew.-% |
| 6a,9<7-Difiuor-21-desoxyprednisolon- | 0,025 |
| 17-benzoat | |
| Oxybenzoesäurepropylester | 0,015 |
| (Propylparaben) | |
| Oxybenzoesäuremethylester | 0,025 |
| (Methylparaben) | |
| Natriumlaurylsulfat | 1,000 |
| Propylenglykol | 12,000 |
| Stearylalkohol | 25,000 |
| Weißes weiches Paraffin | 25,000 |
| Destilliertes Wasser zum Auffüllen | |
| auf 100% |
wurden auf einem Dampfbad geschmolzen und auf etwa
75°C erwärm), es wurde eine Lösung des Wirkstoffes im
vorher im Wasser gelöst und auf 75° C erwärmt worden
sind, zugegeben. Die Mischung wurde bis zum
In der obigen hydrophilen Salbe konnte das Natriumlaurylsulfat durch Polyoxyl-40-stearat in einer
Menge von 5 Gew.-% ersetzt werden.
Claims (3)
1.17-Ester von 6«,9«-Difluor-21-desoxyprednisolon
der allgemeinen Formel
HO
15
worin R für einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach
Anspruch 1 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen in Mischung mit einem nicht toxischen
pharmazeutisch brauchbaren inerten Träger beziehungsweise Verdünnungsmittel.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
nach Anspruch 1, d?durch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen 17-Ester von
6a£<x-DifluorprednisoIon der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT3136871 | 1971-11-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2256129A1 DE2256129A1 (de) | 1973-05-24 |
| DE2256129B2 DE2256129B2 (de) | 1980-07-17 |
| DE2256129C3 true DE2256129C3 (de) | 1981-11-05 |
Family
ID=11233523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2256129A Expired DE2256129C3 (de) | 1971-11-19 | 1972-11-16 | 17-Ester von 6α, 9α -Difluor-21-desoxyprednisolon, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende Arzneimittel |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3763196A (de) |
| JP (1) | JPS5125024B2 (de) |
| AU (1) | AU472732B2 (de) |
| CA (1) | CA976155A (de) |
| CH (1) | CH579102A5 (de) |
| DE (1) | DE2256129C3 (de) |
| DK (1) | DK127781B (de) |
| FR (1) | FR2160659B1 (de) |
| GB (1) | GB1395775A (de) |
| NL (1) | NL165470C (de) |
| SE (1) | SE385122B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3856956A (en) * | 1967-02-02 | 1974-12-24 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2838538A (en) * | 1957-11-29 | 1958-06-10 | Upjohn Co | 6-fluoro steroids and process for preparing same |
| FR1430856A (fr) * | 1960-03-17 | 1966-03-11 | Upjohn Co | Procédé de fabrication d'esters de stéroïdes plus particulièrement de 17-estersde 17alpha-hydroxy-prégnane non saturé-3, 20-diones |
-
1972
- 1972-11-14 US US00306636A patent/US3763196A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-11-14 CA CA156,365A patent/CA976155A/en not_active Expired
- 1972-11-15 GB GB5268772A patent/GB1395775A/en not_active Expired
- 1972-11-15 SE SE7214849A patent/SE385122B/xx unknown
- 1972-11-16 DE DE2256129A patent/DE2256129C3/de not_active Expired
- 1972-11-17 FR FR7241036A patent/FR2160659B1/fr not_active Expired
- 1972-11-17 NL NL7215563.A patent/NL165470C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-11-17 DK DK574272AA patent/DK127781B/da unknown
- 1972-11-17 CH CH1679872A patent/CH579102A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-11-18 JP JP47116128A patent/JPS5125024B2/ja not_active Expired
- 1972-12-06 AU AU49715/72A patent/AU472732B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK127781B (da) | 1974-01-07 |
| FR2160659A1 (de) | 1973-06-29 |
| SE385122B (sv) | 1976-06-08 |
| JPS5125024B2 (de) | 1976-07-28 |
| JPS4861466A (de) | 1973-08-28 |
| AU4971572A (en) | 1974-06-06 |
| FR2160659B1 (de) | 1976-07-02 |
| US3763196A (en) | 1973-10-02 |
| CA976155A (en) | 1975-10-14 |
| DE2256129B2 (de) | 1980-07-17 |
| NL7215563A (de) | 1973-05-22 |
| DE2256129A1 (de) | 1973-05-24 |
| AU472732B2 (en) | 1976-06-03 |
| NL165470B (nl) | 1980-11-17 |
| NL165470C (nl) | 1981-04-15 |
| CH579102A5 (de) | 1976-08-31 |
| GB1395775A (en) | 1975-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0701565B1 (de) | Neue prednisolonderivate | |
| DE2757827A1 (de) | Arzneipraeparate mit einem gehalt an einem isosorbid-loesungsmittelsystem | |
| DE2912331A1 (de) | Neue 17 beta -thiocarboxylate von 3-oxo-androst-4-en- bzw. -androsta-1,4-dienderivaten, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2102172C3 (de) | Neue Mittel zur Behandlung und Pflege der Haut | |
| US3529060A (en) | Betamethasone 17-benzoate and its use as an anti-inflammatory | |
| DE4344661A1 (de) | Biotenside Lösungsvermittler für Pharmazeutika und Kosmetika | |
| DE3336292C2 (de) | ||
| DE2256129C3 (de) | 17-Ester von 6&alpha;, 9&alpha; -Difluor-21-desoxyprednisolon, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3691214A (en) | 17-valerate ester of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,its compositions and use as an anti-inflammatory agent | |
| EP0100516B1 (de) | 3-Beta-(3'-(Carboxypropionyloxy))-ursa-9(11),12-dien-28-carbonsäure sowie ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1951790C3 (de) | In 17-StelIung veresterte Steroid-21-phosphate der Pregnanreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE1643033B2 (de) | 9 alpha, 11 beta-dichlor-16 alpha- methyl-1,4-pregnadien-17 alpha, 21-diol- 3,20-dion-17-ester verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende therapeutische zubereitungen | |
| DE2323744C3 (de) | 4,4'-Bismethylen-(3-methoxy-2-naphthoesäure-triamcinolon-acetonidester) und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| CH683426A5 (de) | Biotenside Lösungsvermittler für Pharmazeutika und Kosmetika. | |
| DE2100475C3 (de) | 21 Ester des Prednisolons und Dexamethasons mit S haltigen Amino sauren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0031591A1 (de) | 2,2-Dimethyl-3-oxoandrosta-4,6-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin), Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE1938218A1 (de) | Neue 21,21-Dichlorsteroide | |
| DE1668859C (de) | 6 alpha, 9 alpha Difluorhydrocortison bzw prednisolon 17 valerat | |
| DE2306311A1 (de) | Fuer die verwendung als arzneitraeger bestimmte salbe | |
| DE2709078C2 (de) | Neue Halogen-Derivate der Reihe des 16&alpha;-Methylpregnans, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| EP0003794A1 (de) | Testosteronester, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE1668858C (de) | Betamethason-17-benzoat und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE2010722C3 (de) | Cyclische Acetale der Pregnanreihe, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE2146077A1 (de) | Medikamententrager | |
| DE1668857C (de) | 6 alpha, 9 alpha Difluorprednisolon 17 valerat 21 acetat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8381 | Inventor (new situation) |
Free format text: GARDI, RINALDO, CARATE BRIANZA, MILANO, IT VITALI, ROMANO, CASATENOVO, COMO, IT FALCONI, GIOVANNI, MILANO, IT |
|
| 8380 | Miscellaneous part iii |
Free format text: DER VERTRETER LAUTET RICHTIG: BESZEDES, S., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANWALT, 8060 DACHAU |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |