DE2010722C3 - Cyclische Acetale der Pregnanreihe, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

Cyclische Acetale der Pregnanreihe, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Info

Publication number
DE2010722C3
DE2010722C3 DE2010722A DE2010722A DE2010722C3 DE 2010722 C3 DE2010722 C3 DE 2010722C3 DE 2010722 A DE2010722 A DE 2010722A DE 2010722 A DE2010722 A DE 2010722A DE 2010722 C3 DE2010722 C3 DE 2010722C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
dione
mol
trione
production
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2010722A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2010722A1 (de
DE2010722B2 (de
Inventor
Robert Prof. Dr. Paris Boissier
Roger Saint-Cloud Ratouis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2010722A1 publication Critical patent/DE2010722A1/de
Publication of DE2010722B2 publication Critical patent/DE2010722B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2010722C3 publication Critical patent/DE2010722C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

r% tv R.
CO oder CHOH, H oder F, H oder CH3, H oder CH3,
20
H oder Alkoxycarbonyl mit
Ci-his Cs-Alkylteil und π = Ooderl,
wobei der Ring A eine oder zwei Doppelbindungen aufweisen kann.
2. 9-Fluor-11 jS-hydroxy-16«-methyl-17,21 -propen-(2)-ylidendioxy-pregnadien-(l,4)-dion-(3,20).
3. Verfahren zur Herstellung der cyclischen Acetale der Pregnanreihe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pregnanderivat der Formel
CH2OH
P OH (III)
40 C-(CH2),,-C=CH-R1
H R
Dialkylacetal der Formel
R2O
CH-(CH2L-C=CH-R1 αϊ) R2O R
mit X, Y, Z und P wie in Anspruch 1 mit einem mit R, Ri und η wie in Anspruch 1
und
R2 = C,-bisC5-Alkyl
oder, wenn
π - 0 ist, mit einem /J-halogenierten Dialkylacetal der Formel
R2O R1
CH — CH — CH (IV)
R2O R Hai
mit R, Ri und R2 wie oben
und
Hai = Br oder Cl
in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt wird.
4. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens ein cyclisches Acetal der Pregnanreihe nach Anspruch 1 enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind neue, vom Pregnan abgeleitete cyclische Acetale, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Pharmazeutika, die diese Verbindun-
CH2O
X
Y
Z
P
R
CO oder CHOH, H oder F, H oder CH3, H oder CH3, H öder CH3, gen enthalten.
Die neuen Acetale sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
C—(CH2)„-C=CH-R,
H R (D
Ri=H oder Alkoxycarbonyl mit
Ci- bis Cs'Alkylteil und η a ο oder 1,
wobei der Ring A eifte oder zwei Doppelbindungen besitzen kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekenn-
zeichnet, daß man ein Diglkylacetal der Formel
R2O
R, O
CH-(CH2Jn-C=CH-R1 (II)
in der R, Rj und π die bereits angegebene Bedeutung haben, und R2 ein Alkylrest mit nicht mehr als fünf Kohlenstoffatomen ist, mit einem Pregnanderivat mit je einem Hydroxylrest in 17- und 21-Sti;llung der Formel
CH2OH
x'N
(III)
in der X, Y, Z und P ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Umacetalisierung reagieren läßt
Gemäß den bevorzugten Bedingungen zur Durchführung des Verfahrens wird einem gegenüber der Reaktionsmischung inerten organischem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran gearbeitet Als sauren Katalysator wählt man organische Säuren wie p-ToIuoIsulfonsäure, Monochloressigsäure, Oxalsäure oder Trifluoressigsäure. Die Temperatur, bei der die Reaktion stattfindet, hängt von der Reaktivität -tes verwendeten Dialkylacetals der Formel {II) urd des Pregnanderivats der Formel (III) ab. In der Praxis arbeit.", man bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Die Reaktionsdauer hängt ebenfalls von der Reaktivität der verwendeten Verbindungen der Formeln (II) und (III) ab; in der Praxis liegt sie zwischen 1 und 96 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion werden das Lösungsmittel und der im Verlaufe der Reaktion gebildete Alkohol der Formel R2-OH im Vakuum abgedampft, und man erhält das gewünschte Produkt der Formel (I) in Form eines festen Rückstandes, der nach üblichen Verfahren gereinigt wird, etwa durch Chromatographie oder Umkristallisieren.
Wenn man Produkte herstellen wird, bei denen π in der Formel (I) gleich 0 ist, kann man gemäß der Erfindung auch mit großem Vorteil ein Verfahren anwenden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein ß-halogeniertes Dialkylacetal der Formel
Halogenwasserstoffabspaltung führt zur Ausbildung einer äthylenischen Doppelbindung.
Die bevorzugten Bedingungen für die Durchführung dieses Verfahrens sind bezüglich des verwendeten Lösungsmittels, des sauren Katalysators sowie der Temperatur und Reaktionsdauer die gleichen wie bereits weiter oben für die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) angegeben.
Nach Beendigung der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (III) werden das Lösungsmittel sowie der während der Reaktion gebildete Alkohol der Formel R2-OH und der Halogenwasserstoff H-HaI durch j Abdampfen im Vakuum entfernt, und man erhält das gewünschte Produkt der Formel (I) in Form eines festen Rückstandes, der nach üblichen Verfahren gereinigt wird, etwa durch Chromatographie oder Umkristallisieren.
Die erfindungsgemäßen Pregnanderivate der Formel (I) sind in der Human- und Veterinärtherapie sehr nützliche Substanzen, insbesondere wegen ihrer bemerkenswerten antiinflammatorischen Wirksamkeit
Die hier verwendete chemische Nomenklatur ist die der International Union of Pure and Applied Chemistry
35
40
45 (IUPAC) J. Amer. Chem. Soc. 82 (1960), 5377.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert
Beispiel 1
Herstellung von 17,21-Propen-(2)-yIidendioxypregnen-(4)-trion-(3,l 1,20)
Eine Mischung von 5 g (0,0139 Mol) 17,21-Dihydroxypregnen-(4)-trion-(3,lU0) und 50OmI wasserfreiem Benzol mit 12,5 mg p-Toluolsulfonsäure wird eine Stunde lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt Nach dem Abkühlen fügt man einige Tropfen Pyridin hinzu und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit Hexan gerübn und der dabei erhaltene Niederschlag abgesaugt bzw. ,.^zentrifugiert und aus Äther umkristallisiert Man erhält so das 17,21-Propen-(2)-yIidendioxypregnen-(4)-trion-(3,lUQ) in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 147° C in offener Kapillare.
+179° ^c=I1CHCIj).
Analysenergebnisse:
Summenformel: C24Hi0O5
R2O
R, O
CH — CH — CH
(IV)
Hai
in der R, Ri und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben und Hai gleich Brom oder Chlor ist, mit einem Pregnanderivat der oben angegebenen Formel (III) in Gegenwart eines sauren Katalysators reagieren läßt.
Bei dieser Verfahrensweise finden gleichzeitig eine Umacetalisierung und eine Abspaltung von Halogenwasserstoff statt, der aus dem Halogenatom Hai und einem aiii mit R substituierten Kohlenstoffatom gebundenen Wasserstoffatom gebildet wird. Diese
50 %C
•AH
Berechnet
Gefunden
72,3
72.2
7,6
8.0
Beispiel 2
Herstellung von 17,21-Propen-(2)-ylidendioxy-
pregnen-(4)-trion-(3,l U)
Eine Mischung von 5 g (0,0139 Mol) 17,21-Dihydroxypregnen-(4)-trion-(3,l UO), 12 g (0,092 1,1-Diäthoxypropen-(2) und 500 ml wasserfreiem Benzol mit 12,5 mg Monochloressigsäure wird 96 Stunden lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt Das sich bildende Äthanol wird durch Azeotropdestillation abgetrennt Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel nach Zugabe einiger Tropfen Pyridin im Vakuum abgedampft Das überschüssige ljl-Diäthoxypropen-(2) wird durch Waschen mit Hexan entfernt, der erhaltene Rückstand wird nach Lösungen in einer Mischung aus Benzol und Äther
(95 :5) einer chromatographischen Trennung an 50 g aktiviertem Magnesiumsilicat unterworfen. Eluiert wird mit der gleichen Benzol-Äthermischung; das Eluat wird eingeengt und der feste Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält so das 17,21-Propen-(2)-ylidendioxypregnen-(4)-trion-(3,ll,20) in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 147° C in offener Kapillare.
Dieses Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 hergestellten identisch.
Beispiel 3
Herstellung von 17,2l-Propen-(2)-ylidendioxy-
pregnadien {1,4)-trion-(3,11,2 0)
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, aber ausgehend von 1,5 g (0,0042 Mol) 17,21-Dihydroxypregnadien-(l,4)-trion-{3,ll,20) und durch Umkristallisieren aus Äther erhält man das 17,21-Propen-(2)-ylidendioxypregnadien-(l,4)-trion-(3,ll,20) in Form von weißen Kristallen.Schmelzpunkt: 170—172°C in offener Kapillare.
[«]!?:+ 156° (c= 1,CHCl3).
Analysenergebnisse:
Summenformel: C24H28O5
10
%C
%H
Berechnet
Gefunden
72,7
72,7
Beispiel 4
7,1
7,1
Herstellung von 17,21-Buten-(3)-ylidendioxypregnen-(4)-trion-(3,l 1,20)
Analysenergebnisse:
Summenformel: C25H32O5
%C
%H
Berechnet
Gefunden
72,8
72,8
Beispiel 5
7,8
7,8
wird. Es wird filtriert und das Fütrat an 300 g aktiviertem Magnesiumsilicat Chromatographien. Man eluiert mit einer Mischung von Benzol und Äther (9:1). Durch Einengen des Eluats erhält man ein kristallines Produkt, das aus Äther umkristallisiert wird. Man erhält so das ll/i-Hydroxy-17,21-propen-(2)-ylidendioxy-pregnen-(4)-dion-(3,20) in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 166° C in offener Kapillare.
[ä] ? : + 135° 5 (c = 0,8,CHCl3).
Analysenergebnisse:
Summenformel: C24H32O5
Herstellung von 1 lj3-Hydroxy-17,21-propen-(2)-ylidendioxy-pregnen-(4)-dion-(3,20)
Eine Mischung von 10 g (0,0276 Mol) 11J3,17,21-Trihydroxy-pregnen-(4)-dion-(3,2Ö), 3,6 g (0,0276 Mol) l,l-Diäthoxypropen-(2) und 21 wasserfreiem Benzol mit 25 mg p-Toluolsulfonsäure wird 27 Stunden lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt Nach dem Abkühlen saugt bzw, zentrifugiert man das unlösliche Produkt ab. Man verdampft das Lösungsmittel nach Zugabe einiger Tropfen Pyridin im Vakuum, rührt den Rückstand mit Hexan und saugt bzw. zentrifugiert den erhaltenen Niederschlag ab, der mit Benzol wieder aufgenommen %C
%H
15
?n Berechnet
Gefunden
72,0
72,0
Beispiel 6
8,1
Herstellung von 1 lß-Hydroxy-^l-propen-(2)-ylidendioxy-pregnadien-(l,4)-dion-(3,20)
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 5, aber ausgenend von 4 g (0,111 Mol) 11/?, 17,21-Trihydroxypregnadien-(l,4)-dion-(3,20) und durch eine 40 Stunden dauernde Behandlung am Rückfluß erhält man nach Umkristallisieren aus Äther das 1 lß-Hydroxy-17,21 propen-(2)-ylidendioxy-pregnadien-(l,4)-dion-(3,20) in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 1600C in offener Kapillare,
[a]?: + 97"4Cc= 1,CHCl3).
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, aber ausgehend von 5 g (0,0139 Mol) 17,21-Dihydroxypregnen-(4)-trion-(3,l UO) und 8 g (0,0555 Mol) 1,1-Diäthoxy-buten (3) erhält man nach Chromatographie an aktiviertem Magnesiumsilicat und Umkristallisieren aus Äther das 17,21-Buten-(3)-yIidendioxy-pregnen-(4)-trion-(3,ll,20) in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 164 — 170° C in offener Kapillare.
[α]ί?:+ 146° 2 (c = 1,CHCl3).
Analysenergebnisse:
Summenformel: C24H30O5
%C
%H
Berechnet
Gefunden
72,3
72,2
Beispiel 7
7,6
7,8
45
50
Herstellung von 9-Fluor-l lß-hydroxy-
16«-methyI-17,21 -propen-{2)-ylidendioxy-
pregnadien-(l,4)-dion-(3,20)
In gleicher Weise wie in Beispiel 5 beschrieben, aber ausgehend von 4 g (0,0102 Mol) 9-Fluor-16«-methyl-110, 17,21-trihydvOxy-pregnadien-(l,4)-dion-(3,20) und 1,56 g (0,012 Mol) l,l-Diäthoxypropen-(2) erhält man nach Chromatographie in Benzol an 30 g aktiviertem Magnesiumsilicat und Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Hexan das 9-Fluor-16*-methyl-1lß,17,21-trihydroxy-pregnadien-(l,4)-dion-(3,20) in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 225—229°C in einer im Vakuum abgeschmolzenen Kapillarre.
[Ci]O': + 63°2(c= 1,CHCl3).
Analysenergebnisse:
Summenformel: C25H31O5
%C
%H
Berechnet
Gefunden
69,7
69,7
7,3
7,5
Beispiel 8
Herstellung von 6<x-Methyl-l Ij9-hydroxy-17,21 -propen-(2)-ylidendioxy-pf egnadien-
(l,4)-dion-(3,20)
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 5, aber ausgehend von 2(5 g (0,0067 Mol) 6«-Methyl-l 10,17,21-trihydroxypregnadien-(l,4)-dion-(3,20) urid durch eine 55 Stunden dauernde Behandlung am Rückfluß erhält man nach Umkristallisieren aus Äthanol (95°) das Θα-Methyl-11 /3-hydroxy-17,21 -propen-(2)-ylidendioxypregnadien-(l,4)-dion-(3,20). Schmelzpunkt: 230 bis 232°C in einer im Vakuum abgeschmolzenen Kapillare, [ft]?-': + 114° 5 (c= I1CHCl3).
Analysenergebnisse:
Summenformel: C25Hj2O5
%C
% H
Berechnet
Gefunden
72,8 72,9
7,8 7,9
Beispiel 9
Herstellung von 9-FIuor-l 10-hydroxy-
16ct-methyl-17,21-propen-(2)-yIidendioxy-
pregnadien-(l,4)-dion-(3,20)
Eine Mischung von 2 g (0,0051 Mol) 9-Fluor-16a-methyl-llj3,17,21-trihydroxy-pregnadien-(l,4)-dton-(3,20), 5 g (0,03 Mol) l,l-Diäthoxy-3-chlorpropan und 200 ml wasserfreiem Benzol mit 5 mg p-ToluoIsulfonsäure wird eine Stunde lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man einige Tropfen Pyridin hinzu und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird zur Entfernung des überschüssigen l,l-Diäthoxy-3-chlorpropans mit Hexan gewaschen und nach Auflösen in einer Mischung von Benzol und Äther an 60 g aktiviertem Magnesiumsilicat chromatographiert Man eluiert mit der gleichen Lösungsmittelmischung und tirhält nach Einengen ein kristallines Produkt, das aus einer Mischung von Aceton und Äther umkristallisiert wird. Man erhält so das 9-FIuor-l 10-hydroxy-16ct-methyl-l 7,21 -propen-(2)-ylidendioxy-pregnadien-(l,4)-dion-(3,20) in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 225—228° C in einer im Vakuum abgeschmolzenen Kapillare.
Dieses Produkt ist mit ilem nach Beispiel 7 erhaltenen identisch.
Beispiel 10
Herstellung von 17,21 -Propen-(2)-yIidendioxypregnen-(4)-trion-(3,l 1,20)
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 9 beschrie- eo ben, aber ausgehend von 5 g (0,0139 Mol) 17,21-Dihydroxypregnen-(4)-trion-(3,ll,20) erhält man nach Chromatographie an 50 g aktiviertem Magnesiumsilicat in einer Benzol-Äthermischung (9 :1) und Umkristallisieren aus Äther das 17,2i-Propen-(2)-yIidendioxy-pregnen-(4)-trion-(3,li,20). Schmelzpunkt: 147°C in offener Kapillare. Dieses Produkt ist mit dem m Beispiel 1 beschriebenen identisch.
Beispiel 11
Herstellung von llj8-Hydroxy-17,2l-propen-(2)-ylidendioxy-pregnen-(4)-dion-(3,20)
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 9 beschrieben, aber ausgehend von 5 g (0,0138 Mol) 11)9,17,21-Trihydroxy-pregnen-(4)-dion-(3,20) und 2,3 g (0,0138 Mol) U'Diathoxy-S-chlorpropan erhält man nach Chromatographie in Benzol an 50 g aktiviertem Magnesiumsili-
cat und Umkristallisieren aus Äther das 11/MIydroxy-
l712l-propen-(2)-ylidendioxy-pregnen-(4)-dion-(3120).
Schmelzpunkt: 166°C in offener Kapillare. Dieses Produkt ist mit dem in Beispiel 5 beschriebenen identisch.
Beispiel 12
Herstellung von 17,21 -(3-Äthoxycarbonylpropen-(2)-yIidendioxy)-pregnen-(4)-trion-(3,11,20)
Bei gleicher Arbeitsweise wie ii'i Beispiel 1, aber ausgehend von 3 g (0,00835 Mol) 17,21-Dihydroxypregnen-(4)trion-(3.11.20) und 5 g (0,0248 Mol) 4,4-Diäthoxyäthylcrotonat erhält man nach Chromatographie an aktiviertem Magnesiumsilicat und Umkristallisieren aus einer Äther-Pentan-Mischung das 17,21-(3-Äthoxycarbonylpropen-(2)-ylidendioxy)-pregnen-(4)-trion-
(3,11,20) in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 85°C in offener Kapillare,
[α]?: + 144° lVi = 1,CHCl3).
Analysenergebnisse:
Summenformel: CnHuOi 		%C %H
68,9
68,5		 7,3
7,2
Berechnet
Gefunden
Beispiel 13
Herstellung von 17,21-(3-Butoxycarbonyl-2-methylpropen-(2)-ylidendioxy)-pregnen-(4)-trion-(3,11,20)
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, aber ausgehend von 15 g (0,0417 Mol) 17,21-Dihydroxypregnen-(4)-trion-(3,ll,20) und 23 g (0,093 Mol) ^-Diäthoxy-S-methyl-crotonsäurebutylester erhält man nach Chromatographie an aktiviertem Magnesiumsilicat und Umkristallisieren aus Äther das 17,21-(3-Butoxycarbonyl-2-methylpropan-(2)-ylidendioxy)-pregnen- (4)-trion-(3,ll,20) in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 150° C in offener Kapillare.
[«]?:+ 120° (c= 1,CHCI3).
Analysenergebnisse:
Summenformel: C30H40O7
% C % H
Berechnet
Gefunden
70,3
70,2
7,9
8,0
14
Beispiel
Herstellung von 9-Fluor-l l/?-hydroxy-16a-methyl-
17,21-(3-butoxycarbonyI-2-methylpropen-(2}-yIidendioxy)-pregr.adien-(l,4)-dioR-(3^0)
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1, aber ausgehend von 2,8 g (0,00585 Mol) 9-FIuor-16«-methyl-
110,17,21-trihydroxy-pregnadien-(l,4)-dion-(3,2O) und 3,7 g (0,0152 Mol) 4,4-ϋΪ3ΐ1ιοχγ-3Μτΐ6%Ι^ΓθΙοη53υΓ6-butylester erhält man nach Chromatographie ah aktiviertem Magnesiumsilieat und Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Hexan das 9-FiUoM 1 ßhydroxy* 16«-methyI-17,21 -(3-butoxycarbonyl'2^methy 1-pf£r)eii-(2)-ylidendioxy)-pregnadieiv(l,4)-dioiv(3,20) in Forr.t von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 67- 70°C in offener Kapillare.
[α]?: +4Γ3 rc=· 1.CHCI3).
Analysenergebnisse:
Summenfbrmel: Cnl-I^FO?
%C
% Il
Rerechnet
Gefunden
68,4
67,0
15
7,6 100 g Körpergewicht bestimmt. Parallel dazu wurden Gruppen von Vergleichstieren behandelt. Die prozentuale Thymusrückbildung bei den behandelten Tieren wurde unter Bezugnahme auf den Mittelwert des > Thymusgewichts der Vergleichstiere ermittelt.
Als gleichwirkende Vergleichsverbindung wurde Dexamethason-17*,21acetonid (9a-Fluor*16&-methyl-
17ά,21 -isopropylidendioxy-1,4-pregriadien-11 jS-ol-3,2-on) unter identischen Versuchsbedingungen herangezogen.
Die in Abhängigkeit von den verabreichten Dosen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt; sie zeigen, daß die erfindungsgemäßen Pregnanderivate eine sehr ausgeprägte thymolytische Wirksamkeit besitzen, sowie, daß die Verbindungen 3,5,6,7,8 und 14 gegenüber der Vergleichsverbindung wirkungsmäßig überlegen sind.
Beispie
Herstellung von Tabletten folgender Rezeptur:
9-Fluor-l I ^-hydroxy- 16a-methyl-17,21 -propen-(2)-ylidendtoxy-
pregnadien-(l,4)-dion-3,20) 5 mg
Excipiens auf eine Tablette ad 200 mg
(Excipientien: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat).
Beispiel -16
Herstellung von Tabletten folgender Rezeptur:
6«-Methyl-l Ij3-hydroxy-
17,21 -propen-(2)-ylidendioxy-
pregnadien-(i,4)-dion-(3,20) 5 mg
Excipiens auf eine Tablette ad 200 mg
(Excipientien: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstea-
3eispiel 17
Herstellung einer Salbe folgender Zusammensetzung:
9-Fluor-l 1 ^-hydroxy- 16«-methyl-17,21-propen-(2)-ylidendioxypregnadien-(l,4)-dion-(3,20) 0,5 g
Excipiens ad 100 g
Beispiel 18
Herstellung eines injizierbaren Präparates
folgender Zusammensetzung:
9-Fluor-l l^-hydroxy-16«-methyl-17,21 -propen-(2)-yIiden-dioxypregnadien-(1.4)-dion-(3,20) 20 mg
injizierbares Excipiens auf 1 ml.
Pharmakologische Untersuchungen
Die pharmakologischen Untersuchungen erstreckten sich beim Tier auf die Untersuchung der thymolytischen Wirksamkeit, die bei der Ratte nach der Methode von N. R. Stephenson, J.Pharm. PharmacoL i960, 12, 411—415, geprüft wurde. Dabei wurden die zu untersuchenden Verbindungen drei Tage lang in unterschiedlichen Dosen in Form einer Lösung oder Suspension in Erdnußöl morgens und abends subkutan injiziert Am vierten Tage wurden die Tiere getötet, die Thymusdrüse entnommen und ihr Gewicht in mg pro
Produkt gemäß Prozentuale Thymusrückbildung in
Beispiel Nr. Abhängigkeit von den verabreichten
Dosen (mg/kg)
100 10 1 0,1
3 59 16,5
4 57 32 16 II
5 77 76 14 0
6 84 71 53 5
7 85 79 26
8 83 73 65 48
12 30 10 7 19
13 16 4 11 14
14 69 74 68 7
3- Dexamekason- - 58 11 0
I7ff,21-aceton id
(Vergleichsverbindung)
Ferner wurde die Wirkung der in Beispiel 7 beschriebenen Verbindung auf das hepatische Glykog*;n untersucht und dabei festgestellt, daß es die Speicherung sehr deutlich erhöht.
Wegen ihrer interessanten pharmakologischen Wirksamkeit sind die Verbindungen der Formel (I) therapeutisch sehr nützliche Substanzen; Gegenstand der Erfindung ist mithin ebenfalls ihre Verwendung für Pharmazeutika in Form pharmazeutischer Mittel, insbesondere antiinflammatorisch wirksamer Mittel.
Die neuen Verbindungen können beim Menschen
so beispielsweise für die Behandlung von akuten oder chronischen rheumatischen Beschwerden, entzündlichen Dermatosen, Asthma oder Virushepatitis angewandt werden. Die wirksame Dosis hängt vom verwendeten Produkt, dem Behandlungsobjekt sowie den behandelten Beschwerden und der Verabreichungsart ab. Sie kann beispielsweise beim Menschen bei oraler Applikation 1 mg bis 100 mg pro Tag betragen.
Als Medikamente können die Verbindungen der Formel (I) parenteral, über den Verdauungstrakt oder lokal verabreicht werden.
Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind der Verabreichungsart angepaßt und können beispielsweise fest oder flüssig sein und in den in der Human- oder Veterinärmedizin üblicherweise angewandten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielswiese als einfache oder dragierte
Ii 12
Tabletten, Kapseln, Granalien, Lösungen, Sirupe, Talkum, Gummiarr.bikum, Lactose, Stärke, Magnesium-Suppositorien, injizierbare Präparate, Salben, Cremes, stearat, Kakaobutter, wäßrigen oder nichtwäßrigen Gele oder Aerosole. Sie werden nach üblichen Trägern, Fettkörpern tierischen oder pflanzlichen Verfahren hergestellL Der oder die Wirkstoffe können Ursprungs, Paraffinderivaten, Glykolen, verschiedenen dabei zusammen mit üblicherweise in pharmazeutischen 5 Netz- oder Dispergiermitteln, Emulgatoren und Kon-Zusammensetzungen verwendeten Excipientien wie servierungsmitteln verwendet werden.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Cyclische Acetale der Pregnanreihe der Formel
CH,
X Y Z
DE2010722A 1969-03-21 1970-03-06 Cyclische Acetale der Pregnanreihe, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel Expired DE2010722C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR6908232A FR2035777A1 (de) 1969-03-21 1969-03-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2010722A1 DE2010722A1 (de) 1970-10-15
DE2010722B2 DE2010722B2 (de) 1978-11-02
DE2010722C3 true DE2010722C3 (de) 1979-06-21

Family

ID=9031031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2010722A Expired DE2010722C3 (de) 1969-03-21 1970-03-06 Cyclische Acetale der Pregnanreihe, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3651049A (de)
BE (1) BE747714A (de)
CA (1) CA943125A (de)
DE (1) DE2010722C3 (de)
ES (1) ES376501A1 (de)
FI (1) FI47353C (de)
FR (1) FR2035777A1 (de)
GB (1) GB1286198A (de)
NL (1) NL168843C (de)
NO (1) NO134747C (de)
SE (1) SE361474B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007524616A (ja) * 2003-06-20 2007-08-30 ヴァイラル・ジェノミックス・インコーポレーテッド Ｈｉｖを処置するための組成物および方法
CN116023425B (zh) * 2023-03-28 2023-06-20 南京师范大学 曲安西龙衍生物及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
BE747714A (fr) 1970-09-21
NL168843C (nl) 1982-05-17
GB1286198A (en) 1972-08-23
FI47353B (de) 1973-07-31
FR2035777A1 (de) 1970-12-24
NL7001630A (de) 1970-09-23
NO134747C (de) 1976-12-08
NO134747B (de) 1976-08-30
SE361474B (de) 1973-11-05
DE2010722A1 (de) 1970-10-15
DE2010722B2 (de) 1978-11-02
CA943125A (en) 1974-03-05
US3651049A (en) 1972-03-21
FI47353C (fi) 1973-11-12
NL168843B (nl) 1981-12-16
ES376501A1 (es) 1972-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68913778T2 (de) 11 beta, 17 alpha, 21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion 21-[(E,E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatriensäure ester].
DE2010722C3 (de) Cyclische Acetale der Pregnanreihe, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
CH499507A (de) Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate
DE1931081A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
EP0313935B1 (de) Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE3116891C2 (de)
DE2246462C3 (de) 15 &amp;alpha; , 16 &amp;alpha; -Methylen-4-pregnene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2530005C3 (de) 6,11-Dihydrodibenzo [b,e] thiepin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2232098A1 (de) 2-alkyl-4(3h)-pteridinone und verfahren zu ihrer herstellung
DE1468517B1 (de) Steroide der OEstranreihe und Verfahren zu deren Herstellung
DE2319873C2 (de) 16-O-Alkylderivate von Gitoxigenin-digitoxosiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2831332A1 (de) Vinyloxyimino-derivate der 7-aminothiazolyl-acetamidocephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE1807585C3 (de) 14,15beta-Epoxycardenolide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
DE2150270C3 (de) Pregnansäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH615442A5 (en) Process for the preparation of 17alpha,21-diesters of 17alpha,21-dihydroxysteroids of the pregnane series
DE1806158C3 (de) 21-Ester von Steroiden, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1921462C3 (de) Steroid oxazoline, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben ent haltende Arzneimittel
DE1493579C (de) Verfahren zur Herstellung neuer pharma zeutisch wertvoller Verbindungen
DE2307795C3 (de) 11 beta 17alpha, 21 Trihydroxy-6
DE1922126C3 (de) 6,17-Dichlor-A4&#39;6 -pregnadiene, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie
DE1468517C (de) Steroide der Ostranreihe und Ver fahren zu deren Herstellung
DE1643007C3 (de) 3-Chlor-Steroide
DE1668079C3 (de) Dialkylorthocarbonate von 17alpha, 21-Dihydroxysteroiden und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3514272A1 (de) Dermatica
CH553771A (de) Verfahren zur herstellung von aldehyden der pregnanreihe und ihrer derivate.

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee