DE3116891C2 - - Google Patents

Description

Wasserlösliche Ester von Steroiden werden in der Therapie insbesondere parenteral gegeben. Beispielsweise werden für diesen Zweck Prednisolon, Hydrocortison oder 6α-Methylpred­ nisolon-succinat-Natriumsalz gegeben. Steroidoxazoline und ihre Ester mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, insbe­ sondere das Pregna-1,4-dien-11β,21-diol-3,20-dion-[17α,16a- d]-2′-methyloxazolin-21-acetat sind in den US-PS 34 36 389 und 34 61 119 sowie der DE-AS 15 68 951 und DE-OS 15 68 971 beschrieben. Das Acetat hat eine antiphlogistische, Glykogen neubildende und mineralcorticoide Wirkung.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bestimmte wasser­ lösliche Ester von Steroidoxazolinen zu entwickeln, die parenteral gegeben werden können und die sich durch eine hohe glykocorticoide und antiphlogistische Wirkung auszeich­ nen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Die Er­ findung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekenn­ zeichneten Gegenstand.

Spezielle Beispiele für pharmakologisch verträgliche Katio­ nen sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium- und organische Kationen, wie Alkylammonium-, Dialkylammo­ nium-, Trialkylammonium-, Tetralkylammonium-, Di-hydroxyal­ kylammonium, Tri-hydroxyalkylammonium- und Alkylbenzylammo­ niumkationen. Spezielle Beispiele für organische Kationen sind diejenigen Kationen, die sich durch Salzbildung der freien Säure mit einem der folgenden Amine ableiten: Äthyl­ amin, Diäthylamin, Triäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Mor­ pholin, Lysin, Arginin, Procain, Äthanolamin, Piperazin, N- Methylpiperazin, N-Benzyl-N-methylamin, Diäthanolamin, Äthy­ lendiamin, N, N′-Dibenzyläthyldiamin, N-Methylglucamin und 2- Amino-2-methyl-1-propanol.

Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen For­ mel I sind diejenigen Verbindungen, in denen M ein Wasser­ stoffatom oder ein Natriumkation ist.

Die Verbindungen der Erfindung können aus dem entsprechenden 21-Hydroxysteroidoxazolin der Formel II

und Bernsteinsäureanhydrid hergestellt werden.

Die Veresterung wird in Gegenwart eines organischen Lösungs­ mittels und einer Base als Katalysator durchgeführt. Bei­ spiele für diese Lösungsmittel sind Aceton, Äthylacetat, ha­ logenierte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe, Dime­ thylformamid und Acetonitril.

Zur Herstellung von Salzen mit pharmakologisch verträglichen Kationen kann die freie Säure in üblicher Weise in ein Salz überführt werden. Bei dieser Umsetzung können als organische Lösungsmittel die vorgenannten Lösungsmittel verwendet werden, nämlich halogenierte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe, Aceton, Äthylacetat, Dimethylformamid und Acetonitril. Der be­ vorzugte basische Katalysator ist 4-(N,N-Dimethylamino)- pyridin. Alternativ können basisch reagierende Lösungsmittel, wie Pyridin, Collidin, Picolin und ihre Gemische verwendet werden, die sowohl als Lösungsmittel als auch als basischer Katalysator dienen. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -15 bis 40°C und mit einem stöchiometrischen Überschuß von etwa 0,1 bis etwa 5 Mol des Bernsteinsäureanhydrids über die stöchiometrische Menge durchgeführt. Das Reaktionsge­ misch wird in üblicher Weise aufgearbeitet und das Produkt isoliert. Im allgemeinen wird das Reaktionsgemisch zunächst mit einer verdünnten wäßrigen Säurelösung gewaschen und da­ nach das Endprodukt aus einem Lösungsmittel umkristallisiert. Bei Verwendung basischer organischer Lösungsmittel wird das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Lösung einer Mineralsäure eingegossen, der Feststoff abgetrennt und der erhaltene Ester dadurch gereinigt, daß man ihn in einer wäßrigen alkalischen Lösung auflöst, unlösliche Stoffe durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel ab­ trennt und die alkalische Lösung mit einer verdünnten Mineral­ säure ansäuert und gegebenenfalls die wäßrige Lösung mit einem organischen Lösungmittel extrahiert. Das erhaltene Produkt kann dann zur weiteren Reinigung aus einem Lösungs­ mittel umkristallisiert werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der M ein pharmakologisch verträgliches Kation darstellt, können die Verbindungen unmittelbar durch Neutralisation einer Lösung der freien Säure mit der entsprechenden Base oder dem entsprechenden Carbonat oder Dicarbonat hergestellt werden.

Die Verbindungen der Erfindung zeichnen sich durch eine hohe pharmakologische Wirksamkeit aus. Beispielsweise ist im Carragenin-Ödemtest bei der Ratte (i.v.) der 11β,21-Dihydroxy- 2′-methyl-5′H-pregna-1,4-dieno[17,16-d]oxazolin-3,20-dion-21- bernsteinsäurehalbester (Deflazacort-21-hemisuccinat) 15- bzw. 142mal aktiver als Prednisolon-bernsteinsäurehalbester bzw. Hydrocortison-bernsteinsäurehalbester. Beim Nystadin-Ödemtest (i. v.) und bei Verabfolgung gleich aktiver Mengen an Deflaza­ cort-hemisuccinat, Prednisolon-hemisuccinat und Hydrocortison- hemisuccinat zeigt die Verbindung der Erfindung bei der 48., 72. und 96. Stunde eine länger dauernde antiphlogistische Wirkung als die Vergleichsverbindungen.

Beim Schutz gegen anaphylaktischen Schock und Endotoxin­ schock bei Mäusen wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Sehr günstige Ergebnisse wurden auch bei der Prüfung der Glykogenneubildung in der Leber bei adrenalectomisierten Ratten beobachtet. Deflazacort-hemisuccinat ist etwa 5- bzw. 40mal aktiver als Prednisolon-hemisuccinat und Hydrocorti­ son-hemisuccinat.

Die Untersuchung der mineralocorticoiden Wirkungen bei adrenalectomisierten Ratten ergaben, daß Deflazacort-hemi­ succinat bei Dosen, welche die gleiche pharmakologische Wirkung hervorrufen, das Natrium-Kalium-Gleichgewicht we­ sentlich weniger beeinträchtigt als Prednisolon- oder Hydro­ cortison-hemisuccinat.

Die Verbindungen der Erfindung sind besonders geeignet zur Herstellung von Arzneipräparaten zur parenteralen Gabe, wie sie in der Regel zur Behandlung von Schockzuständen, allergi­ schen Zuständen, als Immunosuppressiva und zur intraartiku­ lären Therapie gegeben werden. Diese Arzneipräparate enthal­ ten ein physiologisch verträgliches wäßriges Verdünnungsmit­ tel, und sie können entweder in Form von Injektionslösungen oder Trockenpräparaten hergestellt werden, die unmittelbar vor der Verwendung mit dem wäßrigen Lösungsmittel versetzt werden. Im erstgenannten Fall kann die Lösung Stabilisatoren und Konservierungsmittel enthalten, wie Thioglycerin, Thio­ glykolsäure, Natriumcitrat und Äthylendiamintetraessigsäure- Dinatriumsalz. Das wäßrige Verdünnungsmittel besteht im all­ gemeinen aus pyrogenfreiem zweifach destilliertem Wasser oder Gemischen aus pyrogenfreiem zweifach destilliertem Wasser und aliphatischen Glykolen, wie Propylenglykol und Poly­ äthylenglykol. Lösungen sind im allgemeinen isoton und weisen den physiologischen pH-Wert auf.

Im Fall von Trockenpräparaten wird der Arzneistoff in der Regel als gefriergetrocknetes, pharmakologisch verträgliches Salz eingesetzt.

Die Menge des Arzneistoffs in der Dosierungseinheit hängt von der Art der verwendeten Verbindung der allgemeinen For­ mel I und der Art der Therapie ab. Im allgemeinen enthalten parenterale Dosierungseinheiten 1 bis 200 mg Arzneistoff. Die Dosierungseinheit für eine intraartikuläre Behandlung enthält geringere Mengen des Arzneistoffs, beispielsweise 1 bis 60 mg, während Dosierungseinheiten für die intramuskuläre, subcutane oder intravenöse Gabe höhere Mengen des Arzneistoffs enthal­ ten, nämlich in der Regel 15 bis 200 mg.

Beispiel 1 Herstellung von 11β,21-Dihydroxy-2′-methyl-5′H-pregna-1,4- dieno[17,16-d]oxazolin-3,20-dion-21-hemisuccinat

Eine Lösung von 9,98 g 11β,21-Dihydroxy-2′-methyl-5′H-pregna- 1,4-dieno[17,16-d]oxazolin-3,20-dion in 70 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei 10°C mit 3,75 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Danach werden 0,305 g p-Dimethylaminopyridin zuge­ geben, und das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur um­ gesetzt. Die Bildung der Titelverbindung kann durch Dünn­ schichtchromatographie an Kieselgelplatten mit einem 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Methanol als Laufmittel verfolgt werden.

Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung zunächst mit 20 ml 1prozentiger wäßriger Salzsäure und danach mit Wasser gewa­ schen, hierauf über Natriumsulfat getrocknet und mit 70 ml Toluol verdünnt. Danach wird das Methylenchlorid abdestilliert. Die Titelverbindung kristallisiert aus. Die erhaltene Sus­ pension wird 2 Stunden auf 0°C abgekühlt. Danach wird das Produkt abfiltriert. Es werden 10,82 g Kristalle erhalten. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck auf 5 bis 10 ml eingedampft. Nach dem Abkühlen wird eine weitere Menge an schmierigen Kristallen erhalten. Das Produkt wird mit einigen ml heißem Toluol digeriert und danach abfiltriert. Es werden nochmals 0,54 g der Titelverbindung erhalten. Die Gesamtaus­ beute beträgt 91% der Theorie. Die Verbindung schmilzt bei 240°C.

Beispiel 2 Herstellung von 11β,21-Dihydroxy-2′-methyl-5′H-pregna-1,4- dieno[17,16d]oxazolin-3,20-dion-21-hemisuccinat

Eine Suspension von 76,9 g fein gemahlenem Bernsteinsäurean­ hydrid in 380 ml wasserfreiem Pyridin wird bei -10°C anteils­ weise mit 76,9 g 11β,21-Dihydroxy-2′-methyl-5′H-pregna-1,4- dieno[17,16-d]oxazolin-3,20-dion versetzt. Nach 30 Minuten wird die Temperatur auf 20°C gebracht, und das Gemisch wird wei­ tere 20 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter eiskalte 10prozentige wäßrige Schwefelsäure gegossen. Der ausgefällte schmierige Feststoff wird abfiltriert und in 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die er­ haltene wäßrige Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird verworfen. Die wäßrige Phase wird sodann mit 10prozentiger Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird zweimal mit jeweils 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene einge­ dampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 200 ml Diäthyläther digeriert und sodann abfiltriert. Es werden 82 g der Titel­ verbindung erhalten. Die Mutterlauge wird zur Trockene einge­ dampft und erneut mit Diäthyläther digeriert. Es werden wei­ tere 8 g der Titelverbindung erhalten. Die Gesamtausbeute be­ trägt 93,5% der Theorie. Die Titelverbindung schmilzt bei 240°C. = +81 (C=0,53% in CHCl₃).

Die Elementaranalyse, das IR-Absorptionsspektrum, das NMR- Spektrum und das Massenspektrum bestätigen die Struktur.

Das Ausgangssteroid vom F. 227 bis 229°C wird durch Hydroly­ se von 98 g des entsprechenden 21-Acetats, gelöst in einem Gemisch aus 1750 ml Methanol und 580 ml Methylenchlorid mit 245 ml 1N Natronlauge während 15 Minuten bei 0°C hergestellt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 1400 ml Methylenchlorid extrahiert. Das organische Lö­ sungsmittel wird abdestilliert und das Produkt durch Umkri­ stallisation aus 300 ml siedendem Aceton unter Zugabe von 150 ml n-Hexan gereinigt.

Das Natriumsalz von Deflazacort-hemisuccinat, das zweckmäßig für Arzneimittel zur parenteralen Gabe verwendet wird, kann durch Suspendieren von Deflazacort-hemisuccinat in Wasser, Neutralisation der erhaltenen Suspension mit der stöchiome­ trischen Menge zweiprozentiger Natronlauge und Gefriertrocknen der erhaltenen Lösung hergestellt werden.

Claims (2)

1. 11β,21-Dihydroxy-2′-methyl-5′H-pregna-1,4-dien[17,16-d]- oxazolin-3,20-dion-21-hemisuccinat und dessen Salze der allgemeinen Formel I in der M Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet.

2. Arzneimittel zur parenteralen Gabe, enthaltend eine Ver­ bindung gemäß Anspruch 1.