DE1921462C3 - Steroid oxazoline, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben ent haltende Arzneimittel - Google Patents
Steroid oxazoline, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben ent haltende ArzneimittelInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
- C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)
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Description
C-R
mittel dehydriert, das erhaltene 4.6-Dien
Teilformel
Teilformel
'N/V
(VI)
mit einem Überschuß an Monoperphthalsäure umsetzt und das erhaltene 6,7-Epoxysteroid in
einem organischen Lösungsmittel mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff in Berührung bringt.
12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen gemäß Anspruch
1 bis 9 als Wirkstoff.
(III)
■5 worin Z Cl und R C1- bis C5-Alkyl oder Phenyl bedeutet.
Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus den in der USA.-Patentschrift 3 413 286 beschriebenen
Steroid-oxazolinen der allgemeinen Formel
CH3
CO
CO
-N.
C-R
Die Erfindung betrifft
meinen Formel I
meinen Formel I
teroid-oxazoline der allge-
CH,
CO
in der R die jeweilige vorstehende Bedeutung hat, über eine Reihe von Verfahrensstufen hergestellt, die
je nach den in die 6-Stellung des Steroidmoleküls einzuführenden Substituenten variieren können. Soll
beispielsweise der Substituent in 6-Steliung eine Methylgruppe sein, so läßt sich die Verbindung gemäß
dem nachstehenden Reaktionsschema herstellen:
O=1
-N.
C-R
worin X CH3 und R Methyl, tert.-Butyl oder Phenyl,
der allgemeinen Formel II
CHO
C-R
worin Y CH3, F, Cl und H und R C1- bis CrAlkyl
Dabei wird die Ausgangsverbindung in einem organischen
Lösungsmittel gelöst und mit einem größeren oder kleineren Überschuß, vorzugsweise der 2- bis
5lachen aquimolaren Menge, an Tri-niederalkyl-orthoformiat
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäurc umgesetzt.
Das auf diese Weise erhaltene 3,5-Dien-3-aikoxyderivat
wird dann mit in Dimethylformamid gelöstem Phosgen in 6-Stellung formyliert und anschließend
zum 4-En-6-methylsteroid reduziert. Um sehr gute Ergebnisse zu erzielen, wird diese Reaktionsstufe vo'zugsweise mit Cyclohexen in Gegenwart von
Palladium auf Aktivkohle als Katalysator durchgeführt.
Das auf diese Weise erhaltene Steroid wird dann gegebenenfalls in das entsprechende 4,6-Dien umgewandelt,
wobei man als Dehydrierungsmittel einen Überschuß eines Chinons,,. B. Chloranil, verwendet.
Soll jedoch der Substituent in 6-Stellung ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Fluoratom sein,
so kann eines der nachstehenden Reaktionsschemen a) oder b) angewendet werden:
Alkyl-O-\A
Halogen
Gemäß dem Verfahren a) wird das 3,5-Dien-3-alk oxysteroid mit einem zur Einführung des Halogen
atoms in uie 6-Stellung geeigneten Mittel, ζ. Β N-Chlorsuccinimid oder Perchlorylfluorid. je nach
dem, ob ein Chlor- oder ein Fluorderivat gewünsch wird, umgesetzt. Diese Reaktionsteilnehmer werder
im Überschuß eingesetzt, und das 4-En-6-halogen
steroid wird in der Regel in hohen Ausbeuten erhalten Manchmal fallt, je nach Wahl des Reaktionsteil
ίο nehmers und der Reaktionsbedingungen, ein Neben
produkt, d. h. das 6n-Isomere, in geringen Mengen an Dann wird die 6^-Form zur 6«-Form isomerisierl
indem man das in einem geeigneten Lösungsmittel z. B. Essigsäure, gelöste Steroid mit Chlorwasserstof
in Berührung bringt. Dann wird gegebenenfalls die Dienisierung in 6-Stellung bewirkt, die sich in der vor
stehend für die Herstellung des 6-Methylsteroids beschriebenen Weise durchführen läßt. Manchmal wire
auch in dieser letzten Verfahrensstufe ein aus den" 1,4,6-Trien bestehendes Nebenprodukt der nachsiehenden
Teilformel
beobachtet. Schließlich wird bei dem Verfahren b) ir
der ersten Stufe eine Dienbildung mit Chloranil ii der vorstehend beschriebenen Weise durchgerührt
Dann wird das 4,6-Dien mit einer mehr als äqui molaren Menge Monoperphthalsäure umge-^tzt unc
dann das auf diese Weise erhaltene, in der 6a, 7a- unc in der 6/i,7//-Form vorliegende 6,7-Epox.id mit ii
Essigsäure gelöster Chlorwasserstoffsäure oder Fluor wasserstoffsäure in Berührung gebracht. Nur da:
6o,7a-Epoxid wird in das Dien umgewandelt, wahrem
die /f-Form in den nacheinander stattfindenden Reini
gungsvorgängen der Endverbindung verworfen wird In den Rahmen dieser Erfindung fallen beispiels
weise die nachstehenden Verbindungen:
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-me\':hyl-[ 17a, 16a-d]-
2'-methyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[ 17«, 16a-d]-2'-äthyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[ 17«, 16a-d]-2'-äthyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[ 17a, 16a-d]-2'-n-butyloxazolin,
Pregna A6-dien-3,20-dion-6-methyl-[ 17a, 16«-d]-
2'-tert-butyloxazolin,
Pregn a-4,t>-dien-3,20-dion-6-met hy l-[ 17a, 16a-d] 2'-pentyloxazoIin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methy'-[ 17a, 16n-d]-
Pregn a-4,t>-dien-3,20-dion-6-met hy l-[ 17a, 16a-d] 2'-pentyloxazoIin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methy'-[ 17a, 16n-d]-
2'-phenyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methy I-[ 17a, i 6a-d]-2'-propyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methy I-[ 17a, i 6a-d]-2'-propyloxazolin,
Preg.<a-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[ 17a, 16a-d]-2'-methyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlnr-[ 17a, 16a-d]-
2'-äthyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[l 7a, 16a· d]-
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[l 7a, 16a· d]-
2'-propyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chIor-[ 17«, 16a-d]-
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chIor-[ 17«, 16a-d]-
2'-butyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor· [ 17a, 16a-d]-2'-tert-butyloxazolin,.
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[ 17n, 16<i-d]-
2'-n-pentyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[ 17«, 16«-d]-
2'-phenyloxazolin, Pregna-l,4,6-trien-3,20-dion-6-chlor-[17(/,16«-d]-2'-methyIoxazolin,
hd]
2'-äthyloxazoIin, Pregna-1,4,6-trien-3,20-dion-6-chlor-[ 17«, 16«-d]-
2'-propyloxazolin, Pregna-l,4,6-trien-3,20-dion-6-chlor-[17«.16a-d]-2'-n-butyloxazolin,
Pregna-l,4,6-trien-3,20-dion-6-chlor-[17(i,l6<i-d]-
2'-tert-butyloxazolin, iO^
]-
2'-n-pentyIoxazoIin, Pregna-1,4,6-trien-3,20-dion-6-chlor-[ 1 7«, 16<i-d>
2'-phenyIoxazolin, Pregna-4,6-difn-3,20-dion-6-fluor-[ 17«, Ϊ 6(i-d]-
2'-methyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-nuor-[17a,16a-d]-2'-äthyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-[ 17«, 16u-d]-
2'-propyloxazolin, Pregna4,6-dien-3,20-dion-6-nuor-[17fi,16a-d]-
2'-n-butyloxazolin, Pregna^ö-dienO^O-dion-o-fluor-Cnri.lo. d]-
2'-tert-bulyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-[l 7(i,l 6a-d]-
2'-n-penty!oxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-f|uor-[17u,l6fi-d]-2
-phenyloxazolin,
Pregn-4-en-J40-dion-6(/-methyi-[ i 7a. i 6d-d]-2'-terl-butyloxazolin,
Pregn-4-en-3,20-dion-6«-mcthyl-[ 17u, 16u-d]-
2'-methyloxazolin,
Pregn-4-en-3,20-d ion-6«-methyl-[ 17u, 16<i-d]-
Pregn-4-en-3,20-d ion-6«-methyl-[ 17u, 16<i-d]-
2'-phenyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 17d, 16d-d]-
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 17d, 16d-d]-
2'-methyIoxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 17«, 16«-d]-
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 17«, 16«-d]-
2'-äthyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 17«, 16«-d]-
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 17«, 16«-d]-
2'-propyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 17«, 16n-d]-
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 17«, 16n-d]-
2'-n-butyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 17«, 16(i-d]-
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 17«, 16(i-d]-
2'-tert-butyloxazoIin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 17«, 16«-d]-
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 17«, 16«-d]-
2'-n-pentyloxazolin,
Pregna-^o-dienO.lO-dion-C 17«, 16«-d ]-
Pregna-^o-dienO.lO-dion-C 17«, 16«-d ]-
2'-phcnyloxazolin.
20 Wie vorstehend erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine therapeutisch wirksame gestagene Wirkung, die durch den bekannten Pincus-Test
(Endocrinology 61, 528, 1957) bestimmt wurde.
In Tabelle I werden die für einige Vertreter der Klasse erhaltenen Ergebi.'sse wiedergegeben, wobei
die zu testenden Arzneimittel auf intramuskulärem und oralem Wege an mit östrogen behandelte, nicht
geschlechtsreife weibliche Kaninchen verabreicht wurden. Es sind die mittleren Werte für den glandularen/
gesamtmucosalen Bereich angegeben (G/M). Bei der oralen Verabreichung wurde Medroxyprogesteronacetai
und bei der intramuskulären Verabreichung wurde Progesteron als Vergleichssubstanz verwendet.
Versuch 1
Pregn-4-en-3,20-dion-6(i-methyl-[l 7a, 16a-d]-2'-methyloxazolin
desgl.
desgl.
Medroxy progesteron Medroxyprogesteron Progesteron
Progesteron
Progesteron
Versuch 2
Pregna-4,6-dicn-3^0-di<->n-6-chlor-[17a,16a-d]-2'-methyloxnzolin
desgl.
desgl.
desgl.
Medroxyprogesteron Progesteron
Versuch 3
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[l 7a,l 6a-d]-2'-methyloxazclin
desgl.
Medroxyprogesteron
Medroxyprogesteron
| Anzahl der | Dosis | i.m. | OS |
| Kaninchen | IO y | ||
| 16Oy | |||
| 4 | 0,045 μg | ||
| 4 | 5Oy | ||
| 4 | 20Oy | ||
| 3 | 0,45 Hg | ||
| 0,15 μ8 | |||
| 5 | 20y | ||
| 5 | 6Oy | ||
| 3 | 38,1 y | ||
| 3 | 12,7 y | ||
| 4 | 100 y | ||
| 4 | 450y | ||
| 4 | 30y | ||
| 4 | 60y , | ||
| 4 | 100 γ j | ||
| 4 | |||
| 4 |
G/M des Uterus
0,362
0,532 0,727 0,373 0,460 0,7/8 0,459
0,517
0,557 C606 0,443 0,454 0,510
0,451
0,616 0,476
309645/309
Fortsetzung
(ο
ίο
| Versuch 4 | Anzahl der | Dosis | im | OS | G/M des | |
| Verbindung | Pregn-4,6-dien-3,20-dion-[ 1-7«, 16r/-d]-2'-met hyloxazolin | Kaninchen | Ulerus | |||
| iesgl. | lOOy | |||||
| Medroxyprogesteron | 3 | 0,09 | 0,458 | |||
| Progesteron | 3 | 100 γ | 0,605 | |||
| 3 | 0.225 | 0,387 | ||||
| 3 | 0,520 |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch eine hohe antiöstrogene Wirkung auf, die nach dem
Dorfman-Test (Dorfman et al Endocrinology 68, [I960]) an Ratten bestimmt wurde. Die mittlere
prozentuale Wachstumshemmung des Uterus wurde nach Wiechert et al Arzneim. Forsch. 17, 1103,
(1967) berechnet. Als Vergleichssubstanz wurde Chlormadionacetat verwendet. In Tabelle 2 werden die
Ergebnisse wiedergegeben.
Versuch 1
Prejpia-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[!7.:,16iid]-2'-mcthy!-
Prejpia-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[!7.:,16iid]-2'-mcthy!-
oxazolin
Chlormadionacetat ... Chlormadionacetat ...
Versuch 2
Pregna-4,6-d ien-3,20-dion-6-chlor-
[17„,16rt-d]-2'-methyl-
oxazolin
Chlormadinonacetat ..
Versuch 3
Pregn-4-en-3,20-dion-6«-methyl-[
17n,l 6«-d]-
methyloxazolin
Chlormadinonacetat ..
Versuch 4
Pregna-4,6-dien-
Pregna-4,6-dien-
[17a,16a-d]-2'-propyloxazolin
Chlormadinonacetat ..
Versuch 5
Pregna-l,4,6-trieno-chlor^O-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin
Chlormadinonacetat
| Anzahl | Dosis |
| der Tiere | s.c. |
| 7 | 4Oy |
| 7 | 4Oy |
| 7 | 624 y |
| 7 | 40>. |
| 7 | 624 y |
| 10 | 4Oy |
| 10 | 25Oy |
| 6 | 4Oy |
| 6 | 4Oy |
| 8 | 20Oy |
| (Mäuse) | |
| 8 | 50Oy |
| (Mäuse) |
Prozen-
tuale
Hemmung
31
20
22 20
43 43
45 8
59
»59
Auf Grund der vorstehend erläuterten Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur
Therapie von gynäkologischen Unregelmäßigkeiten und für die Konzeptionsver hütung geeignet.
Die verschiedenen erfindungsgcmaßen Steroide lassen sich oral oder parenteral verabreichen. Der Wirkstoff
läßt sich in der vorstehend beschriebenen Art oder verbunden mit einem Trägerstoff verabreichen.
Dabei kann jeder in der pharmazeutischen Praxis verwendete Trägerstoff verwandt werden, vorausgesetzt,
daß er mit dem Wirkstoff verträglich ist. Die pharmazeutischen Präparate können in Form von
Tabletten, Pulvern, Kapseln, Elixieren, Sirups oder in anderen für die orale Einnahme geeigneten Formen
vorliegen. Bei Bevorzugung des parenteralen Weges werden sterile, flüssige Verdünnungsmittel, z. B. ein
für den Wirkstoff geeignetes Lösungsmittel, verwandt.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Pregna-4,6-d!en-3,20-dion-6-methy!-(!7a,16n-d)
2-methyloxazolin
2-methyloxazolin
a) Ein Gemisch aus 10 g Pregn-4-en-3,20-dion-(17«,16«-d)-2'-methyloxazolin,
300 ml Dioxan, 9 ml Trimethylorthoformiat und 7,8 g Toluolsulfonsäure wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; dann
wurde es in 2500 ml Wasser geschüttet, das 20 g Natriumbicarbonat enthielt. Es wurde eine Ausbeute
von 9,6 g Pregna - 3,5 - dien - 20 - on - 3 - methoxy-(17r£,16u-d)-2'-methyloxazolin
erzielt; der Schmelzpunkt lag bei 174 bis 176° C.
b) Eine Lösung aus 8,5 g Dimethylformamid in 35 ml Dichloräthan wurde bei 0°C mit einer Lösung
aus 58, 2 ml Dichloräthan, die 5,82 g Phosgen enthielt, versetzt. Nach 15minutigem Rühren wurde das Gemisch
bei einer Temperatur von 15 bis 200C mit einer Lösung aus 8,5 g des vorstehend erhaltenen
Stefuidoxazolins in 38,5 ml Dichloräthan und 0,5 ml
Pvridin versetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde eine
Lösung aus 11,55 g Natriumacetat in 231 ml Wasser zugegeben; das Gemisch wurde noch einige Minuten
gerührt und dann mit Diäthyläther extrahiert Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,
und das Lösungsmittel wurde umer Vakuum abgedampft,
wobei sich ein hauptsächlich aus Pregna-3,5 - dien - 20 - on - 6 - formyl - 3 - methoxy - (17a, 16a - d)-
2'-methyloxazoIin bestehender Rückstand bildete, der nach Umkristallisation aus Methanol bei 213 bis
215° C schmolz; [α]? -55° (c = 1 in CHCl3).
c) Eine Lösung aus 7 g des vorstehenden 6-Formylderivats
in 210 m! wasserfreiem Äthanol wurde mit 21 g Cyclohexen, 1,1 ml Essigsäure und 1,55 g 10%igem
Palladium auf Aktivkohle versetzt Nach 4stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurden nochmals 0,5 g
10%iges Palladium auf Aktivkohle zugegeben; dann
wurde das Gemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, und das FiI-trat
wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde in Benzol gelöst und über
Silicagel Chromatographien, wobei in steigendem Verhältnis mit Benzol—Aceton eluiert wurde. Nach
Eindampfen der mit Benzol—Aceton im Verhältnis
15:1 eluierten Fraktion unter Vakuum wurde ein aus
Pregn - 4 - en - 3,20 - dion - 6« - methyl - (17«,16α - d)-2'-methyloxazolin
bestehender Rückstand erhalten, der nach Umkristallisation aus Diäthyläther—Petroläther
bei 173 bis 176"C schmolz; [«]?" +110°
(c = 1 in CHCl3).
d) Eine Lösung aus 5 g des vorstehenden 6a-Methylsteroids in 100 ml wasserfreiem tert.-Butanol wurde
mit 5 g Tetrachlorchinon (Chloranil) versetzt; das Gemisch wurde 24 Stunden unter Stickstoff auf 60° C
erwärmt. Das überschüssige Chloranil wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform aufgenommen; einige Feststoffe wurden
abfiltriert, die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen und dann unter
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton—Hexan umkristallisiert. Die Ausbeute
betrug 3,8 g Pregn-1,4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-(17a,16a-d)-2'-methyloxazolin.
Der Schmelzpunkt lag bei 213 bis 215°C; [α]? +53° (c = 1 in CHCI3).
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-( 17a, 16a-d)-2'-[iicihy!öXäzc!in
a) Ein Gemisch aus 2 g Pregna-3,5(6)-dien-20-on-3-methoxy-(17a,16a-d)-2'-methy!oxazolin,
das wie in Absatz a) des Beispiels 1 beschrieben hergestellt wurde, aus 70 ml Aceton, 15 ml Wasser und aus 2,8 g
n-Chlorsuccinimid wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen; dann wurde das Aceton unter
Vakuum abdestilliert und das Gemisch mit Wasser verdünnt. Ein aus PiCgn-4-en-3,2O-dion-60-chlor-(17a,
16a-d)-2'-methyloxazolin bestehender Niederschlag wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Der Schmelzpunkt lag bei 103 bis 1050C; [o]ff +57° (c= UnCHCl3).
b) Das auf diese Weise erhaltene Steroid wurde in 30 ml Essigsäure gelöst, und durch diese gekühlte
Lösung wurde 90 Minuten ein Chlorwasserstoffstrom geleitet. Nachdem das Gemisch 2,5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt worden war, wurde zur Entfernung des überschüssigen Chlorwasserstoffs
Stickstoff durch das Gemisch geleitet; anschließend wurde das Gemisch mit 30 ml einer gesättigten wäßrigen
Natriumacetatlösung versetzt und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit wäßrigem
Natriumbicarbonat und Wasser wurde das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, und der
erhaltene Rückstand wurde in Aceton gelöst und durch Zugabe von Hexan ausgefallt
Das so erhaltene Pregn-4-en-3^0-dion-6n-chlor-(I7a,16a-d)-2'-methyloxazolin
schmolz bei 187 bis 189°C; [α]? 123° (c = 1 in CHa3).
c) Eine Lösung aus 1 g des so erhaltenen Prepn-4-en-3,20-aion-6a-cblor-(17a,16a-d)-2'-methyloxazolin
in 25 ml Äthylacetat wurde mit 2 g Chloranil in 5 ml Essigsäure versetzt. Nachdem das Gemisch
10 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt worden war, wurde die Lösung in 100 ml Wasser gegossen.
Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert; der organische Extrakt wurde mit 10%igem, wäßrigem
Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen. Das ιοί sungsmittel wurde zur Trockne verdampft und der
Rückstand aus Diäthyläther umkristallisiert. Das kristalline Produkt besteht aus Pregna-4,6-dion-6
- chlor - (17«, 1 da - d) - 2' - methyloxazolin. Ausbeute:
0,5 g; Schmelzpunkt 241 bis 245°C; [α]? 70° (c = 1 in ίο CHCl3). Als man die Mutterlaugen über Tonerde
chromatographierte, wurde Pregna - 1,4,6 - trien-3,20-dion-6-chlor-(17a,16a-d)-2'-methyloxazolin
erhalten, dessen Schmelzpunkt bei 230 bis 232°C lag; M ff -4° (c = 1 in CHCl3).
15
15
In diesem Beispiel wurde die Verbindung des Beispiels 2 auf einem anderen Weg hergestellt.
a) Eine Lösung aus 3,75 g Pregn-4-en-3,20-dion-(17a,16(i-d)-2'-methyloxazolin
in 70 ml wasserfreiem Butanol wurde mit 4 g Chloranil versetzt. Das Gemisch
wurde 20 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das
Gemisch filtriert; dann wurde das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde
in Methylendichlorid aufgenommen und mit 10%igem, wäßrigem Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen.
Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert,
wobei eine Ausbeute von 3 g Pregna-4,6 - dien - 3,20 - dion - (17n, 16rt - d) - 2' - methyloxazolin
enrielt wurde, dessen Schmelzpunkt bei 210 bis 212° C
lag; [a]? +6O0C= 1 InCHCl3).
b) 3 g dieser Verbindung wurden in 90 ml Methylendichlorid gelöst und mit einer Lösung aus 5 g Monoperphthalsäure
in 100 ml Diäthyläther versetzt. Der Reaktionsverlauf wurde im UV-Spektrum durch Verschwinden
des Maximums bei 282 ηΐμ und durch Erscheinen des Maximums bei 240 πΐμ beobachtet.
Nach 50 Stunden wurde die Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumcarboiiatlösung und mit
Wasser gewaschen, und dann wurde sie unter Vakuum zur Trockne verdampft. Als Rohprodukt wurde
Pregn - 4 - en - 3,20 - dion - 6,7 - epoxy - (17α, 16« - d)-2'-methyloxazolin
erhalten, das mit Diäthyläther zerrieben und aus Aceton umkristallisiert wurde.
c) 1 g der Epoxyverbindung wurde in 50 ml Essigsäure gelöst, und die Lösung wurde mit Chlorwasserstoff
gesättigt. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung in 150 ml Eiswasser gegossen und
durch Zugabe von wäßrigem Natriumcarbonat aul einen pH-Wert von 6,0 eingestellt Nach 15 Minuten
wurde der Niederschlag aufgefangen, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat—Hexan umkristallisiert
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-{17a,16a-d)-2'-phenyloxazolin
a) Ein Gemisch aus 0,5 g Pregn-4-en-3,20-dion
(17a,16a-d>2'-phenyioxazolin, 100 mi wasserfreiei
Benzol 3 ml absolutem Äthanol, 5 ml Triäthylorthc formiat und 2,5 ml einer 3%igen Chlorwasserstofl
lösung in Äthanol wurde 2 Stunden lang auf 70° < erhitzt Nach Abkühlen des Gemisches auf Raun
temperatur wurden 5 ml Pyridin zugegeben; das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und
filtriert. Der Feststoff wurde in Aceton gelöst, mit Wasser ausgefällt und aus Methanol umkristallisiert.
Es wurde Pregna-3,5-dien-20-on-3-äthoxy-(17a,16«-d)-2'-phenyloxazolin
erhalten; Ausbeute: 0,325 g, Schmelzpunkt: 129 bis 1310C; [a]S>
-159° (c = 1 in CHCl3).
b) Ein Gemisch aus 1,2 g Pregna-3,5-dien-20-on-3-äthoxy-(17a,16a-d)-2'-phenyloxazolin,
60 ml Aceton, 12 ml Wasser und 2,7 g n-Chlorsuccinimid wurde
2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das Gemisch in Wasser gegossen mit 10%igem
Natriumhydroxyd neutralisiert, und das Steroid mehrmals mil Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur
Trockne konzentriert. Der aus Pregn-4-en-3,20-dion-6/i
- chlor - (1 Ta, 16« - d) - 2' - phenyloxazolin bestehende
Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert. Die Ausbeate betrug 0,70 g; der Schmelzpunkt lag bei
105 bis 1070C; [a]S" +7" (c = 1 in CHCl3).
c) Ein Gemisch aus 0,6 Pregn-4-en-3,20-dion-6/J-chlor-(17a,16a-d)-2'-phenyloxazolin
in 30 mi Eisessig und 5 ml konzentrierter Salzsäure wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann
wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, mit 10%igem Natriumhydroxyd verdünnt, und das ausgefällte
Steroid durch FiUrieren aufgefangen und mit Wasser gewaschen. Das Ruhprodukt ließ sich durch
Chromatographieren über einer Silicagelsäule reinigen, wobei Diäthyläther als Elutionsmitte! verwandt
wurde. Es wurde eine Ausbeute von 0,35 g Pregn-4 - en - 3,20 - dion - 6« - chlor -(1 7a, 16« - d) - 2' - phenyloxazolin
erzielt, dessen Schmelzpunkt bei 137 bis 1400C lag; [«]:; +36° (c = 1 in CHCl,).
d) Ein Gemisch aus 0,5 g Pregn-4-en-3,20-dion-6a-chlor-(17a,16«-d)-2'-phenyloxazolin
in 25 ml wasserfreiem tert.-Butanol wurde mit 0,5 g Chloranil
versetzt; dann wurde die Lösung 24 Stunden lang unter Stickstoff auf 600C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in
50 ml Chloroform aufgenommen; die unlöslichen Feststoffe wurden abfiltriert, und dann wurde die Chloroformlösung
zuerst mit einer 10%igen Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität
gewaschen; anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurde ein aus Pregna-4,6-dien-3,20
- dion - 6 - chlor - (17a, 16a - d) - 2' - phenyloxazolin
bestehender Rückstand erhalten, der aus Aceton Hexan umkristallisiert wurde. Ausbeute 0,41 g;
Schmelzpunkt 183 bis IgS0C; [a]? +86 (c = 1 in
CHCl3).
Pregnä-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-(17a,16a-d)-2'-methyloxazolin
Ein Perchlorylfluoridstrom wurde bei 10 bis 15° C
so lange in 150 ml Tetrahydrofuran eingeleitet, bis 3,5 g gelöst waren; dann wurden i-.nerhalb von 10 Minuten
10 g in 50 ml Tetrahydrofuran gelöstes Pregna-3,5-dien-3-methoxy-20-on-(17a,16a-d)-2'-mcthyl-
oxazolin, das wie im Beispiel 1, Absatz a) beschrieben hergestellt wurde, langsam zugegeben. Gleichzeitig
wurde eine weitere Menge Perchlorylfluorid in die Lösung eingeleitet, bis eine Gesamtmenge von 7 g
gelöst war. Dann wurden 50 ml Wasser zugegeben,
iS und das Gemisch wurde 2,5 Stunden stehengelassen.
Zur Entfernung des überschüssigen Perchloryl-
fluorids wurde ein Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum
abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet, woraufhin 4,2 g
eines Gemisches aus Pregn-4-en-3,20-dion-6a-(und 6/i)-fluor-( 17a, 16a-d)-2'-methyloxazolin erhalten wurden.
b) Das aus den beiden Epimeren bestehende Geis misch wurde in 40 ml Essigsäure gelöst. Dann wurde
90 Minuten lang bei einer Temperatur von 15" C ein Chlorwasserstoffstrom in die Lösung eingeleitet.
Nach 16 Stunden wurde 15 Minuten lang ein Stickstoffstrom
durch die Lösung geleitet; dann wurden 40 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumacetatlösung
zugegeben, und das Steroid wurde wiederholt mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden
zuerst mit einer Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, und dann
wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 2,4 g Pregn-4
- en - 3,20 - dion - 6a - fluor-(17a, 16a - d) - 2'- methyloxazolin
erhalten wurden, dessen Schmelzpunkt bei 214 bis 216°C lag: [a]>
+118°(c= ImCHCl3).
c) Als man als Ausgangsstoff 2 g Pregn-4-en-3,20
- dion - 6a - fluor - (17a, 16a - d) - 2' - methyloxazolin
nahm und wie im Beispiel 1 d) beschrieben verfuhr, wurden 1,6 g Pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion - 6 - fluor-(17a,16a-d)
- 2'- methyloxazolin erhalten. Schmelzpunkt: 252 bis 254°C; [„]? +65° (c = 1 in CHCl3).
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[ 17o,l 6a-d]-2'-propyloxazolin
Man verfuhr nach Beispiel 2 unter Verwendung der
entsprechenden Ausgangsverbindung und erhielt als
Produkt Pregna-4,6-dien-6-chlor-[17a,16a-d)-2'-pro-
pyloxazolin mit einem Scfinielzpünkt "von 1961 bis
198°C; [α]? +46° (c = 1 in CHCl3).
Claims (11)
1. Steruid-oxazolinc der allgemeinen Formel 1
CH3
CO
CO
C -R
O=,
worin X CH, und R Methyl, tert.-Butyl oder Phenyl,
der allgemeinen Formel Il
-N
C-R
V--o
(Π)
worin Y CH,. F, Cl und H und R C1- bis C5-Alkyl
oder Phenyl und der allgemeinen Forme! III
C-R
(ΙΠ)
worin Z Cl und R C1- bis C5-Alkyl oder Phenyl
bedeutet.
2. Steroid-oxazoline nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Teilformel
CH1
3. Steroid-oxazoline nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Teilformel
4. Steroid-oxazoline nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Teilformel
Cl
5. Pregn - 4 - en - 3,20 - dion - 6« - methyl - (17«,
16a-d )-2 '-methyloxazolin.
6. Pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion - 6 - methyl -(17«,
16«-d)-2'-methyloxazolin.
7. Pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion - 6 - chlor - (1 la,
16«-d)-2'-methyloxazolin.
3. Pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion - 6 - fluor - (17,;,
16«-d)-2' lethyloxazolin.
9. Pre ia-4.6-dien-3.20-dion-6-chlor-(17a.
16n-d)-2 -phenyloxazolin.
10. Verfahren zur Herstellung von Steroidoxazolinen nach Anspruch 1, Formel I oder II,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Steroid-oxazolin der Formel
.N
(IV)
in der R die jeweilige vorstehende Bedeutung besitzt, in Gegenwart von p-ToluoIsulfonsäure in
einem organischen Lösungsmittel mit einem Triniederalkyl-orthoformiat umsetzt, das so erhaltene
3.5-Dien-3-alkoxy-derivat der Teilformel
Alkyl —O
(V)
entweder
a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder der Formel II, w/rin Y einen Methylrest
bedeutet, zwecks Einführung einer Formylgruppe in die 6-Stellung mit Phosgen
in Dimethylformamid in Berührung bringt, das 6-Formylderivat in Gegenwart von Palladium
auf Aktivkohle als Katalysator mit Cyclohexen reduziert und gegebenenfalls das gebildete 6-Methyl-4-en-stcroid mit einer mehr
als äquimolaren Menge Chloranil zu dem entsprechenden 4,6-Dien dehydriert, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin Y ein Fluor- oder ein Chloratom
bedeutet, mit einer mehr als äquimolaren Menge an N-Chlorsuccinimid oder Perchlorylfluorid
in einem organischen Lösungsmittel in Berührung bringt, das gebildete 4-En-6-halogen-derivat in einem organischen
Lösungsmittel mit Chlorwasserstoff behandelt und das erhaltene 6f<-Haloeenisnmerp
mit einer mehr als äquimolaren Menge Chloranil zu dem entsprechenden 4,6-Dien
dehydriert.
11. Verfahren zur Herstellung von Steroidoxazolinen nach Anspruch 1, Formel II. worin Y
ein Fluor- oder ein Chloralom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroidoxazoün
der Formel IV mit einer mehr als äquimolaren Menge Chloranil in einem organischen Lösungsoder
Phenyl und der allgemeinen Formel III
CH3
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