DE1921462B2 - Steroid-oxazoline, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende arzneimittel - Google Patents
Steroid-oxazoline, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende arzneimittelInfo
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Description
mit einem Überschuß an Monoperphthalsäure umsetzt und das erhaltene 6,7-Epoxysteroid in
einem organischen Lösungsmittel mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff in Berührung bringt.
12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen gemäß Anspruch
1 bis 9 als Wirkstoff. worin Z Cl und R C1- bis C5-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus den in der USA.-Patentschrift 3 413 286 beschriebenen
Steroid-oxazolinen der allgemeinen Formel
CH3
.-N
C-R
Die Erfindung betrifft Steroid-oxazoline der allgemeinen
Formel I
C-R
(I)
30 in der R die jeweilige vorstehende Bedeutung hat, über eine Reihe von Verfahrensstufen hergestellt, die
je nach den in die 6-Stellung des Steroidmoleküls einzuführenden Substituenten variieren können. Soll
beispielsweise der Substituent in 6-Stellung eine Methylgruppe sein, so läßt sich die Verbindung gemäß
dem nachstehenden Reaktionsschema herstellen:
45
worin X CH3 und R Methyl, tert.-Butyl oder Phenyl,
der allgemeinen Formel II
C-R
-O
(Π)
65
worin Y CH3, F, Cl und H und R C1- bis C5-Alkyl
Dabei wird die Ausgangsverbindung in einem organischen Lösungsmittel gelöst und mit einem größeren
oder kleineren Überschuß, vorzugsweise der 2- bis 5fachen äquimolaren Menge, an Tri-niederalkyl-ortboformiat
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure umgesetzt.
Das auf diese Weise erhaltene 3,5-Dien-3-alkoxyderivat wird dann mit in Dimethylformamid gelöstem
Phosgen in 6-Stellung formyliert und anschließend zum 4-En-6-methylsteroid reduziert. Um
sehr gute Ergebnisse zu erzielen, wird diese Reaktionsstufe vorzugsweise mit Cyclohexen in Gegenwart von
Palladium auf Aktivkohle als Katalysator durchgeführt.
Das auf diese Weise erhaltene Steroid wird dann gegebenenfalls in das entsprechende 4,6-Dien umgewandelt,
wobei man als Dehydrierungsmittel einen Überschuß eines Chinons, z. B. Chloranil, verwendet.
Soll jedoch der Substituent in 6-Stellung ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Fluoratom sein,
so kann eines der nachstehenden Reaktionsschemen a) oder b) angewendet werden:
Alkyl-
Halogen
Halogen
Gemäß dem Verfahren a) wird das 3,5-Dien-3-alkoxysteroid
mit einem zur Einführung des Halogenatoms in die 6-Stellung geeigneten Mittel, z.B.
N-Chlorsuccinimid oder Perchlorylrluorid, je nachdem,
ob ein Chlor- oder ein Fluorderivat gewünscht wird, umgesetzt. Diese Reaktionsteilnehmer werden
im Überschuß eingesetzt, und das 4-En-6-halogensteroid wird in der Regel in hohen Ausbeuten erhalten.
Manchmal fällt, je nach Wahl des Reaktionsteilnehmers und der Reaktionsbedingungen, ein Nebenprodukt,
d. h. das 6a-Isomere, in geringen Mengen an. Dann wird die 6/i-Form zur 6«-Form isomerisiert,
indem man das in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, gelöste Steroid mit Chlorwasserstoff
in Berührung bringt. Dann wird gegebenenfalls die Dienisierung in 6-Stellung bewirkt, die sich in der vorstehend
für die Herstellung des 6-Methylsteroids beschriebenen
Weise durchführen läßt. Manchmal wird auch in dieser letzten Verfahrensstufe ein aus dem
1,4,6-Trien bestehendes Nebenprodukt der nachstehenden
Teilformel
beobachtet. Schließlich wird bei dem Verfahren b) in der ersten Stufe eine Dienbildung mit Chloranil in
der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt. Dann wird das 4,6-Dien mit einer mehr als äquimolaren
Menge Monoperphthalsäure umgesetzt und dann das auf diese Weise erhaltene, in der 6u, Iu- und
in der 6/i,7/?-Form vorliegende 6,7-Epoxid mit in
Essigsäure gelöster Chlorwasserstoffsäure oder Fluorwasserstoffsäure in Berührung gebracht. Nur das
6a,7a-Epoxid wird in das Dien umgewandelt, während die ß-Fotm in den nacheinander stattfindenden Reinigungsvorgängen
der Endverbindung verworfen wird. In den Rahmen dieser Erfindung fallen beispielsweise
die nachstehenden Verbindungen:
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[17a,16a-d]-
2'-methyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[17a,16a-d]-2'-äthyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[17a,16a-d]-2'-äthyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[ 17a, 16a-d]-2'-n-butyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[ 17«, 16a-d]-
2'-tert-butyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[17u,16a-d]-2'-pentyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[ 17a, 16a-d]-
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[17u,16a-d]-2'-pentyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[ 17a, 16a-d]-
2'-phenyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[17a,16a-d]-2'-propyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[17a,16a-d]-2'-propyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[ 17a, 1
2'-methyloxazolin,
2'-methyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[l 7a, 1
2'-äthyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[17a,16a-d]-2'-propyloxazolin,
iS
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[17a,16a-d]-2'-propyloxazolin,
iS
2'-butyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[17a,16n-d]-2'-tert-butyloxazolin,
2'-n-pentyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[ 17a, 16a-d]-
2'-phenyloxazolin,
gA
2'-methyloxazolin, Pregna-l,4,6-trien-3,20-dion-6-chlor-[17a,16«-d]-
2'-äthyloxazolin, Pregna-l,4,6-trien-3,20-dion-6-chlor-[17u,16a-d]-
2'-propyloxazolin,
Pregna-1,4,6-trien-3,20Klion-6-chlor-[ 17a, 16a-d]-2'-n-butyloxazolin,
Pregna-1,4,6-trien-3,20-dion-6-chlor-[ 1 la, 16«-d]-2'-tert-butyloxazolin,
Pregna-1,4,6-trien-3,20-dion-6-chlor-[ 17a, 16a-d]-
2'-n-pentyloxazolin, Pregna-1 Ao-trien-S^O-dion-o-chlor-C 17a, 16a-d]-
2'-phenyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-[ 17a, 16a-d]-
2-methyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-[ 17U, 16«-d]-
2'-äthyloxazolin,
2'-propyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-[ 17a, 16«-d]-
2'-n-butyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-[ 17a, 16«-d]-
2'-tert-butyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-[17a,16«-d]-
2'-n-pentyloxazolin, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-[ 17a, 16«-d]-
2'-phenyloxazolin, Pregn-4-en-3,20-dion-6a-methyl-[17a,16a-d]-
2'-tert-butyloxazolin,
2-methyloxazolin,
Prcgn-4-en-3,20-dion-6a-methyl-[ 17a, 16a-d]-
2-phenyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 17«, 16a-d]-
2'-methyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion.[17a,16a-d]-
2-äthyloxazolin, :
2'-propyloxazolin,
Pregna^.o-dien-S^O-dion-117a, 16a-d]-
2'-n-butyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[17o,16a-d]-
2'-tert-butyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[17a,16«-d]-
2'-n-pentyloxazolin,
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[17a,l 6a-d]-
2-phenyloxazolin,
Wie vorstehend erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine therapeutisch wirksame
gestagene Wirkung, die durch den bekannten Pincus-Test (Endocrinology 61, 528, 1957) bestimmt wurde.
In Tabelle I werden die für einige Vertreter der Klasse erhaltenen Ergebnisse wiedergegeben, wobei
die zu testenden Arzneimittel auf intramuskulärem und oralem Wege an mit Ostrogen behandelte« nicht
geschlechtsreife weibliche Kaninchen verabreicht wur-
den. Es sind die mittleren Werte für den glandiilaren/
gesamtmucosalen Bereich angegeben [GjM). Blei der
oralen Verabreichung wurde Medroxyprogesjteronacetat und bei der intramuskulären Verabreichung
wurde Progesteron als Vergleichssubstanz verwendet.
| Versuch 1 | Anzahl der | Dosis | im. | OS | G/M des | |
| Verbindung |
Pregn-4-en-3,20-dion-6a-methyl-[l 7a,l 6a-d]-2'-methyl-
oxazolin |
Kaninchen | Uterus | |||
| desgl. | 1Oy | |||||
| desgl. | 4 | 16Oy | 0,362 | |||
| Medroxyprogesteron | 4 | 0,045 μδ | 0,532 | |||
| Medroxyprogesteron | 4 | 5Oy | 0,727 | |||
| Progesteron | 3 | 20Oy | 0,373 | |||
| Progesteron | 0,45 μ8 | 0,460 | ||||
| Versuch 2 | 5 | 0,15 μδ | 0,748 | |||
|
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[l 7a,l 6u-d]-2'-methyl-
oxazolin |
5 | 0,459 | ||||
| desgl. | 2Oy | : | ||||
| desgl. | 3 | 6Oy | 0,517 | |||
| desgl. | 3 | 38,1 y | 0,557 | |||
| Medroxyprogesteron | 4 | 12,7 y | 0,606 | |||
| Progesteron | 4 | 100 y | 0,443 | |||
| Versuch 3 | 4 | 45Oy | 0,454 | |||
| Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-[ 17«, 16a-d]-2'-methyl- oxazolin |
4 | 0,510 | ||||
| desgl. | 30y | |||||
| Medroxyprogesteron | 4 | 6Oy | 0,451 | |||
| 4 | 100 γ | 0,616 | ||||
| 4 | 0,476 |
309516/494
Fortsetzung
| Versuch 4 | Anzahl der | Dosis | i.m. | OS | QiM des | |
| Verbindung | Pregn-4,6-dien-3,20-dion-[17u,16u-d]-2'-methyloxazolin | Kaninchen | Uterus | |||
| desgl. | 100 y | |||||
| Medroxyprogesteron | 0,09 | |||||
| Progesteron | 3 | 100 y | 0,458 | |||
| 3 | 0,225 | 0,605 | ||||
| 3 | 0,387 | |||||
| 3 | 0,520 |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch eine hohe antiöstrogene Wirkung auf, die nach dem
Dorfman-Test (Dorfman et al Endocrinology 68,
[I960]) an Ratten bestimmt wurde. Die mittlere prozentuale Wachstumshemmung des Uterus wurde
nach Wiechert et al Arzneim. Forsch. 17, 1103,
(1967) berechnet. Als Vergleichssubstanz wurde Chlormadionacetat verwendet. In Tabelle 2 werden die
Ergebnisse wiedergegeben.
Versuch 1
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl- [17«,16a-d>2'-methyloxazolin
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl- [17«,16a-d>2'-methyloxazolin
Chlormadionacetat .. Chlormadionacetat ..
Versuch 2
Pregna-4,6-dien-20^ih
[17ra,16<i-d]-2'-methyl-
oxazolin
Chlormadinonacetat ..
Versuch 3
Pregn-4-en-3,20-dion-6a-methyl-[17«,16a-d]-
methyloxa2olin
Chlormadinonacetat ..
Versuch 4
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor- [ l7a,16a-d]-2'-propyl-
oxazolin
Chlormadinonacetat ..
Versuch 5
Pregna-l,4,6-trien-6-chlor-3,20-dion- [17a,16e-d]-2'-methyloxazolin
Chlormadinonacetat .
Anzahl der Tiere
10 10
6 6
8 (Mäuse)
8 (Mäuse)
Dosis
SC.
Prozentuale Hemmung
4Oy
4Oy
624 γ
4Oy 624 y
40y
250y
40y
4Oy
200y 500 y
31
20
22 20
43 43
45 8
59 .59
Auf Grund der vorstehend erläuterten Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur
Therapie von gynäkologischen Unregelmäßigkeiten und für die Konzeptionsverhütung geeignet.
Die verschiedenen erfindungsgemäßen Steroide lassen sich oral oder parenteral verabreichen. Der Wirkstoff
läßt sich in der vorstehend beschriebenen Art oder verbunden mit einem Trägerstoff verabreichen.
Dabei kann jeder in der pharmazeutischen Praxis verwendete Trägerstoff verwandt werden, vorausgesetzt,
daß er mit dem Wirkstoff verträglich ist. Die pharmazeutischen Präparate können in Form von
Tabletten, Pulvern, Kapseln, Elixieren, Sirups oder in anderen für die orale Einnahme geeigneten Formen
vorliegen. Bei Bevorzugung des parenteralen Weges werden sterile, flüssige Verdünnungsmittel, z. B. ein
für den Wirkstoff geeignetes Lösungsmittel, verwandt. Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung
der Erfindung.
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-(17a,16a-d)-2-methyloxazolin
a) Ein Gemisch aus 10 g Pregn-4-en-3,20-dion-(17u,16a-d)-2'-methyloxazolin,
300 ml Dioxan, 9 ml Trimethylorthoformiat und 7,8 g Toluolsulfonsäure
wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; dann wurde es in 2500 ml Wasser geschüttet, das 20 g Natriumbicarbonat
enthielt. Es wurde eine Ausbeute von 9,6 g Pregna - 3,5 - dien - 20 - on - 3 - methoxy-(17a,16a-d)-2'-methyloxazoIin
erzielt; der Schmelzpunkt lag bei 174 bis 176°C.
b) Eine Lösung aus 8,5 g Dimethylformamid in 35 ml Dichloräthan wurde bei 00C mit einer Lösung
aus 58,2 ml Dichloräthan, die 5,82 g Phosgen enthielt, versetzt. Nach 15minutigem Rühren wurde das Gemisch
bei einer Temperatur von 15 bis 20° C mit einer Lösung aus 8,5 g des vorstehend erhaltenen
Steroidoxazolins in 38,5 ml Dichloräthan und 0,5 ml Pyridin versetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt worden war, wurde eine Lösung aus 11,55 g Natriumacetat in 231 ml Wasser
zugegeben; das Gemisch wurde noch einige Minuten
gerührt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,
und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, wobei sich ein hauptsächlich aus Pregna-3,5
- dien - 20 - on - 6 - formyl - 3 - methoxy - (17u, 16a - d)-2'-methyloxazolin
bestehender Rückstand bildete, der nach Umkristallisation aus Methanol bei 213 bis
215° C schmolz; [a]?>
-55° (c = 1 in CHCl3).
c) Eine Lösung aus 7 g des vorstehenden 6-Formylderivats
in 210 ml wasserfreiem Äthanol wurde mit 21 g Cyclohexen, 1,1 mlEssipäure und 1,55 g 10%igem
Palladium auf Aktivkohle versetzt. Nach 4stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurden nochmals 0,5 g
10%iges Palladium auf Aktivkohle zugegeben; dann
wurde das Gemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde nitriert, und das FiI-trat
wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde in Benzol gelöst und über
Silicagel Chromatographien, wobei in steigendem Verhältnis mit Benzol—Aceton eluiert wurde. Nach
Eindampfen der mit Benzol—Aceton im Verhältnis
15:1 eluierten Fraktion unter Vakuum wurde ein aus
Pregn - 4 - en - 3,20 - dion - 6u - methyl - (17α, 16α - d)-2-methyloxazolin
bestehender Rückstand erhalten, der nach Umkristallisation aus Diäthyläther—Petroläther
bei 173 bis 176° C schmolz; [a]g>
+110° (c = 1 in CHCl3).
d) Eine Lösung aus 5 g des vorstehenden 6a-Methylsteroids in 100 ml wasserfreiem tert.-Butanol wurde
mit Sg Tetrachlorchinon (Chloranil) versetzt; das Gemisch wurde 24 Stunden unter Stickstoff auf 600C
erwärmt. Das überschüssige Chloranil wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform aufgenommen; einige Feststoffe wurden
abfiltriert, die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen und dann unter
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton—Hexan umkristallisiert. Die Ausbeute
betrug 3,8 g Pregn-1,4,6-dien-3,20-dion-6-roethyl-(17α,16α
- d) - 2' - methyloxazolin. Der Schmelzpunkt lag bei 213 bis 215° C; [α]ί? +53° (c = 1 in CHCl3).
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-( 17a, 16a-d)-2'-methyloxazolin
a) Ein Gemisch aus 2 g Pregna-3,5(6)-dien-20-on-3-methoxy-(17a,16«-d)-2'-methyIoxazolin,
das wie in Absatz a) des Beispiels 1 beschrieben hergestellt wurde, aus 70 ml Aceton, 15 ml Wasser und aus 2,8 g
n-Chlorsuccinimid wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen; dann wurde das Aceton unter Vakuum abdestilliert und das Gemisch mit Wasser
verdünnt. Ein aus Pregn-4-en-3,20-dion-6/i-chlor-(17a,
16«-d)-2'-methyloxazolin bestehender Niederschlag wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Der Schmelzpunkt lag bei 103 bis 1050C; [o]? +57° (c= 1 in CHCI3).
b) Das auf diese Weise erhaltene Steroid wurde in 30 ml Essigsäure gelöst, und durch diese gekühlte
Lösung wurde 90 Minuten ein Chlorwasserstoffstrom geleitet. Nachdem das Gemisch 2,5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt worden war, wurde zur Entfernung des überschüssigen Chlorwasserstoffs
Stickstoff durch das Gemisch geleitet; anschließend wurde das Gemisch mit 30 ml einer gesättigten wäßrigen
Natriumacetatlösung versetzt und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit wäßrigem
Natriumbicarbonat und Wasser wurde das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, und der
erhaltene Rückstand wurde in Aceton gelöst und durch Zugabe von Hexan ausgefällt.
Das so erhaltene Pregn-4-en-3,20-dion-6a-chlor-(17a,16a-d)-2'-methyloxazolin
schmolz bei 187 bis 189° C; [α] f 123° (c = 1 in CHCI3).
c) Eine Lösung aus 1 g des so erhaltenen Pregn-4-en-3,20-dion-6u-chlor-(17<j,16«-d)-2'-methyloxazolin
in 25 ml Äthylacetat wurde mit 2 g Chloranil in 5 ml Essigsäure versetzt. Nachdem das Gemisch
10 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt worden war, wurde die Lösung in 100 ml Wasser gegossen.
Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert; der organische Extrakt wurde mit 10%igem, wäßrigem
Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen. Das Lö-S sungsmittel wurde zur Trockne verdampft und der
Rückstand aus Diäthyläther umkristallisiert Das kristalline Produkt besteht aus Pregna-4,<f-dion-6
- chlor - (17α,16α - d) - 2' - methyloxazolin. Ausbeute: 0,5 g; Schmelzpunkt 241 bis 245° C; [a] 1S 70" (c '= 1 in
CHCl3). Als man die Mutterlaugen über Tonerde chromatographierte, wurde Pregna - 1,4,6 - trien-3,2O-dion-6-chlor-(17a,16a-d)-2'-methyloxaz0lin
erhalten, dessen Schmelzpunkt bei 230 bis 23201C lag;
[«]? -4° (c = 1 in CHCl3).
In diesem Beispiel wurde die Verbindung des Beispiels 2 auf einem anderen Weg hergestellt. '
a) Eine Lösung aus 3,75 g Pregn-4-en-3,20-dion-(17a,16a-d)-2'-methyIoxazolin
in 70 ml wasserfreiem Butanol wurde mit 4 g Chloranil versetzt. Dis Gemisch wurde 20 Stunden lang unter Stickstoff am
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert; dann wurde das Filtrat unter Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand! wurde in Methylendichlorid aufgenommen und mit 10%igem,
wäßrigem Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuuni entfernt,
und der Rückstand wurde aus Athylacetat umkristallisiert, wobei eine Ausbeute von 3 g Pregna-4,6
- dien - 3,20 - dion - (17α,16α - d) ■ 2' - methyloxazolin
erzielt wurde, dessen Schmelzpunkt bei 210 bis 2120C
lag; [α]?? +60° (c = 1 in CHCl3).
b) 3 g dieser Verbindung wurden in 90 ml Methylendichlorid
gelöst und mit einer Lösung aus 5 g Monoperphthalsäure in 100 ml Diäthyläther versetzt. Der
Reaktionsverlauf wurde im UV-Spektrum durch Verschwinden des Maximums bei 282 ηΐμ und durch
Erscheinen des Maximums bei 240 πνμ beobachtet.
Nach 50 Stunden wurde die Lösung mit einler gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung ur|d mit
Wasser gewaschen, und dann wurde sie unter Vakuum zur Trockne verdampft. Als Rohprodukt wurde
Pregn - 4 - en - 3,20 - dion - 6,7 - epoxy - (Πα,ίβα - d)-2'-methyloxazolin
erhalten, das mit Diäthyläther zerrieben und aus Aceton umkristallisiert wurde.
c) 1 g der Epoxyyerbindung wurde in 50 ml Essigsäure
gelöst, und die Lösung wurde mit Chlorwasser-
stoff gesättigt. Nach 6 Stunden bei Raumtempieratur wurde die Lösung in ISO ml Eiswasser gegossen und
durch Zugabe von wäßrigem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt. Nach 15 Minuten
wurde der Niederschlag aufgefangen, mit Wasser ge-
waschen und aus Äthylacetat—Hexan umkristallisiert.
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-( 17u, 16a-d>
2'-phenyloxazolin
2'-phenyloxazolin
a) Ein Gemisch aus 0,5 g Pregn-4-en-3,20-dion-(17a,16rt-d)-2'-phenyloxazolin,
100 ml wasserfreiem Benzol, 3 ml absolutem Äthanol, 5 ml Triäthylorthoformiat und 2,5 ml einer 3%igen Chlorwasserstofflösung
in Äthanol wurde 2 Stunden lang auf 7O0C erhitzt. Nach Abkühlen des Gemisches auf Raum-
temperatur wurden 5 ml Pyridin zugegeben; das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und
filtriert. Der Feststoff wurde in Aceton gelöst, mit
Wasser ausgefällt und aus Methanol umkristallisiert. Es wurde Pregna-3,5-dien-20-on-3-äthoxy-(17«,16«-d)-2'-phenyloxazolin
erhalten; Ausbeute: 0,325 g, Schmelzpunkt: 129 bis 131°C; [«]?? -159° (c = 1 in
CHCl3).
b) Ein Gemisch aus 1,2 g Pregna-3,5-dien-20-on-3-äthoxy-(17a,16a-d)-2'-phenyloxazolin,
60 ml Aceton, 12 ml Wasser und 2,7 g n-Chlorsuccinimid wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann
wurde das Gemisch in Wasser gegossen mit 10%igem Natriumhydroxyd neutralisiert, und das Steroid mehrmals
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der aus Pregn-4-en-3,20-dion-
6ß - chlor - (17a, 16<i - d) - 2' - phenyloxazolin bestehende
Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 0,70 g; der Schmelzpunkt lag bei
105 bis 107° C; [α] f +7° (c = 1 in CHCl3).
c) Ein Gemisch aus 0,6 Pregn-4-en-3,20-dion-6/3-chlor-(17a,16a-d)-2'-phenyloxazolin
in 30 ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Salzsäure wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann
wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, mit 10%igem Natriumhydroxyd verdünnt, und das ausgefällte
Steroid durch Filtrieren aufgefangen und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt ließ sich durch
Chromatographieren über einer Silicagelsäule reinigen, wobei Diäthyläther als Elutionsmittel verwandt
wurde. Es wurde eine Ausbeute von 0,35 g Pregn-4 - en - 3,20 - dion - 6a - chlor - (17a, 16a - d) - 2' - phenyloxazolin
erzielt, dessen Schmelzpunkt bei 137 bis 1400C lag; [α]? +36° (c = 1 in CHCl3).
d) Ein Gemisch aus 0,5 g Pregn-4-en-3,20-dion-6a-chlor-(17a,16a-d)-2'-phenyloxazolin
in 25 ml wasserfreiem tert.-Butanol wurde mit 0,5 g Chloranil versetzt; dann wurde die Losung 24 Stunden lang unter
Stickstoff auf 60" C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde
zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgenommen; die unlöslichen Feststoffe
wurden abfiltriert, und dann wurde die Chloroformlösung zuerst mit einer 10%igen Natriumhydroxydlösung
und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen; anschließend wurde das Lösungsmittel
abdestilliert. Es wurde ein aus Pregna-4,6-dien-3,20 - dion - 6 - chlor - (17α,16α - d) - 2' - phenyloxazolin
bestehender Rückstand erhalten, der aus Aceton— Hexan umkristallisiert wurde. Ausbeute 0,41 g;
Schmelzpunkt 183 bis 185° C; [α] f +8° (c = 1 in
CHCl3).
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-fluor-(17a,16a-d)-2-methyk)xazolin
Ein Perchlorylfluoridstrom wurde bei 10 bis 150C
so lange in 150 ml Tetrahydrofuran eingeleitet, bis 3,5 g gelöst waren; dann wurden innerhalb von 10 Minuten
10 g in 50 ml Tetrahydrofuran gelöstes Pregna-3,5-dien-3-methoxy-20-on-(17a,16rt-d)-2'-methyl-
oxazolin, das wie im Beispiel 1, Absatz a) beschrieben hergestellt wurde, langsam zugegeben. Gleichzeitig
wurde eine weitere Menge Perchlorylfluorid in die Lösung eingeleitet, bis eine Gesamtmenge von 7 g
gelöst war. Dann wurden 50 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden stehengelassen.
Zur Entfernung des überschüssigen Perchloryl-
fluorids wurde ein StickstofTstrom durch die Lösung geleitet. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum
abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet, woraufhin 4,2 g
eines Gemisches aus Pregn-4-en-3,20-dion-6a-(und 6jS)-fluor-(17a,16a-d)-2'-methyloxazolin erhalten wurden,
b) Das aus den beiden Epimeren bestehende Gemisch wurde in 40 ml Essigsäure gelöst. Dann wurde 90 Minuten lang bei einer Temperatur von 15° C ein Chlorwasserstoffstrom in die Lösung eingeleitet.
b) Das aus den beiden Epimeren bestehende Gemisch wurde in 40 ml Essigsäure gelöst. Dann wurde 90 Minuten lang bei einer Temperatur von 15° C ein Chlorwasserstoffstrom in die Lösung eingeleitet.
Nach 16 Stunden wurde 15 Minuten lang ein Stickstoffstrom
durch die Lösung geleitet; dann wurden 40 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumacetatlösung
zugegeben, und das Steroid wurde wiederholt mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden
zuerst mit einer Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, und dann
wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 2,4 g Pregn-4
- en - 3,20 - dion - 6a - fluor - (17a,16a - d) - 2' - methyloxazolin erhalten wurden, dessen Schmelzpunkt bei
214 bis 216°C lag; [α]? +118° (c = 1 in CHCl3).
c) Als man als Ausgangsstoff 2 g Pregn-4-en-3,20 - dion - 6a - fluor - (17a,16a - d) - 2' - methyloxazolin
nahm und wie im Beispiel 1 d) beschrieben verfuhr, wurden 1,6 g Pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion - 6 - fluor-(17α,16
<ι- d)- T - methyloxazolin erhalten. Schmelzpunkl:
252 bis 2540C; Ca]S" +65° (c = 1 in CHCl3).
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-[17a,16a-d]-2'-propyloxazolin
Man verfuhr nach Beispiel 2 unter Verwendung der
entsprechenden Ausgangsverbindung und erhielt als Produkt Pregna-4,6-dienr6-chlor-[17a,16a-d)-2'-propyloxazolin
mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198°C; [α]|° +46° (c = 1 in CHCl3).
Claims (11)
1. Steroid-oxazoline der allgemeinen Formel I CH3
CO
C-R
— O
(1)
worin X CH3 und R Methyl, tert.-Butyl oder Phenyl,
der allgemeinen Formel II
20
CH3
C=O
,-Ν
C-R
(II)
worin Y CH3, F, Cl und H und R C1- bis C5-Alkyl
oder Phenyl und der allgemeinen Formel III
CH3
C=O
35
-Ν.
C-R
(III)
40
45
worin Z Cl und R C1- bis C5-Alkyl oder Phenyl
bedeutet. 50
2. Steroid-oxazoline nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Teilformel
55
CH3
3. Steroid-oxazoline nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Teilformel
4. Steroid-oxazoline nach Anspruch I, gekennzeichnet durch die Teilformel "?.
5. Pregn - 4 ■ en - 3,20 - dion - 6a - methyl - (17a,
16a-d)-2'-methyloxazolin.
6. Pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion - 6 - methyl - (17α,
16n-d)-2'-methyloxazoIin.
7. Pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion - 6 - chlor - (17«,
16a-d)-2 '-methyloxazolin.
8. Pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion - 6 - fluor - (1 In,
6«-d)-2'-methyloxazolin.
9. Pregna - 4,6 - dien - 3,20 · dion - 6 - chlor - (17«, 16a-d)-2'-pheny loxazolin.
10. Verfahren zur Herstellung von Steroidoxazolinen nach Anspruch 1, Formel 1 oder II,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Steroid-oxazolin der Formel
C-R
(IV)
in der R die jeweilige vorstehende Bedeutung besitzt, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in
einem organischen Lösungsmittel mit einem Triniederalkyl-orthoformiat umsetzt, das so erhaltene
3,5-Dien-3-alkoxy-derivat der Teilformel
(V)
entweder
a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder der Formel II, worin Y einen Methylrest bedeutet, zwecks Einführung einer
Formylgruppe in die 6-Stellung mit Phosgen in Dimethylformamid in Berührung bringt,
das 6-Formylderivat in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator mit
Cyclohexen reduziert und gegebenenfalls das gebildete 6-Methyl-4-en-steroid mit einer mehr
als äquimolaren Menge Chloranil zu dem entsprechenden 4,6-Dien dehydriert, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin Y ein Fluor- oder ein Chloratom bedeutet, mit einer mehr als äquimolaren
Menge an N-Chlorsuccinimid oder Perchlorylfluorid in einem organischen Lösungsmittel in Berührung bringt, das gebildete
4-En-6-halogen-derivat in einem organischen Lösungsmittel mit Chlorwasserstoff behandelt und das erhaltene 6u-Halogenisomerc
mit einer mehr als äquimolaren Menge Chloranil zu dem entsprechenden 4,6-Dien
dehydriert.
11. Verfahren zur Herstellung von Steroidoxazolinen nach Anspruch 1, Formel II, worin Y
ein Fluor· oder ein Chloratom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroidoxazolin
der Formel IV mit einer mehr als äquimolaren Menge Chloranil in einem organischen Lösungsmittel
dehydriert, das erhaltene 4,6-Dien der Teilformel
(VI)
oder Phenyl und der allgemeinen Formel III
CH,
C=O
C-R
— O
i(III)
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