NO130234B

NO130234B -

Info

Publication number: NO130234B
Application number: NO01824/69A
Authority: NO
Inventors: G Nathansohn; G Odasso; Ruggieri P De; U Guzzi
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1968-05-03
Filing date: 1969-05-02
Publication date: 1974-07-29
Also published as: FI46725B; AT290744B; SE366033B; NL146384B; SE366034B; GB1264222A; SE351635B; BE732116A; DE1921462C3; LU58511A1; FI46375B; ES366737A1; BR6908512D0; AT298693B; CH502330A; US3641007A; DE1921462B2; FI46725C; DK125644B; FI46254C

Description

Analogifremgangsmåte tii fremstilling ay progestinisk

virksomme pregn-4-en-3,20-dion-/l7a,16a/-oksazoliner.

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte til fremstilling av progestinisk virksomme pregn-4-en-3,20-dion-/17cx,16o7 -oksazoliner med formelen:

hvor R representerer lavere alkyl og hvor den stiplede linje i ringen B indikerer at en dobbeltbinding eventuelt kan være tilstede i stilling 6. Det er innlysende at når irisen dobbeltbinding er tilstede i stilling 6, så kan substituenten være tilstede i en av de epimere stillinger a og 3.

De forskjellige steroid-oksazoliner fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har uventet høy progestinisk aktivitet, og de fremstilles ved å anvende som utgangsmateriale et steroid-oksazolin, som er beskrevet i US-patent nr. 3.^13.286, og som hai' følgende formel: hvor R er lavere alkyl, gjennom en serie reaksjonstrinn som kan illustreres som følger:

Utgangsforbindelsen blir oppløst i et organisk oppløsnings-middel og omsatt med et mer eller mindre viktig overskudd, fortrinns-vis fra 2 til 5 ekvimolare mengdér av et trilavere alkyl-ortoformiat i nærvær av p-toluensulfonsyre. Det fremstilte 355~dien-alkoksyderi-vat formyleres deretter i stilling 6' ved hjelp av fosgen i dimetylformamid og reduseres deretter til 4-en-6-metyl-steroid-forbindelsen. Por å oppnå de beste resultater er det foretrukket å utføre dette reduksjonstrinn med cykloheksen i nærvær av palladium på trekull som katalysator.

Det oppnådde steroid kan deretter, om ønsket, omdannes til det tilsvarende 4,6-dien med formelen:

ved å anvende som et dehydrogeneringsmiddel et overskudd av et kinon, f.eks. kloranil.

Som nevnt ovenfor har forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse en terapeutisk verdifull progestinisk virkning, noe som ble bedømt ved den velkjente Clauberg-Mc Phail's prøve. Følgende tabell 1 angir resultater oppnådd med representative forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse når disse ble administrert subkutant til estrogen-påvirkende ikke fullt ut-viklede hunkaniner. De oppnådde resultater er angitt i forhold til progesteron administrert subkutant.

De to sist angitte forbindelser er beskrevet i britisk patent nr. 1.077-392.

Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har også meget høy gråd av anti-estrogen aktivitet, noe som.ble bedømt i rotter ifølge Dorfman-prøven (Dorfman et al. - Endocrinology 68, 17 (1960))-. Følgende tabell 2 angir resultater oppnådd som i tabell 1 i forhold til progesteron administrert subkutant.

Den sist angitte forbindelse er beskrevet i britisk patent nr. 1.077-392.

Det fremgår klart av de ovenstående egenskaper at forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i terapien for gynekologiske lidelser og for kontraseptive formål.

Følgende eksempel illustrerer- oppfinnelsen.

E ksempel Pr egna - 4 , 6 - dien ~ 3 , 2 0 - d i on - 6 - me tyl -/ 17 a , l6a - d7 - 2 ' - me ty loksazolin

a) En blanding av 10 g pregn-4-en-3,20-dion-/17a,l6a-d/-2'-metyloksazolin, 300 ml dioksan, 9 ml trimetylortoformiat og 7,8 g

4-toluensulfonsyre ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter heilt over i 2500 ml vann inneholdende 20 g natriumbikarbonat. Utbytte 9, 6 g pregna-3,5-dien-20-on-3-metoksy-/17a,l6a-d7-2'-metyl-oksazolin, smeltepunkt 174°-176°C.

b) En oppløsning av 58,2 ml dikloretan inneholdende 5 >82 g fosgen ble ved 0°C tilsatt en oppløsning av 8,5 g dimetylformamid

i 35 ml dikloretan. Etter omrøring i 15 minutter ble blandingen ved 15°-20°C tilsatt en oppløsning av 8,5 g av det ovennevnte steroidoksazolin i 38,5 ml dikloretan og 0,5 ml pyridin. Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur ble en oppløsning av 11,55 g natriumacetat i 231 ml vann tilsatt, omrøringen ble fortsatt i noen minutter, hvoretter blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum, hvorved man fikk en rest hovedsakelig bestående av pregna-3,5~dien-20-on-6-formyl-3-metoksy-/17a,l6a-d7-2'-metyl-oksazolin som ble rekrystallisert fra metanol, smeltepunkt 213°~ 215°C (oe)<*0> -55° (c = 1 i CHC13).

c) En oppløsning av 7 g av ovennevnte 6-formylderivat i 210 ml vannfri etanol ble' tilsatt 21 g cykloheksen, 1,1 ml eddiksyre

og 1,55 g 10% palladium på trekull. Etter tilbakeløpskoking i

4 timer ble ytterligere 0,5 g 10% palladium på trekull tilsatt og tilbakeløpskokingen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Blandingen ble filtrert, filtratet fordampet til tørrhet i vakuum, resten oppløst i benzen og kromatografert på silisiumdioksydgel, eluert med benzen-aceton■i økende forhold. Ved å fordampe i vakuum den fraksjon som ble eluert med benzen:aceton 15:1, fikk man en rest bestående av pregn-4-en-3,20-dion-6ct-metyl-/ 17a, l6a-d7-2 ' -metyl-oksazolin, som ved krystallisasjon fra dietyleter-petroleter fikk et smeltepunkt på 173°-176°C ( d.)^ ° + 110° (c = 1 i CHC1 ).

d) En oppløsning av 5 g av ovennevnte 6a-metylsteroid i 100 ml vannfri tert-butanol, ble tilsatt 5 g tetraklorkinon (kloranil) og

blandingen ble oppvarmet til 60°C i 24 timer i en nitrogenatmosfære. Overskuddet av kloranil ble frafUtrert, og filtratet ble fordampet

i vakuum til tørrhet. Resten ble oppløst i 100 ml kloroform,

noen faste stoffer frafiltrert, hvoretter oppløsningen ble vasket med vandig natriumhydroksyd og vann og deretter fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra aceton-heksan. Utbytte 3,8 g pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-metyl-/17a,l6a-d7-2'-metyloksa-zolin, smeltepunkt 213°-215°C (a)^° + 53° (c = 1 i CHC1 ).

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av progestinisk virksomme pregn-4-en- 3, 20-dion-/^17a, l6a7-oksazoliner med formelen:

hvor R er lavere alkyl og hvor den stiplede linje representerer eventuelt ytterligere binding i stilling 6, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: hvor R har samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med en trilavere alkylortoformiat i nærvær av p-toluensulfonsyre i et organisk oppløsningsmiddel, det fremstilte 3,5-dien-3~alkoksy-derivat med den partielle formel: bringes i kontakt med fosgen i dimetylformamid, hvorved en formyl-gruppe innføres i stilling 6, det fremstilte 6-formyIderivat reduseres med cykloheksen i nærvær av palladium på trekull som katalysator, og, om ønsket, dehydrogeneres det dannede 6-metyl-it-en-steroid til det tilsvarende 4,6-dien, ved hjelp av en over-ekvimolekylar mengde av kloranil.