NO130234B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO130234B
NO130234B NO01824/69A NO182469A NO130234B NO 130234 B NO130234 B NO 130234B NO 01824/69 A NO01824/69 A NO 01824/69A NO 182469 A NO182469 A NO 182469A NO 130234 B NO130234 B NO 130234B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
ene
diene
lower alkyl
methyl
Prior art date
Application number
NO01824/69A
Other languages
English (en)
Inventor
G Nathansohn
G Odasso
Ruggieri P De
U Guzzi
Original Assignee
Lepetit Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lepetit Spa filed Critical Lepetit Spa
Priority to NO366173A priority Critical patent/NO131029C/no
Priority to NO366273A priority patent/NO131132C/no
Publication of NO130234B publication Critical patent/NO130234B/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J71/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0057Nitrogen and oxygen
    • C07J71/0068Nitrogen and oxygen at position 16(17)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte tii fremstilling ay progestinisk
virksomme pregn-4-en-3,20-dion-/l7a,16a/-oksazoliner.
Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte til fremstilling av progestinisk virksomme pregn-4-en-3,20-dion-/17cx,16o7 -oksazoliner med formelen:
hvor R representerer lavere alkyl og hvor den stiplede linje i ringen B indikerer at en dobbeltbinding eventuelt kan være tilstede i stilling 6. Det er innlysende at når irisen dobbeltbinding er tilstede i stilling 6, så kan substituenten være tilstede i en av de epimere stillinger a og 3.
De forskjellige steroid-oksazoliner fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har uventet høy progestinisk aktivitet, og de fremstilles ved å anvende som utgangsmateriale et steroid-oksazolin, som er beskrevet i US-patent nr. 3.^13.286, og som hai' følgende formel: hvor R er lavere alkyl, gjennom en serie reaksjonstrinn som kan illustreres som følger:
Utgangsforbindelsen blir oppløst i et organisk oppløsnings-middel og omsatt med et mer eller mindre viktig overskudd, fortrinns-vis fra 2 til 5 ekvimolare mengdér av et trilavere alkyl-ortoformiat i nærvær av p-toluensulfonsyre. Det fremstilte 355~dien-alkoksyderi-vat formyleres deretter i stilling 6' ved hjelp av fosgen i dimetylformamid og reduseres deretter til 4-en-6-metyl-steroid-forbindelsen. Por å oppnå de beste resultater er det foretrukket å utføre dette reduksjonstrinn med cykloheksen i nærvær av palladium på trekull som katalysator.
Det oppnådde steroid kan deretter, om ønsket, omdannes til det tilsvarende 4,6-dien med formelen:
ved å anvende som et dehydrogeneringsmiddel et overskudd av et kinon, f.eks. kloranil.
Som nevnt ovenfor har forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse en terapeutisk verdifull progestinisk virkning, noe som ble bedømt ved den velkjente Clauberg-Mc Phail's prøve. Følgende tabell 1 angir resultater oppnådd med representative forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse når disse ble administrert subkutant til estrogen-påvirkende ikke fullt ut-viklede hunkaniner. De oppnådde resultater er angitt i forhold til progesteron administrert subkutant.
De to sist angitte forbindelser er beskrevet i britisk patent nr. 1.077-392.
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har også meget høy gråd av anti-estrogen aktivitet, noe som.ble bedømt i rotter ifølge Dorfman-prøven (Dorfman et al. - Endocrinology 68, 17 (1960))-. Følgende tabell 2 angir resultater oppnådd som i tabell 1 i forhold til progesteron administrert subkutant.
Den sist angitte forbindelse er beskrevet i britisk patent nr. 1.077-392.
Det fremgår klart av de ovenstående egenskaper at forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i terapien for gynekologiske lidelser og for kontraseptive formål.
Følgende eksempel illustrerer- oppfinnelsen.
E ksempel Pr egna - 4 , 6 - dien ~ 3 , 2 0 - d i on - 6 - me tyl -/ 17 a , l6a - d7 - 2 ' - me ty loksazolin
a) En blanding av 10 g pregn-4-en-3,20-dion-/17a,l6a-d/-2'-metyloksazolin, 300 ml dioksan, 9 ml trimetylortoformiat og 7,8 g
4-toluensulfonsyre ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter heilt over i 2500 ml vann inneholdende 20 g natriumbikarbonat. Utbytte 9, 6 g pregna-3,5-dien-20-on-3-metoksy-/17a,l6a-d7-2'-metyl-oksazolin, smeltepunkt 174°-176°C.
b) En oppløsning av 58,2 ml dikloretan inneholdende 5 >82 g fosgen ble ved 0°C tilsatt en oppløsning av 8,5 g dimetylformamid
i 35 ml dikloretan. Etter omrøring i 15 minutter ble blandingen ved 15°-20°C tilsatt en oppløsning av 8,5 g av det ovennevnte steroidoksazolin i 38,5 ml dikloretan og 0,5 ml pyridin. Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur ble en oppløsning av 11,55 g natriumacetat i 231 ml vann tilsatt, omrøringen ble fortsatt i noen minutter, hvoretter blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum, hvorved man fikk en rest hovedsakelig bestående av pregna-3,5~dien-20-on-6-formyl-3-metoksy-/17a,l6a-d7-2'-metyl-oksazolin som ble rekrystallisert fra metanol, smeltepunkt 213°~ 215°C (oe)<*0> -55° (c = 1 i CHC13).
c) En oppløsning av 7 g av ovennevnte 6-formylderivat i 210 ml vannfri etanol ble' tilsatt 21 g cykloheksen, 1,1 ml eddiksyre
og 1,55 g 10% palladium på trekull. Etter tilbakeløpskoking i
4 timer ble ytterligere 0,5 g 10% palladium på trekull tilsatt og tilbakeløpskokingen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Blandingen ble filtrert, filtratet fordampet til tørrhet i vakuum, resten oppløst i benzen og kromatografert på silisiumdioksydgel, eluert med benzen-aceton■i økende forhold. Ved å fordampe i vakuum den fraksjon som ble eluert med benzen:aceton 15:1, fikk man en rest bestående av pregn-4-en-3,20-dion-6ct-metyl-/ 17a, l6a-d7-2 ' -metyl-oksazolin, som ved krystallisasjon fra dietyleter-petroleter fikk et smeltepunkt på 173°-176°C ( d.)^ ° + 110° (c = 1 i CHC1 ).
d) En oppløsning av 5 g av ovennevnte 6a-metylsteroid i 100 ml vannfri tert-butanol, ble tilsatt 5 g tetraklorkinon (kloranil) og
blandingen ble oppvarmet til 60°C i 24 timer i en nitrogenatmosfære. Overskuddet av kloranil ble frafUtrert, og filtratet ble fordampet
i vakuum til tørrhet. Resten ble oppløst i 100 ml kloroform,
noen faste stoffer frafiltrert, hvoretter oppløsningen ble vasket med vandig natriumhydroksyd og vann og deretter fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra aceton-heksan. Utbytte 3,8 g pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-metyl-/17a,l6a-d7-2'-metyloksa-zolin, smeltepunkt 213°-215°C (a)^° + 53° (c = 1 i CHC1 ).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av progestinisk virksomme pregn-4-en- 3, 20-dion-/^17a, l6a7-oksazoliner med formelen:
    hvor R er lavere alkyl og hvor den stiplede linje representerer eventuelt ytterligere binding i stilling 6, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: hvor R har samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med en trilavere alkylortoformiat i nærvær av p-toluensulfonsyre i et organisk oppløsningsmiddel, det fremstilte 3,5-dien-3~alkoksy-derivat med den partielle formel: bringes i kontakt med fosgen i dimetylformamid, hvorved en formyl-gruppe innføres i stilling 6, det fremstilte 6-formyIderivat reduseres med cykloheksen i nærvær av palladium på trekull som katalysator, og, om ønsket, dehydrogeneres det dannede 6-metyl-it-en-steroid til det tilsvarende 4,6-dien, ved hjelp av en over-ekvimolekylar mengde av kloranil.
NO01824/69A 1968-05-03 1969-05-02 NO130234B (no)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO366173A NO131029C (no) 1968-05-03 1973-09-19
NO366273A NO131132C (no) 1968-05-03 1973-09-19

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1602868 1968-05-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO130234B true NO130234B (no) 1974-07-29

Family

ID=11148454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO01824/69A NO130234B (no) 1968-05-03 1969-05-02

Country Status (16)

Country Link
US (1) US3641007A (no)
JP (2) JPS4831109B1 (no)
AT (3) AT298694B (no)
BE (1) BE732116A (no)
BR (1) BR6908512D0 (no)
CH (1) CH502330A (no)
DE (1) DE1921462C3 (no)
DK (3) DK125736B (no)
ES (3) ES366737A1 (no)
FI (3) FI46254C (no)
FR (1) FR2007755A1 (no)
GB (1) GB1264222A (no)
LU (1) LU58511A1 (no)
NL (1) NL146384B (no)
NO (1) NO130234B (no)
SE (3) SE351635B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5767269U (no) * 1980-10-09 1982-04-22

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1482237A (fr) * 1965-04-22 1967-05-26 Lepetit Spa Procédé pour la préparation de stéroïde-[17alpha, 16alpha-d] oxazolines

Also Published As

Publication number Publication date
FI46725B (no) 1973-02-28
AT290744B (de) 1971-06-11
SE366033B (no) 1974-04-08
NL146384B (nl) 1975-07-15
SE366034B (no) 1974-04-08
GB1264222A (no) 1972-02-16
SE351635B (no) 1972-12-04
BE732116A (no) 1969-10-01
DE1921462C3 (de) 1973-11-08
LU58511A1 (no) 1969-07-25
FI46375B (no) 1972-11-30
ES366737A1 (es) 1971-03-16
BR6908512D0 (pt) 1973-02-08
AT298693B (de) 1972-05-25
CH502330A (fr) 1971-01-31
US3641007A (en) 1972-02-08
DE1921462B2 (de) 1973-04-19
FI46725C (fi) 1973-06-11
DK125644B (da) 1973-03-19
FI46254C (fi) 1973-02-12
JPS4831109B1 (no) 1973-09-26
DK123936B (da) 1972-08-21
NL6906302A (no) 1969-11-05
FR2007755A1 (no) 1970-01-09
FI46254B (no) 1972-10-31
ES367584A1 (es) 1971-04-01
ES367585A1 (es) 1971-04-01
JPS4910507B1 (no) 1974-03-11
DK125736B (da) 1973-04-30
AT298694B (de) 1972-05-25
DE1921462A1 (de) 1970-09-17
FI46375C (fi) 1973-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3562260A (en) 2-carbonyl-estratrienes and method of their preparation
HU211080B (en) Process for producing 9(11)-dehydro steroid derivatives
NO128152B (no)
US3704295A (en) Steroido(3,2-c)pyrazoles and preparation thereof
NO128976B (no)
NO130234B (no)
US3642840A (en) Process for the conversion of 3-enol ethers of 3-keto-delta**4-steroids unsubstituted at c4 and c6 to the corresponding 3-keto-delta**4-6-methylene compounds
US3021345A (en) 16alpha, 17alpha-dihydroxypregnen-20-ones and process for preparation of same
US3773758A (en) 7alpha-cyano-17-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid ypsilon-lactone and related compounds
US3459739A (en) 3 - spiro - 3&#39; - diaziridine- and -3&#39;-diazirinederivatives of the androstane and estrane series
US3509135A (en) 3-oxygenated 4&#39;-5 - dihydrospiro(estra-4,9-diene-17,2&#39;(3&#39;h)-furans) and congeners
US2895969A (en) Cyclopentanophenanthrene derivatives
DE2309328A1 (de) 3-keto-7(alpha,beta)-nied.-alkyldelta hoch 5-steroide und verfahren zu ihrer herstellung
US3159643A (en) 6-methylene-3-oxo-delta4 steroids and process for preparation of same
US2791592A (en) 1-methyl estratrienes
US3351639A (en) 17-alkyl-20-keto substituted pregnenes, pregnadienes and methods of preparing the same
US3280114A (en) 17-lowerr alkyl ethers of 6-chloro-delta4, 6-pregnadien-17alpha-ol-3, 20-dione
US3036098A (en) 6-fluoromethyl-17-hydroxy-9, 11-dichloroprogesterones and their 17-esters
US3755303A (en) Steroido(16 alpha, 17 alpha-d)-oxazolines and their preparation
US3401163A (en) Preparation of methylene steroids
US3442891A (en) Steroidal 4,6-dien-3-ones having c6 substituents and process for preparing same
US3158631A (en) Delta2, 4-pregnadiene derivatives
US3325517A (en) Steroid aminoguanidines and their production
US3812105A (en) 19-nor-progesterone derivatives
US3484435A (en) Estra-triene-pyrazoles and a method for their preparation