DE1921462A1 - Steroid-oxazoline,Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung als Wirkstoff in gestagenen Mitteln - Google Patents

Steroid-oxazoline,Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung als Wirkstoff in gestagenen Mitteln

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DE1921462A1
DE1921462A1 DE19691921462 DE1921462A DE1921462A1 DE 1921462 A1 DE1921462 A1 DE 1921462A1 DE 19691921462 DE19691921462 DE 19691921462 DE 1921462 A DE1921462 A DE 1921462A DE 1921462 A1 DE1921462 A1 DE 1921462A1
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Umberto Guzzi
Giangiacomo Nathansohn
Gianfranco Odasso
Pietro De Ruggieri
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
    • C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

RECHTSANWÄLTE
DR JUR DiPUCHEM-WALTERBEIU
1321462
im. H.-J. wow 25,April1969
DR. JUR. HANS CHR. BEiL _..j
FRANKFURT AM MAIM-HOCBSf
Unsere Hr· 15 507
G-ruppo Lepetit S.P.A· Mailand / Italien
Steroid-oxazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung a^s Wirkstoff in gestage-
nen Mitteln
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroid-oxazoline der allgemeinen Formel 9H3
?0
C-R
in der H ein Wasserstoffatora, einen Alkyl- oder Arylrest und X einen Methylrest, ein Pluor- oder ein öhloratom oder im Falle einer Doppelblndung in 6-Stellung auch ein Wasserstoffatom bedeuten. Die gestrichelten Linien in den Hingen A und B zeigen an, dass in der 1- und/oder 6-Stellung eine !Doppelbindung vorliegen kann. Befindet sich in 6-Stellung Doppelbindung, so kann der Substitnent in einer der Stellungen α oder β auftreten,
009836/2212
BAD ORIGINAL
« 2 ■ -
Die erf indungsgemäs'sen Verbindungen werden aus den in der USA-Patentschrift 3 413 286 "beschriebenen Steroid-oxazalinen der allgemeinen Formel OH,
MT. -0
in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest "bedeutet, über eine Reihe von Verfahrensstufen hergestellt, die je nach den in die 6-Stellung des Steroidmoleküls einzuführenden Substituenten variieren können. Soll beispielsweise der Substituent in 6-Stellung eine Methylgruppe sein, so lässt sich die Verbindung gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema herstellen!
O
(Cr
CD
Dabei wird die Ausgangaverbindung in einem organischen Lösungsmittel gelöst und mit einem grosseren oder kleineren Überschuss, vorzugsweise der 2- bis 5-fachen äquimolares Menge, an Tri-niederalkyl-orth-oformiat in Gegenwart vom p-QJoluolaulfonsäüre umgasetat-t 3äü auf aiscr' Weise erhalten® 3,5-Dien-3-alkoxyderivat viird ü-x:
gelcitam Phosgen in 6-Stell'ang ^o
zum 4-En-6-=-methyl3teroid reduziert. TJm eo«^ gut® au erzielen, wird .diese Reduktionsrstufe vorzugsweise
BAD
Cyclohexen in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator durchgeführt«
Der auf diese Weise erhaltene Steroid wird dann gegebenenfalls in das entsprechende 4,6-Dien umgewandelt, wobei man als Dehydrierungsmittel einen Überschuss eines Ohinons, z.B. Chloranil, verwendet.
Soll jedoch, der Substituent in 6~Stellung ein Halogenatomi z.B. ein Chlor- oder Fluoratom sein, so kann eines der nachstehenden Reaktionssehernen a) oder b) angewendet werden:
Halogen
Halogen
Halogen
Gemäss dem Verfahren a 3
mit einem sur linfüferung des Halogenatoms in die 6-Stellung geeigneten MIttel, 2.3. IT—Ghlorsuccinimid oder Perchlorylflubrid, wemi ©nt^sder ein GhIor- oder ein JPluorderivat gewünscht wird, imgesetzt. Dies© Eealctionsteilnehmer werden im Überschuss eingesetzt, und das 4-Sn-6-halogenstoDld wird in der Regel In liohen Ausbeirfcen erhalten» Manchmal fällt, ^e nach ¥alil des Reaktionstsiruiehmers und der Reaktionsbedingungen, ein Hsbenprodukt.j doh0 das 6a-Isomere, in geringen Mengen an. Dann wird- Ais ejSr&omi zur 6a-Porm isomerisiert,
O O Ö B 3 ö / -2 i ;J ^
BAD
indem man das in einem geeigneten lösungsmittel, zeB» Essigsäure, gelöste Steroid mit Chlorwasserstoff in Berührung bringt. Dann wird gegebenenfalls die Dienisierung in 6-Stellung bewirkt, die sich in der vorstehend für die Herstellung des 6-Methylsteroids beschriebenen Weise durchführen lässt» Manchmal wird auch in dieser letzten Verfahrensstufe ein aus dem 1,4»6—Trien bestehendes Nebenprodukt der nachstehenden Teilformel
Hai
beobachtet, Sohliesslich wird bei dem Verfahren b) in der ersten Stufe eine Dienbildung mit Chloranil in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt. Dann wirddas 4»6~Dien mit einer mehr als äquimolaren Menge Monoperphthalsäure umgesetzt und dann das auf diese Weise erhaltene, in der 6aj, Ja- und in der 6ß, Tß-lorm vorliegende 6,7-Epoxid mit in Essigsäure gelöster Chlorwasserstoffsäure oder Fluorwasserstoffsäure in Berührung gebracht. Nur das 6a, 7a-Epoxid wird in das Dien umgewandelt, während die μ—!Form in den nacheinander stattfindenden Reinigungsvorgängen der Endverbindung verworfen wird«
In den Rahmen dieser Erfindung fallen beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
Pregna-4»6-dien-3,20-dion-6~methyl-/T7ffi,1ß«-d7-2'-methyloxazolin Pregna-4i6-dien-3» 20-dion-6-methyl-/T7a,16a~d7""2'-äthyloxazolin P46diJ20di6thl/T716d72'btl oxazolin
Pregna-4,6-dien~3,2ü-dion-6-methyl~/T7aä.16a--dJ™2t-tert»»butyloxazolin
i'regna-4, b-dien-3,20-aion-6-methyl-/T7a, 16a~d7-2 '-pentylf= oxasolin
Pr ;gna-4,6-dien-3,20-6 ion-6-methyl-^T?«, 16a-d7~25 --phenyloxazolin
BADORlGfNAt.
1321462
Pregna-4,6-=·ά1©η·=3» 20~dion-6~methyl-=i/1 Ta9 16a-d7ra2' -propylaxazolin Pregna-1,4S 6-trien—3?20-aion~6-methyl-^T7a516a~d7-28-methyloxa-
Pregna-1,45 6*»trien-3»20-dion-6-methyl~/i 7 et g 16α«α7~2s -a-ehyloxa-
Progna-1,4,6-T..rien~3i 20~dion-6""methyl-/T7a916α-α7~2 s -prop^/loxazoiin Pregna-1,4 1 6-trien—3120-dion~6—metliyi—ffila. ? 16a-d7-2 s -n~butyloxazolin Pr gna-1,4 s G-'fcrien—3»20-dion—6-metiiyl-^i las 16α-ά7~2s -tert-■butyloxazolin Pregna-1, 4> 6-irien-^ 12Q--1 ioii^6""metix3rl~j/T7as 16a~d7-*2 ! -n-pentyloexazolin Pregna»1,4 9 6-trien-3,20-dion-6-methyl-/17« <? 16α-ά7-2-r -phenyloxazolin Pregna-4,6-dien-5i20-dxon-6-ehlor«»/T7tti16ffi«d7-2'-methyloxazolin Pregna-4,6-dien-3»20-dion-6-chlor-/T7a>16a-d7-2'-äth.yloxazolin Pregna-4» 6«»aieri«3 s 20~dion-6=cblor~i/T7c£ f 1 βα«ά7"2J -propyloxazolin
Pregna-4f 6-dien-3f 20-dion~6-ohlor-^T7a»16a-d7-2!-tert«-butyl-
oxazolin Pregna«4» 6-dien-3» 20-di οη-6-ο!ι1οΓ-/Τ7α> 16a<»»d7-2' -n-pentyloxa-
Pregna-4,6-dien~3»20-dion-6-chlor~/T7a,16a-d7-2'-phenyloxazolin Pregna-1,4 f 6-trien~3,20-dion-6-chlor-^T7a,16a-d7-2s »-methyloxa-
Pregna~1,4,6-trien-3j20-clion~6-chlor™/T7ai16a-d7M28«äthyloxa-
Pregna-1,4,6~trien-3,äO-dion"6-chlor-/T7aj16a-d7~2!-propyloxa-
Pregna-1,4,6-trien-3» 20-dion-6-ohlor-2T7a» 16a-d7-2 "'»n-butyloxazolin Pregna-1,4,6-trien-3»20-dion-6-chlor-/T7«,16a-d7-2'-tert-'butyloxazolin Pregna-1,4;6-trien-3f20-dion-6-ohlor-^T7<x»16a-d7~2 f»n-pentyloxazolin
BAD
121462
Pregiia-4, b-dien-3, 2G-dian-S-f luor-A'f 7α, 16a-d7-2Β -msthyloxa-EOl in
Pre.gna-4,6-di-3n-3f 20-dion«5=f luo2?-^T7a916a~fi7~25 -äthyloxa-
Pregna~4*6«dien-3»20-dion-6-fluor-Zt?«, 16α<=ά7=28-propylcocazolin
Pregna-4,6~dien-3 3 20--Ö .ion^S-f l
oxasolin
Pregna-4* 6-aien-3.20-dion„6-fluor~£T7a 916a«d/-=2'-phenyloxagolin Pregn~4-e2i-3,20-dion-6~met.ayl-</1*7cK, 16c~d?~2 c-tart-butyloxazolin ?regn-4-en-3,20-dion-6-ci>-io3i-^T7i£»16α-ο.7·=-25 -tert-toutyloicasolin Pregn~4«en«3,2G~dioj3-6-f I7!or~»/T7ei; 16ffi-d7™2 8-»t
£l 726 -methyloxazolin
S-Bietliyloxasolin
Pregn^-^ii—S s 20^äion-6~l Jaior^/TTa ? 16a—d7~2B -me thyl exa sol in Pregn-4-en-3 9 2C
i 7a
Pregaa-4»6-disn-3} 2O-dioiWT?a 9 16α-α7-28 -me Pregna-4» 6~dien-3»20-dior;-£T7cx916α«ά7-2'
ri-£T7sx91βα-ά7-2 '«-
Pregna-4»6-dien-3»20~di oii-/T?a s 16e-|7~2 Pregna-4 * 6-dien-3,20-dion-^TTa 316aipd7-2' «n-pentyloscazolin Pregna-4»6-dien-3> 2O-dion-^T7a91βατ&7"2'-phenyloxaaolin Pregna-1,4,6-trien-3,20-dion-6-fluor-^Ττ«$ 16a-|7^2B-methyl oxazolin
Pregna-1,4,6-trien-3,20-dion-6-zol in
Pregna™1 $ 4»6-trien-3,20-oxaaolin«
Wie vorstehend erwähnt, besitsssL üla düngen oine tiierapeutiscli vew^roXLz^ Hiit desi
009031/2a 1.2
BAD
der nachstellenden Tabelle I werden die für einige typische Verbindungen erhaltenen Ergebnisse wiedergegeben, wobei die zu tpstcMan iivogeix sit Östrogen- 'behandeltens nicht gesehlechtsreifen weiblichen Kaninchen subcutan und oral verabreicht wurden,, Bis Baten 'beziehen sich auf sucutan verabreichtes Progesterone
Tabelle I
Verbindung .Relative Wirksamkeit (Progesteron
subcutan « 1)
subcutan oral
Pregn-4-en-3,20-dion-6oc-
methyl—ffil^$ 16 a—d7"2s *~
methyloxazolin ™ 50 15
Pregna-4» 6-aien-3,20-dion-
6-methyl~^f 7a,16a-d7-2'-
methyloxazolin "" 55 25
Pregna-4,6-disn-3,20-dion-6~
chlor—/T7a 9 16a—d/-2!-methyl—
oxazolin " 60 30
Die benjapsu$?chten Verbindungen weisen auch eine hohe Antiöstrogen-Wirksanikeit auf t die nach dem Dorf man-Test (Dorfman et al., Sndocrinologie, 68^, 17 (1960) an Ratten bestimmt wurde. In der nachstehenden Tabelle II werden die auf diese Weise erzielten Ergebnisse, die eich wie in Tabelle I auf subcutan verabreichtes Progesteron bezieiien, wiedergegeben«
Tabelle II
V-srbindung Relative Wirksamkeit (Progesteron
subcutan = 1)
subcutan
Pregna-4» 6~aien-3» 20-dion-6-me-
thyl-/T"7a, 16a-d7-2 * -methyloxazolin 16 Pregna-4jG-dien-3,20»dion-6~chlor-/T7a,16a-d7-2'-methyloxazolin 12
Pregna—4»6-dien-3»20-dion-6-eh©lor-
^T7a,16a-d7-2'-propyloxazolin 22
009830/2212
BAD ORlGfNAt
1921
Auf Grund der vorstehend erläuterten Eigenschaften sind die erfindungsgemässen Verbindungen zur Therapie von gynäkologischen Unregelmässigkeiten und für die Konzenptionsverhütung geeignet.
Die verschiedenen erfindungsgemässen Steroide lassen sich oral oder parenteral verabreichen, Der Wirkstoff lässt sich in der vorstehend beschriebenen Art oder verbunden mit einem '-Prägerstoff verabreichen. Dabei kann jeder in der pharmazeutischen Praxis verwendete Trägerstoff verwandt werden, vorausgesetzt, dass er mit dem Wirkstoff verträglich ist» Die ppharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten, Pulvern, kapseln, Elixieren, Sirups oder in anderen für die orale Einnahme geeigneten Formen vorliegen. Bei Bevorzugung des parenteralen Weges werden sterile, flüssige Verdünnungsmittel, ζ„Β, ein für den Wirkstoff geeignetes Lösungsmittel, verwandt.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfin_ dung,
Beispiel 1
Pregna-4» 6-dien-3120-dion-6-methyl-(17a.16a-d)-2'--methyloxazolin
a) Ein Gemisch aus 10 g Pregn-4-en-3,20-dion-(17a,16a-d)-2·- methyloxazolin, 300 ml Dioxan, 9 ml Trimethylorthoformiat und 7,8 g Toluolsulfonsäure wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; dann wurde es in 2500 ml Wasser geschüttet, das 20 g Natriumbicarbonat enthielt, Es wurde eine Ausbeute von 9,6 g Pregna-3,5-dien-20-on-3-methoxy*'( 17a* 16a-d)-28 -methyloxazolir.. erzielt; der Schmelzpunkt lag bei 174 - 176 0,
b) Eine Lösung aus 8,5 g Dimethylformamid in 35 ml Dichior-. äthan wurde bei 00C mit einer Lösung aus 58, 2 ml Dichloräthan,. die 5,82 g Phosgen enthielt, versetzt. Nach 15niinütigem Rühren wurde das Gemisch bei einer Temperatur von 15 - 200C mit einer Lösung aus 8,5 g des vorstehend erhaltenen Steroidosazolins in 38,5 ml Dichloräthan und 0,5 ml Pyridin versetzt. Nachdem das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war,
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wurde eine Lösimg aus 11,5b g Hatriumacetat in 231 ml Wasser zugegeben? das Gemisch wurde noch einige Minuten gerührt und dann mit Diäthyläther extrahiert« ^er organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter·« Vakuum abgedampft p wobei sich ein haiiptsächlich aus Pregna-3, 5-dien»20-on-6~f ormyl»3--methoxy-»( 17a, 16a-d)-2 ^methyloxa,-zolin bestehender Rückstand bildete, der nach Umkristallisation aus iiethanol bei 213 - 2150O schmolz j (a)p° -55° ( c -- 1 in CHCl-),
c) Eine Lösung aus 7 g des vorstehenden 6=»Formyiderivats in 210 ml wasserfreiem Äthanol wurde mit 21 g Oyolohexen, 1,1 ml Essigsäure und 1s 55 g 10bigem Palladium auf Aktivkohle versetzt, lach 4"Stündigem Erhitzen unter Rückfluss wurden nochmals 0,5 g 10biges Palladium auf Aktivkohle zugegeben; dann wurde das Gemisch eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert 9 und das Flltrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde in benzol gelöst und über Silicagel chromatographiert, wobei in steigendem Verhältnis mit Benzol-Aceton eluiert wurde, lach Eindampfen der mit Benzol/Aceton im Verhältnis 15 ι 1 eluierten Fraktion unter Vakuum wurde ein aus Pregn-4-en-3,2Ö~dion-6a-methyl-(17«,16a-d)-2'-mathyloxazoiin bestehender Rücketand erhalten, der nach Umkristallisation aus Diäthyläther-Petroläther bei 173 - 1760C schmolz; (a)|° + 110° (c = 1 in CHCl-),
d) Eine Lösung au3 5 g des vorstehenden βα-Methylsteroids in 100 ml wasserfreiem tert-Butanol wurde mit 5 g Tetrachlorchinon (Chloranil) versetztJ das Gemisch wmde 24 Stunden unter Stickstoff auf 600C erwärmt, -^as überschüssige Chloranil wurde abfiltriert, und das 3?iltrat wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde In 100 ml Chloroform aufgenommen; einige Feststoffe wurden abfiltriert, die Lösung wurde mit wässrigem Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen und dann unter Vakuum zur Trockene eingedampft, Der Rückstand wurde aua Aceton-Hexan umkriatallisiert, Die Auebeute betrug 3,8 g Pregni-4,6«dien-3,20~dion-6-methyl-(17a,16a-d)-2f «methyloxa» zolin. Der Schmelzpunkt lag bei 213 - 2150Oj (α)^° + 53° (o * 1 in GHOl3),
Beispiel 2 .
Pregnä~4,6~dien-3,20~dion--6-ehlor-(17a,16a-d)-2f-methyl-' QXazoJlin '
ä) Ein Gemisch aus 2 g Pregna-^^5(6)-dien~20-on-3-methoxy« ■ (-17^16a-=d)~2s--methyloxyasolin, das wie in Absatztles Beispiels 1 beschriebenen hergestellt wurde, aus 70 ml Aceton, 15 ml ■Wasser und aus 2,8 g n-öhlorsuceinimid wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen! dann wurde das Aceton unter Yakuum abdestilliert.und das Gemisch mit Wasser verdünnt« Ein aus J;)regn_4~en~3,20~>dion-6ß-chlor-( 17«, 16a.d)-2-» -methyloxazolin bestehender Niederschlag wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet« Der Schmelzpunkt lag bei 103 - 105°G| (a)|° + 57° (c =1 in CHCl3),
b) Das auf diese Weise erhaltene Steroid wurde in 30 ml Essigsäure gelöst, und dux-ch diese gekühlte Lösung wurde 90 Min. ein Chlorwasserstoff strom geleitet,, Nach dem das Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde zur Entfernung des überschüssigen Chlorwasserstoffs Stickstoff durch das Gemisch geleitet; anschliessend wurde das Gemisch mit 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumacetatlösung versetzt und dann mit Chloroform extrahierte Nach dem Waschen mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser wiaie das Lösungsmittel unter Yakuum verdampft,und der erhaltene Rückstand wurde in Aceton gelöst und durch Zugabe von Hexan ausgefällt«
Das so erhaltene Pregri-4->en-3,20-dion-6a-chlor-(17eJ16a~d)-2 '-methyloxazolin schmolz bei 187 - 189°G$ (oc)^° 123° (c =1 in CHCl3).
c) Eine Lösung aus 1 g des so erhaltenen Pregn-4-en-3}20-dion-6a-chlor-(i7cti16a-d)-2'-methyloxazolin in 25 ml Ithylacetat wurde mit 2 g Chloranil in 5 ml Essigsäure versetzt» Nachdem · das Gemisch 10 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt worden war, wurde die Lösung in 100 ml Wasser gegosaen» Das Gemisch wurde mit Athylaoetat extrahiert| dor organisch® Extrakt wurde mit 1Obigem, wässrigen Hatritunh^droxyd u&a Wasetr gewaschen. Das Lösungsmittel wurde sur Uroolsa© verdampft und
der Rückstand aus Diäthyläther umkristallisiert» Das kristalline Produkt besteht aus Pregna-4,G-dion-ö-chlor-Cna, 16a-d)-2{~ methyloxazoline Ausbeuteϊ 0,5 g« Schmelzpunkt 241-245 Oj (a)^° 70° (c - 1 in CHOIr,)* Als man die Mutterlaugen über Tonerde Chromatograph! erte, wurde Pregna-1,4ί6-trien~3,20-dion-6-chlor~(17αe16α~d)-2 *"methyloxasolin erhalten, dessen Schmelzpunkt bei 230 - 2320O lag? (a)^° -4° (c = 1 in OHOl5).
Beispiel 3.
In diesem Beispiel -wurde die Verbindung des Beispiels 2 auf einem anderen Weg hergestellt.
a) Eine Lösung aus 3,75 .g Pregn-4-en-3j20-dion-(i7a,16a~d)-2f-methyloxazolin in 70 ml wasserfreiem Butanol -wurde mit 4 g Chloranil versetzt. Das Gemisch -wurde 20 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert; dann wtirde das Filtrat unter Vakuum zur Trockene eingedampfte Der Rückstand wurde in MethyleneiChlorid aufgenommen und mit 10bigem, wässrigen Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus Ithylacetat umkristallisiert, wobei eine Ausbeute von 3 g Pregna-4,6-dien-3,20-dion-(17a,16ad)-2'-methyloxazolin erzielt wurde, dessen Schmelzpunkt bei
210 - 2120C lagi(a)^0 + 60° (c = 1 in CHCl5).
b) 3 g dieser Verbindung wurden in 90 ml Methylendichlorid gelöst und mit einer Lösung aus 5 g Monoperthalsäure in 100 ml Diäthyläther versetzte Der. Heaktionsverlauf wurde im UV-Spektrum durch Verschwinden des Maximums bei 282 mu und durch Erscheinen des Maximums bei 240 mu beobachtet. Nach 50 Stunden wurde die Lösung mit einer gesättigten wässrigen NatriumbicarboHf natlösung und mit Wasser gewaschen, und dann wurde sie unter Vakuum zur Trockene verdampft. Als Rohprodukt wurde Pregn-4-en-3,20-dion-6,7-epoxy-(17a»16a~d)-2'-methyloxazoliri erhalten, das mit Diäthyläther zerrieben und aus Aceton umkristallisiert wurde·
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192146°
c) 1 g der Epoxyverbindung -wurde in 50 ml Essigsäure gelöst, und die Lösung wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 6 Stunden "bei Raumtemperatur wurde die Lösung in 150 ml Eiswasser gegossen und durch Zugabe von wässrigem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellte Nach 15 Minuten wurde der Niederschlag aufgefangen, mit Wasser gewaschen und aus jithylacetat-Hexan umkristallisiert.
Beispiel 4
Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor--(i7a,16a-d)-2l-phenyioxyzolin - ;
* a) Ein Gemisch aus 0,5 g Pregn-4-en-3,20-dion-( 17as i6*-d)-2!- phenyloxazolin, 100 ml wasserfreiem Benzol, 3 ml absolutem Äthanol, 5 ml Triäthylorthoformiat und 2,"5 ml einer 3/^igen Chlorwasserstofflösung in Äthanol wurde 2 Stunden lang auf 700C erhitzt. Fach Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur wurden 5 ml Pyridin zugegeben; das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und filtriert. Der Peststoff wurde in Aceton gelöst, mit Wasser ausgefällt und aus Methanol umkristallisierte Es wurde Pregna-3, 5-dien-20-on-3-äthox3'--( 1 7a, 16a-d)-2 '-phenyloxazolin erhalten; Ausbeute: 0,325 g, Schmelzpunkt: 129 - 1310C; (α)-?0 -159° (c = 1 in CHCl,).
b) Ein Gemisch aus 1,2 g Pregna-3,5-dien-20-$£on-3-äthoxy-(17«»16a—d)-2'-phenyloxazolin, 60 ml Aceton, 12 ml Wasser und 2,7g n-Chlorsuccinimid wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde das Gemisch in Wasser gegossen mit 10bigem Natriumhydroxyd neutralisiert, und das Steroid mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der aus Pregn_4-en-3,20-dion-6ß-chlor-(17a,16a-d)-2»-phenyloxazolin bestehende Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert» Die Ausbeute betrug 0,70 gj der Schmelzpunkt lag bei 105, 1070C; (a)2° + 7° (c = 1 in CHCl5).
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BAD
c) Bin Gemisch aus 0,6 Pregn-4-en-3,20-dion-6f3-chlor-( 17α, 16a-d) 2'-phenyloxazolin in 30 ml Eisessig und '5 ml konzentrierter Salzsäure wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassene Dann wurde das ^emiseh mit Wasser verdaünnt, mit 10bigem iTatriumhydroxyd verdünnt, und das ausgefällte Steroid durch Filtrieren aufgefangen und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt liess sich durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule reinigen, wobei Diäthyläther als Elutionsmittel verwandt wurde, ^s wurde eine Ausbeute von 0,35 g Pregn-4-en-3,20-dion-6a-chlor-(17a,16a-d)~2'-phenyloxazolin erzielt, de ^° (c = 1 in
zielt, dessen Schmelzjjunkt bei 137 - HO0C lag; (a)^° + 36°
d) Sin G-emiach aus 0,5 g Pregn-4-en-3,20-dion-6a-chlor-(17a,16a-d)-2'-phenyloxazolin in 25 ml wasserfreiem tert-Butanol wurde1^^ g Chloranil versetzt; dann wurde die Lösung 24 Stunden lang unter Stickstoff auf 600C erhitzt, Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert, und das trat wurde zur trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgenommen; die unlöslichen Feststoffe wurden abfiltriert, und dann wurde die Chloroformlösung zuerst mit einer 10bigen Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen; anschliessend wurde das Lösungsmittel abde.otilliert. Es wurde ein aus Pregna-4,6-dien-3,20-r)£on-,g_cj1xor_( 17«, 16a-d)-2 '-phenyloxazolin bestehender Rückstand erhalten, der aus Aceton-Hexan umkristallisiert wur_ de. Ausbeute 0,41 g; Schmelzpunkt 183 - 185°C; (a)^° + 8° (c = 1 in CHCl5).
Beispiel 5
Pregnan 6-dien-3,20-dion-6-fluor-(1?a»16α-ά)-2'-methyloxa-
Ein Perchlorylfluoridstrom wurde bei 10 bis 15° C solange in 150 ml 'i'etrahydrofuran eingeleitet, bis 3,5 g gelöst waren; dann wurden innerhalb von 10 Min. 10 g in 50 ml Tetrahydrofurnja gelöstes Pregna-3, 5-dien-3-methox.y-20-on-( 17a, 16a-d>2'-methyloxazQlinj das wie in Beispiel 1, Absatz a) be;;chrio-
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BAÖ
ben hergestellt wurde, langsam zugegebene Gleichseitig wurde eine xveitere Menge Perchlorylfluorid in die Lösung eingeleitet, bis eine Gesamtmenge von 7 g gelöst war. Dann wurden 50 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden stehengelassene
Zur Entfernung des überschüssigen Perchlorylfluorids wurde ein Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde' mit Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet, woraufhin 4,2 g eines Gemisches aus tregn^-en-^^O-dion-öa^-und 6β)~ fluor-(17a»16a-d)-2'-methyloxazolin erhalten wurden»
b) Das aus den beiden Epimeren bestehende Gemisch wurde in 40 ml Essigsäure gelöst. Dann wurde 90 Min, lang bei einer Temperatur von 15 C ein Chlorwasserstoffstrom in die Lösung eingeleitet«
Nach 16 Stunden wurde 15 Minuten lang ein Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet; dann wurden 40 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumacetatlösung zugegeben, und das Steroid wurde Wiederholt mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden zuerst mit einer watriumbicarbonatlö-sung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 2,4 g Pregn-4-en-3,20-dion-6a~fluor-(17a,16a-d)-2f-methyloxazolin erhalten wurden, dessen Schmelzpunkt bei 214 - 2160G lag; (a)S° + 118° (c = 1 in GHCl3).
c) Als man als Ausgangsstoff 2 g Pregn-4-en-3>20-dion-6a-fluor-(17«., 16a-d)-2'-methyloxazolin nahm und wie in Beispiel 1 d beschrieben verfuhr, wurden 1,6 g Pregna-4,6-dien-3,2O-dion-6~ fluor-(17a,16oc-d)-2'-methyloxazolin erhalten» Schmelzpunkts
252 - 2540C; (a)^° + 65° (c = 1 in CHCl,,)„
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BAD ORIGfNAt

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE :
    in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest und X einen Methylrest, ein Fluor- oder ein Chloratom oder im Falle einer Doppelbindung in 6-Stellung auch ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen in der 1 und/oder 6-Stellung darstellen.
    2o Steroid—oxazoline nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Teilformel
    3. Steroid-oxazoline nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Teilformel
    CH.
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    4· Steroid-oxazoline nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Teilformel
    öl
    5„ Steroid-oxazoline nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Teilformel
    β« Pregn-4-en-3,20-dion-6a-methyl-( 17α, 16a—d)—2'—methyloxazolin.
    7. Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-methyl-(T7a»16a-d)~28-methyl oxazolin.
    8« Pregn-4-en-3,20-dion-6a-chlor-(i7a>16a-d)~2l-meth.yloxa-^ zolin«
    9, Pregna-4,6-dien-3,20-dion-5„c}1xor_( 17cxs 16a-d)-2 ä-methyloxazolin,
    1Oo Pregn~4-en-3,20-dion-6a-fluor-( 17a., 16a-d)-2'-methyloxazolin.
    11. Pregna-4,6~dien-3,20-dion»6-fluor-(17ffii16a-d)-2''-methyloxazolin.
    12. Pregn-4-en-3,20-dion-6a-chlor-(17a,16a-d)-2?~phenyloxazo° liiio
    13. Pregna-4,6-dien-3,20-dion-6-chlor-(17a516a-d)-2'-phenyl-, oxazolin, -
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    14« Verfahren zur Herstellung von Steroid-oxazolinen nach Anspruch 1, wobei X der !Formel I einen Methylrest bedeutet und in 1-Stellung keine Doppelbindung vorliegt, dadurch gekennzeichnet ? dass man ein Steroid-oxazolin der Formel
    -.0 ^ G~R 1τ
    in der R die vorstehende Bedeutung besitzt, in Gegenwart von p-Toluolsulfansäure in einem organischen Lösungsmittel mit einem iriniederalkyl-orthoformiat umsetzt, das so erhaltene 3,5-Dien~3-alkoxy-derivat der Teilformel
    III As. X%. J
    Alkyl.
    zwecks Einführung einer Pormylgruppe in die 6-Stellung mit Phosgen in Dimethylformamid in Berührung bringt, das 6-1 derivat in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator mit Cyclohexen reduziert und gegebenenfalls das gebildete 6-Methyl-4-en-steroid mit einer mehr als äquimolaren Menge Chloranil zu dem entsprechenden 4i6~Dien dehydriert,
    15· Verfahren zur Herstellung von Steroid-oxazolinen nach Anspruch 1, wobei X der Formel I ein Fluor- oder ein Chloratom bedeutet und in 1-Stellung keine Doppelbindung vorliegt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid-oxazolin der Formel II in Gegenwart von p-Soluolgulfonsäure in einem organi-
    BAD ORIGINAL
    formel III mit einer mehr als äquimolaren Menge an U-Chlorsuccinimid oder Perchlorylfluorid in einem organischen Lösungsmittel in Berührung bringt, das gebildete 4-En-6-halogen—derivat in einem organischen Ifösungsmittel mit Chlor-■ 'wasserstoff behandelt, und das erhaltene <5a-Halogenisomere gegebenenfalls mit einer mehr als äquimolaren Menge Chloranil zu dem entsprechenden 4»6-I)Ien dehydriert.
    16* Yerfahren zur Herstellung von Steroid-oxazolinen nach Anspruch 1, wobei X der Formel I ein Fluor- oder ein Chlor- f atom bedeutet und In 1-Stellung keine Doppelbindung vorliegt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid-oxazolin der Formel II mit einer mehr als äquimolaren Menge Chloranll in einem organischen lösungsmittel dehydriert, das erhaltene 4,6-Dien der Teilforiael
    mit einem Überschuss an Monoperphthalsäure umsetzt und das erhaltene 6,7-Epoxysteroid in einem organischen Lösungsmittel mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff in Berührung bringt« .
    17· Verwendung der Steroid-oxaaoline nach Anspruch 1 bis 13 als wirksamer Bestandteil von gestagenen Mitteln,
    Für Gruppe- Lepetit S.p,A„
    Mailand / Italien
    BAD ORIGINAL
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