DE2132104A1 - Steroido-[16alpha,17alpha-d]-oxazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien

Steroido-[l6cc, 17a-d]-oxazpline und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroidooxazolinderivate, insbesondere Steroido-[l6ct, 17a-d]-oxazoline der folgenden allgemeinen Formel:

CH₂OR

in der X ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeutet, Y für II (OH) oder 0 steht, oder X und Y zusammen eine weitere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen in der

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9- und 11-Stellung darstellen, R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt und R¹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

In einer in der Gazzetta Chimica Italiana, Bd. 95 (1965), 3. 1338 veröffentlichten Arbeit besehreiben Nathansohn u.a. Pregnano-oxazolinderivate, in denen die Sauerstoff- und Stickstoffatome der Oxazolingruppe entweder eine 17a-, l6a- oder eine 17ß-j 16B-Ko¹TIgUr at ion haben. In beiden Fällen ist jedoch das Sauerstoffatom an das C Atom gebunden, während das Stickstoffatom an das C '-Atom gebunden ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen der Oxazolinring mit dem Ring D des Steroidkerns derart verschmolzen ist, daß als Ergebnis das Stickstoffatom in l6a-Stellung und das Sauerstoffatom in 17a-Stellung steht.

Zur Herstellung dieser Klasse von Verbindungen ist die Einführung einer l6a-Aminogruppe oder ihr äquivalenten Gruppe in den Pregnanring erforderlich. Hierin liegt eine besondere Schwierigkeit, da bisher bekanntlich die Umsetzungen zur Einführung eines entsprechenden Vorläufers der Aminogruppe unerwünschte Verbindungen ergaben. So erhält man beispielsweise mit Azidionen durch Ringöffnung von l6a, 17a-Epoxiden der Pregnanreihe lediglich I6ß-Azidoderivate, während man bei Ringöffnung von ΐ6α, 17a-Epoxiden 17a- und 17ß-Azidoderivate erhält. Es würde nun gefunden, daß ein zweckmäßiges Verfahren zur Einführung einer l6a-Aminogruppe in den Pregnankern über l6ß-Chloraminoverbindungen verläuft. Zu diesem Zweck wird 3ß_s 17ß-Dihydroxy-l6ß-azido-5a-pregnan-ll,20-dion als Ausgangsmaterial verwendet. Diese Verbindung wird nach Diacylierung

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in 3- und 17-Stellung durch Raney-Ni unter Wasserstoffatomsphäre zu dem entsprechenden l6ß-Amino-3ß,17a-dihydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion-3,17~diacylat reduziert. Das I6ß-Aminopregnan wird dann durch Behandlung mit N-Chlorsuccinimid oder t-Butylhypochlorit in die l6ß-Chloraminoverbindung umgewandelt, die nach Erhitzen in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumsalzen organischer Säuren überraschenderweise l6-Acylamido-3ß>17a-dihydroxy-5apregniirt-15-en-ll,20-dion-3-acylat gemäß der folgenden Gleichung ergibt:

=0 ^ OAc — NHCl

AcOK ν Dimethyiformamid AcO

=0 ^ OH

— NHAc

wobei das Symbol Ac für eine Acylgruppe steht.

Während dieser Stufe wird Chlorwasserstoff eliminiert, und die Acylgruppe wandert von dem Sauerstoff- zu dem Stickstoffatom. Gleichzeitig bildet sich eine Doppelbindung zwischen C

15

und C

Das Pregn-15-en-derivat wird nun unter Verwendung von Palladium auf Holzkohle als Katalysator hydriert, und man erhält ein Gemisch von 65-7O % l6a-Amido-derivat und 30-35 % löß-Amido-derivat. Das wechselseitige Verhältnis der beiden Verbindungen wird durch kernmagnetische Resonanzabsorptionsmessungen bestimmt. Die l6a-Amidoverbindung kann

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in reiner Form durch Kristallisation aus Methanol erhalten werden. Die reine cc-Amidoverbindung oder wahlweise das α,β-Gemisch werden dann zyklisiert, indem man eine Lösung der Verbindung oder des Gemisches in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, am Rückfluß behandelt.

Wird das α,β-Gemisch verwendet, so weist die Trennung der Steroido-[l6a, 17a-d]-oxazoline keine besonderen Schwierigkeiten auf, da lediglich das α-Isomere zyklisiert wird, während das l6ß-Amidosteroid praktisch unverändert bleibt. Die reinen Steroido-[l6a, 17a-d]-oxazoline werden in diesem Fall durch Chromatographie der Lösung des rohen Gemisches über Silikagel erhalten. In dem folgenden Schema wird die Stufe des Ringschlusses zusammengefaßt.

O,

Die Reduktion der 11-Keto- zu der 1Iß-Hydroxygruppe wird dann leicht unter Verwendung von Natriumborhydrid durchgeführt, wobei die 20-Ketogruppe vorher dadurch geschützt werden muß, daß man sie nach einem der üblichen Verfahren in das entsprechende Semicarbazon verwandet. Während der Reduktionsstufe wird die Hydrolyse der 3ß-Acyloxy- gruppe durch die stark basische wäßrige Natriumborhydrid-

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lösung begünstigt.

Das llß-Hydroxy-20-ketopregnan-[l6a, 17a-d]-oxazolinsemicarbazon wird durch Behandlung mit Salzsäure hydrolysiert. Unter diesen Bedingungen findet gleichzeitig eine Eliminierungsreaktion statt₃ wobei zwischen der 9- und 11-Stellung eine Doppelbindung gebildet wird. Der Verlauf der Umsetzung wird in dem nachfolgenden Schema erläutert:

H.

—N'

Diese letztere Verbindung wird durch Jodierung des

21
C -Atoms in Gegenwart von Calciumoxid und Azo-bis-isobutylronitril und anschließenden Austausch des Jodatoms durch ein Acetation in Gegenwart von Triäthylamin in das entsprechende 21-Acetat umgewandelt. Das so erhaltene 3,21-Dihydroxy-5a-pregn-9-(ll)-en-20-on-[l6oc, 17a-d3-2^f mc;thyloxazolin-21-acetat wird nun mit Chromsäure zu dem entsprechenden 3-Ketoderivat oxidiert, das nach Bromierung in 2- und 4-Stelluns und Behandlung mit Lithiumcarbonat in Gegenwart von LithiumjDromid unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel in das entsprechende !,^^(Ilj-Pregnatrienderivat umgewandet wird.

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CH₂OOCCH₃ C=O

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 9a-Halogenllß-hydroxyderivaten besteht darin, daß man

a) die l,4,9(H)-Trienverbindung einer Behandlung mit N-Bromacetamid unterwirft und so das 9Oc-Brom-llß-hydroxysteroid erhält,

,b) diese Substanz mit Kaliumacetat in einem wasserfreien Lösungsmittel dehydrohalogeniert und

c) das so erhaltene 9ß»Hß-Epoxysteroid zwecks Ringöffnung mit Fluorwasserstoff behandelt.

Die drei vorstehend erwähnten Stufen werden über Umsetzungen durchgeführt, die allen auf dem Gebiet der Steroide arbeitenden Chemikern bekannt sind. Repräsentative Substanzen, die nach einem oder mehreren der in der Vorstehenden Beschreibung erläuterten Verfahren hergestellt werden können, sind:

-1,4-Pregnadien-9ct-f luor- llß, 2 l-diol-3,20~dion-£ Ι6α, 17a.-d]-2-methyloxazolin.

-1,4-Pregnadien-9a-fluor-llß,2l-diol-3 ₃ 20-dion-[16a, 17«- d"J-2'-methyloxazolin-21-acetat.

-l,ⁱi-Pregnadien-9a-flior-llß-21-diol-3,20-dion-ri6a, 17ad]-2'-äthyloxazolin.

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-d]-2 *-äthyloxazolin-21-acetat.

-1,4-Pregnadien-9a-fluor-llß,2l-diol-3,20-dion-[16a,17a-

d]-2·-butyloxazolin.

d]-2'-butyloxazolin-21-acetat.

-l,4-PΓegnadien-9α-fluoΓ-21-ol-3»ll,20-tΓion-Cl6α,17α-d]-2'-methyloxazolin.

-l,4-Pregnadien-9a-fluor-21-ol-3,H,20-trion-[l6a,17a-d]-2^f-methyloxazolin-21-acetat.

-1,4-Pregnadien-9a-fluor-21-ol-3,11-20-trion-C16a,17a-d3-2'-äthyloxazolin.

-l,4-PΓegnadien-9a-fluoΓ-21-ol-3,ll,20-tΓion-Cl6a,17a-d3-2^f-äthyloxazolin-21-acetat.

-l,4-PΓegnadien-9α-fluor-21-ol-3,ll,20-tΓion-Cl6α,17α-d3-2'-butyloxazolin.

-l,4-Pregnadien-9a-fluor-21-01-3*11-20-trion-[l6a,17a-d]-2'-butyloxazolin-21-acetat.

-l,4-Prega^idien-ll,21-diol-3,20-dion-Cl6a,17a-d]-2^t-methyloxazolin-21-acetat.

-l,4-Pregnadien-ll,21-diol-3,20-dion-[l6a-17a-d]-2^I-äthyloxazolin-21-acetat.

-l,4-Pregnadien-ll,21-diol-3,20-dion-[l6a-17a-d]-2'-butyloxazolin-21-acetat.

-l,4-Pregnadien-21-ol-3,ll,20-trion-Cl6a-17a-d]-2'-methyloxazolin.

-l,4-Pregnadien-21-ol-3,ll,20-trion-Cl6o-17a-d]-2^t-butyloxazolin.

Alle erfindungsgeraäßen Verbindungen und insbesondere diejenigen, bei denen ein 9a-Pluorsubstituent anwesend ist,
weisen einen hohen Grad einer entzündungshemmenden Wirkung in Verbindung mit einer geringen Toxizität auf.

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Es wurde gefunden, daß l,4-Pregnadien~9a-fluor-Ilß,21-diol-3»20-dion-[l6a,17a-d]-2^l-methyloxazolin-21-acetat besonders wirksam in dieser Beziehung war und eine Wirksamkeit bei dem an Ratten vorgenommenen Granulomkügelchen-Test aufwies, die zehnmal höher war als die Wirksamkeit von Hydrocortison.

Die antigranulome Wirksamkeit wurde an nebennierenlosen Ratten nach oraler Verabreichung einer Dosis von 0,30 mg/kg der Droge ausgewertet. Es wurde festgestellt, daß unter diesen Bedingungen das Granulom um etwa 30 % zurückging, während 3 mg/kg Hydrocortison die Granulombildung um 32 % verringerte.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ferner eine glucorticoide Wirksamkeit. Bei einigen repräsentativen Experimenten, die nach dem von Olson u.a. (Endocrinology, Bd. 35, S. 40, 1944) beschriebenen Verfahren durchgeführt wurden, wurde gefunden, daß 50 Mg/Ratte s.c. an l,4-Pregnadien-9a-fluor-llß-21-diol-3,20-dion-[l6a,17ad]-2^f-methyloxazolin-21-acetat das Leberglycogen von einem Wert von etwa 1-2 auf etwa 17-I8 erhöhte. Die Werte wurden in mg Glucose pro 100 g Körpergewicht der RaJbten ausgedrückt«

Die anderen Verbindungen der Klasse zeigten ebenfalls eine vergleichbare Wirksamkeit.

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1 5α-ΡΓ6κη8η-ΐ6α,17α-βροχν·3β-01-11»20-αίοη Zu einer Lösung von 150 g 5a-Fregn-l6-en-3ß-01-ll,20-dion

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-3-propionat in 3500 ml tert-Butanol wurden 75 g KOH • (in 600 ml Wasser gelöst) gegeben, und das Gemisch wurde zwei Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß behandelt. Nach dem Kühlen wurden 450 ml Wasserstoffperoxid (35,5 Gevi.-%/Vol.) zugegeben, und das Gemisch wurde sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Essigsäure bis zur neutralen Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aufgefangen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 13^,5 g (100 %); Schmelzpunkt = 177 - 178°C.

Beispiel 2 5a-Pregnan-l6ß-azido-3ß,17ß-diol-ll.20-dion

Ein Gemisch von 50 g 5a-Pregnan-l6a,17a-epoxy~3ß-01-ll, 20-dion, 400 ml Dimethylformamid, 7,15 g H₂SO^, 80 ml Wasser und 75 g Natriumazid wurde zwei Stunden am Rückfluß behandelt und - während es noch heiß war - mit 300 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit 17OO ml Wasser versetzt. Nach einstündigem Rühren wurde der Niederschlag aufgefangen und getrocknet. Man erhielt eine Ausbeute von 52 g (92 %) eines Produkts mit einem Schmelpunkt bei 221 - 223°C, das eine ausreichende Reinheit für die anschließende Verfahrensstufe besaß. Eine reine Probe hatte einen Schmelzpunkt bei 229 - 231°C; Ca]^⁰ + 114,3° (CHCl₃).

Beispiel 3 5a-Pregnan-l6ß-azido-3ß,17a-diol-ll,20-dion 3,17-diacetat

Ein Gemisch von 250 g des verstehend erhaltenen rohen I6ß-Azidosteroids, 700 ml Essigsäure, 550 ml Essigsäureanhydrid und 37 g p-Toluolsulfonsäure wurde 75 Minuten auf einem Wasserbad erhitzt und anschließend in 4000 ml Wasser gegossen. Das aufgefangene Diacetat wurde aus Ätha nol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 216 g (71 %)>

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Schmelzpunkt = 204 - 2O6°C; M^ + 37,5° (CHCl,).

Beispiel 4 5a-Pregnan-l6ß-amino-3ß,17a-diol-ll,20-dion-3,17-diacetat

Ein Gemisch von 300 g des vorstehenden Diacetats, 10 000 ml Äthylacetat und 300 g Raney-Nickel wurde fünf Stunden lang unter einem Stickstoffstrom hydriert; anschließend wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde auf ein Volumen von etwa 800 ml eingedampft. Der Niederschlag wurde aufgefangen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 205 g (72 %); Schmelzpunkt = 191 - 195°C; M^⁰ + 22 (CHCl₃).

Beispiel 5 5a-Pregnan-l6ß-chloramino-3ß,17a-diol-11,20-dion-3,17-diacetat

Ein Gemisch von 162 g des l6ß-Aminosteroids, 2600 ml Di chlorine than und 55 g N-Chlorsuccinimid wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert.

Das Piltrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die

u
66,3° (CHCl₃).

Ausbeute betrug 135 g (78 %); Schmelzpunkt = 176 - l82°C;

Beispiel 6 5a-Pregn-15-en-l6-acetamido-3ß,17a-diol-ll₉ 20-dion-3-acetat

Ein Gemisch von 55 g der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung, 40,5 g Kaliumacetat und 500 ml Dimethylformamid wurde während einer halben Stunde unter Stickstoff erhitzt, auf etwa 40°C abgekühlt und mit 2500 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde aufgefangen, gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 25 g (49 %); Schmelzpunkt = 241 - 245°.C; ^

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41,3° (CHOI,).

Beispiel 7 5a-Pregnan-l6a-acetamido-3ß,17a-diol-ll,20-dion-3-acetat

Ein Gemisch von 50 g Sa
diol-lJ,20-dion-3-acetat und 12,5 g 1Ö JS-igem Palladium auf Holzkohle in 2000 ml Essigsäure wurde 3,5 Stunden hydriert und anschließend filtriert. Das Piltrat wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat behandelt, aufgefangen, gewaschen und getrocknet. Das aus einem Gemisch der l6a- und l6ß-Acetamidoderivate bestehende rohe Produkt wurde in 1200 ml heißem Methanol gelöst und filtriert; das Piltrat wurde auf etwa 700 ml konzentriert und gekühlt. Die Ausbeute betrug 24 g (48 %); Schmelzpunkt - 242 - 246°Cj Ca^⁰ 14,5° (CHCl₃).

Beispiel 8 5a-Pregnan-3ß-01-11,20-dion-[16a,17a-d]-2»- methyloxazolin-3-acetat

Ein Gemisch von 21,4 g 5a-Pregnan-l6a-äcetamido-3ß,17adiol-ll,20-dion-3-acetat, 10,7 g p-Toluolsulfonsäure, 110 ml Chloroform und 1100 ml Benzol wurde so lange gekocht, bis 200 ml der Flüssigkeit überdestilliert waren; anschließend wurde das Gemisch eine Stunde am Rückfluß behandelt und schließlich zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute betrug 12,5 g (6l %); Schmelzpunkt = 273 - 276⁰C; Ca]p° + 93,6° (CHCl₃).

Beispiel 9 5a-Pregnan-3ß-ol-ll,20-dion-[l6a,17a-d]-

2' -methyloxazolin^-acetat^O-Bemicarbazon

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Eine siedende Lösung von 70 g 5a-Pregnan-3ß-01-ll,20-dion-[l6a,17a-d]-2'-methyloxazolin-3-acetat in 2000 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 56 g Semicarbazid-hydrochlorid in 41,3 ml Pyridin und 350 ml Wasser versetzt, und das Gemisch wurde zwei Stunden am Rückfluß behandelt. Nach dem Eindampfen zur Trockne und Zugabe von 2000 ml Wasser wurden die Peststoffe aufgefangen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 77 g (97 %).

Beispiel 10 5a-Pregnan-3ß,llß-diol-20-on-[l6a,17cc-d]-

2^t-methyloxazolin-20-semicarbazon

Eine Lösung von 77 g des vorstehend erhaltenen Semicarbazons in 2000 ml Äthanol, die erwärmt und bei 60°C in einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, versetzte man mit einer Lösung von 33 g Kaliumbicarbonat in 330 ml Wasser und anschließend nach und nach mit 20 g Natriumborhydrid. Nach einer iJO-minütigen Rückflußbehandlung wurden weitere 20 g Natriumborhydrid zugegeben und die Rückflußbehandlung zwei Stunden lang fortgesetzt. Nach dem Kühlen wurden 210 ml Essigsäure allmählich zugegeben, und das Äthanol wurde abdestilliert. Die zurückgebliebene wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, und der Niederschlag wurde aufgefangen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 55 g (78 50.j Schmelzpunkt = 256 - 257⁰C.

Beispiel 11 5<x-Pregn-9 (11 )-en-3ß-01-20-on-C Ι6α, 17a-

di-2' -methyloxazolin .

Ein Gemisch von 93 g des nach Beispiel 10 erhaltenen Semicarbazone und I¹JOO ml 25 $-iger Salzsäure wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden stehengelassen. Anschließend wurde das Gemisch durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid leicht alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das

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rohe Produkt (76,9 g) wurde in heißem Chloroform gelöst und nach dem Kühlen filtriert, und das Filtrat wurde über Silikagel chromatographiert, wobei Chloroform als eluierendes Mittel verwendet wurde. Die Ausbeute betrug 55 i" (71 %); Schmelzpunkt = 208 - 211°C; [α]^° + ' 64,8° (CTICl,).

Beispiel 12 5oc-Pregn-9(ll)-en-3ß-01-20-on-21-jodo-

Cl6a₃17a-d1-2'-methyloxazolin

Ein Gemisch von 20 g 5a-Pregn-9(ll)-en-3ß-01-20-on-[l6 ,17a-d]-2'-methyloxazolin, 0,4 g Azo-bis-isobutyronitril, 30 g Calciumoxid, 150 ml Methanol und I50 ml Tetrahydrofuran wurde allmählich mit einer Lösung von 20 /; Jod in 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol versetzt und dann eine Stunde gerührt. Das Calciumoxid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde auf etwa 100 ml konzentriert und dann mit einer Lösung von 15 g Natriumbisulf it in 500 ml Wasser, und anschließend mit 500 ml wäßriger 5 #-iger Essigsäure versetzt. Der Niederschlag wurde aufgefangen, getrocknet und in rohem Zustand in die nachfolgende Stufe überführt.

Beispiel 13 5a-Pregn-9(ll)-en-3ß,21-diol~20-ort{l6a,

17a-dl~2^f-methyloxazolin-21-acetat

Das vorstehend erhaltene rohe 21-Jodderivat, das in 500 ml Aceton gelöst war, wurde zu einer vorher hergestellten Lösung von 200 ml Triäthylamin in 55 ml Aceton und ml Essigsäure gegeben, und das Gemisch wurde 75 Minuten am Rückfluß behandelt. Anschließend wurde das Aceton abdestilliert, und 15ΟΟ ml kaltes Wasser wurden zugegeben. Der Niederschlag wurde aufgefangen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 18 g (78 %, berechnet auf die 21-nichtsubstituierte Ausgangsverbindung); Schmelzpunkt = 263 - 271°C; Jf + 36,08° (CIICl₃).

SAO 109884/1879

BeispEl 14 5α

d1-2'-methyloxazolin-21-acetat

Zu einer Suspension von 36 g 5a-Pregn-9(ll)-en-3ß,21-diol-20-on-[l6a,17a-d]-2^!-methyloxazolin in 2000 ml Aceton wurden 30 ml 8n Chromsäure und zehn Minuten später 21,4 ml der gleichen Chromsäurelösung gegeben. Weitere 10 Minuten später wurden 1000 ml Wasser und schließlich eine Lösung von 30 g Natriumbicarbonat in 1000 ml Wasser zugegeben. Die Temperatur wurde ständig zwischen 10 und 15 C gehalten. Nach einer halben Stunde wurden etwa ml Aceton im Vakuum abdestilliert, und der Niederschlag wurde aufgefangen. Man erhielt ein rohes Produkt, das in 800 ml heißem Aceton gelöst und filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf etwa 150 ml konzentriert und mit 500 ml Hexan verdünnt. Der Niederschlag wurde aufgefangen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 20,4 g (64 %); Schmelzpunkt = 209 - 214⁰C; Ca]^⁰ + 53,4° (CHCl,).

^L3'

Beispiel 15 2,4-Dibrom-5a-pregn-9(H)-en-21-01-3,2Ö-

dion-Cl6a_i17a-d3-2^t-methyloxazolin-21~acetat

Zu einer Lösung von 4,2 g Brom in 60 ml Dioxan, wurden 8 ml einer 26,3 #-igen Bromwasserstofflösung in Essigsäure zugegeben, anschließend erfolgte die Zugabe von 5 g 5a-Pregn-9(ll)-en-3,20-dion-21-01-[l6a,17a-d]-2^fmethyloxazolin-21-acetat, das in 80 ml Dioxan gelöst war. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmasse in 1200 ml Eiswasser gegossen, das 30 g Natriumbicarbonat enthielt. Der Niederschlag wurde aufgefangen, getrocknet und in rohem Zustand für die anschließende Verfahrensstufe verwendet.

Beispiel 16 l,4,9(H)-Pregnatrien-21-01-3,20-dion-

ri6a.l7a-dl"2^f-methyloxazolin-!-21-acetat

Das in 38,6 g Dimethylacetamid gelöste 2,4-Dibromderivat von Beispiel 15 wurde zu einem bei 100⁰C gehaltenen Gemisch von 2,1 g Lithiumbromid, 4,05 g Lithiumcarbonat und 58 ml Dimethylacetamid gegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Masse in 1000 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung und 40 ml Essigsäure gegossen. Nachdem der pH-Wert mit liatriumbicarbonat auf etwa 7 eingestellt worden war, wurde der Niederschlag aufgefangen und getrocknet. Das Produkt wurde durch Chromatographie über Silikagel in Chloroformlösung gereinigt. Schmelzpunkt = 186 - 189°C; ia^° + 25,4° (CHCl₃).

Beispiel 17 l^g^^^

dion-Cl6q_>17a-d]-2^t-methyloxazolin-21-acetat

Zu 3 g l,4,9(ll)-Pregnarien-21-01-3,20-dion-[l6a,17a-d]-2'-Methyloxazolin-21-acetat in 36 ml Tetrahydrofuran, das auf 5⁰C gekühlt war, wurden 15,2 ml 4,9 #-ige Perchlorsäure und anschließend 1,32 g N-Bromacetamid zugegeben. Nach vierstündigem Rühren bei 5°C, wurde eine 10 %-ige wäßrige Natriumbisulfitlösung zugegeben, und die Lösung wurde mit 400 ml Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wurde aufgefangen und getrocknet, anschließend wurde er mit kaltem Methanol aufgeschlämmt. Die Ausbeute betrug 1,65 g.

Beispiel 18 l^g^ipy^^

dion-ri6a_>17a-d1-2^l-methyloxazolin-21-acetat

Das vorstehend erhaltene 9a-Bromderivat wurde zehn Stunden mit 66 ml Aceton und 2,75 S Kaliumacetat am Rückfluß behandelt. Nach dem Kühlen Wurden Wasser und Chloroform zugegeben, die ChloroformBchicht wurde abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Methanol und Diäthylather auskristallisiert.

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Die Ausbeute betrug 0,46 g; Schmelzpunkt = 186 - l89°C, ⁰ + 77,3° (CHCl₃).

Beispiel 19 l^g^^

dion-Cl6a₃17a~d3-2'-methyloxazolin-21-acetat

Bei 7O⁰C wurden 6 g HP in 10,85 ml Tetrahydrofuran gelöst, und zu 3,67 ml dieser Lösung wurden nach und nach 0,39 g l,4-Pregnadien-9ß,llß-epoxy-21-01-3,20-dion-[l6a,17ot-d3-2'-methyloxazolin-21-acetat gegeben. Das Gemisch wurde sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend ψ wurde es mit 6,25 g Tetrahydrofuran verdünnt, auf 0°C gekühlt und mit einem Gemisch von 0,45 g Natriumcarbonat und 0,35 g Natriumsulfat neutralisiert. Die Masse wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wirde in 20 ml Aceton gelöst, filtriert, und das PiItrat wurde auf etwa 5 ml
konzentriert. Nach Zugabe von 8 ml Hexan wurde der Niederschlag aufgefangen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 0,22 g (54 %); Schmelzpunkt = 268 - 27O°C, Ca]^⁰ + 98,4° (CHCl₃).

Analyse für C₂₅H₃₀PNOg Berechnet: C = 65,35; H = 6,58;

fc N= 3,05;

Gefunden: C = 64,83; H = 6,79;

' N= 3,50.

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Claims (2)

1. Patentansprüche:

   Steroido-ClöccjlTa-dO-oxazolineder allgemeinen Formel;

   CH₂OR CO

   in der X ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeutet, Y für H(OH) oder 0 steht oder X und Y zusammen eine weitere Bindung zwischen kohlenstoffatomen in der 9- und 11-Stellung darstellen, R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet und R' eine niedere Alkylgruppe darstellt.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Steroido-[l6a,17a-d]-oxazoline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 16-Chloraminopregnanderivat der folgenden Formel:

   --0Ac NIICl

   AcO

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   21321CH

   in der Ac eine Acylgruppe bedeutet, mit Kaliumacetat in Dimethylformamid behandelt, das so erhaltene 16-Acetamino-pregn-15-en hydriert, die α-Form des hierbei erhaltenen 16-Acetaminopregnan zu einem [l6a,17a-d]-kondensierten Oxazolino-steroid der folgenden Formel zyklisiert:

   AcO

   und dieses Derivat in das l,4-Pregnadien-Cl6a,17a-d]-oxazolinderivat der lorstehend angegebenen allgemeinen Formel umwandelt, indem man in an sich bekannter Weise

   a) die 11-Ketogruppe zu der llß-Hydroxygruppe reduziert,

   b) diese Verbindung zu dem entsprechenden 9(11)-Pregna-

   dien-oxazolinderivat dehydriert,

   21

   c) eines der Wasserstoffatome am C durch eine Hydroxy-

   oder Acylgruppe substituiert,

   d) sie zu der 3-Ketoverbindung -ixidiert,

   e) je eine Doppelbindung in 1- und 4-Stellung einführt,

   f) ein Halogen- oder Wasserstoffatom in 9a-Stellung und eine Hydroxygruppe in llß-Stellung einführt.

   Für:

   Gruppo Le Mailand

   S.p.A. Italien

   Mt

   (Dr. H. !'.'Wolf f) Rechtsanwalt

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