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Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxo-#1,4-6-methyl- und 3-Oxo-#1,4,6-6-methylsteroiden
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ungesättigter 6-Methyl-3-ketosteroide.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Umwandlung steroidartiger 3-Oxo-A-6-methyl-und 3-Oxo-A-6-methylderivate in die entsprechenden 1-Dehydroderivate zu schaffen ; diese De- rivate stellen eine neue Klasse von Verbindungen dar, die oft hohe biologische Aktivität zeigen.
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3-Oxo-A4-6-methylsteroidenund können gegebenenfalls eine Doppelbindung in der Stellung 6,7 haben. Diese 1-Dehydroderivate sind wegen ihrer biologischen Eigenschaften oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften von Bedeutung.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der neuen 3-Oxo-A 6-methyl-und S-Oxo- - Âl, 4, 6-6-methylsteroide besteht darin, dass man das entsprechende 3-0xo-Â4-6-methyl- oder 3-Oxo- - A'-6-methylsteroid der allgemeinen Formel
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(in welcher Formel gegebenenfalls eine Doppelbindung 6,7 vorliegen kann) in einem Lösungsmittel mit 2,3-Dicyano-p-benzochinon, das zusätzlich durch 1 oder 2 Chloratome substituiert sein kann, zur Umsetzung bringt. Vorzugsweise wird 2, 3-Dicyan-5, 6-dichlor-l, 4-benzchinon angewendet.
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Die Wahl des Lösungsmittels hat keine wesentliche Bedeutung, vorausgesetzt dass sowohl das Steroid als auch das Chinon darin löslich und stabil sind. Benzol, Dioxan, Propylacetat und Essigsäure werden bevorzugt angewendet. Andere verwendbare Lösungsmittel umfassen Chlorbenzol, Diäthylenglykol-di- äthyläther, Phenetol (Äthylphenyläther), Dimethylformamid oder Nitrobenzol. Die Dehydrierungsreaktion wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, Ublicherweise zwischen 80 und 110 C, durchgeführt. Aus theoretischen Überlegungen wird die Reaktion am besten unter Stickstoff durchgeführt, aber diese Vorkehrung hat in der Mehrzahl der Fälle nur geringe praktische Bedeutung. Die Geschwindigkeit der Dehydrierung kann durch Zusatz eines Protonendonators und insbesondere durch Zugabe von p-Nitrophenol erhöht werden.
Der vollständige Ablauf der Reaktion wird allgemein dadurch angezeigt, dass ein Umschlag der Farbe des Chinons erfolgt und bzw. oder durch die Tatsache, dass keine weiteren Mengen des Hydrochinonderivats aus der heissen Reaktionslösung ausgeschieden werden. Anderseits kann der vollständige Reaktionsablauf bestimmt werden, indem die Menge des in den Reaktionslösungen vorliegenden Chinons unter Anwendung an sich bekannter Standardmethoden geschätzt wird.
Das 1-Dehydrosteroid wird aus der ReaktionsflUssigkeit durch irgendein geeignetes Verfahren isoliert.
So können z. B. die Reaktionsflüssigkeiten zur Abscheidung des gering löslichen Hydrochinons filtriert, zur Entfernung phenolischer Produkte mit wässerigem Alkali extrahiert und im Vakuum, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, zur Trockne eingedampft werden, worauf die zuriickbleibenden Feststoffe in der üblichen Weise zur Kristallisation gebracht werden. Es können auch andere an sich bekannte Methoden angewendet werden.
Das Verfahren nach der vorliegenden Erfindung ist sehr allgemein anwendbar und kann insbesondere auf 3-Oxo-A-6-methyl-und 3-Oxo-A -6-methylderivate von Androstan, Pregnan, Cholestan und Spirostan angewendet werden, die zusätzliche Substituenten enthalten, welche beim Verfahren gemäss der Erfindung nicht stören.
Solche Gruppen sind :
Oxogruppen und insbesondere Oxogruppe in Stellung C-ll, 17 und 20 (einschliesslich 20-Oxo- - 16-endverbindungen),
Hydroxy-, Alkoxy-und Acyloxygruppen, insbesondere solche in Stellung C-6,11, 16, 17,20 und 21,
Fluorgruppen, insbesondere solche in Stellung C-9,
Alkylgruppen, insbesondere mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in den Stellungen C-2,4, 16 und 17,
Vinylgruppen, insbesondere solche in Stellung C-17, Äthinyl und substituierte Äthinylgruppen, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, insbesondere solche Gruppen in Stellung C-17.
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oder medizinischen Praxis Anwendung und können in üblicher Weise zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden.
Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen derCholesta-nreihe sind 6a - Me- thylcholesta-1, 4-dien-3-on und 6-Methyl-cholesta-l, 4, 6-trien-3-on von Bedeutung zur Verminderung des Cholesterinspiegels im Blut.
Von der Spirostanreihe sind 6a-Methyl-25D-spirosta-l, 4-dien-3-on, 6-Methyl-25D-spirosta- - l, 4, 6-trien-3-on und 6-Hydroxy-6-methyl-25D-spirosta-l, 4-dien-3-on als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 6-methylierte aromatischen Steroidhormonen von Bedeutung. Die nachstehend aufgezählten Verbindungen der Androstanreihe :
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4-dien-3-on6ss-Methylandrosta-1, 4-dien-3, 17-dion 6-Methylandrosta-l, 4, 6-trien-3,17-dion
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sind gleichfalls bei der Herstellung von 6-methylierten aromatischen Steroidhormonen und andern biologisch aktiven Verbindungen, als Zwischenprodukte und in einigen Fällen auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften von Bedeutung.
Die folgenden Verbindungen der Pregnanreihe : 6a-Methylpregna-l, 4-dien-3, 20-dion
6-Methylpregna-1, 4, 6-trien-3, 20-dion
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sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen mit gestagener Wirksamkeit oder Andrenocorticoid-Hormon-ähnlichen Eigenschaften nUtzlich. So z. B. ist 17 < x, 21-Dihydroxy-6a-methylpregna- - 1, 4-dien-3, 11, 20-trion und dessen Acetat und 11ss, 17α 21-Trihydroxy-6α-methylpregna-1,4-dien- - 3, 20-trion und dessen Acetat im Hinblick auf deren Eigenschaften in bezug auf ihre hydrocortisonähnlichen entzündungshemmenden Eigenschaften von Bedeutung.
Das Verfahren gemäss der Erfindung wird nachstehend an Hand der Beispiele näher erläutert.
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trockenem Benzol 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die dabei entstehenden Feststoffe werden abfiltriert, das Filtrat wird mit Äther verdünnt, nacheinander mit 4%iger Natronlauge und Wasser gewaschen ; dann wird mit Natriumsulfat getrocknet und mit Entfärbungskohle verrührt. Die Entfärbungskohle wird abfiltriert und die Lösung wird eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man 6a-Methylpregna-
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den in 10 ml trockenem Benzol 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert. Das 6-Methylpregna-1,4,6-trien-3,20-dion scheidet sich in Form von Stäbchen aus Aceton/Hexan (1 : 6) ab.
Schmelzpunkt 168 C, [a]D D=+100 (c=0, 25, in Chloroform), #max 228 mu (12240), 303 mg (10860)#inflex. 251 m (8280) in Äthanol.
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kenem Benzol unter Rückfluss 16 Stunden erhitzt und das Reaktionsprodukt wird, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, isoliert. 17ss-Hydroxy-6α-methylandrosta-1,4-dien-3on scheider sich aus
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: 4) Beispiel5:17ss-Hydroxy-6ss-methylandrosta-1,4-dien-3-on.
6ss-Methyltestosteron wird wie für das 6a-Methylisomer beschrieben behandelt und liefert dabei 17ss-Hydroxy-6ss-methylandrosta-1,4-dien-3-on in Form von Prismen, die aus Äther mit dem Schmelz-
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Dioxan eingesetzt werden. Es werden die gleichen Ergebnisse erhalten.
Beispiel 8 : Es wird gemäss Beispiel 1 gearbeitet, nur dass an Stelle von Benzol 5 ml n- Propylacetat verwendet werden. Dabei werden gleiche Ergebnisse erhalten.
Beispiel 9 ; Es wird gemäss Beispiel 1 gearbeitet, nur dass an Stelle von Benzol 5 ml Essigsäure verwendet werden. Es werden die gleichen Ergebnisse erhalten.
Beispiel 10: 6α-Methylpregna-1,4-dien-3,20-dion.
100 mg 6a-Methylprogesteron, 90 mg 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon und 10 mg p-Nitrophenol werden in trockenem Benzol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 1 angegeben, isoliert. Es wird 6α-Methylpregna-1,4-dien-3,20-dion erhalten, das einen Schmelzpunkt und einen Mischschmelzpunkt mit einer Probe des nach Beispiel 1 hergestellten Produktes von 139-141 C aufweist. #max 245 mu (15 450) in Äthanol.
Beispiel 11 : Es wird nach Beispiel 10 gearbeitet, mit der Abweichung, dass an Stelle des Dichlordicyanbenzochinons 2, 3-Dicyanbenzochinon verwendet und die Mischung unter Rückfluss 24 Stunden erhitzt wird. Es wird 6α-Methylpregna-1,4-dien-3,20-dion mit dem Schmelzpunkt 139 - 1400e, Àmax 245 mg (15 320) in Äthanol, erhalten.
Beispiel 12: 17α-Hydroxy-6α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion.
200 mg 17a-Hydroxy-6a-methylprogesteron und 200 mg 2,3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon werdes in 4 ml trockenem Benzol 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsprodukt wird gemäss Beispiel 1 isoliert. 17α-Hydroxy-6α-methylpregna-1, 4-dien-3, 20-dion scheidet sich aus Aceton/Hexan
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- 2370C, [a]ss = +120-max 244, 5 mlt (14700) in Äthanol, ab.
Beispiel 13 : 6α,16α-Dimethylpregna-1,4-dien-3,2-dion,
100 mg 6α,16α-Dimethylprogesteron und 80 mg 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon werden in 8 ml trockenem Benzol 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert. 6α,16α-Dimethylpregna-1,4-dien-3,20-dion kristallisiert aus Aceton/Hexan (1 : 3) in Form von Prismen mit dem Schmelzpunkt 132 - 1340C, Àmax 245 my (13900) in Äthanol.
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6a-Methylcholesta-l, 4-dien-3-on.= 0, 15, in Chloroform), X max 245 mu (13700) in Äthanol.
Beispiel 15 : 6-Methylcholesta-1, 4, 6-trien-3-on.
250 mg 6-Methylcholesta-4,6-dien-3-on und 200 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon werden in 20 ml trockenem Benzol unter Rückfluss 10, 5 Stunden erhitzt ; dann wird das Reaktionsprodukt gemäss Beispiel 1 isoliert. 6-Methylcholesta-1, 4, 6-trien-3-on kristallisiert aus wässerigem Äthanol in Form von
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spiel 1 angegeben, isoliert. 6α
-Methyl-25D-spirosta-1,4-dien-3-on scheidet sich aus Methylenchlorid/ Methanol (li 4) in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 237 - 239oC, Àmax 244 mu (15330),
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100 mg 17ss-Hydroxy-6-methylandrosta-4, 6-dien-3-on und 85 mg 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon werden in 4 ml trockenem Benzol 13 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Dann wird das Reaktionsprodukt gemäss Beispiel 1 isoliert. 17ss-Hydroxy-6-methylandrosta-1,4,6-trien-3-on scheidet sich aus Äther/Hexan (1 : -4) in Form von Prismen mit dem Schmelzpunkt 169-170 C, \max 228 m (11470), 251 mit (8 020), 302,5 mu (10 520) ab.
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in Chloroform), ab.
Beispiel 20 : 6B-Methylandrosta-1, 4-dien-3,17-dion.
80 mg 6ss-Methylandrost-4-en-3, 17-dion und 70 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon werden in 7 ml trockenem Benzol 13 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsprodukt, wie in
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: 5)=0,19, in Chloroform).
Beispiel 21 : Es wird wie in Beispiel 3 angegeben gearbeitet, nur werden an Stelle des Dichlordicyanbenzochinons 50 mg 2,3-Dicyanbenzochinon verwendet und das Erhitzen wird 20 Stunden lang fortgesetzt. Es werden die gleichen Ergebnisse erhalten.
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22-17ss-Hydroxy-6ct. 17a-dimethylandrosta-1, 4-dien-S-on.Beispiel 23: 17ss-Hydroxy-6,17α-dimethylandrosta-1, 4, 6-trien-3-on.
110 mg 170-Hydroxy-6, 17a-dimethylandrosta-4, 6-dien-3-on und 90 mg 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon werden in 10 ml trockenem Benzol unter Rückfluss 20 Stunden erhitzt und das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert. 17ss-Hydroxy-6,17α-dimethylandrosta-1,4,6-trien- - 3-on scheidet sich aus Äther/Hexan (1 : 3) in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 148-149 C, X rnax 229 mll (12780), 250 mu (8840), 303 miL (11215) in Äthanol, ab.
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werden in 8 ml trockenem Benzol 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Das Reaktionsprodukt wird gemäss Beispiel 1 isoliert. 17α-Äthinyl-17ss-hydroxy-6α-methylandriosta-1,4-dien-3-on scheidet sich aus Äther/ Hexan (l : l) in Form von Prismen mit dem Schmelzpunkt 140-142 C, Xjmax 244 mp (13730) in Äthanol, ab.
Beispiel 25: 17α-Vinyl-17ss-hydroxy-6α-methylandrosta-1, 4-dien-3-on.
0,5 g 17α-Vinyl-17ss-hydroxy-6α-methylandrost-4-en-3-on und 0,5 g 2,3-Dichlor-5, 6-dicyan-
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4-dien-3-on- 5, 6-dicyanbenzochinon werden in 15 ml trockenem Benzol unter Rückfluss 20 Stunden erhitzt und das Reaktionsprodukt wird gemäss Beispiel 1 isoliert. 17α-(Butin-1-y1)-17ss-hydroxy-6α-methylandrosta- - l, 4-dien-3-on kristallisiert aus Äther/Hexan (1 : 4) in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 133 bis 136 C, X max 245 mg (13370) in Äthanol.
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Beispiel 27: 17α,21-Dihydroxy-6α-methylpregna-1,4-dien-3,11,20-trion.
200 mg 6a-Methylcortison und 200 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon werden in 5 ml gereinigtem Dioxan unter Rückfluss so lange erhitzt, bis sich kein weiteres 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanhydrochinon (glänzende Plättchen) mehr abscheidet, was nach etwa 8 Stunden der Fall ist. Die Mischung wird mit Chloroform verdünnt, die Festkörper werden abfiltriert und die Lösung wird mit eiger mit Natriumchlorid gesättigter Natriumhydroxydlösung gewaschen, bis keine Farbe mehr in die wässerige Phase übergeht.
Die Chloroformlösung wird dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na. SO4) und eingedampft. Es wird aus Äthylacetat/Hexan (1 : 2) umkristallisiert, wobei 17a-21-Dihydroxy-
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60 mg 6a-Methylcortisonacetat ulld 50 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon werden in 3 ml gereinigtem Dioxan 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 27 angegeben, isoliert. 21-Acetoxy-17α-hydroxy-6α
-methylpregna-1,4-dien-3,11,20-trion wurde durch sein Ultraviolett-Absorptionsspektrum Ekrlax 238,5 mji (E = 13740) in Äthanol] und Infrarot-Absorptionsspektrum (vmax 1664,1662, 1603 cm-l, in Chloroform) identifiziert.
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in Dioxan), Àmax 243 mn (e = 14600) in Äthanol, erhalten wird.
Beispiel 30: 21-Acetoxy-11ss,17α-dihydroxy-6α-methylpregna-1,4-dein-3,20-dion.
60 mg 21-Acetoxy-llss, 17α-dihydroxy-6α-methlpregn-4-en-3,20-dion und 50 mg 2, 3-Dichlor- - 5, 6-dicyanbenzochinon werden in 4 ml gereinigtem Dioxan 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 27 angegeben, aus wässerigem Aceton umkristallisiert, wobei
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4-dieBeispiel 31: 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-6α-methylandrosta-1,4-dien-3-on.
270 mg 17a-Äthyl-17B-hydroxy-6a-methylandrost-4-en-3-on und 270 mg 2, 3-Dichlor-5, 6-di- cyanbenzochinon und 30 mg p-Nitrophenol werden in 4 ml trockenem Benzol 8, 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert. 17α-Äthyl-17ss-hydroxy- -6α-methylandrosta-1,4-dien-3-on. 4-dien-3-on fällt in Form eines Gummis an ; Àmax 245 mJl (12400) in ÄthanoL
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15 mg p-Nitrophenol werden in 5 ml trockenem Benzol 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert und dann aus Äther/Hexan (1 : 6) umkristallisiert.
Es wird 6α-Methylpregna-1,4 16-trien-3,20-dion in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 198
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Dis 1990e. Àmax 241 mJl (22710) in Äthanol, vmax 1657. 1616.840 mg 17α-Äthinyl-17ss-hydroxy-6-methylandrosta-4. 6-dien-3-on (Schmelzpunkt 202-2040C) und 840 mg 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon werden in 12 ml trockenem Benzol 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert. 17a-Äthinyl- -17ss-hydroxy-6-methylandrosta-1,4, 6-trien-3-on kristallisiert aus Aceton/Hexan (1 : 6) in Prismen mit
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460 mg 17B-Acetoxy-4, 6a-dimethylandrost-4-en-3-on und 400 mg 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzo- : hinon werden in 10 ml trockenem Benzol 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert. 17ss-Acetoxy-4,6α-dimethylandrosta-1,4-dien-3-on kristallisiert aus Methanol in Form von Prismen mit dem Schmelzpunkt 138 - 1400C, ÀmaK 244 mil (13295) in
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amin und 10 ml Äthanol werden 60 Stunden unter Rückfluss erhitzt ; dann wird die Mischung in Wasser gegossen, das 6 g Kaliumhydroxyd enthält. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt, wobei 6a-Methyl-4-phenylthiomethyltestosteron mit
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2 g der vorstehend angegebenen Verbindung werden in 6 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin 1/2 Stunde lang bei 80 C behandelt und dann in Wasser gegossen.
Das Fällungsprodukt wird abgetrennt und getrocknet, dann in 30 ml Aceton gelöst und zu einer Mischung von Raneynickel (30 ml gesättigter Schlamm) und 150 ml Aceton gegeben, nachdem die Mischung vorher 1/2 Stunde unter Rückfluss erhitzt worden war. Das Erhitzen wird 4,5 Stunden fortgesetzt, worauf das Nickel abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft wird. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol wird 17ss-Acetoxy- - 4, 6a-dimethylandrost-4-en-3-on mit dem Schmelzpunkt 154-156 C, ax 250 mLt (14730) in Äthanol, erhalten.
Beispiel 35 : 17ss-Acetoxy-2, 6a-dimethylandrosta-l, 4-dien-3-on.
40 mg 17B -Acetoxy-2a, 6a-dimethylandrost-4-en-3-on und 35 mg 2,3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon werden in 2 ml trockenem Benzol 30 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsprodukt gemäss Beispiel 1 isoliert. 17ss-Acetoxy-2,6α-dimethylandrosta-1,4-dien-3-on wird an Hand seines Ultraviolett-Absorptionsspektrums [X 244 mp (14100) in Äthanol] und seines Infrarot-Absorptionsspektrums (V max 1728, 1662, 1620 und 1402 cm-i, in Nujol) identifiziert.
17ss-Acetoxy-2a, 6a-dimethylandrost-4-en-3-on wird wie folgt hergestellt :
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filtriert und getrocknet werden. Das Reaktionsprodukt wird mit 10 ml Methyljodid, 6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 ml wiederholt destilliertem Dimethylformamid bei 100 C 18 Stunden behandelt ; dann wird in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt durch Ausschütteln mit Äther isoliert.
Nach Eindampfen des Äthers wird der Rückstand mit einer Lösung von 1 g Natrium in 125 ml Methanol 18 Stunden bei 20-25 C behandelt. Die Lösung wird dann in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt wird erneut mit Äther ausgeschüttelt, der nach dem Eindampfen verbleibende Rückstand wird mit 15 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin bei 100 C 1/2 Stunde acetyliert. Das Reaktionsprodukt wird an 100 g Aluminiumoxyd chromatographisch gereinigt und aus Hexan umkristallisiert, wobei 17B-Acetoxy- - 2a, 6a-dimethylandrost-4-en-3-on in Form von Prismen mit dem Schmelzpunkt 122 - 1230C oder 144
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MBeispiel 36: 6# -methyl-25D-spirosta-1, 4-dien-3-on.
100 mg 6#-Hydroxy-6#-methyl-25D-spirost-4-en-3-on und 100 mg 2,3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon werden in 4 ml trockenem Benzol 21 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert. 6 -Hydroxy-6 -methyl-25D-spirosta-l, 4-dien-3-on erhält
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:6#-Hydroxy-6#-methyl-25D-spirost-4-en-3-on wird wie folgt hergestellt : 11, 8 g 3ss-Acetoxy-5α,6α-epoxy-5α,25D-spirostan werden in 400 ml Aceton 30 Minuten unter Rückfluss mit 2,85 g Perjodsäure und 30 ml Wasser unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abfiltriert und in Wasser gegossen. Die Fällung wird abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert, wobei 3B-Acetoxy-
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erhalten wird.
7 g 3B-Acetoxy-5a, 25D-spirostan-5a, 6B-diol werden in 70 ml Pyridin gelöst und mit 7 g Chromdioxyd in 70 ml Pyridin 48 Stunden bei Zimmertemperatur oxydiert. Das Reaktionsprodukt wird mit hei-
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:= 0, 886) erhalten wird.
3ss-Acetoxy-5-hydroxy-5α,25D-spirostan-6-on wird in 200 ml Tetrahydrofuran zu einer Methylmagnesiumjodidlösung gegeben, die aus 2 g Magnesium und 12 g Methyljodid in 200 ml Äther hergestellt worden war, und unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Es wird eine Ammonchloridlösung zugesetzt, worauf
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-methyl-5a,- 840 (c = 0, 322).
2 g des vorstehend angegebenen Triols werden in 20 ml Pyridin mit einem Gemisch aus 2 g Chrom-
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20 g 38-Hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-on werden in dessen 20, 20-Bisäthylendioxyderivat Uberführt, indem es mit 250 ml Äthylenglykol und 1 g p-Toluolsulfonsäure bei 80 C behandelt wird. Dabei wird zur Entfernung des Wassers langsam 5 Stunden im Vakuum destilliert, worauf zur Ausfällung in Wasser gegossen und aus Methanol umkristallisiert wird.
Durch Oppenaueroxydation von 10 g des Reaktionsproduktes mit 60 ml Cyclohexanon und 10 g Alu- minium-tert.-butoxyd in 220 ml Toluol unter Ruckfluss während 45 Minuten wird 20, 20-Bisäthylendioxy- - 6a-methylpregn-4-en-3-on, ^max 240, 5 my (15650) in Äthanol, erhalten.
Beispiel 42: Äthyl-6α-methyl-3-oxopregna-1, 4, 17 (20)-trien-21-oat.
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produkt wird gemäss Beispiel 1 isoliert. 17ss-Hydroxy-6α-methyl-17α-(propin-1-yl)-androsta-1, 4-dien- - 3-on zeigt ein AmaX 243 m,u (14700) in Äthanol, vmax 3605,2240, 1663,1615 und 1605 cm-l, in Chloroform.
Beispiel 44: 11-Oxo-6α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion.
40 mg 6a-Methylpregn-4-en-3, 11, 20-trion werden mit 2,3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon nach
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chinon gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, wobei 17α-Acetoxy-6α-methylpregna-1, 4-dien- - 3, 20-dion, Xja244m (15 050) in Äthanol, erhalten wird.
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benzochinon nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, wobei 17α-Caproyloxy-6α-methylpregna- - l, 4-dien-3,20-dion, \243, 5 mu (14 920) in Äthanol, erhalten wird.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-#1,4-6-methyl udn 3-Oxo-#1,4,5-6-methylsteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 3-Oxo-#4-6-methyl-oder 3-Oxo-#4,6-6-methylsteroid in einem Lösungsmittel mit 2, 3-Dicyan-p-benzochinon, das gegebenenfalls zusätzlich durch 1 oder 2 Chloratome substituiert sein kann, z. B. 2,3-Dicyan-5, 6-dichlor-l, 4-benzochinon, zur Reaktion bringt.