AT274257B

AT274257B - Verfahren zur Herstellung von 17-oxygenierten 3-Oxo-Δ<4,9,11>-trienen der 19-Nor-androstanreihe

Info

Publication number: AT274257B
Application number: AT730966A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-07-30
Filing date: 1966-07-29
Publication date: 1969-09-10

Description

Verfahren zur Herstellung von
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17-oxygenierten 3-Oxo-A'-trienen der 19-Nor-androstanreihe, d. h. solchen, die in 17-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe aufweisen. Die zum grossen Teil bereits bekannten Verfahrensprodukte besitzen eine ausnehmend hohe androgene und anabole oder gestagene Wirksamkeit und sind somit pharmakologisch von grosser Bedeutung. Besonders zu erwähnen ist das 3-Oxo-17ss-hydroxy-#4,9,11-19-nor-androstatrien und seine 17-Ester sowie deren 17a-Methylderi- vate, welche zu den stärksten bisher bekannten androgen wirksamen Verbindungen zu zählen sind. Diese Verbindungen waren bisher nur auf totalsynthetischem Wege zugänglich.

Das vorliegende Verfahren erlaubt nun, diese Verbindungsklasse auch partialsynthetisch herzustellen.

Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 17-oxygenierte 3-Oxo-#5(10);9(11)-19-nor- - androstadiene mit einem Moläquivalent einer organischen Persäure behandelt, die solchermassen erhaltenen Monoepoxyde oder Mischungen derselben, gegebenenfalls nach vorgängiger Behandlung mit einem Kieselsäure- oder Aluminiumoxyd-haltigen Adsorptionsmittel, mit einer Lewis'schen Säure behandelt und wenn erwünscht, in erhaltenen 3-0xo-A4'-19-nor-androstatrienen, die in 17-Stellung eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe oder Oxogruppe enthalten, diese zur freien 17-Hydroxy- bzw.

17-Oxogruppe verseift oder in erhaltenen 3-Oxo-#4,9,11-19-nor-androstatrienen, die in 17-Stellung eine freie Hydroxygruppe besitzen, diese verestert oder veräthert und/oder in erhaltenen 3, 17-Di-
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In den Ausgangsstoffen ist die in 17-Stellung vorhandene oxygenierte Gruppe eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy-oder Oxogruppe ; unter einer funktionell abgewandelten Hydroxygruppe ist vor allem eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zu verstehen und unter einer funktionell abgewandelten Oxogruppe insbesondere eine ketalisierte Oxogruppe. Als veresterte Hydroxygruppen kommen vor allem solche in Betracht, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicylischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, z.

B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valerian-
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B.aliphatische und monocyclische aromatische Sulfonsäuren in Betracht, wie Methan-, Äthan-, Benzol- oder p-Toluolsu1fonsäure und auch anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure und insbesondere auch Phosphorsäuren, z. B. Ortho- oder Metaphosphorsäure.

Als Äthergruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche von niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl-oder Amylalkoholen, von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, insbesondere vom Tetrahydropyranol, ab-
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tung. Als Äthergruppen kommen aber auch Enoläthergruppen in Betracht.

Die Ausgangsstoffe können auch weitere Substituenten aufweisen, wie funktionell abgewandelte Hydroxy-oder Oxogruppen, Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, oder Halogenatome, z. B. in den Stellungen l, 2, 4, 6, 7, 8, 14, 15,16 und 17. Insbesondere kann eine Methylgruppe in Stellung 7a oder 7ss und/oder 1601. oder 168 vorhanden sein. In Verbindungen, welche in 17ss-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe besitzen, kann zudem in 17a-Stellung ein aliphatischer, gesättigter oder ungesättigter, substituierter oder unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest vorhanden sein, insbesondere ein gesättigter oder ungesättigter niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.

B. einAlkyl-, Alkenyl-oderAlkinylrest, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Trifluorpropinyl-oder'Trichlorpropinylgruppe.

Die verfahrensgemässe Überführung der Ausgangsstoffe in ein Monoepoxyd geschieht in an sich bekannter Weise. Man verwendet organische Persäuren, wie Perbenzoesäure, Perphthalsäure oderm-Chlor- perbenzoesäure, vorzugsweise in Äther, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid. Man verwendet ein Moläquivalent Persäure und erhält so ein Oxydationsprodukt, in welchem verschiedene isomere Monoepoxyde enthalten sind. Zur Weiterverarbeitung kann man die einzelnen Verbindungen aus dem Gemisch abtrennen und reinigen oder aber man benutzt Gemische derselben, die, wie die reinen Verbindungen, z. B. durch Kristallisation oder andere physikalische Anreicherungsprozesse, aus dem rohen Oxydationsprodukt erhalten werden können. Die solchermassen isolierten, z.

B. kristallisierten, einheitlichen oder als Gemische vorliegenden Monoepoxyde können entweder direkt mit einer Lewis'schen Säure in die Verfahrensprodukte umgewandelt werden oder sie können aber durch Behandlung mit einem geeigneten Adsorptionsmittel zunächst in isomere Abwandlungsprodukte übergeführt werden, welche dann ihrerseits mit Lewis'schen Säuren die Verfahrensprodukte ergeben. Sehr wahrscheinlich handelt es sich bei den genannten Isomeren um die den zu erwartenden Endstoffen entsprechenden 3-Oxo-10-hydroxy-A4'9-bzw. 3-0xo-ll (x-hydroxy- '9do)-19-nor-an- drostadiene. Diese können bei der genannten Behandlung mit einem Adsorptionsmittel kristallisiert erhalten werden und liefern bei der Behandlung mit einer Lewis'schen Säure die Verfahrensprodukte.

Als Mittel zur Isomerisierung der Monoepoxyde kommen Kieselsäure oder Aluminiumoxyd oder solche Stoffe enthaltende Adsorbentien in Betracht, wie z. B. Fullererde, Aluminiumoxyd für Chromatographie z. B. der Aktivität I, II oder III nach Brockmann. Die Behandlung wird in den für die Chromatographie mit diesen Mitteln üblichen Lösungsmitteln unter Verwendung der ebenfalls üblichen Eluiermittel, wie aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffe, Ester wie Essigester, oder Gemische davon, ausgeführt.

Die Verfahrensprodukte werden aus den obengenannten Vorstufen oder direkt aus den genannten Monoepoxyden durch Behandlung mit Lewis'schen Säuren in guter Ausbeute erhalten.

Als Lewis'sche Säure verwendet man z. B. Bortrifluorid, vornehmlich in Form des Ätherkomplexes, oder Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Eisen- (III)-chlorid, Eisen- (II)-sulfat oder Zinn- (IV)-chlorid. Die Behandlung mit diesen Reagenzien geschieht in organischen Lösungsmitteln, wie Äthern, z. B. Äthyl- äther, oder aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen, unsubstituierten oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Hexan, Cyclohexan, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Toluol oder Xylol.

In den bei der Behandlung mit Lewis'schen Säuren erhaltenen Produkten werden gemäss dem Verfahren, wenn erwünscht, freie Hydroxygruppen funktionell abgewandelt, d. h. verestert oder veräthert oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppen verseift. Diese Reaktionen werden in an sich bekannter Weise ausgeführt. So wird die Veresterung von Hydroxygruppen durch Behandlung mit den Halogeniden oder Anhydriden von organischen Carbon-oder Sulfonsäuren, z. B. den obengenannten, erzielt, vorteilhaft in Gegenwart von tertiären organischen Basen wie Pyridin. Die Verätherung geschieht durch Behandlung

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oder-19-nor-androstatriene, sind neu.

Besonders zu nennen sind solche der Formel :
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eine Oxogruppe,Essigester- (19 : 1)-Gemisch eluierten kristallinen Fraktionen aus einem Methylenchlorid-Äther-PentanGemisch umkristallisiert. Dabei erhält man 270 mg eines uneinheitlichen Kristallisates A, das im IR.Spektrum eine Hydroxylbande aufweist und im UV bei zirka 230 mp absorbiert. Die Lösung des so erhaltenen Kristallisates in 2, 4 ml Methylenchlorid und 9,6 ml absolutem Äther wird unter Rühren mit 0, 48 ml Bortrifluoridätherat versetzt. 20 min später giesst man auf Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht mit Wasser.

Der Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung wird an 15 g Kieselgel (Merck) chromatographiert, wobei man aus den mit Toluol-Essigester- (19 : 1) -Gemisch eluierten Fraktionen durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Pentan-Gemisch 145 mg 3-Oxo-17ss-benzoyloxy-#4,9,11-19-nor-androstatrien vom
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5(Dienon).

Zur Lösung von 10 mg dieses Hydroxydienons in 0, 1 ml Methylenchlorid und 0, 4 ml Äther gibt man 0, 01 ml Bortrifluoridätherat und lässt 20 min bei Zimmertemperatur stehen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben und Kristallisation aus Äther wird das 3-Oxo-17ss-benzoyloxy-A4'"- - 19-nor-androstatrien gewonnen, das mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung keine Erniedrigung des Schmelzpunktes zeigt.

Beispiel 3 : 4 g des in Beispiel 1 beschriebenen kristallinen Gemisches von Monoepoxyden des 3-Oxo-17ss-benzoyloxy-#5(10);9(11)-19-nor-androstadiens werden in 40 ml Methylenchlorid und 160 ml absolutem Äther gelöst, worauf man unter Rühren 8 ml Bortrifluoridätherat zugefügt. Nach 20 min wird auf 250 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Den Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung chromatographiert man an 200 g Kieselgel (Merck). Aus den mit Toluol-Essigester-
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: 1)-Gemischoxy-#4,9,11-19-nor-androstatrien, von dem man nach Kristallisation 660 mg vom F. 149 bis 150, 50 erhält.

Beispiel 4 : 4 g 3-Oxo-17ss-benzoyloxy- ) M-19-nor-androstadien werden in 80 mlMe- thylenchlorid gelöst und mit 2, 24 g 855eiger m-Chlorperbenzoesäure durch Stehenlassen über Nacht bei zirka -80 epoxydiert. Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 3,84 g kristallisiertes Monoepoxydgemisch. 1 g davon wird in Toluollösung an 30 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität II absorbiert. Man eluiert mit je 100 ml Toluol und TOluol-Essigester- (49 : 1) -Gemisch. 1 h später wird die Säule mit 1, 8 1 Toluol-Essigester- (9 : 1)-Gemisch ausgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

Den Rückstand (960 mg) löst man in 10 ml Methylenchlorid und 40 ml Äther und versetzt unter Rühren mit 2 ml Bortrifluoridätherat. 15 min später wird mit 80 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Den Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen chromatographiert man an 50 g Kieselgel (Merck). Aus den mit Toluol-Essigester- (19 : 1) -Gemisch eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Pentan-Gemisch 470 mg 3-Oxo- -17ss-benzoyloxy-#4,9,11-19-nor-androstatrien vom F. 150 bis 1510.

Den Mutterlaugen-Eindampf-Rückstand (550 mg) des oben erhaltenen kristallisierten Monoepoxydgemisches wird in gleicher Weise zunächst an Aluminiumoxyd adsorbiert und anschliessend mit Bortrifluoridätheratbehandelt. Dabei erhält man nach Chromatographie an Kieselgel 130 mg 3-Oxo-17ss-ben- zoyloxy-#4,9,11-19-nor-androstatrien vom F. 150 bis 1510.

Die Totalausbeute beträgt somit 50% des Gewichtes des eingesetzten Ausgangsstoffes. Zum gleichen Resultat gelangt man, wenn man aus der Persäure-Oxydations-Lösung das rohe Monoepoxydge-

misch isoliert und ohne Kristallisation direkt in der beschriebenen Weise chromatographiert und mit Bortrifluoridätherat umsetzt.

Beispiel 5 : Das rohe Monoepoxydationsgemisch aus 3-0xo-7a-methyl-17ss-benzoyloxy- - M-19-nor-androstadien wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, zunächst an Aluminiumoxyd ad- sorbiert und dann mit Bortrifluoridätherat behandelt. Dabei erhält man nach Chromatographie an Kie-
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drostadien wird wie folgt hergestellt :
Zu einer Lösung von 18, 75 g des Methyläthers des 7a-Methylöstrons in 180 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom bei -160 2 g Lithiumaluminiumhydrid. 45 min später wird unter guter Kühlung zunächst mit einer Mischung von 20 ml Essigester und 20 ml Toluol und dann mit 400 ml halbgesättigter Seignettesalzlösung versetzt.

Darauf extrahiert man dreimal mit Toluol und wäscht die organischen Lösungen mehrmals mit halbgesättigter Seignettesalzlösung. Durch Kristallisation des Rückstandes der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen aus einem Methylen- chlorid-Äther-Methanol-Gemisch und Trocknen des Kristallisates bei 750 im Hochvakuum erhält man
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es bei 129 bis 131 . Aus der Mutterlauge können weitere 680 mg derselben Verbindung gewonnen werden.
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spülen mit einer Mischung von 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml tert. Butanol. Bei einer Innentemperatur von-70 bis-60 werden darauf 30 g Natrium in kleinen Stücken zugesetzt.

Nach 4 3/4stündigem Rühren bei der angegebenen Temperatur wird vorsichtig mit 200 ml Methanol versetzt, wobei die Temperatur auf-40 steigt. 3/4 h später wird die Kühlung entfernt, worauf ein Temperaturanstieg auf - 290 erfolgt. Sobald aller Ammoniak verdampft und kein Natrium mehr vorhanden ist, versetzt man vorsichtig mit 450 ml Wasser und dann mit 450 ml gesättigter Kochsalzlösung. Nach dreimaligem Ausschütteln mit Toluol werden die organischen Lösungen mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Äther-PentanGemisch erhält man 16, 2 g 3-Methoxy-7&alpha;-methyl-17ss-hydroxy-#2,5(10)-19-nor-androstadien vom F.

115 bis 1160. Aus der Mutterlauge können weitere 0, 8 g derselben Verbindung gewonnen werden.

Zu einer Lösung von 15 g 3-Methoxy-7&alpha;-methyl-17ss-hydroxy-#2;5(10)-19-nor-androstadien in 900 ml Methanol gibt man eine Lösung von 13, 8 g Oxalsäure-dihydrat in 180 ml Wasser. Nach 40 min wird auf Wasser geleert und dreimal mit Toluol extrahiert. Die organischen Lösungen werden nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem 3-Oxo-7&alpha;-methyl-17ss-hydroxy-#5(10)-19-nor-androsten, das nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Äther-Pentan-Gemisch bei 130 bis 131, 5 schmilzt. Dieses wird nach bekannten Methoden in Pyridinlösung bromiert, wobei man das 3-0xo-7a-methyl-17ss-hy- droxy-A19-nor-androstadien vom F. 166 bis 1690 erhält.

Es wird in Pyridinlösung mit Benzoylchlorid benzyliert und das erhaltene 17-Benzoat vom F. 183 bis 1850 in bekannter Weise über das Enamin in das 3-Oxo-7&alpha;-methyl-17ss-benzoyloxy-#5(10);9(11)-19-nor-androstadien übergeführt.

Bei s pie 1 6 : Zu 35 ml einer 3n- Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Äther gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom 3, 4 g 3-Methyl-7&alpha;-methyl-17-oxo-#2;5(10)-19-nor-androstadien und spült mit 35 ml Äther nach. Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur, versetzt unter Kühlung mit Am- moniumchloridlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Den Rückstand der gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung chromatographiert man an 100 g Aluminium-
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durch Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch 410 mg Ausgangsmaterial zurückerhalten.

In den nachfolgenden Fraktionen befindet sich das 3-Methoxy-7&alpha;,17&alpha;-dimethyl-17ss-hydroxy-#2;5(10)- - 19-nor-androstadien, das nach Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch bei 107 bis 108 schmilzt. Man löst das rohe Carbinol in 260 ml Methanol, versetzt mit einer Lösung von 4 g Oxalsäuredihydrat in 52 ml Wasser und lässt 40 min bei Zimmertemperatur stehen. Man verdünnt mit Wasser und schüttelt mit Toluol aus, wäscht die organischen Lösungen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid- Äther-Gemisch erhält man 2, 36 g 3-Oxo-7&alpha;17&alpha;-dimethyl-17ss-hydroxy-#5(10)-19-nor-androsten, das nach erneutem Umlösen bei 136, 5 bis 1380 schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Methyloxy-7&alpha;-methyl-17-oxo-#2;5(10)-19-nor-androstadien

wird wie folgt hergestellt : Eine Lösung von 16, 2 g 3-Methoxy-7cc-methyl-17ss-hydroxy-/-19-nor- - androstadien und 14, 4 g Aluminiumisopropylat in 480 ml Toluol und 120 ml Cydohexanon wird während 1 3/4 h unter Rühren im Stickstoffstrom gekocht.

Man giesst die abgekühlte Reaktionslösung auf verdünnte Seignettesalzlösung und extrahiert mehrmals mit ToluoL Der Rückstand der mit verdünnter Seignettesalzlösung gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen wird während 1 h bei 800 und 0, 05 mm Druck am Rotationseindampfer von hochsiedenden Anteilen befreit, in Toluol aufgenommen und die Lösung durch 72 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) unter Nachwa-
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76- 19-nor-androstadien vom F. 124, 5 bis 126, 50.

Beispiel 7 : Zu einer Lösung von 2, 42 g 3-Oxo-7&alpha;17&alpha;-dimethyl-17ss-hydroxy-#5(10)-19-nor- - androsten in 70 ml Pyridin gibt man innerhalb eines Zeitraumes von 15 min unter Rühren und Eiskühlung 14, 8 ml einer l, lln-Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff und spült mit 5 ml Pyridin nach.

Nach 4stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird auf 200 ml halbgesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Den Rückstand der mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschenen, getrockneten und bei 300 im Vakuum eingedampften organischen Lösungen chromatographiert man an 120 g Kieselgel Aus den mit einem Toluol-Essigester- (19 : 1)-Gemisch eluierten Fraktionen werden durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Ge- misch 415 mg Ausgangsmaterial zurückerhalten. Mit TOluol-Essigester- (9 : 1) -Gemisch eluiert man das 3-Oxo-7c < , 17cfdimethyl-17ss-hydroxy-A -19-nor-androstadien und kristallisiert aus einem Methylenchlorid-Äther-Petroläther-Gemisch (Ausbeute 1, 16 g).

Die erhaltenen Kristalle schmelzen nach erneutem Umlösen bei 174, 5 bis 176, 50. Das in Feinspritlösung aufgenommene UV.-Spektrum zeigt ein Maximum bei 308 my (= 20000).

Beispiel 8 : Eine Mischung von 120 mg 3-Oxo-7&alpha;,17&alpha;-dimethyl-17ss-hydroxy-#4;9-19-nor-an- drostadien, 1 ml Methanol und 0, 1 ml Pyrrolidin wird im Stickstoffstrom während 5 min gekocht. Nach
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349 mu.

Man verreibt während 1 min 76, 2 mg des so erhaltenen Enamins mit 0, 1 ml Eisessig, versetzt mit 1 ml Wasser und extrahiert 15 min später mehrmals mit Methylenchlorid. Der Rückstand der mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften Methylenchloridlösungen wird in 2 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung mit 44 mg m-Chlor-perbenzoesäure versetzt. Am folgenden Tag wird auf 2n-Sodalösung geleert und dreimal mit Toluol extrahiert. Man wäscht die organischen Lösungen mit 2n-Sodalösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein.

Den Rückstand, gelöst in 6 ml Toluol, adsorbiert man an 2, 3 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) unter Nachspülen mit 6 ml eines Toluol-Essigester- (49 : 1) -Gemisches. 1 h später wird nacheinander mit je 200 ml eines Toluol-Essigester- (9 : 1) - und (4 : 1)-Gemisches und reinem Essigester eluiert.

Die vereinigten Rückstände der im Vakuum eingedampften Eluate versetzt man mit 0, 6 ml Methylenchlorid und 2, 4 ml absolutem Äther, versetzt dann unter Rühren mit 0, 12 ml Bortrifluoridätherat und leert die Reaktionsmischung 20 min später auf gesättigte Natriumbicarbonatlösung. Nach dreimaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid werden die organischen Lösungen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Den Rückstand chromatographiert man an 2 g Kieselgel und eluiert mit
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(4 : 1) -Gemisch.7 mg.)
Beispiel 9 : Zu einer Lösung von 2,5 g 3-Methoxy-7&alpha;-methyl-17-oxo-#2;5(10)-19-nor-androsta- dien in 35 ml Dimethylsulfoxyd und 6 ml Toluol gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom 2, 4 g Lithi- umacetylid-Äthylendiamin unter Nachspülen mit 6 ml Toluol Nach 20stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird unter Rühren zunächst mit 10 g Ammoniumchlorid und dann mit Wasser versetzt. Darauf extrahiert man dreimal mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünnter Kochsalzlösung, trocknet und dampft die organischen Lösungen im Vakuum ein. Der Rückstand wird an 75 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert.

Aus den ersten mit Toluol eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus einem Äther-Pentan-Gemisch 235 mg Ausgangsmaterial zurück. Die folgenden mit Toluol und Toluol-Essigester-19 : 1)-Gemisch eluierten Fraktionen liefern das 3-Methoxy-7&alpha;-methyl-17&alpha;-äthinyl- - 170-hydroxy-A -19-nor-androstadien, von dem man nach Umlösen aus einem Äther-Pentan-Ge-

misch 1, 66 g erhält. Es schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren bei 134,5 bis 137, 50. 1, 3 g des so erhaltenen Äthinylcarbinols werden in 110 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1, 22 g Oxalsäure in 22 ml Wasser versetzt. 40 min später giesst man auf 260 ml Wasser und extrahiert dreimal mit ToluoL Die organischen Lösungen werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Äther-Petroläther-Gemisch erhält man 905 mg 3-Oxo-7&alpha;-methyl-17&alpha;-äthinyl-17ss-hydroxy-#5(10)- - 19-nor-androsten vom F. 168 bis 1690. Das in Methylenchloridlösung aufgenommene IR.-Spektrum
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matographie an Kieselgel 490 mg 3-Oxo-7&alpha;-methyl-17&alpha;-äthinyl-17ss-hydroxy-#4;9-19-nor-androstadien vom F. 188 bis 1910. Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch wird der Schmelzpunkt auf 190,5 bis 1930 erhöht.
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: Analog Beispiel8 führtman 195mgEssigester- (4 : 1) -Gemisch eluiert.

Beispiel 12 : Setzt man 3-Methoxy-7cx-methyl-17-oxo-A'')-19-nor-androstadien in der Verfahrensweise des Beispiels 6 analoger Weise mit Allylmagnesiumbromid um und behandelt anschliessend mit Oxalsäure, so erhält man das 3-Oxo-7&alpha;-methyl-17&alpha;-allyl-17ss-hydroxy-#5(10)-19-nor-androsten vom F. 100 bis 102, 50.

Beispiel 13 : Eine Mischung von 20 g 3-Methoxy-7&alpha;-methyl-17-oxo-#1,3,5(10);9(11)-19-nor-an- drostatetraen, 1, 11 Benzol, 11 ml Äthylenglykol und 440 mg p-Toluolsulfonsäure wird während 4 h am Wasserabscheider gekocht. Dann versetzt man die abgekühlte Reaktionslösung mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert die wässerige Phase erneut mit Benzol. Aus dem Rück-
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Pyridin werden unter Rühren bei 00 mit 5 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird auf Eis geleert und mit Toluol extrahiert. Dann wäscht man mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Sodalösung und Wasser.

Den Rückstand der getrockneten und (im Vakuum) eingedampften organischen Lösung löst man in 50 ml Methanol, versetzt im Stickstoffstrom mit 2 ml konzentrierter Salzsäure und erwärmt während 15 min auf 700.

Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Toluol extrahiert, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man
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5 g 3,17-Dioxo-7&alpha;-methyl-#4,9-19-nor-androstadien werden in bekannter Weise über das Enamin in das 3,17-Dioxo-7&alpha;-methyl-#5(10);9(11)-19-nor-androstadien übergeführt. Durch Umsetzung mit mChlorperbenzoesäure und nachfolgende Behandlung des rohen Epoxydationsgemisches mit Aluminiumoxyd und Bortrifluoridätherat gemäss den Angaben in Beispiel 4 erhält man das 3, 17-Dioxo-7a-me-
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19-nor-androstatrien.- 19-nor-androstatrien.

Beispiel 14 : 5 g des im Beispiel 5 beschriebenen 3-Oxo-7a-methyl-17ss-benzoyloxy-A4' 11- - 19-nor-androstatrien werden in methanolischer Lösung mit Kaliumcarbonat in einem Stickstoffstrom unter Zugabe von Hydrochinon zum 3-Oxo-7a-methyl-17ss-hydroxy-A'' 11-19-nor-androstatrien verseift. Sein in bekannterweise hergestelltes Oxim wird nach Oppenauer zu dem im Beispiel 13 beschrie-
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Äthinylmagnesiumbromid und nachfolgender Hydrolyse des 3-Oxims mit Brenztraubensäure gelangt man zu dem im Beispiel 11 beschriebenen 3-0xo-7a-methyl-17a-äthinyl-178-hydroxy-M'9, 11-19-nor-an- drostatrien.
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Claims

<Desc/Clms Page number 10> :Lewistsehen Säure umsetzt.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewis'sche Säure Bortrifluorid verwendet. EMI10.1 seines Ätherkomplexes verwendet.

15. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewis'sche Säuren Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Eisen- (III)-chlorid, Eisen- (nI)-sulfat oder Zinn- - (IV)-chlorid verwendet.

16. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit der Lewis'schen Säure in einem Äther ausführt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthyläther verwendet.

18. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit der Lewis'schen Säure in einem halogenierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff ausführt.

19. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit einer veresterten Hydroxylgruppe in 17ss-Stellung in an sich bekannter Weise zu den freien 17ss-Hydroxy-Verbindungen verseift oder reduziert.

20. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit einer 17-Oxogruppe dieselbe nach vorgängigem Schutze der 3-Oxogruppe mit komplexen Leichtmetallhydriden zur 17ss-Hydroxygruppe reduziert.

21. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit einer 17-Oxogruppe dieselbe nach vorhergehendem Schutze der 3-Oxogrup- pe durch Oximierung mittels einer Grignard-Verbindung unter gleichzeitiger Einführung des entsprechenden Kohlenwasserstoffrestes in 17-Stellung zur 17ss-Hydroxygruppe reduziert.

22. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit einer 17-Oxogruppe dieselbe nach vorhergehendem Schutze der 3-Oxogrup- pe durch Oximierung mittels einer Alkalimetall-Verbindung eines ungesättigten Kohlenwasserstoffes unter gleichzeitiger Einführung des entsprechenden Kohlenwasserstoffrestes in 17a-Stellung zur 17ss-Hydroxygruppe reduziert.

23. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein in 7-Stellung durch Methyl substituiertes 3-Oxo-") M-19-nor-androstadien verwendet.

24. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein in 7a-Stellung durch Methyl substituiertes 3-Oxo--19-nor-androstadien verwendet.

25. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel : EMI10.2 verwendet, in welcher R eine Oxogruppe, eine freie, veresterte oder verätherte ss-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten, niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der angegebenen Formel als Ausgangsstoffe verwendet, in denen R eine freie Hydroxylgruppe zusammen mit einem niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

27. Verfahren gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass der in der Definition von R erwähnte niederaliphatische Kohlenwasserstoffrest eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe ist.

28. Verfahren gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen als <Desc/Clms Page number 11> Ausgangsstoffe verwendet, in welchen der niederaliphatische Kohlenwasserstoffrest (R) eine Vinyl-, Allyl-oder Methallylgruppe ist.

29. Verfahren gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet, in welchen der niederaliphatische Kohlenwasserstoffrest (R) eine Äthinyl-, Propinyl-, Trifluorpropinyl-oder Trichlorpropinylgruppe ist.

30. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der im Anspruch 25 angegebenen Formel verwendet, in welcher R eine mit einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom bedeutet. EMI11.1

33. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 26 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Oxo-7α-methyl-17α-äthinyl-17ss-hydroxy-#5(10);9(11)-19-nor-androstadien als Ausgangsstoff verwendet.

34. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass man EMI11.2