DE1215148B - Verfahren zur Herstellung von 6alpha-Methyl-1, 4-pregnadienen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

A31676IVb/12o
25. März 1959
28. April 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-l,4-pregnadienen.

Es ist bekannt, daß P-rednison und Prednisolon eine weitverbreitete Anwendung gefunden haben. Hierbei handelt es sich um 1,4-Pregnadienverbindungen mit therapeutischer Wirkung, die jedoch bei fortgesetztem Gebrauch, insbesondere über lange Zeiträume, unerwünschte Nebenreaktionen, wie Natrium- und Wasserretention, Ulcus pepticus und Störungen des psychischen Gleichgewichts, hervorrufen kann.

Es wurde nun gefunden, daß 6a-Methyl-l,4-pregnadiene der allgemeinen Formel

CH₂OR

C = O

Verfahren zur Herstellung von
6a-Methyl-l,4-pregnadienen

CH₃

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest und X = H, ß-OH oder Ketosauerstoff bedeutet, ein Minimum an Nebenwirkungen hervorrufen und gleichzeitig eine hohe glucocorticoide Wirkung aufweisen.

Diese Verbindungen stellen verhältnismäßig hochschmelzende kristalline feste Substanzen dar, die in Wasser gewöhnlich unlöslich und in den üblichen organischen Lösungsmitteln schwach löslich sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-l,4-pregnadienen der oben angegebenen allgemeinen Formel ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein 3,20-Bis-(niedrig-alkylendioxy)-5a,6a-oxidopregnan-ll^,17a,21-triol mit einer genügenden Menge eines Methylgrignardreagens behandelt und sodann . in beliebiger Reihenfolge das erhaltene und gegebenenfalls durch übliche Abspaltung der Schutzgruppen isolierte 6ß-Methyl-5a,llß-dihydroxysteroid in 4(5)-Stellung dehydratisiert, den 6/S-ständigen Substituenten zu einem 6<z-ständigen Substituenten isomerisiert, in an sich bekannter Weise die 16<z-Hydroxygruppe durch Dehydratisierung der 16(17)-Stellung und Hydroxylierung des 16-Ens mit OSO4 einführt und das erhaltene 6a-Methyl-zl⁴-3-keton in üblicher Weise mit SeO₂ dehydriert oder

Anmelder:

American Cyanamid Company,

New York, N. Y. (V. St. A.)

Vortreter:

Dr. J. M. Maas und Dr. W. G. Pfeiffer, '

Patentanwälte, München 23, Ungererstr. 25

Als Erfinder benannt:

Ruddy Litteil, River Vale, N. J.;

Seymour Bernstein,

New City, N. Y. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 31. März 1958 (724 799)

b) das nach' a) erhaltene 6ß-Methyl-5a,lljS-dihydroxysteroid gegebenenfalls· unter intermediärem Schutz der 3- und 20-ständigen Ketogruppe und gegebenenfalls in Form seiner 21-niedrig-Alkanoate mit Chromsäure oxydiert, das erhaltene 11-Keton in 16,17-Stellung dehydratisiert, die 11-ständige Ketogruppe gegebenenfalls reduziert und die erhaltene 11/S-Hydroxy- oder 11-Ketoverbindung weiter, wie unter a) beschrieben, hydroxyljert und dehydriert und

c) gegebenenfalls das erhaltene 6<z-Methyl-l,4-pregnadien -11/3,100,170,21- tetrol - 3,20 - dion oder seine niederen Fettsäureester mit Chromsäure oxydiert.

Die Umsetzung mit dem Methylgrignardreagens kann in einem Zeitraum von etwa 5 bis etwa 48 Stunden bei einer Temperatur von etwa 30 bis etwa 175⁰C durchgeführt werden. Man kann das Gesamtverfahren oder einzelne Stufen desselben unter einer inerten Atmosphäre durchführen; wenn die 5a,6a-Oxidosteroidverbindung mit Grignardreagenzien reagierende Substituenten enthält, dann können diese Substituenten bei der Isolierung der in 6/S-Stellung durch den Methylrest substituierten 6a-Oxysteroidverbindung wieder zurückgebildet werden.

609 560/515

Zur Herstellung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen geht man von einem 3,20-bis- (niedrig-Alkylendioxy)- 5a,6a-oxidopregnan-ll/?,17a,21-triol, z. B. dem in Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 78, 1956,«, S. 984, beschriebenen 3 ^O-bis-Äthylendioxy-Sa^a- oxido-pregnan-1 Iß, 17«. 21-triol, aus. Diese Verbindung wird z. B. mit Methylmagnesiumbromid in einem Lösungsmittel zu 3,20-bis-Äthylendioxy- 6ß - methylpregnan - 5α,11/?,Γ7α,21 - tetraol umgesetzt. Letzteres wird mit Chromsäureanhydrid in einem Lösungsmittel zu 3,20-bis-Äthylendioxy - 6ß - methylpregnan - 5α,17α,21 - triol - 11 - on oxydiert. Durch saure Hydrolyse wird die 3-ständige Äthylendioxygruppe entfernt, wobei sich das entsprechende 20 - Äthylendioxy - 6ß - methylpregnan-5a,17a,21-triol-3,l l-dion-21-niedrig-alkanoat bildet. Durch Behandlung dieser Verbindung mit einem Alkalihydroxyd gelangt man zum 20-Äthylendioxy-6a - methyl - 4- pregnen - 17a,21 - diol - 3,11 - dion. Die 21-ständige Hydroxylgruppe wird mit Essigsäureanhydrid acetyliert, worauf man mit Hilfe von Äthylenglykol und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu der Verbindung S^O-bis-Äthylendioxy-o-methyl-5-pregnen-17a,21-diol-3,ll-dion-21-acetat gelangt, in die mittels Thionylchlorid eine 16,17-ständigeDoppelbildung eingeführt wird, was das 3,20-bis-Äthylendioxy-6-methyI-5,16-pregnadien-21-ol-ll-on-21-acetat liefert.

Durch Umsetzung mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Alkali und Tetrahydrofuran erhält man das S^O-bis-Äthylendioxy-ö-methyl-S^o-pregna-

Diese Verbindung liefert bei der Umsetzung mit Osmiumsäure das entsprechende Osmiat, aus dem sich bei der Zersetzung mit Alkohol, einem Alkalisulfit und Bicarbonat das 3,20-bis-Äthylendioxy-6-methyl-5-pregnen-l l^,16a,17a,21-tetraol bildet.

Das 3,20 - bis - Äthylendioxy - 6 - methyl - 5,16 - pregnadien-ll/3,21-diol liefert ferner beim Erwärmen mit Alkohol und Schwefelsäure das entsprechende 6ct-Methyl-4,16-pregnadien-ll/3,21-diol-3,20-dion, das bei der in Lösung verlaufenden Umsetzung mit Osmiumsäure ein Osmiat liefert, aus dem bei der Zersetzung das entsprechende 6a-Methyl-4-pregnen-ll/9,16a,17a, 21-tetraol-3,20-dion entsteht.

Durch Erwärmen der Verbindung 3,20-bis-ÄthyIendioxy-6-methyl-5-pregnen-ll/?,16a,17a,21-tetraol mit Schwefelsäure und Alkohol erhält man das 6a-Methyl-4-pregnen-ll£,16a,17a,21-tetraol-3,20-dion, das mit Essigsäureanhydrid verestert und dann in Lösung mit Selendioxyd erwärmt wird, wodurch man das 6a-Methyl-l,4-pregnadien-ll/?,16a,17a,21~tetraol-3,20-dion-16a,21-diacetat erhält. Durch Hydrolyse dieser Verbindung mit einem Alkalicarbonat gelangt man dann zum 6a-Methyl-l,4-pregnadien-

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen können zusammen mit Füllstoffen, Trägern u.dgl. zu Tabletten, Pulvern, Pillen usw. verarbeitet werden. Man kann sie auch in Form einer Lösung oder Suspension parenteral anwenden.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1 ^6s

a) Zu 100 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff und kräftigem Rühren 50 ml einer 3molaren Methylmagnesiumbromidlösung in Äthyläther. Dieses Gemisch wird mit einer Lösung von 5,8 g 3,20-bis-Äthylendioxy-5a,6a-oxido-pregnan-l iß, 17a,21-triol in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Ausschluß von Sauerstoff 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 32 ml gesättigtem Ammoniumchlorid versetzt, bis sich ein weißer gelatinöser Niederschlag gebildet hat. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert, der feste Rückstand mehrere Male mit warmem Tetrahydrofuran gewaschen und die vereinigte Flüssigkeit unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Das so erhaltene gelbe öl wird in Essigsäureäthylester gelöst, dreimal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle getrocknet, durch Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält eine weiße glasartige Masse, die man zur Einleitung der Kristallisation mit 50 ml Aceton und anschließend zur Vervollständigung der Fällung niit 200 ml Petroläther versetzt. Durch Abkühlen und Filtrieren gewinnt man 4,55 g (76%) 3,20 - bis - Äthylendioxy - 6ß - methyl - pregnan - 5a, 1 iß, 17a,21-tetraol vom F. = 170 bis 172°C.

Bei einem anderen Versuch wird, ausgehend von 17,0 g 3,20-bis-Äthylendioxy-5a,6a-oxido-pregnanll/S,17a,21-triol, nach der oben beschriebenen Arbeitsweise 3,20 - bis - Äthylendioxy - 6ß - methyl - pregnan-5a,ll£,17a,21-tetraol vom F. = 210⁰C, also direkt in isomerer Form, erhalten. Durch fünfmaliges Umkristallisieren dieser Substanz aus Aceton—Petroläther gelangt man zu reinem 3,20-bis-ÄthylendioxyojS-methylpregnan-SaJlft 17a,21-tetraol vom F. = 229 bis 231⁰C; [a]f = -21,5° (c = 1,995 in Pyridin).

Analyse: C₂₆H₄₂O₈ (482,60).
Berechnet ... C 54,70, H 8,77;
gefunden ... C 64,43, H 9,03.

b) Zu einem Gemisch aus 630 mg Chromsäureanhydrid in 3 ml Pyridin gibt man eine Lösung von 964 mg 3,20-bis-Äthylendioxy-6/?-methyl-pregnan-5a,llß,17a,21-tetraol in 20 ml Pyridin und läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nach Zugabe von 23 ml gesättigter Natriumsulfitlösung wird das Gemisch 1 Stunde gerührt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt, durch Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck bis zu einem braunen öl eingedampft. Durch Zugabe von Äther und Filtrieren erhält man 200 mg einer braunen niedrigschmelzenden festen Substanz. Der beim Eindampfen der Mutterlauge zur Trockne anfallende Rückstand wird aus Äthanol—Wasser zur Kristallisation gebracht und liefert 500 mg weißes festes 3,20-bis-Äthylendioxy - 6ß - methyl - pregnan - 5α,17α,21 - triol-11-on, das beim wiederholten Umkristallisieren aus mehreren Lösungsmitteln keine analysenreine Probe liefert.

c) Zu 300 mg 3,20-bis-Äthylendioxy-6/3-methylpregnan-5a,17a,21-triol-ll-on in 3 bis 5 ml Pyridin gibt man 0,5 ml Essigsäureanhydrid. Nach Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, kühlt ab und filtriert. Man erhält 300 mg kristalline Substanz vom F. = 211 bis 214° C. Viermaliges Umkristallisieren

von 75 mg Substanz aus Aceton—Petroläther ergibt 30 mg reines 3,20 - bis - Äthylendioxy - 6 - methylpregnan - 5α,17α,21 - triol - 11 - on - 21 - acetat vom F. = 220°; [a]o = +1,5° (c = 1,844 in Chloroform).

Analyse: C₂₈H₄₂O₉ (522,62).

Berechnet ... C 64,35, H 8,10;
gefunden ... C 64,47, H 8,37.

Beispiel 2

ai) Alternativ kann man wie folgt verfahren: Zu einer Lösung von 1,2 g 3,20-bis-Äthylendioxy-6/?-methyl-pregnan-5a,ll_JS,17a,21-tetraol in 20 ml Pyridin gibt man 2,0 ml Essigsäureanhydrid und gießt das Reaktionsgemisch nach 16stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur in 200 ml Wasser. Durch Abfiltrieren erhält man 1,3 g Rohprodukt vom F. = 231 bis 233°C. Zweimaliges Umkristallisieren einer kleinen Menge aus Aceton—Petroläther liefert reines S^O-bis-Äthylendioxy-o^-methyl-pregnan-5a,ll&17a,21-tetraol-21-acetat vom F. = 237 bis 238°C; [a)¥ = -12,7° (c = 2,01 in Chloroform).

Analyse: C₂₈H₄₄O₉ (524,63).
Berechnet ... C 64,10, H 8,45;
gefunden ... C 64,38, H 8,74.

bi) Zu der aus 7,2 g Chromsäureanhydrid in 70 ml Pyridin bereiteten Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplexverbindung gibt man 12,1 g 3,20-bis-Äthylendioxy - 6/S-methyl -pregnan -5α,11β,Πα,2ί - tetraol-21-acetat in 180 ml Pyridin von 0⁰C. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerühit, mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter Salzlösung bis zur Neutralität gewaschen. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt, durch Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 10,9 g (90%) Substanz vom F. = 219 bis 22O⁰C, die mit einer authentischen Probe von 3,20 - bis - Äthylendioxy - 6ß - methyl - pregnan - 5a, 17a, 21-triol-ll-on-21-acetat identisch ist.

Beispiel 3

a) 230 mg S^O-bis-Äthylendioxy-oß-methyl-pregnan-5a,17a,21-triol-ll-on-21-acetat werden in 3 ml Eisessig auf einem Dampftrichter erwärmt und mit 1 ml Wasser versetzt. Das Erwärmen wird noch 40 Minuten fortgesetzt, wonach 7 ml Wasser zugesetzt werden. Der entstandene Niederschlag ergibt 168 mg rohes 20-Äthylendioxy-6/S-methyl-pregnan-5a,17a,21-triol-3,ll-dion-21-acetat vom F. = 249 bis 252° C. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther erhält man eine analysenreine Probe vom F. = 249 bis 251°C; ^ΐ³"⁰' = 0; [a]f = +24,5° (c = 0,87 in Pyridin).

Analyse: C₂₆H₃₈O₈ (478,56).
Berechnet ... C 65,25, H 8,00;
gefunden ... C 65,56, H 8,12.

b) Eine Lösung von 600 mg 20-Äthylendioxy-6/?-methyl-pregnan-5a,17a,21-triol-3,ll-dion-21-acetat in 50 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoff mit 100 ml 0,05 n-Natriumhydroxyd versetzt. Nach 17stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gibt man 0,5 ml Eisessig zu und destilliert das Methanol unter vermindertem Druck ab. Das hinterbleibende öl wird in Chloroform gelöst und einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt, durch Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei eine weiße glasartige Masse zurückbleibt, die durch Zugabe von Petroläther zur Kristallisation gebracht wird. Durch Filtrieren erhält man 365 mg einer kristallinen Substanz vom F. = 183 bis 200⁰C; _λ Methanol ₌ J39 ΤΆμ (ε = 14 600).

Die Verteilungschromatographie an Diatomeenerde unter Verwendung eines Gemisches aus 6 Teilen Cyclohexan, 4 Teilen Dioxan und 1 Teil Wasser liefert aus der Fraktion 1,0 bis 1,5 (eine Fraktion entspricht dem Fassungsvermögen der gefüllten Säule) 314 mg Substanz vom F. = 175 bis 179°C. Bei der Kristallisation von 75 mg dieser Substanz aus Aceton—Petroläther erhält man 55 mg reines 20-Äthylendioxy- 6a-methyl-4-pregnen- 17a,21 -diol-3,11-dionvom F. = 175 bis 179⁰C; λ JiE?^anc" = 238πΐμ (ε = 14 800), [a]l⁵ = +138° (c = 1,01 in Chloroform).

Analyse: C₂₄H₃₄O₆ (418,51).

Berechnet ... C 68,87, H 8,19;
gefunden C 68,57, H 8,37.

Bei einem anderen Versuch erhält man, ausgehend von 5,85 g 20-Äthylendioxy-6/?-methyl-pregnan-5α,17α,21-triol-3,11-dion-21-acetat in 1000 ml 0,05 η-Natronlauge, ohne Chromatographie 4,30 g 20-Äthylendioxy-6a-methyl~4-pregnen-r7a,21-diol-3,11-dion vom F. = 178 bis 181°C; λ S¹""⁰' = 238πΐμ (ε = 14 000).

c) Zu einer Lösung von 250 mg 20-Äthylendioxy-6a-methyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,ll-dion in 4 ml Pyridin gibt man 0,5 ml Essigsäureanhydrid und läßt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann gießt man die Lösung in Wasser, kühlt ab und filtriert. Man erhält 215 mg weißer Kristalle vom F. = 176 bis 18O⁰C. Vier Kristallisationen eines kleinen Anteils aus Aceton— Petroläther liefern reines 20-Äthylendioxy-6a-methyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,ll-dion-21-acetat vom F. = 182 bis 183°C; [a]f = +150° (c = 0,64 in Chloroform).

Analyse: C₂₆H₃₆O₇ (460,55).
Berechnet ... C 67,80, H 7,88;
gefunden ... C 67,46, H 8,03.

d) Zu einer Lösung von 800 mg 20-Äthylendioxy-6a-methyl-4-pregnen-17a,21 -diol- 3,11- dion-21 -acetat in 20 ml Benzol und 0,5 ml Äthylenglykol gibt man 15 mg p-Tolüolsulfonsäuremonohydrat in 1,0 ml Äthylenglykol. Das Gemisch wird unter ständiger Entfernung von Wasser 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Nach Zugabe von Essigsäureäthylester wird die organische Schicht abgetrennt, zweimal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem . Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt, durch Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Aceton—Petroläther umkristallisiert und liefert 630 mg Substanz vom F. = 194 bis 199°C. Durch fünfmaliges Umkristallisieren eines kleinen Anteils aus Aceton—Petroläther

erhält man reines S^O-bis-Äthylendioxy-o-methyl-5-pregnen-17a,21-diol-ll-on-21-acetat vom F. = 195 bis 197°C. 2ifa1^hano' = nur Endabsorption; [a]f = -18,3° (c = 0,932 in Chloroform).

Analyse: C₂SH₄₀O₈ (504,60).

Berechnet ... C 66,64, H 7,99;
gefunden .... C 66,76, H 8,15.

e) Zu einer Lösung von 270 mg 3,20-bis-Äthylendioxy-6-methyl-5-pregnen-17a,21-diol-ll-on-21-acetat in 5 ml Pyridin gibt man nach Abkühlen auf — 10⁰C unter Rühren 0,4 ml Thionylchlorid und läßt das Gemisch 5 Stunden bei +5⁰C stehen. Dann gießt man in Eiswasser, wobei eine feste Substanz gebildet wird, die man in Essigsäureäthylester löst. Man wäscht einmal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit gesättigter Salzlösung, behandelt mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle, filtriert durch Diatomeenerde und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 191 mg 3,20 - bis - Äthylendioxy - 6 - methyl - 5,16 - pregnadien-21-ol-ll-on-21-acetat vom F. = 92 bis 94°C ₂ Methan^ _nur E_ndabsorption. Das Produkt läßt sich nicht weiterreinigen.

f) Zu 190 mg 3,20-bis-Äthylendioxy-6-methyl-5,16-pregnadien-21-ol-ll-on-acetat in 10 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml 2¹/2%iger wäßriger Natronlauge gibt man 300 mg Natriumborhydrid und erhitzt das Gemisch 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird dreimal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt, durch Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 170 mg einer weißen glasartigen Substanz, aus der sich beim Stehen in Aceton 40 mg weißer Kristalle vom

F. = 161 bis 162°C bilden. Fünf Kristallisationen aus Aceton — Petroläther liefern 17 mg reines 3,20 - bis - Äthylendioxy - 6 - methyl - 5,16 - pregnadien-11^,21-diol vom F. = 203 bis 205°C; [a]l⁵ = -21° (c = 1,08 in Chloroform).

Analyse: C₂BH₃SO₆ (446,56).

45

Berechnet
gefunden

C 69,93, H 8,58;
C 69,78, H 8,62.

Bei einem anderen Versuch wird ein Gemisch aus 2,5 g S^O-bis-Äthylendioxy-ö-methyl-Sjlo-pregnadien-21-ol-ll-on-acetat und 250 ml Tetrahydrofuran auf 0⁰C abgekühlt-und mit 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach 2stündigem Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß wird das Gemisch abgekühlt und tropfenweise mit Wasser versetzt, bis das Aufschäumen abklingt. Man filtriert vom anorganischen Niederschlag ab, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und erhält nach einer Kristall!- ^ sation aus Aceton—Petroläther 1,28 g 3,20-bis-" Äthylendioxy-6-methyl-5,16-pregnadien-ll(8,21-diol vom F. = 191 bis 194° C.

g) Eine Lösung von 1;64 g Osmiumsäure in 100 ml Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung von 2,78 g S^O-bis-Äthylendioxy-o-methyl-Sjlo-pregnadien-ll^l-diol in 150 ml Benzol und 2 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Osmiat wird durch Zugabe von 75 ml Methanol und jeweils 10 g Natriumsulfit und Kaliumbicarbonat in 120 ml Wasser und 3stündiges kräftiges Rühren versetzt. Nach Abfiltrieren vom anorganischen Niederschlag wird dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 2,9 g eines Öls, das bei der Kristallisation · aus Aceton—Äther 1,35 g eines weißen Pulvers vom F. = 277 bis 279 liefert. Ein kleiner Anteil wird zweimal aus Aceton und zweimal aus Methanol umkristallisiert und ergibt reines 3,20-bis-Äthylendioxy-6-methyl-5-pregnen-ll^,16a,17a,21-tetraol vom F. = 280 bis 282°C.

h) Zu einer Suspension von 295 mg 3,20-bis-Äthylendioxy - 6 - methyl - 5 - pregnen - ίίβ,Ιβα,Πα, 21-tetraol in 20 ml Methanol gibt man 2 ml 8%ige Schwefelsäure und erhitzt die Lösung 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat behandelt, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Verreiben mit Äther und Filtrieren erhält man 110 mg 6a-Methyl-4-pregnen-H₍S,16a,17a,21-tetraol-3,20-dion vom F. 200 bis 21O⁰C.

i) Zu 200 mg unreinem 6a-Methyl-4-pregnenll/S,16a,17a,21-tetraol-3,20-dion in 3 ml Pyridin gibt man 1,5 ml Essigsäureanhydrid und läßt das Gemisch 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Der Essigsäureäthylesterextrakt des Reaktionsgemisches wird einmal mit kalter verdünnter Salzsäure, einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 210 mg eines Öls, das der Verteilungschromatographie an 220 mg Diatomeenerde unter Verwendung eines Gemisches aus 2 Teilen Essigsäureäthylester, 4,5 Teilen Petroläther (Siedebereich 90 bis 100⁰C), 3 Teilen Methanol und 2 Teilen Wasser unterworfen wird. Durch Eindampfen der vierten Eluatfraktion (das Volumen jeder Fraktion entspricht dem Flüssigkeitsvolumen, das die gefüllte Säule aufnehmen kann) erhält man eine niedrigschmelzende feste Substanz, die beim Kristallisieren aus Aceton—Petroläther 33 mg Substanz vom F. = 174 bis 176°C liefert. Durch dreimaliges Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelpaar erhält man 16 mg reines 6a-Methyl-4-pregnen-ll_]8,16α,17α,21-tetraol-3,20-dion-16α,21-diacetat vom F. = 178 bis 179⁰C; ^f"⁰' = 241 πΐμ (ε =,15 200); [a]f = +53° (c = 0,53 in Chloroform). ___.,,.^...„-..-

Analysef"C26H36O8 (476,55).
Berechnet ... C 65,53, H 7,61;
gefunden ... C 65,18, H 8,21.

k) Zu einer Lösung von 165 mg 6a-Methyl-4-pregnen-llß,16a,17a,21-tetraol-3,20-dion-16a,2l-diacetat in 16 ml tert.-Butylalkohol und 0,7 ml Eisessig gibt man 150 mg Selendioxyd. Nach 20stündigem Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre kühlt man das Gemisch ab, verdünnt mit Essigsäureäthylester und filtriert.

Das Filtrat wird nacheinander mit gesättigter Salzlösung, kalter 1 η-Natronlauge, kalter verdünnter Schwefelsäure und schließlich mit gesättigter Salzlösung bis zur Neutralität gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt, durch Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 135 mg einer lederfarbenen glasartigen Masse, die der Verteilungschromatographie an 230 g Diatomeenerde unter Verwendung eines Gemisches aus 2 Teilen Essigsäureäthylester, 4 Teilen Petroläther (Siedebereich 90 bis 100⁰C) 3 Teilen Methanol und 2 Teilen Wasser unterworfen wird. Aus der vierten Eluatfraktion erhält man 61 mg reines 6a-Methyl-l,4-pregnadienll/iUoaJTa^l-tetraol-S^O-dion-loa^l-diacetat vom F. = 183 bis 184° C. Durch Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther wird der Schmelzpunkt nicht verändert; Alf^ano1 = 242 ηΐμ (ε = 10 800); [a]l⁵ = +4° (c = 1,0 in Chloroform).

Analyse: C₂₆H₃₄O₈ (474,53).

Berechnet
gefunden

C 65,80, H 7,22;
C 65,49, H 7,55.

1) Zu einer Lösung von 11 mg 6a-Methyl-l,4-pre-

ldi

g^

acetat in 1 ml Methanol gibt man 0,03 ml 10%ige wäßrige Kaliumcarbonatlösung. Die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 25 Minuten fortgesetzt, wonach 0,01 ml Eisessig zur Neutralisation zugegeben werden. Der Essigsäureäthylesterextrakt der Lösung wird zweimal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 8,5 mg weißer Kristalle, deren Papierchromatogramm (Bush-Bö-System, 2 Stunden bei 37°C) nach Besprühen mit einer alkalischen Tetrazoliumblaulösung einen homogenen Flecken zeigt, der 2¹^ cm gewandert ist, wohingegen das in 4-Stellung ungesättigte Analoge 6a-Methyl-4-pregnen-ll/?,16a,17a, 21-tetraol-3,20-dion 4 cm gewandert ist.

Durch Kristallisation aus Aceton—Petroläther erhält man 2,5 mg 6a-Methyl-l,4-pregnadien-ll^,16a, 17ct,21-tetraol-3,20-dion vom F. = 188 bis 191⁰C (Kofier-Block).

Bei einem anderen Versuch unter Verwendung von 80 mg Ausgangsmaterial erhält man eine analysenreine Probe vom F. = 127 bis 128°C; ^_af^Ml = 242 ηΐμ (ε = 14 100).

Analyse: C₂₂H₃₀O₆ (390,46).

Berechnet
gefunden

C 67,67, H 7,44;
C 67,80, H 7,66.

Beispiel 4

55

a) Alternativ kann man arbeiten wie folgt: Zu einer Lösung von 1,1 g 3,20-bis-Äthylendioxy-6-methyl-5,16-pregnadien-llß,21-diol in 50 ml Äthylalkohol gibt man 5 ml 8%ige Schwefelsäure. Nach 1 stündigem Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf ein Drittel seines Volumens eingeengt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 700 mg eines Öls, das der Verteilungschromatographie an 250 g Diatomeenerde unter Verwendung des Systems 2 Teile Essigsäureäthylester, 4 Teile Petroläther (Siedebereich 90 bis 100°C), 3 Teile Methanol und 2 Teile Wasser unterworfen wird. Die Eluatfraktion 2¹^ bis 3 (das Volumen einer Fraktion entspricht dem Flüssigkeitsvolumen, das die gefüllte Säule aufnehmen kann) wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird aus Aceton— Benzol zur Kristallisation gebracht. Man erhält 135 mg 6a - Methyl - 4,16 - pregnadien -11/3,21 - diol-3,20-dion vom F. = 115 bis 12O⁰C. A^i^hano1 = 241 ηαμ (ε = 20 200).

b) Zu einer Lösung von 120 mg 6<z-Methyl-4,16-pregnadien-ll^l-diol-S^O-dion in 10 ml Dichlormethan, 10 ml Benzol und 0,1 ml Pyridin gibt man unter Rühren 90 mg Osmiumsäure. Nach I¹^StUndigem Rühren bei Zimmertemperatur versetzt man die Lösung mit 5 ml Methanol und anschließend mit jeweils 650 mg Kaliumbicarbonat und Natriumsulfit in 7 ml Wasser. Das Gemisch wird 3 Stunden kräftig gerührt und mit 50 ml Chloroform versetzt. Das anorganische Material wird abfiltriert und der Filterkuchen mit 200 ml Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit Wasser und schließlich mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält eine weiße feste Substanz, die nach Umkristallisieren aus Aceton—Äther 20 mg 6a-Methyl-4 - pregnen - 11/3,16α,17α,21 - tetraol - 3,20 - dion vom F. = 216 bis 217°C liefert.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 6a-Methyl-l,4-pregnadien-16α,17α,21 - triol - 3,11,20 - trion - 16a,21 - diacetat in Methanol gibt man 2 Äquivalente Kaliumcarbonat in Form einer lO°/oigen wäßrigen Lösung. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten unter Stickstoff bei Zimmertemperatur stehengelassen, wonach Eisessig zur Neutralisation zugegeben wird. Der Essigsäureäthylesterextrakt der Lösung wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die hinterbleibende rohe Festsubstanz wird aus Aceton—Petroläther umkristallisiert und liefert reines

Beispiel 6

Zu einem gekühlten Gemisch aus Chromtrioxyd und Pyridin gibt man eine Lösung von 6a-Methyl-1,4 - pregnadien - 11/3,16α,17α,21 - tetraol - 3,20 - dion-16a,21-diacetat und läßt die Lösung 18 Stunden bei 20⁰C stehen. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit kalter verdünnter Schwefelsäure, kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, mit Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Kristallisation des Rohprodukts aus Aceton—Petroläther erhält man reines 6a - Methyl -1,4 - pregnadien - 16α,17α,21 - triol-3,11,20-trion-16a,21 -diacetat.

609 560/515

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-1,4-pregnadienen der allgemeinen Formel

   CH₂OR

   C = O

   IO

   CH₃

   in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest und X = H,/J-OH oder Ketosauerstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

   a) ein 3,20-Bis-(niedrig-alkylendioxy)-5a,6a-oxidopregnan-ll/?,17a,21-triol mit einer genügenden Menge eines Methylgrignardreagens behandelt und sodann in beliebiger Reihenfolge das erhaltene und gegebenenfalls durch übliche Abspaltung der Schutzgruppen iso-

   lierte 6ß-Methyl-5a,ll/S-dihydroxysteroid in 4(5)-Stellung dehydratisiert, den 6/J-ständigen Substituenten zu einem 6a-ständigen Substituenten isomerisiert,· in an sich bekannter Weise die 16a-Hydroxygruppe durch Dehydratisierung der 16(17)-Stellung und Hydroxylierung des 16-Ens mit OSO4 einführt und das erhaltene 6a-Methyl-zl⁴-3-keton in üblicher Weise mit SeO2 dehydriert oder

   b) das nach a) erhaltene 6/S-Methyl-5a,ll/?-dihydroxysteroid gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 3- und 20-ständigen Ketogruppe und gegebenenfalls in Form seiner 21-niedrig-Alkanoate mit Chromsäure oxydiert, das erhaltene 11-Keton in 16,17-Stellung dehydratisiert, die 11-ständige Ketogruppe gegebenenfalls reduziert und die erhaltene 11/S-Hydroxy- oder 11-Ketoverbindung weiter, wie unter a) beschrieben, hydroxyliert und dehydriert und

   c) gegebenenfalls das erhaltene 6a - Methyl-1,4-pregnadien-l iß, 16a, 17a,21-tetrol-3,20-dion oder seine niederen Fettsäureester mit Chromsäure oxydiert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   J. Chem. Soc. (London), 1957, S. 4112 ff.