DE1248044B

DE1248044B - Verfahren zur Herstellung von 16alpha-Brom- und 16alpha-Jod-17alpha-hydroxy-pregnanen

Info

Publication number: DE1248044B
Application number: DEU11238A
Authority: DE
Inventors: John Moody Beaton
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1963-12-11
Filing date: 1964-12-02
Publication date: 1967-08-24
Also published as: NL6414470A; IL22379A; CH455764A; GB1073384A; FR1570407A; US3189622A

Description

NDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07C C 07 J

Deutsche KL: 12 o- 25/05

Nummer: 1 248 044

Aktenzeichen: U11238IVb/12o

Anmeldetag: 2. Dezember 1964

Auslegetag: 24. August 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von löa-Brom- und 16«-Jod-17ft-hydroxy-pregnanen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein entsprechendes 16/J-Brom- bzw. 16/S-Jod-17«-hydroxy-pregnan in einem im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel im Verhältnis etwa 1:0,5 bis 3 mit Raney-Nickel, das mit verdünnter wäßriger Essigsäure neutralisiert und mit Methanol gewaschen oder mit einer Bromwasserstoff- oder JodwasserstofHösung in wäßrigem Methanol behandelt oder mit Bromwasserstoff in wäßrigem Methanol behandelt und nachfolgend mit Methanol gewaschen wurde, behandelt. Als Produkte dieses Verfahrens erhält man 16«-Brom- bzw. 16oc-Jod-17<x-hydroxy-pregnane in hoher Ausbeute.

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich 16/J-Brom- bzw. 160-Jod-17«-hydroxy-pregnane mit der folgenden Grundstruktur, die insbesondere in den nachstehend angegebenen Stellungen Substituenten und Doppelbindungen enthalten können:

in 3-, 11- und 20-Stellung Hydroxy-, Acyloxy- und Oxogruppen, in 6-Stellung einen Methyl- oder Fluorsubstituenten, in 9-Stellung einen Fluorsubstituenten, Doppelbindungen in den Stellungen 1(2), 4(5), 5(6), 6(7) sowie z. B. Methyl-, Hydroxy- und Acyloxygruppen in 2-, 4-, 7-, 12-, 14- oder 15-Stellung, die das Isomerisierungsverfahren nicht stören. Diese Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man ein entsprechendes 16«,17«-Oxidopregnan der Einwirkung von Brom- oder Jodwasserstoff unterwirft. Die 16<%,17<x-Oxidoverbindung wiederum erhält man durch Umsetzung einer 16-Pregnenverbindung mit einem Peroxyd, z. B. Wasserstoffperoxyd oder tert-Butylhydroperoxyd (USA,-Patentschrift 3 014 905), oder mit einer Persäure, wie Peressigsäure, Perameisensäure oder Perbenzoesäure.

Verfahren zur Herstellung von loa-Brom- und
16<x~Jod-17<x-hydroxy-pregnanen

Anmelder:

The Upjohn Company,

Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H. J. Wolff
und Dr. H. Chr. Beil, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:
John Moody Beaton,
Portage, Mich. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. ν. Amerika vom 11. Dezember 1963
(329 864)

Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere deshalb von Bedeutung, als die 16«-Halogen-17<x-hydroxy-pregnane den 16/?-Halogen-17<x-hydroxy-pregnanen in ihrer Wirkung weit überlegen sind. Die 16j9-Fluorderivate des Hydrocortisons, 9«-Fluorhydrocortisonacetats und 9«-Fluorprednisolons haben eine geringere entzündungswidrige Wirkung als die entsprechenden ^-Fluorverbindungen (M ο r e 1 a η d u. a., Chem. and Ind., S. 1084 [I960]). Andere Versuche haben ergeben, daß die entzündungswidrige Wirkung (Granulomtest) von 9*,16/?-Difluorprednisolonacetat etwa gleich der des Hydrocortisons (= 1) ist, während 9«,16fli-Difluorprednisonacetat die 77-fache entzündungswidrige Wirkung des Hydrocortisons hat. Bei B e y 1 e r u. a. (J. Org. Chem., Bd. 21, S. 572 [1956]) ist ferner ausgeführt, daß 16/S-Chlorcortison als entzündungswidriges Mittel unwirksam ist. Andererseits besitzen nach den Angaben in den USA.-Patentschriften 2 915 434, 2 915 435 und 3 033 747 die dort beschriebenen ^«-Fluorverbindungen eine hohe Wirksamkeit, während das bekannte 16/?-Bromcortison-

so acetat (Julian u. a., J. Am. Chem. Soc, Bd. 77, S. 4601 [1955]) keine bemerkenswerte Wirkung aufweist. 6*-Methyl-9«-fluor-16<x-brom-ll/S,17<x-dihy-

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droxy-l,4-pregnadien-3,20-dion schließlich hat die 44fache entzündungswidrige Wirkung des Hydrocortisons, seine Wirkung auf die Rückbildung der Thymusdrüse beträgt dagegen nur das 1Ofache der Hydrocortisonwirkung.

Ein Verfahren zur Umwandlung von 16/S-Halogenpregnanen in 16«-Halogenpregnane war bisher nicht bekannt. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht diese Umwandlung unter Gewinnung von 16a-Brom-(oder Jod-)-pregnanen mit verbesserten entzündungswidrigen, antiarthritischen, antiallergischen und progestationalen Eigenschaften. Außerdem haben diese Verbindungen gegenüber den 16/3-Epimeren den Vorteil, daß sie in basischen Medien nicht unter Abspaltung von Halogenwasserstoff in die entsprechenden Oxidoverbindungen übergehen und daher als Ausgangsstoffe für weitere Umsetzungen verwendet werden können, z. B. zur Herstellung anderer halogensubstituierter Pregnane oder zur Herstellung von alkyl- oder hydroxysubstituierten Steroiden.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 16/5-Brom- bzw. 16/3-.Tod-17a-hydroxy-pregnan in einem im wesentlichen wasserfreien organischen Lösungsmittel gelöst und nut Raney-Nickel, das in der vorstehend angegebenen Weise neutralisiert und gewaschen wurde, behandelt. Diese Behandlung erfolgt vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise unter Ausschluß von Sauerstoff, z. B. in einem inerten Gas, wie Stickstoff. Die verwendeten Lösungsmittel sind im allgemeinen Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und tert.-ButanoI, Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Diisopropyläther, organische Säuren oder chlorierte organische Verbindungen, wie Chloroform, Methylenchlorid und Chlorbenzol, ferner Äthylacetat, Butylacetat und Methylpropionat. Bevorzugt als Lösungsmittel wird Methanol.

Die Reaktionszeit und -temperatur können über einen weiten Bereich schwanken. Bei Raumtemperatur wird die Umsetzung am besten 1 bis 48 Stunden durchgeführt. Beim Siedepunkt der Lösungsmittel kann die Reaktionszeit bis zur vollständigen Umsetzung 2 bis 120 Minuten betragen. Die optimalen Bedingungen hängen ferner vom verwendeten Ausgangsstoff ab.

Zur Erzielung einer optimalen Ausbeute wird das Raney-Nickel in einer Menge von etwa 0,5 bis 3 Teilen je Teil Steroid verwendet und, wie oben erwähnt, vor seiner Anwendung neutralisiert und gewaschen. Dies kann durch Neutralisieren mit verdünnter Essigsäure oder mit Brom- oder Jodwasserstoff in wäßrigem Methanol und Waschen mit Methanol geschehen.

Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Lösung von I Teil 16/?-Brom- oder 16/S-Jod-17«-hydroxy-pregnan in Methanol unter Rückfluß erhitzt und mit etwa der gleichen Gewichtsmenge Raney-Nickel 1 Stunde gerührt, wobei man den· Sauerstoff durch Einleiten von Stickstoff verdrängt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Umkristallisieren aus organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Hexankohlenwasserstoffen, Äthylacetat, Heptan- oder Octangemischen, Benzol, Äther oder Isopropyläther, gereinigt. Die Reinigung kann auch durch Chromatographieren über wasserfreies Magnesiumsilikat und Aluminiumoxyd uüd gegebenenfalls anschließende Umkristal !isation durchgeführt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

16,\-Brom-3/J,l 7(X-dihydroxy-6-methyl-5-pregnen-20-on

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 16/S-Brom-3/?,17«-dihydroxy-6-methyl-5-pregnen-20-on, wurde

ίο eine Suspension von 16<%,17a-Oxido-6-methylpregnenolen (USA.-Patentschrift 2 878 247) in 20 ecm Methylenchlorid auf 0°C gekühlt und dann 2 Minuten mit 17,2 ecm Äther, der 2,58 g Bromwasserstoff enthielt, behandelt. Nach 5 Minuten begann sich ein Feststoff abzuscheiden. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Man erhielt 10,58 g (85,6°/_c) 16/?-Brom-3/?,17,*-dihydroxy-6-methyl-5-pregnen-20-on. Eine zweite Charge (0,39 g, 3,2 °/₀) konnte durch Eindampfen der Mutterlauge und Verreiben der auf diese Weise erhaltenen Feststoffe mit Methylenchlorid erhalten werden.

Durch Umkristallisation des so hergestellten 16/?-Brom-3/?,17Ä-dihydroxy-6-methyl-5-pregnen-20-ons

aus Methanol und anschließend aus Äthylacetat erhielt man Prismen von reinem 16/S-Brom-3/J,17«-dihydroxy-6-methyl-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 207 bis 210⁰C (Zersetzung); [*]_ß = ~V (Dioxan, 0,9 molar).

Analyse für C₂₂H₃₃O₈Br:

Berechnet .... C 62,11, H 7,82, Br 18,79;
gefunden .... C 61,83, H 7,65, Br 18,71.

Eine Suspension von 1 g feinpulverisiertem 16/3-Brom-3/S,17a-dihydroxy-6-methyl-5-pregnen-20-on in 20 ecm Methanol wurde mit 3,5 g Raney-Nickel behandelt. Das Raney-Nickel war vorher mit einigen Tropfen wäßrigen Bromwasserstoffs in Methanol behandelt, zum Sieden erhitzt und mit Methanol gewaschen worden. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren und unter Stickstoff 25 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen schieden sich Nadeln ab, die durch Zugabe von Methylenchlorid gelöst wurden. Die Lösung wurde filtriert und dadurch vom Nickel befreit. Das erhaltene Filtrat wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und mit etwas Wasser versetzt, worauf sich Nadeln (0,47 g) aus 16-x-Brom-3j5,17«-dihydroxy-6-methyl-5-pregDen-20-on mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222° C abschieden. Sie wurden durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Methanol gereinigt. Der Schmelzpunkt betrug dann 225 bis 227⁰C. Die optische Drehung in Chloroform und Dioxan betrug —37° C.

Analyse für C₂₂H₃₃O₃Br:

Berechnet
gefunden

C 62,11,
C 62,20,

H 7,82,
H 7,87,

Br 18,79;
Br 18,48.

Auf die gleiche Weise wurden 10 g 16/3-Brom-3/3,17<%-dihydroxy-6-methyl-5-pregnen-20-on mit 5 g

Raney-Nickel (das vorher mit Essigsäure behandelt und mit Methanol erhitzt worden war) in 50 ecm Methanol unter Rühren 27 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt, etwa 1 Stunde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und mit sehr wenig Methanol gewaschen. Die Feststoffe wurden mit 400 ecm 10%igem Methanol in Methylenchlorid extrahiert. Das Nickel wurde abfiltriert. Durch Ein-

5 6

engen des Filtrats nach Zugabe von Methanol und wurden 5 g einer Lösung von 16<x,17«-Oxido-3/S,21-di-

weiteres Einengen erhielt man 5,10 g 16<x-Brom- hydroxy-5-pregnen-20-on-3,21-diacetat (hergestellt

3/?,17x-dihydroxy-6-methyl-5-pregnen-20-on mit einem nach P. L. Julian u. a. in J. Am. Chem. Soc,

Schmelzpunkt von 222 bis 225^c C. Durch weitere Bd. 72, S. 5145 [1950]) in 17 ecm Eisessig bei Raum-

Umkristallisation aus Methylenchlorid—Methanol 5 temperatur mit 2,92 g Bromwasserstoff in Essigsäure

wurde der Schmelzpunkt wie oben auf 225 bis 227° C und nach 10 Minuten mit 60 ecm Wasser behandelt,

erhöht. Man erhielt rohes 16/9-Brom-3/?,17*,21-trihydroxy-

Die Einengung der Mutterlaugen ergab eine zweite 5-pregnen-20-on-3,21-diacetat. Es wurde abfiltriert

Charge (2,45 g) an 16i%-Brom-3/?,17«-dihydroxy- und aus Methylenchlorid—Hexankohlenwasserstoffen

6-methyl-5-pregnen-20-on sowie eine dritte Charge io umkristallisiert; F. = 169 bis 171°C. Nach der Um-

von 0,45 g. Die Gesamtausbeute betrug 8 g. kristallisation aus Hexankohlenwasserstoffen betrug

der Schmelzpunkt 170 bis 172°C; [<x]_D = -24°C.

6-methyl-5-pregnen-20-on ₁₅ Berechnet .... C 58,71, H 6,89, Br 15,62;

Zur Herstellung des Ausgangsstoff 16/J-Jod- gefunden .... C 58,76, H 7,08, Br 16,30.

S&nÄ-dihydroxy-o-methyl-S-pregnen^O-on, wurden Eine Mischung aus 0,5 g des auf diese Weise erhal-

10 g 6-Methyl-16a,17,x-oxido-pregnenolon in 100 ecm tenen 16/?-Brom-3^,17a,21-trihydroxy-5-pregnen-3-on-

Dioxan, das über wasserfreier Tonerde gereinigt 3,21-diacetats, 0,25 g Raney-Nickel, die mit wäßriger

worden war, bei Raumtemperatur (22 bis 25 ⁰C) ao Essigsäure neutralisiert und mit Methanol gewaschen

gerührt, wobei man innerhalb von 3 Minuten 20 ecm worden war, und 20 ecm Methanoi wurde wenige

47°/oige wäßrige Jodwasserstoffsäure zugab. Das Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde

Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Stickstoff auf etwa 5 ecm eingeengt und weitere 4 Stunden unter

gerührt. Danach wurden langsam innerhalb von Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann

30 Minuten unter ständigem Rühren und Impfen 25 auf ein geringeres Volumen eingeengt, gekühlt, filtriert

125 ecm Wasser zugegeben. Nach 20 Minuten wurden und das Filtrat verworfen. Die auf dem Filter ver-

die abgeschiedenen Feststoffe abfiltriert und auf dem bliebenen Feststoffe wurden mit Methylenchlorid und

Filter mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen Methanol extrahiert. Der Extrakt wurde eingedampft

im Vakuum bei 4O⁰C erhielt man 12,6 g eines bei und der Rückstand mehrere Male aus Methanol

172°C schmelzenden Materials. Nach der Umkristal- 30 kristallisiert. Man erhielt reines 16<x-Brom-3/9,17Ä,21-tri-

lisation aus Äthylacetat, das ausreichend Methanol hydroxy-5-pregnen-20-on-3,21-diacetat vom Schmelzzum Lösen enthielt, erhielt man 8,6 g 16/?-Jod-3/?,17«-dihydroxy-6-methyl-5-pregnen-20-on mit einem Schmelzpunkt von 179 ⁰C (Zersetzung) und eine zweite Charge

von 1,2 g mit einem Schmelzpunkt von 177° C (Zer- 35 setzung). Die nochmalige Umkristallisation aus Methylenchlorid und Hexankohlenwasserstoffen ergab reines 16j5-Jod-3jff,17«-dihydroxy-6-methyl-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 185 bis 186°C (Zersetzung);

[x]i, = -16^J (Chloroform). 40 16<x-Brom-6*-methyl-9«-fluor-

V _t 110,17«-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,2O-dion
Analyse für C₂₂H₃₃O₃J:

Berechnet C 55 93 H 7 04 T 26 87· ^{Zur Herstellun}8 ^des Ausgangsstoffes, 16/S-Brom-

SS C 55 68 H 7 07 J 27 05 Oa-methyl^a-fluor-ll/J.n^dihydroxy-lApregnadien-

getunden .... C 55,68, H 7,07, J 27,05. 3,20-dion, ging man in folgender Weise vor: Eine

Eine Mischung von 1 g 16/?-Jod-3(e,17«-dihydroxy- 45 Lösung von 500 mg 6Ä-Methyl-9a-fluor-ll/5-hydroxy-

6-methyl-5-pregnen-20-on, 10 ecm Methanol und 3,3 g l,4,16-pregnatrien-3,20-dion in 10 ecm Benzol und

Raney-Nickel (das vorher mit 47^€/_oigem Jodwasser- 100 ecm Methanol wurde schnell in einem Eisbad

stoff in Methanol zum Sieden erhitzt, dekantiert und gekühlt und unter Rühren mit 2 ecm einer 50°/₀igen

mit Methanol gewaschen worden war) wurde 15 Minu- Natriumhydroxydlösung und anschließend mit 5 ecm

ten unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt, mit Methy- 50 30°/_oigem Wasserstoffperoxyd versetzt. Man ließ das

lenchlorid verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde Gemisch 18 Stunden bei 5°C reagieren. Danach

mit Methanol verdünnt, eingeengt und mit Wasser wurde der Wasserstoffperoxydüberschuß durch lOrninü-

verdünnt, worauf ein Niederschlag erhalten wurde, tiges Rühren mit 0,2 g 5 %igem Palladium auf Calcium-

den man aus Methylenchlorid—Hexankohlenwasser- carbonat zerstört. Nach dem Abfiltrieren des unlös-

stoffen umkristallisierte. Man erhielt 0,4 g 16«-Jod- 55 liehen Materials wurde das Filtrat durch Zugabe von

3/?,17ix-dihydroxy-6-methyl-5-pregnen-20-on vom 10°/oiger wäßriger Essigsäure neutralisiert. Das

Schmelzpunkt 230 bis 233⁰C; [<x]_D = —41° (Chloro- Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und

form). das ausgeschiedene kristalline Material abfiltriert, mit

Analyse für C H JO · Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Berechnet C 55 93 H 7 04 J 26 87· 60 Man erhielt 0,37 g vom Schmelzpunkt 207 bis 211⁰C.

„_fll_j._ _n cc^a ir SqS , ,Λ_ο' Die Umkristallisation aus Methanol und Aceton—

gefunden .... C 55,58, H 6,96, J 26,79. Hexankohlenwasserstoffen ergab reines 6*-Methyl·

Beispiel 3 9«-fluor-ll/?-hydroxy-16,17-oxido-l,4-pregnadien-

16 B 3017 21 t h H 3,20-dion; F. = 275 bis 278°C.

5-pregnen-20-on-3,21-diacetat ^6s Analyse für C₂₂H₂₇O₄F:

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 16/3-Brom- Berechnet C 70,60, H 7,22, F 5,08;

3/3,17>,21-trihydroxy-5-pregnen-20-on-3,21-diacetat, gefunden C 70,48, H 7,27, F 5,14

punkt 220 bis	222⁰C	; [«]λ =	: -	-36°	(Chloroform).
Analyse für C	25H35O,	,Br:
Berechnet .	... C	58,71,	H	6,89,	Br 15,62;
gefunden .	... C	58,97,	H	7,01,	Br 15,74.
	E	t eispi	e	1 4

Zu einer Lösung von 1 g 6*-Methyl-9ix-fluorll/?-hydroxy-16,17-oxido-l,4-pregnadien-3,20-dion in 30 ecm Essigsäure wurde 1 ecm 30- bis 32%iger Bromwasserstoff in Essigsäure gegeben. Nach einer Viertelstunde bei 25°C und 3 Stunden bei 5⁰C wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser auf 250 ecm verdünnt und nitriert. Der Filterkuchen wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 25 ⁰C über wasserfreiem Kaliumhydroxyd getrocknet. Man erhielt 0,96 g (80%) rohes Bromhydrin (16/S-Brom-

3,20-dion vom Schmelzpunkt 147 bis 155°C. Die Umkristallisation aus Aceton—Hexankohlenwasserstoffen ergab reines 16/J-Brom-6*-methyl-9oc-fluorll/S,17«-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 153 bis 160⁰C.

Analyse für C₂₂	,H₂₈BrFO₄:	58,06,	H	6,20,	F	4,17;
Berechnet ..	.. C	58,08,	H	6,21,	F	3,92.
gefunden ..	.. C

Eine Lösung von 0,56 g 16/J-Brom-6<x-methyl-9«-fluor-lli?,17a-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 25 ecm Methanol wurde mit 0,28 g Raney-Nickel, die mit wäßriger Essigsäure neutralisiert und mit Methanol gewaschen worden waren, 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, worauf man 0,5 g eines weißen, schaumigen Materials erhielt, das über 100 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert wurde. Die Elution erfolgte mit 41 Hexankohlenwasserstoffen, die zunehmende Mengen Aceton (0 bis 40%) enthielten. Die führte nur zu einer teil weisen Trennung.

Die Umkristallisation der am wenigsten polaren Fraktionen aus Aceton—Hexankohlenwasserstoffen ergab 40 mg 6«-Methyl-9«-fluor-ll^-hydroxy-16,17-oxido-l,4-pregnadien-3,20-dion. Die etwas stärker polare Fraktionen wurden zweimal aus Aceton—Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert und ergaben 99 mg 16a-Brom-6Ä-metflyl-9^-fluor-llj3,17<x-dihydroxyl,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 262 bis 272°C (Zersetzung).

Analyse für Cs₂H₂₈BrFO₄:

Beispiel 5

16«-Brom-17<x,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion

Aus 16#-Brom-17«,21 -dihydroxy^-pregnen-S^O-dion (das in roher Form durch Umsetzung von 20 g 16α,17α - Oxido - 4 - pregnen - 21 - hydroxy - 3,20 - dion-21-acetat mit Bromwasserstoff und Behandlung des Bromhydrins nach der von W. T. Moreland

ίο u. a. in J. Am. Chem. Soc, Bd. 84, S. 2966 [1962], beschriebenen Säuresolvolyse erhalten worden war), ecm Methanol und 9,75 g Raney-Nickel, das vorher mit Essigsäure und Methanol gewaschen worden war, wurde ein Reaktionsgemisch hergestellt, das 4 Stunden unter heftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde gekühlt, durch Diatomeenerde nitriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt 9,95g 16<x-Brom-17a:,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion

ao vom Schmelzpunkt 146 bis 155°C (Zersetzung).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 16«-Brom- und 16a-Jod-17«-hydroxy-pregnanen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 16j3-Brom- bzw. 16/?-Jod-17«-hydroxypregnan in einem im wesentlichen wasserfreien organischen Lösungsmittel im Verhältnis etwa 1: 0,5 bis 3 mit Raney-Nickel, das mit verdünnter wäßriger Essigsäure neutralisiert und mit Methanol gewaschen oder mit einer Bromwasserstoff- oder Jodwasserstofflösung hi wäßrigem Methanol behandelt oder mit Bromwasserstoff in wäßrigem Methanol behandelt und nachfolgend mit Methanol gewaschen wurde, behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit Raney-Nickel in einem niederen Alkanol durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit Raney-Nickel in einer inerten Atmosphäre, insbesondere unter Stickstoff, durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit Raney-Nickel bei 0 bis 125° C durchführt.

Berechnet
gefunden

Br 17,55, F 4,17;
Br 17,43, F 4,35.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Am. Chem. Soc, 72: 5145 (1950).