CH637973A5 - Verfahren zur herstellung von steroiden. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Verfahren zur Herstellung von A9(1"-Androstendionverbindungen der Formel:

0

Rfi worin bedeuten: °

Rfl ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest; Ri6 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und die Wellenlinie ~ anzeigt, dass sich der Rest R^ in a- oder ß-Konfiguration befindet.

Das erste erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Sulfinatester der Formel Q

0 - S - R

R

worin Rf„ RU)und ~ die oben angegebene Bedeutung besitzen und R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten, bestehend aus Halogenatom, Methyloder Äthylresten oder Nitroresten, substituierten Phenylrest steht, in Gegenwart eines aus Silikagel oder Aluminiumoxid bestehenden Trägerkatalysators und einer Säure eines pKa-Wertes von unter oder gleich 5,0 durch Erwärmen auf eine Temperatur von mindestens 40°C desulfinyliert.

Beim zweiten erfindungsgemässen Verfahren geht man von einem 9a-Hydroxysteroid der Formel

0

OH

0

R

aus, worin die Substituenten weiter oben definiert sind. Diese Verbindung wird mit einem Sulfinylierungsmittel der Formel R-SO-X, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten, bestehend aus Halogenatom, Me-thyl- oder Äthylresten oder Nitroresten, substituierten Phenylrest steht und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, zum Sulfinatester der Formel II umgesetzt, den man anschliessend, wie weiter oben beschrieben, in das Steroid der Formel III überführt.

Die erfindungsgemäss hergestellten A9(n>-Androstendion Verbindungen der Formel (III) eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere Testosteronderivaten. So wird beispielsweise ein A9( 1 ' '-Androstendion der Formel (III) nach dem von F. W.HeylundM. E. Herr in «J. Am. Chem. Soc.»,Band 77, Seite 488 (1955) beschriebenen Verfahren zum Schutz des C3-Ketons in 3-(N-Pyrrolidinyl)-androsta-3,5,9(ll)-trien-17-on umgewandelt. Dieses geschützte Steroid wird dann durch Grignard-Reaktion mit Methylmagnesiumbromid und anschliessende alkalische Hydrolyse in 17ß-Hydroxy-17-methyl-androsta-4,9(ll)-dien-3-on überführt (vgl. M. E. Herrund Mitarbeiter in «J. Am. Chem. Soc.», Band 78, Seite 500 [1956]). Dieses Methyltestoste-ronderivat wird dann entsprechend der US-PS 3118 880, Beispiel 2 in das handelsübliche 9a-Fluor-llß,17ß-dihydroxy-17-methy-landrosta-4-en-3-on überführt.

A(J<"'-Steroide wurden sowohl aus llß-Hydroxysteroiden als auch aus 9cc-Hydroxysteroiden hergestellt. Aus George G. Ha-zen und D. W. Rosenburg «J. Org. Chem., Band 29, Seite 1930 (1964), D. Taub lind Mitarbeiter, «J. Am. Chem. Soc.», Band 82, Seite 4102 (1960), den US-PSen 2409 798 und 3 005 834 und GB-PS 1198 749 ist die Synthese von A'J( '1 '-Steroiden aus 1 lß-Hydroxysteroiden bekannt. Die Literaturstellen von Hazen, Taub und Chamberlin erläutern die Verwendung von 1 lß-Hydroxykortikoiden zur Bildung der entsprechenden AlJ( 11 '-Kortikoiden. Aus den US-PS 2409798 (Beispiel 3) und 3 005 834 (Beispiel 35) und der GB-PS 1198 749 (Beispiel 1 ) ist die Verwendung von 11 ß-Hydroxyandrostenen zur Herstellung von A91 '1 '-Androstenen bekannt.

Während zur Synthese der entsprechenden A';( 11 '-Steroide 1 lß-Hydroxysteroide verwendet wurden, befasst sich das erfindungsgemässe Verfahren mit einer Sulfinylierung und anschliessenden Desulfinylierung von 9a-Hydroxyandrostendion-steroi-den der Formel (I) zur Bildung der entsprechenden Agt " Androstendion-steroide der Formel (III).

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POOR QUAL1TY

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A"1" '-Steroide wurden bereits aus den entsprechenden 9u-Hydroxvsteroiden hergestellt.

J. Fried und Mitarbeiter beschrieben in «Tetrahedron Letters« Band 13. Seite 849 (1965) die Verwendung von Thionvlchlorid in Pyridin zur Herstellung von A''111 '-Steroiden aus dem entsprechenden 9«-hydroxy-tetracyclischenTriterpen, wobei die A')(n'-Steroide in etwa 80fr iger Ausbeute anfallen. Aus der US-PS 3065146 ist die Verwendung von Thionvlchlorid in Pyridin bekannt. Im ersten Absatz des Beispiels 7 der US-PS 3 065146 ist die Herstellung von A',""-Dehydroprogesteron beschrieben. In Absatz 2 heisst es dann: «In entsprechender Weise wie in Beispiel 7 wird 9a-Hydroxy-AJ-Androsten-3,17-dion... in A4'J(i"-An-drosten-3,17-dion überführt.»

Für das Produkt A4-"111 Androsten-3.17-dion werden keine physikalischen Daten angegeben. Beim Nacharbeiten der beschriebenen Umsetzung fiel das Reaktionsprodukt in etwa 50%iger Ausbeute an (vgl. die Herstellungsbeispiele 1 bis 3). Bei der Umsetzung wurde ein 50/50-Gemisch der Isomeren AlJ| 11 '-und A's-01efine erhalten. Die höchste erhaltene Ausbeute an dem A';i '1 '-Isomeren betrug in Beispiel 3 55,5 %. Die erhaltenen isomeren Olefine besassen auf einem Dünnschichtchromato-gramm dieselben Rf-Werte und Hessen sich durch Kristallisieren nicht trennen. Neben der sehr schwierigen, wenn nicht gar undurchführbaren Trennung ist von Bedeutung, dass man das gewünschte Produkt lediglich in etwa 50%iger Ausbeute erhält.

Aus der US-PS 3 005 834 ist die Umwandlung von 9a-Hydroxy-steroiden in AlJ("'-Steroide durch Umsetzung mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid unter wasserfreien Bedingungen in einer Base mit wasserfreiem Schwefeldioxid bekannt. Die Beispiele 27 und 28 berichten über eine Umwandlung von 9a-Hydroxyprogesteron in einer Ausbeute von 30,3 % bzw. 12,2%. Gemäss der GB-PS 1198749 liefern Brom, Schwefeldioxid und eine organische Base dieselben Ergebnisse wie ein N-Halogenamid, Schwefeldioxid und eine organischeBase. Letzteres Verfahren wurde mit einem 9a-Hydroxvandrostendion der Formel (I) nachgearbeitet (vgl. die Herstellungsbeispiele 4 bis 6). Eine gaschromatographische Analyse zeigt, dass es sich bei dem Reaktionsprodukt um ein Gemisch aus A'J( 11 '-Androstendion der Formel (III) und A's-Androstendion handelt. Die Schwierigkeit bei letzterem Verfahren besteht darin, dass das Isomere A9'1"-Androstendion der Formel (III) bestenfalls etwa 65 c/c des Reaktionsprodukts ausmacht.

Um den geschilderten Schwierigkeiten zu begegnen, wurden bereits die verschiedensten Verfahren zur Herstellung von A''1'"-Steroiden aus 9cx-Hydroxysteroiden entwickelt. Die Herstellungsbeispiele 1 bis 6 zeigen, dass man bei Anwendung dieser Verfahren auf 9«-Hydroxyandrostendion der Formel (I) bestenfalls zu einem 65/35-Gemisch, in der Regel zu einem 50/50-Gemisch aus A1,(1 "-Androstendion der Formel (III) und AK-Androstendion gelangt. Diese isomeren olefinischen Steroide sind bestenfalls unter grössten Schwierigkeiten, auf sehr kostspieligem Wege und nach praktisch schwierig durchzuführenden Verfahren zu trennen.

Das erfindungsgemässe Verfahren gestattet die Überführung von 9a-Hydroxyandrostendionverbindungen der Formel (I) in die entsprechenden A'J| '1 '-Androstendionverbindungen der Formel (III) in nahezu quantitativen Ausbeuten (grösser als85 c/c) bei einem Verhältnis A'J| 11 '-Androstendion der Formel (II) zu Ah-Androstendion von etwa 98:2. Diese sehr hohen Ausbeuten und dieses sehr hohe Verhältnis sind im Hinblick auf die bei den bekannten Verfahren erzielbaren Ergebnisse in hohem Masse überraschend.

Im folgenden werden die im vorliegenden Falle gewählten Definitionen der allgemeinen Reste oder sonstiger Indizes näher erläutert:

R„ stellt ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder den Methvlrest dar.

Ri„ stellt ein Wasserstoffatom oder den Methylrest dar.

~ bedeutet, dass sich der Rest R)(, in u- oder ^-Konfiguration befindet.

A"1 "'entspricht einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den Stellungen 9 und 11 des Steroids.

R steht für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten. nämlich Halogenatomen oder Methyl-,

Äthyl- oder Nitroreste. substituierten Phenylrest.

X stellt ein Chlor- oder Bromatom dar.

Unter einem Trägerkatalysator ist Silikagel oder Aluminiumoxid zu verstehen.

Sämtliche Temperaturangaben beziehen sich auf °C,

Unter SSB ist ein Gemisch aus isomeren Hexanen zu verstehen.

p-TSA steht für p-Toluolsulfonsäure (p-MethylphenylsuIfon-säure).

Die erfindungsgemässen Verfahren lassen sich schematisch wie folgt darstellen:

0

0H

0

Rs

Sulfinyli erung R-SG-X

0

R

M/

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Desuifinylierung 0

r i

(iii)

r,

Die im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens als Reaktionsteilnehmer eingesetzten 9a-Hydroxysteroide entsprechen der Formel:

(i )

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25

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worin bedeuten:

R(, ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder den Methylrest; Ria ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und ~ dass der Rest R|fi sich in a- oder ß-Konfiguration befindet.

Das jeweilige 9a-Hydroxysteroid der Formel (I) wird mit einem Sulfinylierungsmittel der Formel R-SO-X sulfinyliert. In der Formel stellt R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten, bestehend aus Halogenatomen oder Methyl-, Äthyl- oder Nitroresten, substituierten Phenylrest dar. Beispiele für Àlkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl- oderButylreste oder Isomere hiervon. Beispiele für mit gegebenenfalls bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten der angegebenen Definition substituierte Phenylreste sind der Phenylrest selbst sowie p-Methylphe-nyl-, p-Chlorphenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 2,4-Dimethylphenyl-oder2-Methyl-4-chlorphenylreste. Der RestX steht in der Formel R-SO-X für ein Chlor oder Bromatom.

Als Sulfinylierungsmittel wird vorzugsweise Phenylsulfinylchlorid, p-Methylphenylsulfinylchlorid oderp-Chlorphenylsulfi-nylchlorid verwendet. Das am meisten bevorzugte Sulfinylierungsmittel besteht aus Phenylsulfinylchlorid.

Das jeweilige 9cc-Hydroxysteroid der Formel (I) wird bevorzugt in einer organischen Base, z. B. Pyridin, Kollidinoder Lutidin, gelöst, worauf zu der Lösung des Steroids unter Kühlen das Sulfinylierungsmittel der Formel R-SO-X zugesetzt werden kann. Für die Sulfinylierungsreaktion geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Methylenchlorid, Chloroform, SSB, Tetrahydrofuran und Xylol. Das Reaktionsgemisch wird gewöhnlich (während der Umsetzung) gerührt. Das Fortschreiten der Umsetzung kann bis zu ihrer Beendigung (in der Regel unter 1 h) durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Zweckmässigerweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur ablaufen gelassen, obwohl auch bei Temperaturen von 0 bis 1()()°C gearbeitet werden kann.

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Nach der auf dünnschichtchromatographischem Wege ermittelten Beendigung der Sulfinylierungsreaktion wird das Reaktionsgemisch in der Regel durch Zusatz von Wasser und Neutralisieren der vorhandenen organischen Base mit einer Säure, z. B. Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, aufgearbeitet. Zu diesem Zeitpunkt lässt sich der jeweils erhaltene Sulfinatester der Formel (II) isolieren und reinigen oder ohne Isolierung desulfinylie-ren. Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren ohne Isolierung und Reinigung des als Zwischenprodukt angefallenen Sulfinatesters der Formel (II) durchgeführt.

Das zugesetzte Wasser hydrolysiert jeglichen Überschuss an Sulfinylierungsmittel zu der entsprechenden Sulfinsäure. Wenn zu diesem Zeitpunkt die erhaltene Säure nicht vollständig ausgewaschen wird, bedingt sie in der folgenden Stufe ohne weitere Zugabe einer Säure eines pKa-Werts von unter oder gleich 5,0 eine Desulfinylierung (vgl. das später folgende Beispiel 4, in dem keine p-TSA zugesetzt wird).

Die Desulfinylierung des jeweiligen Sulfinatesters der Formel (II) erfolgt erfindungsgemäss durch Erwärmen desselben auf eine Temperatur von mindestens 40° C in Gegenwart eines Trägerkatalysators und einer Säure eines pKa-Werts von weniger oder gleich 5,0 unter Rühren.

Für die Desulfinylierungsreaktion geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise nicht-basische organische Lösungsmittel wie Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, Methylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Tetrachloräthylen, Trichloräthy-len, 1,1,1-Trichloräthan und 1,1,2-Trichloräthan.

Die Desulfinylierungsreaktion läuft zwar bereits bei Raumtemperatur (etwa 25° C) ab, die Reaktionsgeschwindigkeit bei dieser Temperatur ist jedoch für die Praxis zu gering. Folglich muss das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von mindestens 40° C, insbesondere auf eine Temperatur im Bereich von 40° C bis 130°C, erwärmt werden.

Wie bereits erwähnt, wird als Trägerkatalysator entweder Silikagel oder Aluminiumoxid verwendet. Wenn der Trägerkatalysator saure Verunreinigungen enthält, können diese für die Desulfinylierungsreaktion ausreichen, so dass auf eine weitere Säurezugabe verzichtet werden kann (vgl. das später folgende Beispiel 4, in dem keine Zugabe von p-TSA erfolgt).

Die in den erfindungsgemässen Verfahren für die Desulfinylierungsreaktion benötigten Säuren müssen einen pKa-Wert von unter oder gleich 5,0 aufweisen. Der pKa-Wert einer Säure ist definiert als negativer Logarithmus (bezogen auf die Base 10) dei Dissoziationskonstante Ka für die Dissoziation der Säure HA.

HA = H + + A ~

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ka =

[H+J[A~2

[ha]

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pKa = -log Ka

Vgl. hierzu «The Condensed Chemical Dictionary», 8. Ausgabe, G. G. Hawley, Van Nostrad Reinhold Co., 1972, Seite 698 und «Physical Chemistry», 2. Ausgabe, F. Daniels und R. A. Alberty, John Wiley & Sons, Inc., 1961, Seiten 428—429.

Die thermodynamische Dissoziationskonstante Ka hängt von der Temperatur und dem Lösungsmittel ab (vgl. Daniels und Alberty, aaO, Seite 429). Folglich ist die im vorliegenden Falle gewählte Definition des pKa-Wertes der verwendeten Säure (unter oder gleich 5,0) auf einen pKa-Wert bei einer Temperatur von 25°C in destilliertem Wasser bezogen.

Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit können die verschiedensten Säurekatalysatoren zum Einsatz gelangen. Wie bereits erwähnt, reichen bereits geringe Mengen an sauren Verunreinigungen in dem Silikagel aus, um die Reaktionsge-

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schvvindigkeit auf einen für die Praxis akzeptablen Wert zu erhöhen. Darüber hinaus können auch noch Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure, vorzugsweise Phenylsulfonsäure, p-TSA und p-Chlorphenylsulfonsäure, zum Einsatz gelangen. Die am meisten bevorzugte Säure ist p-TSA. Im Falle der Mitverwendung einer Säure, z. B. einer Mineralsäure oder einer organischen Säure, erfolgt die Zugabe vorzugsweise zum Zeitpunkt des Zusatzes des Trägerkatalysators.

Andererseits kann die Säure für die Desulfinylierung auch aus der Hydrolyse überflüssigen Sulfinylierungsmittels stammen. Die Sulfinylierungsmittel der Formel R-SO-X hydrolysieren nämlich in Gegenwart von Wasser zu Sulfinsäuren der Formel R-SO-H. Diese Sulfinsäuren können-sofern vorhanden-die Desulfinylierungsreaktion bewirken. Sofern ein Überschuss an Sulfinylierungsmittel vorhanden ist und während derUmsetzung oder beim Aufarbeiten Wasserzusatz erfolgt, entstehen Sulfinsäuren. Diese Sulfinsäuren können dann an der Desulfinylierungsreaktion teilnehmen, wobei keine sonstigen Säuren benötigt werden [vgl. Beispiel 4, in dem der Sulfinatester der Formel (II) mit Silikagel, jedoch nicht mit einer Säure versetzt wird].

Das Reaktionsgemisch aus Sulfinatester der Formel (II), Trägerkatalysator und Säure wird in der Regel so lange auf Rückflusstemperatur erhitzt, bis die Umsetzung- auf dünnschicht-chromatographischem Wege ermittelt- als beendet anzusehen ist. Dies ist gewöhnlich in etwa2bis 3 h der Fall. Nach Beendigung der Desulfinylierungsreaktion kann das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Trägerkatalysators (Silikagel oder Aluminiumoxid) filtriert werden, worauf das Filtratz. B. nach und nach mit destilliertem Wasser, einer Natriumbicarbonatlö-sung und destilliertem Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen wird das Filtrat vorzugsweise unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Die als Verdampfungsrückstand angefallenen Feststoffe können dann zur Kristallisation gebracht werden, wobei man die jeweilige A9( 11'-AndrostendionVerbindung der Formel (III) erhält.

Die im erfindungsgemässen Verfahren als Reaktionsteilnehmer verwendeten 9a-Hydróxyandrostendione der Formel (I)

sind entweder bekannt oder lassen sich in analoger Weise zu dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen.

Ebenso sind die in den erfindungsgemässen Verfahren ais Reaktionsteilnehmer verwendeten Sulfinylierungsmittel der Formel R-SO-X entweder bekannt oder lassen sich in analoger Weise nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen.

Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Herstellungsbeispiel I

Dehydratisierung von 9a-Hydroxyandrostendion [Verbindung der Formel (I), worin Rfi und R[6 Wasserstoffatome darstellen] durch Thionylchlorid

0,5 g9a-Hydroxyandrostendion (vgl. US-PS 3065146, Beispiel 6) wird in 10 ml Pyridin eingetragen, worauf das Ganze auf eine Temperatur von 0° C gekühlt wird. Dann wird bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C 0,693 g Thionylchlorid zutropfen gelassen. Nach 20-minütigem Rühren des Reaktionsgemisches bei einer Temperatur von 0 bis 5° C werden langsam 50 ml destilliertes Wasser zugesetzt. Danach wird der pH-Wert mit etwa9 ml Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf eine Temperatur von 0 bis 5°C wird dieses filtriert. Der hierbei angefallene Filterkuchen wird mit destilliertem Wasser gewaschen und dann im Vakuum bei einer Temperatur von 60° C getrocknet. Hierbei erhält man 0,367 g Reaktionsprodukt (78,05 % der theoretischen Ausbeute). Das Filtratwird zweimal mit jeweils 40 ml Methylenchlorid extrahiert, worauf der vereinigte Extrakt mit destilliertem Wasser gewaschen, dann getrocknet und schliesslich zurTrockene eingeengt wird. Hierbei erhält man 0,115 g Reaktionsprodukt. Die Gesamtausbeute beträgt somit 0,482 g ( 102,5 % der theoretischen Ausbeute). Das Reaktionsprodukt liefert auf einem Dünn-schichtchromatogramm unter Verwendung von Chloroform und Methanol im Verhältnis 99: lin der Tat (nur) einen Flecken. Die gaschromatographische Analyse (3 % OU-17,1,82 m, 210° C) ; zeigt im wesentlichen zwei Peaks, deren Retentionszeiten bekannten Proben von À9t 11 '-Androstendion und A's-Androstendion entsprechen. Bei der Integration der beiden Peaks ergibt sich, dass die beiden Verbindungen 43,4 bzw. 56,0 % des Gesamtprodukts ausmachen.

Herstellungsbeispiel 2 Dehydratisierung von 9a-Hydroxyandrostendion [Verbindung der Formel (I), worin Rf, und Rlfi Wasserstoffatome darstellen] durch Thionylchlorid

Entsprechend Herstellungsbeispiel 1, jedoch unter Durchführung nicht kritischer Änderungen in der Menge an Thionylchlorid (0,427 g) und der Temperatur (23 bis 30° C) erhält man 0,441 g (93,8 % der theoretischen Ausbeute) Rohprodukt. Die gaschromatographische Analysé zeigt die Anwesenheit von 46,2 % Ag{"'-Androstendion und 53,2% Äs-Androstendion.

Herstellungsbeispiel 3 Dehydratisierung von 9a-Hy droxyandrostendion [Verbindung der Formel (I), worin Rs und Rl6 Wasserstoffatome darstellen] durch Thionylchlorid

Entsprechend Herstellungsbeispiel 1, jedoch unter Durchführung nicht kritischer Änderungen, erhält man 0,480 g (102,1 % der theoretischen Ausbeute) Reaktionsprodukt, das bei der Dünnschichtchromatographie (nur) einen Fleck liefert. Die ga-schromatographische Analyse zeigt die Anwesenheit von 55,5% A9("'-Androstendion und 43,7% As-Androstendion.

Herstellungsbeispiel 4 Dehydratisierung von 9a-Hydroxyandrostendion [Verbindung der Formel (I), worin R6 und R)6 Wasserstoffatome darstellen] durch Brom und Schwefeldioxid

1,0g 9a-Hydroxyandrostendion wird in 10 ml Methylenchlorid eingetragen, worauf das Ganze unter Rühren auf eineTemperatur von—15° Cgekühlt wird. Danach wird das das Steroid enthaltende Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 0,8 g Schwefeldioxid in 1 ml Pyridin versetzt und gerührt. Schliesslich wird dem gerührten Reaktionsgemisch eine Lösung von 0,4 ml Brom in 3 ml Pyridin zugesetzt. Danach wird das Reaktionsge-misch 5 min lang gerührt und bei einerTemperatur von etwa0°C tropfenweise mit 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe des destillierten Wassers wird derpII-Wert des Reaktionsgemischsmit In Salzsäure auf etwa 2,0 eingestellt. Nun wird die Methylenchloridschicht abgetrennt, mit Wasser bis zur Neutralisation gewaschen, dann getrocknet und schliesslich im Vakuum bei einerTemperatur von 50°C eingeengt. Hierbei erhält man 0,889 g (94,5 % der theoretischen Ausbeute) festes Rohprodukt. Das erhaltene Rohprodukt wird entsprechend Her-stellungsbeispiel 1 gaschromatographisch analysiert, wobei es sich zeigt, dass es zu etwa 50 % aus A<Jt 11'-Androstendion und zu etwa 50 % aus Äs-Androstendion besteht.

Herstellungsbeispiel 5 Dehydratisierung von 9a-Hydroxyandrostendion [Verbindung der Formel (I), worin R6 und Rl(, Wasserstoffatome darstellen] mit Brom und Schwefeldioxid

Entsprechend Herstellungsbeispiel 4, jedoch beginnend mit 0,5 g9a-HydroxyandrQStendion und unterDurchführungnicht kritischer Änderungen erhält man 0,491 g (104,4 % der theoretischen Ausbeute (Rohprodukt). Eine gaschromatographische Analyse zeigt, dass es zu etwa 50 % aus A<Jf "'-Androstendion und zu etwa 50% aus As-Androstendion besteht.

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Herstellungsbeispiei 6

Dehydratisierung von 9a-Hydroxyandrostendion [Verbindung der Formel (I), worin Rf) und R](,für Wasserstoffatome stehen] durch Brom und Schwefeldioxid

Ein Gemisch aus2,0g9a-Hydroxyandrostendion, 5,36ml Dimethylformamid und 5,36 ml Pyridin wird unter Stickstoff auf eine Temperatur von —15°Cgekühlt. Danach wird das das Steroid enthaltende Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 1,7 g Schwefeldioxid in 2 ml Pyridin versetzt. Nach Zugabe einer Lösung von 0,8 ml Brom in 6 ml Pyridin wird das Reaktionsgemisch 1 h lang bei einer Temperatur von —15 bis —10° C gerührt. Daran anschliessend wird unter Rühren und Kühlen destilliertes Wasser zugesetzt. Die hierbei erhaltene Aufschlämmung wird auf eine Temperatur von 0° C gekühlt und filtriert. Die hierbei abfiltrierten Feststoffe werden mit destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei einerTemperatur von 80° C getrocknet. Hierbei erhält man 1,801 g (95,7 % der theoretischen Ausbeute) Rohprodukt.

Eine gaschromatographische Analyse entsprechend Herstellungsbeispiel 1 zeigt, dass es aus 64,4 % A(J(11'-Androstendion und 43,7% A8-Androstendion besteht.

Beispiel 1

A9( "'-Androstendion [Verbindung der Formel (III), worin R^ und RIf, Wasserstoffatome darstellen]

Es wird auf das Reaktionsschema Bezug genommen:

5,0 g 9a-Hydroxyandrostendion werden in 20 ml Pyridin eingetragen und unter Stickstoff gerührt. Danach wird die Lösung unter Kühlen mit 3,5 ml Phenylsulfinylchlorid versetzt und 45 min lang bei einer Temperatur von 12 bis 20° C gerührt.

Hierauf wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 63 ml destilliertem Wasser und 50 ml Chloroform eingetragen, worauf das Ganze auf eine Temperatur von 10°Cgekühlt wird. Während die Temperatur unter 13° C gehalten wird, werden 17 ml konzentrierter wässriger Salzsäure zugesetzt. Die hierbei gebildeten Schichten werden voneinander getrennt, worauf die wässrige Schicht zweimal mit jeweils 10 ml Chloroform extrahiert wird. Die beiden Chloroformextrakte werden miteinander vereinigt und mit 10 ml In Salzsäure und 15 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird mit 63 ml destilliertem Wasser, 63 ml einer 3%igen wässrigenNatriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit jeweils 63 ml destilliertem Wasser gewaschen. Danach werden die Chloroformextrakte und die Chloroformlösung miteinander vereinigt. Die vereinigte Chloroformlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann auf 75 ml eingeengt. Nun wird die Chloroformlösung mit 0,50g Silikagel und 0,05 g p-TSA versetzt und bis zur beendeten Umsetzung (auf dünnschichtchromatographischem Wege ermittelt) auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Umsetzung ist in TA h beendet. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 50° C gekühlt und filtriert. Das erhaltene Filtrat wird mit 63 ml destilliertem Wasser, 63 ml einer 3%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit j eweils 63 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der hierbei erhaltene feste Verdampfungsrückstand wird mit 20 ml 40 bis 50° C warmem Äthylacetat verrührt, worauf die gebildete Aufschlämmung mit 100 ml SSB versetzt wird. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von 5° C wird die Aufschlämmung filtriert. Der hierbei erhaltene feste Filterrückstand wird mit SSB gewaschen und bei einerTemperatur von 50° C im Vakuum getrocknet, wobei 3,597 g (76,49 % der theoretischen Ausbeute) A911 "-Androstendion erhalten werden. Die Mutterlaugen werden ebenfalls zur Trockene eingedampft, worauf der Verdampfungsrückstand zunächst mit 5 ml Äthylacetat und dann mit 5 ml SSB versetzt wird. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von 5°C wird die gebildete Aufschlämmung filtriert. Derfeste Filterrückstand wird mit SSB gewaschen und im Vakuum getrocknet,

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wobei nochmals 0,589 g (12,52 % der theoretischen Ausbeute) A9(l "-Androstendion erhalten wird. Die Gesamtausbeute an A9("'-Androstendion beträgt 4,186 g (89 % der Theorie). Das Reaktionsprodukt besitzt bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform und Äthylacetat im Verhältnis 75:25 einen Rf-Wert von 0,55.

Beispiel 2

A91"'-Androstendion [Verbindung der Formel (III), worin Rfi und R|fi Wasserstoffatome darstellen]

Es wird auf das Reaktionsschema verwiesen:

1,0 g 9a-Hydroxyandrostendion wird in 4 ml Pyridin gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Stickstoff bei einer Temperatur von 25° C gerührt und danach mit 0,7 ml Phenylsulfinylchlorid versetzt wird. Nach 30-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch langsam in eine Lösung aus 3,5 ml konzentrierter wässriger Salzsäure und 50 ml destilliertem Wasser bei einer Temperatur von 0° C eingetragen. Die hierbei erhaltene Aufschlämmung wird mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird einmal mit destilliertem Wasser, einmal mit einer Lösung von 0,5 g Natriumbicar-bonat in 20 ml destilliertem Wasser und schliesslich zweimal mit jeweils 25 ml destilliertèm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird in 15 ml Benzol gelöst. Die benzolische Lösung wird mit 0,1g Silikagel und 0,01 g p-TSA versetzt, worauf das Reaktionsgemisch unter Rühren bis zur Beendigung der Umsetzung (auf dünnschichtchromatographischem Wege ermittelt) auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Die Umsetzung ist in 10 min beendet. Danach wird das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert, worauf das Silikagel mit Benzol gewaschen wird. Die benzolische Lösung wird einmal mit Wasser, einmal mit 20 ml einer 2%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit destilliertem Wasser gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockene eingedampft. Der hierbei angefallene kristalline Verdampfungsrückstand wird mit 4,0 ml Äthylacetat aufgeschlämmt, worauf die erhaltene Aufschlämmung mit 20 ml SSB versetzt wird. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von 15°C wird die Aufschlämmung filtriert. Der hierbei erhaltene feste Filterrückstand wird mit SSB gewaschen und bei einer Temperatur von 60° C im Vakuum getrocknet, wobei man 0,787 g (83,7 % der theoretischen Ausbeute A9(1 ''-Androstendion erhält. Bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform und Äthylacetat im Verhältnis 75:25 als Fliessmittel ergibt sich ein Rf-Wert von 0,55.

Beispiel 3

A9<1 "-Androstendion [Verbindung der Formel (III), worin R6 und Rt6 Wasserstoffatome darstellen]

Es wird auf das Reaktionsschema verwiesen:

9,0 g 9a-Hydroxyandrostendion werden in 36 ml Pyridin gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Stickstoff bei einer Temperatur von 25° C gerührt und unter Kühlen auf eineTempe-ratur zwischen 23 und 30° C langsam mit 6,3 ml Phenylsulfinylchlorid versetzt wird. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird 30 min lang gerührt und dann bei einer Temperatur von 0° C in eine Lösung aus 27 ml konzentrierter wässriger Salzsäure in 450 ml destillierten Wassers eingetragen. Die hierbei gebildete Aufschlämmung wird mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird einmal mit destilliertem Wasser, einmal mit einer Lösung von 4,5 g Natriumbicarbonat in 180 ml destilliertem Wasser und zweimal mit destilliertem Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich unter Atmosphärendruck auf ein eine Aufschlämmung darstellendes geringes Volumen eingeengt. Die Aufschlämmung wird mit 50 ml Äthylacetat versetzt, auf ein geringes Volumen eingeengt und nochmals mit 50 ml Äthylacetat versetzt. Letztere Aufschlämmung wird auf ein geringes Volumen eingeengt, auf eine Tempe-

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637 973 8

ratur von 10° C gekühlt und filtriert. Der hierbei erhaltene feste Beispiel 5

Filterrückstand wird bei einer Temperatur von 0°C mit Äthylace- A',( 11 '-Androstendion [Verbindung der Formel (III), worin Rr, tatgewaschenundbeieinerTemperaturvonO°CmitÄthylacetat und RK, Wasserstoffatome darstellen]

gewaschen und bei einerTemperatur von 60°C im Vakuum Es wird auf das Reaktionsschema verwiesen:

getrocknet, wobei man 10,467 g (82,45 % der theoretischen 5 5,0 g 9a-Hydroxyandrostendion werden in 20 ml Pyridin gelöst Ausbeute) 9a-Hydroxyandrostendion-9a-phenylsuIfinat (Ver- und bei einer Temperatur von etwa 25°C unter Stickstoff gerührt, bindung der Formel II) eines Fp von 111 bis 113,5°C erhält. [a]D Danach wird die das Steroid enthaltende Lösung unter Kühlen = +3 (Chloroform), UV (Methanol) Xmax = 242 mu (£ = 14760). mit 5,5 ml p-ChlorphenylsuIfinylchlorid versetzt. Das erhaltene Ein Gemisch aus 5,64 g 9a-Hydroxyandrostendion-9a-phenyl- Reaktionsgemisch wird etwa 1,5 h lang bei einer Temperatur von sulfinat (Verbindung der Formel II), 60 ml Benzol, 0,40 g 10 10 bis 14° C gerührt und dann in ein Gemisch aus 65 ml destillier-

Silikagel und 0,04 g p-TSA wird so lange auf Rückflusstempera- tem Wasser und 50 ml Chloroform bei einer Temperatur von 0° C tur erhitzt, bis ein Dünnschichtchromatogramm die Beendigung eingetragen. Schliesslich wird die das Steroid enthaltende Mi-der Umsetzung anzeigt (die Umsetzung ist in 10 min beendet). schung durch Zusatz von 17 ml konzentrierter wässriger Salzsäu-Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert, worauf das Silikagel re auf einen pH-Wert von etwa 2 bis 3 eingestellt. Die hierbei mit Benzol gewaschen wird. Die Benzollösung wird einmal mit 8015 gebildeten Schichten werden voneinander getrennt, worauf die ml destilliertem Wasser, einmal mit 80 ml einer 2%igen wässri- wässrige Schicht zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert gen Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit destilliertem wird. Die erhaltenen Chloroformextrakte werden miteinander

Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat vereinigtund mit einer Lösung von 10 ml einer In Salzsäure und getrocknet und schliesslich zur Trockene eingeengt. Der hierbei 30 ml destilliertem Wasser gewaschen. Danach wird die Chloro-erhaltene kristalline Verdampfungsrückstand wird bei einer 20 formlösung mit 50 ml destilliertem Wasser, 50 ml einer 2,5%igen Temperatur von 45 bis 50° C mit 16 ml Äthylacetat aufge- wässrigen Natriumbicarbonatlösung und zwei Anteilen destillier schlämmt, worauf die Aufschlämmung langsam mit 80 ml SSB tem Wasser gewaschen. Die Chloroformextrakte werden mit der versetzt wird. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von Chloroformlösung vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsul-

10° C wird die Aufschlämmung filtriert. Der hierbei erhaltene fat getrocknet und auf ein Volumen von etwa 75 ml eingeengt, feste Filterrückstand wird mit SSB gewaschen und bei einer 25 Danach wird die Chloroformlösung mit 0,50 g Silikagel und 0,05 Temperatur von 70° Cim Vakuum getrocknet, wobei man 3,398 g g p-TSA versetzt. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird (90,4 % der theoretischen Ausbeute) A9( 1 ' '-Androstendion er- schliesslich so lange auf Rückflusstemperatur erhitzt, bis die hält. Der Rf-Wert auf einem Dünnschichtchromatogramm unter dünnschichtchromatographische Prüfung die Beendigung der Verwendung von Chloroform und Äthylacetat im Verhältnis Umsetzung anzeigt (etwa 4 h).

75:25 als Fliessmittel beträgt 0,55. 30 Während des Erhitzens auf Rückflusstemperatur werden zu sätzliche Mengen Reaktionsteilnehmer zugesetzt. Nachdem das Beispiel 4 Reaktionsgemisch etwa 2 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt

AW)- Androstendion [Verbindung der Formel (III), worin R6 worden war, werden 0,5 g Silikagel und 0,05 g p-TSA zugesetzt, und R|6 Wasserstoffatome darstellen). Dann wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang auf

Es wird auf das Reaktionsschema verwiesen: 35 Rückflusstemperatur erhitzt und mit 0,5 g Silikagel versetzt.

1 g 9a-Hydroxyandrostendion wird in 4 ml Pyridin gelöst, Nach beendeter Umsetzung (durch Dünnschichtchromatogra-

worauf die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur unter Stick- phie ermittelt) wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und fil-stoff gerührt und mit 0,8 ml p-Methylphenylsulfinylchlorid ver- triert- Das erhaltene Filtrat wird mit 50 ml destilliertem Wasser, setzt wird. Nach etwa 30-minütigem Rühren des erhaltenen 50 ml einer 3%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und

Reaktionsgemischs wird dieses langsam in eine Lösung aus 3,5 ml 4C zweimal mit jeweils 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über konzentrierter Salzsäure in 50 ml destilliertem Wasser bei einer wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminder-Temperatur von 0°C eingetragen. Die hierbei erhaltene Auf- tem Druck zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene schlämmung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der erhaltene feste Verdampfungsrückstand wird mit 50 ml Äthylacetat ver-Methylenchloridextrakt wird einmal mit destilliertem Wasser, t setzt. Die hierbei gebildete Aufschlämmung wird unter vermin-einmal mit 20 ml einer 2,5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlö-4" dertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Verdampfungs-sung und schliesslich zweimal mit jeweils 25 ml destilliertem rückstand wird mit 20 ml Äthylacetat aufgenommen, worauf die

Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat erhaltene Aufschlämmung in einem 55° C warmen Wasserbad getrocknet und schliesslich zurTrockene eingeengt. Der hierbei unter Rühren tropfenweise mit 100 ml SSB versetzt wird. Nach angefallene Verdampfungsrückstand wird in 15 ml Benzol in langsamem Abkühlen auf eine Temperatur von 10° C wird die

Lösung gebracht. Nach Zugabe von 0,20 g Silikagel wird das 51 Aufschlämmung filtriert. Der hierbei angefallene feste Filter-Reaktionsgemisch unter Rühren so lange auf Rückflusstempera- rückstand wird mit SSB gewaschen und bei einer Temperatur von tur erhitzt, bis eine dünnschichtchromatographische Prüfung 50 bis 60° C im Vakuum getrocknet. Hierbei erhält man 3,882 g anzeigt, dass die Umsetzung beendet ist (10 min). Nun wird das Kristalle eines Fp von 175 bis 195°C. Ferner erhält man auch Reaktionsgemisch filtriert und das Silikagel mit Benzol gewa- noch eine zweite Charge (0,888 g) Kristalle. Die erste kristalline sehen. Das Filtrat wird einmal mit destilliertem Wasser, einmal 5; Charge (3,882 g) wird 30 min lang bei einerTemperatur von 50°C mit 20 ml einer 2%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und m'{ 12 ml Äthylacetat verrührt, auf eine Temperatur von 10° C zweimal mit destilliertem Wasser gewaschen, dann über wasser- abgekühlt und filtriert. Der feste Filterrückstand wird mit Äthy-freiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trocke- lacetat und dann mit SSB gewaschen. Schliesslich werden die ne eingedampft. Der hierbei angefallene kristalline Verdam- Feststoffe bei einer Temperatur von 50° C im Vakuum getrock-pfungsrückstand wird mit 4,0 ml Äthylacetat aufgeschlämmt. Die 60 net, wobei man 2,806 g A9( 11 '-Androstendione eines Fp von 198 erhaltene Aufschlämmung wird langsam mit 20 ml SSB versetzt, bis 201° C erhält. Der Rf-Wert auf einem Dünnschichtchromato-dann auf eine Temperaturen 15°C gekühlt und schliesslich gramm unter Verwendung von Chloroform und Äthylacetat im filtriert. Der hierbei erhaltene feste Filterrückstand wird mit SSB Verhältnis 75:25 als Fliessmittel beträgt 0,55.

gewaschen und bei einerTemperatur von 60°C im Vakuum getrocknet, wobei man 0,828 g (88,04% der theoretischen Aus- 65 Beispiel 6

beute) Ay"1 '-Androstendion eines Fp von 192,5 bis 201°C erhält. 9a-Hydroxyandrostendion-9-p-chIorphenylsulfinatester [Ver-[a]D +114° (Chloroform); UV (Methanol) ~km.K = 242m^(e= bindung der Formel (II), worin Rf) und Rlf, Wasserstoffatome 16694). darstellen und R für einen p-Chlorphenylrest steht]

637 973

Es wird auf das Reaktionsschema verwiesen: 2,0 g 9ct-Hydroxyandrostendion werden in 8 ml Pyridin gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur unter Stickstoffgerührt und unter Kühlen auf eine Temperatur von 10 bis 14°C mit 2,2 ml p-Chlorphenylsulfinylchlorid versetzt wird. Nach etwa 1-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in eine kalte Mischung 100 ml destillierten Wassers und 50 ml Methylenchlorid eingetragen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 6,0 ml konzentrierter wässriger Salzsäure eines pH-Wertes von etwa 3 bis 4 versetzt. Die hierbei gebildeten Schichten werden voneinander getrennt, worauf die wässrige Schicht zweimal mit jeweils 25 ml Methylenchlorid extrahiert wird. Die Methylenchloridextrakte werden miteinander vereinigt und mit einer Lösung von 10 ml In Salzsäure in 30 ml destilliertem Wasser gewaschen. Danach wird die Methylenchloridlösung mit 50 ml destilliertem Wasser, 50 ml einer 2,5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit jeweils 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Methylenchloridextrakte und die Lösung werden miteinander vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird bei einerTemperatur von 25° C 20 min lang mit 10 ml Äthylacetat verrührt und dann auf eine Temperatur von 10°C gekühlt. Danach wird die erhaltene Aufschlämmung filtriert. Die festen Filterrückstände werden

10

bei einer Temperatur von 0° C mit Äthylacetat gewaschen und bei einer Temperatur von 40° C im Vakuum getrocknet, wobei man 2,045 g (67,1 % der theoretischen Ausbeute) 9a-Hydroxyandro-sten-9-p-chlorphenylsulfinatester eines Fp von 122 bis 123,5°C 5 erhält.

Beispiel 7

Androstendion [Verbindung der Formel (III), worin Rfi und R|f, Wasserstoffatome darstellen]

Es wird auf das Reaktionsschema verwiesen:

Entsprechend den Beispielen 1 bis 3, jedoch unter Durchführung nicht kritischer Änderungen und ausgehend von 5 g 9a-Hydroxyandrostendion erhält man 3,618 g (76,74 % der theoretischen Ausbeute) A'J("'-Androstendion.

15 Eine zweite Kristallcharge erhält man durch Einengen des Filtrats durch Zugabe von 5 ml Äthylacetat. Das Gemisch wird gerührt, langsam mit 5 ml SSB versetzt, 5 min lang weitergerührt und auf eine Temperatur von 10° C gekühlt. Danach wird das Gemisch filtriert. Der Filterrückstand wird mit SSB gewaschen 20 und bei einer Temperatur von 50°C im Vakuum getrocknet. Hierbei erhält man 0,698 g (14,84 % der theoretischen Ausbeute) A9( 11 '-Androstendion.

Die Gesamtausbeute (der ersten und zweiten Kristallcharge) an Al;(1 "-Androstendion beträgt folglich 91,78%.

M

Claims (6)

637 973 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel 0 R ] 6 (II) Rj (iii ) worin bedeuten: Rf, ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methvlrest; Rir, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und die Wellenlinie ~ anzeigt, dass sich der Rest R|(, in a- oder ß-Konfiguration befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man (1) ein 9a-Hvdroxvsteroid der Formel: 0 (iii) R worin bedeuten: 5 Re, ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest; R|fi ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und die Wellenlinie ~ anzeigt, dass sich der Rest Rlf, in a- oder ß-Konfiguration befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Sulfinatester der Formel Q
1. ( 1 ) 9a-Hydroxyandrostendion der Formel I mit Phenylsulfinylchlorid zu 9a-Hydroxyandrostendion-9a-phenylsulfinat der Formel II sulfinyliert, und

   1 6

   md

   0-S-R

   R

   sulfinyliert, und

   1 6

   ( I)

   worin Rfi, RKi und ~ die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Sulfinylierungsmittel der Formel R-SO-X, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten, bestehend aus Halogenatom, Methyl- oder Äthylresten oder Nitroresten, substituierten Phenylrest steht und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, zu einem Sulfinatester der Formel: q

   35

   40

   45

   1 6

   10

   15

   25

   30

   worin Rfl, R|fi und ~ und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten, bestehend aus Halogenatom, Methyl- oder Äthylresten oder Nitroresten, substituierten Phenyl-rest steht, in Gegenwart eines aus Silikagel oder Aluminiumoxid bestehenden Trägerkatalysators und einer Säure eines pKa-Wertes von unter oder gleich 5,0 durch Erwärmen auf eine Temperatur von mindestens 40° C desulfinyliert.
2. (2) das erhaltene 9a-Hydroxyandrostendion-9a-phenylsulfi-nat der Formel II in Gegenwart von Silikagel und p-Methylphenylsulfonsäure (p-TSA) durch Erwärmen auf eineTemperatur von mindestens 40°C desulfinyliert.

   Androstendion stellt ein CirSteroid der Formel:

   0

   0

   (2) den erhaltenen Sulfinatester der Formel (II) in Gegenwart eines aus Silikagel oder Aluminiumoxid bestehenden Trägerkatalysators und einer Säure eines pKa-Wertes von unter oder gleich 5,0 durch Erwärmen auf eine Temperatur von mindestens 40° C desulfinyliert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Trägerkatalysator Silikagel verwendet.
3. 3

   637 973

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Phenylsulfonsäure, p-Methylphenylsulfonsäure (p-TSA) und/oder p-Chlorphenylsulfonsäure verwendet.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel

   0

   50

   " R
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sulfinylierungsmittel Phenylsulfinylchlorid, p-Methyl-pheny Isulfinylchlorid und/oder p-Chlorphenylsulfiny lchlorid und als Säure Phenylsulfonsäure, p-Methylphenylsulfonsäure (p-TSA) und/oder p-Chlorphenylsulfonsäure verwendet.

   6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sulfinylierungsmittel Phenylsulfinylchlorid verwendet.

   7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Steroid der Formel (III) A<J( "'-Androstendion herstellt.

   8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Steroid der Formel (III) 6a-Methyl-AlJ< 11 '-androstendion herstellt.

   9. Verfahren nach Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, dass man als Steroid der Formel (III) 6a-Fluor-A9'" '-androstendion

   65 herstellt.

   10. Verfahrennach Anspruch4zur Herstellung von AlJfll)-Androstendion der Formel (III), dadurch gekennzeichnet, dass man

   55

   60
6. 6

   dar.

   Aw 1 '-Androstendion bezieht sich auf ein Androstendion mit einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 9- und 11-Stellungen.