PT95988A - Processo para a desidratacao de intermediarios corticoesteroides - Google Patents

Description

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ANTiCEDlNTES DO......I

Os esteróides 9a-0B são intermediários úteis na preparação de corticoesteróides, Qs corticoesteróides são úteis no tratamento da psoriase, de doenças dermatológicas e de inflamações» A Patente dos E,U=A, 4,127,596 descreve um processo de desidratação de compostos do tipo 9s---hidroKiandrostenodiona com ácido clorossulfónico para dar origem a esteróides /N-9,11„ A Patente dos E»U»Aa 4,162,907 e o Pedido de Patente Europeia N3 S72Ô1933.6 ensinam a desidratação -de intermediários esteróides, 0 Pedido de Patente do Reino Unido BB 2Θ8&9Φ7Α concedido a Barton et: al ensina a preparação de intermediários esteróides de oxaza-lina utiliçando um perácido, A Patente dos E„U,A» 4,5Β5,59Θ ensina um processo de preparação de uma forma C-,.—protegida de uma /‘t oxazolina a partir de intermediários esteróides específicos» Todavia, nenhuma destas referencias ensina a desidratação e formação de oxazolina concomitantes a partir de um 9<x-hidroxies— teróide com um ácido possuindo um pK^ igual ou inferior a cerca de 5 com Reagente de Vilsmeier. Em Barton et al é demonstrado como a fracção oxazolina constitui um precursor útil de pregnanos e corticoesteróides» Beria desejável proporcionar um processo para a preparação de /\-9,11 esteróides possuindo a fracção oxazolina exigida a partir de materiais de- partida 9a-hidroxies-teréides» Os esteróides contendo a ligação dupla /V-9,, 11 são intermediários úteis para a preparação de corticoesteróides farmacauticamente activos, tal como se explica em Louis F» Fiessr e Hary Fieser, Steroids (Esteróides), Reinhold Publishing Corporation, New York <1959), Assim, seria desejável proporcionar um processo para a preparação de esteróides /\-9,11 possuindo a fracção oxazolina exigida, s que pudesse também reduzir os passas necessários para asas preparação»

SUMÁRIO

f «η i 1 \j uu prefer©n~ hidrogé— C OiTfp fSSildS em que RJ' r fenilalquil cia metilo nio, flúor.

pre íft ta hid roqé n 3.0 ¢. H) s alqu; Lio inferi or 9 w ill. R * r e p r£"=ígTí t a H ou a Iquilo ini Ferior ? os O Dffl ereoqu ííBio a α ou Bi e R* reprss .©n t. cl oro Iqui 1 o in f s rior« 0 proces SQ hid rοκiesteréide de f õr-Tiu ias

faser contactar um 9 0

fenílo ou. fersilalquilo?

um éter snólico de fórmulas

em que R’~! representa, alquila inferior la o _ "ΐ definido, em que R ”, R*" e K" são tal um cetal de fórmula

como atrás fora® definidos?

em que R'*5 e R' representam independentemenle alquilo inferior ou -(CR2t?R2í) p „ f p·- - j ΐ' Sispsu. E—X v-ameii te, κΐΗ uua r.k.í JM 7,1 v~ R” " e R~ representam independentemente H, alquilo inferior, ou arila, s w s v indepsndentemente representam um número inteira de & s. 6 e v -·- w é u.m número inteiro de 2 a 12, de preferência 2, e em que -<CR2@R2i>v_ ou -<CR30R31 >w“ S£tãQ ^|^os num anel ou através de um átortio de onigénio ou acatos e H/ é tal como atrás foi definidop X UIHâ ΘΠάΙΠΧΠά d-í: fórmula

vamen te, C κ) para dar origem ácido clorossulf um i~i C X d O OS PK* v»*. zgual ou ao composto ds fórmula nicos sulfúricofosfô inferior a cerca de V)= 0 ácido pode -ico? metanossulfòn cgf C D =1 perciórico ou ácidos trifluoroacèticos ou suas prefer'incia ácido clorossu.1 fónicc» iiaíturas, de

Muma outra realização? O p reserves invsn to a um processo para a preparação CiS compostos de '•mu a a ru>

χ V

em que A R" e Fi repri _____2# --UJH ••31 Fr1) B ( C K •J>A Ff"" e n represent. arilo5 e & ! s v indei 0 a ó p v W © i-t ;ΊΠ í em que — (CR' "R” ^) p f· §*-:» Vi*-í" 1 •5©r=3í respectivamente, acu qus K2® c,2i

C / l£ K fS representam independentemente Hs alquile inferior? ou independentemente representam um número inteiro de ou. estão iiqaoas num anej QU — í |_.p·; i-O / ie um âcQiiiO dts οκιοκηιο ou szuuos >2 K é uai cqhso atras a.l foi definidos uuio. enaflíina de íònnuls

21

(IV) em que a linha ponteada representa uma ligação dupla facultativa e sá que a numeração è indicada para os compostos preferidos» 0 presente processo tens a vantagem inesperada a surpreendente de desidratar de modo concomitante e regio-específico o 9«-0H e formar o esteréide /\»11 possuindo a. desejada fracção OKazolina para a produção de tais esteróides num passo única ou recipiente de rsscçSa„ Uma tal combinação é útil para. a produção de corticoestsróides a partir do composto 9o:-hidroKia.n-drost-4-ena-3517 diona derivada de esieréide. 0 presente processo tem também a vantagem um processo de um passo só em que o produto de fórmula ÍV> permite a ligação apropriada de grupos funcionais importantes- na posição C-21 adjacente è, fracção OKazalina.

BESÇRl^O^gTfiUaABft......DftS REALIZASSES

Os termos a seguir indicados? quando utilizados na. presente memória descritiva e nas reivindicações anexas, t?m os significados a seguir referidos» salvo indicação em contrários ;Ν - χ ' Ο termo “alquilo" ou "alquilo inferior" tíiz respeito a uma fraeção hirirocarboneto eis cadeia linear saturada contendo 1 a 6 átomos ds carbono, ou uma. fraeção hidrocarboneto de cadeia ramificada saturada de 3 a 6 átomos de carbono, tal corno, por exemplo, meiila <i,e„ -~CH_), etila, propilo, isopropilo, butilo, ·-> isobutilOj terc--but.ilcs, pentilo, hexilo e outros análogos. 0 termo "alcoxi" diz respeito a uma fraeção alquilo ligada covalantemente a. um elemento estrutural adjacente através de um átomo de carbono, tal como, por exemplo, metoxi Í-OCH^), etoxi3 propoxi, isopropoxi, butoxi, hexoxi e outros análogas, 0 termo " a 1 c:ο κ i a 1 qui 1 o “ diz respeito a uma fraeção alcoxi de í a 6 átomos de carbono ligados covalentemente a uma fraeção alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0 termo "fenilalquilo” diz respeito a uma fraeção fenilo ligada cova len temente a uma. fraeção alquilo com um a seis átomos de carbono tal como, por exemplo, fenilmetilo, 2-fsnileti·-lo e outros análogos» 0 termo "ácido clorossulfónico",' conhecido como ciorohidrina sulfúrica, tem a fórmula &mp£rica CISCuOH,, 0 ácido clorossulfónico é um composto conhecido, formada por tratamento de trióxido de enxofre ou ácido sulfúrico fumegants com ácido clorídrico. 0 termo para "Z" pode representar qualquer grupo suficientemente lábil para permitir a formação da oxazolina desejada. Tais grupos incluem, embora não estejam a eles limitados, hidrogénio, alcoxialquilo, sililo trisubstituido ds fórmula -SiR ^R^R'··’ em que F,1', R“ e R'“’ representam independentemente alquila -Bi(CH_) interior.

QU n= is especií materiais dí tautoméricas (111)

ienij.aj.qux xo s de prs srsncis ; listas na técnica reconhecerão que os -~· fórmula (III) podem existir nas fôrmas (IIl')ç tal como a sequir se indicas

Us processas ao presente invento paaem ser representados, de forma- -esquemáticas como se seques

(A1 > 5 D H ieagsrr te m c 3·*-» m me ier ou sua s VcirxaÇw O U-r pode sei usada par B. COITV srtar o composto de f órmul a 1 III) no cor tico©’ 5 t-S rói de de oxasolina d O T a Γ Fú U. .1 a (V) des e j a do« 0 Rea gente di Vilsme ier poda ser pi parado mi sturai ndo u ma f ormafiíitía Ha 1'ÓrsIH Lila r44ír41ncho CVI) :-,4¾ em que R‘v e R ' * representam independentemente alquile ou fenilo, iloreto de fosforilo» de preferência cloreto de tionilo. Uma formamida VI preferida é aquela em que R *'Lí e R _i são amfcsas meti 1 o, conhecida como dimetilformamida (DMF). 0 Reagente de Vilsmeier pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos, tal como ss dsscrevs em Louis F=Fieser e Hary Fieser, Reagents for Organic Synthesis (Reagentes para Síntese Orgânica), John Wiley and Sons, Inc. Nova Iorque,, (1967), J« march (ed„> Advanced Organic Chemistry (Química OrgSnica Avançada) , 3ã Edição, John Wilsy and Sons, Nova Iorque,, 19Θ5, pp^487--488, R„S« Kittila, “DMF Chemical Uses” (AplicaçSss Químicas da DMF5 (1967) s R,-S„ Kittila, "Supplement to DMF Chemical Uses” (Suplemento a AplicaçSes Químicas da DMF),, E«l5 DuPont De Nemours and Co. Inc» (1973)» Os ensinamentos sobre a preparação destas referência são aqui incluídos a título de refsr?nciat Para a preparação do Reagente de Vilsoseier =, faz-se contactar um excesso a cerca de uma quantidade equimolar de formamida (VI) com uma mole de cloreto de tionilo ou cloreto de fosforilo para dar origem ao Reagente de Vilsmeier, de preferência cerca de 3 a cerca 1,2 moles tíe formamida (VI). 0 Reagente de vilsmeier pode ser preparado de modo simples,, embora o seja de preferência na presença de um solvente tal como DMF ou diclarometano CCH„C1„) a uma temperatura entre cerca de -25°C e cerca de 25°C, de preferência a cerca de 1Θ °C» Mos casos em que DMF é usada num excesso molar, pode servir como reagente ou como solvente,,

Facultativamente s prefarencialmente, o vs-hidroxies-teréide íllí) a o Reagente da vilsmeier sSo postos em contacto na presença de uma base para neutralizar o ácido formado durante a reacção. Essas bases podem incluir piridina, colidina, lutidina B suas misturas, de preferência colidina» A base pode ser usada em quantidades eficazes para neutralizar a ácido formado durante a preparação dos compostos (IV) ou (V) bem como do próprio Reagente de Vilsmeier» A quantidade de base pode variar entre um excesso e uma quantidade equimolar da base para uma mole de cloreto de tionilo ou cloreto de fosforilo, de preferência entre cerca de 1Θ e 2 moles de base, e de modo ainda mais preferido, cerca de 2 moles de base» •Λ^Γ Ο Reagente de Vilsmsier usado no prsssnts processo é utilizado numa quantidade suficiente para permitir a formação da ligação dupla /\·-?11 no anel esteróide de fórmula ÍIII) e concomitantements e formação da oxazolina desejada» Uma tal quantidade pode variar entre um excesso e uma quantidade aproxi-madamente squimolar de Reagente de Vilsmeisr para uma mole de composto de fórmula. (IIX>5 de preferência entre cerca de 5 e 2 moles de Reagente de vilsmeisr,.

No passo (Aí) a ordem pela qual se misturam os ingrediente não é crucial,, embora a base» quando utilizada, seja de preferência misturada com o composta de fórmula (Ϊ1Ι) antes de se adicionar o Reagente de Vilsmeier» 0 processo CAI) pode ser conduzido á pressão ambiente e a. temperaturas variando entre cerca de "50:?C e cerca de 50°C,, de preferência entre -2θ°ϋ e cerca de 25 °C, e de modo ainda Atais preferido entre cerca de "-2@’:’C e cerca de ®°C= A mistura de rsacção è agitada durante um período de tempo suficiente para se completar a rsacção, que de um modo geral varia entre cerc-a de 3Θ minutos e cerca de 2 ou mais horas» Os corticoestsróides tís oxazolina ds fórmula (IV) desejados assim preparados podem ser recuperados adicionando água à mistura de rsacção e diluindo a mistura aquosa com um solvente orgânico tal como diclorometano ou acetato de etilo» A misturai aquosa/orgãnica diluída pode ser lavada com solução alcalina aquosa diluída tal como bicarbonato de sódio CNaBC0_r),, e depois com salmoura tal como solução saturada da cloreto ds sódio ÍNaCl) e seca com um agente secante tal como sulfato de magnésio CMgS0„) ou sulfato de sódio (Ma.-,S0^) anidros para dar origem à oxazolina (IV) desejada» pode ser presentes para dar

Mo passo í A2>, o composto de fórmula Iv posto em contacto com um ácido orgânico ou mineral, quantidades eficazes parai hidrolisar o composto IV ν' origem â oxazolina (V) desejada.·. Constituem exemplos de ácidos minerais ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico e outros- análogos 5 de preferencia ácido clorídrico» Constituem exemplas de ácidos- orgânicos os ácidos alcanóicos C-l a C—i@ tais como ácido térmico, acético, propanóica e outros análogos. 0 ácido pode ser usado numa quantidade variando entre um excesso e cerca de Θ,Ι equivalentes de ácida» de preferência entre cerca de 2 e ô,1 equivalentes de ácido» Os compostos podem ser postos em contacto a temperaturas variando entre cerca de -2©°C e 5S°C» de preferencia a cerca de 0°C. ft oxazolina CV) desejada assim preparada pode ser recuperada por métodos convsnci.o-naisf. tal como por evaporação de quaisquer solventes presentes, filtração, cristalização, cromatografia, destilação e outros análogos»

No Processo (B), os compostos de fórmula III são postos em contacto com um -ácido possuindo um valor de pí<^ igual ou inferior a 5, de preferência possuindo um pK_ inferior a 1, <Si tal como aqueles que aqui foram descritos» Caso se utilize ácido clorossulfónico, o processo pode ser levado a cabo de modo simples, i»e» sem que a presença de um solvente seja necessária» embora esta seja preferida» Solventes adequados incluem hidro-carbonetos clorinados tais como clorofórmio, diclorometano e tetracloreto de carbonos e hidrocarbonetos alquilados, tais como hexano ou neptano» A quantidade de solvente utilizada deve ser suficiente para dissolver, pelo menos, os reagentes» A quantidade de solvente pode variar entre um excesso e cerca de 1Θ por cento em volume da mistura de reacçSo» os 0 ácido pode ser posto em contacto com o composto de fórmula <ΙΪΙ> em quantidades variando entre cerca de 1Θ e cerca de 2 equivalentes malares de ácido para um equivalente de este™ róide 9«~hidroxi de fórmula III, de preferência entre cerca de 5 e cerca de 2 equivalentes molares de ácida» As temperaturas. tSnsp ΓΒ) G's de COH tac t.Q são ané. I dqcs a. QS suStOdO C|UE; foram >

("Sí_Uμ ΓSÇSD μ3Γ3 D pfQCSSSG tos para o processo CA)» do prssênis invs nto,, não dev :endo5 todavia * ssr de algum 1 entendidos coma conscituX no o 1 xmxtaçSes do fns-= =-mo= Tod tem pera turas são θκpressas Bffi graus Ce1s i us { °F:) = i EXEMPLO 1 - PASSO (Ai?

3,3-El,2-ETANODIILBISCOXI>3-2',I6B~DIMETIL-4'-HETILE-MGSPIROlAMDROSTA-4,9< 11 >-DIEMO-Í795' <4'H>-QXAZOLE

0 Reagente de Vilsmeier é preparado tratando uma mistura de dimetilformamida <6,56 ml) s diclorometano (15 ml) a Θ° com clarete de tionilo (6,5 ml) = Passados 16 minutos, esta solução é adicionada a uma mistura de W-C3S3-C1,2-etanodiilbis-íokí ) j-17c;-< í—etoxietoxi )—9cc—hidroKi—lé>B—metilpregn“5—en~20—ilx— deno3acetamida (2,49 g) , diclorometano <25 ml) e colidina <1,6 ml) a Θ°. Após 36 minutos a esta temperatura, adiciona—se água (1Θ ml) e a mistura de reacçlo ê agitada durante 15 minutos= A mistura de reacção é diluída com diclorometano <266 ml), a fase orgânica ê separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio (1ΘΘ ml), seca sobre sulfato de sódio e evaporada para dar origem ao composto em epígrafe <6,89 g) » RMN (CDCl-^), 8 ppmp

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19

EXEMPLO 5

2/ g 16|5“ DI rlET IL-4' -METILEWOSPIROC ANDFtQSTA-4,9 C1 í ) -D IE™ NQ—17,5'(4 Ή)—OXAZOL3—3-ONA

O

II

Uma mistura de M-L3,3-LÍ,2-BtanQdiiltaisCDKi>j~17íÃ-CÍ“-~etOíiietoKi }-9a-hidn3KÍ—16β—meti lpregn-5“sn~20-i 1 ideno iacetamida íd,52 g> s diclorometano (8 ml) è arrefecida para -20° e tratada com uma solução de ácido clorossulfónico (0,2 ml) eni d.icloron?st.-a~ no (2 ml) gota a gota„ Após 45 minutos,! a mistura de rsacçlo é tratada, com águ.a. (15 ml) e diclorometano (ΙΘ© ml)a A fracção orgânica é separada, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio <100 ml), solução saturada de cloreto de sódio (10© ml) e seca sobre sulfato de sódiopara dar origem ao composto em epigrafe (©,3 g)« exemplo,! 2' , 16B--Dϊ«ETIL~41 -«ETΪLENOSPIROL ANDROSTA-4,9<ii>-DIE-

NO—17 p 5'(4'H)OXAZOL3—3—ONA

O II

N-E Í7a—i. 1—etoKietoKi }-9a-hidroKÍ-3-meioKÍ—i6Í5—metil-pregna-3,5-disrso-2€í-ilidena3acetamida <©»3ò g) em dicloromatano <5 ín 1 / é arrefecida para -25° e tratada com uma mistura de ácido clorossulfónico {€>,23 ml > s diclorometano <1,27 ml) gota a gota» A mistura é agitada a -25° durante i€> minutos e depois a uma temperatura entre -25° e -ίθ° durante 15 minutos» A mistura de reacçlo è ' adicionada gota a gota a uma solução saturada de bicarbonato de sódio (3Θ ml), agitada durante 3© minutos e a fracção orgânica é separada» A fase aquosa é extraída de novo com acetato de stilo i‘2 ;··: 5© ml) s as porções orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (5© ml), secas sobre sulfata de sódio e evaporadas para dar origem ao composto em epígrafe (@,23 g/=

Preparação dos Materiais.....de Partida

Os esteróides- de fórmula I são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos tais como os que são descritos no Pedido de Patente Europeia '©263569, cuja preparação se ilustra a seguir de forma esquemáticas \

De uro modo geral , um composta 17«—hidroxi, Í7f5--cisna de fórmula. (1) pode ser tratado com um reagente que produza um éter tal como um éter alquil<inferior)vinílico, de que sSo exemplos éter eillvinílico., éter meti 1 vinilico e outros- análogos-, na presença de um catalisador ácido tal coma ácido para-to1uenos- s-u!fónico, para-to 1 uenossu 1 fon-ato de piridínio e hidrocloreto de piridinio, para dar origem ao composto de fórmula II, em que A e 4- H' sâo tal como atrás definidos, e Z ê- e^mplifiçado por -CHCOR^lCí-U em que R~U è alquilo inferior* 0 processo è realizado sob condições como aquelas que slo descritas na Patente dos E*U.A„ 4,585,59@, cujas indicações sobre preparaçlc? são aqui incluídas a titulo de referência» 0

Λ

\ ί } ,: Β Q ·Λ J.. em presença de uma temperatur Γ BT1U K O 0O 5DI ratado com mstil—lltio rido acético CONOCO)^0 dietílico ou cumeno a ou à temperatura de omposto de partida de éter de fórmula. II pode ser t ndo-se um tratamento com anid : Uíií so1 ver; ce tal como stsr a entre cerca ds o·' e vente,, para dar origem ao c fórmula EXEHPLO DE PREPARACSO 1

Uma mistura de 1 /a—di—hidroKi — lófi—metil — o—oxoan™ ilo (3 „ 69 q) ,, stileno g licol (3Θ ml),, m 1) e hsn seno (18 ml) á tratada com ÍCD (Θ ? 14 g> e agitada à temper atura adie iona-se éter tíiet£1 ia o (34 ml). água ml } r. Pas sada i hora, a mistur a o b irimeti 1 crtofarmato ΐ 3 =, 8 ácido para-toluenossulfc ambiente» Após 4 horas? ϋ íj j í .* i -r v_s £, A >| A A· ij A n Aml~t SJ w iw‘ (34 ml) e piridina (Θ, reacção á filtrada e o resíduo sólido lavado com água C3®® ml) s seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe (2,0 g). R!1M (CDCl-j.^,

EXEMPLO PE FREPARAQ%Q 2

3 5 3-E152-ETANOD11LBIS í ΟΧI> 317a-<1-ETOXIETOXI) DROXI - í 60-METILA1MDR0ST-5-EN0-170-CARBOÍMITRI LO

CN

Uma mistura de 353-C i 52-stanodii 1 bisí oxi ) 3-·9ώ5 i7s-di~ ~hidroKÍ-16|!-™metilântírosfc~5eno~Í7j!“c:arbonitrilo ( 15, 16 g ) , diclorometano Cloo ml), éter etilvinílieo (5Φ ml) e hidrocloreto de piridina <Θ?5 g) é aquecida num recipiente vedado a 55° durante 18 horas» A mistura de reacção é ventilada e o solvente ê evaporado para dar origem a um óleo que á filtrado através de uma coluna/curta de gel de sílica para proporcionar o composto em epígrafe <17 g). RMN iCDCl^) , S ppm; ©,92, 1,12, .1,18, 1,25, •d* 1,3©, 3,54, 3,9©, 5,©i e 5,3ó«

£ X Elí"TF’"L.O Γ*):~

N“t-55-i“C 1 ?2-ETANDDI ILBISCQXI) j-17sí~ C l-fcTuXlETOXI >~9a--H1DROXIí 68-METILPRESN-5-EN-20-1LIDENO 3 ACETAMIDA

Uma mistiura ds 3,3·”11,2—eLassoái x I b i ·=> (ο x I) 3·~ 17a—C1 -etoxietoxi 3 —Va—hidrox:L~·ióB--'oebi 1 sndrost—S—eno—i 7'fl-~carhon itr i Ia : *-?·-:« r- \ *·s A 4. er dxet.il.ico (50 ml > e t r SÍLâdâ ccui metxl-litxo em cuinano (1 ?3IM? 207 as 1 > a 0 °» Uma vez coinp 1 sti-ãd -5. 3. 3 (á !L C! §0 « -3 m i stura de rs acçSo e aquecida 10° „ npC‘S o horas a .. 3 mistura ds /rsacçSo é adicionada, a uma solução ds anidrido acético (38 ml) siri tolueno C i@ô ml) pré—arrefecida para a temperatura de gelo/acetona» As soluções combinadas são lavadas com tamoao fosfato pH **7 “y X IB1 / íj SO1 Li çSo saturada ds b X l carbonato de sódio (2 x 250 i ml), com tampão fosfato (250 ml } *· secas sobre sulfato de iTíSCfnÊ* sio e evaporadas para dar origem ao O OmpGOCO SiTí epigrafe (2 5 Q } « EMíM CCDCI-^}, S ppms Θ? 76 3 1,1 jL :j 1,20, 1,90, •X 5 4τ , O , V 2 I! A QO t tj C5 / e 5 , òtí i: >s - X f EXEMPLO Dir. PKEPrEAuKO 4

Unta mistura de 9a, 17a—di-hidroxi—3-ffietoxi-iè|í~msti I — androsta“3j5“tíienD-17B“carbcnitrila (21,86 g), taluene (18# ml), diclorometano (2Θ ml)0 éter stilvinilico C2.&Φ ml) e hidrocloreta de piridina (23# g> é aquecida num recipiente vedado a 80 Passadas 24 1 Si-íl" íS‘e;· ^ -c^v mistura de r eacção ê arrefecida, tra tada ci t r i e i. i 1 a íu i ns (1.® ml 5 5 lavada com tampão fosfato pH 7 ( Tt v O' ml > 5 sdIuçSÍd saturada . de cloreto de sõdxo \ml > , ssc g c./jh; sulfato d e sódio e evaporada para dar ΟΓ epígrafe (19,25 g)== RMN (CDCl^.), 8 ppffls y.i EXEMPLO DE FREFARAqgQ 5

N- L 17s- (1 —ETDX1ETOX1 í -9a~HIDR0X I -3-METOX1 - lòlí-METIL-PREGNA-3,5-DI ΕΝ0-2Θ-1LI DEMO 3 ACETAHI DA

O II

CN

CHo N,C-CH3 o^Ch"och2ch3

Uma mistura de 17a-< 1-etoKietoKi )--9a-“hidroKi-3--meto~

>;i.-i6B-inati 1 androsta-3?5 dlano-17 jlcarhonitri 1 o {1,5 g) e éter dietíiico <5 ml) ê tratada com meti 1-1ítio em cameno < i„25M, 15«4 ml) a ©°. Uma vez completada a daição, a mistura de rescção é aquecida a /40°=. Passadas 5 horas, a mistura de reacçio à adicionada a uma mistura de anidrido acético (2,7 ml) em tolueno (7 ml) pré-arrefecida para a temperatura do gelc/acetona. Esta solução é aquecida até à temperatura ambienta de um dia para o outro e depois é tratada com tampão fosfato pH 7 (25 ml), agitada durante 30 minutos e diluída com acetato de etilo <15® ml). A fase orgânica é separada e a fase aquosa, é extraída de- novo com acetato de etilo <150 ml)* As fases orgânicas combinadas slo lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio <2 x 100 ml)5 tampão fosfato <100 ml), secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para dar origem ao composto em epígrafe <1,58 g>. RMN

Claims (1)

1. REIVINDICAçSES: intermediários lã = - Processa para. a preparaçSo oxacolina de corticoesteróides de fórmula <V>s J

   0 n; em que R* representa, hidrogénio (H> , alquilo inferior, 4 f en i 1 a 1 q u i 1 o § R representa. H ou alquilo inferior, de o cia instilo/ com estereoquímica quer « quer flp hidrogénio, fluoro, cloro ou alquilo inferior, se pôr em contacta um composta de fórmulas fenilo ou pret er’én~ reoresenta içado por

   o seu tautómera ou suas misturass em que Z representa hidrogénio,, aIca>sialquilo? trialquilsililo de fórmula -SiR^^R^R'"' em que R% 2 ...r R e R’“ independentements uns dos outros representam alquilo Inferiors fenilo ou íenilalquilop

   um éter enólico tíe fórmula;

   Q em cjub H representa . .. . . ía definido, s em que rt , dos; 4--tI sSo tai como foram atras dSt 1Π1' um cetal de fórmula

   em que R’"‘ e R' independentemente um do outro representam alquilo inferior ou ,r.c,2uuvi , .. v— e }w-3 respectivamante, em que OCj os _-í.i R", R"" , R~ " e H~ * xndependentemente uns dos outros representam H, alquilo inferior ou. arilo e w s v independentemente um uu »*í \ n :Γβ'·"· en tam um número inteiro de 0 a é e v -s· w ê um número s ·* ^ S i. 5 de preferência 2» s em que -· (CR'1"’” --i 4 R*-1 ) v— ou " w- eE-t"ão liqados num anel ou através- de um i átomo de ou asotof e R' é tal como tdí b. trás definido. com; (A) reagente de ViIsmeisr = seguida por hidrólise ácida para se obter o composto de fórmula V; ou, s.lternativamente, CEO Uíii Scidu uOsTi Um μΚ_. iH ΓκΠυΓ composto sde fórmula V» para se uuusr IJ 22» - Processo oe acordo com a reivinaxcaçSo 1, caractericada por se preparar o reagente de Vilsmsisr misturando uma formamida de fórmula

   =€' A A Ai R’R NCHO (VI) 4* .a i €-:*m que R e R '" independentemente um do outro representam alquila ou fenila, com cloreto de tianila ou cloreto de tosta-ri lo. 31» - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se preparar α reagente de vilsmeier misturando formamida (VI > conhecida coma dimetilformamida (DiiF) com cloreto de tionilo» 41» - Processo de acordo com as reivindicações i—3«, caracterizado por se levar a csfao a hidrólise ácida pondo em contacto o composto (IV) com um ácido mineral ou orgânico, em quantidades eficazes hitiroiisar o composto (Iv) no composto (V)» 5â„ - Processo de acordo com as reivindicações 1-4, caracterizado por o ácido orgânica ser ácido térmica, acético ou propanéico» 61» - Processo de acordo com as reivindicações 1-5, caracterizada por a ácido mineral ser ácida clorídrica, sulfúrico ou fosfórico» 71» - Processo de acordo com as reivindicações 1-6, caracterizado por se pôr em contacto o 9o-hidroKÍesteróide (III) s o reagente de vilsmeier na presença de uma base» 81» - Processo de acordo com as reivindicações 1-7= caracterizado por a base ser piridina, colidina, lutidina ou suas misturas, 9a Γ Í ssso d s carsctensado por no rrocc Γ": |

   acoruu cghí a reivindicação í;! js composto de formula III serem postos em contacto com um ácido de pK iqual ou. inferior a 1 = I0ên ™* {"fGi-wS^u QS 3 do i.uffi a r exvis »d ioaç-ão 9 .do QOf o .5 r 3.0 O SOI** ido n JmiJ 0 r ossu 1 fónico,, su 1 f ú r i c o flflS t-rãf"íQSSIj 11f ónxco ? pe rc 1 or i. U-Q rj trxfluoroacético ou sua fosfórxct misturas,

   A

   en ta íut, éter nó 1 i c α d s f 6 r mu. 1 a s

   um catai da fôrma]

   m que R'~ R' independantemente um do uUÍfO V a p Γ a a a Π l a Π, alquilo nferior i au ~ ( W1 i R J 1;- -- jj» --( Í_-R ~ " R ~ "* / Ia? ~ - ? rsspactivamente, em que ,20 *21 • 5 J '* 3 R° 77¾ —y * s R"-i 1 independentemente i .ma doa outros repi rSSSn Ί—íEiiT*

   sffl que Rw e R‘ tal como foram atrás definidos LuTis cetoua d;~ iarmuia em qus H tal como 31 caracterisadQ por se pi

   ttràs tíenniaoís :ontacto composto de brrnu Σ C1 i 1}

   um de fórmulas

   em que R°, R/ s <=·α «* BSD taí CuíTiO S'tr'cís> Τυ· 3iii dfcíf in idos % LURã snantina de fórinul·

   ν 9 \ em que κ coíbo arras Toraiu aetxnxoo í hílí i a

   uma cefcona L smsxer sm que rt" ê tal como atrás foi definido com Reagente de sob condições que permitam obter o composto ds fórmula (IV) L tr.Hr 3

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