ES2233209B1 - Compuestos monohalogenovinilderivados de vitamina d. - Google Patents
Compuestos monohalogenovinilderivados de vitamina d.Info
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- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
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Abstract
Se describen nuevos compuestos derivados de vitamina D que contienen un resto monohalovinílico en la posición C-20. Se describe también un procedimiento para obtener los nuevos compuestos, consistente en hacer reaccionar un precursor aldehídico con un haloformo en presencia de sales de Cr2+.
Description
Compuestos monohalogenovinilderivados de vitamina
D.
La presente invención se refiere a nuevos
(C20)-monohalogenovinilderivados de fórmula (I)
y a un procedimiento para obtener
dichos
compuestos.
Los intermedios derivados de vitamina D con
grupos reactivos en C-20 son ampliamente usados en
la síntesis de derivados de vitamina D con utilidad, o potencial
utilidad, en diferentes campos terapéuticos, por ejemplo:
enfermedades del metabolismo óseo, enfermedades caracterizadas por
la alteración de la diferenciación y proliferación celular
(dermatología y oncología), etc.
La química de los esteroides, tanto de sistemas
cíclicos cerrados como abiertos, es un química compleja por la
concurrencia simultánea en las moléculas de diversa
funcionalización y varios centros quirales, por lo que existe un
interés especial en las reacciones y reactivos que permitan mayor
selectividad y especificidad en los productos de reacción.
En la solicitud de patente europea
EP78704-A1 se describen intermedios para la
síntesis de derivados de vitamina D que responden las fórmulas
generales:
en las que, entre muchas otras
posibilidades, R' y R'' pueden representar un grupo alquilideno
opcionalmente sustituido. No obstante, en la mencionada solicitud
de patente no se describe ni un solo caso concreto de compuesto en
el que las mencionadas posiciones configuren un doble enlace
sustituido con un solo átomo de halógeno. Además, los intermedios
antes mencionados se preparan mediante reacción de Wittig sobre el
aldehído
precursor.
En la solicitud de patente
WO92/03414-A se describe el compuesto
1(S),3(R)-bis-(tert-butildimetilsililoxi)-20(R)-(2,2-diclorovinil)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
como intermedio para obtener análogos de la vitamina D que
presentan, al menos, un triple enlace en la cadena lateral en
C-20 (se reivindica también el correspondiente
derivado dibromado), y en el artículo de Calverley et al.
(Bioorganic Medicinal Chemistty Letters), Vol. 3, Nº 9, pp.
1841-1844 (1993) se describe con el mismo objetivo,
como precursor de alquino, el compuesto de fórmula (V) (isómero
20(S) correspondiente).
Estos compuestos dihalogenados, aunque
estructuralmente parecidos a los monohalogenoderivados objeto de
esta invención, son en realidad diferentes en su estructura, en su
síntesis y en su reactividad, ya que difícilmente se pueden
obtener, a partir de los diahalogenados, alquenos libres de halógeno
en un solo paso, lo cual es fácilmente alcanzable a partir de los
monohalogenados. Tampoco se han descrito mono- o
diyodoalquenilderivados, considerados más interesantes debido a la
mayor reactividad del yodo.
Los autores de la presente invención han
descubierto que los nuevos compuestos útiles que poseen un grupo
monohalovinílico como cadena lateral unida a C-20
permiten una nueva ruta sintética capaz de proporcionar derivados de
la vitamina D, útiles farmacológicamente, con mejores rendimientos
y mayor estereo-selectividad, sencillez
metodológica y menos subproductos o impurezas. Por ejemplo, estos
alquenilmonohaloderivados son susceptibles de ser usados para
preparar gran variedad de compuestos organometálicos por
substitución del halógeno por un metal, los cuales son usados
satisfactoriamente para la formación de nuevos enlaces
C-C.
Así pues, el objeto de la presente invención son
nuevos compuestos útiles para la obtención de derivados de la
vitamina D que poseen un grupo monohalovinílico como cadena lateral
unida a C-20.
Además, forma también parte del objeto de la
presente invención, un procedimiento para preparar dichos
compuestos.
Los nuevos compuestos responden a la fórmula
general (I)
en la
que:
- X representa un átomo de halógeno seleccionado
entre cloro, bromo y yodo y
- A se selecciona entre cualquiera de los restos
que responden a las fórmulas generales (A1), (A2) y (A3)
en las
que:
- Z y Z' se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, un grupo hidroxilo y un grupo hidroxilo protegido -OR,
en el que el R es un grupo protector de hidroxilo; en una
realización particular, R es cualquiera de los grupos protectores
de hidroxilo descritos en Green TW et al. "Protective
groups in Organic Synthesis", Tercera Edición(1999),
Ed.John Wiley & Sons(ISBN
0-471-16019-9);
- W representa un dienófilo seleccionado entre
SO_{2} y un compuesto diacilazo tal como
4-fenil-1,2,4-triazolina-3,5-diona
o ftalazina-1,4-diona; y
- R_{1}, R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno, un grupo hidroxilo,
eventualmente protegido con un grupo protector de hidroxilo, tal
como cualquiera de los grupos protectores de hidroxilo antes
indicados, alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituidos con
halógeno, hidroxilo, ciano o amino; o un grupo
dialquil(C_{1}-C_{5})éter o
alquil(C_{1}-C_{5})amino.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "alquil" o "alquilo" se refiere a un radical
derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada.
Asimismo, el término "alquenilo" se refiere a un radical
derivado de un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o
ramificada.
De manera preferida X es un átomo de yodo e,
independientemente, también resulta preferido que W sea el grupo
SO_{2}.
También resultan preferidos los compuestos en los
que R_{1}, R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente
entre hidrógeno, halógeno e hidroxilo, siendo especialmente
preferido el caso en el que R_{1}, R_{2} y R_{3} son
simultáneamente hidrógeno.
Resultan también preferidos los compuestos en los
que Z y Z' se seleccionan independientemente entre un grupo
hidroxilo y un grupo hidroxilo protegido RO- en el que el grupo
protector se selecciona entre los sililéteres y los ésteres
carboxílicos descritos en el libro de Green TW et al, antes
mencionado.
Son especialmente preferidos los compuestos en
los que simultáneamente:
- X es un átomo de yodo,
- W es el grupo SO_{2}
- R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno,
- Z y Z' se seleccionan independientemente entre
un grupo hidroxilo y un grupo hidroxilo protegido -OR en el que el
grupo protector se selecciona entre los sililéteres y los ésteres
carboxílicos descritos en el libro de Green TVV et al, antes
mencionado,
Y, en particular, los que responden a las
siguientes fórmulas (IA1), (IA2) y (IA3):
Z | Z' | |
IA1a/IA2a/IA3a | TBDMSiO | TBDMSiO |
IA1b/IA2b/IA3b | AcO | AcO |
IA1c/IA2c/IA3c | HO | HO |
en las que TBDMS y Ac representan las siglas
universalmente aceptadas para, respectivamente, el grupo
tert-butildimetilsililo y el grupo acetilo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse
mediante la reacción de un aldehído de fórmula general (VI)
en la que A tiene el
significado antes expresado, con un haloformo seleccionado entre
cloroformo, bromoformo y yodoformo, en presencia de una sal o
complejo de cromo bivalente (Cr^{2+}), y, si se desea, convertir
el compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I)
deseado.
En el caso de que el aldehído de partida tenga un
resto A diferente del que finalmente se desea obtener, el proceso
se complementa de la forma siguiente:
- -
- cuando en el aldehído (VI) de partida el resto A responde a la fórmula general (Al) y se desea obtener el compuesto de fórmula (I) en el que A es el resto de fórmula general (A2), el producto obtenido de la reacción del aldehído con el haloformo en presencia de una sal o complejo de Cr^{2+} se hace reaccionar con una base,
- -
- cuando en el aldehído (VI) de partida el resto A responde a la fórmula general (Al) y se desea obtener el compuesto de fórmula (I) en el que A es el resto de fórmula general (A3), el producto obtenido de la reacción del aldehído con el haloformo en presencia de una sal o complejo de Cr^{2+} se hace reaccionar, en primer lugar, con una base, y, posteriormente, se somete a irradiación lumínica UV o VIS hasta obtener la configuración 5(Z), y
- -
- cuando en el aldehído (VI) de partida el resto A responde a la fórmula general (A2) y se desea obtener el compuesto de fórmula (I) en el que A es el resto de fórmula general (A3), el producto obtenido de la reacción del aldehído con el haloformo en presencia de una sal o complejo de Cr^{2+} se somete a irradiación lumínica UV o VIS hasta obtener la configuración 5(Z),
todo ello según se representa en el esquema
siguiente:
\newpage
Esquema
1
Aunque la reacción de aldehídos con iones
metálicos del tipo Cr^{2+} ya era conocida, no había sido
aplicada hasta la fecha a compuestos esteroideos, y los autores de
la presente invención han descubierto que, sorprendentemente, dicha
reacción aplicada a los aldehídos de fórmula (VI) permite obtener
los halovinilderivados de fórmula (I) con un elevado rendimiento y
una estereoselectividad hacia la forma trans entre
C-22 y C-23 que puede llegar a ser
de hasta 98% en el caso de los yodovinilderivados, mientras que los
métodos clásicos basados en la reacción de Wittig empleando como
reactivo Ph_{3}P=CHX (JACS, 108, 7408, 1986) proporcionan
rendimientos más bajos y un grado de estereoselectividad muy
inferior. Otros métodos conocidos, tales como la adición de
hidruros metálicos/yodo sobre alquinos obtenidos a partir de
aldehídos, son más complejos y, aunque manifiestan una buena
estereoselectividad, la misma no siempre se orienta hacia la
obtención de la forma trans entre C-22 y
C-23.
Los aldehídos de partida de fórmula (VI) son
conocidos y pueden ser obtenidos mediante los métodos descritos,
por ejemplo, en la solicitud de patente europea
EP78704-A1, en Calverley MJ, Tetrahedron Vol.
43, Nº 20, pp. 4609-4619 (1987), en DeLuca et
al. Tetrahedron Letters, Vol. 28, Nº 49, pp.
6129-6132 (1987) y en DeLuca et al. J. Org.
Chem. 1988, 53, 3450-3457.
La reacción de los aldehídos de fórmula (VI) con
el haloformo en presencia de sales bivalentes de cromo puede ser
efectuada en un disolvente polar aprótico, preferiblemente del tipo
éter y más preferiblemente en tetrahidrofurano (THF), a una
temperatura comprendida entre -50ºC y +30ºC.
La sal de cromo bivalente preferida es el cloruro
de Cr^{2+} (CrCl_{2}), aunque también puede ser utilizada una
sal obtenida in situ a partir de una sal de cromo
trivalente, mediante reducción de la misma con: un hidruro
metálico, tal como por ejemplo el hidruro de aluminio y litio
(LiAIH_{4}); tetrakis(dimetilaminoetileno);
electroreducción; y manganeso metálico -estos últimos en presencia
de clorotrimetilsilano- o bien utilizando cloruro de cromo
(CrCl_{2}) en pequeñas cantidades que se regeneran con el sistema
Mn/clorotrimetilsilano.
Los compuestos de fórmula (I) en los que A
es el resto de fórmula general (A2) pueden también obtenerse a
partir de los compuestos de fórmula (I) en los que A es el
resto de fórmula general (Al), mediante la eliminación del
dienófilo W por tratamiento con una base cuando éste es SO_{2}. A
la inversa, los compuestos de fórmula general (IA1) pueden también
obtenerse a partir de (IA2) y (IA3) por reacción con SO_{2}
líquido a -10ºC.
Por su parte, los compuestos de fórmula (I) en
los que A es el resto de fórmula general (A3), con
configuración 5(Z), pueden también obtenerse a partir de los
compuestos de fórmula (I) en los que A es el resto de fórmula
general (A2), que poseen configuración 5(E), mediante
irradiación lumínica. La irradiación puede llevarse a cabo en
presencia de yodo o de seleniuro de difenilo y luz difusa, o bien
en presencia de fotosensibilizadores derivados de antraceno,
acridina o fenacina y luz ultravioleta. En todos estos casos se
obtienen mezclas cis/trans en diferentes proporciones.
Los compuestos de fórmula (I) en los que Z y/o Z'
son grupos hidroxilo protegidos (-OR) pueden ser transformados en
los grupos hidroxilo libres mediante cualquiera de las técnicas de
desprotección bien conocidas por el experto, por ejemplo las
descritas en el libro de Green TW antes citado. Dichos grupos
hidroxilo libres pueden a su vez volver a ser protegidos o ser
acilados, si así se desea, mediante técnicas convencionales bien
conocidas por el experto, todo ello sin afectar al grupo halovinilo
unido a C-20.
Como ruta sintética resulta preferida la que
partiendo de (VIA1) rinde (IA1) y después (IA2) ó (IA3). En la
obtención de los aldehídos (VIA2) y (VIA3) siempre se produce
cierta racemización en el carbono C-20. En la ruta
antes mencionada, uno de los objetivos de esta invención, no se
produce racemización en C-20 en ningún paso, lo que
constituye una ventaja, ya que no hay que realizar costosas etapas
de purificación. Cuando se obtienen nuevos compuestos a partir de
los aldehídos (VIA2) o (VIA3), normalmente se utilizan los
aldehídos crudos, pero la purificación tiene que llevarse a cabo
más adelante en los productos de reacción que se obtengan con estos
aldehídos. Por el contrario, los procesos de purificación serán
innecesarios cuando los compuestos se preparen a partir de los
yododerivados obtenidos y descritos en esta invención, puesto que en
el proceso de obtención de dichos yododerivados, no se produce
racemización en C-20 y, por consiguiente, se parte
de yododerivados estereoquimicamente puros.
Como ventaja adicional, cabe resaltar, como ha
sido indicado antes, que el doble enlace halogenovinílico que se
forma es trans, frente a otros métodos que dan mezclas
cis/trans en mayor o menor proporción.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el
uso de dichos compuestos de fórmula general (VI) para obtener un
compuesto de fórmula general (I).
Los espectros de resonancia magnética nuclear
(NMR, \delta) se han realizado a 300 y 200 MHz en solución de
CDCl_{3} usando TMS o CHCl_{3} de standard interno. Las
constantes de acoplamiento J se dan en Hertz (s=singulete,
d=doblete, t=triplete, dd=doble doblete, AB=sistema AB, m=multiplete
y ba=banda ancha o suma de varias señales).
Los espectros de infrarrojos (IR) se han
realizado mediante pastillas de KBr y se dan sólo la frecuencias
más intensas o características en cm^{-1}.
La cromatografía analítica de alta presión (HPLC)
se ha realizado con una columna de fase normal: Hypersil de 5
micras y 4,6x100 mm y como eluyentes mezclas de hexano y
dicloroetano o acetato de etilo, dependiendo del tipo de compuesto
a eluir y a analizar.
La cromatografía preparativa de alta presión se
ha realizado en una columna Microporasil de 10x250 mm o en PrePac
Waters con cartuchos de Sílicagel de 40x100 mm.
La cromatografía de capa fina (TLC) se ha
realizado con placas Merck de Sílicagel 60 F254.
La cromatografía preparativa flash se ha
realizado con Sílicagel de 60 A y 35-70 micras y a
una presión de 0, 75-1,0 atmósferas.
Las reacciones fotoquímicas con luz ultravioleta
se han realizado con una lámpara TQ 500 Z2 Heraeus.
Las disoluciones se han secado sobre sulfato
sódico anhidro conteniendo un 5% de Na_{2}SO_{4} anhidro y un
5% de K_{2}CO_{3} anhidro; se han filtrado y se han concentrado
en un evaporador rotatorio.
DMAP significa: dimetilaminopiridina.
EBM significa: éter t-butilmetílico.
TBDMS: tert-butildimetilsilil.
Las reacciones se han llevado a cabo siempre con
la mayor ausencia posible de luz, para evitar isomerizaciones
cis/trans.
Todas las reacciones se han realizado en
atmósfera de nitrógeno, siendo necesario excluir totalmente la
presencia de O_{2} y H_{2}O en las reacciones que interviene
el Cr^{+2}, debiéndose incluso, pesar el reactivo en atmósfera de
nitrógeno.
A un reactor conteniendo 3,0 g de CrCl_{2} y 15
ml de THF se añade una disolución de 2,37 g del aldehído (VIA1) y
2,92 g de I_{3}CH en 15 ml de THF, mediante una cánula y presión
de N_{2}, con rigurosa exclusión del oxígeno y humedad. La
presión se regula para que la velocidad de adición sea tal que la
temperatura se atenga entre -5 y + 5ºC. Acabada la adición se
mantiene esta temperatura hasta que un control por TLC indica
prácticamente la desaparición del aldehído (usualmente
2-3 horas). Entonces se añaden 40 ml de hexano y 40
ml de salmuera, se agita 20 minutos y se deja decantar (manteniendo
atmósfera de N_{2}). Se separa la fase superior y se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro conteniendo un 10% de sulfito sódico y
finalmente se filtra por sílicagel flash, eluyendo con hexano/THF al
10%. Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se
rotavaporan a 40ºC, obteniéndose una masa cristalina amarilla. Ésta
se disuelve en Hexano/Cl_{2}CH_{2} 4:1 y se cromatografía sobre
Sílicagel, eluyendo con mezclas de hexano/Cl_{2}CH_{2},
empezando por 4:1 y acabando con Cl_{2}CH_{2} puro. Las
fracciones que contienen los dos aductos isómeros se reúnen y se
rotavaporan, obteniéndose 2,28 g (rendimiento 80%) de un sólido
cristalino blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): Isómero S
(C-6): 0,07 y 0,08 (s, 12H (CH_{3}Si)), 0,66 (s,
3H (C-18), 0,87 y 0,89 (2s, 18H
((CH_{3})_{3}
C)), 1,05 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 3,60 y 3,94 (AB, J: 16 Hz, 2H (C-19)), 4,18 (m, 1H(C-3)), 4,37 (m, 1H (C-1)), 4,64 y 4,71 (AB, J: 10 Hz, 2H (C-6/C-7), 5,94 (d, J: 14,2 Hz (C-23)), 6,35 y 6,39 (dd, J: 14,2 Hz (C-22)) ppm.
C)), 1,05 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 3,60 y 3,94 (AB, J: 16 Hz, 2H (C-19)), 4,18 (m, 1H(C-3)), 4,37 (m, 1H (C-1)), 4,64 y 4,71 (AB, J: 10 Hz, 2H (C-6/C-7), 5,94 (d, J: 14,2 Hz (C-23)), 6,35 y 6,39 (dd, J: 14,2 Hz (C-22)) ppm.
Isómero R (C-6): Tiene
esencialmente el mismo espectro, excepto que C-18
tiene el singulete a 0,57 ppm.
IR (KBr): 1324 y 1095 cm^{-1} (SO_{2}), 1260,
837 y 724 cm^{-1} (grupos TBDMS) y 968 cm^{-1} (CH=CHI
trans).
Por el mismo procedimiento del Ejemplo 1 se
obtiene el compuesto (IA1 b) a partir del correspondiente
aldehído.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): Isómero S
(C-6): 0,65 (s, 3H (C-18), 1,05 (d,
J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 2,06 y 2,08 (2s, 2x3H
(COOCH_{3})), 3,75 (qAB, J: 16 Hz, 2H (C-19)),
4,70 (m, 2H (C-6 + C-7)), 5,18 (m,
1H (C-3)), 5,48 (m, 1H (C-1)), 5,94
(d, J: 14,4 Hz, 1H (C-23), 6,35 y 6,38 (dd, J: 14,4
Hz (C-22)) ppm.
Isómero R (C-6): Tiene
esencialmente el mismo espectro, excepto que C-18
tiene el singulete a 0,57 ppm.
IR (KBr): 1738 (CO), 1317 y 1038 cm^{-1}
(SO_{2}), 1236 cm^{-1} (C-O), 953 cm^{-1}
(CH=CHI trans) cm^{-1}.
A un balón calentado a 80ºC y conteniendo una
mezcla de 3 g de NaHCO_{3} y 21 ml de DMF se añaden 3 g de
compuesto de fórmula (IA1a) y se mantiene esta temperatura hasta
que se haya consumido prácticamente todo el producto de partida
(1,30-3 horas, usualmente). Acabada la reacción se
enfría hasta – 10ºC, se filtran los cristales y se lavan con DMF
fría.
La masa cristalina se reparte entre hexano y
agua, se separa la fase superior y se lava con salmuera y con
tiosulfato sódico, se seca y se concentra, obteniéndose 2,47 g
(rendimiento 90%) de un sólido cristalino blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,061 (s,
12H(CH_{3}-Si), 0,55 (s, 3H
(C-18)), 0,86 y 0,90 (2s, 18H,
((CH_{3})_{3}C)), 1,05 (d, J: 6,8 Hz, 3H
(C-21), 4,22 (m, 1H (C-3)), 4,52
(m, 1H (C-1)), 4,94 y 4,95 (dd, J=2,1 Hz, 1H
(C-19)), 4,98 (d, J: 1,6 Hz, 1H
((C-19)), 582 (d, J: 11,48 1H
(C-7)), 5,93 (d, J: 14,4 Hz, 1H
(C-23)), 6,36 y 6,40 (dd, J: 14,4 Hz, 1H
(C-22)), 6,45 (d, J: 11,2 Hz, 1H
(C-6)) ppm.
IR (KBr): 1251, 834 y 724 cm^{-1} (grupos
TBDMS), 1120 cm^{-1} (C-O), 960 cm^{-1} (CH=
CH-I trans), 903 cm^{-1} (C=CH_{2}).
Por el mismo procedimiento del Ejemplo 3 se
obtiene el compuesto (IA2b) a partir del compuesto (IA1 b).
Los datos espectrales se adjuntan en el Ejemplo
7.
Una disolución de 6,2 g del compuesto (IA2a),
1,24 g de antraceno y 100 microlitos de trietilamina en 700 ml de
tolueno se irradia con luz UV durante 45 min a temperatura ambiente
pasando una fuerte corriente de N_{2} a través de la
solución.
Acabada la reacción se filtra, se concentra, se
disuelve en 50 ml de pentano y 50 ml de hexano y se deja a -10ºC
para que cristalice el antraceno. Se filtra y se concentra,
obteniéndose una espuma que se disuelve en hexano y se purifica por
cromatografía semipreparativa eluyendo con hexano/diclorometano
(6%), obteniéndose 3,1 g (50%) del compuesto (IA3a) en forma de
sólido cristalino y 1,36 g (22%) del compuesto de partida
(IA2a).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,060 (s, 12H,
(CH_{3}-Si)), 0,54 (s, 3H (C-18)),
0,87 (s, 18H, ((CH_{3})_{3}C), 1,05 (d, J: 6,8 Hz, 3H
(C-21)), 4,19 (m, 1H (C-3)), 4,37
(m, 1H (C-1)), 4,86 (d, J: 2,4 Hz, 1H
(C-19), 5,18 (d, J: 1,8 Hz, 1H
(C-19)), 5,92 (d, J: 14,2 Hz, 1H
(C-23)), 6,01 (d, J: 11,4 Hz, 1H
(C-7)), 6,23 (d, J: 11,4 Hz, 1H
(C-6)), 6,35 y 6,40 (dd, J: 14,2 Hz, 1H
(C-22)) ppm.
IR (KBr): 1255, 1084 cm^{-1} (banda ancha que
incluye la tensión C-O), 837 y 724 cm^{-1}
(grupos TBDMS), 960 cm^{-1} (CH=CHI trans) y 908 cm^{-1}
(C=CH_{2}).
Una disolución de 2,09 g del compuesto (IA2a) en
30 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF, se calienta a 60ºC
durante 50 minutos. Se reparte entre 200 ml de EBM y 200 ml de
salmuera y la fase orgánica separada se lava con 2x200 ml solución
de bicarbonato sódico, se seca y se concentra. El crudo resultante
se purifica por cromatografía flash, eluyendo con hexano/EBM 1:1 y
después con EBM.
Las fracciones que contienen el compuesto (IA2c)
se reúnen y se concentran dando 1,50 g (rendimiento 91%) de un
sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}+ 5% CD_{3}OD): 0,57 (s,
3H (C-18)), 1,06 (d, J: 6,6 Hz, 3H
(C-21)), 4,23 (m, 1H (C-3)), 4,50
(m, 1H (C-13)), 4,98 (b.a., 1H
(C-19)), 5,13 (d, J: 1,5 Hz, 1H
(C-19)), 5,88 (d, J: 11,4 Hz, 1H
(C-7)), 5,94 (d, J: 14,2 Hz, 1H
(C-23)), 6,37 y 6,40 (dd, J: 14,2 Hz, 1H
(C-22)), 6,57 (d, J: 11,4 Hz, 1H
(C-6)) ppm.
IR (KBr): 3600 -3100 cm^{-1} (OH), 1048 y 1027
cm^{-1} (C-O), 950 cm^{-1} (CH=CHI trans), 895
cm^{-1} (C=CH_{2}).
Por el mismo procedimiento se obtiene el isómero
cis (IA3c) a partir del correspondiente cis
(IA3a).
^{1}H RMN (CDCl_{3}+ 5% CD_{3}OD): 0,55 (s,
3H (C-18)), 1,05 (d, J: 6,6 Hz, 3H
(C-21), 4,23 (m, 1H (C-3)), 4,43
(m, 1H (C-1)), 4,99 (b.a., 1H
(C-19)), 5,33 (b.a., 1H (C-19)),
5,93 (d, J: 14,2 Hz, 1H (C-23)), 6,01 (d, J: 11,4
Hz, 1H (C-7)), 6,36 y 6,39 (dd, J: 14,2 Hz, 1H
(C-22)), 6,37 (d, J: 11,4 Hz, 1H
(C-6)) ppm.
IR (KBr): 3550-3100 cm^{-1}
(OH), 1060 y 1029 cm^{-1} (C-O), 958 cm^{-1}
(CH=CHI trans), 898 cm^{-1} (C=CH_{2}).
A una mezcla de 1,56 g del compuesto (IA2c), 0,25
g de DMAP y 2 ml de Et_{3}N, en 25 ml de Cl_{2}CH_{2} se le
añaden 2 ml de anhídrido acético y se agita 30 min. Se reparte
entre 150 ml de EBM y salmuera y la fase orgánica se lava con
solución de NH_{4}Cl, con solución de NH_{4}OH diluida, se seca
y se concentra. El crudo resultante se purifica por cromatografía
de flash, eluyendo con mezclas de Hexano/Cl_{2}CH_{2} de 3:1
hasta Cl_{2}CH_{2} puro, obteniéndose 1,65 g (rendimiento 91%)
de una espuma blanca.
^{1}H RMN (CDCL_{3}): 0,55 (S, 3H
(C-18)), 1,05 (D, J: 6,6 HZ, 3H
(C-21)), 2,03 (S, 3H, COCH_{3}
(C-1)), 2,05 (S, 3H, COCH_{3}
(C-3)), 4,97 (S, 1H (C-19)), 5,18
(M, 1H (C-31)), 5,19 (S, 1H (C-19)),
5,56 Y 5,58 (DD, J: 5,8 HZ, 1H (C-1)), 5,81 (D, J:
11,4 HZ, 1H (C-7)), 5,94 (D, J: 14,2 HZ, 1H
(C-23)), 6,36 Y 6,41 (DD, J: 14,2 HZ, 1H
(C-22)), 6,54 (D, J: 11,4 HZ, 1H
(C-6)) PPM.
IR (KBr): 1735 cm^{-1} (C=O), 1233 cm^{-1},
1025 cm^{-1} (C-O), 955 cm^{-1} (C=Cl), 896
cm^{-1} (C=CH_{2}).
Por el mismo procedimiento se obtiene el isómero
cis (IA3b) a partir del correspondiente cis
(IA3c).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,52 (s, 3H
(C-18)), 1,05 (d, J: 6,6 Hz, 3H
(C-21)), 2,05 (s, 3H, COCH_{3}
(C-1)), 2,06 (s, 3H, COCH_{3}
(C-3)), 5,03 (b.a, 1H (C-19)), 5,18
(m, 1H (C-3)), 5,30 (b.a. 1H
(C-19)), 5,46 (m, 1H (C-1)), 5,91
(d, J: 14,2 Hz, 1H (C-23)), 5,96 (d, J: 11,4 Hz, 1H
(C-7)), 6,35 (d, J: 11,4 Hz, 1H
(C-6)), 6,36 y 6,40 (dd, J: 14,2 Hz, 1H
(C-22)) ppm
IR (KBr): 1735 cm^{-1} (C=O), 1233 cm^{-1} y
1025 cm^{-1} (C-O), 957 cm^{-1} (CH=CHI trans),
897 cm^{-1} (C=CH_{2}).
3,0 g del compuesto (IA2c) disueltos en 3 ml de
Cl_{2}CH_{2} y 0,5 ml de etanol se añaden a 10 ml de SO_{2}
líquido a una temperatura de -20ºC. Se deja subir la temperatura
hasta - 10ºC y se mantiene una hora a esa temperatura. Se destila
el SO_{2} y los disolventes y se obtiene el compuesto (IA2c) en
forma de espuma blanca-amarillenta.
^{1}H RMN (CDCl_{3}+ 5% CD_{3}OD): Isómero
S (C-6): 0,65 (s, 3H (C-18), 1,06
(d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 3,86 (qAB, J: 15,6 Hz, 2H
(C-19)), 4,22 (m, 1H (C-3)), 4,38
(m, 1H (C-1)) 4,70 (qAB, J: 10,2 Hz, 2H
(C-6 + C-7)), 5,94 (d, J: 14,4 Hz,
1H (C-23), 6,36 y 6,39 (dd, J: 14,4 Hz
(C-22)) ppm.
Isómero R (C-6): Tiene
esencialmente el mismo espectro, excepto que C-18
tiene el singulete a 0,57 ppm.
IR (KBr): 3700-3000 (OH), 1305 y
1055 cm^{-1} (SO_{2}), 1113 cm^{-1} (C-0),
957 cm^{-1} (CH=CHI trans) cm^{-1}.
A una suspensión de 3,0 g de cloruro de cromo en
20 ml de THF anhidro enfriado a 0ºC, se le añade gota a gota una
solución de 2,30 g del aldehído (VIA2) y 3,14 g de yodoformo en 10
ml de THF anhidro. Cuando ha desaparecido el aldehído (TLC,
hexano/éter dietílico 95:5, usualmente 2-3 horas) se
añade NH_{4}Cl y se extrae con hexano. Se seca y se concentra a
sequedad y el crudo resultante se purifica por cromatografía flash
eluyendo con mezclas crecientes de Hexano/Cl_{2}CH_{2} (del 2%
al 50%).
Se obtienen 2,08 g (rendimiento 75%) de una
mezcla de yododerivados trans/cis aproximadamente 2:1.
La mezcla se disuelve en hexano y se purifica por
cromatografía semipreparativa eluyendo con hexano/dicloro-
metano (6%), obteniéndose 0,62 g de compuesto (IA3a) y 1,41 g de compuesto (IA2a).
metano (6%), obteniéndose 0,62 g de compuesto (IA3a) y 1,41 g de compuesto (IA2a).
Claims (22)
1. Un compuesto de fórmula general (I)
en la
que:
- X representa un átomo de halógeno seleccionado
entre cloro, bromo y yodo y
- A se selecciona entre cualquiera de los restos
que responden a las fórmulas generales (Al), (A2) y (A3)
en las
que:
- Z y Z' se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, un grupo hidroxilo y un grupo hidroxilo protegido -OR,
en el que el R es un grupo protector de hidroxilo;
- W representa un dienófilo seleccionado entre
SO_{2} y un compuesto diacilazo tal como
4-fenil-1,2,4-triazolina-3,5-diona
o ftalazina-1,4-diona; y
- R_{1}, R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno, un grupo hidroxilo,
un grupo hidroxilo protegido -OR, en el que el R es un grupo
protector de hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} o
alquenilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente
sustituidos con halógeno, hidroxilo, ciano o amino; o un grupo
dialquil(C_{1}-C_{5})éter o
alquil(C_{1}-C_{5})amino.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
X es un átomo de yodo.
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que W es el grupo SO_{2}.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{1}, R_{2} y R_{3} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno e
hidroxilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son, simultáneamente hidrógeno.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que Z y Z' se seleccionan
independientemente entre un grupo hidroxilo y un grupo hidroxilo
protegido -OR en el que el grupo protector se selecciona entre un
grupo sililéter y un éster carboxílico.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que simultáneamente:
- X es un átomo de yodo,
- W es el grupo SO_{2},
- R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, y
- Z y Z' se seleccionan independientemente entre
un grupo hidroxilo y un grupo hidroxilo protegido -OR en el que el
grupo protector se selecciona entre un grupo sililéter y un éster
carboxílico.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, seleccionado del grupo formado por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
STBDM o MDBTS representa un grupo
t-butildimetilsililo; y
OAc o AcO representa un grupo acetoxi.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que
comprende hacer reaccionar un aldehído de fórmula general (VI)
en la que A tiene el
significado indicado en relación con los compuestos de fórmula
general (I), con un haloformo seleccionado entre cloroformo,
bromoformo y yodoformo, en presencia de una sal o complejo de cromo
bivalente (Cr^{2+}), y, si se desea, convertir el compuesto de
fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I)
deseado.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que la reacción del aldehído con el haloformo se efectúa en el
seno de un disolvente polar aprótico.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que dicho disolvente polar aprótico es un éter.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que dicho disolvente polar aprótico es tetrahidrofurano
(THF).
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 12, en el que la reacción del aldehído con el
haloformo se efectúa a una temperatura comprendida entre -50ºC y
+30ºC.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 13, en el que dicha sal de cromo bivalente es
el cloruro de Cr^{2+} (Cl_{2}Cr).
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 13, en el que el cromo bivalente puede
regenerarse con manganeso/triclorometilsilano.
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 13, en el que el cromo bivalente se obtiene
in situ a partir de una sal de cromo trivalente mediante la
reacción con un hidruro metálico, o con
tetrakis(dimetilaminoetileno), o por electroreducción, o por
manganeso metálico.
17. Procedimiento según la reivindicación 9, que
comprende convertir el compuesto de fórmula (I) obtenido en otro
compuesto de fórmula (I), de manera que:
- -
- cuando en el aldehído (VI) de partida el resto A responde a la fórmula general (Al) y se desea obtener el compuesto de fórmula (I) en el que A es el resto de fórmula general (A2), el producto obtenido de la reacción del aldehído con el haloformo en presencia de una sal o complejo de Cr^{2+} se hace reaccionar con una base,
- -
- cuando en el aldehído (VI) de partida el resto A responde a la fórmula general (Al) y se desea obtener el compuesto de fórmula (I) en el que A es el resto de fórmula general (A3), el producto obtenido de la reacción del aldehído con el haloformo en presencia de una sal o complejo de Cr^{2+} se hace reaccionar, en primer lugar, con una base, y, posteriormente, se somete a irradiación lumínica UV o VIS hasta obtener la configuración 5(Z), y
- -
- cuando en el aldehído (VI) de partida el resto A responde a la fórmula general (A2) y se desea obtener el compuesto de fórmula (I) en el que A es el resto de fórmula general (A3), el producto obtenido de la reacción del aldehído con el haloformo en presencia de una sal o complejo de Cr^{2+} se somete a irradiación lumínica UV o VIS hasta obtener la configuración 5(Z).
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que cuando se desea transformar un resto de fórmula general (A1)
en un resto de fórmula general (A2) la base a utilizar se
selecciona entre los carbonatos y bicarbonatos de metal alcalino, y
la reacción se lleva a cabo en un disolvente polar prótico o
aprótico.
19. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que cuando se desea transformar un resto de fórmula general (A2)
en un resto de fórmula general (A3) la irradiación lumínica se
lleva a cabo en presencia de yodo o de seleniuro de difenilo y luz
difusa, o bien en presencia de fotosensibilizadores derivados de
antraceno, acridina o fenacina y luz ultravioleta.
20. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que los compuestos de fórmula general (I) en los que Z y/o Z'
son grupos hidroxilo libre se obtienen mediante la desprotección de
los compuestos correspondientes en los que Z y Z' son grupos
hidroxilo protegidos (-OR).
21. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que los compuestos de fórmula general (I) en los que Z y/o Z'
son grupos hidroxilo protegidos (-OR) se obtienen mediante la
protección de los compuestos correspondientes en los que Z y Z' son
grupos hidroxilo libre.
22. Uso de un compuesto de fórmula general
(VI)
en la que A tiene el
significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un
compuesto de fórmula general (I) definido en las reivindicaciones 1
a
8.
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