ES2472241A1

ES2472241A1 - Procedimiento para obtener compuestos di�nicos de configuración trans útiles como intermedios para la síntesis de análogos de vitamina D y uso de un microrreactor correspondiente

Info

Publication number: ES2472241A1
Application number: ES201232040A
Authority: ES
Inventors: Antonio BUXAD� VI�AS; Antonio Conchillo Teruel; Carlos Mola Soler
Original assignee: Laboratorios Vinas SA
Current assignee: Laboratorios Vinas SA
Priority date: 2012-12-27
Filing date: 2012-12-27
Publication date: 2014-06-30
Anticipated expiration: 2032-12-27
Also published as: ES2472241B1

Abstract

Procedimiento para obtener compuestos diénicos de configuración trans útiles como intermedios para la síntesis de análogos de vitamina D y uso de un microrreactor correspondiente. Procedimiento para obtener compuestos diénicos de estructura general (II), útiles como intermedios para la síntesis de análogos de Vitamina D, ****IMAGEN**** donde X e Y pueden ser iguales o diferentes y representan Hidrógeno, OH o un grupo OR1/OR2, siendo R1 y R2 grupos protectores de hidroxilos, y R es una cadena de 1 a 6 átomos de carbono, saturada o insaturada, y sustituida o no sustituida, mediante la desprotección de compuestos de estructura general (I), caracterizado porque la reacción se realiza en presencia de una amina y de manera continua en un microrreactor.

Description

Procedimiento para obtener compuestos di�nicos de configuración trans útiles como intermedios para la síntesis de análogos de vitamina D y uso de un microrreactor correspondiente.

Campo de la Técnica

La presente invención trata de una producción industrial de intermedios clave para la síntesis de diversos derivados de Vitamina D. Dichos intermedios tienen en común la presencia de tres dobles enlaces conjugados y se obtienen por eliminación de SO2 de sus aductos con SO2 (reacción retro-Diels-Alder). Los dienos que se obtienen presentan configuración trans en los carbonos 5, 6 y 7, 8.

Dichos aductos con SO2 se utilizan con fines de protección de los dobles enlaces durante parte o en todo el proceso sintético de construcción de la cadena R. As�, este proceso de protección/desprotecci�n se ha usado una o más veces durante el proceso de síntesis de compuestos farmacologicamente activos tales como el Calcipotriol y Tacalcitol (antipsoriaticos), Doxercalciferol (antihiperparatiroidico), Seocalcitol (antineoplastico), Calcifediol y Calcitriol (reguladores del metabolismo del calcio), etc.

El proceso industrial de desprotecci�n que se describe en esta patente, se realiza en microrreactores de flujo continuo y permite minimizar la isomerizaci�n en los carbonos C-20 y C-5E.

(I) (II)

Estado de la Técnica

La desprotecci�n de los Aductos de SO2 se realiza habitualmente en solución de Etanol o DMF y en presencia de HNa CO3 a una temperatura de 80 �C, obteniéndose el isómero 5E (trans) (Andrews D.R., Barton D.H.R., Hesse R.H., Pechet M.M.; J. Org. Chem., 51, 4819 (1986), Calverley M.J.; Tetrahedron, 43, 20, 4609 (1987)). Más esporádicamente se han utilizado otras bases inorgánicas o se ha realizado la desprotecci�n sin la presencia de base, eliminando el SO2 que se desprende mediante una corriente de Nitrógeno. Pero en este último caso se forma, junto con el isómero 5E, una cantidad apreciable de isómero 5Z (cis) u otros subproductos si no se consigue eliminar suficientemente bien el SO2 formado (Yamada S., Takayama H.; Chem. Lett., 583 (1979), Yamada S., Suzuki T., Takayama H., Miyamoto K., Matsunaga I., Nawata Y.; J. Org. Chem.,48, 3483 (1983)).

Uno de los mayores problemas del uso de HNaCO3 es la formación de sulfitos y bisulfitos sádicos como subproductos de la desprotecci�n, de consistencia gelatinosa y que dificultan enormemente el tratamiento y posterior separación del dieno formado.

Otro problema es el tiempo de reacción (90 - 120 minutos a 80 �C), el cual es bastante largo y puede ocasionar degradaciones en los substratos más sensibles (como en el caso del Aducto de la Vitamina D2 sililada (I, X=tBDMSi, Y=H y R=C6H10OH) y, en general, en todas las estructuras monohidroxiladas (II, Y=H); o bien, isomerizaciones en C-20 en moléculas con rotación libre, como es en el caso de los aldeh�dos (II, R=CHO), debido a la basicidad del Bicarbonato y del Carbonato sádicos (Carbonato que se forma a partir del Bicarbonato por calefacción durante el transcurso de la reacción).

Por otra parte, ninguno de estos procedimientos es compatible con una producción industrial en continuo que emplee microrreactores. El uso de Bicarbonato u otras bases sólidas en suspensión provoca la obturación del microtubo usado como reactor y si no se usa base, es difícil la eliminación del SO2 que se desprende.

De lo expuesto anteriormente, se deduce que la desprotecci�n de los Aductos con SO2 est� relativamente resuelta en procesos en “batch”, pero que se necesitan nuevos procedimientos más eficientes, susceptibles de ser usados en continuo y en microrreactores.

Objeto de la presente invención

Los autores de la presente invención, durante las investigaciones para el escalado de la desprotecci�n de los Aductos de SO2 (III y IV) según el esquema siguiente:

(III) (V)

(IV) (VI)

han descubierto, sorprendentemente, que la cantidad de subproductos de isomerizaci�n (en el carbono C-5 y en el carbono C-20) disminuye considerablemente si la reacción se realiza en un microrreactor en continuo, lo que a su vez permite también realizar un escalado industrial. Otra ventaja de este procedimiento consiste en que la reacción se puede realizar a temperaturas más altas pero en mucho menos tiempo, y por eso, la isomerizaci�n en C-20 disminuye (la isomerizaci�n (C-20R/C-20S) es función del tiempo de reacción). Es sorprendente también que no se produzca isomerizaci�n en el carbono C-5 (isomerizaci�n 5E/5Z), ya que se han indicado casos de formación del isómero 5Z de hasta un 30 % (Yamada S., Suzuki T., Takayama H., Miyamoto K., Matsunaga I., Nawata Y.; J. Org. Chem.,48, 3483 (1983). La menor proporción de isómeros respecto a las reacciones convencionales en batch permite realizar un escalado con buenos rendimientos y con crudos mucho más fáciles de purificar.

Los autores también han descubierto que es posible utilizar una gran variedad de aminas de diferentes pKa y en una gran variedad de disolventes, lo cual permite realizar la reacción en fase homogénea -al contrario de las bases inorgánicas-, as� como llevarla a cabo en un microrreactor en continuo. Además, la invención da a conocer la posibilidad de realizar la reacción sin disolvente, utilizando el substrato y una amina líquida.

La reacción, básicamente se realiza en un microrreactor que comprende un tubo, preferentemente una espiral de acero o tefl�n, de varios metros de longitud que se mantiene a la temperatura deseada en un baño termostático, siendo los reactivos impulsados por una bomba. El equipo puede funcionar en continuo durante 24 horas o más y permite la desprotecci�n en este tiempo de 0,25 a 1 kg, de Aducto, según las condiciones de la reacción.

Otro punto interesante de esta invención se halla en el hecho de que uniendo al tubo de tefl�n o acero una segunda espiral (más corta), que se mantiene en un baño frío, se puede enfriar rápidamente la reacción, evitando

5 las isomerizaciones u otras reacciones colaterales, debidas a un exceso de calentamiento.

Breve descripción de los dibujos

10 Otras ventajas y características de la invención se aprecian a partir de la siguiente descripción, en la que, sin ningún carácter limitativo, se relatan unos modos preferentes de realización de la invención, haciendo mención del dibujo que se acompaña.

Fig. 1, vista esquemática de un microrreactor.

Descripci�n detallada de unas formas de realización de la invención

1) Descripción de la reacción de desprotecci�n

El proceso de desprotecci�n se refiere a la conversión de los Aductos con SO2 (III) en los dienos análogos de Vitamina D (V), siendo la reacción realizada en un microrreactor con flujo continuo, según el esquema siguiente:

AMINA

(DISOLVENTE)

(I) (II)

donde R representa el sustituyente particular de cada análogo de Vitamina D (preferentemente R es una cadena de 1 a 6 átomos de carbono, saturada o insaturada, preferentemente con por lo menos un sustituyente, donde el sustituyente es preferentemente del grupo formado por C1-C6 alquilos, halógenos, C1-C6 alcoholes, C1-C6 �teres, C1-C6 ésteres, C1-C6 aldeh�dos y C1-C6 cetonas); X e Y representan H, OH o OR1/OR2; y R1 y R2 son grupos protectores, de entre los que se prefieren los �teres de sililo y de éstos más preferiblemente el tert-butildimetilsililo, el Texilo y el tert-butildifenilsililo, (compuestos V y VI).

Ejemplos preferentes de análogos de Vitamina D son:

-: 1(S),3(R)-bis-(tert-butildimetilsililoxi)-20(S)-formil-9,10-secopregna5(E),7(E),10(19)-trieno

(Va)

-: 1(S),3(R)-bis-(tert-Butildimetilsilioxi)-20(R)-(2´-dibromovinil)-9,10secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno

(Vb)

-: 1(S),3(R)-bis-(tert-butildimetilsilioxi)-20(R)-(2´-yodovinil)-9,10-secopregna5(E),7(E),10(19)-trieno

(Vc)

-: 1(S),3(R)-bis-(tert-butildimetilsilioxi)-20(S)-(hidroximetil)-9,10-secopregna5(E),7(E),10(19)-trieno

(Vd)

-: 1(S),3(R)-bis-(tert-Butildimetilsilioxi)-20(R)-(3´(R y S)-ciclopropil-3´hidroxiprop-1´(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno

(Ve)

-: 1(S),3(R)-bis-(tert-butildimetilsilioxi)-24-hidroxi-9,10-secocolesta5(E),7(E),10(19)-trieno

(Vf)

-: 3(R)-(tert-butildimetilsilioxi)-9,10-seco-26,27-bis-nor-colesta5(E),7(E),10(19)-trieno-25-ato de Etilo

(Vg)

-: 1(S),3(R)-bis-(tert-butildimetilsilioxi)-9,10-secoergosta5(E),7(E),10(19),22(E)-tetraeno

(Vh)

3(R)-(tert-butildimetilsililoxi)-20(S)-formil-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)trieno

(VIa)

3(R)-(tert-butildimetilsililoxi)-20(S)-hidroximetil-9,10-secopregna5(E),7(E),10(19)-trieno

(VIb)

3(R)-(tert-butildimetilsilioxi)-9,10-secoergosta-5(E),7(E),10(19),22(E)tetraeno. (X) (trans Vitamina D2)

(VIc)

-: 3(R)-(tert-butildimetilsilioxi)-25-keto-9,10-secocolesta-5(E),7(E),10(19)-trieno

(Vld)

"Amina" se refiere a una amina orgánica de suficiente punto de ebullición para ser usada en las condiciones de temperatura de la reacción. La amina puede ser primaria, secundaria o terciaria, aromática o alif�tica y con un pKa de 12 a 1. Aminas preferidas son las aminas terciarias de punto de ebullición entre 70 �C y 200 �C y con un pka comprendido entre 5 y 11, tales como la Trietilamina (pKa=10,75), la Morfolina (pKa=8,50), la n-Metilmorfolina (pKa=7,38), la 2,3-Lutidina (pKa=6,57), Piridina (pKa=5,23), etc.

Como disolvente de la reacción se puede utilizar cualquier disolvente orgánico compatible con las condiciones de reacción y de punto de ebullición suficientemente alto. Ejemplos preferentes de dichos disolventes son: Etanol, 1-Propanol, 1-Butanol, Acetamida, Dimetilformamida, Ciclopentilmeti�ter, Acetonitrilo, 1,2-Dicloroetano, Tolueno, Clorobenceno, Heptano, etc, siendo preferidos los Hidrocarburos alif�ticos como Heptano, Ciclohexano, Metilciclohexano, Octano, iso-Octano, Nonano, Decano, etc. y mezclas de ellos o con otros disolventes.

Tambi�n es posible realizar la reacción sin disolvente, disolviendo el Aducto

de SO2 en la propia amina. Acabada la reacción se destila la amina y se vuelve a reutilizar para el siguiente proceso. Este procedimiento es menos adecuado para las moléculas que puedan presentar isomerizaci�n en C-20, ya que el exceso de amina puede llevar a un incremento de la cantidad de isómero.

La reacción se puede realizar a una temperatura comprendida entre 40 �C y 160 �C, siendo preferidas las temperaturas comprendidas entre 80 �C y 130 �C.

Son posibles muchas proporciones diferentes entre el Aducto, la amina y el disolvente y en general tienen poca influencia en % de isomerizaci�n en carbono C-5. Se puede usar una proporción de amina de 1 a 100 veces (peso/volumen) el peso del Aducto y con una cantidad de disolvente que puede ir de 0 a 100 veces el peso del Aducto. Una combinación preferida es Aducto/amina/disolvente 1/1/2 (g/ml/ml). La isomerizaci�n en 5Z no sobrepasa el 0,5 % en estas condiciones.

Para compuestos fácilmente isomerizables en C-20, es preferible trabajar con substratos más diluidos, por ejemplo: Aducto/amina/disolvente 1/10/20. En estas condiciones, es posible mantener la isomerizaci�n por debajo del 1 %, frente al 5-6 % que se produce en las reacciones en batch.

Descripci�n del microrreactor empleado en la desprotecci�n de los Aductos de SO2 .

El microrreactor empleado en el procedimiento objeto de la patente, consiste en una espiral de tefl�n o de acero de 10 a 200 metros, preferiblemente de 80 a 120 metros que se mantiene en un baño termostatizado y en 4 metros adicionales del mismo tubo que se mantienen dentro de un baño refrigerante a una temperatura entre 10 �C y 20 �C. El diámetro interno del tubo puede variar entre 0,5 y 2 mm. No hay diferencias significativas en el resultado final de la desprotecci�n empleando tubo de un diámetro u otro.

La impulsión del líquido a través del tubo se puede realizar a través de una bomba convencional de HPLC preparativo (sustituyendo la columna por la espiral de acero) o por una bomba peristaltica. El Aducto a desproteger, la amina y el disolvente (en caso de que se use) se mezclan previamente en un matraz y la solución as� obtenida se impele a través de la espiral con la bomba.

Cuando se acaba la mezcla, se sustituye el matraz vacío por uno nuevo con el aducto a desproteger la amina y se añade el disolvente, empezando una nueva operación.

Finalmente, el tubo que sale del baño refrigerante est� conectado a un matraz de recogida o a un rotavapor para ir concentrando la solución una vez que va saliendo del tubo, sin tener que esperar al final de la reacción. En algunos casos, el producto final cristaliza espontáneamente y se filtra. En caso contrario, la solución obtenida se diluye con Heptano, se lava con ácido diluido y después con solución de Bicarbonato sádico y se concentra a sequedad. El residuo que se obtiene se purifica y separa por los métodos conocidos en el arte, que incluyen cristalización, filtración, destilación o cromatograf�a (Flash o HPLC Preparativa).

La reacción se realiza entre 80 �C y 135 �C, siendo preferida una temperatura del baño de 120 �C - 125 �C, para trabajar a una temperatura interior de aproximadamente 120 �C. Para trabajar a estas temperaturas es conveniente utilizar un disolvente de punto de ebullición elevado, siendo preferido el Heptano, o utilizar la propia amina como disolvente y en este caso se prefiere la N-MetilMorfolina. La velocidad de bombeo se ajusta en función de la temperatura y de la cantidad de producto inicial remanente en el crudo final. Para un reactor de 100 metros de tubo en espiral y de 1 mm de diámetro interno, es útil trabajar con flujos alrededor de 4 a 6 ml/min, lo que proporciona tiempos de residencia alrededor de 8 a 5 minutos, resultando desprotecciones entre el 90-100% del Aducto de SO2 de partida.

Para aumentar la producción de producto reducido es útil intercalar un divisor de flujo (distribuidor) o conectar varios en serie, soportando cada nueva línea un espiral de tefl�n, entre el microrreactor y la bomba. Por ejemplo, un distribuidor con 4 salidas puede llevar 4 espirales de 100 metros con tubo de 1 mm de diámetro interno. A su vez, la bomba tendr� que trabajar a un flujo 4 veces superior (para no aumentar mucho la presión es conveniente utilizar un tubo de doble diámetro interno de la entrada de la bomba hasta el distribuidor). También es ventajoso utilizar una bomba con varios cabezales. También es ventajoso utilizar un tubo de 2 mm de diámetro interno, ya que proporciona resultados parecidos, con solo un pequeño incremento de los productos isomerizados.

Esta configuración del microrreactor se ha expuesto a modo de ejemplo, y es evidente que para una persona experta en el arte son posibles muchas otras configuraciones: uso de una o varias bombas, tubos de otros materiales como plástico, vidrio, etc., uso de diferentes diámetros internos y externos de tubo, as� como diferentes longitudes, pero que no suponen ninguna alteración sustancial con el esquema inicial del microrreactor. En última instancia, también puede utilizarse un microrreactor comercial.

El tiempo de reacción se considera que es el tiempo de residencia dentro del tubo en espiral. Para 100 metros de tubo de 1 mm de diámetro interno se tiene un volumen de 31,4 ml y para un tubo de 2 mm de diámetro interno su volumen es de 125,6 ml. Para una reacción estándar de 5 minutos, se necesitar� un flujo de 6 ml/min aproximadamente, o de 24 ml/min aproximadamente, según se utilice un microrreactor con uno u otro de los tubos mencionados. En función de la velocidad (flujo) a través de las espirales se gradúa el tiempo de residencia, o lo que es lo mismo, el tiempo de reacción.

En la fig. 1 se ha representado esquemáticamente un microrreactor como los empleados para realizar el procedimiento de acuerdo con la presente invención. Los componentes básicos del microrreactor de acuerdo con la invención son un tubo 1 a través del cual fluye, de una forma continua, el líquido que comprende el compuesto de estructura general (I), la amina y, si es el caso, el disolvente. El tubo atraviesa un baño termostatizado 3. Preferentemente el tubo 1 tiene el tramo que est� en el baño termostatizado 3 arrollado en espiral, ya que es un tubo de diámetro interno pequeño (preferentemente entre 0,5 y 2 mm) y de gran longitud (preferentemente de 10 m o más). El baño termostatizado 3 permite mantener la zona del tubo 1 en el que tiene la reacción a una temperatura controlada con precisión, por ejemplo 120 �C. Una bomba 5, por ejemplo una bomba perist�ltica o una bomba convencional de HPLC, impulsa el líquido desde un matraz 7 inicial hasta un reactor de recogida 9, atravesando el baño termostatizado 3 y un baño de refrigeración 11 que hay a continuación del baño termostatizado 3. El baño de refrigeración est� preferentemente a una temperatura comprendida entre -50 �C y +10 �C.

Obtenci�n de los Aductos de SO2 .

La obtención de los Aductos de SO2 se realiza fácilmente a partir de SO2 y un dieno derivado de Vitamina D, cuyos dobles enlaces pueden ser cis o trans. El SO2 se utiliza en forma líquida y en frío (temperatura de -10 �C o inferiores), en forma gaseosa (burbujeando en una solución del dieno) o añadiendo el dieno a una solución previa de SO2 en un disolvente orgánico, preferiblemente Diclorometano. También se han preparado por transformación química del sustituyente R de un Aducto previamente formado.

Los Aductos usados como producto de partida son compuestos conocidos y se han preparado según procedimientos descritos en la bibliografía:

Los compuestos Va, Vh y Vk se han preparado según Calverley M.J.; Tetrahedron, 43, 20, 4609 (1987).

El compuesto Vb se ha preparado según se describe en la solicitud de patente española P201132158 de 30 de diciembre de 2011.

El compuesto Vc se ha preparado según se describe en PCT/ES2004/000511.

Los compuestos Vd, Vg y Vl se han preparado según se describe en la patente US 5,182,393.

Los compuestos Ve y Vf se han preparado según la patente ES P200302875.

Finalmente, los compuestos Vi y Vj se han preparado según se describe en la patente EP 0078704.

La estructura de los Aductos de SO2 preparados se ha confirmado por las dos bandas intensas que presentan en el espectro de IR, alrededor de 13051320 cm-1 y a 1100-1170 cm-1, dependiendo del sustituyente R, debidas a la presencia del grupo sulfona.

Experimental

M�todos sintéticos:

Microrreactor :

El microrreactor utilizado para las desprotecciones est� formado por los siguientes elementos: una espiral de acero de 1 mm, o de tefl�n de 2 mm (según se especifique) de diámetro interno y 100 metros de longitud.

Una bomba de HPLC preparativa (equipo preparativo "Prep Star" de Varian), en donde se ha sustituido la columna por la espiral de acero.

En otra configuración, se ha usado una bomba perist�ltica Masterflex con la espiral de tefl�n.

Tanto la espiral de acero como la de tefl�n, que forman el microrreactor, se hallan en un baño termostático (para calentar la reacción) y su extremo final se halla conectado a 4 metros adicionales de tubo de tefl�n, sumergidos en otro baño termostático (para enfriar la solución reaccionada) y la salida se conecta a un reactor de recogida.

La bomba perist�ltica se conecta con tubo de tefl�n al reactor que contiene el producto y los reactivos.

En la configuración en la que se usa el sistema de HPLC preparativo, el producto y los reactivos se introducen por el inyector, previamente filtrados por un filtro de 0,45 micras.

Datos Generales:

Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (NMR, 8) se han realizado a 300 MHz en solución de CDCl3 usando TMS o CHCl3 de estándar interno. Las constantes de acoplamiento J se dan en Hertz. s= singulete; d=doblete; t=triplete; dd=doble doblete; AB=sistema AB; m=multiplete y ba=banda ancha o suma de varias señales.

La cromatograf�a en capa fina (TLC) se ha realizado con placas Merck de Silicagel 60 F254

La cromatograf�a preparativa flash se ha realizado con Silicagel de 60 A� y 35 - 70 � y a una presión de 1,5 - 3 atmósferas, empleando columnas de acero de 26,9x136 cm o bien, para cantidades menores de producto, columnas de cristal de 12x110 cm y a una presión de 0,75 - 1 atmósferas.

EBM significa: : éter t-Butilmet�lico.

TBDMS significa: : t-Butildimetilsilil.

DCM significa: : Diclorometano

NMM significa: : N-MetilMorfolina

TEA significa : Trietilamina Las aminas utilizadas son productos comerciales. A continuación se exponen algunos ejemplos ilustrativos de esta invención,

objeto de esta patente, pero sin que sean limitativos de ella.

1(S),3(R)-bis-(tert-butildimetilsililoxi)-20(S)-formil-9,10-secopregna5(E),7(E),10(19)-trieno.(Va)

a) Reacción en continuo (Microrreactor)

En un matraz de 10 litros y en atmósfera de N2, se colocan 250 g (0,39 mol) del Aducto de SO2 del aldeh�do (IIIa), 2,5 litros de N-Metilmorfolina y 5 litros de Heptano. Utilizando el microrreactor descrito más arriba, se va aspirando la solución a razón de 6 ml/min (360 ml/h) para hacerla circular a través de una espiral de acero de 100 metros de longitud y 1 mm de diámetro interno, que se halla en un baño termostatizado a 120 �C. Al cabo de 22,5 horas aproximadamente, habr� circulado toda la solución, lavando el conjunto del matraz y microrreactor con heptano. La solución que sale del microrreactor se recoge en otro matraz de 10 litros con atmósfera de N2 y enfriado a -50 �C

Acabada la reacción, se lava a 0 �C la solución que contiene el aldeh�do Va crudo con HCl 1N (22 litros) y después con salmuera. La solución resultante se seca sobre sulfato sádico y se purifica mediante cromatograf�a flash, eluyendo con mezclas crecientes de Hexano/ EBM.(de 0,5 a 5 %). Con la proporción del 2% eluye el aldeh�do, obteniéndose 209,5 g (93,2 %) en forma de sólido blanco.

b) Reacción en “batch”

En un matraz se colocan 100 g del Aducto del aldeh�do (IIIa), 300 ml de DMF y 100 g de bicarbonato sádico, en atmósfera de N2. La mezcla se calienta a 80 �C y con agitaci�n durante 90 minutos. Después de este tiempo, se enfría

y se reparte entre 2,5 litros de Hexano y 2,5 litros de agua. La fase orgánica se lava 2x2 litros de salmuera, se seca con sulfato sádico y se purifica por cromatograf�a flash, en las condiciones arriba indicadas. Se obtienen 79,7 g (88,6 %) de un sólido blanco.

Mediante TLC (Silicagel, Hexano/EBM 2/1, revelador: 5 % de H2SO4 en Isopropanol) se observa en el caso a) que no queda Aducto de partida, mientras que en el segundo caso queda aún por reaccionar entre un 5-10 %.

Mediante HPLC analítica (Heptano/AcOMe 0,8 %, columna de SiO2 Hypersil de 10x0,46 cm y 5 micras), se determina que los productos obtenidos en las reacciones a) y b) tienen el mismo TR (alrededor de 8 minutos a 1 ml/min), presentando la reacción a) 0,4 % de isómero 5Z y 0,7 % de isómero en C20, mientras que la reacción b) presenta 0,3 % de isómero 5Z y 5,3 % de isómero en C-20.

Los aldeh�dos obtenidos según a) o b) presentan el mismo espectro de resonancia:

1H RMN /CDCl3): 0,064 (s, 12H (CH3-Si)), 0,59 (s, 3H (C-18)), 0,865 y 0,90 (2s, 18H, ((CH3)3C)), 1,14 (d, J:6,6 Hz, 3H (C-21)), 4,23 (m, 1H (C-3)), 4,54 (m, 1H (C1)), 4,97 (d, J:9 Hz, 2H (C-19)), 5,84 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,45 (d, J:11,4 Hz, 1H (C-6)), 9,60 (d, J:3,2 Hz, 1H (CH=O) ppm.

20(R)-(2´,2´-Dibromovinil)-1(S),3(R)-bis-(tert-butildimetilsilioxi)-9,10secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno. (Vb)

a) Reacción en continuo (microrreactor)

En un reactor de 50 litros y en atmósfera de N2, se colocan 1000 g (1.26 mol) del Aducto de SO2 del dibromoderivado (IIIb) y 30 litros de N-Metilmorfolina. Utilizando el microrreactor descrito anteriormente, se va aspirando la solución a razón de 24 ml/min (1,44l/h) para hacerla circular a través de una espiral de acero de 100 metros de longitud y 2 mm de diámetro interno, que se halla en un baño termostatizado a 120 �C. Al cabo de 22,5 horas aproximadamente, habr� circulado toda la solución, lavando el conjunto del matraz y microrreactor con heptano. La solución que sale del microrreactor se lleva a un balon con atmósfera de nitrógeno, desde donde es aspirada a un rotavapor, concentrándose en continuo y a una presión de 1 atm y 40 �C.

El residuo aceitoso se disuelve en Hexano/EBM 100/2 y se purifica por cromatograf�a flash, eluyendo con la mezcla anterior. As� se obtienen 792 g (86,3 %) de un aceite amarillento, que cristaliza en frío.

b) Reacción en “batch”

En un matraz de se colocan 10,8 g (13,6 mmoles) del aducto anterior, 15 g de Bicarbonato sádico y 250 ml de Dimetilformamida. Se calienta, manteniendo la temperatura en el interior del reactor a 120 �C El progreso de la reacción se controla mediante TLC (Hexano/AcOEt 4/1, revelador: 5 % de H2SO4 en Isopropanol), habiéndose consumido la mayor parte del producto de partida después de 2,5 horas de reacción. Entonces se enfría y

se añaden 250 ml de pentano y 150 ml de agua, se agita y se decanta. La fase superior se lava 2 veces con 250 ml de bicarbonato sádico al 5 %. Finalmente, se seca sobre sulfato sádico, se filtra y se concentra al rotavapor, obteniéndose 8,28 g (82,5 %) de una espuma de color blancoamarillento, que cristaliza lentamente en el congelador.

Los dibromoderivados obtenidos por cualquiera de los dos métodos presentan un mismo espectro de resonancia:

1H RMN /CDCl3): 0,066 (s, 12H (CH3-Si)), 0,58 (s, 3H (C-18)), 0,87 y 0,90 (2s, 18H, ((CH3)3C)), 1,045 (d, J:6,6 Hz, 3H (C-21)), 4,22 (m, 1H (C-3)), 4,54 (m, 1H (C-1)), 4,97 (d, J:9 Hz, 2H (C-19)), 6,14 (AX, J: 11,4 Hz, 2H (C-6/C-7)), 6,21 (d, J:9,6 Hz, 1H (C-22)) ppm.

Mediante HPLC analítica (columna SiO2 Sunfire de 4,6x150 mm, Heptano/Tolueno 8/1, 280 nm) se determina que la cantidad de isómero 5Z es de 0,2 % en el caso a) y del 2,4 % en el caso b). En ninguno de los dos casos se observa isomerizaci�n en C-20.

1(S),3(R)-bis-(tert-butildimetilsilioxi)-20(R)-(2´-yodovinil)-9,10secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno. (Vc)

En un matraz de 10 litros y en atmósfera de N2, se disuelven 500 g (0,67 mol) del Aducto de SO2 del Iododerivado (IIIc) en 1 litro de N-Metilmorfolina, se calienta a 40 �C y entonces se añaden 7 litros de DMF. La solución se mantiene entre 35 �C y 40 �C durante todo el proceso. Utilizando el microrreactor descrito más arriba, se va aspirando la solución a razón de 6 ml/min (360 ml/h) para hacerla circular a través de una espiral de acero de 100 metros de longitud y 1 mm de diámetro interno, que se halla en un baño termostatizado a 120 �C. Al cabo de 24 horas aproximadamente, habr� circulado toda la solución, lavando el conjunto del matraz y microrreactor con DMF. La solución que sale del microrreactor se recoge en otro matraz de 10 litros con atmósfera de N2 y enfriado a -10 �C

El Iododerivado Vc va cristalizando con el tiempo. Acabado el proceso, se agita la masa de cristales a -10 �C durante 5 horas, se filtra en frío y los cristales obtenidos se lavan bien con acetona fría. Se obtienen 387,7 g (84,6 %) de Iododerivado IIIc esencialmente puro.

Una muestra recogida a la salida del microrreactor se analiza mediante HPLC analítica (columna SiO2 Sunfire de 4,6x150 mm, Heptano/Tolueno 8/1, 280 nm) y se compara con Iododerivado obtenido en batch, empleando HNaCO3/DMF a 80 �C, determinándose que la cantidad de isómero 5Z es de 0,15 % en continuo y del 1,9 % en batch. En ninguno de los dos casos se observa isomerizaci�n en C-20.

0,25 ml de la muestra anterior, diluidos con 1 ml de EBM/1ml de salmuera y analizando la fase superior mediante TLC (Silicagel, Hexano/EBM 4/1,

revelador: 5 % de H2SO4 en Isopropanol), se observa la desaparición completa del Aducto de partida.

La muestra obtenida en continuo y la obtenida en batch presentan el mismo RMN.

1H RMN /CDCl3): 0,061 (s, 12H (CH3-Si)), 0,55 (s, 3H (C-18)), 0,86 y 0,90 (2s, 18H, ((CH3)3C)), 1,05 (d, J:6,8 Hz, 3H (C-21)), 4,22 (m, 1H (C-3)), 4,52 (m, 1H (C-1)), 4,94 y 4,95 (dd, J:2,1 Hz, 1H (C-19)), 4,98 (d, J:1,6 Hz, 1H (C-19)), 5,82 (d, J: 11,5 Hz, 1H (C-7)), 5,93 (d, J:14,4 Hz, 1H (C-23)), 6,36 y 6,40 (dd, J:14,4 Hz, 1H (C-22)), 6,45 (d, J: 11,2 Hz, 1H (C-6)) ppm.

3(R)-(tert-butildimetilsilioxi)-9,10-secoergosta-5(E),7(E),10(19),22(E)tetraeno. (VIc) (trans Vitamina D2)

En un matraz de 10 litros y en atmósfera de N2, se colocan 250 g (0,43 mol) del Aducto de SO2 de la Vitamina D2 sililada (IVc), 2,5 litros de N-Metilmorfolina y a la solución se añaden 5 litros de n-Propanol. Utilizando el microrreactor descrito más arriba, se va aspirando la solución a razón de 6 ml/min (360 ml/h) para hacerla circular a través de una espiral de acero de 100 metros de longitud y 1 mm de diámetro interno, que se halla en un baño termostatizado a 120 �C. Al cabo de 22,5 horas aproximadamente, habr� circulado toda la solución, lavando el conjunto del matraz y microrreactor con heptano. La solución que sale del microrreactor se recoge en otro matraz de 10 litros con atmósfera de N2 y enfriado a -10 �C Desde este matraz se aspira a un rotavapor donde se va concentrando a 35 �C y a 1 mm de presión. Acabado el proceso, se obtienen 235,8 g de un aceite amarillento que se puede utilizar directamente en los siguientes pasos (por ejemplo, hidroxilaci�n de la trans-Vitamina D2).

Una alícuota de 0,8 g se purifica mediante cromatograf�a flash (Silicagel, Hexano/DCM 3/1),. obteniéndose un aceite transparente, que presenta el siguiente espectro de RMN:

1H RMN (CDCl3): 0,05 (s, 6H (CH3-Si)), 0,56 (s, 3H (C-18)), 0,89 (1s, 9H, ((CH3)3C)), 0,98 (d,

J:7 Hz, 3H (C-21)), 3,85 (m, 1H (C-3)), 4,54 (m, 1H (C-1)), 4,64 (s, 1H (C19)), 4,94 (s, 1H (C-19)), 5,21 (m, 2H (C-22/C-23)), 5,82 (d, J: 12 Hz, 1H (C7)), 6,46 (d, J: 12 Hz, 1H (C-6)). ppm.

Mediante análisis de HPLC (SiO2 Hypersil, 300x4 mm, 10 micras, Hexano/EBM 100/0,05), se ha podido determinar que la cantidad de isómero 5Z no sobrepasa el 0,5 %, mientras que en muestras industriales producidas en batch (Etanol/ HNaCO3/80 �C) llega hasta el 2 %.

Tambi�n se han preparado los compuestos de estructura general V (Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg y Vh), cuya cadena R se especifica en las tablas 1, 2 y 3. R1 y R2 son t-butildimetilsililo. En dichas tablas también se especifican las condiciones de reacción, siendo el disolvente empleado Heptano y la Temperatura de reacción de 120 �C, excepto para la reacción n� 7, que se utiliza Decano a 140 �C y la reacción n� 15 en que no se utiliza Heptano, siendo el disolvente el n-Propanol.

El tratamiento del crudo se hace igual que se describe en la reacción 1.

(V)

Tabla 1

R: CHO (Va) CHO (Va) CHO (Va) CHO (Va) CHO (Va) CH2OH (Vd)

Reacci�n n�: 5 6 7 8 9 10

Di�metro interno tubo (mm): 1 1 1 1 1 1

Flujo (ml/min): 1,5 4 10 6 6 6

Tiempo de residencia (Minutos): 21 7.85 3,2 5,2 5,2 5,2

Concentraci�n Reactivos: a b c a a a

Amina: NMM NMM NMM 2,3-Lutidina TEA NMM

Is�mero 5Z (%): 0,35 0,385 0,4 0,4

Is�mero en C-20: 2,9 1,7 0,8 4,2 0,7 1,1

Rendimiento: 91,7 92,8 87,4 90,4 93,8 93,4

Concentraci�n a: 50 mg Aducto SO2 /0,5 ml Amina /1 ml disolvente

5 Concentración b: 50 mg Aducto SO2 /0,1 ml Amina /1 ml disolvente Concentración c: 500 mg Aducto SO2 /0,5 ml Amina /1 ml disolvente Concentración d: 500 mg Aducto SO2 / 1 ml Amina /1 ml disolvente Disolvente: Heptano (Decano en la reacción n� 7 y n-Propanol en la n� 15) Estas condiciones sirven para las tablas 1, 2, 3 y 4

Tabla 2

R: CH=CBr2 (Vb) CH=CHI (Vc) CH=CHI (Vc) CH=CHI (Vc) CH=CHI (Vc) CH=CHI (Vc)

Reacci�n n�: 11 12 13 14 15 16

Di�metro interno tubo (mm): 1 1 1 2 1 1

Flujo (ml/min): 6 6 6 24 6 6

Tiempo de residencia (Minutos): 5,2 5,2 5,2 5,2 5,2 5,2

Concentraci�n Reactivos: b c d c c c

Amina: NMM NMM NMM NMM NMM TEA

Is�mero 5Z (%): 0,2 0,15 0,14 0,15 --- 0,15

Is�mero en C-20: --- --- --- --- --- ---

Rendimiento: 92,2 92,5 92,2 92,4 91,6 92,8

Tabla 3

R: CH=CHI (Vc) CH=CHI (Vc) CH=CH-CHOHcyPr (Ve) (CH2)2 CHOHisoPr (Vf) (CH2)3-COOCH2-CH3 (Vg) C7H13 (Vh)

Reacci�n n�: 17 18 19 20 21 22

Di�metro interno tubo (mm): 1 1 1 1 1 1

Flujo (ml/min): 6 6 6 6 6 6

Tiempo de residencia (Minutos): 5,2 5,2 5,2 5,2 5,2 5,2

Concentraci�n Reactivos: c c c c c c

Amina: Morfolina Piridina NMM NMM NMM NMM

Is�mero 5Z (%): 0,15 0,4 0,3 0,5 0,65 0,2

Is�mero en C-20: --- --- --- --- 1,05 ---

Rendimiento: 93,6 93,4 90,7 89,1 87,5 92,0

Tambi�n se han preparado los compuestos de fórmula general VI que se indican a continuación en la tabla 4. R1 y R2 son t-butildimetilsililo. En todos los casos se ha trabajado con Heptano de disolvente y a una temperatura de 120 �C. La purificación del crudo de reacción se ha realizado según se describe en la reacción 1.

(VI)

Tabla 4

R: CHO (VIa) (CH2) OH (VIb) CH=CH-C4H9 (VIc) (CH2)3-COCH3 (Vld)

Reacci�n n�: 23 24 25 26

Di�metro interno tubo (mm): 1 1 1 1

Flujo (ml/min): 6 6 6 6

Tiempo de Residencia (Minutos): 5,2 5,2 5,2 5,2

Concentraci�n Reactivos: a a a a

Amina: NMM NMM NMM NMM

Is�mero 5Z (%): 0,45 0,6 0,2 0,7

Is�mero en C-20: 0,9 1,1 --- 0,85

Rendimiento: 91,3 89,6 83,9 86,4

Claims

REIVINDICACIONES

1-Procedimiento para obtener compuestos di�nicos de estructura general (II), útiles como intermedios para la síntesis de análogos de Vitamina D,

AMINA

(I) (II)

donde X e Y pueden ser iguales o diferentes y representan Hidrogeno, OH o un grupo OR1/OR2, siendo R1 y R2 grupos protectores de hidroxilos, y R es una cadena de 1 a 6 átomos de carbono, saturada o insaturada, y sustituida

o no sustituida,

mediante la desprotecci�n de compuestos de estructura general (I), caracterizado porque la reacción se realiza en presencia de una amina y de manera continua en un microrreactor.

2 – Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R tiene por lo menos un sustituyente.

3 – Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque dicho sustituyente es del grupo formado por C1-C6 alquilos, halógenos, C1-C6 alcoholes, C1-C6 �teres, C1-C6 ésteres, C1-C6 aldeh�dos y C1-C6 cetonas.

4 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho compuesto de estructura general (II) es un compuesto de estructura general (V) � (VI)

(V) (VI)

y R1 y R2 representan un grupo sililo.

5 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 y R2 representan un grupo tert-butildimetilsililo.

6-Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la amina utilizada es una amina secundaria o terciaria de punto de ebullición superior a 50 �C.

7-Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la amina utilizada se selecciona entre el grupo formado por Trietilamina, N-Metilmorfolina , Morfolina, Piridina y Lutidina.

8-Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque para obtener los compuestos de estructura general (V) y (VI) se utiliza un disolvente orgánico de punto de ebullición superior a 50�C.

9- Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el disolvente utilizado se selecciona entre n-Propanol, DMF o n-Heptano.

10- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la temperatura en que se realiza la desprotecci�n para obtener los compuestos de estructura general (V) � (VI), est� comprendida entre 80 �C y 130 �C.

11- Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la temperatura en que se realiza la desprotecci�n para obtener los compuestos de estructura general (V) � (VI), es 120 �C.

12 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el tiempo de residencia dentro del microrreactor se halla comprendido entre 30 y 2 minutos.

13- Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque el tiempo de residencia dentro del microrreactor es de 5 minutos.

14- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el compuesto de estructura general (II) es un compuesto del grupo formado por:

-

1(S),3(R)-bis-(tert-butildimetilsililoxi)-20(S)-formil-9,10-secopregna5(E),7(E),10(19)-trieno, de estrutura general (Va),

-

1(S),3(R)-bis-(tert-Butildimetilsilioxi)-20(R)-(2´-dibromovinil)-9,10secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno, de estrutura general (Vb),

-

1(S),3(R)-bis-(tert-butildimetilsilioxi)-20(R)-(2´-yodovinil)-9,10-secopregna5(E),7(E),10(19)-trieno, de estrutura general (Vc),

-

1(S),3(R)-bis-(tert-butildimetilsilioxi)-20(S)-(hidroximetil)-9,10-secopregna5(E),7(E),10(19)-trieno, de estrutura general (Vd),

-

1(S),3(R)-bis-(tert-butildimetilsilioxi)-20(R)-(3´(R y S)-ciclopropil-3´hidroxiprop-1´(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno, de estrutura general (Ve),

-

1(S),3(R)-bis-(tert-butildimetilsilioxi)-24-hidroxi-9,10-secocolesta5(E),7(E),10(19)-trieno, de estrutura general (Vf),

-

3(R)-(tert-butildimetilsilioxi)-9,10-seco-26,27-bis-nor-colesta5(E),7(E),10(19)-trieno-25-ato de Etilo, de estrutura general (Vg),

-

1(S),3(R)-bis-(tert-butildimetilsilioxi)-9,10-secoergosta5(E),7(E),10(19),22(E)-tetraeno, de estrutura general (Vh),

3(R)-(tert-butildimetilsililoxi)-20(S)-formil-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)trieno, de estrutura general (VIa),

3(R)-(tert-butildimetilsililoxi)-20(S)-hidroximetil-9,10-secopregna5(E),7(E),10(19)-trieno, de estrutura general (VIb),

3(R)-(tert-butildimetilsilioxi)-9,10-secoergosta-5(E),7(E),10(19),22(E)tetraeno. (X) (trans Vitamina D2), de estrutura general (VIc), y

-

3(R)-(tert-butildimetilsilioxi)-25-keto-9,10-secocolesta-5(E),7(E),10(19)-trieno de estrutura general (VId).

15 - Uso de un microrreactor para la obtención de compuestos de estructura general (II) mediante un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16 - Uso de un microrreactor según la reivindicación 15, caracterizado porque el diámetro del tubo del microrreactor se halla comprendido entre 0,5 y 2 mm.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

N.� solicitud: 201232040

ESPA�A

Fecha de presentación de la solicitud: 27.12.2012

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : C07C35/21 (2006.01) C07C317/12 (2006.01)

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categor�a

56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas

A

EP 0528209 A1 (HOFFMANN LA ROCHE) 24.02.1993, ejemplo 11; página 7, esquema II, líneas 52-57. 1-16.

A

US 7906495 B2 (LABORATORIOS VIÑAS S.A.) 15.03.2011, ejemplo 3. 1-16

A

WO 9961417 A2 (BONE CARE INT INC et al.) 02.12.1999, página 20, líneas 4-7; figura 2A. 1-16

A

SHIMIZU, M. et al. “Determination of 25-hydroxyvitamin D3 in human plasma using a nonradioactive tetranorvitamin D analogue as an internal standard”. Journal of Chromatography B, 1995, Vol. 672, páginas 63-71. Ver Figura 1; página 66, columna 1, párrafo 1. 1-16

A

IWASAKI, H. et al. “Improved and efficient synthesis of 1a-hydroxy-[6-2H] and 1 a-hydroxy[6,19,19-2H] vitamin D3 derivatives". Steroids, 1999, Vol. 64, páginas 396-403. Ver Esquema 1, página 399, columna 1, párrafos 3 y 4. 1-16

Categor�a de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud

El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones n�:

Fecha de realización del informe 25.04.2014

Examinador N. Martín Laso Página 1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

N� de solicitud: 201232040

Documentaci�n mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07C Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de

b�squeda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, BD-TXT, NPL, XPESP, BIOSIS, CAS.

Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

OPINI�N ESCRITA

N� de solicitud: 201232040

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 25.04.2014

Declaraci�n

Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)

Reivindicaciones Reivindicaciones 1-16 SI NO

Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)

Reivindicaciones Reivindicaciones 1-16 SI NO

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).

Base de la Opinión.-

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Técnica Página 3/4

OPINI�N ESCRITA

N� de solicitud: 201232040

1. Documentos considerados.-

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

Documento

Número Publicación o Identificación Fecha Publicación

D01

EP 0528209 A1 (HOFFMANN LA ROCHE) 24.02.1993

D02

US 7906495 B2 (LABORATORIOS VIÑAS S.A.) 15.03.2011

D03

WO 9961417 A2 (BONE CARE INT INC et al.) 02.12.1999

D04

SHIMIZU, M. et al. “Determination of 25-hydroxyvitamin D3 in human plasma using a non-radioactive tetranorvitamin D analogue as an internal standard”. Journal of Chromatography B, 1995, Vol. 672, páginas 63-71. 1995

D05

IWASAKI, H. et al. “Improved and efficient synthesis of 1a-hydroxy[6-2H] and 1 a-hydroxy-[6,19,19-2H] vitamin D3 derivatives". Steroids, 1999, Vol. 64, páginas 396-403. 1998
2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración

La solicitud se refiere a un procedimiento para la obtención de compuestos di�nicos análogos de la vitamina D de formula general II, mediante desprotecci�n de los correspondientes aductos de SO2 de formula general I en presencia de una amina y de manera continua en un microrreactor y al uso de un microrreactor para la obtención de compuestos de formula general II mediante dicho procedimiento.

El documento D01 divulga la extrusi�n de aductos de SO2 de compuestos de formula IVb, concordantes con los de formula I definidos en la solicitud, mediante reacción con bicarbonato en metanol y calentamiento a reflujo durante dos horas, obteniéndose los correspondientes dienos de formula general IVc. Además de bicarbonato la desprotecci�n del dieno podrió llevarse a cabo con otras bases débiles orgánicas, como puede ser piridina y en un disolvente como etanol o piridina a temperaturas comprendidas entre 30 y 100 �C (Ejemplo 11; página 7, Esquema II, líneas 52-57).

Los documentos D02-D05 divulgan procedimientos de desprotecci�n de los aductos de SO2 de compuestos análogos de vitamina D para la obtención de los correspondientes dienos llevados a cabo con bicarbonato como base en distintos disolventes, DMF o etanol y en un rango de temperaturas de 80-120 �C (D02: Ejemplo 3; D03: página 20, líneas 4-7, Figura 2�; D04: Figura 1; página 66, columna 1, párrafo 1; D05: Esquema 1, página 399, columna 1, párrafos 3 y 4).

Si bien el documento D01, considerado el más cercano en el estado de la técnica, divulga que la reacción de desprotecci�n de los aductos de S02 para la obtención de los correspondientes dienos podría llevarse a cabo en presencia de bases débiles como piridina, se considera que dada la ausencia de ejemplos de realización de dicha reacción con piridina como base, la información contenida en dicho documento no dirigiría al experto en la materia sin la necesaria experimentación hacia la realización de la desprotecci�n de los aductos de SO2 con una amina y de manera continua en un microrreactor con una razonable expectativa de éxito, dando lugar a las ventajas técnicas descritas en la invención.

Por lo tanto, la invención definida en las reivindicaciones 1-16 es nueva y posee actividad inventiva (Art. 6.1 y 8.1 LP 11/1986).

Informe del Estado de la Técnica Página 4/4