ES2820525T3 - Procedimiento de producción de Lamivudina y Emtricitabina - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de síntesis de flujo de producción de un compuesto de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, **(Ver fórmula)** comprendiendo el procedimiento las etapas de: a) hacer reaccionar glioxalato de L-mentilo con 1,4-ditiano-2,5-diol en una reacción de deshidratación para formar un producto de reacción que comprende un compuesto de Fórmula Ia **(Ver fórmula)** b) hacer reaccionar el producto de reacción de la etapa (a) con un reactivo de acetilación para formar un producto de reacción que comprende un compuesto de Fórmula Ib **(Ver fórmula)** c) hacer reaccionar el producto de reacción de la etapa (b) con triflato de piridina y un compuesto de Fórmula Ic **(Ver fórmula)** en una reacción de glicosilación para formar un producto de reacción que comprende un compuesto de Fórmula Id **(Ver fórmula)** d) hacer reaccionar el producto de reacción de la etapa (c) con un agente reductor para formar el compuesto de Fórmula I, en la que R se selecciona de H o F, y en el que las etapas (a) a (b) y (c) a (d) son etapas de síntesis de flujo continuo, de manera que el compuesto de Fórmula Ib es el único producto intermedio aislado en el procedimiento.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de producción de Lamivudina y Emtricitabina
Introducción
La presente invención se refiere a un procedimiento de producción de Lamivudina y Emtricitabina, en particular, pero no exclusivamente, a un procedimiento de producción de Lamivudina y Emtricitabina en el que al menos una de las etapas del procedimiento es sin solventes y en el que el procedimiento es un procedimiento de síntesis de flujo semicontinuo o completamente continuo.
Antecedentes
La Emtricitabina y la Lamivudina se usan como fármacos antivirales. La Emtricitabina se diferencia de la Lamivudina en que comprende un átomo de flúor en la posición 5. Existen numerosos procedimientos y rutas sintéticas descritos en la técnica anterior para la preparación de Emtricitabina y Lamivudina.
Sin embargo, las metodologías de síntesis existentes para la producción de estos compuestos se han basado esencialmente en procedimientos de tipo reactor por lotes agitado estándar, en los que se usan volúmenes significativos de solventes orgánicos. Además, estos procedimientos típicamente aíslan productos intermedios del procedimiento en cada etapa del procedimiento, aumentando así aún más el uso de solventes. Por lo tanto, el costo relativamente alto de los API producidos de esta manera se basa en gran medida en esta dependencia de los solventes orgánicos y las ineficiencias inherentes del procedimiento que conducen al aislamiento de los productos intermedios.
La publicación de solicitud de patente WO2013021290 (A1) divulga una glicosilación estereoselectiva para la preparación de nucleósidos de 1,3-oxatiolano tales como Lamivudina y Emtricitabina en configuración c is -(-)-. La divulgación en el documento WO2013021290 (A1) se refiere específicamente a un procedimiento para la preparación de Lamivudina y Emtricitabina mediante el uso de cloruro de circonio (IV) (ZrCl4) como un catalizador en la glicosilación.
La tecnología de microrreactores (MRT), más recientemente denominada 'química de flujo', es una técnica emergente que permite a los que trabajan en investigación y desarrollo seleccionar rápidamente reacciones que utilizan flujo continuo, lo que conduce a la identificación de condiciones de reacción que son adecuadas para su uso en un nivel de producción. Por otra parte, además de usar la metodología de reacción convencional, la seguridad inherente asociada con el uso de pequeños volúmenes de reactor permite a los usuarios emplear condiciones de reacción que antes se consideraban demasiado peligrosas para su uso dentro de un entorno de producción; tales como condiciones de reacción extremas o el uso/generación de compuestos 'peligrosos'. En consecuencia, el tipo de reacciones disponibles para el químico aumenta mediante el uso de esta tecnología.
Hasta la fecha no existe un procedimiento para la producción de Emtricitabina o Lamivudina en base a la química de flujo, o un procedimiento en el que se elimine la necesidad de solventes orgánicos en algunas de las etapas del procedimiento.
La presente invención busca abordar algunas de las deficiencias de la técnica anterior al proporcionar nuevos procedimientos para la producción de Emtricitabina o Lamivudina.
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención se proporciona un procedimiento de síntesis de flujo para la producción de un compuesto de la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables,
comprendiendo el procedimiento las etapas de:
a) hacer reaccionar glioxalato de L-mentilo con 1,4-ditiano-2,5-diol en una reacción de deshidratación para formar un producto de reacción que comprende un compuesto de la Fórmula la
b) hacer reaccionar el producto de reacción de la etapa (a) con un reactivo de acetilación apropiado para formar un producto de reacción que comprende un compuesto de la Fórmula Ib
en una reacción de glicosilación para formar un producto de reacción que comprende un compuesto de la Fórmula Id
d) hacer reaccionar el producto de reacción de la etapa (c) con un agente reductor para formar el compuesto de Fórmula I,
en la que R se selecciona de H o F, y
en el que las etapas (a) a (b) y (c) a (d) son etapas de síntesis de flujo continuo, de manera que el compuesto de Fórmula Ib es el único producto intermedio aislado en el procedimiento.
En una realización preferente las etapas (a) a (d) son etapas de síntesis de flujo continuo, de manera que no se producen productos intermedios aislados en el procedimiento.
En una realización, antes de la etapa (a) el glioxalato de L-mentilo se produce a partir de una reacción de L(-) mentol con ácido glioxálico en ciclohexano, en la que el L(-) mentol se recupera como un subproducto de la mezcla de reacción formado en la etapa (d).
Preferentemente, el compuesto de la Fórmula Ic
usado en la etapa (c) se produce al hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II
con Bis(trimetilsMil)acetamida en presencia de un solvente orgánico.
Preferentemente, el solvente orgánico es acetonitrilo.
En una realización preferente, la reacción en la etapa (a), etapa (b), o ambas etapas (a) y (b) es una reacción sin solventes.
En otra realización, en la etapa (a) la reacción de glioxalato de L(-) Mentilo y 1,4—ditiano—2,5—diol se realiza en un solvente orgánico.
En una realización, en la etapa (b) el reactivo de acetilación es una mezcla de anhídrido acético y piridina, o anhídrido acético y carbonato de sodio.
En una realización adicional, en la etapa (b) la reacción de acetilación del compuesto de Fórmula la
se realiza en presencia de un solvente orgánico.
Preferentemente, el solvente orgánico en las etapas (a) y (b) se selecciona del grupo que consiste en acetona, diclorometano y mezclas de estos
En una realización, en la etapa (c) el compuesto de Fórmula Ic
se hace reaccionar con el compuesto de Fórmula Ib
y yoduro de trimetilsililo o triflato de piridina en presencia de un solvente orgánico.
Preferentemente, el solvente orgánico de la etapa (c) es acetonitrilo.
Breve descripción de los dibujos
La invención se describirá ahora con más detalles con referencia a las siguientes realizaciones no limitantes y figuras en las que:
La Figura 1 muestra un diagrama de síntesis para un procedimiento de síntesis de flujo semicontinuo de producción de Lamivudina y Emtricitabina; y
La Figura 2 muestra un diagrama de síntesis para un procedimiento de síntesis por lotes de producción de Lamivudina y Emtricitabina.
Descripción detallada de una realización preferente
La invención, como se divulga a continuación, no debe interpretarse como limitada a las realizaciones específicas divulgadas, con ligeras modificaciones y otras realizaciones que se pretenden incluir dentro del ámbito de la invención. Aunque términos específicos se emplean en la presente memoria, ellos se usan en un sentido genérico y descriptivo solamente y no para propósitos de limitación.
Como se usa en la presente memoria, a lo largo de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen la forma plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
La terminología y fraseología usada en la presente memoria es para el propósito de la descripción y no debe verse como limitante. El uso de los términos "que comprende", "que contiene", "que tiene", "que incluye", y variaciones de estos usados en la presente memoria, pretende abarcar los elementos enumerados a continuación y equivalentes de estos así como también elementos adicionales.
La presente invención proporciona un procedimiento de producción de Lamivudina y Emtricitabina, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que Lamivudina y Emtricitabina están representadas por la Fórmula I que tiene la siguiente estructura:
y en la que R se selecciona de H o F.
La presente invención proporciona, en particular, un procedimiento de producción de Lamivudina y Emtricitabina con un procedimiento en el que al menos una de las reacciones del procedimiento se realiza en ausencia de un solvente. El procedimiento puede ser un procedimiento de síntesis de flujo semicontinuo o un procedimiento de síntesis de flujo completamente continuo.
Cuando se use en esta memoria descriptiva debe entenderse que la expresión "procedimiento de síntesis de flujo semicontinuo" significa un procedimiento de síntesis de flujo que comprende una serie de etapas, en el que la mayoría de las etapas son continuas sin el aislamiento de un producto intermedio del procedimiento.
Cuando se use en esta memoria descriptiva debe entenderse que la expresión "procedimiento de síntesis de flujo completamente continuo" significa un procedimiento de síntesis de flujo que comprende una serie de etapas, en el que el producto final del procedimiento se obtiene sin el aislamiento de ningún producto intermedio del procedimiento.
En las configuraciones de síntesis de flujo del procedimiento, la primera reacción, o las dos primeras reacciones, del procedimiento pueden realizarse en un ambiente sin solventes. Las dos primeras reacciones son 1) la formación de (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)5-hidroxi-1,3-oxatiolano-2-carboxilato (Fórmula la) a partir de la reacción de glioxalato de L(-) Mentilo con 1,4-ditiano 2,5-diol, y 2) la formación de (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)5-acetoxi-1,3-oxatiolano-2-carboxilato (Fórmula Ib) a partir de la reacción del producto de reacción de la primera reacción con anhídrido acético o anhídrido acético y bicarbonato de sodio. Los expertos en la técnica apreciarán que si bien las reacciones sin solventes pueden demostrarse en la configuración por lotes, los procedimientos pueden transferirse a la configuración de síntesis de flujo con la instrumentación adecuada.
En la configuración de síntesis de flujo del procedimiento, el procedimiento puede ser ya sea un procedimiento de síntesis de flujo semicontinuo o un procedimiento de síntesis de flujo completamente continuo. En el procedimiento de síntesis de flujo semicontinuo las dos primeras etapas de la reacción se realizan en un solvente orgánico después de lo cual se aísla (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-isopropil)-5-metilcitohexil)5-acetoxi-1,3-oxatioiano-2-carboxilato (Fórmula Ib) como un producto intermedio, para ser reconstituido para su uso en las etapas posteriores del procedimiento. El producto intermedio puede aislarse porque los solventes usados en la primera etapa del procedimiento no son miscibles con los solventes usados en la etapa posterior del procedimiento, por ejemplo. Sin embargo, el procedimiento también puede operarse de manera completamente continua. En este procedimiento de síntesis de flujo no se aíslan productos intermedios. Puede lograrse un procedimiento de síntesis de flujo completamente continuo mediante la selección de solventes de reacción que sean miscibles en todo el procedimiento o, alternativamente, al realizar algunas de las etapas del procedimiento en un entorno sin solventes. Tanto los procedimientos de síntesis de flujo semicontinuo como completamente continuo, conducen a una reducción en el tiempo y el costo, en parte como resultado del uso reducido de solventes, en comparación con el procedimiento de síntesis convencional para Lamivudina y Emtricitabina.
En las configuraciones de síntesis de flujo del procedimiento, el material de partida glioxalato de L(-) Mentilo puede prepararse mediante la reacción de L(-) mentol con ácido glioxálico de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthetic Commun. 1990, 20, 2837-2847, cuya divulgación se incorpora en la presente memoria como referencia. El L(-) Mentol usado en la producción de glioxalato de L(-) Mentilo puede recuperarse de las capas orgánicas producidas en la etapa de preparación de Lamivudina y Emtricitabina mediante la reducción de (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)5-acetoxi-1,3-oxatiolano-2-carboxilato (Fórmula Id).
El L(-) Mentol puede recuperarse del solvente orgánico usado en la purificación del producto final de la reacción de reducción. Después de completar la reacción final con NaBH4, la mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico diluido, se ajustó el pH a 4 - 4,5 (la lamivudina y emtricitabina están presentes en la forma de sal en la capa acuosa) y se lavó con tolueno y éter dietílico para recuperar el mentol, que se purificó mediante lavados adicionales con solvente.
En las configuraciones de síntesis de flujo del procedimiento, la citosina o fluorocitosina sililada puede producirse mediante la reacción del compuesto de partida de citosina particular con Bis(trimetilsilil)acetamida en un solvente orgánico en atmósfera inerte. En la configuración de síntesis de flujo del procedimiento, la citosina sililada o la fluorocitosina sililada pueden introducirse en el procedimiento de síntesis de flujo a una cierta velocidad de flujo predeterminada para reaccionar con (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)5-acetoxi-1,3-oxatiolano-2-carboxilato (Fórmula Ib). El compuesto de la Fórmula Ib puede introducirse ya sea como un producto intermedio aislado reconstituido (semicontinuo) o como un componente no aislado del producto de reacción de las reacciones anteriores (completamente continuo).
La presente invención se describirá ahora más completamente de aquí en adelante con referencia a algunas de las realizaciones de la invención.
Procedimientos experimentales generales
Todas las reacciones por lotes se realizaron en un recipiente de vidrio secado al horno. El solvente y los productos químicos se obtuvieron de Aldrich y Alfa Aesar Company. Todos los demás reactivos y solventes se usaron tal como se obtuvieron sin purificación adicional. Todas las reacciones sensibles a la humedad se realizaron en atmósfera de nitrógeno mediante el uso de un recipiente de vidrio secado al horno.
La bomba de jeringa y las jeringas de acero inoxidable (1 ml, 5 ml y 10 ml) se adquirieron de Supelco Company. La tubería de PFA se refiere a la tubería de perfluoro alcoxi alcano. La tubería de PFA y Tygon MHLL se compraron de IDEX Health & Sciences.
La cromatografía analítica en capa fina (TLC) se realizó mediante el uso de placas EMD de gel de sílice 60 F254. Los productos se visualizaron mediante luz UV (254 nm), vapor de yodo y/o el uso de tinción con KMnO4.
Los espectros de 1H y 13C NMR se registraron en un espectrómetro Bruker AvanceIII-400 (400 y 100 MHz, respectivamente) en DMsO-cfe y CDCh. Los desplazamientos químicos en los espectros de 1H NMR se informan en partes por millón (ppm) en la escala d a partir de un estándar interno de CHCh en CDCh (7,26 ppm), MeOH en MeOD (3,31 ppm) o DMSO en DMSO-cfe (2,50 ppm). Los datos se informan de la siguiente manera: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, quint = quinteto, m = multiplete y br = ancho), constante de acoplamiento en hercios (Hz) e integración. Los desplazamientos químicos de los espectros de 13C n Mr se informan en ppm desde el pico central de CDCh (77,16 ppm), MeOD (49,15 ppm) o DMSO-cfe (39,52 ppm) en la escala 5. Se especifican las señales de 13C con desplazamientos químicos idénticos para más de un carbono, y los picos superpuestos para múltiples carbonos se indican mediante un intervalo de desplazamiento. Los espectros de infrarrojos (IR) se registraron en un FT-IR Modelo 2000 de Perkin-Elmer.
Ejemplo 1: Preparación de flujo de (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-isopropN-5-metMcidohexN)5-hidroxi-1,3-oxatiolano-2-carboxilato (Fórmula Ia)
Se añadió monohidrato de glioxalato de L-Mentilo (1,0 g, 4,34 mmol) en acetona (10 ml) a 1,4-ditiano 2,5-diol (396 mg, 2,60 mmol) y una cantidad catalítica de ácido acético (0,5 ml). Las soluciones se bombearon a una velocidad de flujo de 0,05 ml/min (para una velocidad de flujo combinada de 0,1 ml/min, y la solución de reacción se pasó a través de un reactor de flujo a 125 °C, y salió del sistema de flujo a través de un regulador de contrapresión (10 bar) para
controlar la temperatura y la presión. La mezcla de reacción se recolectó en un vial de recolección equipado con un tabique. Una vez completada la reacción, controlada mediante cromatografía en capa fina ("TLC") y cromatografía de gases ("GC"), se evaporó el solvente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C - 5 °C y se añadió gota a gota una solución de trietilamina al 1 % en heptano o hexano. La mezcla se agitó a 0 ° C durante 2 - 3 horas, observándose la formación de precipitación. El sólido aislado se filtró y se lavó con n-hexano para proporcionar (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)5-hidroxi-1,3-oxatiolano-2-carboxilato (1,1 g, 88 %) como un sólido blanco.
Análisis espectral:
1H-NMR en CDCI3 (400 MHz): 55,96 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,32-3,29 (m, 1H), 3,17-3,08 (dd, 1H), 2,02 (d, 2H), 1,70 (d, 1H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,09-1,00 (m, 2H), 0,91(d, 6H), 0,78 (d, 3H). 13C-NMR en CDCI3 (100 MHz): d 16,27, 20,69, 23,30, 26,16, 31,42, 34,11, 38,46, 40,35, 46,86, 46,07, 80,20, 101,22, 103,20, 172,18. FT-IR (Puro): 3.456, 2.956, 2.864, 1.731, 1.457, 1.387, 1.288, 1.196, 1.041, 986.
Naturaleza del compuesto: sólido blanco
Velocidad de flujo: 0,1 ml/min
Tiempo de permanencia: 20 min
Temperatura de reacción: 50 °C a 125 °C
Recristalización: 1 % en TEA en heptano/hexano
Confirmado mediante: Espectros de GC, IR y 1H-NMR
Ejemplo 1A: Preparación por lotes sin solventes de (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-isopropN-5-metNciclohexN)5-hidroxi-1,3-oxatiolano-2-carboxilato (Fórmula la) (No forma parte de la invención)
Se mezclaron glioxalato de L(-) Mentilo (25 g, 108,69 mmol) y 1,4-ditiano 2,5-diol (8,2 g, 54,32 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml durante 30 minutos. El matraz de fondo redondo se cargó con N2, configurado con un condensador Dean Stark y conectado con un circulador de agua. Inicialmente la mezcla de reacción se funde a 80 °C - 85 °C de sólido a un líquido marrón espeso. A continuación, se elevó el calentamiento a 110 °C durante 2 - 3 horas. Una vez completada la reacción, controlada mediante GC y TLC, la mezcla de reacción se enfrió a 0 - 5 °C, Se añadió lentamente una solución al 1 % de trietilamina en heptano (150 ml) y se dejó agitar y cristalizar. La suspensión se agitó a 0 -5 °C durante 2 horas. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con heptano y se secó al vacío para proporcionar (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)5-hidroxi-1,3-oxatiolano-2-carboxilato (26,5 g, 85,4 %) como un sólido blanco.
En una configuración de flujo, se añadiría glioxalato de L(-) Mentilo a un matraz calentado a 80 °C - 85 °C, momento en el que el glioxilato se funde; la solución viscosa se bombearía después a un reactor mediante el uso de tubería térmicamente controlada para evitar la precipitación en las líneas. A continuación, este se haría reaccionar con 1,4-ditiano 2,5-diol desde la otra entrada del reactor. El tratamiento de la reacción sería el mismo que el anterior.
Análisis espectral:
1H-NMR en CDCl3 (400 MHz): d 5,96 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,32-3,29 (m, 1H), 3,17-3,08 (dd, 1H), 2,02 (d, 2H), 1,70 (d, 1H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,09-1,00 (m, 2H), 0,91(d, 6H), 0,78 (d, 3H). 13C-NMR en CDCl3 (100 MHz): d 16.27, 20.69, 23.30, 26.16, 31.42, 34.11, 38.46, 40.35, 46.86, 46.07, 80.20, 101.22, 103,20, 172.18.
FT-IR (Puro): 3.456, 2.956, 2.864, 1.731, 1.457, 1.387, 1.288, 1.196, 1.041, 986.
Ejemplo 2: Preparación de flujo de (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-isopropN-5-metNciclohexN)5-acetoxi-1,3-oxatiolano-2-carboxilato (Fórmula Ib)
ACjOyPy
Acetona: DCN"
velocidad de nup: 0,2
Se llenó un bucle de muestra A (50 ml) con una solución de (2R, 5R)-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)5-hidroxi-1,3-oxatiolano-2-carboxilato (10,0 g, 34,7 mmol)) disuelto en diclorometano ("DCM"), y se llenó un bucle de muestra B (50 ml) con una solución de reserva de anhídrido acético (16,3 ml, 173,6 mmol) y piridina (8,3 ml, 104,1 mmol) en DCM a temperatura ambiente. Los dos bucles de muestra (A y B) se cambiaron simultáneamente en línea y las soluciones de partida se bombearon a través de un sistema Uniqsis™ a una velocidad de flujo de 0,1 ml/min cada uno. Las soluciones de partida se mezclaron en una pieza de mezcla en T y la solución de reacción (velocidad de flujo combinada 0,2 ml/min) se pasó a través de un serpentín reactor de acero inoxidable recubierto con PFA (10 ml) a temperatura ambiente. La corriente de salida se recolectó en un vial con tapón cerrado (250 ml). Después de que se confirmó la finalización de la reacción mediante TLC & GC, la mezcla se inactivó con agua helada (100 ml), se asentó y las capas orgánicas separadas se lavaron con HCl diluido (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. Se obtuvieron 7,8 g del compuesto de acetilo como un sólido de color marrón, con una mezcla de diastereómeros.
Se disolvió una muestra de 780 mg en 0,1 ml en TEA en 10 ml de hexano a -10 °C durante 24 h, lo que dio el producto deseado (2R, 5R)-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)5-acetoxi-1,3-oxatiolano-2-carboxilato (550 mg, 48,24 %).
Análisis espectral:
1H-NMR en CDCI3: d 6,79 (d, 1 H), 5,63 (s, 1H), 4,74 (d, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,16 (d, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,41-1,33 (m, 2H), 1,08-1,02 (m, 2H), 0,99-0,91 (m, 6H), 0,76 (d, 3H). 13C-NMR en CDCI3 (100 MHz): d 16,16, 20,71, 21,50, 23,24, 26,15, 31,37, 34,13, 37,33, 40,40, 47,07, 76,10, 79,90, 80,35, 99,65, 168,58, 169,64. FT-IR(Puro): 3.463, 2.959, 2.932, 2.865, 1.745, 1.730, 1.463, 1.385, 1.287, 1.169, 1.040, 986, 876.
Naturaleza del compuesto: sólido blanco
Velocidad de flujo: 0,2 ml/min
Tiempo de permanencia: 50 min
Temperatura de reacción: temperatura ambiente
Confirmado mediante: Espectros de GC, IR y 1H-NMR
Ejemplo 2A: Preparación por lotes de (2R,5R)-((1R,2S,SR)-2-isopropN-5-metNddohexN)5-acetoxi-1,3-oxatiolano-2-carboxilato (Fórmula Ib) (No forma parte de la invención)
A un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 500 ml, cargado con nitrógeno, se le añadió una solución agitada de (2R, 5R)-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)5-hidroxi-1,3-oxatiolano-2-carboxilato (25 g, 86,80 mmol) en acetonitrilo (200 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron lentamente bicarbonato de sodio (14,5 g, 173,11 mmol) y anhídrido acético (16,34 ml, 173,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (mediante el uso de EA al 20 % PE Rf ~ 0,65) y GC. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con acetonitrilo y se evaporó mediante el uso de evaporación rotatoria, después se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar una mezcla de diastereómeros. Se disolvió una muestra de 5 g en 80 ml de hexano con 1 ml de TEA, y después de 36 horas a -20 °C se precipitó el estereoisómero trans-(2R,5R) (2,4 g, 41,8 %).
Análisis espectral:
1H-NMR en CDCI3: 56,79 (d, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,74 (d, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,16 (d, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,41-1,33 (m, 2H), 1,08-1,02 (m, 2H), 0,99-0,91 (m, 6H), 0,76 (d, 3H). 13C-NMR en CDCI3 (100 MHz): 5 16,16, 20,71, 21,50, 23,24, 26,15, 31,37, 34,13, 37,33, 40,40, 47,07, 76,10, 79,90, 80,35, 99,65, 168,58, 169,64. FT-IR (Puro): 3.463, 2.959, 2.932, 2.865, 1.745, 1.730, 1.463, 1.385, 1.287, 1.169, 1.040, 986, 876.
Ejemplo 3: Protocolo de flujo continuo para las dos primeros etapas (Uniqsis™) en la preparación de (2R,6R)-((1R,2S,5R)-2-isopropN-5-metNciclohexN)5-acetoxi-1,3-oxatiolano-2-carboxNato (Fórmula Ib)
Las dos primeras etapas del procedimiento se realizaron en un sistema Uniqsis Flowsyn™ de acuerdo con los procedimientos detallados a continuación.
Tabla 1: Reactivos usados en el procedimiento de síntesis de flujo continuo de producción del compuesto intermedio de la Fórmula Ib.
Se preparó una solución de reserva de monohidrato de glioxalato de L(-) Mentilo (1 g, 4,34 mmol), 1,4-ditiano 2,5-diol (392 mg, 2,60 mmol) y ácido acético (1 ml) en acetona (10 ml), se calentó a 50 °C, hasta que se formó una solución transparente. Esta solución de reserva transparente se bombeó a una velocidad de flujo de 0,1 ml/min a través de un reactor de flujo de 2 ml a 125 °C. La salida del reactor de flujo se conectó a un regulador de contrapresión (10 bar) y la corriente de salida se combinó en una pieza de mezcla en T (se dispuso un baño de enfriamiento antes de la pieza de mezcla en T para enfriar la solución de la primera etapa). En otro matraz se bombeó piridina (1,02 ml, 13,02 mmol) y anhídrido acético (2,21 ml, 21,70 mmol) disueltos en DCM (10 ml) a una velocidad de flujo de 0,1 ml/min y se mezclaron en la pieza de mezcla en T. La velocidad de flujo de reacción de la bomba A (0,1 ml/min) y la bomba B (0,1 ml/min) se combinaron para una velocidad de flujo total de 0,2 ml/min. La mezcla de reacción se pasó a través de un serpentín de reactor de acero inoxidable recubierto con PFA (10 ml) a temperatura ambiente. La corriente de salida se recolectó en un vial con tapón cerrado (25 ml). Después de que se confirmó la finalización de la reacción mediante TLC y GC, la mezcla se inactivó con agua helada (10 ml), se asentó y las capas orgánicas separadas se lavaron con HCl diluido (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. Se obtuvieron 700 mg del compuesto de acetilo en forma de un sólido de color marrón, con una mezcla de diastereómeros. Se disolvió una muestra de 700 mg en 0,1 ml en TEA en 10 ml de hexano a -10 °C durante 24 h lo cual dio el producto deseado (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metileiclohexil)5-acetoxi-1,3-oxatiolano-2-carboxilato (450 mg, 31,4 % de rendimiento global para dos etapas).
Análisis espectral:
1H-NMR en CDCl3: 56,79 (d, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,74 (d, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,16 (d, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,41-1,33 (m, 2H), 1,08-1,02 (m, 2H), 0,99-0,91 (m, 6H), 0,76 (d, 3H). 13C-NMR en CDCl3 (100 MHz): 5 16,16, 20,71, 21,50, 23,24, 26,15, 31,37, 34,13, 37,33, 40,40, 47,07, 76,10, 79,90, 80,35, 99,65, 168,58, 169,64. FT-IR (Puro): 3.463, 2.959, 2.932, 2.865, 1.745, 1.730, 1.463, 1.385, 1.287, 1.169, 1.040, 986, 876.
Naturaleza del compuesto: sólido blanco
Velocidad de flujo: 0,2 ml/min
Temperatura de reacción: temperatura ambiente
Confirmado mediante: Espectros de GC, IR y 1H-NMR
Ejemplo 4: Procedimiento de flujo de la reacción de glicosilación del compuesto de Fórmula Ib en la preparación del compuesto de Fórmula Id
El compuesto de Fórmula Id puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula Ib de acuerdo con el siguiente procedimiento de flujo:
Una solución de citosina o fluorocitosina (2,3 g, 20,72 mmol) y Bis(trimetilsilil)acetamida (11,65 ml, 47,65 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se mezclaron en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y se calentaron a 80 °C en un matraz de fondo redondo de 25 ml. Se obtuvo una solución transparente después de 1 hora, lo que indica la formación del producto de sililo. Este producto se diluyó a 25 ml en un matraz aforado con tapón de rosca secado al horno.
Una solución de (2R, 5R)-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)5-acetoxi-1,3-oxatiolano-2-carboxilato (5,0 g, 19,60 mmol) y yoduro de trimetilsililo (2,7 ml, 19,60 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se preparó por separado en matraces aforados con tapón de rosca, secados al horno. A continuación, las dos soluciones se transfirieron a jeringas de acero inoxidable de 10 ml (se colocó la nucleobase en la jeringa envuelta con cinta calefactora y se mantuvo a 60 - 65 °C durante la reacción para evitar la precipitación de sólidos en la jeringa). Las corrientes de reactivo se bombearon a través de un tubo PFT a velocidades de flujo idénticas (cada bomba 0,1 ml/min; velocidad de flujo total: 0,2 ml/min) y se mantuvieron a 100 °C mediante el uso de un baño de aceite. La mezcla de reacción se recolectó en un vial equipado con un tabique. La solución recolectada se evaporó a presión rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna mediante el uso de una malla de sílice 60-120. Los eluyentes fue Metanol al 4-5 % en DCM. Los productos puros se recristalizaron en Hexano: Acetato de etilo: Metanol (2:2:1) a reflujo para obtener sólidos blancos transparentes.
En otro experimento de flujo, se realizó una reacción similar en la que se reemplazó el yoduro de trimetilsililo (TMSI) con triflato de piridio. Ambas reacciones proporcionaron el producto con igual rendimiento.
Análisis espectral:
Datos analíticos para (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil(2R,5S)-5-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidro-1-pirimidinil)-1,3-oxatialano-2-carbaxilato: 1H-NMR en DMSO-d6 (400 MHz): d 7,95 (d, 1H), 7,30-7,25 (d, 2H), 6,35 (t, 1H), 5,80-5,68 (m, 2H), 4,69 (q, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,14-3,10 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,65 (d, 2H), 1,47 1,41 (m, 2H), 1,08-1,00 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 6H), 0,73 (d, 3H). 13C-NMR en CDCl3 (100 MHz): 169,45, 166,14, 140,92, 94,81, 89,28, 77,81, 77,77, 46,75, 40,63, 35,76, 33,97, 31,27, 26,15, 23,28, 22,25, 20,95 y 16,57.
Datos analíticos para (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil (2R ,5S)-5-(4-am ino-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1-pirimidinil)-1,3-oxatialano-2-carbaxilato: 1H-NMR en CDCl3 (400 MHz): d 8,43 (d, 1H), 7,42 (bs, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,71 (bs, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,73 (t, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,64 (d, 2H), 1,44-1,35 (m, 2H), 1,05 (t, 2H), 0,97-0,83 (m, 6H), 0,78 (d, 3H). 13C-NMR en CDCl3 (100 MHz): 169,77, 158,11, 153,38, 134,71, 125,50, 89,59, 78,31, 75,58, 46,86, 40,63, 36,74, 34,02, 31,25, 26,21, 23,38, 22,25, 20,88 y 16,58.
Naturaleza del compuesto: sólidos blancos
Velocidad de flujo: 0,2 ml/min
Tiempo de permanencia: 9,3 min
Temperatura de reacción: temperatura ambiente hasta 120 °C
Confirmado mediante: Espectros de GC, IR y 1H-NMR
Ejemplo 4A: Reacción de glicosilación por lotes del compuesto de Fórmula Ib en la preparación del compuesto de Fórmula Id (No forma parte de la invención)
El compuesto de Fórmula Id puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula Ib de acuerdo con el siguiente procedimiento por lotes:
A una solución de nucleobase (1,0 eq) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió lentamente Bis(trimetilsilil)acetamida (2,5 eq) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora cuando la mezcla de reacción formó una solución transparente, lo que indica la formación del producto de sililo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se usó en la siguiente etapa sin ningún aislamiento adicional.
Se añadió una solución de (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil)5-acetoxi-1,3-oxatiolano-2-carboxilato (1,0 eq) en acetonitrilo (10 ml) a la mezcla anterior y se agitó durante 10 minutos. Se introdujo yodotrimetilsilano (1,0 eq) gota a gota a través de una cánula a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas con el progreso de la reacción controlado mediante TLC y GC. Después de finalizada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con la adición de una solución acuosa de Na2S2O3 (15 ml). El solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 ml), solución de salmuera (25 ml) y una solución saturada de NaHCO3 (25 ml). La capa orgánica se secó bajo Na2SO4 anhidro y se concentró mediante el uso de presión rotatoria para obtener el residuo bruto. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante el uso de una malla de sílice 100-200 y MeOH: DCM (6:94) como un diluyente. El espectro de 1H-NMR de este material indicó que era una mezcla de los diastereómeros cis- y trans-. El producto sólido se recristalizó mediante el uso de una mezcla de acetato de etilo, hexano y metanol para producir el isómero requerido.
Análisis espectral:
Datos analíticos para (1R,2S,5R)-2-isopropilo)-5-metilciclohexi)(2R,5S)-5-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidro-1-pirimidinil)-1,3-oxatialano-2-carbaxilato: 1H-NMR en DMSO-d6 (400 MHz): d 7,95 (d, 1H), 7,30-7,25 (d, 2H), 6,35 (t, 1H), 5,80-5,68 (m, 2H), 4,69 (q, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,14-3,10 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,65 (d, 2H), 1,47 1,41 (m, 2H), 1,08-1,00 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 6H), 0,73 (d, 3H). 13C-NMR en CDCl3 (100 MHz): 169,45, 166,14, 140,92, 94,81, 89,28, 77,81, 77,77, 46,75, 40,63, 35,76, 33,97, 31,27, 26,15, 23,28, 22,25, 20,95 y 16,57.
Datos analíticos para (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil (2R ,5S)-5-(4-am ino-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1-pirimidinil)-1,3-oxatialano-2-carbaxilato: 1H-NMR en CDCl3 (400 MHz): d 8,43 (d, 1H), 7,42 (bs, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,71 (bs, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,73 (t, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,64 (d, 2H), 1,44-1,35 (m, 2H), 1,05 (t, 2H), 0,97-0,83 (m, 6H), 0,78 (d, 3H). 13C-NMR en CDCl3 (100 MHz): 169,77, 158,11, 153,38, 134,71, 125,50, 89,59, 78,31, 75,58, 46,86, 40,63, 36,74, 34,02, 31,25, 26,21, 23,38, 22,25, 20,88 y 16,58.
Ejemplo 5: Reacción de reducción del procedimiento de flujo del compuesto de Fórmula Id
-ürm ..la Id F nnr uls
K2H P 0 j/H20
NaBH±íMeOH 
ve locidad de flujo 0.2 O )
Til'Tir
R ■ H: Lsrriivudirs
= F: Emtncitabiria
Una suspensión del compuesto de Fórmula Id (1 eq) en MeOH:H2O (2:3 ml) se colocó en una jeringa de 5 ml secada en horno. Una solución preparada de hidrogenofosfato de potasio (3 eq) en 3 ml de agua y borohidruro de sodio (2 eq) en 1,5 ml de agua 0,5 ml de hidróxido de sodio al 25 % p/p se colocó en otra jeringa secada en horno. Ambas jeringas estaban equipadas con bombas de flujo Chemtrix™ individuales. Las bombas se conectaron a una junta en T, donde la corriente de producto se bombeó al microrreactor (velocidad de flujo individual 0,1 ml/min, velocidad de flujo total 0,2 ml/min).
La solución recolectada se inactivó con una solución diluida de HCl (pH 4 - 4,5), se extrajo con éter dietílico para eliminar el metanol, después se ajustó el pH a 7 mediante el uso de una solución saturada de NaHCO3. La solución se filtró a través de un embudo centrado y se evaporó mediante evaporación rotatoria. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante el uso de una malla de sílice 60-120 con una mezcla diluyente de Hexano:Acetato de etilo:MeOH (1:1:1) para obtener el producto puro.
Ejemplo 5A: Reacción de reducción del procedimiento por lotes del compuesto de Fórmula Id (No forma parte de la invención)
Se añadió una suspensión de nucleósido (1 eq) en metanol y agua (2:1) a una solución de K2HPO4 (3 eq) en agua (2 ml) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos de agitar una solución de NaBH4 (2 eq) en agua (2 ml) que contenía una solución de NaOH al 25 % p/p se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, mientras se controlaba el progreso de la reacción mediante TLC. La reacción se inactivó con HCl, el pH se ajustó a 4 - 4,5 y se lavó con éter dietílico para eliminar cualquier material de partida sin reaccionar y mentol. Se ajustó el pH de la capa acuosa a 7 - 7,2 mediante el uso de una solución de NaOH 2 M, se filtró la mezcla a través de una almohadilla de celite y se concentró en evaporación rotatoria a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna y se recristalizó mediante el uso de acetato de etilo:MeOH para proporcionar los compuestos puros.
Análisis espectral:
Datos analíticos para 4-amino-1-((2R,5S)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)pirimidin-2(1H)-ona (Lamivudina): 1H-NMR en CD3OD-d4 (400 MHz): 58,06 (d, J = 7,52, 1H), 6,30 (t, J = 4,72, 1H), 5,90 (d, J = 7,52, 1H), 5,29 (t, J = 3,72, 1H), 3,94 (dd, J = 3,48, 2H), 3,88 (dd, J = 4,28, 1H), 3,53 (dd, J = 5,4, 12.0, 1H), 3,14 (dd, J = 4,36, 11,96, 1H). 13C-NMR en CD3OD-d4 (100 MHz): 166,35, 156,53, 141,33, 94,30, 87,45, 86,56, 62,67, 37,05.
Anal.calcd para C8H11N3O3S: C 41,91, H 4,84, N 18,33, S 13,99. Encontrado: C 41,88, H 4,71, N 18,19 S 13,91.
Datos analíticos para 4-amino-5-fluoro-1-((2R,5S)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)pirimidin-2(1H)-ona (Emtricitabina): 1H-NMR en CD3ODd4 (400 MHz): 58,36 (d, J = 6,92, 1H), 6,25 (ddd, J = 1,64, 5,2, 7,03, 1H), 5,30 (t, J = 3,36, 1H), 4,02 (dd, J = 3,03, 12,6, 2H), 3,88 (dd, J = 3,56, 12,6, 1H), 3,54 (dd, J = 5,36, 12,16, 1H), 3,19 (dd, J
= 3,63, 12,12, 1H). 13C-NMR en CD3OD-d4 (100 MHz): 158,31 (d, J = 14), 154,83, 136,24 (d, J = 240,2), 125,8 (d, J = 33,3), 87,45, 87,34, 62,02, 37,50.
Esta descripción anterior de algunas de las realizaciones ilustrativas de la invención es para indicar cómo puede realizarse y llevar a cabo la invención. Los expertos en la técnica sabrán que pueden modificarse varios detalles llegando así a realizaciones adicionales, pero que muchas de estas realizaciones permanecerán dentro del ámbito de la invención.
Claims (11)
1. Un procedimiento de síntesis de flujo de producción de un compuesto de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables,
comprendiendo el procedimiento las etapas de:
a) hacer reaccionar glioxalato de L-mentilo con 1,4—ditiano—2,5—diol en una reacción de deshidratación para formar un producto de reacción que comprende un compuesto de Fórmula la
b) hacer reaccionar el producto de reacción de la etapa (a) con un reactivo de acetilación para formar un producto de reacción que comprende un compuesto de Fórmula Ib
c) hacer reaccionar el producto de reacción de la etapa (b) con triflato de piridina y un compuesto de Fórmula Ic
en una reacción de glicosilación para formar un producto de reacción que comprende un compuesto de Fórmula Id
d) hacer reaccionar el producto de reacción de la etapa (c) con un agente reductor para formar el compuesto de Fórmula I,
en la que R se selecciona de H o F, y
en el que las etapas (a) a (b) y (c) a (d) son etapas de síntesis de flujo continuo, de manera que el compuesto de Fórmula Ib es el único producto intermedio aislado en el procedimiento.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las etapas (a) a (d) son etapas de síntesis de flujo continuo, de manera que no se producen productos intermedios aislados en el procedimiento.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que antes de la etapa (a) el glioxalato de L-Mentilo se produce a partir de una reacción de L(-) Mentol con ácido glioxálico en ciclohexano, en el que el L(-) Mentol se recupera como un subproducto de la mezcla de reacción formada en la etapa (d).
4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de Fórmula Ic
usado en la etapa (c) se produce al hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II
con Bis(trimetilsilil)acetamida en presencia de un solvente orgánico.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el solvente orgánico es acetonitrilo.
6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa (b) el reactivo de acetilación es una mezcla de anhídrido acético y piridina, o anhídrido acético y carbonato de sodio.
7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción de la etapa (a) es una reacción sin solventes.
8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que en la etapa (a) la reacción de glioxalato de L(-) Mentilo y 1,4-ditiano 2,5-diol se realiza en un solvente orgánico.
9. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que en la etapa (b) la reacción del reactivo de acetilación, con el compuesto de Fórmula la
se realiza en presencia de un solvente orgánico.
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en el que el solvente orgánico es acetona.
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el solvente orgánico en la etapa c) es acetonitrilo.
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