CN102381954A

CN102381954A - 一种乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法

Info

Publication number: CN102381954A
Application number: CN2011102677431A
Authority: CN
Inventors: 胡向东; 肖粉粉
Original assignee: Northwest University
Current assignee: Northwest University
Priority date: 2011-09-12
Filing date: 2011-09-12
Publication date: 2012-03-21
Anticipated expiration: 2031-09-12
Also published as: CN102381954B

Abstract

本发明公开了通式（I）所示的乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法，其由通式（II）所示化合物与通式（III）所示化合物在碱存在下反应得到，R₁、R₂独立地选自氢、烷基、叔胺基、烷氧基或芳基；X选自卤素、酰胺基或酰氧基。与现有方法相比，这一方法非常简单高效，使用试剂成本低，反应产率较好，一般达到25-65%左右。

Description

一种乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法。

背景技术

山胡椒类植株中含有多种化学成份，这些成份多有着重要的生物活性，比如：消炎、抗菌和抗肿瘤等。乌药环戊烯二酮（英文名：Linderone）是这些重要成份中的一种，该化合物也是山胡椒类植株抗肿瘤活性的主要来源。因此，乌药环戊烯二酮及其类似物极有可能成为用于肿瘤等疾病治疗的药物。乌药环戊烯二酮（ Bioorganic & Medicinal Chemistry 2005, 13(22), 6182-6187.）也是具有增强人体胰岛素敏感能力Linderaspirone A和Bi-Linderone 的关键合成中间体。

乌药环戊烯二酮结构式

目前对乌药环戊烯二酮的合成已有一些报道（Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic 1967(17),1583-5；Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1986(4), 633-8.；Synlett2005,(6),1021-1023.），这些报道中较好的策略大致可分为两种：

一、以环丁烯二酮类化合物为起始原料，在丁基锂作用下与1,3-二噻烷反应，再经加热分子重排和雷尼镍还原得到环戊烯二酮类化合物，最后环戊烯二酮类化合物与肉桂酰氯反应得到乌药环戊烯二酮。

二、方酸二甲酯为起始原料，在二异丙基胺基锂存在下与4-苯基-3-烯-2-酮反应，再经醋酸铅、DBU和甲醇钠的作用下重排得到乌药环戊烯二酮。

两种策略都需要4步以上的反应，方可从方酸二甲酯得到乌药环戊烯二酮，其总收率也都只是在45%左右（基于方酸二甲酯的用量计算）。

发明内容

本发明的目的是提供一种简便、高效合成乌药环戊烯二酮及其类似物的一步合成方法。

通式（I）所示的乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法，是通式（II）化合物与通式（III）化合物在碱存在下在－100℃至-20 ℃下反应0.5-10小时一步合成式（I）化合物，所述碱对式（II）化合物的摩尔比为1-5:1，反应温度最好在－90℃至-60℃下进行，

其中，R₁、R₂独立地选自氢、六个碳以内的烷基、六个碳以内的叔胺基、六个碳以内的酰氧基或芳基；

X选自氟、氯、溴、碘、酰胺基、磺酰胺基、酰氧基或磺酰氧基。

在一种优选实施方案中，所述式（II）为：

。

在一种优选实施方案中，所述R₁和R₂均为甲氧基，X为溴。

所述碱为有机或无机碱，包括碱金属氢化物、碱金属烷基物、碱金属烷基氨基化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、乙二胺、二异丙基乙基胺、氢化钙、氢化钠、丁基锂、甲基锂、三甲基铝、甲基溴化镁、二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基锂，所述碱最好为六甲基二硅基胺基钠或二异丙基胺基锂。

本发明方法中，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂可以是极性溶剂或非极性溶剂，最好使用经干燥的溶剂。所述有机溶剂可以是苯、石油醚、四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环等，最好是四氢呋喃。

本发明所制得的产物可以用酸碱置换、重结晶或柱层析等方法加以分离。当采用重结晶方法时，所述重结晶溶剂优选为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂，例如，异丙醇/石油醚，二氯甲烷/石油醚，乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/正己烷，丙酮/石油醚，异丙醇/乙酸乙酯、石油醚等混合溶剂。当采用柱层析方法分离时，可以用硅胶或氧化铝固定相，采用极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂作为展开剂，所述极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂优选为异丙醇/石油醚，二氯甲烷/石油醚，乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯/正己烷，丙酮/石油醚，异丙醇/乙酸乙酯/石油醚等混合溶剂，其体积比可以分别是极性溶剂:非极性溶剂＝1-0.01:10。例如：乙酸乙酯:石油醚＝0.3:10，异丙醇:石油醚＝0.01:10。

本发明的优点与积极效果：本发明在碱存在下，顺利实现了在常用有机溶剂中，式（II）与式（III）化合物到式（I）化合物的一步合成，这是目前对这一类具有重要生物活性化合物的最有效的合成方案，该方案不仅仅采用了别出心裁的合成设计和与众不同的反应原理，同时也实现了对所选用原料的极大程度上的经济成本缩减，是相比其它方案最为低廉有效的合成方案；本发明通过酸碱置换的方案简化改良了其纯化过程，为该化合物的大量工业化生产奠定了良好的实验基础；与现有方法相比，这一方法非常简单高效，使用试剂成本低，反应产率较好，反应产率对不同的碱和α取代酮有所不同，一般达到25-65%左右。

具体实施方式

实施例1

－90^oC的条件下，将3当量的六甲基二硅基胺基钠（烷基氨基金属碱）与1当量α取代酮（X = Cl）在四氢呋喃中混合，随后将此溶液加入到1当量方酸二甲酯的四氢呋喃溶液（摩尔浓度为0.5M）中，搅拌5小时后，加入碳酸钾或碳酸钠的水溶液，收集水相，加入盐酸酸化到pH＝1，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得乌药环戊烯二酮粗产物，用石油醚和二氯甲烷的混合溶剂（体积比100：1）进行重结晶，干燥箱干燥，得到产品。产率35%

产物（乌药环戊烯二酮，R1，R2＝甲氧基）

¹H NMR (CDC1₃,400 MHz) δ: 11.55 (S, 1H), 7.66-7.39 (m, 6H), 5.30 (S, 1H), 4.21(S, 3H), 4.17(S, 3H). ¹³C NMR (CDC1₃,100 MHz) δ: 193.2, 184.7, 164.5, 148.2, 145.3, 141.4, 134.9, 130.3, 128.8, 128.4, 117.7, 101.7, 59.9, 59.8, HRMS C₁₆H₁₄NaO₅, Caculated 309.0733, found: 309.0728。

实施例2

－70^oC的条件下，将3当量的六甲基二硅基胺基锂（烷基氨基金属碱）与1当量α取代酮（X =I）在苯中混合，随后将此溶液加入到1当量方酸二甲酯的四氢呋喃溶液（摩尔浓度为0.5M）中，搅拌0.5-20小时后，加入碳酸钾或碳酸钠的水溶液，收集水相，加入盐酸酸化到pH＝1－4，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得乌药环戊烯二酮粗产物，用石油醚和二氯甲烷的混合溶剂（体积比100：1）进行重结晶，干燥箱干燥，得到产品，产率50%。NMR与MS鉴定数据与实施例1相同。

实施例3

－80^oC的条件下，将3当量的六甲基二硅基胺基锂（烷基氨基金属碱）与1当量α取代酮（X =Br）在四氢呋喃中混合，随后将此溶液加入到1当量方酸二甲酯的四氢呋喃（摩尔浓度为0.5M）溶液中，搅拌1小时后，加入饱和碳酸钠的水溶液，收集水相，加入盐酸酸化到pH＝1，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得乌药环戊烯二酮粗产物，用石油醚和二氯甲烷的混合溶剂（体积比100：1）进行重结晶，干燥箱干燥，得到产品，产率65%。NMR与MS鉴定数据与实施例1相同。

实施例4

－60^oC的条件下，将3当量的六甲基二硅基胺基钠（烷基氨基金属碱）与1当量α取代酮（X =OTs（对甲苯磺酰氧基，属于酰氧基取代基））在四氢呋喃中混合，随后将此溶液加入到1当量方酸二甲酯的四氢呋喃（摩尔浓度为0.5M）溶液中，搅拌10小时后，加入饱和碳酸钠的水溶液，收集水相，加入盐酸酸化到pH＝2，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得乌药环戊烯二酮粗产物，用石油醚和二氯甲烷的混合溶剂（体积比100：1）进行重结晶，干燥箱干燥，得到产品，产率55%。NMR与MS鉴定数据与实施例1相同。

实施例5

－70^oC的条件下，将3当量的氢化钠（氢化金属碱）与1当量α取代酮（X =OTs（对甲苯磺酰氧基，属于酰氧基取代基）在四氢呋喃中混合，随后将此溶液加入到1当量方酸二甲酯的四氢呋喃（摩尔浓度为0.5M）溶液中，搅拌6小时后，加入饱和碳酸钠的水溶液，收集水相，加入盐酸酸化到pH＝2，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得乌药环戊烯二酮粗产物，用石油醚和二氯甲烷的混合溶剂（体积比100：1）进行重结晶，干燥箱干燥，得到产品，产率46%。NMR与MS鉴定数据与实施例1相同。

实施例6

－50^oC的条件下，将1当量方酸二甲酯与1当量α取代酮（X =Br）在四氢呋喃中混合（摩尔浓度为0.5M），缓慢加入到3当量的二乙丙基胺基锂（烷基氨基金属碱）中，搅拌0.5小时后，加入饱和碳酸钠的水溶液，收集水相，加入盐酸酸化到pH＝1－4，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得乌药环戊烯二酮粗产物，用石油醚和二氯甲烷的混合溶剂（体积比100：1）进行重结晶，干燥箱干燥，得到产品，产率40%。NMR与MS鉴定数据与实施例1相同。

实施例7

－80^oC的条件下，将1当量方酸二甲酯与1当量α取代酮（X =OTs（对甲苯磺酰氧基，属于酰氧基取代基））在乙醚中混合（摩尔浓度为0.5M），缓慢加入到3当量的二乙丙基胺基锂（烷基氨基金属碱）中，搅拌0.5-10小时后，加入饱和碳酸钠的水溶液，收集水相，加入盐酸酸化到pH＝1－4，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，既得乌药环戊烯二酮粗产物，用石油醚和二氯甲烷的混合溶剂（体积比100：1）进行重结晶，干燥箱干燥，得到产品，产率36%。NMR与MS鉴定数据与实施例1相同。

实施例8

－30^oC的条件下，将1当量方酸二甲酯与1当量α取代酮（X =OTs（对甲苯磺酰氧基，属于酰氧基取代基））在正己烷中混合（摩尔浓度为0.5M），缓慢加入到3当量的二异丙基胺基锂（烷基氨基金属碱）中，搅拌0.5-4小时后，加入饱和碳酸钠的水溶液，收集水相，加入盐酸酸化到pH＝1－4，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得乌药环戊烯二酮粗产物，用石油醚和二氯甲烷的混合溶剂（体积比100：1）进行重结晶，干燥箱干燥，得到产品，产率31%。NMR与MS鉴定数据与实施例1相同。

实施例9

－60^oC的条件下，将1当量方酸二甲酯与1当量α取代酮（X =OTs（对甲苯磺酰氧基，属于酰氧基取代基））在正己烷中混合（摩尔浓度为0.5M），缓慢加入到3当量的氢氧化钠（氢氧金属碱）中，搅拌0.5-4小时后，加入饱和碳酸钠的水溶液，收集水相，加入盐酸酸化到pH＝1－4，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得乌药环戊烯二酮粗产物，用石油醚和二氯甲烷的混合溶剂（体积比100：1）进行重结晶，干燥箱干燥，得到产品，产率25%。NMR与MS鉴定数据与实施例1相同。

实施例10

0^oC的条件下，将1当量方酸二甲酯与1当量α取代酮（X =OTs（对甲苯磺酰氧基，属于酰氧基取代基））在正己烷中混合（摩尔浓度为0.5M），缓慢加入到3当量的二异丙基乙基胺中，搅拌0.5-4小时后，加入饱和碳酸钠的水溶液，收集水相，加入盐酸酸化到pH＝1－4，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得乌药环戊烯二酮粗产物，用石油醚和二氯甲烷的混合溶剂（体积比100：1）进行重结晶，干燥箱干燥，得到产品，产率28%。NMR与MS鉴定数据与实施例1相同。

Claims

1.通式（I）所示的乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法，其特征在于：由通式（II）所示化合物与通式（III）所示化合物在碱存在下反应得到，

R₁、R₂独立地选自氢、烷基、叔胺基、烷氧基或芳基；

X选自卤素、酰胺基或酰氧基。

2.根据权利要求1所述的乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法，其特征在于：所述R₁和R₂均为甲氧基，X为氯或溴或碘或对甲苯磺酰氧基。

3.根据权利要求1所述的乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法，其特征在于：反应在－100℃至-20℃下进行。

4.根据权利要求3所述的乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法，其特征在于：反应在－90℃至-60℃下进行。

5.根据权利要求1所述的乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法，其特征在于：所述碱与式（II）化合物的摩尔比为1～5:1。

6.根据权利要求1所述的乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、乙二胺、二异丙基乙基胺、氢化钙、氢化钠、丁基锂、甲基锂、三甲基铝、甲基溴化镁、二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基锂。

7.根据权利要求6所述的乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法，其特征在于：所述碱为六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基锂。

8.根据权利要求1所述的乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法，其特征在于：合成产物用体积比100：1的石油醚和二氯甲烷的混合溶剂进行重结晶提纯。

9.根据权利要求1所述的乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法，其特征在于：反应在极性溶剂中进行。

10.根据权利要求9所述的乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法，其特征在于：溶剂是四氢呋喃。