CN104496917B - 一种法匹拉韦的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种法匹拉韦的新合成方法。该方法是以式II为原料，经过羧基保护生成化合物III,在浓硫酸和亚硝钠的作用下经重氮水解反应生成化合物IV，然后经过苄基保护反应生成化合物V，然后在氟化钾和四丁基溴化铵的作用下生成化合物VI，脱苄基保护基生成化合物VII,然后加入氨化剂进行胺化反应生成法匹拉韦(式I)。本发明提供的方法反应周期短，操作简便，生产成本低，产品质量好，适合工业化生产。

Description

一种法匹拉韦的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种法匹拉韦的合成方法。
背景技术
法匹拉韦(favipiravir，1)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是日本富山化工制药公司开发的新型RNA聚合酶抑制剂，2011年3月在日本完成Ⅲ期临床试验，并提交上市申请，临床可用于治疗流感。
文献[Furuta Y.Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives orsalts thereof and antiviral agents containing both:WO,00/10569[P].2003-03-02.]用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯(4)经重氮化醇解、钯催化下氨基取代及酰胺化反应制得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，再经重氮化氟取代，然后在三甲基氯硅烷和碘化钠作用下去甲基化制得目标分子1，总收率仅0.44％。方法中氨基取代所用催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]和(S)-(-)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘比较昂贵，且最后一步反应难以控制，收率仅有4.3％，不利于工业化生产。
文献[中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013,44(9)]，以3-氨基吡嗪-2-甲酸(2)为原料，经酯化、NBS溴代制得化合物(4)，化合物(4)经重氮化水解、氨水胺化得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(6)，再经三氯氧磷氯代、氟化钾氟代及水解得到1，总收率为21.8％。该反应路线步骤较长，收率较低，成本较高。不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供几种合成法匹拉韦所需的新的药物中间体化合物及其合成方法。
本发明的目的还在于克服现有技术的不足，提供一种操作简便、副反应少、生产成本低以及产品质量高的合成法匹拉韦的新方法。
一种法匹拉韦即式I的制备方法，其合成路线如下所示：
其中包括如下步骤：
A.是以6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸,即式II为原料，经过羧基保护反应生成化合物III；
B.化合物III在强酸和亚硝酸盐的作用下经重氮水解反应生成化合物IV；
C.化合物IV经过苄基保护反应生成化合物V；
D.将化合物V在四丁基溴化铵和氟化钾的作用下反应生成化合物VI；
E.将化合物VI在钯碳催化加氢条件下脱苄基保护基反应得到化合物VII；
F.将化合物VII加入氨化剂进行胺化反应生成法匹拉韦(I)，所述的氨化剂选自液氨、氨水、尿素、氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵、磷酸二氢铵、磷酸一氢铵、甲酸铵、乙酸铵及草酸铵中的任意一种。
一种新化合物，其结构式如式V和式VI所示：
化合物(V)的制备路线如下所示：
化合物(V)的制备方法包含如下步骤：
(1)是以6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸,即式II为原料，经过羧基保护反应生成化合物III；
(2)化合物III在浓硫酸和亚硝酸钠的作用下经重氮水解反应生成化合物IV；
(3)化合物IV与苄基保护试剂在碳酸钾的作用下进行苄基保护反应生成化合物V，
所述的苄基保护试剂为氯化苄或溴化苄中的一种。
进一步地，
步骤(2)中，反应温度通常为-20℃～60℃，优选为-10℃～25℃；
浓硫酸的使用量相对于1g化合物III，通常为0.5～10毫升，优选1～3毫升；亚硝酸钠与化合物III的投料摩尔比(1～10)：1；
进一步优选地，亚硝酸钠与化合物III的投料摩尔比(2～3)：1。
步骤(3)中，反应温度通常为10℃～66℃，进一步优选为50℃～66℃；
苄基保护试剂与化合物IV的投料摩尔比为(1～10)：1，进一步优选地，苄基保护试剂相对于化合物IV的投料摩尔比为(1.1～3)：1；碳酸钾的使用量相对于1摩尔化合物IV，通常为1～10摩尔。
进一步优选地，苄基保护剂为溴化苄，使用量相对于1摩尔化合物IV为1.1～1.5摩尔；碳酸钾的使用量相对于1摩尔化合物IV为3～4摩尔。
化合物VI的制备方法如下所示：
将化合物V在四丁基溴化铵和氟化钾的作用下反应生成化合物VI；
进一步地，反应的温度范围，70℃～90℃；氟化钾的使用量相对于1摩尔化合物V，为2～4摩尔，四丁基溴化铵的使用量相对于1摩尔化合物V，为0.4～0.6摩尔。
本发明提供了一种特别优选的合成法匹拉韦的方法，与现有技术相比，其显著优点：(1)化合物V、化合物VI是新化合物。(2)本发明提供的以6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸,即式II为原料，经过羧基保护生成化合物III,在酸和亚硝酸盐的作用下经重氮水解反应生成化合物IV，然后经过苄基保护反应生成化合物V，然后在氟化钾和四丁基溴化铵的作用下生成化合物VI，脱苄基保护基生成化合物VII,然后加入氨源进行胺化反应生成法匹拉韦化合物I。本发明提供的制备法匹拉韦本的方法与公开报道的现有方法完全不同，反应周期短，收率较高，中间体及成品的杂质含量较低，产品纯度好，产品质量好，操作简便，生产成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正。
实施例1化合物III的制备
分子量 投料量 摩尔数/mmol 当量
Ⅱ 218.01 50.1g 230 1
98.3％浓硫酸 98.08 133g 1380 6
甲醇 2.2L
碳酸氢钠 84.01 231.9g 2760 12
向3L反应瓶中加入50.1gⅡ，2L甲醇。0～5℃下，向其中缓慢滴加133g 98.3％浓硫酸，滴毕，升温至40℃，反应约48h至原料Ⅱ基本反应完。
旋干甲醇，0～5℃下，向其中加入200mL甲醇，500g冰水混合物，向其中滴加饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝6-7。抽滤，滤饼45℃真空干燥12h，得到43.2g棕色固体Ⅲ，收率80.1％。
MS(m/z):233[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ:3.95(s,3H),8.45(s,1H),7.75(s,1H)。
实施例2化合物Ⅳ的制备
分子量 投料量 摩尔数/mmol 当量
Ⅲ 232.03 43g 185.3 1
98.3％浓硫酸 98.08 43mL
亚硝酸钠 69.0 25.6g 371 2
向250mL反应瓶中加入43gⅢ，43mL 98.3％浓硫酸，搅拌。-10～-5℃下，向其中加入25.6g亚硝酸钠，加毕升至20～25℃，保温搅拌约0.5h至原料基本反应完。
将反应液缓慢滴加到430g冰水中，加毕保温搅拌约1.5h至反应完全。抽滤，滤饼50℃鼓风干燥6h，得到36.7g橙色固体Ⅳ，收率85％。
MS(m/z):232[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ:3.95(s,3H),8.21(s,1H),11.52(s,1H)。
实施例3化合物Ⅳ的制备
分子量 投料量 摩尔数/mmol 当量
Ⅲ 232.03 43g 185.3 1
98.3％浓硫酸 98.08 21.5mL 0.5
亚硝酸钠 69.0 12.8g 371 1
向250mL反应瓶中加入43gⅢ，43mL 98.3％浓硫酸，搅拌。-20～0℃下，向其中加入25.6g亚硝酸钠，加毕升至55～60℃，保温搅拌约30min至原料基本反应完。
将反应液缓慢滴加到430g冰水中，加毕保温搅拌约1.5h至反应完全。抽滤，滤饼50℃鼓风干燥6h，得到37.6g橙色固体Ⅳ，收率87％。
MS(m/z):232[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ:3.95(s,3H),8.21(s,1H),11.52(s,1H)。
实施例4化合物Ⅴ的制备
分子量 投料量 摩尔数/mmol 当量
Ⅳ 233.02 36.4g 156.2 1
溴化苄 171.03 29.4g 171.9 1.1
碳酸钾 138.21 71.3g 515.9 3
THF 360mL
向500mL反应瓶中加入36.4gⅣ，71.3g碳酸钾，29.4g溴苄，360mL THF，搅拌。升温至66℃，回流反应约12h至Ⅳ基本反应完毕。
向体系中加入360mL水，用各360mL EA萃取3次，有机相用各180mL饱和食盐水洗涤2次，硫酸镁干燥有机相。过滤，浓缩干溶剂得到46.5g黄色油状物Ⅴ，收率92.1％。
MS(m/z):322[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ:3.89(s,3H),5.17(s,2H),7.31-7.38(m,3H),7.42-7.49(m,2H),8.79(s,1H)。
实施例5化合物Ⅵ的制备
分子量 投料量 摩尔数/mmol 当量
Ⅴ 323.14 46.2g 143 1
氟化钾 58.10 24.9g 429 3
四丁基溴化铵 322.37 23g 71.5 0.5
DMSO 46mL
甲苯 90mL
向250mL反应瓶中加入23g四丁基溴化铵，46mL DMSO和90mL甲苯，常压蒸馏除去甲苯，从而除去体系中的水分。80℃下，向其中添加24.9g氟化钾和46.2gⅤ，保温搅拌约3h至Ⅴ基本反应完。
向体系中加入150mL水，用各150mL EA萃取3次，有机相用各150mL饱和食盐水洗涤2次，硫酸钠干燥。过滤，浓缩有机相得35.4g黄色固体，收率94.4％。
MS(m/z):261[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ:3.89(s,3H),5.21(s,2H),7.31-7.38(m,3H),7.42-7.49(m,2H),8.62(s,1H)。
实施例6化合物Ⅶ的制备
分子量 投料量 摩尔数/mmol 当量
Ⅵ 262.24 35g 133.5
10％钯碳 3.5g
甲醇 350mL
20～25℃下，向1L氢化釜中加入35gⅥ，3.5g 10％钯碳，350mL甲醇。1.5MPa氢气下，保温搅拌约4h至原料基本反应完。
抽滤，旋干滤液，45℃鼓风干燥6h，得到22.9g黄色固体，收率99.7％。
MS(m/z):171[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ:3.91(s,3H),7.80(s,1H),11.53(s,1H)。
实施例7化合物Ⅰ的制备
分子量 投料量 摩尔数/mmol 当量
Ⅶ 172.11 22.5g 130.7
30％氨水 225mL
20～25℃下，向500mL反应瓶中加入22.5gⅦ，225mL 30％氨水，保温反应约12h至原料基本反应完。
体系用各220mL EA萃取2次，合并有机相，硫酸钠干燥。抽滤，浓缩干溶剂得到18.7g黄色固体Ⅰ，收率91.1％。
MS(m/z):156[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ:8.51(s,2H),8.76(s,1H),13.41(s,1H)。
实施例8化合物Ⅰ的制备
分子量 投料量 摩尔数/mmol 当量
Ⅶ 172.11 22.5g 130.7 1
碳酸铵 62g 5
室温下向500mL反应瓶中加入22.5gⅦ，碳酸铵62g，50℃左右保温反应约10h至原料基本反应完。
体系用各220mL EA萃取2次，合并有机相，硫酸钠干燥。抽滤，浓缩干溶剂得到19g黄色固体Ⅰ，收率92.3％。
MS(m/z):156[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ:8.51(s,2H),8.76(s,1H),13.41(s,1H)。

Claims (1)

1.一种法匹拉韦的制备方法，其合成路线如下所示：
其中包括如下步骤：
A.是以6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸,即式II为原料，经过羧基保护反应生成化合物III；
B.化合物III在浓硫酸和亚硝酸钠的作用下经重氮水解反应生成化合物IV；其中，浓硫酸的使用量相对于1g化合物III的用量为0.5～10毫升；亚硝酸钠与化合物III的投料摩尔比(1～10)：1；反应温度为-20℃～60℃；
C.化合物IV经过苄基保护反应生成化合物V；其中化合物IV与苄基保护试剂在碳酸钾的作用下进行苄基保护反应生成化合物V，所述的苄基保护试剂为氯化苄或溴化苄中的一种；反应温度为10℃～66℃；苄基保护试剂与化合物IV的投料摩尔比为(1～10)：1；碳酸钾的使用量相对于1摩尔化合物IV为1～10摩尔；
D.将化合物V在四丁基溴化铵和氟化钾的作用下反应生成化合物VI，反应的温度为70℃～90℃；氟化钾的使用量相对于1摩尔化合物V为2～4摩尔；四丁基溴化铵的使用量相对于1摩尔化合物V为0.4～0.6摩尔；
E.将化合物VI在钯碳催化加氢条件下脱苄基保护基反应得到化合物VII；
F.将化合物VII加入氨化剂进行胺化反应生成法匹拉韦即化合物I，所述的氨化剂选自液氨、氨水、尿素、氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵、磷酸二氢铵、磷酸一氢铵、甲酸铵、乙酸铵及草酸铵中的任意一种。
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