CN105753735A - 一种高效低毒加压素拮抗药物的制备方法 - Google Patents
一种高效低毒加压素拮抗药物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105753735A CN105753735A CN201410785129.8A CN201410785129A CN105753735A CN 105753735 A CN105753735 A CN 105753735A CN 201410785129 A CN201410785129 A CN 201410785129A CN 105753735 A CN105753735 A CN 105753735A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- atent solvent
- combination
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- ASFXOMQQJCKLFY-RAMGSTBQSA-N CCC[C@@H](C1)[C@]1(C(C)CC)N(C)C=O Chemical compound CCC[C@@H](C1)[C@]1(C(C)CC)N(C)C=O ASFXOMQQJCKLFY-RAMGSTBQSA-N 0.000 description 1
- WVKWDRVPIOKTNS-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1)c1C(Nc1ccc(C(N(CCCC(c2c3)O)c2ccc3Cl)=O)c(C)c1)=[IH]1[IH]C1 Chemical compound Cc(cccc1)c1C(Nc1ccc(C(N(CCCC(c2c3)O)c2ccc3Cl)=O)c(C)c1)=[IH]1[IH]C1 WVKWDRVPIOKTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNCRQBJNAGEBDM-UHFFFAOYSA-N Cc1cc([N+]([O-])=O)ccc1C(N(CCC1)c(ccc(Cl)c2)c2C1=O)=O Chemical compound Cc1cc([N+]([O-])=O)ccc1C(N(CCC1)c(ccc(Cl)c2)c2C1=O)=O NNCRQBJNAGEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCWUDDBQMMVMJT-UHFFFAOYSA-N Cc1cc([N+]([O-])=O)ccc1C(N(CCCC(O)=O)c(cc1)ccc1Cl)=O Chemical compound Cc1cc([N+]([O-])=O)ccc1C(N(CCCC(O)=O)c(cc1)ccc1Cl)=O JCWUDDBQMMVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明提供了一种高效低毒加压素拮抗药物的制备方法，具体地，本发明提供了一种如下式A所示的化合物，以及通过所述式A化合物制备托伐普坦的方法；其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的方法具有环境友好，原料易得，总收率高等优点，适合工业化制备托伐普坦。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种选择性非肽素精氨酸加压素(AVP)V2受体拮抗药的托伐普坦制备方法。
背景技术
托伐普坦英文名Tolvaptan，商品名：Samsca。该药是一种选择性加压素V2受体拮抗药，能阻止AVP与肾单元远端的V2受体结合，使尿液中水排泄物增加，但不改变尿液钠钾分泌及血钾值，降低尿液渗透压，增加血钠值，故临床上用于治疗因肝硬化，心力衰竭、抗利尿激素分泌异常综合症(SIADH)所导致的高容量性和等容量性低钠血症。该药具有良好的耐受性，且不破坏电解质平衡，不良反应较轻。托伐普坦于2009年获美国FDA批准治疗低钠血症的口服型选择性加压素拮抗剂。2011年托伐普坦获国家食品药品监督管理局正式批准，开始在中国生产并销售。其化学名7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰]-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂(I)，如结构(I)所示。
已报道的路线中，托伐普坦的合成方法包括以下路线：
第一部分：7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂或其类似物的合成：
路线一：
路线二：
路线三：
路线一、二是专利WO2007/026971、FR2867187、JP2009107972以及文献Bioorg.Med.Chem.,1999，7：1743-1754中所报道的方法，路线一是通过Dieckmann缩合关环，再进一步处理完成反应的，该反应机理简单，实验操作简便，但是应用于制备托伐普坦，共需要11步反应，生产周期太长，各步反应都采用了柱层析方法提纯，总体的收率比较低等缺点；路线二采用付克酰基化反应关环，该路线应用于托伐普坦的制备，也存在与路线一相似的生产周期太长，总体成本增加的缺点；路线三为文献Bioorg.Med.Chem.,2006,14(18):6165-6173中所报道的方法，其操作复杂，原料难以获得，并且采用一类溶剂1,2-二氯乙烷，不利于环境保护，重排反应及后两步还原的收率低，因此也不利于工业化操作和经济工业化生产。
第二部分：就是基于7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂或其类似物为基础，合成目标产物托伐普坦。
路线四：
路线四是专利WO2007/026971、FR2867187、JP2009107972以及文献Bioorg.Med.Chem.,1999，7：17432-1754中报道的，该方法中，还原反采用了价格高且是重金属的氧化铂做催化剂，不适于经济生产和环境保护。
路线五：
路线五是AlejandroCordero-Vargas等在Bioorg.Med.Chem.,2006,14(18):6165-6173中报道的合成方法，其中，7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂类似物的制备比较困难。
综上所述，本领域尚缺乏一种制备操作简单，原料价廉易得，收率高以及效率好的托伐普坦制备方法。
发明内容
本发明提供了一种制备操作简单，原料价廉易得，纯度高、收率好的托伐普坦制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种如下式A所示的化合物：
式中，X选自下组：-OC2H5、-OH、卤素。
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式A化合物的制备方法，所述的X为-OC2H5，且所述方法包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物和式(V)化合物反应，得到式(VI)化合物；
在另一优选例中，所述步骤(2)在碱存在下进行；较佳地，所述的碱选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的碱选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚，或其组合；优选为二氯甲烷、乙腈，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的反应温度为0～60℃，优选10～40℃。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的式(Ⅳ)化合物、2-甲基-4-硝基苯甲酰(Ⅴ)与碱的摩尔比为1:1～2：1～5；优选比例为1：1～1.5：1～3。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤(1)：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物；
在另一优选例中，所述的步骤(1)在碱催化剂存在下进行。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯，或其组合；优选碳酸钠、碳酸钾，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、丙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环，或其组合；优选为丙腈、乙腈，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的反应温度为50～120℃，优选50～100℃。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的对氯苯胺(Ⅱ)、4-溴丁酸乙酯(Ⅲ)与碱的摩尔比为1：0.5～2：1～5；优选为1：0.8～1.2：1～3。
本发明第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式A化合物的制备方法，所述的X为-OH，且所述方法包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，在碱存在下，用式(VI)化合物进行水解反应，得到式(VII)化合物；
在另一优选例中，所述的步骤(3)所述的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：水、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲苯、二甲苯，或其组合；优选水。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的温度为30～80℃，优选40～70℃。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的化合物(Ⅵ)与碱的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～3。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤(2)：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物和式(V)化合物反应，得到式(VI)化合物；
本发明的第五方面，提供了一种式(Ⅷ)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，用式(Ⅶ)化合物进行反应，得到式(Ⅷ)化合物；
在另一优选例中，所述的步骤(4)包括以下子步骤：
(4.1)在惰性溶剂中，用式(Ⅶ)化合物与氯化试剂反应，得到式B化合物；
(4.2)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式B化合物进行环合，得到式(VIII)化合物；
在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、NCS、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三氯异氰尿酸，或其组合；和/或
所述步骤(4.2)中，所述的催化剂选自下组：三氯化铝、三溴化铝、三氯化铁、盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟化硼，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚，或其组合；优选为二氯甲烷。
在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的氯化试剂选自下组：氯化亚砜、五氯化磷，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(4.2)中，所述的催化剂选自下组：三氯化铝、三溴化铝、三氯化铁、盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟化硼，或其组合；优选三氯化铝。
在另一优选例中，所述的步骤(4.2)中，所述的反应温度为20～80℃，优选20～60℃。
在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的反应温度为-10～50℃，优选-5～30℃。
在另一优选例中，所述的步骤(4.2)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚，或其组合；优选为二氯甲烷。
在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的式(VII)化合物与氯化试剂的摩尔比为1:0.5-2，较佳地为1：0.8-1.5。
在另一优选例中，所述的步骤(4.2)中，所述的式B化合物和催化剂的摩尔比为1:1-3，较佳地为1:1.5-2.5。
本发明的第六方面，提供了一种式(I)化合物(托伐普坦)的制备方法，所述方法包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，用式(VII)化合物进行反应，得到式(VIII)化合物；
和步骤：用式(VIII)化合物制备式(I)化合物。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(5)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，用式(VIII)化合物进行还原反应，得到式(IX)化合物；
(6)在惰性溶剂中，在碱存在下，用式(IX)化合物与邻甲基苯甲酰氯进行缩合反应，得到式(X)化合物；
(7)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，用式(X)化合物进行还原反应，得到式(I)化合物；
在另一优选例中，所述步骤(5)中的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(5)在酸试剂存在下进行；较佳地，所述的酸试剂选自下组：磷酸、硝酸、盐酸、硫酸，或其组合；优选盐酸。
在另一优选例中，所述步骤(5)中的还原剂选自下组：硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钾、二氯化锡、硼氢化锂，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(5)中的还原剂选自下组：硼氢化钠、硼氢化钾、二氯化锡，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述的反应温度为0～50℃，优选为10～30℃。
在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述的式(Ⅷ)化合物与还原催化剂的摩尔比为1:1～5，优选比例为1:2～4。
在另一优选例中，所述步骤(6)中，所述的碱为有机碱和/或无机碱；较佳地，所述的有机碱选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU，或其组合；和/或所述的无机碱选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(6)中，所述的有机碱选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(6)中，所述的溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯，或其组合；优选为二氯甲烷、乙腈，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(6)中，反应温度为0～50℃，优选10～40℃。
在另一优选例中，所述步骤(6)中，式(Ⅸ)化合物、邻甲基苯甲酰氯和碱的摩尔比为1：1～2：1～5；优选比例为1：1.1～1.3：1～3。
在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的还原剂选自下组：硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钾、二氯化锡、硼氢化锂，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的还原剂分批加入。
在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的反应温度为-10～50℃，优选为0～30℃。
在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的式(Ⅹ)化合物与还原催化剂比为1:1～10，优选比例为1:1～3。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，采用式(II)所示的对氯苯胺和式(III)所示的4-溴丁酸乙酯为原料制备得到中间体式(IV)化合物，进而制备式(VI)化合物，最后合成托伐普坦化合物(Ⅰ)的方法，可以高效率，方便地得到最终产物托伐普坦化合物。所述的方法无需使用昂贵的重金属试剂，且原子经济性好，非常适合用于工业化生产托伐普坦化合物。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“式I化合物”、“托伐普坦”可互换使用，均指如下式(I)所示的化合物7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰]-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
所述的托伐普坦是一种高效低毒的精氨酸加压素(AVP)抗结剂。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，在本发明中，卤素优选为氯或溴。
式A化合物及其制备
为制备托伐普坦，本发明提供了一种如下式A所示的中间体化合物：
式中，X选自下组：-OC2H5、-OH、卤素。
所述的式A化合物可以用式(IV)化合物和式(V)化合物作为原料进行制备，具体地，当所述的X为-OC2H5时，所述方法包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物和式(V)化合物反应，得到式(VI)化合物；
所述的各反应条件并无特别的限制，优选地，所述步骤(2)在碱存在下进行；较佳地，所述的碱选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的碱选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚，或其组合；优选为二氯甲烷、乙腈，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的反应温度为0～60℃，优选10～40℃。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的式(Ⅳ)化合物、2-甲基-4-硝基苯甲酰(Ⅴ)与碱的摩尔比为1:1～2：1～5；优选比例为1：1～1.5：1～3。
所述的式(IV)化合物和式(V)化合物均可以通过市售途径购得，或者通过常规方法制备。在本发明的一种优选实施例中，所述的式(IV)化合物通过以下步骤(1)制备：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物；
在另一优选例中，所述的步骤(1)在碱催化剂存在下进行。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯，或其组合；优选碳酸钠、碳酸钾，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、丙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环，或其组合；优选为丙腈、乙腈，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的反应温度为50～120℃，优选50～100℃。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的对氯苯胺(Ⅱ)、4-溴丁酸乙酯(Ⅲ)与碱的摩尔比为1：0.5～2：1～5；优选为1：0.8～1.2：1～3。
当所述的X为-OH时，所述的方法包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，在碱存在下，用式(VI)化合物进行水解反应，得到式(VII)化合物；
所述的各反应条件并无特别的限制，优选地，所述步骤(3)中，所述的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，或其组合；优选为氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：水、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲苯、二甲苯，或其组合；优选水。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的温度为30～80℃，优选40～70℃。
各原料可以通过市售途径购买或使用本领域方法制备，各原料的摩尔比没有特别的限制，在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的化合物(Ⅵ)与碱的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～3。
在另一优选例中，所述的方法还包括：用步骤(2)的方法制备式(VI)化合物：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物和式(V)化合物反应，得到式(VI)化合物；
式(VIII)化合物及其制备
本发明还提供了一种已知化合物式(VIII)化合物的制备方法，所述的式(VIII)化合物可以作为中间体，用于制备托伐普坦。
具体地，所述式(VIII)化合物的制备方法包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，用式(VII)化合物进行反应，得到式(VIII)化合物；
优选地，所述的步骤(4)包括以下子步骤：
(4.1)在惰性溶剂中，用式(VII)化合物与氯化试剂反应，得到式B化合物；
(4.2)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式B化合物进行环合，得到式(VIII)化合物；
所述的各反应条件并无特别的限制，在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、NCS、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三氯异氰尿酸，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(4.2)中，所述的催化剂选自下组：三氯化铝、三溴化铝、三氯化铁、盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟化硼，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲苯、二甲苯，或其组合；优选为二氯甲烷。
在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的氯化试剂选自下组：氯化亚砜、五氯化磷，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(4.2)中，所述的催化剂优选三氯化铝。
在另一优选例中，所述的步骤(4.2)中，所述的反应温度为20～80℃，优选20～60℃。
在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的反应温度为-10～50℃，优选-5～30℃。
在另一优选例中，所述的步骤(4.2)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚，或其组合；优选为二氯甲烷。
托伐普坦的制备
本发明还提供了一种式(I)化合物(托伐普坦)的制备方法，所述的方法包括用式A化合物(优选为式(VII)的形式)制备已知的托伐普坦中间体式(VIII)化合物，然后制备托伐普坦。通过式(VIII)化合物制备托伐普坦的步骤可以按照现有方法(WO2007/026971)，或由本领域技术人员结合本领域的现有知识设计。
具体地，所述方法包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，用式(VII)化合物进行反应，得到式(VIII)化合物；
和用式(VIII)化合物制备式(I)化合物。
一种优选的实施方式中，所述方法还包括步骤：
(5)在惰性溶剂中，用式(VIII)化合物进行还原反应，得到式(IX)化合物；
(6)在惰性溶剂中，用式(IX)化合物与邻甲基苯甲酰氯进行缩合反应，得到式(X)化合物；
(7)在惰性溶剂中，用式(X)化合物进行还原反应，得到式(I)化合物；
所述的各反应条件并无特别的限制，在另一优选例中，所述步骤(5)中的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(5)在酸试剂存在下进行；较佳地，所述的酸试剂选自下组：硝酸、磷酸、盐酸、硫酸，或其组合；优选盐酸。
在另一优选例中，所述步骤(5)中的还原剂选自下组：硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钾、二氯化锡、硼氢化锂，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(5)中的还原剂选自下组：硼氢化钠、硼氢化钾、二氯化锡，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述的反应温度为0～50℃，优选为10～30℃。
在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述的式(Ⅷ)化合物与还原催化剂的摩尔比为1:1～5，优选比例为1:2～4。
在另一优选例中，所述步骤(6)中，所述的碱为有机碱和/或无机碱；较佳地，所述的有机碱选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU，或其组合；和/或所述的无机碱选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(6)中，所述的有机碱选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(6)中，所述的溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯，或其组合；优选为二氯甲烷、乙腈，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(6)中，反应温度为0～50℃，优选10～40℃。
在另一优选例中，所述步骤(6)中，式(Ⅸ)化合物、邻甲基苯甲酰氯和碱的摩尔比为1：1～2：1～5；优选比例为1：1.1～1.3：1～3。
在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的还原剂选自下组：硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钾、二氯化锡、硼氢化锂，或其组合。优选地，所述步骤(7)中，所述的还原剂采取分批加入的方式加入。
在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的反应温度为-10～50℃，优选为0～30℃。
在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的式(Ⅹ)化合物与还原催化剂比为1:1～10，优选比例为1:1～3。
本发明中，一种特别优选的托伐普坦的制备方法是用式(II)化合物对氯苯胺和式(III)化合物4-溴丁酸乙酯作为起始原料。该反应包括以下步骤：
(1)化合物(Ⅳ)的制备：
将对氯苯胺(Ⅱ)和4-溴丁酸乙酯(Ⅲ)分散到合适的溶剂中，并加入适量的碱催化剂，在适合的温度下反应完全，经适当的后处理便可得到化合物(Ⅳ)。
其中：合适的溶剂为二氯甲烷，乙腈，丙腈，四氢呋喃，1,4-二氧六环等，优选丙腈，乙腈；合适的碱催化剂可分为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯等，优选碳酸钠，碳酸钾。温度为50～120℃，优选50～100℃；适量的对氯苯胺(Ⅱ)与4-溴丁酸乙酯(Ⅲ)与碱的比为1：0.5～2：1～5；优选比例为1：1：2。
(2)化合物(Ⅵ)的制备：
将化合物(Ⅳ)分散到合适的溶剂中，并加入合适的碱催化剂，在适合的温度下缓慢加入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯(Ⅴ)，反应完成后经适当的处理得到化合物(Ⅵ)。
其中：合适的溶剂为二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚，甲苯，二甲苯等，优选二氯甲烷，乙腈；合适的碱催化剂为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DBU等，优选三乙胺，二异丙基乙胺。温度为0～60℃，优选10～40℃；适量的化合物(Ⅳ)与2-甲基-4-硝基苯甲酰氯(Ⅴ)与碱的比为1:1～2：1～5；优选比例为1：1.2：2。
(3)化合物(Ⅶ)的制备：
将化合物(Ⅵ)溶于合适的溶剂中，加入适当的催化剂，在合适的温度下进行水解，经适当的处理得到化合物(Ⅶ)。
其中：合适的溶剂为水，二氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚，甲苯，二甲苯等，优选水；合适的碱催化剂氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钙，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾等，优选氢氧化钠，氢氧化钾。温度为30～80℃，优选40～70℃；适量的化合物(Ⅵ)与碱的比为1:1～5；优选比例为1:2。
(4)化合物(Ⅷ)的制备：
将化合物(Ⅶ)分散在合适的溶剂中，加入合适的氯化试剂进行反应，反应完成后，旋去溶剂，所得中间体溶于合适的溶剂中，加入适量的催化剂，通过付克酰基化进行环合，最后得到化合物(Ⅷ)。
其中：氯化反应时选用的合适溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚等，优选二氯甲烷；合适的氯化试剂为氯气，NCS，氯化亚砜，三氯化磷，三氯氧磷，五氯化磷，三氯异氰尿酸，优选氯化亚砜和五氯化磷；付克酰基化反应的催化剂为三氯化铝，三溴化铝，三氯化铁，盐酸，硫酸，三氟乙酸，三氟化硼等，优选三氯化铝；合适的温度为20～80℃，优选20～60℃。
(5)化合物(Ⅸ)的制备：
将化合物(Ⅷ)分散在合适的溶剂中，加入合适的还原催化剂，在适当的温度下进行氢化反应，经适当的处理可得到化合物(Ⅸ)。
其中：合适的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，优选甲醇，乙醇；合适的酸试剂为硝酸，磷酸，盐酸，硫酸等，优选盐酸；合适的还原催化剂为硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氢化铝锂，硼氢化钾，硼氢化锂，二氯化锡等，优选硼氢化钠，硼氢化钾，二氯化锡；适宜的温度分批加入，温度为0～50℃，优选为10～30℃；适量的化合物(Ⅷ)与还原催化剂比为1:1～5，优选比例为1:3。
(6)化合物(Ⅹ)的制备：
将化合物(Ⅸ)分散在合适的溶剂中，依次加入适量的邻甲基苯甲酰氯和合适的催化剂，在适当的温度下进行缩合，经适当的处理可得到化合物(Ⅹ)。
其中：合适的溶剂为二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲苯，二甲苯等，优选二氯甲烷，乙腈；合适的碱催化剂可分为有机碱和无机碱，有机碱为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DBU等；无机碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯等，优选三乙胺，二异丙基乙胺。温度为0～50℃，优选10～40℃；适量的化合物(Ⅸ)与邻甲基苯甲酰氯与碱的比为1：1～2：1～5；优选比例为1：1.2：2。
(7)N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(Ⅰ)的制备：
将化合物(Ⅹ)分散在合适的溶剂中，在适宜的温度下加入合适的还原试剂进行氢化反应，便可得到N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(Ⅰ)。
其中：合适的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，优选甲醇，乙醇；合适的还原催化剂为硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氢化铝锂，硼氢化钾，硼氢化锂等，优选硼氢化钠，硼氢化钾；适宜的温度分批加入，温度为-10～50℃，优选为0～30℃；适量的化合物(Ⅹ)与还原催化剂比为1:1～10，优选比例为1:2.0。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
本发明的目的是提供一种N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢--5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(Ⅰ)的新制备方法，该合成路线与传统方法相比较，不仅缩短了工艺周期，提高了生产效率，并具有减少废液排放，操作简便以及收率高等优点，因此适用于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：
(1)化合物(Ⅳ)的合成
将对氯苯胺(20.0g，156.78mmol)和4-溴丁酸乙酯(Ⅲ)(30.58g，156.78mmol)溶于乙腈(500mL)中，加入碳酸钠(32.23g，313.55mmol)，然后搅拌加热至80℃，反应4h，TLC检测，反应完成。冷至室温，将反应液倒入水中(300mL)中，取有机相，水相用乙酸乙酯萃取两遍(200mLx2)，合并有机相，并用水洗两遍(200mLx2)，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得化合物(Ⅳ)32.21g，收率为85.0％。
(2)化合物(Ⅵ)的合成
将化合物(Ⅳ)(32.0g,132.39mmol)溶于二氯甲烷(600mL)中，搅拌下加入三乙胺(36.9mL,264.78mmol)，在室温下，缓慢加入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯(Ⅴ)(31.71g，158.87mmol)，反应3h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水(300mL)中，有机相依次用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)进行洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得化合物(Ⅵ)47.17g，收率为88.0％。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.30(s,1H),8.28(s,1H),8.16(s,1H),7.48～7.44(m,2H),7.17～7.14(m,2H),4.23～4.19(m,2H),4.13～4.08(m,2H),2.48～2.42(m,5H),2.09～2.04(m,2H),1.28～1.25(m,3H)。C20H21ClN2O5(M+H)+Calcd:404.1139,found:404.1155。
(3)化合物(Ⅶ)的合成
将化合物(Ⅵ)(40.0g，98.8mmol)和1N氢氧化钠溶液(200mL)混合，升温至50℃，反应1.5h，TLC检测，反应完成。冷至室温，滴加浓盐酸调至pH＝3～4，搅拌0.5h，过滤，水洗滤饼两次，烘干得化合物(Ⅶ)(36.48g，98％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ11.48(s,1H),8.31(s,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),7.50～7.45(m,2H),7.19～7.15(m,2H),4.22～4.19(m,2H),2.49(s,3H),2.36～2.32(m,2H),2.02～1.99(m,2H)。C18H17ClN2O5(M+H)+Calcd:376.0826,found:376.0833。
(4)化合物(Ⅷ)的合成
取三颈瓶一只，加入化合物(Ⅶ)(35.0g，92.89mmol)溶于二氯甲烷(300mL)，于冰水浴中缓慢加入氯化亚砜(12.16g，102.18mmol)，加料完毕，缓慢升温至室温，然后置于油浴中回流2h，TLC检测，反应完成。冷至室温，减压下旋去二氯甲烷以及多余的氯化亚砜，得到浅黄色粘稠状的化合物。将该化合物溶于二氯甲烷(300mL)，室温下加入三氯化铝(24.77g，185.78mmol)，升温至回流反应4.5h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入冰水中，搅拌，静置分层，水相用二氯甲烷(2x200mL)萃取，合并有机相，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去二氯甲烷，将残留物和庚烷进行打浆，过滤，得浅白色固体，为化合物(Ⅷ)(27.99g，84％)。
(5)化合物(Ⅸ)的合成
向化合物(Ⅷ)(25.0g，69.68mmol)的浓盐酸(75mL)和乙醇(140mL)悬浊液中，分批加入SnCl2·2H2O(47.17g，209.04mmol)，加毕后于室温反应3.0h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入水(200mL)中，滴加20％氢氧化钠溶液调至pH＝9～10，回收乙醇，用二氯甲烷(3x200mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得化合物(Ⅸ)(18.56g，81％)。
(6)化合物(Ⅹ)的合成
将化合物(Ⅸ)(18.0g，54.75mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，加入三乙胺(15.22mL，109.49mmol)，搅拌15min，然后再缓慢滴加2-甲基苯甲酰氯(10.16g，65.70mmol)，在室温条件下反应2h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水中(100mL)中，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤有机相水，无水硫酸钠干燥，旋去二氯甲烷得产品化合物(Ⅹ)(21.53g，88％)。
(7)托伐普坦(Ⅰ)的合成
将化合物(Ⅹ)(20.0g，44.75mmol)溶于甲醇(200mL)，于室温下，分批次加入硼氢化钠(3.39g，89.50mmol)，搅拌5h，TLC检测反应完全。将反应液倒入冰水浴(100mL)中淬灭，旋去甲醇，残留液用二氯甲烷(3x100mL)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相水，无水硫酸钠干燥，抽滤以及减压蒸馏得粗品，利用甲醇：石油醚(2:1)重结晶，得到白色固体托伐普坦(18.89g，94％)。
实施例2：
(1)化合物(Ⅳ)的合成
将对氯苯胺(20.0g，156.78mmol)和4-溴丁酸乙酯(Ⅲ)(30.58g，156.78mmol)溶于乙腈(500mL)中，加入碳酸钾(43.34g，313.55mmol)，然后搅拌加热至80℃，反应4h，TLC检测，反应完成。冷至室温，将反应液倒入水中(300mL)中，取有机相，水相用乙酸乙酯萃取两遍(200mLx2)，合并有机相，并用水洗两遍(200mLx2)，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得化合物(Ⅳ)32.97g，收率为87.0％。
(2)化合物(Ⅵ)的合成
将化合物(Ⅳ)(32.0g,132.39mmol)溶于二氯甲烷(600mL)中，搅拌下加入二异丙基乙胺(34.22g,264.78mmol)，在室温下，缓慢加入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯(Ⅴ)(31.71g，158.87mmol)，反应3h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水(300mL)中，有机相依次用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)进行洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得化合物(Ⅵ)44.48g，收率为83.0％。
(3)化合物(Ⅶ)的合成
将化合物(Ⅵ)(40.0g，98.8mmol)和1N氢氧化钾溶液(200mL)混合，升温至50℃，反应1.5h，TLC检测，反应完成。冷至室温，滴加浓盐酸调至pH＝3～4，搅拌0.5h，过滤，水洗滤饼两次，烘干得化合物(Ⅶ)(36.48g，98％)。
(4)化合物(Ⅷ)的合成
取三颈瓶一只，加入化合物(Ⅶ)(35.0g，92.89mmol)溶于二氯甲烷(300mL)，于冰水浴中缓慢加入氯化亚砜(12.16g，102.18mmol)，加料完毕，缓慢升温至室温，然后置于油浴中回流2h，TLC检测，反应完成。冷至室温，减压下旋去二氯甲烷以及多余的氯化亚砜，得到浅黄色粘稠状的化合物。将该化合物溶于二氯甲烷(300mL)，室温下加入三氯化铝(24.77g，185.78mmol)，升温至回流反应4.5h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入冰水中，搅拌，静置分层，水相用二氯甲烷(2x200mL)萃取，合并有机相，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去二氯甲烷，将残留物和庚烷进行打浆，过滤，得浅白色固体，为化合物(Ⅷ)(27.66g，85％)。
(5)化合物(Ⅸ)的合成
向化合物(Ⅷ)(25.0g，69.68mmol)的浓盐酸(75mL)和乙醇(140mL)悬浊液中，分批加入SnCl2·2H2O(47.17g，209.04mmol)，加毕后于室温反应3.0h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入水(200mL)中，滴加20％氢氧化钠溶液调至pH＝9～10，回收乙醇，用二氯甲烷(3x200mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得化合物(Ⅸ)(19.02g，83％)。
(6)化合物(Ⅹ)的合成
将化合物(Ⅸ)(18.0g，54.75mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，加入二异丙基乙胺(14.15g，109.49mmol)，搅拌15min，然后再缓慢滴加2-甲基苯甲酰氯(10.16g，65.70mmol)，在室温条件下反应2h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水中(100mL)中，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤有机相水，无水硫酸钠干燥，旋去二氯甲烷得产品化合物(Ⅹ)(21.28g，87％)。
(7)托伐普坦(Ⅰ)的合成
将化合物(Ⅹ)(20.0g，44.75mmol)溶于甲醇(200mL)，于室温下，分批次加入硼氢化钠(3.39g，89.50mmol)，搅拌5h，TLC检测反应完全。将反应液倒入冰水浴(100mL)中淬灭，旋去甲醇，残留液用二氯甲烷(3x100mL)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相水，无水硫酸钠干燥，抽滤以及减压蒸馏得粗品，利用甲醇：石油醚(2:1)重结晶，得到白色固体托伐普坦(18.28g，91％)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种如下式A所示的化合物：
式中，X选自下组：-OC2H5、-OH、卤素。
2.一种如权利要求1所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，所述的X为-OC2H5，且所述方法包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物和式(V)化合物反应，得到式(VI)化合物；
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)在碱存在下进行；较佳地，所述的碱选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU、或其组合。
4.一种如权利要求1所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，所述的X为-OH，且所述方法包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，在碱存在下，用式(VI)化合物进行水解反应，得到式(VII)化合物；
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，或其组合。
6.一种式(Ⅷ)化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，用式(Ⅶ)化合物进行反应，得到式(Ⅷ)化合物；
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的步骤(4)包括以下子步骤：
(4.1)在惰性溶剂中，用式(Ⅶ)化合物与氯化试剂反应，得到式B化合物；
(4.2)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式B化合物进行环合，得到式(VIII)化合物；
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的步骤(4.1)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、NCS、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三氯异氰尿酸，或其组合；和/或
所述步骤(4.2)中，所述的催化剂选自下组：三氯化铝、三溴化铝、三氯化铁、盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟化硼，或其组合。
9.一种式(I)化合物(托伐普坦)的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，用式(VII)化合物进行反应，得到式(VIII)化合物；
和步骤：用式(VIII)化合物制备式(I)化合物。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：
(5)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，用式(VIII)化合物进行还原反应，得到式(IX)化合物；
(6)在惰性溶剂中，在碱存在下，用式(IX)化合物与邻甲基苯甲酰氯进行缩合反应，得到式(X)化合物；
(7)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，用式(X)化合物进行还原反应，得到式(I)化合物；
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410785129.8A CN105753735B (zh) | 2014-12-16 | 2014-12-16 | 一种高效低毒加压素拮抗药物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410785129.8A CN105753735B (zh) | 2014-12-16 | 2014-12-16 | 一种高效低毒加压素拮抗药物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105753735A true CN105753735A (zh) | 2016-07-13 |
| CN105753735B CN105753735B (zh) | 2020-01-17 |
Family
ID=56340047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410785129.8A Active CN105753735B (zh) | 2014-12-16 | 2014-12-16 | 一种高效低毒加压素拮抗药物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105753735B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106317060A (zh) * | 2016-08-22 | 2017-01-11 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种盐酸考尼伐坦的制备方法 |
| KR20180017672A (ko) * | 2016-08-10 | 2018-02-21 | (주)헥사파마텍 | 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1h-1-벤즈아제핀의 정제방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102093293A (zh) * | 2011-03-02 | 2011-06-15 | 宁波人健药业集团有限公司 | 一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮的方法 |
-
2014
- 2014-12-16 CN CN201410785129.8A patent/CN105753735B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102093293A (zh) * | 2011-03-02 | 2011-06-15 | 宁波人健药业集团有限公司 | 一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-5-酮的方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| RADHE K.VAID 等: "Synthesis of Methyl 7,9-Dimethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepine-1-carboxylate and Its Analogues", 《SYNTHESIS》 * |
| WEI LI WAN 等: "Synthesis of the major metabolites of Tolvaptan", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》 * |
| 杨传伟 等: "托伐普坦的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180017672A (ko) * | 2016-08-10 | 2018-02-21 | (주)헥사파마텍 | 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1h-1-벤즈아제핀의 정제방법 |
| KR102623357B1 (ko) | 2016-08-10 | 2024-01-10 | (주)헥사파마텍 | 1-(4-아미노-2-메틸벤조일)-7-클로로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1h-1-벤즈아제핀의 정제방법 |
| CN106317060A (zh) * | 2016-08-22 | 2017-01-11 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种盐酸考尼伐坦的制备方法 |
| CN106317060B (zh) * | 2016-08-22 | 2019-02-15 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种盐酸考尼伐坦的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105753735B (zh) | 2020-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104024262B (zh) | 埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体 | |
| CN100548968C (zh) | 一种制备2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐的方法 | |
| CN107903211B (zh) | 一种3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮的制备方法 | |
| CN105541844B (zh) | 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法 | |
| CN101219997A (zh) | 一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法 | |
| CN105399736A (zh) | 一种依匹哌唑新的制备方法 | |
| CN102491974B (zh) | 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 | |
| CN106045983A (zh) | 阿法替尼的制备方法 | |
| CN108129513A (zh) | 一种合成布格替尼中间体的方法 | |
| CN102558097A (zh) | 一种改进的雷诺嗪合成方法 | |
| CN105753735A (zh) | 一种高效低毒加压素拮抗药物的制备方法 | |
| CN101531654B (zh) | 一种卢帕他定的制备方法 | |
| CN107118215B (zh) | 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法 | |
| CN103601645A (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
| CN106946880B (zh) | 一种制备瑞博西尼中间体的方法 | |
| CN105037325A (zh) | 阿格列汀或其药学上可接受的盐的制备方法 | |
| CN102850377B (zh) | 一种盐酸左氧氟沙星的制备方法 | |
| CN105315169B (zh) | 一种心血管疾病治疗药物的制备方法 | |
| CN104418803A (zh) | 一种托伐普坦的制备方法 | |
| CN104130146B (zh) | (4s)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法 | |
| CN102260213B (zh) | 一种托伐普坦的制备方法 | |
| CN105753734A (zh) | 一种制备非肽类选择性加压素拮抗剂的方法 | |
| CN104672180B (zh) | 一种[(1s)‑3‑甲基‑1‑[[(2r)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法 | |
| CN105924400B (zh) | 阿齐沙坦杂质a和b的制备方法 | |
| CN105294573A (zh) | 一种合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20180627 Address after: 201315 560, room 3, 2388 Xiu Pu Road, Pudong New Area, Shanghai. Applicant after: Shanghai Tzi Zhong Shang Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 201315 527, room 3, 2388 Xiu Pu Road, Pudong New Area, Shanghai. Applicant before: SHANGHAI TIANCI INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |