CN107903211B - 一种3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮的制备方法 - Google Patents

一种3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑卤代‑2,3‑二氢‑4‑喹啉酮的制备方法。该制备方法以邻‑炔丙醇‑苯胺衍生物和N‑卤代琥珀酰亚胺为原料，在酸作用下进行串联的Meyer‑Schuster重排反应和卤化反应，从而实现3‑卤代‑2,3‑二氢‑4‑喹啉酮的一锅法合成。本发明的制备方法最高产率可达90％，具有操作简单、条件温和以及转化率高、副产物少等优点，为3‑卤代‑2,3‑二氢‑4‑喹啉酮类化合物的构建提供了一种全新的合成方法。

Description

一种3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体的说，涉及一种3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮的制备方法。
背景技术
3位取代的2,3-二氢-4-喹啉是一类在新药开发中具有重要应用前景结构单位，以苯乙酸为起始原料，通过4步反应可构建3位苯基取代的2,3-二氢-4-喹啉(式I，CN106188049A)。通过这条路线每一个3位苯基取代的2,3-二氢-4-喹啉化合物都需经过4步反应，这不利于快速准备3位苯基取代的2,3-二氢-4-喹啉类化合物库。因此简单、高效地构建3-取代2,3-二氢-4-喹啉是亟待解决的问题。
Figure GDA0001513825740000011
而3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮骨架可通过Suzuki、Buckward等偶联反应转化成3-位多样化取代的2,3-二氢-4-喹啉酮类化合物，从而可加快3位取代的2,3-二氢-4-喹啉类化合物库的构建。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供一种全新、操作简便的3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮的制备方法。该方法收率高，收率可以达到90％以上。
本发明的技术方案具体介绍如下。
一种3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮的制备方法，由邻-炔丙醇-苯胺1、N-卤代琥珀酰亚胺NXS 2和酸在溶剂中回流反应得到3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮3；其反应方程式如下所示：
Figure GDA0001513825740000012
其中：
R为氢、卤素、4-甲基或3,4-二甲基；
PG为氢、磺酰基或苯甲酰基；
X为氯、溴或碘。
酸为三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸银或三氟甲磺酸钪中任一种。
本发明中，R选自4-氟、4-氯、4-溴、氢、4-甲基或3,4-二甲基中任一种。
本发明中，溶剂选自二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯或四氢呋喃中任一种或几种。
本发明中，邻-炔丙醇-苯胺1、N-卤代琥珀酰亚胺2和酸的摩尔比为1：(1～1.2)：(0.1～0.2)；邻-炔丙醇-苯胺1和和溶剂的投料比为1：5～1：20mmol/mL。
和现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明的一种3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮的制备方法，即以邻-炔丙醇-苯胺类化合物和N-卤代琥珀酰亚胺为原料，在酸作用下进行串联的Meyer-Schuster重排反应和卤化反应，从而实现3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮的一锅法合成。本发明的制备方法步骤少，工艺简单，产物收率高。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
本发明各实施例中所用的酸、N-卤代琥珀酰亚胺、二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯或四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚和无水硫酸钠均为国药试剂。
本发明各实施例中所用的设备及生产厂家的信息如下：
搅拌器为：上海梅颖浦MYPII-2恒温磁力搅拌器；
循环水泵为：上海豫康循环多用真空泵SHB-IIIA；
旋转蒸发仪为：上海豫康旋转蒸发仪W.S 206B；
油泵为：上海豫康2XZ-2型旋片式真空泵。
实验步骤：
一种3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮的制备方法，具体包括如下步骤：
在一个50mL封管中依次加入N保护的邻-炔丙醇-苯胺(2mmol)，溶剂(10～40mL)，酸(0.2～0.4mmol)，在回流条件下进行反应；通过TLC监测，当反应完全后向反应液中加入N-卤代琥珀酰亚胺(2～2.4mmol)；继续TLC监测，反应完全后加入水(20mL)终止，加入乙酸乙酯(3×15mL)萃取，所得的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后于旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩液经过柱层析纯化得3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮。
实施例1
Figure GDA0001513825740000031
3-溴-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-喹啉-4-酮，产率90％，邻-炔丙醇-苯胺，N-卤代琥珀酰亚胺，溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-羟丙基-1-炔基)-苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol)，NBS(2.4mmol)，二氧六环(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.3mmol)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J＝9.5,2Hz,1H),7.81(d,J＝10.5Hz,1H),7.70(d,J＝10.5Hz,2H),7.57(td,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.29(d,J＝10.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),4.59(dd,J＝17.5,5.0Hz,1H),4.48(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),4.38(dd,J＝17.5,12.5Hz,1H),2.41(s,3H).
实施例2
Figure GDA0001513825740000032
3-溴-1-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-喹啉-4-酮，产率85％，邻-炔丙醇-苯胺，N-卤代琥珀酰亚胺，溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-羟丙基-1-炔基)-苯基]-苯甲酰胺(2mmol)，NBS(2.4mmol)二氧六环(10mL)和三氟甲磺酸铋(0.3mmol)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(dd,J＝8.0Hz,1.0Hz,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),5.00(dd,J＝14.5,3.5Hz,1H),4.68(t,J＝3.0Hz,1H),4.12(dd,J＝14.5Hz,2.5Hz,1H).
实施例3
Figure GDA0001513825740000033
3-氯-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-喹啉-4-酮，产率88％，邻-炔丙醇-苯胺，N-卤代琥珀酰亚胺，溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-羟丙基-1-炔基)-苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol)，NCS(2.4mmol)，二氯乙烷(10mL)和三氟甲磺酸(0.2mmol)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(dd,J＝20.5,7.5Hz,4H),4.64(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),4.33(dd,J＝10.5,4.5Hz,1H),4.22–4.16(m,1H),2.412(s,3H).
实施例4
Figure GDA0001513825740000041
3-碘-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-喹啉-4-酮，产率40％，邻-炔丙醇-苯胺，N-卤代琥珀酰亚胺，溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-羟丙基-1-炔基)-苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol)，NIS(2.4mmol)，三氟甲苯(10mL)和三氟乙酸(0.2mmol)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(t,J＝7.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),4.83(dd,J＝8.5,5.0Hz,1H),4.45–4.38(m,2H),2.42(s,3H).
实施例5
Figure GDA0001513825740000042
3-溴-6-甲基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-喹啉-4-酮，产率：89％，邻-炔丙醇-苯胺，N-卤代琥珀酰亚胺，溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-丙羟基-1-炔基)-4-甲苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol)，NBS(2mmol)，甲苯(15mL)和三氟甲磺酸铁(0.4mmol)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),4.62–4.56(m,1H),4.43(dd,J＝9.5,3.5Hz,1H),4.32(dd,J＝13.5,10.0Hz,1H),2.41(s,3H),2.35(s,3H).
实施例6
Figure GDA0001513825740000043
3-溴-6-氟-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-喹啉-4-酮，产率82％，邻-炔丙醇-苯胺，N-卤代琥珀酰亚胺，溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-丙羟基-1-炔基)-4-氟苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol)，NBS(2.4mmol)，苯(10mL)和三氟甲磺酸亚铁(0.2mmol)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89–7.81(m,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),4.64–4.56(m,1H),4.45–4.39(m,1H),4.32(t,J＝12.5Hz,1H),2.42(s,3H).
实施例7
Figure GDA0001513825740000044
3-溴-6-氯-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-喹啉-4-酮，产率85％，邻-炔丙醇-苯胺，N-卤代琥珀酰亚胺，溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-丙羟基-1-炔基)-4-氯苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol)，NBS(2.4mmol)，四氢呋喃(15mL)和三氟甲磺酸银(0.4mmol)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,2H),4.55(d,J＝13.5Hz,1H),4.45(d,J＝9.0Hz,1H),4.41–4.35(m,1H),2.42(s,3H).
实施例8
Figure GDA0001513825740000051
3-溴-6,7-二甲基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-喹啉-4-酮，产率80％，邻-炔丙醇-苯胺，N-卤代琥珀酰亚胺，溶剂和酸加样情况为N-[2-(3-丙羟基-1-炔基)-4,5-二甲苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol)，NBS(2.4mmol)，二氧六环(10mL)和三氟甲磺酸钪(0.4mmol)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(s,1H),7.28(s,2H),4.57(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),4.37(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),4.28(dd,J＝14.0,10.5Hz,1H),2.41(s,3H),2.33(s,3H),2.26(s,3H).
以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮的制备方法，其特征在于，由邻-炔丙醇-苯胺1、N-卤代琥珀酰亚胺NXS 2和酸在溶剂中回流反应得到3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮3；其反应方程式如下所示：
Figure FDA0002965938910000011
其中：
R为氢、卤素或烷基；
PG为磺酰基或苯甲酰基；
X为氯、溴或碘；
酸为三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸银或三氟甲磺酸钪中任一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R选自4-氟、4-氯、4-溴、氢、4-甲基或3,4-二甲基中任一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，PG选自对甲苯磺酰基、对氟苯磺酰基、对溴苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、甲磺酰基、苯甲酰基中任一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，溶剂选自二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯或四氢呋喃中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，邻-炔丙醇-苯胺1、N-卤代琥珀酰亚胺2和酸的摩尔比为1：(1～1.2)：(0.1～0.2)；邻-炔丙醇-苯胺1和溶剂的投料比为1：5～1：20mmol/mL。
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