CN108164423B - 一种盐酸萘替芬的制备方法 - Google Patents

一种盐酸萘替芬的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种盐酸萘替芬的制备方法，以相对廉价的肉桂醇为原料，依次经氯代试剂氯代，甲胺化，1‑氯甲基萘取代，最后酸化成盐，结晶精制，得到成品。本发明的制备方法中前三步反应中的各中间体均无需纯化便进行反应，工艺过程持续无间歇，简化了操作，提高了产品的收率和生产效率，同时确保了产品的纯度，适合产业化，同时具有反应条件简单、成本低、环境友好的优点。

Description

一种盐酸萘替芬的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，特别涉及一种盐酸萘替芬的制备方法。
背景技术
盐酸萘替芬是一种取代萘苄胺类抗真菌药物，化学名为(E)-3-苯基-2-丙烯-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐。分子式为C21H22NCl，分子量为323.9，结构式：
Figure BDA0001528406060000011
盐酸萘替芬对鲨烯环氧化酶有强力的亲和性和抑制作用，所以常用于治疗皮肤及其附件(毛发、指甲、趾甲)等由发癣菌属、小孢子菌属及表皮癣菌属所致皮肤真菌感染，浅表含珠病、甲癣、花斑糖疹。它具有抗菌谱广，毒性较低等特点，并于1984年由瑞士Sandoz公司在马来西亚和新加坡首次上市。
盐酸萘替芬的合成工艺较多，合成策略上主要是在两个主要片段的拼接上，原研专利US4282251对盐酸萘替芬或其游离碱萘替芬合成方法有详细描述：
制备方法1：取代法
以N-甲基-1-萘甲胺(或其盐酸盐)、肉桂基氯为原料，在缚酸剂条件下发生取代反应，经过酸化成盐结晶得盐酸萘替芬：
Figure BDA0001528406060000012
制备方法2：还原法
以N-甲基-1-萘甲胺、肉桂醛原料，得到Schiff碱，经硼氢化钠等还原剂还原胺化后得萘替芬：
Figure BDA0001528406060000021
制备方法3：偶联法
以N-甲基-1-萘甲胺、苯乙炔为原料，经偶联，还原剂还原后得萘替芬：
Figure BDA0001528406060000022
制备方法4：Mannich反应法
以N-甲基-1-萘甲胺、苯丙酮、甲醛为原料，经Mannich反应得到α-胺基取代中间体，中间体经还原和消除反应后得萘替芬：
Figure BDA0001528406060000023
上述制备方法2使用到硼氢化钠，成本较高，实际产业化过程中因为会产生氢气对安全生产条件的要求相对较高；制备方法3与制备方法2相类似，不仅如此，制备过程同时使用到路易斯酸和多聚甲醛，对产业化设备和人员要求严格，且所得产品纯度较低；制备方法4与制备方法2类似，不仅如此，因其工艺步骤繁琐，收率和产品纯度均较低，所以不适合产业化。
制备方法1中因原料都具有较高的反应活性，反应较易发生且收率较高，相对于以上几种制备方法有明显的优点，所以目前多数的制备方法是使用的制备方法1：
US4282251和中国专利CN104055756对于制备方法1采用的是N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，反应规模仅实验室水平，与之对应的工艺在产业化过程中N，N-二甲基甲酰胺依靠浓缩或萃取很难完全除去，废水中也会因含有N，N-二甲基甲酰胺而导致COD值超高，废水处理困难，且N，N-二甲基甲酰胺成本也较高。综合考虑，专利所采用的工艺并不合适产业化生产。
中国专利CN1324790，通过自制原料N-甲基-1-萘甲胺，和肉桂基氯、20-40％氢氧化钠溶液为缚酸剂条件下在甲苯中反应，经成盐酸化后得到盐酸萘替芬，该工艺有了很大的提升，简化了操作，但是所得成品盐酸萘替芬的收率和纯度均偏低。
中国专利CN1011578，改进了上述工艺，以N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐为原料，有机醚类为溶剂，通过盐酸乙酸乙酯溶液对产品进行纯化，再经过结晶得到了质量较高的成品(HPLC纯度≥98.0％)，但是该工艺需要PEG-600作为催化剂，直接使用拼接两个片段的原料为起始物料，成本较高。
发明内容
本发明的目的在于克服了上述缺陷，提供一种成本较低且纯度高的盐酸萘替芬的制备方法，该方法反应条件简单，适合工业化生产。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种盐酸萘替芬的制备方法，包括以下步骤，
步骤1：将肉桂醇与二氯甲烷混合进行溶解，控制溶液的温度为20～40℃，接着加入氯代试剂并保温2～6h，而后加入水进行淬灭反应，接着分离出有机相，并用饱和食盐水对有机相进行洗涤，静置，再分离出有机相并浓缩，得到肉桂基氯；
步骤2：将步骤1的肉桂基氯与作为反应溶剂的有机溶剂混合后滴加到甲胺溶液中，并于20～50℃条件下保温1～5h，然后浓缩得浓缩物，再向浓缩物中加入二氯甲烷混合，过滤，将滤液浓缩，得反式-N-肉桂基甲胺粗品；
步骤3：向步骤2的反式-N-肉桂基甲胺粗品中依次加入甲苯和缚酸剂混合加热至60-90℃，加入1-氯甲基萘，在60-90℃条件下保温反应3-6h，然后加水进行淬灭反应，接着分离出有机相，用水对有机相进行洗涤，静置，再分离出有机相，再向有机相加入盐酸至体系的pH值为1～4，然后于10～30℃条件下搅拌3～4h后过滤，得滤饼，并用甲苯对滤饼进行淋洗，得盐酸萘替芬粗品；
步骤4：将步骤3的盐酸萘替芬粗品与结晶溶剂混合加热至盐酸萘替芬粗品完全溶解，然后冷却析晶，过滤得滤饼，对滤饼进行干燥，得目标产物。
本发明的有益效果在于：(1)现有的制备工艺，每一步反应结束后需对得到的中间体进行纯化再进行下一步反应，本发明相对现有的制备工艺而言，本方法中各步骤所得到的中间体均无需进行纯化可直接用于下一步反应，大大简化了工艺操作，使得整个工艺具有连续性，同时得到高纯度(>99.0％)产品；(2)本发明方法的步骤简便，工艺稳定，减小了盐酸萘替芬在各步骤中的损耗，有效提高了产品的收率，同时大大缩短了工艺生产时间，提高了生产效率，适合工业化生产；(3)本发明采用的原料相对廉价，加之简化了工艺步骤，因而减少了设备、能源的损耗及有机溶剂的使用，降低了成本，同时，该方法的反应条件温和，加之整个工艺是连续化过程，产生的废弃物更少，更加环保。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合实施方式详予说明。
本发明最关键的构思在于：以相对廉价的肉桂醇为原料，经氯代试剂氯代，甲胺化，1-氯甲基萘取代，最后酸化成盐，结晶精制，得到成品，期间各中间体均未经纯化便进行反应，整个工艺过程持续无间歇，简化了操作，降低了成本，得到的产品纯度高同时提高了产品的收率和生产效率。
一种盐酸萘替芬的制备方法，包括以下步骤，
步骤1：将肉桂醇与二氯甲烷混合进行溶解，控制溶液的温度为20～40℃，接着加入氯代试剂并保温2～6h，而后加入水进行淬灭反应，接着分离出有机相，并用饱和食盐水对有机相进行洗涤，静置，再分离出有机相并浓缩，得到肉桂基氯；
步骤2：将步骤1的肉桂基氯与作为反应溶剂的有机溶剂混合后滴加到甲胺溶液中，并于20～50℃条件下保温1～5h，然后浓缩得浓缩物，再向浓缩物中加入二氯甲烷混合，过滤，将滤液浓缩，得反式-N-肉桂基甲胺粗品；
步骤3：向步骤2的反式-N-肉桂基甲胺粗品中依次加入甲苯和缚酸剂混合加热至60-90℃，加入1-氯甲基萘，在60-90℃条件下保温反应3-6h，然后加水进行淬灭反应，接着分离出有机相，用水对有机相进行洗涤，静置，再分离出有机相，再向有机相加入盐酸至体系的pH值为1～4，然后于10～30℃条件下搅拌3～4h后过滤，得滤饼，并用甲苯对滤饼进行淋洗，得盐酸萘替芬粗品；
步骤4：将步骤3的盐酸萘替芬粗品与结晶溶剂混合加热至盐酸萘替芬粗品完全溶解，然后冷却析晶，过滤得滤饼，对滤饼进行干燥，得目标产物。
本发明所涉及反应得化学式如下：
Figure BDA0001528406060000051
从上述描述可知，本发明的有益效果在于：(1)现有的制备工艺，每一步反应结束后需对得到的中间体进行纯化再进行下一步反应，本发明相对现有的制备工艺而言，本方法中各步骤所得到的中间体均无需进行纯化(申请人研究发现采用本发明方法后，中间体未纯化所得到的产品的质量(纯度与收率)并不亚于中间体纯化后所得产品的质量)可直接用于下一步反应，大大简化了工艺操作，使得整个工艺具有连续性，同时也能得到高纯度(>99.0％)产品；(2)本发明方法的步骤简便，工艺稳定，减小了盐酸萘替芬在各步骤中的损耗，有效提高了产品的收率，同时大大缩短了工艺生产时间，提高了生产效率，适合工业化生产；(3)本发明采用的原料相对廉价，加之简化了工艺步骤，因而减少了设备、能源的损耗及有机溶剂的使用，降低了成本，同时，该方法的反应条件温和，加之整个工艺是连续化过程，产生的废弃物更少，更加环保。
进一步的，步骤1中的氯代试剂为氯化亚砜、三氯化磷和N-氯代丁二酰亚胺中的任意一种或几种，所述氯代试剂的用量为肉桂醇的1.0～1.5当量。
其中，本文中所述当量表示两物质之间的摩尔比，如所述氯代试剂的用量为肉桂醇的1.0～1.5当量，即表示，以肉桂醇计，氯代试剂与肉桂醇的摩尔比为1.0～1.5。
进一步的，步骤2中的作为反应溶剂的有机溶剂为乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种。
由上述描述可知，采用上述有机溶剂作为反应溶剂，反应效果更明显，反应更完全且减小杂质的产生。
进一步的，步骤2中的甲胺溶液为甲胺乙醇溶液、甲胺甲醇溶液、甲胺水溶液和甲胺四氢呋喃溶液中的任意一种，甲胺溶液中的甲胺用量为肉桂醇的2.0～8.0当量。
由上述描述可知，控制甲胺的用量在确保反应完全的同时避免原料的浪费。
其中，步骤2加入二氯甲烷的目的除去存在于反应液中的盐和如下结构式的二取代杂质，
Figure BDA0001528406060000061
进一步的，步骤3的缚酸剂为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、10-50％氢氧化钠溶液、10-50％氢氧化钾溶液中的任意一种，缚酸剂中碱的用量为肉桂醇的1.0-4.0当量。
由上述描述可知，控制缚酸剂中碱的用量确保反应完全同时避免原料的浪费。
进一步的，步骤3的1-氯甲基萘的用量为肉桂醇的0.5～2.0当量。
进一步的，步骤3中还包括在加入缚酸剂后不加入或加入催化剂，所述催化剂为季铵盐类相转移催化剂或链状聚乙二醇中的一种，所述催化剂的用量为肉桂醇的0.01～0.5当量。
进一步的，步骤4中的结晶溶剂为异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的任意一种或异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的任意一种与水的混合液，所述结晶溶剂的用量为肉桂醇重量的3～8倍。
由上述描述可知，选用上述溶剂作为结晶溶剂，有助于进一步减小晶体中的杂质，进一步提高所得产品的纯度；控制结晶溶剂的用量确保反应完全同时避免原料的浪费。
进一步的，步骤4中盐酸萘替芬粗品完全溶解的温度为55～100℃，冷却析晶的温度为0～40℃，冷却析晶的时间为2～6h。
实施例1
一种盐酸萘替芬的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将肉桂醇(10g，74.5mmol)溶解于二氯甲烷(50mL，5V/w)中，搅拌均匀，控制溶液的温度为25℃，滴加氯化亚砜(13.3g，111.8mmol)，滴毕，在25℃条件下保温反应3h后，加水(25mL)淬灭反应，分离出有机相，并用饱和食盐水(25mL)对有机相进行洗涤，静置，再分离出有机相，并减压浓缩得褐色液体(肉桂基氯)11.2g；
步骤2：将步骤1的褐色液体(肉桂基氯)加无水乙醇(11.2g)进行溶解，得料液，于25℃，将上述料液滴加到45.6g 30％的甲胺乙醇溶液(甲胺当量约为6.0)中，滴毕，反应2h，反应液于55℃下进行减压浓缩至无液体流出，再往浓缩物中加二氯甲烷(20mL)，于25℃，搅拌1h，过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL)淋洗，将滤液减压浓缩得黄色油状物(反式-N-肉桂基甲胺粗品)24.6g，主峰含量约40％w/w；
步骤3：向步骤2的黄色油状物(反式-N-肉桂基甲胺粗品)中依次加入甲苯(75mL)和15％NaOH(9.8g)，升温，搅拌均匀，当温度升至86℃，滴加1-氯甲基萘(11.8g，100.2mmol)，滴毕，在86℃的条件下保温反应6h，中控N-肉桂基甲胺小于0.5％，降温至30℃，往体系中加水(75mL)，搅拌静置，分离出有机相，再用水(75mL)对有机相进行洗涤，静置，再分离出有机相，于15℃冰水浴中，往有机相加浓盐酸(7.0g)，调pH约为2，搅拌0.5h，再于20℃搅拌3h，过滤得滤饼，用甲苯(20mL)对滤饼进行淋洗，得湿滤饼(盐酸萘替芬粗品)19.5g；
步骤4：将步骤3所得湿粗品(盐酸萘替芬粗品)加入异丙醇(38.6g)，升温至85℃，溶解，溶清后缓慢降温，降温幅度10℃/h，降至35℃有少量固体析出，此温度下保温结晶2h，继续降温至20℃，保温3h，过滤，得湿滤饼，将滤饼于45℃环境下真空干燥，得到盐酸萘替芬成品16.2g，盐酸萘替芬成品的纯度为99.4％(HPLC归一法)，产品收率为68.0％。
其中产品收率为摩尔收率，计算方式如下：
产品收率(％)＝{m/[(m0/M0)*M]}*100％
符号说明：m为成品的质量，g；m0为肉桂醇的质量，g；M为盐酸萘替芬的摩尔质量，g/mol；M0为肉桂醇的摩尔质量，g/mol。
实施例2
一种盐酸萘替芬的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将肉桂醇(10g，74.5mmol)溶解于二氯甲烷(50mL，5V/W)中，搅拌均匀，控制溶液的温度为25℃，滴加氯化亚砜(16.0g，89.1mmol)，滴毕，在25℃条件下保温反应2h后，加水(25mL)淬灭反应，分离出有机相，有机相再用饱和食盐水(25mL)进行洗涤，静置，分离出有机相，并减压浓缩得褐色液体(肉桂基氯)10.9g。
步骤2：将步骤1的褐色液体(肉桂基氯)加无水乙醇(10.9g)进行溶解，得料液，于25℃，将上述料液滴加到67.2g 30％的甲胺四氢呋喃溶液(甲胺当量约为8.0)中，滴毕，反应2.5h，反应液于55℃下进行减压浓缩至无液体流出，再往浓缩物中加二氯甲烷(22mL)，于25℃，搅拌1h，过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL)淋洗，将滤液减压浓缩得黄色油状物(反式-N-肉桂基甲胺粗品)19.1g，主峰含量约52％w/w。
步骤3：向步骤2的黄色油状物(反式-N-肉桂基甲胺粗品)中依次加入甲苯(75mL)和15％NaOH(9.8g)，升温，搅拌均匀，当温度升至85℃，滴加1-氯甲基萘(16.7g，94.5mmol)，滴毕，在88℃的条件下保温反应6h，中控N-肉桂基甲胺小于0.5％，降温至30℃，往体系中加水(75mL)，搅拌静置，分离出有机相，再用水(75mL)对有机相进行洗涤，静置，分离出有机相，于10℃冰水浴中，往有机相加浓盐酸(8.0g)，调pH约2，搅拌0.5h，再于20℃搅拌3h，过滤得滤饼，用甲苯(20mL)对滤饼进行淋洗，得湿滤饼(盐酸萘替芬粗品)18.8g；
步骤4：将步骤3所得湿粗品(盐酸萘替芬粗品)加入丙酮(47g)，升温至65℃，溶解，溶清后缓慢降温，降温幅度10℃/h，降至33℃有少量固体析出，此温度下保温结晶2h，继续降温至20℃，保温3h，过滤，得湿滤饼，将滤饼于45℃环境下真空干燥，得到盐酸萘替芬成品15.6g，盐酸萘替芬成品的纯度为99.3％，产品收率为64.7％(计算方法同实施例1)。
综上所述，本发明提供的盐酸萘替芬的制备方法，相对现有的制备工艺而言，本方法中各步骤所得到的中间体均无需进行纯化可直接用于下一步反应，大大简化了工艺操作，使得整个工艺具有连续性，同时得到高纯度(>99.0％)产品；本发明方法的步骤简便，工艺稳定，减小了盐酸萘替芬在各步骤中的损耗，有效提高了产品的收率，同时大大缩短了工艺生产时间，提高了生产效率，适合工业化生产；本发明采用的原料相对廉价，加之简化了工艺步骤，因而减少了设备、能源的损耗及有机溶剂的使用，降低了成本，同时，该方法的反应条件温和，加之整个工艺是连续化过程，产生的废弃物更少，更加环保。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (2)

1.一种盐酸萘替芬的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，
步骤1：将肉桂醇与二氯甲烷混合进行溶解，控制溶液的温度为20～40℃，接着加入氯代试剂并保温2～6h，而后加入水进行淬灭反应，接着分离出有机相，并用饱和食盐水对有机相进行洗涤，静置，再分离出有机相并浓缩，得到肉桂基氯；
步骤2：将步骤1的肉桂基氯与作为反应溶剂的有机溶剂混合后滴加到甲胺溶液中，并于20～50℃条件下保温1～5h，然后浓缩得浓缩物，再向浓缩物中加入二氯甲烷混合，过滤，将滤液浓缩，得反式-N-肉桂基甲胺粗品；步骤2中的作为反应溶剂的有机溶剂为乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种；
步骤3：向步骤2的反式-N-肉桂基甲胺粗品中依次加入甲苯和缚酸剂混合加热至60-90℃，加入1-氯甲基萘，在60-90℃条件下保温反应3-6h，然后加水进行淬灭反应，接着分离出有机相，用水对有机相进行洗涤，静置，再分离出有机相，再向有机相加入盐酸至体系的pH值为1～4，然后于10～30℃条件下搅拌3～4h后过滤，得滤饼，并用甲苯对滤饼进行淋洗，得盐酸萘替芬粗品；
步骤4：将步骤3的盐酸萘替芬粗品与结晶溶剂混合加热至盐酸萘替芬粗品完全溶解，然后冷却析晶，过滤得滤饼，对滤饼进行干燥，得目标产物；步骤4中的结晶溶剂为异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的任意一种或异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的任意一种与水的混合液，所述结晶溶剂的用量为肉桂醇重量的3～8倍；
步骤1中的氯代试剂为氯化亚砜、三氯化磷和N-氯代丁二酰亚胺中的任意一种或几种，所述氯代试剂的用量为肉桂醇的1.0～1.5当量；
步骤2中的甲胺溶液为甲胺乙醇溶液、甲胺甲醇溶液、甲胺水溶液和甲胺四氢呋喃溶液中的任意一种，甲胺溶液中的甲胺用量为肉桂醇的2.0～8.0当量；
步骤3的缚酸剂为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、10-50％氢氧化钠溶液、10-50％氢氧化钾溶液中的任意一种，缚酸剂中碱的用量为肉桂醇的1.0-4.0当量；
步骤3的1-氯甲基萘的用量为肉桂醇的0.5～2.0当量；
步骤3中还包括在加入缚酸剂后加入催化剂，所述催化剂为季铵盐类相转移催化剂或链状聚乙二醇中的一种，所述催化剂的用量为肉桂醇的0.01～0.5当量。
2.根据权利要求1所述的盐酸萘替芬的制备方法，其特征在于，步骤4中盐酸萘替芬粗品完全溶解的温度为55～100℃，冷却析晶的温度为0～40℃，冷却析晶的时间为2～6h。
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