CN107118128B - 3,4-二羟基苯甲腈的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了3,4‑二羟基苯甲腈的制备方法，该方法以香兰素为起始原料，在极性溶剂中，低温下与盐酸羟胺进行反应，接着在50～120℃下进行反应制备高纯度的香兰腈；不经分离，用路易斯酸进行消除脱去甲基，可以高收率地制得高纯度的3,4‑二羟基苯腈，纯度高达99.0％，本发明具有原料来源广泛、工艺过程简便、经中试试验易于工业化生产的优点。

Description

3,4-二羟基苯甲腈的制备方法

技术领域

本发明涉及3,4-二羟基苯甲腈的制备方法，特别涉及由香兰素(3-羟基-4-甲氧基苯甲醛)制造3,4-二羟基苯甲腈的方法。

背景技术

3,4-二羟基苯甲腈广泛用于农药、医药、染料等行业。3,4-二羟基苯甲腈主要用于合成含噻唑、2-噁唑啉、咪唑、三唑及苯甲嘧啶类结构的化合物，其是重要的医药及农药中间体，尤其合成的喹唑啉类化合物是重要的抗癌药物。此外，近年来，3,4-二羟基苯睛也开始应用于感光材料的合成。

3,4-二羟基苯甲腈的制备方法，较早的报道均是以3,4-二羟基苯甲醛为起始原料，经肟化、高温脱水，制得3,4-二羟基苯甲腈：BChakraborti,Asit K.and Kaur,Gurmeet在Tetrahedron,55(46),13265-13268；1999中，首次报道了用3,4-二羟基苯甲醛为原料，在N,N-二甲基苯胺中，与盐酸羟胺反应，制备3,4-二羟基苯甲醛肟，不经分离，直接高温下脱水，制备了3,4-二羟基苯甲腈，收率高达89％；自此，Chakraborti,Asit K.et al『IndianJournal of Chemistry,Section B:Organic Chemistry Including MedicinalChemistry,40B(10),1000-1006；2001』、Shirai,Masashi et al『Jpn.KokaiTokkyoKoho,2003342248,03Dec 2003』、By Shen,Xin et al『Faming ZhuanliShenqing,101463013,24Jun 2009』、Jain,Mohan Babulal『Indian Pat.Appl.,2008MU01588,29,Jan 2010』、Li,Yen-Ting et al『Synthesis,(16),2639-2643；2011』陆续报道了对该方法的改进。但是，由于原料3,4-二羟基苯甲醛制备工艺较为繁琐，环境污染严重，价格昂贵，近来基本不采用此方法生产。

此外，Paris,D.F.and Wolfe,N.L.在Applied and EnvironmentalMicrobiology,53(5),911～16；1987中报道了以间氨基苯甲腈为原料，合成3,4-二羟基苯甲腈的方法。Hwu,Jih Ru et al在Journal of Organic Chemistry,62(12),4097-4104；1997中，报道了以3,4-二甲氧基苯甲腈为原料，以二异丙基氨基锂为脱甲基试剂，在四氢呋喃中，在二甲基咪唑二酮催化下，脱去双甲基，制备3,4-二羟基苯甲腈，收率高达94％。Hwu,Jih Ru et al在Synthesis,(3),329～332；1998中，描述了以3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯为原料，在四氢呋喃中，用二(三甲基硅烷)胺的钠盐制备3,4-二甲氧基苯甲腈，再在二甲基咪唑二酮中，高温脱甲基，制备63％的3,4-二羟基苯甲腈，并伴随着23％3-甲氧基-4-羟基苯甲腈的生成。

2004年Lung-Huang Kuo et al在US2004/0024239(2004)中，首次报道了采用香兰素为起始原料，在N,N-二甲基甲酰胺中，与盐酸羟胺在140℃下反应制备成香兰腈，收率90％以上；然后再在二甲基亚砜中，用氯化锂作为脱甲基试剂，120℃反应12个小时，制备3,4-二羟基苯甲腈，收率63.65％，产品纯度达99.0％；2011年尉宏伟在Jingxi YuZhuanyongHuaxuepin,19(9),30-34；2011中也报道了沿用专利报道的方法，优化了部分反应条件，使得总收率提高至75.20％。

但是上述方法，或涉及使用剧毒品作为反应催化剂、或原料来源困难、或方法较为繁琐，总之上述方法均不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3,4-二羟基苯甲腈的制备方法，该方法原材料来源广泛、制备方法简便、高效，完全适合工业化生产。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

本发明的涉及的香兰素，如下化学结构：

制备3,4-二羟基苯甲腈的合成路线如下：

具体来说，本发明3,4-二羟基苯甲腈的制备方法有以下两种方式：

第一种方式为分步制备法：

(1)香兰腈的合成：在非质子性极性溶剂中，工业级的香兰素与盐酸羟胺反应，制成的中间体香兰醛肟不经分离，直接升温脱水制备成高纯度的香兰腈；

(2)3,4-二羟基苯甲腈的合成：在非质子性极性溶剂中，香兰腈在路易斯酸的催化下，进行脱甲基反应，高收率地制备成3,4-二羟基苯甲腈；经常规重结晶，制成高纯度的3,4-二羟基苯甲腈。

进一步地，所述步骤(1)中，以香兰素与盐酸羟胺反应，盐酸羟胺：香兰素的比例(摩尔比)为1.0～5.0：1，优选的是盐酸羟胺：香兰素的比例(摩尔比)为1.8：1；

进一步地，所述步骤(1)中，使用的非质子性极性溶剂，主要指N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈等等，尤以N,N-二甲基甲酰胺为佳，使用量(体积)相对于一份香兰素一般在1.2～5倍量，尤以2.0倍量为佳；

进一步地，所述步骤(1)中，采取分步升温的方式完成，具体为：30～80℃保温4个小时、100～150℃保温2个小时，一般优选50～60℃保温4个小时、110～120℃保温2个小时；

进一步地，所述步骤(2)中，路易斯酸可选用无水三氯化铝、无水三氯化硼、无水三溴化铝、无水三溴化硼、氢溴酸溶液、三氟甲基磺酸、无水三氯化铁等，尤以无水三氯化铝为佳，路易斯酸：香兰腈(摩尔比)为1.0～1.8：1，尤以1.35：1为佳；

进一步地，所述步骤(2)中，非质子性极性溶剂主要指N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈等等，尤以N,N-二甲基甲酰胺为佳，使用量(体积)相对于一份香兰素一般在1.2～5倍量，尤以2.5倍量为佳；

第二种方式为一锅烩制备法：采用分段温度保温，在非质子性极性溶剂中，香兰素与盐酸羟胺反应，并采用路易斯酸脱水、脱甲基的方法，中间不分离，直接制备3,4-二羟基苯甲腈。

其中，以香兰素与盐酸羟胺反应，在使用量上，盐酸羟胺：香兰素的比例(摩尔比)为1.0～3.0：1，优选的是，盐酸羟胺：香兰素的比例(摩尔比)为1.5：1；

路易斯酸可选用无水三氯化铝、无水三氯化硼、无水三溴化铝、无水三溴化硼、氢溴酸溶液、三氟甲基磺酸、无水三氯化铁等，尤以无水三氯化铝为佳；在使用量上，路易斯酸：香兰素(摩尔比)为0.9～2.0：1，尤以1.15：1为佳；

使用的非质子性极性溶剂，主要指N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈等等，尤以N,N-二甲基甲酰胺为佳，使用量(体积)相对于一份香兰素一般在3～5倍量，尤以3.5倍体积量为佳；

在一锅烩制备法中，采取分步升温的方式依次完成香兰醛肟、香兰腈制备及脱甲基反应，具体依次为：50～60℃保温2个小时、80～100℃保温2个小时，130～140℃保温6小时。

上述两种制备方式制备的3,4-二羟基苯甲腈，经醇水混合溶剂重结晶，均可得到高纯度的3,4-二羟基苯甲腈。

本发明的3,4-二羟基苯甲腈的制备方法，具有如下优点：

(1)在分步制备方式中：香兰腈在路易斯酸(无水三氯化铝)的催化下，进行脱甲基反应，高收率地制备成3,4-二羟基苯甲腈；经常规重结晶，制成高纯度的3,4-二羟基苯甲腈(纯度高达99.0％以上)。

(2)一锅烩制备方式中：在非质子性极性溶剂中，工业级香兰素盐酸羟胺反应，制成的香兰醛肟不经分离，用路易斯酸(无水三氯化铝)直接进行脱水、脱甲基反应，直接高收率地制备成3,4-二羟基苯甲腈，经常规重结晶，制成高纯度的3,4-二羟基苯甲腈(纯度高达99.0％以上)。

(3)本发明制备方法均符合工业化生产要求，无论是分步制备方式还是一锅烩制备方式，均极大地缩短生产周期，简化了工艺过程。

(4)本发明提供了原料来源广泛、工艺过程简便、高收率得到高纯度的3,4-二羟基苯甲腈的制备方法，并经中试试验验证，适合工业化生产。

具体实施方式

1、分步制备3,4-二羟基苯甲腈

实施例1：香兰腈制备：

于500ml的四口烧瓶中，依次加入152.0g香兰素、125.1g盐酸羟胺、304ml的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混合；油浴缓慢加热，至内温约50℃，保温反应4小时；稍加热，内温升至110℃，再保温反应2小时；反应结束，反应混合液慢慢倾倒至1000ml常水中，搅拌析晶至完全；过滤，干燥，得类白色结晶性粉末状的香兰腈干品141.69g，收率：95.1％，熔点：87.5～88.0℃，纯度：99.30％。

实施例2：香兰腈制备

依照实施例1的方法，152.0g香兰素、104.25g盐酸羟胺、228ml的二甲基亚砜混合，内温60℃，保温反应4小时；内温升至120℃，再保温反应2小时；反应结束，反应混合液慢慢倾倒至1000ml常水中，搅拌析晶至完全；过滤，干燥，得类白色结晶性粉末状的香兰腈干品129.01g，收率：86.5％，熔点：85.5～86.0℃、纯度：98.5％。

实施例3：3,4-二羟基苯甲腈制备

于1000ml的四口烧瓶中，依次加入实施例-1制备120g香兰腈、300mlN,N-二甲基甲酰胺，搅拌混合至固体溶解；冷却下，缓慢加入145.15g无水三氯化铝，同时内温自然上升至90℃时，水浴控制内温不超过120℃加完无水三氯化铝；加完后，用油浴控温，内温120℃保温反应4小时；反应结束，反应液加至稀盐酸中，水解；甲苯提取数次，水层弃去；甲苯层用常水洗涤，减压浓缩，残留物用稀醇水溶液重结晶，得到白色结晶性固体，真空干燥，得类白色结晶性固体粉末状的3,4-二羟基苯甲腈95.62g，收率：87.95％，熔点：155.5～156.0℃，纯度：99.5％。

实施例4：3,4-二羟基苯甲腈制备

实施例-1制备的120g香兰腈、480ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混合至固体溶解，溶液呈浅黄色透明液；冷却下，缓慢加入172.04g无水三氯化铝，依实施例3方法，得类白色结晶性固体粉末状的3,4-二羟基苯甲腈90.84g，收率：83.55％，熔点：154.5～155.0℃，纯度：99.20％。

2、一锅烩制备3,4-二羟基苯甲腈：

实施例5：

于1000ml四口瓶中，加入120g香兰素、82.3g盐酸羟胺、420ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混合；加热至内温55℃反应2个小时；继续加热至内温90℃反应约2小时；降温至内温60℃时，减压蒸馏，蒸除约80ml的含水的N,N-二甲基甲酰胺溶剂；然后冷却至30℃，缓慢分次加入121.2g无水三氯化铝，加完后，于30℃下搅拌2小时；油浴缓慢加热，至内温135℃，保温反应6小时；常水冷却，至内温约60℃时；将反应液缓慢加至稀盐酸溶液中水解；用乙酸乙酯提取数次，合并乙酸乙酯提取液，水洗pH弱酸性；有机层减压浓缩，回收乙酸乙酯；残留物用稀醇水脱色重结晶，得类白色结晶性固体粉末状的3,4-二羟基苯甲腈95.14g，收率：89.27％，熔点：155.50～156.0℃，纯度：99.3％。

实施例6：

120g香兰素、109.74g盐酸羟胺、600ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌混合；加热至内温55℃反应2个小时；继续加热，至内温90℃，保温反应约2小时；降温至内温60℃时，减压蒸馏，蒸除约100ml的含水的N,N-二甲基甲酰胺溶剂；常水冷却至内温30℃，缓慢分次加入158.09g无水三氯化铝，加完后，于30℃下搅拌2小时；油浴缓慢加热，至内温135℃，保温反应6小时；反应结束，按实施例5方法处理反应液，得类白色结晶性固体粉末状的3,4-二羟基苯甲腈85.87g，收率：80.57％，熔点：155.0～155.5℃，纯度：99.1％。

Claims (3)

1.3,4-二羟基苯甲腈的制备方法，其特征在于，以香兰素为原料，合成路线如下：

所述制备方法为分步制备法，步骤如下：

(1)香兰腈的合成：在非质子性极性溶剂中，香兰素与盐酸羟胺反应，制成的中间体香兰醛肟不经分离，直接升温脱水制备成高纯度的香兰腈；所述步骤(1)中，盐酸羟胺：香兰素的摩尔比为1.0～5.0：1；非质子性极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或乙腈；采取分步升温的方式：30～80℃保温4小时、100～150℃保温2小时；

(2)3,4-二羟基苯甲腈的合成：在非质子性极性溶剂中，香兰腈在路易斯酸的催化下，进行脱甲基反应，高收率地制备成3,4-二羟基苯甲腈；经常规重结晶，制成高纯度的3,4-二羟基苯甲腈；路易斯酸为无水三氯化铝；路易斯酸：香兰腈的摩尔比为1.35：1；非质子性极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，非质子性极性溶剂：香兰素的体积比为1.2～5：1。

2.如权利要求1所述的3,4-二羟基苯甲腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，盐酸羟胺：香兰素的摩尔比为1.8：1；非质子性极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，非质子性极性溶剂：香兰素的体积比为1.2～5：1；分步升温的方式为50～60℃保温4小时、110～120℃保温2小时。

3.3,4-二羟基苯甲腈的制备方法，其特征在于，所述制备方法为一锅烩制备法：采用分段温度保温，在非质子性极性溶剂中，香兰素与盐酸羟胺反应，并采用路易斯酸脱水、脱甲基的方法，中间不分离，直接制备3,4-二羟基苯甲腈；

采取分步升温的方式：50～60℃保温2小时、80～100℃保温2小时，130～140℃保温6小时；盐酸羟胺：香兰素的摩尔比为1.5：1；路易斯酸为无水三氯化铝，路易斯酸：香兰素的摩尔比为1.15：1；非质子性极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，非质子性极性溶剂：香兰素的体积比为3.5:1。