CN113045523B - 一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法 - Google Patents
一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法。该方法使用式1的化合物2‑卤代‑4‑氟苯基烷基醚作为原料，经取代、脱保护、取代、还原、上保护、合环、脱保护、氨化共8步反应，制备得到式10的咪唑啉吡啶化合物的关键中间体；
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法。
背景技术
表观遗传调控因子Polycom Group(PcG)被认为与多种癌症的发生有着极大的相关性。Polycomb Group(PcG)蛋白家族是一类进化上极为保守的转录抑制因子，它们调控众多重要生命活动。多克隆抑制复合物2(PRC 2)，其中包括sUZ 12(zaster 12的抑制剂)，EED(胚胎外胚层)和催化亚基EZH 2(增强子的zasthomolog 2)，抑制基因甲基化核心组蛋白H3赖氨酸27(H3K27me3)TAG ET基因启动子区。多克隆抑制复合物2(PRC 2)是组织的关键部件，参与基因转录的表观遗传调控，并在发育、组织分化和再生。虽然EZH 2是催化剂PRC 2亚基的甲基转移酶活性，至少需要EED和SUZ12的相互作用。EED，SUZ 12和EZH 2在许多癌症中过度表达，包括但不限于乳腺癌、癌、前列腺癌、肝细胞癌等。EZH 2激活突变已在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡淋巴瘤(FL)患者中得到证实，通过甲基化与辅因子S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争的化合物，重新激活靶基因的表达，抑制肿瘤增长/扩散。因此，通过调节多克隆抑制复合物2(PRC 2)可用于DLBCL和其他癌症的治疗。咪唑啉吡啶化合物、包含此类化合物的化合物可用于治疗多克隆抑制复合物2(PRC 2)介导的疾病或紊乱。
现有技术中，专利文献WO2017/221100提出了方案1的合成方法，制备出咪唑啉吡啶化合物中间体，其化学结构式如式10所示，具体合成路线如下：
但是该路线起始原料昂贵，且需要用到PPA，氰化物、氢化压力釜，中试放大操作不安全，后处理困难，异构体难以分离纯化。
因此，本领域技术人员极有必要提供一种成本较低、收率较高、适合工业化放大生产的咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法。
发明内容
针对上述现有技术中的不足，本发明要解决的技术问题是提供一种起始原料便宜，反应无选择性问题、收率较高、适合工业化放大生产的咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，
为实现上述目的提供一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，本发明采用了以下技术方案：一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，该中间体的化学结构式对应于式10，
该方法包括使用式1的式2的化合物-卤代-4-氟苯基烷基醚作为原料，
经取代、脱保护、取代、还原、上保护、合环、脱保护、氨化共8步反应，最终得到式10的咪唑啉吡啶化合物中间体。
优选的，该方法包括如下步骤：
S1、使用式1的式2的化合物-卤代-4-氟苯基烷基醚：
在强碱的作用下，与N,N-二甲基甲酰胺进行取代反应，得式2的化合物：
S2、式2的化合物在强酸性或强还原剂条件下，进行脱保护得式3的化合物：
S3、将式3的化合物与式4-a的试剂：
进行反应得式4的化合物：
S4、式4的化合物在还原剂的作用下，反应得到式5的化合物：
S5、对式5化合物的羟基基团进行保护，得到式6的化合物：
S6、将式6的化合物在强碱性条件下进行合环反应，得到式7的化合物：
S7、将式7的化合物进行脱保护后得到式8的化合物：
S8、将式8的化合物进行Gabriel反应或Mitsunobu反应，得到中间体式9的化合物：
再进行氨解，最终得式10的化合物：
其中，R是甲基、乙基、苯基、苄基中的任一种；X选自卤素F、Cl、Br、I中的任一种；X1选自卤素Cl、Br、I中的任一种。
进一步的，所述的R为甲基，X为Br，X1为卤素Br。
本技术方案的合成路线具体为：
进一步的，步骤S1的取代反应中：反应溶剂为无水四氢呋喃。
进一步的，步骤S1中，反应温度为-65℃～-78℃。
进一步的，步骤S1中，所用的碱为二异丙基氨基锂或丁基锂。
进一步的，步骤S1中，所用的碱用量为式1化合物的1～2摩尔当量。
进一步的，步骤S1中，N,N-二甲基甲酰胺用量为式1化合物的2～5摩尔当量。
进一步的，步骤S2的脱保护反应中：当R是甲基或乙基时，反应溶剂为无水四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种。
进一步的，步骤S2中的反应在强酸性条件下进行，所述的酸为三溴化硼或溴化氢的醋酸溶液；所述的三溴化硼为式2化合物的2.4～5摩尔当量；所述溴化氢的醋酸溶液为式2化合物的8～20的质量当量。
进一步的，步骤S2中，当R是苯基或苄基时，反应溶剂为无水四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种。
进一步的，步骤S2中的反应在强还原剂条件下进行，所述的还原剂为钯炭，用于钯炭氢化还原脱去保护基；所述钯炭为式2化合物的10％～100％摩尔当量。
进一步的，步骤S3的取代反应中：反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈中的任一种。
进一步的，步骤S3中，反应温度在80℃至120℃。
进一步的，步骤S3在碱存在的条件下反应，所用碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中任一种。
进一步的，步骤S3中，所述式4-a化合物为式3化合物的3～10摩尔当量。
进一步的，步骤S4的还原反应中：反应溶剂为无水四氢呋喃、乙腈、甲醇中的任一种。
进一步的，步骤S4的反应温度为-20℃～20℃。
进一步的，步骤S4的还原剂为硼氢化钠、硼烷、四氢铝锂中的任一种。
进一步的，步骤S4中，所述还原剂的用量为式5化合物的1.2～2摩尔当量。
进一步的，步骤S5的上保护反应中：反应溶剂为二氯甲烷，无水四氢呋喃，乙腈中任一种。
进一步的，步骤S5中，反应温度在0℃至30℃。
进一步的，步骤S5中，对羟基基团进行保护所采用的保护基为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷中的任一种。
进一步的，步骤S5中，对羟基基团进行保护所采用的保护基的用量为式5化合物的1.2～2摩尔当量。
进一步的，步骤S5在碱存在的条件下反应，所述的碱为咪唑，碱的用量为式5化合物的2～5摩尔当量。
进一步的，步骤S6的合环过程中：所用碱为丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂的任一种。
进一步的，步骤S5中，碱的用量为式6化合物的1.1～1.5摩尔当量。
进一步的，步骤S5中，反应温度在-80℃～-20℃。
进一步的，步骤S7的脱保护反应中：所述的脱保护试剂采用稀盐酸、四丁基氟化铵或四丁基溴化铵中的任一种。
进一步的，步骤S7中，所述脱保护试剂的用量为式7化合物的1.0～2.5摩尔当量。
进一步的，步骤S7中，反应温度在0℃～30℃。
进一步的，当步骤S8进行Mitsnobu反应时，采用偶氮二甲酸二乙酯、三苯基膦、邻苯二甲酰亚胺的组合试剂。
进一步的，当步骤S8进行Gabriel反应时，采用甲磺酰氯、邻苯二甲酰亚氨基钾组合试剂。
进一步的，步骤S8中，所述组合试剂的用量为式8化合物的1.0～2.0摩尔当量。
进一步的，步骤S8中，Mitsnobu或Gabriel反应的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
进一步的，步骤S8中，Mitsnobu或Gabriel反应的温度均在0℃至50℃。
进一步的，步骤S8中，所述的氨解反应在氨解试剂作用下进行，所述氨解试剂选用水合肼、氢氧化钾、甲胺、二甲胺、乙胺的任一种。
进一步的，步骤S8中，所述氨解试剂的用量为式9化合物的1～5摩尔当量。
进一步的，步骤S8中，所述的氨解反应温度在0℃至80℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明的方法使用式1的化合物-卤代-4-氟苯基烷基醚作为原料，经取代、脱保护、取代、还原、上保护、合环、脱保护、氨化共8步反应，最终得到咪唑啉吡啶化合物中间体；
1)本发明合成方法中起始原料便宜易得，成本低廉。
2)本发明在合成路线中涉及到全新构建呋喃环的技术，技术路线新颖，可以避免异构体的产生，操作简便，容易纯化。
3)本发明反应条件温和，无选择性问题，收率较高，后处理方便，适合工业化放大生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，实施例的目的在于说明而非限定。本技术领域的普通技术人员应该理解的是，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
本发明实施例中：
NMR：所有的核磁谱图均由Bruker AV400 MHz核磁共振仪检测，TMS为内标。
MS：所有的质谱图均由LCMS 2020(Shimadzu)检测。
实施例1
步骤1：式2化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(1200mL)，开启搅拌，加入式1的化合物(94.3g,0.46mol)，控制内温降至-78℃，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(0.51mol,256mL,2.0M)，滴加完毕控制内温于-78℃保温反应1h。控制内温升至-65℃，滴加N,N-二甲基甲酰胺(67.89g，0.93mol)，控制内温于-65℃保温反应1h。
HPLC监控直至式1的化合物完全消失。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩蒸干，得黄色固体，即式2的化合物。
产量：91.1g，收率：85％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),7.09(m,2H),3.92(s,3H).
步骤2：式3化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水二氯甲烷(1100mL)，开启搅拌，加入式2的化合物(80g,0.34mol)，控制内温降至0℃，滴加三溴化硼(76mL,0.82mol)，加料完毕，升至室温，保温反应16h。
HPLC监控式2的化合物完全消失。反应液用冰水(2L)淬灭，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，用乙酸乙酯/石油醚(1/1,100mL)打浆，过滤，滤饼真空干燥得黄色固体，即为式3的化合物。
产量：68g，收率：91％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),10.22(s,1H),7.22(s,1H),7.21(s,1H).
步骤3：式4化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入乙腈(600mL)，开启搅拌，加入式3的化合物74.5g,0.34mol)、碳酸钾(62.1g,0.45mol)、式4-a的化合物1,2-二溴乙烷(560g,3.00mol)，控制内温升至82℃，保温反应16h。
HPLC监控式3化合物完全消失。反应液降至室温，过滤，滤液浓缩干得黄色固体粉末，即为式4的化合物。
产量：109.7g，收率：99％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),7.13(d,J＝7.0Hz,2H),4.35(t,J＝6.2Hz,2H),3.69(t,J＝6.4Hz,2H).
步骤4：式5化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(500.00mL)和甲醇(500.00mL)，开启搅拌，加入式4的化合物(91.28g,0.28mol)，控制内温降至0℃，分批加入硼氢化钠(12.75g,0.335mol)，加料完毕，保温反应1h。
HPLC监控原料完全消失，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得类白色固体粉末，即为式5的化合物。
产量：90.9g，收率：99％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.00(t,J＝8.9Hz,1H),6.88(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),4.87(s,2H),4.31(t,J＝6.3Hz,2H),3.67(t,J＝6.3Hz,2Hz),2.14(s,1H).
步骤5：式6化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入二氯甲烷(900.00mL)，开启搅拌，加入化合物5(90g,0.27mol)，咪唑(38g,0.56mmol)，控制内温降至0℃，滴加叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液(63.3g/100mL,0.42mol)，加料完毕，升至室温，保温反应5h。
HPLC监控式5的化合物完全消失，用饱和氯化铵溶液淬灭反应。分液，有机相减压浓缩，得淡黄色油状物，即为式6的化合物。
产量：132.2g，收率：82％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(t,J＝8.9Hz,1H),6.85(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.30(t,J＝6.4Hz,2H),3.67(t,J＝6.4Hz,2H),0.90(s,9H),0.11(s,6H).
步骤6：式7化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(1880mL)，开启搅拌，加入化合物6(100g,0.169mol)，控制内温降至-78℃，滴加正丁基锂溶液(85mL,0.212mol,2.5M的己烷溶液)，滴加完毕，保温反应1.5h。
HPLC监控式6的化合物至完全消失。反应液用饱和氯化铵淬灭(200mL)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无水油状物，即为式7的化合物。
产量：72.4g，收率：98％
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.76(t,J＝9.3Hz,1H),6.61(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.74(s,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.30(t,J＝8.7Hz,2H),0.91(s,9H),0.10(s,6H).
步骤7：化合物8合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(328mL)，开启搅拌，加入式7的化合物7(72.1g,0.165mol)，控制内温降至0℃，滴加盐酸溶液(90mL,0.18mol)，滴加完毕，升温至室温，保温反应16h。
HPLC监控化合物7完全消失。反应液用乙酸乙酯稀释，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无水油状物，即为式8的化合物。
产量：23.3g，收率：84％。
步骤8：式9化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入二氯甲烷(60.0mL)，开启搅拌，加入化合物8(11g，65mmol)，三乙胺(9.9g，97.51mmol)，控制内温降至0℃，滴加甲磺酰氯(8.15g，71.5mmol)，加毕，保温反应2h。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相减压浓缩。粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(120.00mL),加入邻苯二甲酰亚胺基钾盐(12.64g，68.25mmol)，加料完毕，室温下反应16h。
HPLC监控中间体完全消失。反应液用水(500mL)淬灭，二氯甲烷(200mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚打浆，得类白色化合物9。
产量：15.53g，收率：85％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.77(m,2H),7.77-7.64(m,2H),6.78(t,J＝9.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.83(s,2H),4.59(t,J＝8.6Hz,2H),3.33(t,J＝8.7Hz,2H).
步骤9：式10化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入甲醇(50mL)，开启搅拌，加入式9化合物(11.3g,40mmol)，控制内温降至0℃，滴加水合肼(4.0g,80mmol)，滴加完毕，升温至80℃，保温反应4h。
HPLC监控化合物9和中间体完全消失。反应液过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物，即为式10的化合物。
产量：5.8，收率：96％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)6.86-6.82(m,1H),6.60-6.57(m,1H),4.55-4.51(t,J＝8.8Hz,2H),3.64-3.63(d,J＝1.2Hz,2H),3.27-3.23(t,J＝8.8Hz,2H).
实施例2
步骤1：式2化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(1200mL)，开启搅拌，加入式1的化合物(94.3g,0.46mol)，控制内温降至-78℃，滴加丁基锂的四氢呋喃溶液(0.69mol,345mL,2.0M)，滴加完毕控制内温于-78℃保温反应1h。控制内温升至-65℃，滴加N,N-二甲基甲酰胺(180g,1.61mol)，控制内温于-65℃保温反应1h。
HPLC监控直至式1的化合物完全消失。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩蒸干，得黄色固体，即式2的化合物。
产量：93.5g，收率：87.2％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),7.09(m,2H),3.92(s,3H).
步骤2：式3化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水二氯甲烷(1100mL)，开启搅拌，加入式2的化合物(80g,0.34mol)，控制内温降至0℃，滴加三溴化硼(116mL,1.26mol)，加料完毕，升至室温，保温反应16h。
HPLC监控式2的化合物完全消失。反应液用冰水(2L)淬灭，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，用乙酸乙酯/石油醚(1/1,100mL)打浆，过滤，滤饼真空干燥得黄色固体，即为式3的化合物。
产量：68.4g，收率：91.6％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),10.22(s,1H),7.22(s,1H),7.21(s,1H).
步骤3：式4化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入乙腈(600mL)，开启搅拌，加入式3的化合物(74.5g,0.34mol)、三乙胺(50.5g,0.5mol)、式4-a的化合物1,2-二溴乙烷(280g,1.5mol)，控制内温升至100℃，保温反应16h。
HPLC监控式3化合物完全消失。反应液降至室温，过滤，滤液浓缩干得黄色固体粉末，即为式4的化合物。
产量：108.4g，收率：97.8％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),7.13(d,J＝7.0Hz,2H),4.35(t,J＝6.2Hz,2H),3.69(t,J＝6.4Hz,2H).
步骤4：式5化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(500.00mL)和甲醇(500.00mL)，开启搅拌，加入式4的化合物(91.28g,0.28mol)，控制内温降至-10℃，分批加入四氢铝锂(17g,0.448mol)，加料完毕，保温反应1h。
HPLC监控原料完全消失，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得式5的化合物。
产量：91.1g，收率：99.2％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.00(t,J＝8.9Hz,1H),6.88(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),4.87(s,2H),4.31(t,J＝6.3Hz,2H),3.67(t,J＝6.3Hz,2Hz),2.14(s,1H).
步骤5：式6化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入二氯甲烷(900.00mL)，开启搅拌，加入化合物5(90g,0.27mol)，咪唑(64.5g,0.95mmol)，控制内温降至15℃，滴加三甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液(35.9g/100mL,0.33mol)，加料完毕，升至室温，保温反应5h。
HPLC监控式5的化合物完全消失，用饱和氯化铵溶液淬灭反应。分液，有机相减压浓缩，得淡黄色油状物，即为式6的化合物。
产量：130g，收率：80.6％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(t,J＝8.9Hz,1H),6.85(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.30(t,J＝6.4Hz,2H),3.67(t,J＝6.4Hz,2H),0.90(s,9H),0.11(s,6H).
步骤6：式7化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(1880mL)，开启搅拌，加入化合物6(100g,0.169mol)，控制内温降至-78℃，滴加叔丁基锂溶液(74.5mL,0.186mol,2.5M的己烷溶液)，滴加完毕，保温反应1.5h。
HPLC监控式6的化合物至完全消失。反应液用饱和氯化铵淬灭(200mL)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无水油状物，即为式7的化合物。
产量：71.6g，收率：96.9％
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.76(t,J＝9.3Hz,1H),6.61(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.74(s,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.30(t,J＝8.7Hz,2H),0.91(s,9H),0.10(s,6H).
步骤7：化合物8合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(328mL)，开启搅拌，加入式7的化合物7(72.1g,0.165mol)，控制内温降至10℃，滴加四丁基氟化铵溶液(82.3mL,0.3mol)，滴加完毕，升温至室温，保温反应16h。
HPLC监控化合物7完全消失。反应液用乙酸乙酯稀释，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无水油状物，即为式8的化合物。
产量：23.42g，收率：84.5％。
步骤8：式9化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入二氯甲烷(60.0mL)，开启搅拌，加入化合物8(11g，65mmol)，三乙胺(9.9g，97.51mmol)，控制内温降至0℃，滴加甲磺酰氯(9.63g，84.5mmol)，加毕，保温反应2h。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相减压浓缩。粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(120.00mL),加入邻苯二甲酰亚胺基钾盐(16.85g，91mmol)，加料完毕，室温下反应16h。
HPLC监控中间体完全消失。反应液用水(500mL)淬灭，二氯甲烷(200mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚打浆，得类白色化合物9。
产量：15.63g，收率：85.6％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.77(m,2H),7.77-7.64(m,2H),6.78(t,J＝9.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.83(s,2H),4.59(t,J＝8.6Hz,2H),3.33(t,J＝8.7Hz,2H).
步骤9：式10化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入甲醇(50mL)，开启搅拌，加入式9化合物(11.3g,40mmol)，控制内温降至0℃，滴加甲胺(13g,42mmol)，滴加完毕，升温至0℃，保温反应4h。
HPLC监控化合物9和中间体完全消失。反应液过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物，即为式10的化合物。
产量：6.3，收率：95.2％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)6.86-6.82(m,1H),6.60-6.57(m,1H),4.55-4.51(t,J＝8.8Hz,2H),3.64-3.63(d,J＝1.2Hz,2H),3.27-3.23(t,J＝8.8Hz,2H).
实施例3
步骤1：式2化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(1500mL)，开启搅拌，加入式1的化合物(94.3g,0.46mol)，控制内温降至-78℃，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(0.92mol,462mL,2.0M)，滴加完毕控制内温于-78℃保温反应1h。控制内温升至-65℃，滴加N,N-二甲基甲酰胺(257g,2.3mol)，控制内温于-65℃保温反应1h。
HPLC监控直至式1的化合物完全消失。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩蒸干，得黄色固体，即式2的化合物。
产量：90.89g，收率：84.8％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),7.09(m,2H),3.92(s,3H).
步骤2：式3化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水二氯甲烷(1200mL)，开启搅拌，加入式2的化合物(80g,0.34mol)，控制内温降至0℃，滴加三溴化硼(157.6mL,1.7mol)，加料完毕，升至室温，保温反应16h。
HPLC监控式2的化合物完全消失。反应液用冰水(2L)淬灭，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，用乙酸乙酯/石油醚(1/1,100mL)打浆，过滤，滤饼真空干燥得黄色固体，即为式3的化合物。
产量：68.6g，收率：91.8％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),10.22(s,1H),7.22(s,1H),7.21(s,1H).
步骤3：式4化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入乙腈(600mL)，开启搅拌，加入式3的化合物(74.5g,0.34mol)、碳酸钠(47.7g,0.45mol)、式4-a的化合物1,2-二溴乙烷187g,1.00mol)，控制内温升至82℃，保温反应16h。
HPLC监控式3化合物完全消失。反应液降至室温，过滤，滤液浓缩干得黄色固体粉末，即为式4的化合物。
产量：104.7g，收率：94.5％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),7.13(d,J＝7.0Hz,2H),4.35(t,J＝6.2Hz,2H),3.69(t,J＝6.4Hz,2H).
步骤4：式5化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(500.00mL)和甲醇(500.00mL)，开启搅拌，加入式4的化合物(91.28g,0.28mol)，控制内温降至-20℃，分批加入BH3THF溶液(56ml，0.56mol,1.0M的THF溶液)，加料完毕，保温反应1h。
HPLC监控原料完全消失，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得式5的化合物。
产量：91.2g，收率：99.3％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.00(t,J＝8.9Hz,1H),6.88(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),4.87(s,2H),4.31(t,J＝6.3Hz,2H),3.67(t,J＝6.3Hz,2Hz),2.14(s,1H).
步骤5：式6化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(900.00mL)，开启搅拌，加入化合物5(90g,0.27mol)，咪唑(91.6g,1.35mmol)，控制内温降至0℃，滴加叔丁基二苯基氯硅烷的二氯甲烷溶液(148.5g/200mL,0.54mol)，加料完毕，升至室温，保温反应5h。
HPLC监控式5的化合物完全消失，用饱和氯化铵溶液淬灭反应。分液，有机相减压浓缩，得淡黄色油状物，即为式6的化合物。
产量：133.4g，收率：82.8％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(t,J＝8.9Hz,1H),6.85(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.30(t,J＝6.4Hz,2H),3.67(t,J＝6.4Hz,2H),0.90(s,9H),0.11(s,6H).
步骤6：式7化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(2000mL)，开启搅拌，加入化合物6(100g,0.169mol)，控制内温降至-78℃，滴加仲丁基锂溶液(101mL,0.253mol,2.5M的己烷溶液)，滴加完毕，保温反应1.5h。
HPLC监控式6的化合物至完全消失。反应液用饱和氯化铵淬灭(200mL)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无水油状物，即为式7的化合物。
产量：72.77g，收率：98.5％
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.76(t,J＝9.3Hz,1H),6.61(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.74(s,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.30(t,J＝8.7Hz,2H),0.91(s,9H),0.10(s,6H).
步骤7：化合物8合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(328mL)，开启搅拌，加入式7的化合物7(72.1g,0.165mol)，控制内温降至0℃，滴加四丁基溴化铵溶液(120mL,0.4mol)，滴加完毕，升温至室温，保温反应16h。
HPLC监控化合物7完全消失。反应液用乙酸乙酯稀释，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无水油状物，即为式8的化合物。
产量：23.4g，收率：84.5％。
步骤8：式9化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入二氯甲烷(60.0mL)，开启搅拌，加入化合物8(11g，65mmol)，三乙胺(9.9g，97.51mmol)，控制内温降至0℃，滴加甲磺酰氯(14.9g，130mmol)，加毕，保温反应2h。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相减压浓缩。粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(120.00mL),加入邻苯二甲酰亚胺基钾盐(24.07g，130mmol)，加料完毕，室温下反应16h。
HPLC监控中间体完全消失。反应液用水(500mL)淬灭，二氯甲烷(200mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚打浆，得类白色化合物9。
产量：15.66g，收率：85.7％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.77(m,2H),7.77-7.64(m,2H),6.78(t,J＝9.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.83(s,2H),4.59(t,J＝8.6Hz,2H),3.33(t,J＝8.7Hz,2H).
步骤9：式10化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入甲醇(50mL)，开启搅拌，加入式9化合物(11.3g,40mmol)，控制内温降至0℃，滴加氢氧化钾(11.2g,200mmol)，滴加完毕，升温至30℃，保温反应4h。
HPLC监控化合物9和中间体完全消失。反应液过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物，即为式10的化合物。
产量：5.83，收率：96.6％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)6.86-6.82(m,1H),6.60-6.57(m,1H),4.55-4.51(t,J＝8.8Hz,2H),3.64-3.63(d,J＝1.2Hz,2H),3.27-3.23(t,J＝8.8Hz,2H).
实施例4
本实施例与实施例1的操作步骤基本相同，不同之处仅在于步骤S1、S2的脱保护反应中，R是苄基；具体的：
步骤1：式2化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(1200mL)，开启搅拌，加入式1的化合物(129.3g,0.46mol)，控制内温降至-78℃，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(0.51mol,256mL,2.0M)，滴加完毕控制内温于-78℃保温反应1h。控制内温升至-65℃，滴加N,N-二甲基甲酰胺(67.89g，0.93mol)，控制内温于-65℃保温反应1h。
HPLC监控直至式1的化合物完全消失。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩蒸干，得黄色固体，即式2的化合物。
产量：91.2g，收率：85.1％。
步骤2：式3化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水甲醇(1100mL)，开启搅拌，加入式2的化合物(105.1g,0.34mol)，控制内温降至0℃，加入钯炭(8.0g,3.8mmol)，加料完毕，升至室温，保温反应16h。
HPLC监控式2的化合物完全消失。反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，用乙酸乙酯/石油醚(1/1,100mL)打浆，过滤，滤饼真空干燥得黄色固体，即为式3的化合物。
产量：69g，收率：92.3％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),10.22(s,1H),7.22(s,1H),7.21(s,1H).
实施例5
本实施例与实施例2的操作步骤基本相同，不同之处仅在于：溴化氢溶液代替三溴化硼
步骤2：式3化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水二氯甲烷(1100mL)，开启搅拌，加入式2的化合物(80g,0.34mol)，控制内温降至0℃，滴加溴化氢的醋酸溶液(640g,2.37mol)，加料完毕，升至室温，保温反应16h。
HPLC监控式2的化合物完全消失。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷和冷水分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，用乙酸乙酯/石油醚(1/1,100mL)打浆，过滤，滤饼真空干燥得黄色固体，即为式3的化合物。
产量：65g；产率87％。
实施例6
本实施例与实施例1的操作步骤基本相同，不同之处仅在于：
步骤8：式9化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入四氢呋喃(60.0mL)，开启搅拌，加入化合物8(11g，65mmol)，邻苯二甲酰亚胺(13.24g，90mmol)，三苯基膦(23.58g，90mmol)，控制内温降至0℃，滴加DEAD(13.58g，78mmol)，加毕，保温反应12h。
HPLC监控中间体完全消失。反应液用氯化铵(500mL)淬灭，二氯甲烷(200mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚打浆，得类白色化合物9。
产量：15.3g，收率：83.5％
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.77(m,2H),7.77-7.64(m,2H),6.78(t,J＝9.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.83(s,2H),4.59(t,J＝8.6Hz,2H),3.33(t,J＝8.7Hz,2H).
实施例7
步骤1：式2化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(12L)，开启搅拌，加入式1的化合物(943g,4.6mol)，控制内温降至-78℃，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(5.1mol,2560mL,2.0M)，滴加完毕控制内温于-78℃保温反应1h。控制内温升至-65℃，滴加N,N-二甲基甲酰胺(679.8g,9.3mol)，控制内温于-65℃保温反应1h。
HPLC监控直至式1的化合物完全消失。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩蒸干，得黄色固体，即式2的化合物。
产量：913.1g，收率：85.2％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),7.09(m,2H),3.92(s,3H).
步骤2：式3化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水二氯甲烷(11L)，开启搅拌，加入式2的化合物(800g,3.4mol)，控制内温降至0℃，滴加三溴化硼(760mL,8.2mol)，加料完毕，升至室温，保温反应16h。
HPLC监控式2的化合物完全消失。反应液用冰水(20L)淬灭，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，用乙酸乙酯/石油醚(1/1,1000mL)打浆，过滤，滤饼真空干燥得黄色固体，即为式3的化合物。
产量：681.5g，收率：91.2％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),10.22(s,1H),7.22(s,1H),7.21(s,1H).
步骤3：式4化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入乙腈(6000mL)，开启搅拌，加入式3的化合物(744.6g,3.4mol)、碳酸钾(560g,4.5mol)、式4-a的化合物1,2-二溴乙烷(5600g,30mol)，控制内温升至82℃，保温反应16h。
HPLC监控式3化合物完全消失。反应液降至室温，过滤，滤液浓缩干得黄色固体粉末，即为式4的化合物。
产量：1099.2g，收率：99.2％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),7.13(d,J＝7.0Hz,2H),4.35(t,J＝6.2Hz,2H),3.69(t,J＝6.4Hz,2H).
步骤4：式5化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(5000.00mL)和甲醇(5000.00mL)，开启搅拌，加入式4的化合物(912.8g,2.8mol)，控制内温降至0℃，分批加入硼氢化钠(127.5g,3.35mol)，加料完毕，保温反应1h。
HPLC监控原料完全消失，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体粉末，即式5的化合物。
产量：910.8g，收率：99.2％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.00(t,J＝8.9Hz,1H),6.88(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),4.87(s,2H),4.31(t,J＝6.3Hz,2H),3.67(t,J＝6.3Hz,2Hz),2.14(s,1H).
步骤5：式6化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入二氯甲烷(9000.00mL)，开启搅拌，加入化合物5(900g,2.7mol)，咪唑(380g,5.6mmol)，控制内温降至0℃，滴加叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液(633g/1000mL,4.2mol)，加料完毕，升至室温，保温反应5h。
HPLC监控式5的化合物完全消失，用饱和氯化铵溶液淬灭反应。分液，有机相减压浓缩，得淡黄色油状物，即为式6的化合物。
产量：1328.5g，收率：82.4％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(t,J＝8.9Hz,1H),6.85(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.30(t,J＝6.4Hz,2H),3.67(t,J＝6.4Hz,2H),0.90(s,9H),0.11(s,6H).
步骤6：式7化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(19L)，开启搅拌，加入化合物6(1009g,1.69mol)，控制内温降至-78℃，滴加正丁基锂溶液(850mL,2.12mol,2.5M的己烷溶液)，滴加完毕，保温反应1.5h。
HPLC监控式6的化合物至完全消失。反应液用饱和氯化铵淬灭(2000mL)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无水油状物，即为式7的化合物。
产量：726g，收率：98.3％
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.76(t,J＝9.3Hz,1H),6.61(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.74(s,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.30(t,J＝8.7Hz,2H),0.91(s,9H),0.10(s,6H).
步骤7：化合物8合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(3280mL)，开启搅拌，加入式7的化合物7(721.1g,1.65mol)，控制内温降至0℃，滴加盐酸溶液(900mL,1.8mol)，滴加完毕，升温至室温，保温反应16h。
HPLC监控化合物7完全消失。反应液用乙酸乙酯稀释，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无水油状物，即为式8的化合物。
产量：233.8g，收率：84.3％。
步骤8：式9化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入二氯甲烷(600.0mL)，开启搅拌，加入化合物8(110g，0.65mol)，三乙胺(985g，975.1mmol)，控制内温降至0℃，滴加甲磺酰氯(81.5g，715mmol)，加毕，保温反应2h。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相减压浓缩。粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(1200.00mL),加入邻苯二甲酰亚胺基钾盐(126.4g，682.5mmol)，加料完毕，室温下反应16h。
HPLC监控中间体完全消失。反应液用水(5000mL)淬灭，二氯甲烷(2000mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚打浆，得白色化合物9。
产量：155.5g，收率：85.1％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.77(m,2H),7.77-7.64(m,2H),6.78(t,J＝9.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.83(s,2H),4.59(t,J＝8.6Hz,2H),3.33(t,J＝8.7Hz,2H).
步骤9：式10化合物的合成操作
氮气保护下向反应瓶中加入甲醇(500mL)，开启搅拌，加入式9化合物(113g,0.4mol)，控制内温降至0℃，滴加水合肼(40g,0.8mol)，滴加完毕，升温至80℃，保温反应4h。
HPLC监控化合物9和中间体完全消失。反应液过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物，即为式10的化合物。
产量：58.1，收率：96.2％。
Spectrum:1H NMR(400MHz,CDCl3)6.86-6.82(m,1H),6.60-6.57(m,1H),4.55-4.51(t,J＝8.8Hz,2H),3.64-3.63(d,J＝1.2Hz,2H),3.27-3.23(t,J＝8.8Hz,2H).
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。
Claims (9)
1.一种咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，该中间体的化学结构式对应于式10，其特征在于，该方法包括如下步骤：
S1、使用式1的化合物：
在强碱的作用下，与N,N-二甲基甲酰胺进行取代反应，得式2的化合物：
S2、式2的化合物在强酸性或强还原剂条件下，进行脱保护得式3的化合物：
S3、将式3的化合物与式4-a的试剂：
进行反应得式4的化合物：
S4、式4的化合物在还原剂的作用下，反应得到式5的化合物：
S5、对式5化合物的羟基基团进行保护，得到式6的化合物：
S6、将式6的化合物在强碱性条件下进行合环反应，得到式7的化合物：
S7、将式7的化合物进行脱保护后得到式8的化合物：
S8、将式8的化合物进行Gabriel反应或Mitsunobu反应，得到中间体式9的化合物：
再进行氨解，最终得式10的化合物：
其中，R是甲基、乙基、苯基、苄基中的任一种；X选自卤素F、Cl、Br、I中的任一种；X1选自卤素Cl、Br、I中的任一种。
2.根据权利要求1所述的咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，其特征在于：所述的R为甲基，X为Br，X1为卤素Br。
3.根据权利要求1所述的咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，其特征在于：
步骤S1中：反应溶剂为无水四氢呋喃；和/或，
步骤S1中：反应温度为-65℃～-78℃；和/或，
步骤S1中：所用的碱为二异丙基氨基锂或丁基锂；和/或，
步骤S1中：所用的碱用量为式1化合物的1～2摩尔当量；和/或，
步骤S1中：N,N-二甲基甲酰胺用量为式1化合物的2～5摩尔当量；和/或，
步骤S2中，当R是甲基或乙基时，反应溶剂为无水四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；和/或，
步骤S2中，反应在强酸性条件下进行，所述的酸为三溴化硼或溴化氢的醋酸溶液；所述的三溴化硼为式2化合物的2.4～5摩尔当量；所述溴化氢的醋酸溶液为式2化合物的8～20的质量当量；和/或，
步骤S2中，当R是苯基或苄基时，反应溶剂为无水四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；和/或，
步骤S2中，反应在强还原剂条件下进行，所述的还原剂为钯炭，用于钯炭氢化还原脱去保护基；所述钯炭为式2化合物的10%～100%摩尔当量。
4.根据权利要求1所述的咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，其特征在于，步骤S3的取代反应中：
反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈中的任一种；和/或，
反应温度在80℃至120℃；和/或，
在碱存在的条件下反应，所用碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中任一种；和/或，
所述式4-a化合物为式3化合物的3～10摩尔当量。
5.根据权利要求1所述的咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，其特征在于，步骤S4的还原反应中：
反应溶剂为无水四氢呋喃、乙腈、甲醇中的任一种；和/或，
反应温度为-20℃～20℃；和/或，
还原剂为硼氢化钠、硼烷、四氢铝锂中的任一种；和/或，
所述还原剂的用量为式5化合物的1.2～2摩尔当量。
6.根据权利要求1所述的咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，其特征在于，步骤S5的上保护反应中：
反应溶剂为二氯甲烷，无水四氢呋喃，乙腈中任一种；和/或，
反应温度在0℃至30℃；和/或，
对羟基基团进行保护所采用的保护基为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷中的任一种；和/或，
对羟基基团进行保护所采用的保护基的用量为式5化合物的1.2～2摩尔当量；和/或，
在碱存在的条件下反应，所述的碱为咪唑，碱的用量为式5化合物的2～5摩尔当量。
7.根据权利要求1所述的咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，其特征在于，步骤S6的合环过程中：
所用碱为丁基锂；和/或，
碱的用量为式6化合物的1.1～1.5摩尔当量；和/或，
反应温度在-80℃～-20℃。
8.根据权利要求1所述的咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，其特征在于，步骤S7的脱保护反应中：
所述的脱保护试剂采用稀盐酸、四丁基氟化铵或四丁基溴化铵中的任一种；和/或，
所述脱保护试剂的用量为式7化合物的1.0～2.5摩尔当量；和/或，
反应温度在0℃～30℃。
9.根据权利要求1所述的咪唑啉吡啶化合物中间体的制备方法，其特征在于：
当步骤S8进行Mitsnobu反应时，采用偶氮二甲酸二乙酯、三苯基膦、邻苯二甲酰亚胺的组合试剂；当步骤S8进行Gabriel反应时，采用甲磺酰氯、邻苯二甲酰亚氨基钾组合试剂；所述组合试剂的用量为式8化合物的1～2摩尔当量；和/或，
反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；和/或，
Gabriel或Mitsunobu反应的温度均在0℃至50℃；和/或，
所述的氨解反应在氨解试剂作用下进行，所述氨解试剂选用水合肼、氢氧化钾、甲胺、二甲胺、乙胺的任一种；所述氨解试剂的用量为式9化合物的1～5摩尔当量；和/或，
所述的氨解反应温度在0℃至80℃。
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