CN108864160A - 含硼小分子的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含硼小分子5‑(4‑氰基苯氧基)‑1,3‑二氢‑1‑羟基‑2,1‑苯并氧杂硼杂环物二烯的制备方法，其包括（1）使2‑溴‑5‑羟基苯甲醛在还原剂存在下和溶剂中发生还原反应得到2‑溴‑5‑羟基苯甲醇；（2）使2‑溴‑5‑羟基苯甲醇在碱存在下、溶剂中与羟基保护试剂反应；（3）使前步反应产物在碱性条件下、溶剂中与硼酸酯反应；（4）使前步反应产物脱去羟基保护基得到苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯‑1,5(3H)‑二醇体；（5）使前步产物与对氟苯甲腈在碱性条件下、溶剂中反应即得目标物。本发明工艺路线原料廉价易得、反应收率显著提高，操作简单，成本较低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种含硼小分子克立硼罗的制备方法。
背景技术
克立硼罗(Crisaborole)是一种磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，这种抑制剂导致细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平增高，用于治疗真菌感染，更具体的说用于治疗甲癣和/或皮肤真菌感染。该药物于2016年12月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，由Anacor制药公司研发并负责在美国上市销售，商品名为克立硼罗的化学名称为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环物二烯，英文名称为4-((1-hydroxy-1,3-dihydrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-yl)oxy)benzonitrile，化学结构式如式(Ⅰ)所示：
目前关于克立硼罗的制备方法的相关报道较少，且均存在收率不高和/或成本较高等不足，例如其中CN101914109B中公开如下合成策略：
该路线报道得到硼酸中间体有两种方案，方案一为采用烷基锂和硼酸酯反应得到，由于氰基的存在导致副反应较多，该步反应收率不高；另一方案采用价格较贵的钯及频哪醇硼酸酯催化的偶联，成本较高。
Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,19(8),2129-2132报道了如下合成路线：
该文献中的反应路线同样存在收率低，成本较高的问题，关环步骤单步收率仅为30％左右，存在明显缺陷。
因此，本领域迫切需要提供一种切实合成、成本低、收率高、适合工业化生产的克立硼罗的合成方法。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种新的克立硼罗的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种含硼小分子的制备方法，所述含硼小分子为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环物二烯，结构如式Ⅰ所示：
所述制备方法包括如下步骤(5)以及选择性的步骤(1)-(4)：
(1)使2-溴-5-羟基苯甲醛在还原剂存在下和溶剂中发生还原反应得到2-溴-5-羟基苯甲醇；
(2)使2-溴-5-羟基苯甲醇在碱存在下、溶剂中与羟基保护试剂反应得到式IV所示的中间体，
式IV中，PG代表羟基保护基；
(3)使式IV所示的中间体在碱性条件下、溶剂中与硼酸酯反应得到式Ⅴ所示中间体，
式Ⅴ中，PG与式IV中PG相同；
(4)使式Ⅴ所示中间体脱去羟基保护基得到式VI所示的中间体即苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇，
(5)使式VI所示的中间体与对氟苯甲腈在碱性条件下、溶剂中反应得到所述含硼小分子。
进一步地，步骤(1)中，所述溶剂可以为选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙醚中的一种或多种的组合。其中优选甲醇。所述还原剂可以且优选为硼氢化钠。根据本发明的一个具体方面，步骤(1)中，还原剂为硼氢化钠，溶剂为甲醇。优选地，2-溴-5-羟基苯甲醛与硼氢化钠的摩尔比1:0.5～1.5。
进一步地，步骤(2)中，所述羟基保护基可以为选自苄基(Bn)、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃、叔丁基二甲基硅基(TBS)、三甲基硅基(TMS)、甲基、乙基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、THP、苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,3,4-三甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、2,5-二甲氧基苄基、三苯基甲基、4-硝基苄基、2,4-二硝基苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、三甲基硅基乙氧基甲基、烯丙基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基中的一种，所述的羟基保护试剂为含有所述羟基保护基的卤化物或酸酐，所述卤化物中卤素优选为氯或溴。
优选地，步骤(2)的反应可以在温度0-10℃下进行进行。
根据本发明的一个具体且优选方面，步骤(2)中，所述碱为钠氢，所述羟基保护试剂为溴化苄。
根据本发明的又一具体且优选方面，所述碱为N-甲基吗啉，所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷。
进一步地，步骤(3)中，所述硼酸酯可以为硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或二者的组合，其中优选硼酸三异丙酯。
进一步地，步骤(3)中，所述碱为选自甲基锂、正己基锂、正丁基锂，叔丁基锂及异丙基氯化镁中的一种或多种的组合，其中优选正丁基锂。
进一步地，步骤(3)中，所述反应温度优选为-10～-78℃。更优选为-65～-78℃。
根据本发明的一个具体且优选方面，步骤(3)中，所述硼酸酯为硼酸三异丙酯，所述碱为正丁基锂，所述反应温度为-65～-78℃。
进一步地，步骤(3)中，所述溶剂为选自四氢呋喃、甲苯和苯中的一种或多种的组合。
进一步地，步骤(3)中，反应时间可以为1～6h。
根据本发明，步骤(4)中，所述脱羟基保护基的方法可以为方法(a)或(b)：
(a)钯碳/加氢还原法：使式Ⅴ所示中间体在溶剂中、钯碳存在下与氢气反应得到式VI所示的中间体；
(b)酸解法：使式Ⅴ所示中间体在溶剂中、酸性条件下反应得到式VI所示的中间体，所述酸性条件通过加入盐酸、氢溴酸、醋酸、路易斯酸(例如三氯化铝、三氟化硼)等中的一种或多种形成。
进一步地，所述(a)或(b)中，所述溶剂分别为选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯中的一种或多种的组合。反应温度可以为10～100℃，具体如室温。
进一步地，步骤(4)的反应时间可以为6～24h。
根据本发明的一个具体且优选方面，步骤(4)中，采用钯碳/加氢还原法，其中钯碳用量为式Ⅴ所示中间体质量的5％～20％。
进一步地，步骤(5)中，所述溶剂可以为选自乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺、环丁砜中的一种或多种的组合，其中更优选二甲基亚砜。
进一步地，步骤(5)中，所述碱为选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯及叔丁醇钾中的一种或多种的组合，其中优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯，尤其优选碳酸铯。
进一步地，步骤(5)中，反应温度可以为20～150℃，优选为50～100℃。
进一步地，步骤(5)中，所述式VI所示的中间体与对氟苯甲腈的摩尔比为1：1～3，更优选为1：1～2。
进一步地，步骤(5)中，反应时间可以为2～16h。
本发明还涉及一种用于制备含硼小分子的中间体，所述含硼小分子为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环物二烯，结构如式Ⅰ所示：
所述中间体如式V所示式V中，PG代表羟基保护基。
进一步地：所述羟基保护基优选为选自苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、甲基、乙基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、THP、苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,3,4-三甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、2,5-二甲氧基苄基、三苯基甲基、4-硝基苄基、2,4-二硝基苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、三甲基硅基乙氧基甲基、烯丙基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基中的一种。
本发明还进一步提供上述用于制备含硼小分子的中间体即式V所示中间体的制备方法，其包括使式IV所示的中间体在碱性条件下、溶剂中与硼酸酯反应得到所述式Ⅴ所示中间体的步骤，
式IV中，PG与式V中PG相同。
上述制备式Ⅴ所示中间体的步骤同本发明上述的步骤(3)。
进一步地，所述方法还包括使2-溴-5-羟基苯甲醇在碱存在下、溶剂中与羟基保护试剂反应得到式IV所示的中间体的步骤。该步骤同本发明上述的步骤(2)。
更进一步地，所述方法还包括使2-溴-5-羟基苯甲醛在还原剂存在下和溶剂中发生还原反应得到2-溴-5-羟基苯甲醇的步骤。该步骤同本发明上述的步骤(1)。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供了合成克立硼罗的新路线，该工艺路线原料廉价易得、反应收率显著提高，操作简单，并且避免使用价格昂贵的双联硼硼酸酯，成本较低，适合工业化生产。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。
实施例1合成2-溴-5-羟基苯甲醇(III)
向反应瓶中加入40g(0.20mol)2-溴-5-羟基苯甲醛(II)、400mL MeOH，搅拌均匀；冰浴下分批加入5.6g(0.15mol)硼氢化钠，保温反应0.5h～1.5h。TLC检测原料基本反应完全，加入100mL水淬灭，400mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得灰白色固体，加入100mL二氯甲烷室温打浆0.5h，过滤，滤饼鼓风干燥得到37.2g白色固体即为2-溴-5-羟基苯甲醇(III)，摩尔收率91.6％，MS(m/z):200.9[M-H]-。
实施例2合成4-苄氧基-2-苄氧基甲基-1-溴苯(IV-1)
向反应瓶中加入34g(0.17mol)2-溴-5-羟基苯甲醇(III)，50mL N，N-二甲基甲酰胺溶液，冰浴下分批加入12.3g(60％，0.51mol)钠氢，加毕后0～5℃保温反应0.5h～1.5h；缓慢滴加73.5g溴化苄(0.43mol)，滴毕后保温反应0.5h～1.5h，加入100mL水淬灭，200mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过柱层析(PE:EA＝80:1～40:1)除去溴化苄，得无色油状液体59.4g即为4-苄氧基-2-苄氧基甲基-1-溴苯(IV-1)，摩尔收率91.2％。1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ(ppm)4.59(s，2H)，4.63(s，2H)，5.06(s，2H)，6.79(dd，J＝4Hz，1H)，7.20(d，J＝4Hz，1H)，7.38(m，11H)。
实施例3合成4-苄氧基-2-苄氧基甲基苯硼酸(V-1)
向反应瓶中加入59g(0.15mol)4-苄氧基-2-苄氧基甲基-1-溴苯(IV-1)，580ml四氢呋喃溶液，搅拌均匀，氮气保护，降温至-78℃，滴加72mL 2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液，保温反应0.5h，滴加37.6g(0.2mol)硼酸三异丙酯，滴加过程保温-65～-78℃，保温反应0.5h，TLC检测原料反应完全，升至室温，饱和氯化铵溶液淬灭，500ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状液体，加入450mL正庚烷，室温搅拌0.5h，析出类白色固体，过滤，干燥得到43.4g白色固体即为4-苄氧基-2-苄氧基甲基苯硼酸(V-1)，摩尔收率80.9％。1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ(ppm)4.51(s，2H)，4.69(s，2H)，5.13(s，2H)，6.90(dd，J＝4Hz，1H)，7.04(d，J＝4Hz，1H)；7.35(m，9H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，7.51(d，J＝7.51Hz，1H)，7.88(s，1H)，MS(m/z):347[M-H]-。
实施例4合成苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇(VI)
向反应瓶中加入39g(0.11mol)4-苄氧基-2-苄氧基甲基苯硼酸(V-1)、200mL甲醇、200mL四氢呋喃，3g 5％钯碳，搅拌均匀，氢气置换三次，室温搅拌反应至原料反应完全。过滤滤掉钯碳，滤液浓缩至干，加入100ml二氯甲烷搅拌0.5h，过滤干燥得到10.1g白色固体即为苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇(VI)，摩尔收率61.2％。1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ(ppm)4.85(s，2H)，6.72(m，2H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，8.84(s，1H)，9.73(s，1H)；MS(m/z):149[M-H]-；HPLC：97.7％(220nm)。
实施例5合成苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇(VI)
向反应瓶中依次加入1.0g(2.9mmol)4-(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)苯硼酸(V-1)、10ml二氯甲烷、0.8g(6.0mmol)三氯化铝，30～35℃反应至原料反应完全，加入100ml二氯甲烷稀释反应液，冰水洗，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩至干，经过柱层析纯化(DCM/MeOH＝50/1～10/1梯度洗脱)，得到89mg白色固体(VI)，收率20.7％。
经结构解析确证所得白色固体与实施例4产物相同。
实施例6合成5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(I)
向反应瓶中加入2.1g(17.3mmol)对氟苯甲腈，2g(13.3mmol)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇(VI)，5.5g K2CO3(40mmol)，20mL DMSO，氮气保护，加热反应液至60～70℃反应4h，加水淬灭，用6mol/L盐酸水溶液调节pH至4左右，用50mL乙酸乙酯萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状液体，加入10mL二氯甲烷，5mL正庚烷室温搅拌析晶，得到2.5g类白色固体即为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环物二烯(I)，摩尔收率76.9％。1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ(ppm)4.96(s，2H)，7.08(dd，J＝8，4Hz，1H)，7.14(d，J＝4Hz，1H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.84(d，J＝4Hz，1H)，7.87(d，J＝4Hz，1H)，9.23(s，1H)；MS(m/z):250.2[M-H]；HPLC：99.1％(220nm)。
实施例7合成5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环物二烯
向反应瓶中加入2.1g(17.3mmol)对氟苯甲腈，2g(13.3mmol)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇，2.2g KOH(40mmol)，20mL N-甲基吡咯烷酮，氮气保护，加热反应液至30～40℃反应2h，加水淬灭，用6mol/L盐酸水溶液调节pH至4左右，用50mL乙酸乙酯萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状液体，加入10mL二氯甲烷，5mL正庚烷室温搅拌析晶，得到2.4g白色固体，摩尔收率73.8％。经结构解析确证所得白色固体与实施例6产物相同。
实施例8合成5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环物二烯
向反应瓶中加入2.1g(17.3mmol)对氟苯甲腈，2g(13.3mmol)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇，5.5g K2CO3(40mmol)，20mL N，N-二甲基甲酰胺，氮气保护，加热反应液至80～90℃反应5h，加水淬灭，用6mol/L盐酸水溶液调节pH至4左右，用50mL乙酸乙酯萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状液体，加入10mL二氯甲烷，5mL正庚烷室温搅拌析晶，得到1.9g白色固体，摩尔收率58.5％。
经结构解析确证所得白色固体与实施例6产物相同。
实施例9合成5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环物二烯
向反应瓶中加入2.1g(17.3mmol)对氟苯甲腈，2g(13.3mmol)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇，11.3g Cs2CO3(34.6mmol)，30mL DMSO，氮气保护，加热反应液至70～80℃反应4h，加水淬灭，用6mol/L盐酸水溶液调节pH至4左右，用50mL乙酸乙酯萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状液体，加入4mL乙醇，16mL正庚烷室温搅拌析晶，得到2.6g白色固体，摩尔收率79.1％。
经结构解析确证所得白色固体与实施例6产物相同。
实施例10合成5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环物二烯
向反应瓶中加入3.2g对氟苯甲腈(26.4mmol)，3.1g苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇(20.7mmol)，9.0g CsF(60mmol)，60mL二甲基亚砜，氮气保护，加热反应液至50～60℃，反应7h，冷却反应液，加水淬灭，用6mol/L盐酸水溶液调节pH至4左右，用200mL乙酸乙酯萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状液体，加入15mL乙醇，7.5mL正庚烷室温搅拌析晶，得到3.9g白色固体，摩尔收率75.1％。
实施例11合成5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环物二烯
向反应瓶中加入2.1g对氟苯甲腈(17.3mmol)，2g苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇(13.3mmol)，6.0g CsF(40mmol)，50mL二甲基亚砜，氮气保护，加热反应液至90～100℃反应3h，冷却反应液，加水淬灭，用6mol/L盐酸水溶液调节pH至4左右，用100mL乙酸乙酯萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状液体，加入10mL乙醇，5mL正庚烷室温搅拌析晶，得到2.4g白色固体，摩尔收率74％。
经结构解析确证所得白色固体与实施例6产物相同。
实施例12合成5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环物二烯
向反应瓶中加入1.2g对氟苯甲腈(10mmol)，1.1g苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇(7.3mmol)，3.0g CsF(20mmol)，30mL二甲基亚砜，氮气保护，加热反应液至130～140℃，反应2h，冷却反应液，加水淬灭，用6mol/L盐酸水溶液调节pH至4左右，用100mL乙酸乙酯萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状液体，加入7mL乙醇，3.5mL正庚烷室温搅拌析晶，得到1.1g白色固体，摩尔收率59.8％。
经结构解析确证所得白色固体与实施例6产物相同。
实施例13合成苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇(VI)
(1)合成(4-溴-3-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)苯氧基)叔丁基二甲基硅(IV-2)
向反应瓶中加入2g(10mmol)2-溴-5-羟基苯甲醇(III)，20ml四氢呋喃，3.0g(29.6mmol)N-甲基吗啉，搅拌均匀降温至0～5℃，缓慢加入3.7g叔丁基二甲基氯硅烷(24.6mmol)，加毕后室温搅拌反应至原料反应完全。加水淬灭，加入30mL乙酸乙酯萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得3.6g淡红色油状液体(IV-2)，直接用于下一步。
(2)合成4-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)苯硼酸(V-2)
向反应瓶中加入3.6g(8.4mmol)(4-溴-3-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)苯氧基)叔丁基二甲基硅(IV-2)，28ml四氢呋喃溶液，搅拌均匀，氮气保护，降温至-78℃，滴加5ml2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液，保温反应0.5h，滴加1.2mL(10mmol)硼酸三异丙酯，滴加过程保温-65～-78℃，保温反应0.5h，TLC检测原料反应完全，升至室温，饱和氯化铵溶液淬灭，50mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得3.5g黄色油状液体(V-2)，直接用于下一步。
(3)合成苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇(VI)
向反应瓶中加入3.5g(8.8mmol)4-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)苯硼酸(V-2)、20ml四氢呋喃、6mol/L盐酸水溶液10ml，30～40℃搅拌反应至原料反应完全，加入30mL乙酸乙酯，水洗，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加入10mL二氯甲烷搅拌0.5h，过滤干燥得到0.55g白色固体(VI)。三步总摩尔收率36.7％。经结构解析确证所得白色固体与实施例4产物相同。
实施例14合成苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇(VI)
(1)合成(4-溴-3-(三甲基硅氧基甲基)苯氧基)三甲基硅(IV-3)
向反应瓶中加入2g(10mmol)2-溴-5-羟基苯甲醇，20ml四氢呋喃，3.0g(29.6mmol)N-甲基吗啉，搅拌均匀降温至0～5℃，缓慢加入2.7g三甲基氯硅烷(24.6mmol)，加毕后室温搅拌反应至原料反应完全。加水淬灭，加入30mL乙酸乙酯萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得2.8g淡红色油状液体(IV-3)，直接用于下一步。
(2)合成4-(三甲基硅氧基)-2-(三甲基硅氧基甲基)苯硼酸(V-3)
向反应瓶中加入2.8g(8.4mmol)(4-溴-3-(三甲基硅氧基甲基)苯氧基)三甲基硅(IV-3)，28ml四氢呋喃溶液，搅拌均匀，氮气保护，降温至-78℃，滴加5mL 2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液，保温反应0.5h，滴加1.2mL(10mmol)硼酸三异丙酯，滴加过程保温-65～-78℃，保温反应0.5h，TLC检测原料反应完全，升至室温，饱和氯化铵溶液淬灭，50mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得2.5g黄色油状液体(V-3)，直接用于下一步。
(3)合成苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇(VI)
向反应瓶中加入2.5g(9.2mmol)4-苄氧基-2-苄氧基甲基苯硼酸(V-3)、20ml四氢呋喃、6mol/L盐酸水溶液10mL，0～10℃反应至原料反应完全，加入30mL乙酸乙酯，水洗，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加入10mL二氯甲烷搅拌0.5h，过滤干燥得到0.45g白色固体(VI)，三步摩尔收率30.2％。
经结构解析确证所得白色固体与实施例4产物相同。
实施例15合成苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇(VI)
(1)合成4-甲氧基-2-甲氧基甲基-1-溴苯(IV-4)
向反应瓶中加入5g(24.6mmol)2-溴-5-羟基苯甲醇(III)，30ml N，N-二甲基甲酰胺，冰浴下分批加入2.1g(60％，52.5mmol)钠氢，加毕后0～5℃保温反应0.5h～1.5h；缓慢滴加碘甲烷7.5g(52.8mmol)，滴毕后保温反应0.5h～1.5h，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过柱层析纯化(PE/EA＝80/1～10/1梯度洗脱)，得无色油状液体5.4g即为4-甲氧基-2-甲氧基甲基-1-溴苯(IV-4)，收率94.7％。
(2)合成4-(甲氧基)-2-(甲氧基甲基)苯硼酸(V-4)
向反应瓶中加入5.0g(21.6mmol)4-甲氧基-2-甲氧基甲基-1-溴苯(IV-4)，35mL四氢呋喃溶液，搅拌均匀，氮气保护，降温至-78℃，滴加9mL 2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液，保温反应0.5h，滴加2.7ml(22.5mmol)硼酸三异丙酯，滴加过程保温-65～-78℃，保温反应0.5h，TLC检测原料反应完全，升至室温，饱和氯化铵溶液淬灭，100mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到半固体状粗品。该粗品用正庚烷(15mL)浆洗，过滤，烘干得4.1g浅黄色固体(V-4)，收率96.7％。
(3)合成苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇(VI)
向反应瓶中加入4.0g(20.4mmol)4-(甲氧基)-2-(甲氧基甲基)苯硼酸(V-4)、20ml乙酸、40％氢溴酸10ml，90～100℃搅拌反应至原料反应完全，冷却至室温，加入200ml乙酸乙酯，水洗，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩至干，经过柱层析纯化(DCM/MeOH＝50/1～10/1梯度洗脱)，得到0.9g白色固体(VI)，三步摩尔收率26.9％。
经结构解析确证所得白色固体与实施例4产物相同。
实施例16合成苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇(VI)
(1)合成4-烯丙氧基-2-烯丙氧基甲基-1-溴苯(IV-4)
向反应瓶中加入5g(24.6mmol)2-溴-5-羟基苯甲醇(III)，30ml二氯甲烷，4.8g(47.5mmol)三乙胺，冰浴下滴加2.2g(28.9mmol)烯丙基氯，加毕后升至室温反应5h～5h，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过柱层析纯化(PE/EA＝80/1～10/1梯度洗脱)，得无色油状液体6.6g即为4-烯丙氧基-2-烯丙氧基甲基-1-溴苯(IV-5)，收率94.7％。
(2)合成4-(烯丙氧基)-2-(烯丙氧基甲基)苯硼酸(V-5)
向反应瓶中加入6.5g(23.0mmol)4-烯丙氧基-2-烯丙氧基甲基-1-溴苯(IV-5)，40mL四氢呋喃溶液，搅拌均匀，氮气保护，降温至-78℃，滴加10mL 2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液，保温反应0.5h，滴加3.2ml(26.7mmol)硼酸三异丙酯，滴加过程保温-65～-78℃，保温反应0.5h，TLC检测原料反应完全，升至室温，饱和氯化铵溶液淬灭，100mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经过柱层析纯化(DCM/MeOH＝50/1～10/1梯度洗脱)，得无色油状液体4.6g即为4-烯丙氧基-2-烯丙氧基甲基-1-溴苯(IV-5)，收率80.7％。
(3)合成苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇(VI)
向反应瓶中加入4.4g(17.7mmol)4-(烯丙氧基)-2-(烯丙氧基甲基)苯硼酸(V-5)、20ml四氢呋喃、18％盐酸10ml，50～60℃搅拌反应至原料反应完全，加入30ml乙酸乙酯，水洗，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩至干，经过柱层析纯化(DCM/MeOH＝50/1～10/1梯度洗脱)，得到1.0g白色固体(VI)，三步摩尔收率37.4％。
经结构解析确证所得白色固体与实施例4产物相同。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (26)
1.一种含硼小分子的制备方法，所述含硼小分子为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环物二烯，结构如式Ⅰ所示：
其特征在于，所述制备方法包括使式VI所示的中间体即苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1,5(3H)-二醇，
与对氟苯甲腈在碱性条件下、溶剂中反应得到所述含硼小分子的步骤。
2.根据权利要求1所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：所述溶剂为选自乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、环丁砜中的一种或多种的组合。
3.根据权利要求1所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：所述碱为选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氟化铯及叔丁醇钾中的一种或多种的组合。
4.根据权利要求1或2或3所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：控制所述反应温度为20～150℃。
5.根据权利要求4所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：控制所述反应温度为50～100℃。
6.根据权利要求1所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括使式Ⅴ所示中间体脱去羟基保护基得到所述式VI所示的中间体的步骤，
式V中，PG代表羟基保护基。
7.根据权利要求6所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：所述脱羟基保护基的方法为方法(a)或(b)：
(a)钯碳/加氢还原法：使式Ⅴ所示中间体在溶剂中、钯碳存在下与氢气反应得到式VI所示的中间体；
(b)酸解法：使式Ⅴ所示中间体在溶剂中、酸性条件下反应得到式VI所示的中间体，所述酸性条件通过加入选自盐酸、氢溴酸、醋酸、路易斯酸中的一种或多种形成；
所述(a)或(b)中，所述溶剂分别为选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯中的一种或多种的组合，反应温度为10～100℃。
8.根据权利要求6所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括使式IV所示的中间体在碱性条件下、溶剂中与硼酸酯反应得到所述式Ⅴ所示中间体的步骤，
式IV中，PG代表羟基保护基。
9.根据权利要求8所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：制备所述式Ⅴ所示中间体的步骤中，所述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或二者的组合；所述碱为选自甲基锂、正己基锂、正丁基锂，叔丁基锂及异丙基氯化镁中的一种或多种的组合；所述反应温度为-10～-78℃。
10.根据权利要求8或9所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：制备所述式Ⅴ所示中间体的步骤中，所述硼酸酯为硼酸三异丙酯，所述碱为正丁基锂。
11.根据权利要求8所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：制备所述式Ⅴ所示中间体的步骤中，所述溶剂为选自四氢呋喃、甲苯和苯中的一种或多种的组合。
12.根据权利要求8所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括使2-溴-5-羟基苯甲醇在碱存在下、溶剂中与羟基保护试剂反应得到所述式IV所示的中间体的步骤。
13.根据权利要求6或8或12所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：所述羟基保护基为选自苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、甲基、乙基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、THP、苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,3,4-三甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、2,5-二甲氧基苄基、三苯基甲基、4-硝基苄基、2,4-二硝基苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、三甲基硅基乙氧基甲基、烯丙基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基中的一种，所述的羟基保护试剂为含有所述羟基保护基的卤化物或酸酐，所述卤化物中卤素为氯或溴。
14.根据权利要求12所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：制备所述式IV所示的中间体的步骤中，所述碱为钠氢，所述羟基保护试剂为溴化苄；或者，所述碱为N-甲基吗啉，所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷。
15.根据权利要求12所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括使2-溴-5-羟基苯甲醛在还原剂存在下和溶剂中发生还原反应得到2-溴-5-羟基苯甲醇的步骤。
16.根据权利要求15所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：制备所述2-溴-5-羟基苯甲醇的步骤中，所述溶剂为选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙醚中的一种或多种的组合。
17.根据权利要求15或16所述的含硼小分子的制备方法，其特征在于：所述还原剂为硼氢化钠。
18.一种用于制备含硼小分子的中间体，所述含硼小分子为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环物二烯，结构如式Ⅰ所示：
其特征在于，所述中间体如式V所示式V中，PG代表羟基保护基。
19.根据权利要求18所述的中间体，其特征在于：所述羟基保护基为选自苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、甲基、乙基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、THP、苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,3,4-三甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、2,5-二甲氧基苄基、三苯基甲基、4-硝基苄基、2,4-二硝基苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、三甲基硅基乙氧基甲基、烯丙基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基中的一种。
20.一种如权利要求18或19所述的用于制备含硼小分子的中间体的制备方法，其特征在于：所述方法包括使式IV所示的中间体在碱性条件下、溶剂中与硼酸酯反应得到所述式Ⅴ所示中间体的步骤，
式IV中，PG与式V中PG相同。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于：所述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或二者的组合；所述碱为选自甲基锂、正己基锂、正丁基锂，叔丁基锂及异丙基氯化镁中的一种或多种的组合；所述反应温度为-10～-78℃。
22.根据权利要求20或21所述的制备方法，其特征在于：所述硼酸酯为硼酸三异丙酯，所述碱为正丁基锂，所述反应温度为-65～-78℃。
23.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为选自四氢呋喃、甲苯和苯中的一种或多种的组合。
24.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于：所述方法还包括使2-溴-5-羟基苯甲醇在碱存在下、溶剂中与羟基保护试剂反应得到所述式IV所示的中间体的步骤。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于：所述羟基保护基为选自苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、甲基、乙基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、THP、苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,3,4-三甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、2,5-二甲氧基苄基、三苯基甲基、4-硝基苄基、2,4-二硝基苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、三甲基硅基乙氧基甲基、烯丙基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基中的一种，所述的羟基保护试剂为含有所述羟基保护基的卤化物，所述卤化物中卤素为氯或溴。
26.根据权利要求24或25所述的制备方法，其特征在于：制备所述式IV所示的中间体的步骤中，所述反应在温度0-10℃下进行；且所述碱为钠氢，所述羟基保护试剂为溴化苄；或者，所述碱为N-甲基吗啉，所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112592364A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-04-02 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种克立硼罗中间、制备方法体及其在制备克立硼罗中的应用 |
| CN112759605A (zh) * | 2021-01-26 | 2021-05-07 | 合肥立方制药股份有限公司 | 一种使用微通道反应器合成克立硼罗中间体的方法 |
| CN112851703A (zh) * | 2021-01-26 | 2021-05-28 | 合肥立方制药股份有限公司 | 一种克立硼罗的制备方法 |
| CN113387971A (zh) * | 2021-04-19 | 2021-09-14 | 安徽普利药业有限公司 | 克立硼罗的合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101420854A (zh) * | 2006-02-16 | 2009-04-29 | 安纳考尔医药公司 | 作为抗炎药的含硼的小分子 |
| CN102014927A (zh) * | 2008-03-06 | 2011-04-13 | 安纳考尔医药公司 | 作为抗炎药的含硼的小分子 |
| WO2011094450A1 (en) * | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules |
| CN105051048A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-11-11 | 伊莱利利公司 | 作为抗寄生物剂的1-羟基-苯并氧杂硼杂环戊二烯 |
-
2017
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101420854A (zh) * | 2006-02-16 | 2009-04-29 | 安纳考尔医药公司 | 作为抗炎药的含硼的小分子 |
| CN102014927A (zh) * | 2008-03-06 | 2011-04-13 | 安纳考尔医药公司 | 作为抗炎药的含硼的小分子 |
| WO2011094450A1 (en) * | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules |
| CN105051048A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-11-11 | 伊莱利利公司 | 作为抗寄生物剂的1-羟基-苯并氧杂硼杂环戊二烯 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| MIKAEL I. NAUMOV等: "Cascade Synthesis of Polyoxygenated 6H,11H-[2]Benzopyrano-[4,3-c][1]benzopyran-11-ones", 《J. ORG. CHEM.》 * |
| STEPHEN J.BAKER等: "Discovery of a new boron-containing antifungal agent, 5-fluoro-1,3-dihydro-1-hydroxy-2,1-benzoxaborole (AN2690), for the potential treatment of onychomycosis", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 何敬文: "《药物合成反应》", 31 December 1995 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112592364A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-04-02 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种克立硼罗中间、制备方法体及其在制备克立硼罗中的应用 |
| CN112759605A (zh) * | 2021-01-26 | 2021-05-07 | 合肥立方制药股份有限公司 | 一种使用微通道反应器合成克立硼罗中间体的方法 |
| CN112851703A (zh) * | 2021-01-26 | 2021-05-28 | 合肥立方制药股份有限公司 | 一种克立硼罗的制备方法 |
| CN113387971A (zh) * | 2021-04-19 | 2021-09-14 | 安徽普利药业有限公司 | 克立硼罗的合成方法 |
| CN113387971B (zh) * | 2021-04-19 | 2023-10-27 | 安徽普利药业有限公司 | 克立硼罗的合成方法 |
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