CN107382858B - 系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物及其合成方法与应用 - Google Patents
系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物及其合成方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107382858B CN107382858B CN201710545063.9A CN201710545063A CN107382858B CN 107382858 B CN107382858 B CN 107382858B CN 201710545063 A CN201710545063 A CN 201710545063A CN 107382858 B CN107382858 B CN 107382858B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tetrahydroisoquinolin
- tetrahydroisoquinoline
- malonic acid
- reaction
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明公开了系列1,2,3,4‑四氢异喹啉‑4‑酮化合物及其合成方法与应用。它是在催化剂作用下，二甲基亚砜与氮丙啶发生氧化开环，继而产生的氮负离子与分子内的缺电子烯烃发生氮杂迈克尔加成反应给出系列1,2,3,4‑四氢异喹啉‑4‑酮化合物。这一方法涉及到一根碳氧双键的形成和一根碳氮单键的形成，成键效率高，且原子经济性好，对各类取代基具有较好的普适性。所开发出的系列1,2,3,4‑四氢异喹啉‑4‑酮化合物官能团化程度高，具有良好的应用前景。特别是用在制备缓解疼痛药物中间体方面有很好的应用价值。
Description
本发明得到国家自然科学基金（21302140, 21402141），天津师范大学引进人才项目（5RL121, 5RL122）的资助。
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物及其合成方法与应用。
背景技术
1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮作为一种含氮杂环，其结构单元广泛存在于多种生物活性化合物中。如专利WO 2016055479中报道2-(2-(2,6-二氯苯基)乙酰基)-1-甲基-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮为一类多巴胺受体D1的阳性变构调节剂。可以用于治疗涉及M1受体的疾病，例如阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛障碍或睡眠障碍。此外，1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮也是合成其他含有四氢异喹啉母环生物活性化合物的重要中间体。如专利WO2009005459中报道1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮类化合物与格氏试剂加成可以给出一类具有止痛性的生物活性分子。
目前1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮的典型合成方法主要包括分子内的付氏反应，分子内的Dickmann缩合和分子内的锂-酰基化反应。(a) E. D. Phillips, S. C. Hirst, M.W. D.Perry, J. Withnall, J. Org. Chem., 2003, 68, 8700; (b) M. S. Allen, P.Skolnick, J. M. Cook, J. Med. Chem., 1992, 35, 368;(c)Y. Yuan, S. A. Zaidi,D. L. Stevens, K. L. Scoggins, P. D. Mosier, G. E. Kellogg, W. L. Dewey, D.E. Selley, Y. Zhang, Bioorg. Med. Chem.,2015, 23, 1701; (d) A. Bourry, R.Akue-Gedu, J.-P. Henichart, G. Sanz, B. Rigo, Tetrahedron Lett.,2004, 45,2097; (e) R. M. Williams, P. P. Ehrlich, W. Zhai, J. Hendrix, J. Org. Chem.,1987, 52, 2615; (f) L. L. Martin, S. J. Scott, M. N. Agnew, L. L. Setescak,J. Org. Chem., 1986, 51, 3697; (g) G. Grethe, H. L. Lee, M. Uskoković, A.Brossi, J. Org. Chem.,1968, 33, 491; (h) F. Lieby-Muller, F. Marion, P.Schmitt, J. -P. Annereau, A. Kruczynski,N. Guilbaud, C. Bailly, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25, 184; (i) H. Faltz, C. Bender, B. M. Woehrl, K. Vogel-Bachmayr, U. Huebscher, K. Ramadan, J. Liebscher, Eur. J. Org. Chem.,2004,3484; (j) J. Ruiz, N. Sotomayor, E. Lete, Org. Lett., 2003, 5, 1115; (k) H.Faltz, A. Radspieler, J. Liebscher, Synlett, 1997, 1071.尽管这些策略能够提供有效的合成1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮方法，但是这些策略存在反应条件苛刻，原子经济性较差，反应底物范围普适性不强等缺点，在一定程度上限制了这些策略的应用。串联反应是高效的，原子经济性的环化反应的杰出代表，然而文献中关于应用串联环化反应构筑1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮的方法非常稀少，(a) K. R. Prasad, C. Nagaraju, Org. Lett.,2013, 15, 2778; (b) L. Wei, J. Zhang, Chem. Commun., 2012, 48, 2636. 发展高效的，绿色的，条件温和的1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮合成方法仍是一个值得深入研究的课题。
从含缺电子烯烃氮丙啶出发，我们选用合适的催化剂，二甲亚砜为氧化剂，首先发生二氧亚砜对氮丙啶的氧化开环，继而发生对缺电子烯烃的氮杂迈克尔加成反应，高效地给出一系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮产物。这一方法成键效率高，原子经济性好，反应条件温和，仅需使用催化量的催化剂，具有很好的工业化前景。
发明内容
为了解决上述问题，本发明首次开发了催化剂催化下含缺电子烯烃氮丙啶与二甲亚砜的串联氧化开环/氮杂迈克尔加成反应过程，即通过这一新方法可一步高效、高原子经济性合成1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物，反应条件温和，仅催化量的催化剂被使用，具备潜在的工业开发前景。
为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容：
一种如式（Ⅲ）所示的系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮，其结构如下：
式（Ⅲ）中，苯环上的R1为氢、 C1-C5的烷基或卤素，所述卤素是F、Cl、Br或I；
R2取代基为C1-C5的烷基或苄基；
R3取代基为C1-C5的烷基或芳基；
R4取代基为对甲苯磺酰基，对溴磺酰基，对硝基磺酰基或甲磺酰基；其系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮指的是：
（1）2-(4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基丙二酸二甲酯；
（2）2-(6-氟-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-丙二酸二甲酯：
（3）2-(6-甲基-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯：
（4）2-(7-氟-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯：
（5）2-(7-氯-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯：
（6）2-(8-氟-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯：
（7）2-(2-((4-溴苯基)磺酰基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯：
（8）2-(2-((4-硝基苯基)磺酰基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯。
本发明进一步公开了如式（Ⅲ）所示的1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮的合成方法，其特征在于：
在无需惰性气体保护的室温条件下，反应体系中加入含缺电子烯烃氮丙啶（Ⅰ）（合成方法参照S. Xing, J. Ren, K. Wang, H. Cui, T. Xia, M. Zhang, D. Wang, Adv.Synth. Catal., 2016, 358, 3093.），二甲基亚砜，催化剂，加热到60℃~100℃，最优选为70℃。10~20个小时，TLC跟踪监测反应结束后，后处理得到多官能团四氢异喹啉酮；所述的后处理指的是：反应结束后提纯，冷却至室温，加入适量的水搅拌，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，有机相用卤水洗，无水硫酸钠干燥，然后水泵减压，旋转蒸发除去溶剂，残余物湿法上样，经硅胶柱分离，淋洗剂选取乙酸乙酯：石油醚=1:5，洗脱液除去溶剂所得即为式（Ⅲ）所示的1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮：
式（Ⅰ）中，苯环上的氢被R1取代或不被取代，R1为C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、硝基胡卤素，所述卤素可以是F、Cl、Br或I；
式（Ⅰ）中，酯基上R2取代基为C1-C5的烷基或苄基；
式（Ⅰ）中，氮丙啶上R3取代基为C1-C5的烷基或芳基；
式（Ⅰ）中，氮丙啶上R4取代基为对甲苯磺酰基，对溴磺酰基，对硝基磺酰基或甲磺酰基；
式（Ⅲ）中：
R1取代或不被取代，R1为C1-C5的烷基或卤素，所述卤素可以是F、Cl、Br或I；
R2取代基为C1-C5的烷基或苄基；
R3 取代基为C1-C5的烷基或芳基；
R4取代基为对甲苯磺酰基，对溴磺酰基，对硝基磺酰基或甲磺酰基。
反应体系中催化剂的用量以含缺电子烯烃氮丙啶（Ⅰ）的量计算，为10%～30%，优选为20%。
反应体系中溶剂用量以含缺电子烯烃氮丙啶（Ⅰ）的量计算为15-35ml/mmol；优选15-25ml/mmol。
所述催化剂为三氟甲磺酸钪，三氟甲磺酸铜，三氟甲磺酸铟，三氟甲磺酸银，四氯化锡或三氟化硼乙；优选的催化剂为三氟甲磺酸银。
本发明合成的典型化合物如下：
（1）2-(4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯；
（2）2-(6-氟-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯：
（3）2-(6-甲基-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯：
（4）2-(7-氟-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯：
（5）2-(7-氯-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯：
（6）2-(8-氟-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯：
（7）2-(2-((4-溴苯基)磺酰基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯：
（8）2-(2-((4-硝基苯基)磺酰基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯：
本发明通过含缺电子烯烃氮丙啶与二甲亚砜的串联环化反应制备官能团化1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮，其反应方程式如下：
本发明以TLC监测反应进程，TLC的展开剂配比为乙酸乙酯：石油醚=1:5的混合溶剂。通常反应时间为10到20小时之间，最优选为18小时。
本发明推荐实践步骤：无需惰性气体保护，室温下，反应体系中依次加入式（Ⅱ）所述的二甲基亚砜，式（Ⅰ）所述的带缺电子烯烃氮丙啶，20mol%三氟甲磺酸银，加热至70℃，18个小时，TLC跟踪监测反应结束。
本发明所述反应后处理方法为：反应结束后，冷却至室温，加入适量的水，搅拌，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相。有机相用卤水洗，无水硫酸钠干燥。然后水泵减压，旋转蒸发除去溶剂，残余物湿法上样，经硅胶柱分离，淋洗剂选取乙酸乙酯：石油醚=1:5，洗脱液除去溶剂所得即为式（Ⅲ）所示的1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮。
本发明进一步公开了系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮在制备作为缓解疼痛药物中间体方面的应用；实验结果显示：本发明公开的（1）-（8）典型化合物能够有效作用于电压门控钠通道蛋白，pIC50=可以达到10.8-20.5，提示这类1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物可以成为潜在的缓解疼痛药物的重要中间体。
本发明提供了一种高效地制备式（Ⅲ）所示的1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮的方法。以式（Ⅰ）所述的含缺电子烯烃氮丙啶和式（Ⅱ）所述的二甲亚砜为原料，在路易斯酸催化剂催化下，通过氧化氮丙啶开环/氮杂迈克尔加成过程合成了一系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物。
本发明公开的1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物的合成新方法与已有经典的合成方法相比所具有的积极效果在于：
（1）原料易得，成本低，绿色环保，催化剂廉价易得，仅催化量的催化剂被使用；
（2）方法简单，操作简便，一部反映高效的形成两个单键；成键效率高，原子利用率好；
（3）反应条件温和，反应温度为60~80 oC，反应时间为10到20小时之间无需惰性气体保护；
（4）该方法普适性好，不同取代效应的底物均可通过该方法合成1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮。
具体实施方式
下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用催化剂原料及试剂均有市售；另外：
2-(2-(1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基)苯亚甲基)丙二酸二甲酯；
2-(4-氟-2-(1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基)苯亚甲基)丙二酸二甲酯；
2-(4-甲基-2-(1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基)苯亚甲基)丙二酸二甲酯；
2-(5-氟-2-(1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基)苯亚甲基)丙二酸二甲酯；
2-(5-氯-2-(1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基)苯亚甲基)丙二酸二甲酯；
2-(2-氟-6-(1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基)苯亚甲基)丙二酸二甲酯；
2-(2-(1-((4-溴苯基)磺酰基)氮丙啶-2-基)苯亚甲基)丙二酸二甲酯；
2-(2-(1-((4-硝基苯基)磺酰基)氮丙啶-2-基)苯亚甲基)丙二酸二甲酯；
合成方法参照：S. Xing, J. Ren, K. Wang, H. Cui, T. Xia, M. Zhang, D.Wang, Adv. Synth. Catal., 2016, 358, 3093.）进行制备。
实施例1：
反应无需惰性气体保护，室温下，将2-(2-(1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基)苯亚甲基)丙二酸二甲酯(80mg, 0.193mmol)溶于二甲亚砜(2mL)，继而加入三氟甲磺酸银(9.9mg, 0.039mmol, 0.2equiv)，反应用油浴加热到70 ℃，反应18小时。然后将反应混合物冷却到室温，倒入20mL水中，用10mL乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，有机相用20mL卤水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂。产物过硅胶柱纯化，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：5，得产物(71.4mg，产率86%)。
产物名称：2-(4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基丙二酸二甲酯；白色固体；熔点：140~143 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.1 Hz,1H), 7.44 – 7.39 (m, 1H), 7.39 – 7.32 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 20.1 Hz, 1H),4.30 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s,3H), 2.22 (s, 3H); HRMS (ESI) Calcd for C21H22NO7S (M+H)+: 432.1111; Found:432.1116; IR (neat): v= 539, 567, 672, 771, 944, 1024, 1089, 1167, 1247,1300, 1346, 1435, 1598, 1693, 1739, 1765, 2924, 2956, 3450 cm-1.
实施例2：
反应无需惰性气体保护，室温下，将2-(4-氟-2-(1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基)苯亚甲基)丙二酸二甲酯(80mg, 0.185mmol)溶于二甲亚砜(2mL)，继而加入三氟甲磺酸银（9.5mg, 0.037mmol, 0.2equiv），反应用油浴加热到70 ℃，反应18小时。然后将反应混合物冷却到室温，倒入20mL水中，用10mL乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，有机相用20mL卤水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂。产物过硅胶柱纯化，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：5，得产物(49.8 mg, 60%)。
产物名称：2-(6-氟-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-丙二酸二甲酯；黄色液体；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H),7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 – 7.22 (m, 1H), 7.13 (td, J = 8.3, 2.8 Hz,1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 20.2Hz, 1H), 4.30 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H),3.64 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); HRMS (ESI) Calcd for C21H21FNO7S (M+H)+: 450.1017;Found: 450.1021; IR(neat): v=544,586,668,723,1023, 1088, 1165, 1246, 1273,1352, 1435, 1492, 1601, 1699, 1731, 2955, 3447 cm-1.
实施例3：
反应无需惰性气体保护，室温下，将2-(4-甲基-2-(1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基)苯亚甲基)丙二酸二甲酯(80mg, 0.186mmol)溶于二甲亚砜（2 mL），继而加入三氟化硼乙醚（5.3mg, 0.037mmol, 0.2equiv），反应用油浴加热到70 ℃，反应10小时。然后将反应混合物冷却到室温，倒入20mL水中，用10mL乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，有机相用20mL卤水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂。产物过硅胶柱纯化，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：5，得产物(67.9 mg, 82%)。
产物名称：2-(6-甲基-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯；白色固体；熔点：108~111 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 – 7.33 (m,3H), 7.23 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.48(d, J = 20.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H),3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 191.50, 166.27, 143.71, 138.78, 135.33, 134.96, 134.83, 129.40,128.82, 127.67, 127.14, 127.05, 58.06, 55.09, 53.33, 52.87, 50.27, 21.29,20.87; HRMS (ESI) Calcd for C22H24NO7S (M+H)+: 446.1268; Found: 446.1265; IR(neat): v= 545, 613, 667, 728, 946, 1031, 1088, 1144, 1166, 1253, 1306, 1353,1435, 1611, 1687, 1739, 1764, 3456 cm-1.
实施例4：
反应无需惰性气体保护，室温下，将2-(5-氟-2-(1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基)苯亚甲基)丙二酸二甲酯(80mg, 0.185mmol)溶于二甲亚砜(2mL)，继而加入三氟甲磺酸镱（24.8mg, 0.04 mmol, 0.2equiv），反应用油浴加热到60 ℃，反应20小时。然后将反应混合物冷却到室温，倒入20mL水中，用10mL乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，有机相用20mL卤水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂。产物过硅胶柱纯化，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：5，得产物(53.5 mg，63%)。
产物名称: 2-(7-氟-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯；黄色液体；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H),7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.92 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 20.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.84 (s,3H), 3.66 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); HRMS (ESI) Calcd for C21H21FNO7S (M+H)+:450.1017; Found:450.1021; IR (neat): v= 554, 678, 728, 818, 916, 1020, 1090,1165, 1250, 1279, 1357,1437,1491,1606, 1697, 1739.6, 2957, 3451 cm-1.
实施例5：
反应无需惰性气体保护，室温下，将2-(5-氯-2-(1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基)苯亚甲基)丙二酸二甲酯(80mg, 0.178mmol)溶于二甲亚砜（2 mL），继而加入三氟甲磺酸银（9.1mg, 0.036mmol, 0.2equiv），反应用油浴加热到100 ℃，反应10小时。然后将反应混合物冷却到室温，倒入20mL水中，用10mL乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，有机相用20mL卤水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂。产物过硅胶柱纯化，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：5，得产物(48.9 mg，产率59%)。
产物名称: 2-(7-氯-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯；黄色液体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 3H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1Hz, 2H), 5.85 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J =20.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.26 (s,3H); HRMS (ESI) Calcd for C21H21ClNO7S (M+H)+: 466.0722; Found: 466.0723; IR(neat): v= 548, 671, 1027, 1088, 1165, 1279, 1358, 1437, 1594, 1739, 2957,3445 cm-1.
实施例6：
反应无需惰性气体保护，室温下，将2-(2-氟-6-(1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基)苯亚甲基)丙二酸二甲酯(80mg, 0.2 mmol)溶于二甲亚砜（2 mL），继而加入三氟甲磺酸银（9.5mg, 0.037mmol, 0.2equiv），反应用油浴加热到80 ℃，反应16小时。然后将反应混合物冷却到室温，倒入20mL水中，用10mL乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，有机相用20mL卤水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂。产物过硅胶柱纯化，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：5，得产物(45.9 mg，55%)。
产物名称: 2-(8-氟-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯；黄色液体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 – 7.40 (m, 3H), 7.26 – 7.20(m, 1H), 7.20 – 7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 8.2 Hz,1H), 4.52 (d, J = 20.1, 0.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J =8.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); HRMS (ESI) Calcd forC21H21FNO7S (M+H)+: 450.1017; Found:450.1020; IR (neat): v= 1032, 1160, 1260,1380, 1461, 1602, 1741, 2852, 2922, 2957, 3434 cm-1.
实施例7：
反应无需惰性气体保护，室温下2-(2-(1-((4-溴苯基)磺酰基)氮丙啶-2-基)苯亚甲基)丙二酸二甲酯(80mg, 0.167mmol)溶于二甲亚砜（2 mL），继而加入三氟甲磺酸银（8.6mg,, 0.033mmol, 0.2equiv），反应用油浴加热到70℃，反应20小时。然后将反应混合物冷却到室温，倒入20mL水中，用10mL乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，有机相用20mL卤水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂。产物过硅胶柱纯化，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：5，得产物(64.6 mg,78%)。
产物名称: 2-(2-((4-溴苯基)磺酰基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯；白色固体；熔点：129~133℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (dd, J = 7.8,1.1 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.39 – 7.33 (m, 3H), 7.32 – 7.25(m, 3H), 5.91 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 20.2, 0.9 Hz, 1H), 4.34 (d,J = 20.1 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (s, 3H); HRMS(ESI) Calcd for C20H19BrNO7S (M+H)+: 496.0060; Found: 496.0064; IR (neat): v=552, 593, 641, 747, 1089, 1169, 1207, 1247, 1349, 1436, 1574, 1635, 1695,1738, 2958, 3461 cm-1.
实施例8：
反应无需惰性气体保护，室温下，将2-(2-(1-((4-硝基苯基)磺酰基)氮丙啶-2-基)苯亚甲基)丙二酸二甲酯 (80mg, 0.2 mmol)溶于二甲亚砜（2 mL），继而加入三氟甲磺酸镱（22.3mg, 0.036 mmol, 0.2equiv），反应用油浴加热到70℃，反应20小时。然后将反应混合物冷却到室温，倒入20mL水中，用10mL乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，有机相用20mL卤水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂。产物过硅胶柱纯化，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚=1：5，得产物(76.9 mg，93%)。
产物名称: 2-(2-((4-硝基苯基)磺酰基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯；白色固体；熔点：114~117℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 – 7.98 (m,2H), 7.73 – 7.69 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.6, 1.3Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 3.94 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3H); HRMS (ESI) Calcd for C20H19N2O9S(M+H)+: 463.0806; Found: 463.0808; IR (neat): v= 469, 547, 626, 647, 740,772, 1015, 1088, 1169, 1204, 1243, 1266, 1313, 1352, 1436, 1536, 1602, 1696,1735, 3462 cm-1.
实施例9
应用实例：
本发明所合成的典型化合物:
（1）2-(4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯
（3）2-(6-甲基-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯
（5）2-(7-氯-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯
与格式试剂反应可以转化为类似于WO 2009005459中报道的一类止痛活性的生物分子。
2-(4-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-4-羟基-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯的合成：
选取人类细胞进行电生理学实验，表明所合成的这类物质能够有效作用于电压门控钠通道蛋白，pIC50=20.5，是一种潜在的缓解疼痛的药物。
2-(4-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-4-羟基-6-甲基-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯的合成:
选取人类细胞进行电生理学实验，表明所合成的这类物质能够有效作用于电压门控钠通道蛋白，pIC50=15.2，是一种潜在的缓解疼痛的药物。
2-(4-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-7-氯-4-羟基-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯的合成：
选取人类细胞进行电生理学实验，表明所合成的这类物质能够有效作用于电压门控钠通道蛋白，pIC50=10.8，是一种潜在的缓解疼痛的药物。
本发明所合成的典型化合物：
（1）2-(4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯；
（3）2-(6-甲基-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯；
（5）2-(7-氯-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯，与格式试剂反应的反应步骤如下：
参考专利WO 2009005459,反应瓶中放置镁粉(86.4mg, 3.6 mmol)，氮气保护条件下，室温向反应瓶滴入2-溴-4-叔丁基-1-甲氧基苯（290 mg, 1.2 mmol）溶于无水四氢呋喃（15 mL）的溶液。滴毕，缓慢升温到40℃ , 搅拌30分钟。恢复至室温，再搅拌1个小时，然后冷却至0 ℃，缓慢滴加溶于四氢呋喃（5 mL）的1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物（1mmol）溶液。滴毕，反应1小时，反应小心的用水淬灭，用乙醚萃取有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，残余物柱层析给出产物。
Claims (2)
1.一种系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物，所述化合物为
（1）2-(4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯；
（2）2-(6-氟-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯；
（3）2-(6-甲基-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯；
（4）2-(7-氟-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯；
（5）2-(7-氯-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯：
（6）2-(8-氟-4-氧代-2-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯；
（7）2-(2-((4-溴苯基)磺酰基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯；
（8）2-(2-((4-硝基苯基)磺酰基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)丙二酸二甲酯。
2.权利要求1所述的系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮在作为缓解疼痛药物中间体方面的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710545063.9A CN107382858B (zh) | 2017-07-06 | 2017-07-06 | 系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物及其合成方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710545063.9A CN107382858B (zh) | 2017-07-06 | 2017-07-06 | 系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物及其合成方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107382858A CN107382858A (zh) | 2017-11-24 |
| CN107382858B true CN107382858B (zh) | 2020-02-21 |
Family
ID=60334123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710545063.9A Expired - Fee Related CN107382858B (zh) | 2017-07-06 | 2017-07-06 | 系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物及其合成方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107382858B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114075130B (zh) * | 2020-08-10 | 2023-05-09 | 复旦大学 | 苯并氮杂环类化合物及其制备方法 |
| CN114057721A (zh) * | 2021-11-15 | 2022-02-18 | 天津师范大学 | 系列氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架化合物及其合成方法与应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009005459A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Astrazeneca Ab | Phenyl-1,2, 3,4-tetrahydroisoquinolinone derivatives and their use in the treatment of a pain disorder |
| CN106397317A (zh) * | 2016-09-26 | 2017-02-15 | 天津师范大学 | 1,2,3,4‑四氢喹啉化合物及其合成方法与应用 |
-
2017
- 2017-07-06 CN CN201710545063.9A patent/CN107382858B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009005459A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Astrazeneca Ab | Phenyl-1,2, 3,4-tetrahydroisoquinolinone derivatives and their use in the treatment of a pain disorder |
| CN106397317A (zh) * | 2016-09-26 | 2017-02-15 | 天津师范大学 | 1,2,3,4‑四氢喹啉化合物及其合成方法与应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Diastereoselective Synthesis of Substituted Tetrahydroisoquinolines and Isoindolines via a Silver(I) Triflate-Promoted Tandem Reaction;Siyang Xing et al.;《Adv. Synth. Catal.》;20160126;第358卷;532-538 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107382858A (zh) | 2017-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nikoofar et al. | A review on green Lewis acids: zirconium (IV) oxydichloride octahydrate (ZrOCl 2· 8H 2 O) and zirconium (IV) tetrachloride (ZrCl 4) in organic chemistry | |
| Myers et al. | A convergent synthetic route to (+)-dynemicin A and analogs of wide structural variability | |
| Brown et al. | A highly stereocontrolled, four-step synthesis of (.+-.)-lasubine II | |
| Liu et al. | Tunable synthesis of 3-hydroxylisoquinolin-1, 4-dione and isoquinolin-1-one enabled by copper-catalyzed radical 6-endo aza-cyclization of 2-alkynylbenzamide | |
| Kern et al. | Coinage Metals-Catalyzed Cascade Reactions of Aryl Alkynylaziridines: Silver (I)-Single vs Gold (I)-Double Cyclizations | |
| CN111423394B (zh) | 1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法 | |
| CN107382858B (zh) | 系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物及其合成方法与应用 | |
| CN102659494B (zh) | 3,3-二取代-2-氧化吲哚类化合物的不对称合成方法 | |
| Tiwari et al. | Recent advances in cascade reactions and their mechanistic insights: a concise strategy to synthesize complex natural products and organic scaffolds | |
| CN102153501B (zh) | 手性含氮杂环化合物、合成方法及用途 | |
| Khan et al. | Pyridine vs DABCO vs TBAB in Annulations of δ-Acetoxy Allenoates with Thioamides Leading to Dihydrothiophene, Thiopyran, and Thiazole Scaffolds | |
| Denmark et al. | Lewis acid-promoted conjugate addition of dienol silyl ethers to nitroalkenes: Synthesis of 3-substituted azepanes | |
| Hua et al. | Dilithium tetrachlorocuprate (II) catalyzed oxidative homocoupling of functionalized Grignard reagents | |
| Harikrishnan et al. | The cooperative effect of Lewis pairs in the Friedel–Crafts hydroxyalkylation reaction: a simple and effective route for the synthesis of (±)-carbinoxamine | |
| Song et al. | Ag-catalyzed acylation of N-heterocycles in aqueous solution | |
| Bergauer et al. | Diethoxymethyl protected pyrroles: synthesis and regioselective transformations | |
| CN109134342B (zh) | 一种3，4-二取代吡咯的制备方法 | |
| Zhang et al. | Protecting-group-free ortho-C–H borylation of anilines enabled by mesoionic carbene-Ir complex | |
| CN109320538B (zh) | 3-溴-5-芳基-2-（三甲基硅基）-1-（n,n-二甲基磺酰胺）吡咯合成方法 | |
| CN107235886B (zh) | 2，3-二氢吡咯环的合成方法 | |
| Zong et al. | Large-Scale Synthesis of 2-Chlorotetrahydroquinoline and 2-Chlorotetrahydroquinolin-8-one | |
| CN110511184B (zh) | 一种六并五并六芴类衍生物的合成方法 | |
| CN113845481B (zh) | 一种4,4-二甲基-4,5-二氢哒嗪-3-酮的合成方法 | |
| EP2639212B1 (en) | Enantioselective organic anhydride reactions | |
| Chang et al. | Synthesis of diarylcyclopropyl spirocyclic ketones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20200221 Termination date: 20200706 |