CN102153501B - 手性含氮杂环化合物、合成方法及用途 - Google Patents
手性含氮杂环化合物、合成方法及用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种手性含氮杂环化合物、合成方法和用途。该手性含氮杂环化合物可以是手性含氮杂环化合物，如手性吡咯烷化合物、手性哌啶化合物或手性吗啉化合物，系由手性磷酸或手性硫脲催化的环己二烯酮衍生物进行分子内氮杂Michael反应高效率高对映选择性地合成获得，可以用于制备生物碱(-)-Mesembrine。该方法反应条件温和，操作简便。另外，反应中无需加入任何金属盐类化合物，从而有利于潜在生物活性化合物的生产和处理。且反应的产率也较好(一般为73％-97％)，对映选择性高(一般为89％-99％)。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性含氮杂环化合物，具体地说可以是手性吡咯烷化合物、手性哌啶化合物或手性吗啉化合物，系由手性磷酸或手性硫脲催化的环己二烯酮衍生物进行分子内氮杂Michael反应高效率高对映选择性地合成手性吡咯烷化合物、哌啶化合物和吗啉化合物，其中手性吡咯烷化合物可以用于制备生物碱(-)-Mesembrine。
背景技术
近年来，有机小分子催化由于其合成容易，结构修饰方便，无重金属残留等优点在全世界范围内引起了学术界和工业界的广泛关注[(a)Seayad，J.；List，B.Org.Biomol.Chem.2005，3，719-724.(b)Dalko，P.I.；Moisan，L.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，5138-5175.]，其中由手性磷酸和手性硫脲作为催化剂来实现的不对称催化在近几年来更是取得了迅速的发展[(a)Akiyama，T.Chem.Rev.2007，107，5744.(b)Yu，X.；Wang，W.；Chem.Asian J.2008，3，516.(c)Adair，G.；Mukherjee，S.；List，B.Aldrichim.Acta 2008，41，31.(d)Terada，M.Synthesis2010，1929.(e)Takemoto，Y.Org.Biomol.Chem.，2005，3，4299.(f)Taylor，M.S.；Jacobsen，E.N.Angew.Chem.，Int.Ed.2006，45，1520.(g)Akiyama，T.；Itoh，J.；Fuchibe，K.Adv.Synth.Catal.2006，348，999.(h)Connon，S.J.Chem.Eur.J.2006，12，5418.(i)Doyle，A.G.；Jacobsen，E.N.Chem.Rev.2007，107，5713.(j)Connon，S.J.Chem.Commun.2008，2499.(k)Takemoto，Y.Chem.Pharm.Bull.2010，58，593.]。在这一领域中，我们发展了由手性磷酸和手性硫脲催化的环己二烯酮衍生物的分子内氮杂Michael反应，该反应可以高效率高对映选择性的合成手性环状氮杂化合物，如手性吡咯烷化合物、哌啶化合物和吗啉化合物。含氮化合物存在于大量的具有生物活性的天然产物和药物分子中[(a)Cordell，G.A.The alkaloid；Academic Press：New York，1998.Vol.51.(b)Pelmutter，P. Conjugate Addition Reactions in Organic Synthesis；Pergamon：Oxford，1992.(c)Kibayashi，C.Chem.Pharm.Bull.2005，53，1375.(d)Naito，T.Chem.Pharm.Bull.2008，56，1367.]。不对称氮杂Michael反应是构建这类手性含氮化合物最简单有效的方法，但是高效率的高对映选择性不对称氮杂Michael反应一直以来是这方面的重点和难点。另外，通过氮杂Michael反应实现去对称化来构建手性中心的方法还未见报道。我们利用手性磷酸和手性硫脲有机小分子催化剂，在数分钟到数十小时内催化分子内氮杂Michael反应，对合成手性吡咯烷化合物、哌啶化合物和吗啉化合物有着重要的意义。尤为重要的是，氮杂Michael产物如吡咯烷化合物通过进一步简单的转化，可以高效地合成生物碱(-)-Mesembrine。该类化合物是从Sceletium tortuosum分离得到的主要生物碱成分，具有显著的生理活性，如抑制血清素再摄入[Gericke，N.P.；VanWyk，B.-E.PCT Int.Appl.，WO 9746234CAN 128：80030，1997.]。由于其显著的生理活性，在过去的几十年里对于其不对称全合成进行了广泛的研究，合成该化合物最具挑战性的是如何构建空间拥挤的手性季碳中心，多数方法是利用手性辅基的策略来构建手性中心，而利用手性催化的方法则相对较少[For a review：(a)Zhao，Y.；Zhou，Y.；Du，F.；Liang，L.；Zhang，H.Chin.J.Org.Chem.2010，30，47.Forchiral auxiliary strategy：(b)Yamada，S.-I.Otani，G.Tetrahedron Lett.1971，16，1133.(c)Strauss，H.F.；Wiechers，A.Tetrahedron Lett.1979，20，4495.(d)Meyers，A.I.；Hanreich，R.；Wanner，K.T.J.Am.Chem.Soc.1985，107，7776.(e)Takano，S.；Samizu，K.；Ogasawara，K.Chem.Lett.1990，1239.(f)Yokomatsu，T.；Iwasawa，H.；Shibuya，S.Tetrahedron Lett.1992，33，6999.(g)Kosugi，H.；Miura，Y.；Kanna，H.；Uda，H.Tetrahedron：Asymmetry 1993，4，1409.(h)Denmark，S.E.；Marcin，L.R.J.Org.Chem.1997，62，1675.(i)Dalko，P.I.；Brun，V；Langlois，Y.TetrahedronLett.1998，39，8979.(j)Taber，D.F.；Neubert，T.D.J.Org.Chem.2001，66，143.(k)Paul，T.；Malachowski，W.P.；Lee，J.Org.Lett.2006，8，4007.(l)Saito，M.；Matsuo，J.-i.；Ishibashi，H.Tetrahedron 2007，63，4865.(m)Ilardi，E.A.；Isaacman，M.J.；Qin，Y.-c.；Shelly，S.A.；Zakarian，A.Tetrahedron 2009，65，3261.(n)Tuan，L.A.；Kim，G.Tetrahedron Lett.2010，51，2354.For asymmetric catalysis strategy：(o)Nemoto，H.；Tanabe，T.；Fukumoto，K.Tetrahedron Lett.1994，35，6499.(p) Nemoto，H.；Tanabe，T.；Fukumoto，K.J.Org.Chem.1995，60，6785.(q)Yoshimitsu，T.；Ogasawara，K.Heterocycles 1996，42，135.(r)Mori，M.；Kuroda，S.；Zhang，C.-S.；Sato，Y.J.Org.Chem.1997，62，3263.(s)Yamada，O.；Ogasawara，K.Tetrahedron Lett.1998，39，7747.(t)Taber，D.F.；He，Y.J.Org.Chem.2005，70，7711.]。本发明中，我们将不对称氮杂Michael反应运用到一些生物碱的合成中，简单高效地合成了天然生物碱(-)-Mesembrine。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性含氮杂环化合物，进一步可以分成手性吡咯烷化合物、手性哌啶化合物或手性吗啉化合物；
本发明的目的还提供一种有效的合成上述手性含氮杂环化合物的方法；
本发明的另一目的是提供一种上述手性含氮杂环化合物的用途，可以用于不对称合成生物碱(-)-Mesembrine。
本发明的一种手性上述手性含氮杂环化合物，具有如下结构式：
其中R1任意选自H或C1-C16的烷基；其中R2任意选自OH、OOH、C1-C16的烷氧基、C1-C4的酰胺基、C1-C4的烷酰氧基、C4-C10的含N，O或S的杂环基、芳基、R取代的芳基；所述的芳基是苯基或萘基；R为C1-C4的烷基、C1-C4的全氟烷基、卤素或C1-C4的烷氧基；其中X任意选自CH2、CH2CH2或OCH2；其中R3任意选自C1-C4的烷基、C1-C4的酰基、C1-C4的磺酰基或R取代苯磺酰基，R为C1-C4的烷基、C1-C4的全氟烷基、卤素或C1-C4的烷氧基。
本发明的上述手性含氮杂环化合物的合成方法，是以环己二烯酮衍生物为原料，在有机溶剂的存在下，以手性磷酸或手性硫脲为催化剂反应制得，可用如下反应式表示：
该反应的进一步的描述是在有机溶剂中和温度为-78℃至100℃，环己二烯酮衍生物为原料，以手性磷酸或手性硫脲为催化剂反应5分钟-96小时，所述的环己二烯酮衍生物和手性磷酸的摩尔比为1∶0.01-0.5，推荐反应的摩尔比为：环己二烯酮衍生物∶手性磷酸＝1∶0.05-0.2.推荐反应温度为：-60℃至25℃。催化剂的结构通式为(为任意光学纯的结构，不受图示所限)： 
R5任意选自S或O；、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12任意选自H、C1-C16的烷基、三芳基硅基、取代的芳基或未取代的芳基；所述的芳基为萘基、蒽基或菲基。
本发明方法中，所述水为蒸馏水。所述有机溶剂可以是极性或非极性溶剂，如苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环或乙腈等。
采用本发明方法所得产物可以经过重结晶，薄层层析，柱层析减压蒸馏等方法加以分离纯化。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂， 推荐溶剂可为二氯甲烷——正己烷，异丙醇——石油醚，乙酸乙酯——石油醚，乙酸乙酯——正己烷，异丙醇——乙酸乙酯——石油醚等混合溶剂。用薄层层析和柱层析方法，所用的展开剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可为异丙醇——石油醚，乙酸乙酯——石油醚，乙酸乙酯——正己烷，异丙醇——乙酸乙酯——石油醚等混合溶剂，其体积比可以分别是：极性溶剂∶非极性溶剂＝1∶0.1-500。例如：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶0.1-50，异丙醇∶石油醚＝1∶0.1-500。
本发明的手性含氮杂环化合物可以用于制备(-)-Mesembrine，其结构式如下：
进一步具体描述本发明的用途如下：如前所述的手性含氮杂环化合物经钯碳氢化反应1-72小时，还原剂还原，脱除氮保护基，氮甲基化和氧化，获得化合物(-)-Mesembrine。所述的手性吡咯烷化合物和钯碳摩尔比为1∶0.01-0.2；所述的还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙基硼氢化锂；所述的脱除氮保护基试剂为三氟乙酸、氢氧化钠、双(甲氧乙氧基)铝氢化钠、钠萘、钠液氨、锂液氨或溴化氢乙酸溶液。所述的氮甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、甲醛氰基硼氢化钠或氯甲酸乙酯四氢铝锂；所述的氧化试剂为二氧化锰、氯铬酸吡啶、氯重铬酸吡啶、戴斯-马丁(Dess-Martin)，斯文(Swern)或琼斯(Jones)氧化剂。尤其是X选自CH2的手性含氮杂环化合物。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：手性磷酸的制备
室温氩气保护下，在一干燥的反应管中将BINOL的衍生物(0.5mmol)溶于1mL干燥的吡啶中，在快速搅拌的条件下，将(1.0mmol)的三氯氧膦缓慢的滴加 到体系中，室温搅拌3个小时。1mL水缓慢的滴加到体系中，再在室温搅拌30分钟。加入二氯甲烷溶解，用1N盐酸水溶液(3×10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，残留物柱层析分离得产物。
(S)-3，3′-[3，5-二(三氟甲基)苯基]2-1，1′-联二萘酚磷酸(1a)
(S)-3，3′-[3，5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]2-1，1′-binaphthyl phosphate(1a)
白色固体，89％产率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，8H)，7.61-7.58(m，4H)，7.42-7.39(m，4H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ143.5(d，JP-C＝9.3Hz)，138.6，132.3，132.0，131.4，131.4(q，JC-F＝33.4Hz)，131.1(d，JP-C＝3.1Hz)，129.9，128.7，127.6，127.1，126.8，123.1(q，JC-F＝272.9Hz)，122.5(d，JP-C＝1.9Hz)，121.5. 31P NMR(189MHz，CDCl3)δ4.61.19F NMR(376MHz，CDCl3)δ96.3.IR 1620，1501，1474，1379，1325，1281，1246，1178，1140，1109，1084，1024，988，964，891，870，867cm-1。
实施例2：手性硫脲的制备
室温氩气保护下，在一干燥的反应管中将9-氨基辛可宁(2.93g，10mmol)溶于干燥四氢呋喃(30mL)中，在室温下加入3，5-双三氟甲基苯异硫氰酸酯(2.70g，10mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。反应过夜后，加压旋除溶剂，残余物经柱层析(EtOAc/MeOH/＝300/5)分离得催化剂硫脲。
1-(3，5-双三氟甲基苯基)3-(R)-4-喹啉-(2R，4S，5R)-5-乙烯基-2-奎宁甲基硫脲(2a)1-(3，5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-((R)-quinolin-4-yl((2R，4S，5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methyl)thiourea(2a)
白色固体，80％收率。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.77-0.85(m，2H)，1.12-1.20(m，1H)，1.43-1.51(m，3H)，2.25-2.28(m，1H)，2.89-2.99(m，3H)，3.11-3.24(m，3H)，5.08-5.14(m，2H)，5.80-5.92(m，1H)，6.12(d，J＝10.5Hz，1H)，7.52-7.54(m，2H)，7.59-7.63(m，1H)，7.68-7.73(m，1H)，7.96-7.98(m，1H)，8.04(s，2H)，8.56-8.58(m，1H)，8.74-8.65(m，1H)。
实施例3：手性硫脲催化的分子内氮杂Michael反应
方法A：氩气保护下，在一干燥的反应管中加入环己二烯酮衍生物(0.3mmol)，手性硫脲催化剂2a(8.5mg，5mol％)和二氯甲烷(3mL)。室温下反应至原料消失(TLC检测)。减压旋去溶剂，残留物经板层析分离得产物。
方法B：氩气保护下，在一干燥的反应管中加入环己二烯酮衍生物(0.3mmol)，手性硫脲催化剂2a(33.8mg，20mol％)，和二氯甲烷(0.6mL)。加热回流反应至原料消失(TLC检测)。减压旋去溶剂，残留物经板层析分离得产物。
(3aS，7aS)-3a-羟基-1-对甲基苯磺酰基-3，3a，7，7a-四氢-1H-吲哚-6(2H)-酮(P1)
(3aS，7aS)-3a-Hydroxy-1-tosyl-3，3a，7，7a-tetrahydro-1H-indol-6(2H)-one(P1)方法A。白色固体，94％产率yield，97％ee.[α]D 20＝+320°(c＝0.5，丙酮acetone)；Mp＝127.8-128.9℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.03(s，1H)，2.06-2.16(m，2H)，2.43(s，3H)，2.55(dd，J＝10.5，16.8Hz，1H)，3.04(dd，J＝6.3，16.8Hz，1H)，3.45-3.52(m，1H)，3.61-3.68(m，1H)，3.95(dd，J＝6.0，10.5Hz，1H)，5.97(d，J＝10.2Hz，1H)，6.69(d，J＝10.2Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，2H)，7.73(d，J＝7.8Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.5，36.0，44.4，47.1，66.3，76.2，127.5，129.0，129.7，133.7，143.9，148.4，196.7；IR(film)3358，1658，1341，1160，1144，1118，1088，1046，1030，892，743，718cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C15H17NO4S：307.0878.实测值：307.0876.手性测试条件：手性柱Daicel Chiralpak AD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(minor)＝10.81min，tR(major)＝24.55min.
(3aS，7aS)-3a-羟基-1-(甲基磺酰基)-3，3a，7，7a-四氢-1H-吲哚-6(2H)-酮(P2)
(3aS，7aS)-3a-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-3，3a，7，7a-tetrahydro-1H-indol-6(2H)-one(P2)
方法A。白色固体，26％yield，80％ee.[α]D 20＝+75.0°(c＝0.25，CH3OH)；Mp＝155.0-156.1℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.18-2.34(m，2H)，2.62-2.71(m，1H)，2.78-2.85(m，1H)，2.93(s，3H)，3.58-3.63(m，2H)，3.96(dd，J＝6.0，10.5Hz，1H)，5.98(d，J＝10.2Hz，1H)，6.88(d，J＝10.2Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ34.2，37.0，45.5，67.7，77.1，129.2，151.3，199.0；IR(film)3474，1673，1318，1287，1253，1195，1150，1103，1086，1052，1024，979，967，890，818，759cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C9H13NO4S：231.0565.实测值：231.0561.手性测试条件：Daicel Chiralpak AD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(minor)＝8.81min，tR(major)＝13.19min.
(3aS，7aS)-3a-羟基-1-(4-硝基苯磺酰基)-3，3a，7，7a-四氢-1H-吲哚-6(2H)-酮(P3)
(3aS，7aS)-3a-Hydroxy-1-(4-nitrophenylsulfonyl)-3，3a，7，7a-tetrahydro-1H-indol-6(2H)-one(P3)
非人非A。白色固体，75％yield，87％ee..[α]D 20＝+338°(c＝0.2，CH3OH)；Mp＝212.8-213.4℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.97-1.99(m，1H)，2.21-2.24(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.88-2.95(m，1H)，3.40-3.43(m，1H)，3.65-3.68(m，1H)，3.92-3.95(m，1H)，5.92(d，J＝10.2Hz，1H)，5.72(d，J＝10.2Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，2H)，8.40(d，J＝9.2Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ36.7，45.5，68.0，76.8，125.2，129.2，130.3，143.8，151.1，198.6；IR(film)3327，2472，1662，1532，1346，1300，1171，1145，1116，1105，1092，1051，1032，1007，988，892，738，683，628cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C14H14N2O6S：338.0573.实测值：338.0575.手性测试条件：Daicel Chiralpak AD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(minor)＝19.84min，tR(major)＝36.28min.
(3aS，7aS)-3a-甲氧基-1-对甲基苯磺酰基-3，3a，7，7a-四氢-1H-吲哚-6(2H)-酮(P4)
(3aS，7aS)-3a-methoxy-1-tosyl-3，3a，7，7a-tetrahydro-1H-indol-6(2H)-one(P4)方法A。黄色油状物，83％yield，94％ee.[α]D 20＝+320.0°(c＝0.5，acetone)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.08-2.16(m，2H)，2.44(s，3H)，2.60(dd，J＝10.5，16.5Hz，1H)，2.75(s，3H)，3.12(dd，J＝6.6，10.5Hz，1H)，3.38-3.47(m，1H)，3.66-3.71(m，1H)，4.10(dd，J＝6.6，10.5Hz，1H)，6.10(d，J＝10.5Hz，1H)，6.65(d，J＝10.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.75(d，J＝8.1Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.5，35.5，45.3，47.4，50.9，59.4，81.8，127.5，129.6，132.0，134.1，143.9，147.0，196.2；IR(film)2940，1683，1597，1443，1383，1159，1084，1068，1029，1015，927，730，708，660，612cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C16H19NO4S： 321.1035.实测值：321.1032.手性测试条件：Daicel Chiralcel OD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝19.87min，tR(minor)＝26.75min.
(3aS，7aS)-3a-乙氧基-1-对甲基苯磺酰基-3，3a，7，7a-四氢-1H-吲哚-6(2H)-酮(P5)
(3aS，7aS)-3a-ethoxy-1-tosyl-3，3a，7，7a-tetrahydro-1H-indol-6(2H)-one(P5)方法A。白色固体，89％yield，90％ee.[α]D 20＝+219.0°(c＝0.5，acetone)；Mp＝102.3-103.5℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.68(t，J＝6.9Hz，3H)，2.09-21.15(m，2H)，2.43(s，3H)，2.56-2.65(m，1H)，2.80-2.85(m，1H)，3.07-3.18(m，2H)，3.40-3.45(m，1H)，3.67-3.72(m，1H)，4.08(dd，J＝6.6，10.5Hz，1H)，6.07(d，J＝10.2Hz，1H)，6.66(d，J＝10.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.75(d，J＝8.1Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.9，21.4，35.5，45.5，47.5，58.8，60.1，81.3，127.5，129.6，131.4，134.1，143.7，147.5，196.4；IR(film)2926，1687，1595，1444，1330，1290，1196，1156，1086，1066，1034，1016，810，781，737，710，660cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C17H21NO4S：335.1191.实测值：335.1197.手性测试条件：Daicel Chiralcel OD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝18.44min，tR(minor)＝24.05min.
(3aS，7aS)-3a-(2-hydroxyethoxy)-1-tosyl-3，3a，7，7a-tetrahydro-1H-indol-6(2H)-one(P6)
(3aS，7aS)-3a-(2-羟基乙氧基)-1-对甲基苯磺酰基-3，3a，7，7a-四氢-1H-吲哚-6(2H)-酮(P6)
方法A。黄色油状物，88％yield，89％ee.[α]D 20＝+279.4°(c＝0.5，acetone)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.88(br，1H)，2.14-2.20(m，2H)，2.44(s，3H)，2.53-2.62 (m，1H)，2.96-3.12(m，2H)，3.19-3.32(m，3H)，3.44-3.47(m，1H)，3.63-3.66(m，1H)，4.12(dd，J＝6.6，10.8Hz，1H)，6.09(d，J＝10.5Hz，1H)，6.72(d，J＝10.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.4，34.9，45.1，47.3，60.9，61.2，64.8，81.5，127.5，129.6，131.4，134.2，144.0，146.5，196.0；IR(film)3527，2927，1682，1597，1383，1159，1087，1016，908，815，729，661cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C17H21NO5S：351.1140.实测值：351.1138.手性测试条件：Daicel Chiralpak AD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝20.32min，tR(minor)＝23.52min.
(3aS，7aS)-3a-(3-hydroxypropoxy)-1-tosyl-3，3a，7，7a-tetrahydro-1H-indol-6(2H)-one(P7)
(3aS，7aS)-3a-(2-羟基丙氧基)-1-对甲基苯磺酰基-3，3a，7，7a-四氢-1H-吲哚-6(2H)-酮(P7)
方法A。无色液体，80％yield，97％ee.[α]D 20＝+220.0°(c＝0.5，acetone).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.39(quintet，J＝6.0Hz，2H)，1.67(br，1H)，2.13-2.16(m，2H)，2.44(s，3H)，2.52-2.59(m，1H)，3.04-3.11(m，2H)，3.25-3.28(m，1H)，3.46-3.52(m，3H)，3.63-3.66(m，1H)，4.18(dd，J＝6.4，10.8Hz，1H)，6.10(d，J＝10.4Hz，1H)，6.70(d，J＝10.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ21.5，32.1，35.6，45.2，47.3，59.8，60.0，61.1，81.6，127.5，129.7，131.7，134.7，143.9，147.2，196.1；IR(film)3541，2951，1681，1597，1475，1444，1384，1340，1159，1086，1066，1032，1015，815，777，733，710，661cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C18H23NO5S：365.1297.实测值：365.1294.手性测试条件：Daicel Chiralpak AD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝19.65min，tR(minor)＝27.47min.
(3aS，7aS)-6-氧杂-1-对甲基苯磺酰基-2，3，3a，6，7，7a-六氢-1H-吲哚-3a-乙酸酯(P8)
(3aS，7aS)-6-oxo-1-tosyl-2，3，3a，6，7，7a-hexahydro-1H-indol-3a-yl acetate(P8)方法A。白色固体，75％yield，89％ee.[α]D 20＝+227.0°(c＝0.5，acetone)；Mp＝159.6-160.8℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(s，3H)，2.24-2.31(m，1H)，2.40-2.44(m，1H)，2.43(s，3H)，2.60(dd，J＝10.2，17.1Hz，1H)，3.18(dd，J＝7.5，17.1Hz，1H)，3.34-3.39(m，1H)，3.73-3.79(m，1H)，4.46(dd，J＝7.5，10.2Hz，1H)，6.03(d，J＝10.5Hz，1H)，6.81(d，J＝10.5Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ20.8，21.4，35.0，44.8，46.8，62.4，83.5，127.7，129.8，133.9，143.8，144.5，169.6，195.2；IR(film)3052，2959，2027，2854，2349，1740，1687，1346，1259，1233，1192，1158，1088，1032，817，745，663cm-1；HRMS(MALDI)：高分辨质谱计算值C17H19NO5SNa：372.0876.实测值：372.0880.手性测试条件：Daicel Chiralcel OD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(minor)＝26.30min，tR(major)＝29.43min.
N-((3aS，7aS)-6-氧杂-1-对甲基苯磺酰基-2，3，3a，6，7，7a-六氢-1H-吲哚-3a-乙酰胺(P9)
N-((3aS，7aS)-6-oxo-1-tosyl-2，3，3a，6，7，7a-hexahydro-1H-indol-3a-yl)acetamide(P9)
方法A。白色固体，70％yield，99％ee.[α]D 20＝+320.0°(c＝0.5，CH3OH)；Mp＝245.3-246.5℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.42(s，3H)，2.10-2.11(m，1H)，2.30-2.34(m，1H)，2.43(s，3H)，2.79(dd，J＝9.9，16.5Hz，1H)，2.93(dd，J＝6.3，16.5Hz，1H)，3.40-3.43(m，1H)，3.66-3.72(m，1H)，4.55(dd，J＝6.3，9.9Hz，1H)，5.95(d，J＝10.2Hz，1H)，6.60(d，J＝10.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ21.4，22.8，35.5，45.3，47.9，61.6， 63.4，128.8，129.6，131.1，135.4，145.4，150.9，173.5，198.7；IR(film)3360，1666，1593，1536，1335，1288，1269，1148，1095，1026，1011，931，901，846，822，796，656cm-1；HRMS(ESI)：高分辨质谱计算值C17H21N2O4S：349.1217.实测值：349.1218.手性测试条件：Daicel Chiralpak OJ-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝24.08min，tR(minor)＝50.55min.
(3aR，7aS)-3a-(3，4-甲氧基苯基)-1-对甲基苯磺酰基-3，3a，7，7a-四氢-1H-吲哚-6(2H)-酮(P10)
(3aR，7aS)-3a-(3，4-dimethoxyphenyl)-1-tosyl-3，3a，7，7a-tetrahydro-1H-indol-6(2H)-one(P10)
方法A。无色液体，91％yield，97％ee.[α]D 20＝+190.3°(c＝0.6，acetone)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.92-1.98(m，1H)，2.11-2.19(m，1H)，2.44(s，3H)，2.63(dd，J＝3.6，16.8Hz，1H)，3.10(dd，J＝3.6，16.8Hz，1H)，3.31-3.40(m，1H)，3.72-3.77(m，1H)，3.77(s，3H)，3.86(s，3H)，3.86-4.09(m，1H)，6.25(d，J＝10.2Hz，1H)，6.51(d，J＝2.1Hz，1H)，6.62(d，J＝10.2Hz，1H)，6.67-6.79(m，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.5，36.9，39.3，48.0，51.3，55.8，55.9，65.9，109.2，111.2，119.0，127.4，129.7，130.4，131.0，134.8，143.8，148.7，149.3，149.8，196.5；IR(film)2962，1685，1596，1517，1463，1412，1334，1258，1158，1097，1023，934，847，805，728，658cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C23H25NO5S：427.1453.实测值：427.1458.手性测试条件：DaicelChiralcel AD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝26.65min，tR(minor)＝33.64min.
(4aS，8aS)-8a-苯基-4-对甲基苯磺酰基-3，4，4a，5-四氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6(8aH)-酮(P11)
(4aS，8aS)8a-Phenyl-4-tosyl-3，4，4a，5-tetrahydro-2H-benzo[b][1，4]oxazin-6(8aH)-one(P11)
方法B。白色半固体，82％yield，97％ee.[α]D 20＝+142.0°(c＝0.5，acetone)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.32(dd，J＝4.2，15.3Hz，1H)，2.43(s，3H)，3.07-3.25(m，2H)，3.33-3.38(m，1H)，3.65-3.73(m，2H)，5.12(dd，J＝4.2，13.2Hz，1H)，5.97(d，J＝10.2Hz，1H)，6.66(d，J＝10.2Hz，1H)，7.36-7.49(m，5H)，7.62-7.64(m，4H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ21.5，35.7，39.0，50.6，60.0，74.5，127.0，127.1，128.3，128.4，129.2，130.0，136.2，139.0，144.1，150.3，197.2；IR(film)3057，30292866，1683，1313，1303，1277，1263，1101，1089，1079，971，953，908，853，812，772，759，697，671，634，619cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C21H21NO4S：383.1191.实测值：383.1195.手性测试条件：Daicel Chiralpak AD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝18.57min，tR(minor)＝23.38min
(4aS，8aS)-8a-邻甲苯基-4-对甲基苯磺酰基-3，4，4a，5-四氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6(8aH)-酮(P12)
(4aS，8aS)-8a-o-Tolyl-4-tosyl-3，4，4a，5-tetrahydro-2H-benzo[b][1，4]oxazin-6(8aH)-one(P12)
方法B。白色固体，76％yield，95％ee.[α]D 20＝+187.7°(c＝0.5，acetone)；Mp＝167.5-168.4℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.31(dd，J＝4.2，15.6Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.50(s，3H)，3.14-3.33(m，3H)，3.49-3.58(m，1H)，3.73(dd，J＝3.3，11.4Hz，1H)，5.12-5.23(m，1H)，6.02(d，J＝10.2Hz，1H)，6.85(d，J＝10.2Hz，1H)，7.28-7.33(m，5H)，7.66-7.71(m，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.5，21.7，35.7，38.9，51.7，59.7，75.8，126.6，127.3，128.6，128.8，129.6，130.0，133.5，135.7，136.0，137.1，144.2，148.6，197.3；IR(film)2960，2921，2861，1689，1380，1337，1327，1155， 1114，1087，1070，1041，977，964，949，908，855，813，766，657，625cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C22H23NO4S：397.1348.实测值：397.1354.手性测试条件：Daicel Chiralpak IC(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(minor)＝94.27min，tR(major)＝114.81min.
(4aS，8aS)-8a-间甲苯基-4-对甲基苯磺酰基-3，4，4a，5-四氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6(8aH)-酮(P13)
(4aS，8aS)-8a-m-tolyl-4-tosyl-3，4，4a，5-tetrahydro-2H-benzo[b][1，4loxazin-6(8aH)-one(P13)
方法B。白色固体，79％yield，98％ee.[α]D 20＝+141.4°(c＝0.5，acetone)；Mp＝147.6-148.8℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30-2.37(m，1H)，2.40(s，3H)，2.43(s，3H)，3.08-3.26(m，2H)，3.31-3.36(m，1H)，3.70-3.72(m，2H)，5.10(dd，J＝4.2，12.0Hz，1H)，5.96(d，J＝10.2Hz，1H)，6.65(d，J＝10.2Hz，1H)，7.18(d，J＝6.9Hz，1H)，7.29-7.43(m，5H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.5，21.6，35.8，39.0，50.7，60.1，74.5，124.0，127.2，127.6，128.3，129.1，129.2，130.0，136.3，138.9，139.0，144.0，150.4，197.4；IR(film)2960，2926，2851，1687，1607，1449，1319，1291，1260，1188，1157，1105，1088，1077，1050，1016，976，787，772，703，687cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C22H23NO4S：397.1348.实测值：397.1347.手性测试条件：Daicel Chiralpak AD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，0.3mL/min-1，λ＝214nm，tR(major)＝60.24min，tR(minor)＝63.35min.
(4aS，8aS)-8a-对甲苯基-4-对甲基苯磺酰基-3，4，4a，5-四氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6(8aH)-酮(P14)
(4aS，8aS)-8a-p-tolyl-4-tosyl-3，4，4a，5-tetrahydro-2H-benzo[b][1，4]oxazin-6(8aH)- one(P14)
方法B。白色固体，96％yield，96％ee.[α]D 20＝+190.0°(c＝0.5，acetone)；Mp＝151.2-152.1℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30(dd，J＝3.9，15.6Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.43(s，3H)，3.06-3.23(m，2H)，3.33-3.37(m，1H)，3.68-3.71(m，2H)，5.08(dd，J＝4.2，12.3Hz，1H)，5.94(d，J＝9.9Hz，1H)，6.64(d，J＝9.9Hz，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，6.63(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.0，21.5，35.7，39.0，50.6，59.9，74.4，126.9，127.1，128.1，129.9，130.0，135.8，136.3，138.2，144.0，150.4，197.3；IR(film)2910，2864，1693，1379，1327，1265，1151，1106，1093，1074，992，972，917，821，810，798，764，706，659cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C22H23NO4S：397.1348.实测值：397.1352.手性测试条件：DaicelChiralpak AD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝13.54min，tR(minor)＝31.06min.
(4aS，8aS)-8a-对氟苯基-4-对甲基苯磺酰基-3，4，4a，5-四氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6(8aH)-酮(P15)
(4aS，8aS)-8a-(4-Fluorophenyl)-4-tosyl-3，4，4a，5-tetrahydro-2H-benzo[b][1，4]oxazin-6(8aH)-one(P15)
方法B。白色固体，97％yield，98％ee.[α]D 20＝+134.5°(c＝0.5，acetone)；Mp＝73.4-74.6℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.28(dd，J＝4.2，15.6Hz，1H)，2.44(s，3H)，3.04-3.23(m，2H)，3.38-3.43(m，1H)，3.62-3.74(m，2H)，5.06(dd，J＝4.2，12.6Hz，1H)，5.97(d，J＝10.2Hz，1H)，6.62(d，J＝10.2Hz，1H)，7.11-7.27(m，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.59-7.65(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.5，35.6，39.0，50.7，60.0，74.2，116.2(d，J＝20.9Hz)，127.1，128.5，129.0(d，J＝8.6Hz)，130.1，134.7(d，J＝3.1Hz)，136.2，144.2，150.0，162.5(d，J＝247.1Hz)，197.0；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-113.59；IR(film)2963，2925，2873，1687，1599，1508，1337，1262，1224，1156，1101，1086，1045，1016，962，910，858，835，679，653cm-1；HRMS (EI)：高分辨质谱计算值C21H20NO4FS：401.1097.实测值：401.1102.手性测试条件：Daicel Chiralpak AD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝16.03min，tR(minor)＝22.72min.
(4aS，8aS)-8a-对氯苯基-4-对甲基苯磺酰基-3，4，4a，5-四氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6(8aH)-酮(P16)
(4aS，8aS)-8a-(4-Chlorophenyl)-4-tosyl-3，4，4a，5-tetrahydro-2H-benzo[b][1，4]oxazin-6(8aH)-one(P16)
方法B。白色固体，96％yield，96％ee.[α]D 20＝+162.6°(c＝0.5，acetone)；Mp＝207.6-208.4℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.28(dd，J＝4.2，15.3Hz，1H)，2.45(s，3H)，3.04-3.24(m，2H)，3.39-3.44(m，1H)，3.65-3.75(m，2H)，5.04(dd，J＝4.2，12.6Hz，1H)，5.97(d，J＝10.2Hz，1H)，6.58(d，J＝10.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ21.6，35.6，38.9，50.7，60.1，74.2，127.0，128.5，128.7，129.5，130.1，134.4，136.2，137.6，144.3，149.7，197.0；IR(film)2911，2865，1692，1487，1456，1378，1327，1299，1265，1249，1153，1107，1092，1072，1046，1010，991，971，915，738，708cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C21H20NO4SCl：417.0802.实测值：417.0799.手性测试条件：Daicel Chiralpak AD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝18.00min，tR(minor)＝30.87min
(4aS，8aS)-8a-对溴苯基-4-对甲基苯磺酰基-3，4，4a，5-四氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪 -6(8aH)-酮(P17)
(4aS，8aS)-8a-(4-Bromophenyl)-4-tosyl-3，4，4a，5-tetrahydro-2H-benzo[b][1，4]oxazin-6(8aH)-one(P17)
方法B。白色固体，84％yield，93％ee.[α]D 20＝+140.6°(c＝0.5，acetone)；Mp＝233.1-234.3℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.28(dd，J＝3.9，15.6Hz，1H)，2.45(s，3H)，3.04-3.22(m，2H)，3.39-3.44(m，1H)，3.61-3.76(m，2H)，5.03(dd，J＝4.2，12.3Hz，1H)，5.97(d，J＝10.2Hz，1H)，6.58(d，J＝10.2Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56-7.64(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.5，35.5，38.9，50.6，60.1，74.3，122.6，127.0，128.7，128.8，130.1，132.4，136.2，138.1，144.2，149.6，197.0；IR(film)3058，2948，2912，2865，1691，1378，1327，1299，1267，1250，1153，1108，1092，1073，1046，990，823，651，cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C21H20NO4SBr：461.0296.实测值：461.0297.手性测试条件：DaicelChiralpak AD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝18.13min，tR(minor)＝31.64min.
(4aS，8aS)-8a-甲基-4-对甲基苯磺酰基-3，4，4a，5-四氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6(8aH)-酮(P18)
(4aS，8aR)-8a-methyl-4-tosyl-3，4，4a，5-tetrahydro-2H-benzo[b][1，4]oxazin-6(8aH)-one(P18)
方法B。白色固体，96％yield，97％ee.[α]D 20＝+49.0°(c＝0.5，acetone)；Mp＝171.6-172.4℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.56(s，3H)，2.05-2.11(m，1H)，2.45(s，3H)，2.84-2.93(m，1H)，3.13-3.10(m，1H)，3.62-3.76(m，2H)，3.91-3.99(m，1H)，4.07-4.13(m，1H)，6.02(d，J＝10.2Hz，1H)，6.66(d，J＝10.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.2，21.5，35.3，38.8，53.8，59.5，69.3，126.8，129.4，130.1，137.0，144.0，149.4，197.5；IR(film)2924，2854，1680，1368，1275，1153，1119，1009，880，848，824，802，790，769，708，662cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C16H19NO4S：321.1035.实测值：321.1036. 手性测试条件：Daicel Chiralcel OD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝12.44min，tR(minor)＝17.29min.
(4aS，8aS)-8a-乙基-4-对甲基苯磺酰基-3，4，4a，5-四氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6(8aH)-酮(P19)
(4aS，8aS)-8a-Ethyl-4-tosyl-3，4，4a，5-tetrahydro-2H-benzo[b][1，4]oxazin-6(8aH)-one(P19)
方法B。黄色油状物，97％yield，97％ee.[α]D 20＝+58.6°(c＝0.5，acetone)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，J＝7.5Hz，3H)，1.91(q，J＝7.5Hz，2H)，2.01-2.08(m，1H)，2.41(s，3H)，2.84-2.93(m，1H)，3.07-3.13(m，1H)，3.58-3.70(m，2H)，3.81-3.86(m，1H)，4.14(dd，J＝4.2，12.6Hz，1H)，6.03(d，J＝10.2Hz，1H)，6.68(d，J＝10.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ7.04，21.5，24.7，35.2，38.4，51.6，59.4，71.6，126.7，130.0，130.4，136.9，143.9，147.7，197.6；IR(film)2970，2937，2880，1686，1456，1337，1273，1154，1119，1081，1030，975，948，922，815，766，690cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C17H21NO4S：335.1191.实测值：335.1195.手性测试条件：Daicel ChiralcelOD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝17.84min，tR(minor)＝24.73min.
(4aS，8aS)-8a-异丙基-4-对甲基苯磺酰基-3，4，4a，5-四氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6(8aH)-酮(P20)
(4aS，8aS)-8a-iso-Propyl-4-tosyl-3，4，4a，5-tetrahydro-2H-benzo[b][1，4]oxazin-6(8aH)-one(P20)
方法B。黄色油状物，73％yield，96％ee.[α]D 20＝+47.8°(c＝0.5，acetone)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(d，J＝6.9Hz，3H)，1.03(d，J＝6.9Hz，3H)，2.05 (dd，J＝4.8，15.3Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.83(heptet，J＝6.9Hz，1H)，2.89-2.98(m，1H)，3.14-3.19(m，1H)，3.64-3.71(m，2H)，3.83-3.89(m，1H)，4.39(dd，J＝4.5，12.9Hz，1H)，6.12(d，J＝10.2Hz，1H)，6.71(d，J＝10.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.5，17.6，21.5，25.7，35.4，38.3，50.4，59.2，73.8，126.8，130.1，131.6，137.0，144.0，145.2，197.7；IR(film)2964，2933，2878，1711，1686，1348，1336，1263，1155，1118，1091，1078，1050，1025，969，953，929，815，767，684，656，612cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C18H23NO4S：349.1348.实测值：349.1359.手性测试条件：Daicel Chiralcel OD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝8.84min，tR(minor)＝10.38min.
实施例4：(-)-Mesembrine的全合成
(3aS，7aS)-3a-(3，4-二甲氧基苯)-1-对甲基苯磺酰基-六氢-1H-吲哚-6(2H)-酮(3)(3aS，7aS)-3a-(3，4-Dimethoxyphenyl)-1-tosylhexahydro-1H-indol-6(2H)-one(3)在氩气保护下，向干燥反应管中依次加入P10(33.6mg，0.079mmol)，甲醇(2mL)，10％Pd/C(3.4mg)。经氢气置换三次，在1个大气压下室温反应至原料消失。经硅藻土过滤，并用甲醇洗涤，减压旋去溶剂，残留物经板层析(乙酸乙酯∶ 石油醚＝1∶2)纯化得产物3(30.7mg，91％yield，97％ee)。[α]D 20＝+71.6.0°(c＝0.5，acetone)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.06-2.21(m，6H)，2.40(s，3H)，2.93(d，J＝6.3Hz，2H)，3.31-3.35(m，1H)，3.54-3.56(m，1H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，4.30(t，J＝6.3Hz，1H)，6.56-6.66(m，3H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.61(d，J＝8.1Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.3，33.1，36.1，36.7，44.8，46.8，48.6，55.6，55.7，63.1，109.1，110.5，117.5，127.2，129.4，134.1，136.0，143.5，147.7，148.9，209.4；IR(film)2931，1715，1588，1514，1438，1329，1255，1149，1086，1024，882，809，794，704cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C23H27NO5S：429.1610.实测值：429.1615.手性测试条件：Daicel Chiralcel AD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝33.18min，tR(minor)＝40.49min.
(3aS，7aS)-3a-(3，4-二甲氧基苯)十氢-1H-吲哚-6-醇(4)(3aS，7aS)-3a-(3，4-Dimethoxyphenyl)octahydro-1H-indol-6-ol(4)在一干燥的反应管中加入化合物3(29.0mg，0.068mmol)和甲醇(4mL)。在0℃下加入硼氢化钠(5.2mg，0.136mmol)。反应0.5小时后，用水淬灭，乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。减压旋除溶剂，残留物经板层析(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)纯化得产物醇(25.4mg，88％yield)。
在一干燥的反应管中，氩气保护下，加入萘(64mg，0.50mmol)、钠(11mg，0.48mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(1mL)。在室温下反应3小时后，冷却至-78℃，向反应体系中滴加入醇(21mg，0.049mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(0.5mL)溶液，反应10分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液(0.5mL)淬灭反应，无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂，残留物经短板层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝3∶1∶0.5)纯化得产物4(12.1mg，89％yield)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34-1.35(m，1H)，1.68-2.29(m，7H)，3.04-3.19(m，2H)，3.74(s，1H)，3.82(s，3H)， 3.83(s，3H)，3.96(s，1H)，5.50(br，2H)，6.75-6.84(m，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ25.9，28.9，30.8，41.5，42.3，46.2，55.6，55.8，60.4，66.0，110.0，110.6，118.3，136.9，147.1，148.6；IR(film)2933，1669，1588，1518，1463，1409，1248，1148，1098，1024，921，853，805，765，730cm-1；HRMS(MALDI)：Exact mass calcd forC16H24NO3：278.1749.Found：278.1751.
(-)-Mesembrine在一干燥的反应管中，加入4(12.1mg，0.044mmol)和甲醇(1mL)，搅拌溶解。在室温下依次加入37％aqueousHCHO(13ul，0.13mmol)，氯化锌(3.5mg，0.026mmol)和氰基硼氢化钠(4mg，0.063mmol)。在室温下反应10分钟后，加入0.1N氢氧化钠(0.5mL).淬灭反应，减压旋除甲醇，残余物经乙醚萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。减压旋除溶剂，残留物经板层析(CH2Cl2/CH3OH＝6/1)得氮甲基化产物。
向上述氮甲基化产物加入丙酮(1mL)溶解，冷却至0℃，加入Jones试剂(13μL)。在室温下，反应10分钟后，用0.1N氢氧化钠(1mL)淬灭反应。混合物用乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。减压旋除溶剂，残留物经制备板(CH2Cl2/acetone＝2/1)分离得(-)-Mesembrine(5.4mg，98％ee，45％yield over two steps).[α]D 20＝-61.0°(c＝0.2，CH3OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.08-2.25(m，5H)，2.33(s，3H)，2.30-2.46(m，2H)，2.62(d，J＝3.3Hz，2H)，2.96-2.98(m，1H)，3.13-3.18(m，1H)，3.89(s，3H)，3.91(s，3H)，6.84-6.95(m，3H)； 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ35.2，36.1，38.7，40.0，40.5，47.4，54.8，55.8，55.9，70.3，109.6，110.7，117.8，139.9，147.3，148.8，211.5；IR(film)2929，1716，1588，1518，1453，1409，1252，1174，1146，1025，909，850，804，731cm-1；HRMS(MALDI)：高分辨质谱计算值C17H24NO3：290.1751.实测值：290.1756.手性测试条件：Daicel Chiralcel AS-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(minor)＝24.67min，tR(major)＝27.96min.
实施例5：手性吡咯烷化合物的转化
7-对甲苯磺酰基八氢-[1，4]双环氧乙烷[2，3-d]吲哚-9(5H)-酮(5)
7-Tosyloctahydro-[1，4]dioxino[2，3-d]indol-9(5H)-one(5)
在一干燥的反应管中，加入化合物P6(17.6mg，0.05mmol，89％ee)和二氯甲烷(1mL)搅拌溶解，加入p-TsOH(1mg，0.005mmol)。在室温下反应5分钟后，减压旋除溶剂，残留物经制备板(CH2Cl2/EtOH＝30/1)分离得化合物5。
白色固体，92％收率，89％ee.[α]D 20＝+79.0°(c＝0.5，acetone)；熔点162.2-163.1℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.86-1.92(m，1H)，2.14-2.24(m，1H)，2.43(s，3H)，2.43-2.51(m，1H)，2.61-2.67(m，2H)，3.03-3.13(m，2H)，3.20-3.29(m，1H)，3.34-3.43(m，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.62-3.70(m，2H)，3.86-3.88(m，1H)，4.15-4.20(m，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.5，33.4，43.2，46.1，46.7，58.1，60.3，66.6，75.2，80.4，127.6，129.6，134.2，143.7，204.6；IR(film)2956，1718，1596，1446，1337，1304，1189，1104，1086，1040，1025，997，972，905，813，723，707，662cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C17H21NO5S：351.1140.实测值：351.1146.手性测试条件：Daicel Chiralpak AD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝22.15min，tR(minor)＝27.05min
6-氧杂-1-对甲苯磺酰基-2，3，3a，6，7，7a-六氢-1H-吲哚-3a-4-溴苯甲酸酯(6)
6-Oxo-1-tosyl-2，3，3a，6，7，7a-hexahydro-1H-indol-3a-yl 4-bromobenzoate(6)
在一干燥的反应管中，加入化合物P1(20mg，0.065mmol，97％ee)和对溴苯甲酰氯(38mg，0.174mmol)和二氯甲烷(1mL)，搅拌溶解。依次加入DMAP(1.5mg，0.013mmol)和三乙胺(18mg，0.18mmol)，在室温下反应5小时后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。减压旋除溶剂，残留物经柱层析(PE/EtOAc＝2/1)分离得化合物6。
白色固体，26％收率，98％ee(＞99％ee after one recrystallization).[α]D 20＝+138.0°(c＝0.5，acetone)；熔点245.6-246.7℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.01(s，3H)，2.37-2.44(m，1H)，2.50-2.57(m，1H)，2.63-2.72(m，1H)，3.31(dd，J＝6.9，17.1Hz，1H)，3.40-3.49(m，1H)，3.86-3.92(m，1H)，4.75(dd，J＝7.5，10.2Hz，1H)，6.10(d，J＝10.2Hz，1H)，6.78(d，J＝10.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.1Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.3，35.7，45.5，47.0，62.2，84.3，127.2，127.7，128.8，129.6，129.8，130.8，131.6，133.4，143.7，144.6，164.0，195.1；IR(film)2961，2923，2853，1709，1680，1586，1388，1340，1283，1258，1160，1090，1048，1033，1008，938，854，846，755，664cm-1；HRMS(MALDI)：高分辨质谱计算值C22H20NO5SBrNa：512.0138.实测值：512.1023.手性测试条件：Daicel Chiralcel OD-H(25cm)，正己烷/异丙醇＝80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(major)＝32.00min，tR(minor)＝43.83min.
3a-羟基-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-6(2H)-酮(7)
3a-Hydroxy-1-tosylhexahydro-1H-indol-6(2H)-one(7)
在氩气保护下，向干燥反应管中依次加入P1(80mg，0.26mmol，97％ee)和甲醇(2mL)，10％Pd/C(4mg)。经氢气置换三次，在1个大气压下室温反应至原料消失。经硅藻土过滤，并用甲醇洗涤，减压旋去溶剂，残留物经板层析(CH2Cl2/EtOH＝30/1)纯化得产物7。
白色固体，95％收率，97％ee.[α]D 20＝+194.3°(c＝0.5，acetone)；熔点 127.5-128.2℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.87-2.07(m，5H)，2.30-2.54(m，3H)，2，43(s，3H)，2.91-2.98(m，1H)，3.21-3.30(m，1H)，3.50-3.55(m，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.5，32.6，35.4，37.0，45.1，47.1，65.4，78.3，127.7，130.0，132.9，143.9，209.7；IR(film)3492，2931，2880，1720，1595，1320，1154，1120，1086，1042，1015，995，981，942，863，734，706，662cm-1；HRMS(EI)：高分辨质谱计算值C15H19NO4S：309.1035.实测值：309.1032.手性测试条件：Daicel Chiralpak AD-H(25cm)，正己烷/异丙醇80/20，1.0mL/min-1，λ＝220nm，tR(minor)＝15.98min，tR(major)＝45.90min。
Claims (6)
1.一种手性吡咯啉化合物，具有如下结构式：
2.一种如权利要求1所述的手性吡咯啉化合物的合成方法，其特征是在-78℃至100℃和有机溶剂中，以环己二烯酮衍生物为原料，以手性硫脲为催化剂进行分子内氮杂Michael反应30分钟-96小时，所述的环己二烯酮衍生物和催化剂的摩尔比为1：0.01—0.5；其中，所述的环己二烯酮衍生物结构式如下：
所述的手性硫脲催化剂的结构式：
其中R1、R2、R3、R4和X如权利要求1所述。
3.如权利要求2所述的合成手性吡咯啉化合物的方法，其特征是所述有机溶剂是苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正庚烷、二氧六环或乙腈。
4.如权利要求2所述的合成手性吡咯啉化合物的方法，其特征是所得产物经过重结晶，薄层层析，柱层析、减压蒸馏加以分离。
5.一种如权利要求1中所述的手性吡咯啉化合物的用途，其特征是用于制备如
下结构式
的化合物：(-)-Mesembaine。
6.如权利要求5所述的用途，其特征是所述的手性吡咯啉具有如下结构式：
其中R4如权利要求1中所述。
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