CN112142638A - 一种手性联萘-氮杂多元环配体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种手性联萘‑氮杂多元环配体及其制备方法。所述配体具有如下结构。其制备包括：(1)以1,1’‑联萘2,2’‑二酚为原料，经甲基保护、Tf2O保护、甲基化、芳香环取代及溴代反应得到2‑溴甲基‑2’‑甲氧基‑1,1’‑联二萘衍生物(化合物V)；(2)从L‑或D‑脯氨酸、L‑或D‑2‑哌啶甲酸、L‑或D‑吖啶‑2‑甲酸等氮杂多元环甲酸出发，经衍生化得各种氨基醇(化合物B)；(3)化合物V和化合物B在碱性条件、催化剂下偶联，再脱保护基得到联萘‑氮杂多元环手性配体L。该类配体同时具有中心手性和轴手性，能在不对称催化反应中取得较高的反应活性和对映选择性。该类配体制备简单原料易得，对不对称合成具有重要意义。
Figure DDA0002714466040000011

Description

一种手性联萘-氮杂多元环配体及其制备方法
技术领域
本发明属于不对称催化反应中的手性配体制备领域。具体涉及一种手性联萘-氮杂多元环配体及其制备方法。
背景技术
手性对于药物活性有着至关重要的作用，不对称催化合成则是获得构型单一的手性化合物最理想的途径。在不对称催化反应中，手性配体的结构决定了反应的立体选择性。近年来，基于联萘骨架构建的手性配体在不对称催化领域取得了巨大的成功，但同时含有轴手性和中心手性的联萘配体却并不常见，其在不对称催化领域的应用也较少。因此，基于联萘骨架构建一种含有多种手性中心的配体具有重要的意义。
发明内容
本发明目的是开发一种含有多种手性中心的联萘-氮杂多元环配体，并将其应用于不对称催化反应。本发明提供一种手性联萘-氮杂多元环配体及其制备方法，该配体与过渡金属配位能力强，在多种不对称反应中能实现高对映选择性和高反应活性。
本发明的技术方案是：
一种新型手性联萘-氮杂多元环配体L，其结构式为：
Figure BDA0002714466020000011
以上结构式可以简写为：
Figure BDA0002714466020000021
其中：R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基中的一种，R2为氢、碘、溴、氯、甲基、三氟甲基或苯基中的一种，n＝0、1或2。
本发明同时提供了上述新型手性联萘-氮杂多元环配体L的制备方法，
其合成路线为：
Figure BDA0002714466020000022
包括以下步骤：
步骤1、酚羟基的甲基保护反应：将手性联二萘酚溶于丙酮中，加入1～4当量碳酸钾，0.9～1.1当量的碘甲烷，加热回流搅拌8～24h，得到化合物I；
步骤2、酚羟基的三氟甲基磺酸化反应：将化合物I溶于干燥二氯甲烷中，在冰水浴冷却条件下加入三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐的用量为1.5～3当量，室温下反应4～24h，反应液经分离提纯后得到化合物II；
步骤3、甲基化反应：将化合物II与1％～10％当量NiCl2(Dppp)溶于干燥四氢呋喃，在冰水浴冷却条件下加入1～6当量甲基溴化镁，室温反应4～24h，经分离提纯后得到化合物III-0；
步骤4-1：将化合物III-0溶于无水四氢呋喃，无水无氧条件下，-78℃向其中滴加正丁基锂，反应1～10h后向其中加入取代基供体，其中，加入供体碘源获得化合物III-1、加入溴源获得化合物III-4、加入甲基试剂获得化合物III-5，加入氯源获得化合物III-6、反应时间1-12h，化合物III-0、正丁基锂、取代基供体的摩尔比为1:1～3:1～4；
步骤4-2：将III-1溶于无水THF中，无水无氧条件下，向其中加入Pd(PPh3)4和苯基格氏试剂，回流反应10～24h，获得化合物III-2，其中化合物III-1、Pd(PPh3)4和苯基格氏试剂的摩尔比为1:0.05～0.3:2～6；
步骤4-3：将化合物溶III-1溶于DMF中，无水无氧条件下，向其中加入六甲基磷酰三胺(以下简称HMPA)、碘化亚铜(以下简称CuI)、氟磺酰基二氟乙酸甲酯，反应6～24h，得到2-三氟甲基-联萘(化合物III-3)；其中化合物III-1、HMPA、CuI、氟磺酰基二氟乙酸甲酯的摩尔比为1:0.1～0.2:2～6:2～8；
步骤5、溴化：将化合物III-0～III-6与0.9～1.2当量的N-溴代丁二酰亚胺(以下简称NBS)和10％～20％当量的偶氮二异丁腈(以下简称AIBN)混合，加入溶剂，回流反应，经分离提纯得到化合物IV0～IV6；
步骤6、以非质子极性溶剂丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺等为溶剂，将化合物IV0～IV6、氨基醇、碱性物质和相转移催化剂按摩尔比为1:1～3:1～10:0.1～0.8混合进行反应，反应温度为0～115℃，反应时间为8～36h，反应液经分离提纯处理得到化合物V0～V6；
步骤7、以二氯甲烷为溶剂，将化合物V0～V6与强路易斯酸按照摩尔比为1:2～10混合进行反应，反应温度为-78～30℃，反应时间为1～24h，经过分离提纯处理获得配体L。
其中氨基醇通过以下方法制备得到：
S1:将保护基保护的氨基酸甲酯溶于有机溶剂中，在冰水浴冷却条件下加入格氏试剂进行反应，得到保护基保护的氨基醇；其中，保护基保护的氨基酸甲酯和格氏试剂的摩尔比为1:4～6，格氏试剂加入完毕后，将反应体系加热至回流温度，回流条件下反应10～18h；其中保护基保护的氨基酸甲酯为脯氨酸甲酯、哌啶酸甲酯或吖啶酸甲酯。
S2:对步骤S1所得的保护基保护的氨基醇进行脱保护反应，制得氨基醇。
进一步地，保护基保护的氨基酸甲酯中的保护基为Boc保护基或Bn保护基，格氏试剂为甲基溴化镁、乙基溴化镁、正丙基溴化镁、异丙基溴化镁或苯基溴化镁；
当保护基为Boc保护基时，脱保护过程为：在冰水冷却条件下，向Boc保护的氨基醇中加入2～3N的氯化氢的醇溶液，在室温下搅拌2～3h，脱去Boc保护基，然后浓缩，干燥，制得；其中，Boc保护的氨基醇和氯化氢的醇溶液的摩尔比为1:1.5～4；
当保护基为Bn保护基时，脱保护过程为：在室温下，将Bn保护的氨基醇溶到无水甲醇中，加入5％的钯碳和冰醋酸，加氢还原制得；其中，Bn保护的氨基醇、5％的钯碳和冰醋酸的摩尔比为1:0.05～0.2:0.1～0.25。
进一步地，氨基醇还可以通过以下方法制备得到：将无保护基保护的氨基酸甲酯溶于有机溶剂中，在冰水冷却条件加入四氢铝锂进行反应，得到氨基醇；其中，氨基酸甲酯和四氢铝锂的摩尔比为1:4～6，反应温度为室温或回流温度，反应时间为10～18h。
进一步地，步骤5中，反应溶剂为氯仿、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，回流反应温度为60～90℃，反应时间为6～24h。
进一步地，偶联时，步骤6中使用的碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；相转移催化剂为碘化钠或是碘化钾。
本发明的优点和有益效果是：
(1)本发明得到的手性联萘-氮杂多元环配体，分子结构中同时具有轴手性、中心手性，本身具有大位阻骨架；
(2)本发明得到的手性联萘-氮杂多元环配体，具备氧原子、氮原子等多个配位原子，可通过对联萘、氮杂环进行修饰来增强配体与金属的配位能力，提高其催化性能；
(3)本发明得到的手性联萘-氮杂多元环配体，在不对称反应中具有高对映选择性以及高的反应活性，其中在配体催化二乙基锌对醛的加成反应中，能够获得95％ee选择性的仲醇类产物，制备方法简单，步骤少，且原料便宜易得。
附图说明
图1为化合物L-0的1H NMR图。
图2为化合物L-0的13C NMR图。
图3为化合物L-1的1H NMR图。
图4为化合物L-1的13C NMR图。
图5为化合物L-2的1H NMR图。
图6为化合物L-2的13C NMR图。
图7为化合物L-3的1H NMR图。
图8为化合物L-3的13C NMR图。
图9为化合物L-4的1H NMR图。
图10为化合物L-4的13C NMR图。
图11为化合物L-5的1H NMR图。
图12为化合物L-5的13C NMR图。
图13为化合物L-6的1H NMR图。
图14为化合物L-6的13C NMR图。
图15为化合物L-7的1H NMR图。
图16为化合物L-7的13C NMR图。
图17为化合物L-8的1H NMR图。
图18为化合物L-8的13C NMR图。
图19为化合物L-0催化二乙基锌对苯甲醛的加成产物—1-苯丙醇的液相色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明。
本发明提供的手性联萘-氮杂多元环配体L，其结构如下所示：
Figure BDA0002714466020000051
以上结构式可以简写为：
Figure BDA0002714466020000052
结构式中：R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基中的一种，R2为氢、碘、溴、氯、甲基、三氟甲基或苯基中的一种，n＝0、1或2。
上述手性联萘-氮杂多元环配体是以手性联萘酚、氨基酸及其衍生物作为原料，通过简单修饰制得双手性配体化合物。其合成路线如下：
Figure BDA0002714466020000061
具体以(R)-1,1’-联萘-2,2’-二酚为例，其中的化合物IV通过以下方法制备得到：
Figure BDA0002714466020000062
化合物IV的合成
步骤1、酚羟基的甲基保护反应：将手性联二萘酚溶于丙酮中，加入1～4当量碳酸钾，0.9～1.1当量的碘甲烷加热回流搅拌8～24h，得到化合物I；
Figure BDA0002714466020000063
将(R)-1,1-联二萘酚(1当量)溶解于丙酮中，加入碳酸钾(2当量)，室温下向其中缓慢滴加碘甲烷(1.05当量)，升温至60℃反应12h。TLC检测反应完成后，减压反应溶剂，用乙酸乙酯、水萃取3次，饱和食盐水萃取1次，无水硫酸镁干燥，减压得到油状液体，柱层析分离，石油醚：乙酸乙酯＝10:1冲洗，收集产物无色油状液体，收率：84％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝9.1Hz,1H),7.91–7.79(m,3H),7.42(d,J＝9.1Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.31–7.22(m,2H),7.21–7.15(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.94(s,1H),3.74(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.1,151.4,134.2,133.9,131.1,129.9,129.5,129.3,128.3,127.4,126.5,125.0,124.9,124.3,123.3,117.6,115.5,115.1,113.9,56.8.
步骤2、酚羟基的三氟甲基磺酸化反应：将化合物I溶于干燥二氯甲烷中，冰水冷却条件下加入三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐的用量为1.5～3当量，室温下反应4～24h，经分离提纯后得到化合物II；
收率95％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16–7.98(m,2H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.60–7.47(m,2H),7.44(d,J＝9.1Hz,1H),7.40–7.27(m,3H),7.28–7.18(m,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),3.81(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.3,145.8,133.8,133.7,132.7,131.2,130.3,128.9,128.4,128.2,127.5,127.4,127.0,127.0,124.9,123.8,120.0,119.7,116.8,115.2,113.0,56.3.
步骤3、甲基化反应：将化合物II与1％～10％当量NiCl2(Dppp)溶于干燥四氢呋喃，冰水冷却条件下加入1～6当量甲基溴化镁，室温反应4～24h，经分离提纯后得到化合物III-0；
收率84％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.90–7.80(m,3H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝9.1Hz,1H),7.37–7.26(m,2H),7.20–7.11(m,3H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),3.70(s,3H),2.08(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.6,135.1,133.8,133.3,132.5,132.3,129.5,129.3,128.8,128.1,128.0,127.6,126.7,126.0,125.2,124.8,123.7,122.1,114.0,56.7,20.4.
步骤4、芳香环取代反应：将化合物III-0溶于无水四氢呋喃，无水无氧条件下，-78℃向其中滴加正丁基锂，反应1～10h后向其中加入取代基供体。加入供体碘源获得化合物III-1、溴源获得化合物III-4、甲基试剂获得化合物III-5、氯源获得化合物III-6、，反应时间1～12h，化合物III-0、正丁基锂、取代基供体的摩尔比为1:1～3:1～4；
(1)将化合物III-1溶于无水THF中，无水无氧条件下，向其中加入Pd(PPh3)4和苯基格氏试剂，回流反应10～24h，获得化合物III-2，其中化合物III-1、Pd(PPh3)4和苯基格氏试剂的摩尔比为1:0.05～0.3:2～6；
(2)将III-1化合物溶于DMF中，无水无氧条件下，向其中加入HMPA、CuI、氟磺酰基二氟乙酸甲酯，反应6-24h，得到2-三氟甲基-联萘化合物III-3；其中化合物III-1、HMPA、CuI、氟磺酰基二氟乙酸甲酯的摩尔比为1:0.1～0.2:2～6:2～8；
化合物III-1：收率64％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.88(dd,J＝8.2,5.3Hz,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dddd,J＝8.1,6.9,2.3,1.1Hz,2H),7.22(dtd,J＝8.1,6.8,1.2Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),3.30(s,3H),2.12(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.8,139.2,135.3,133.7,133.2,132.5,132.1,131.6,128.8,128.5,128.3,128.1,127.1,127.0,126.4,125.9,125.8,125.7,125.1,92.9,60.7,20.7.
化合物III-2：收率88％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96(s,1H),7.94–7.85(m,3H),7.78–7.69(m,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.47–7.36(m,5H),7.31–7.20(m,3H),7.06(dq,J＝8.5,0.9Hz,1H),3.02(s,3H),2.21(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.6,139.0,135.3,135.1,133.5,133.2,132.6,132.2,131.1,130.4,129.5,128.8,128.4,128.2,128.1,127.8,127.4,126.5,126.2,126.1,125.6,125.2,124.9,60.4,20.8.
化合物III-3：收率78％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.91–7.72(m,3H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.40–7.27(m,2H),7.25–7.11(m,2H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),3.16(s,3H),2.06(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.77,135.74,135.44,133.26,132.20,130.86,129.45,129.32,129.21,128.92,128.67,128.58,128.21,128.16,126.62,126.01,125.88,125.59,125.20,123.87,123.57,122.59,61.30,20.63.
步骤5、溴化：将化合物III-0～III-6与0.9～1.2当量的NBS和10％～20％当量的偶氮二异丁腈混合，加入溶剂，回流反应，经处理得到化合物IV0～IV6；
化合物IV-0：收率73％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝9.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(dd,J＝8.1,3.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.35–7.31(m,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(ddd,J＝23.8,11.9,8.4Hz,3H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),4.21(dd,J＝27.0,10.0Hz,2H),3.65(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.9,134.1,134.0,133.9,133.4,133.1,130.3,129.0,128.7,128.2,128.1,127.8,126.8,126.7,126.6,126.4,125.3,123.9,119.6,113.5,56.4,32.9.
化合物IV-1～IV-6可不经提纯，直接用于后续反应。
步骤6、以非质子极性溶剂如丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺等为溶剂，将化合物IV0～IV6、氨基醇、碱性物质和相转移催化剂按摩尔比为1:1～3:1～10:0.1～0.8混合进行反应，反应温度为0～115℃，反应时间为8～36h，反应液经分离提纯处理得到化合物V0～V6；
步骤7、以二氯甲烷为溶剂，将化合物V0～V6与强路易斯酸按照摩尔比为1:2～10混合进行反应，反应温度为-78℃～30℃，反应时间为1～24h，经过处理获得相应的手性联萘-氮杂多元环配体L。
氨基醇B的合成
反应过程中用到的一种中间体为氨基醇(化合物B)，化合物B1的合成方法如下：(1)合成化合物B1:将L-脯氨酸溶于有机溶剂中，在冰水浴冷却条件下加入四氢铝锂进行反应，得到氨基醇B1；其中，脯氨酸和四氢铝锂的摩尔比为1:4～6，反应温度为室温或回流温度，反应时间为10～18h；
化合物B2～B5的合成通过Boc保护的氨基酸甲酯与甲基格氏试剂、乙基格氏试剂、苯基格氏试剂和异丙基格氏试剂反应得到。氨基醇B2～B5通过以下方法制备得到：
Figure BDA0002714466020000091
上述n的个数为0、1或2；R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基。
由于具体的氨基醇物质较多，现以L-脯氨酸为例(n＝1)进行说明：
当n的个数为1，可得如下结构：
Figure BDA0002714466020000092
化合物B1：收率42％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.92-3.76(m,1H),3.80–3.62(m,2H),3.43(s,1H),3.26–3.13(m,2H),2.10–1.99(m,3H),1.88–1.74(m,1H).
化合物B2-B5的合成通过Boc保护的氨基酸甲酯与甲基格氏试剂、乙基格氏试剂、苯基格氏试剂和异丙基格氏试剂反应得到。
以化合物B2为例，详细介绍其制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将Boc保护的脯氨酸甲酯溶于有机溶剂中，在零度条件下加入甲基溴化镁格氏试剂，在室温条件下反应10～18h，生成Boc保护的氨基醇，然后经柱层析分离提纯；其中Boc保护的脯氨酸甲酯和甲基溴化镁格氏试剂摩尔比为1:4～6；
(2)在零度条件下，向步骤(1)分离提纯后的产物中加入2N的氯化氢的乙醇溶液室温下搅拌2～3小时，得到对应的氨基盐酸盐，即化合物B2；其中，Boc保护的氨基醇和氯化氢乙醇溶液的摩尔比为1:1.5～4。
按照上述方法，用不同的格氏试剂可以分别制备化合物B3、化合物B4和化合物B5。
化合物B2：收率66％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.35(s,1H),5.17(s,1H),3.42–3.23(m,1H),3.08(dq,J＝20.0,5.8Hz,2H),1.98–1.71(m,4H),1.22(s,3H),1.14(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ68.4,67.5,45.2,28.1,26.4,25.0,23.9.
化合物B3：收率56％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.32(s,1H),3.40(p,J＝7.4Hz,1H),3.17–3.08(m,1H),2.99(ddt,J＝15.2,11.4,5.6Hz,1H),1.97–1.68(m,4H),1.59-1.29(m,4H),0.79(dt,J＝15.2,7.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ72.7,64.7,45.0,27.8,27.2,24.4,23.7,7.7,7.5.
化合物B4：收率81％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.45(s,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(dt,J＝12.9,7.6Hz,4H),7.21(dt,J＝14.9,7.2Hz,2H),6.57(s,1H),4.98–4.83(m,1H),3.14(s,2H),1.92–1.70(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ145.1,144.7,128.4,128.2,127.2,126.9,125.9,125.4,77.2,65.0,46.7,26.1,24.1.
化合物B5：收率31％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ3.45(t,J＝7.5Hz,1H),2.95(dt,J＝9.5,3.8Hz,1H),2.92–2.84(m,1H),2.43(s,1H),2.02-1.90(m,3H),1.83–1.63(m,4H),1.04–0.94(m,12H).
由于具体的新型联萘-氮杂多元环配体较多，现以合成配体:(Ra,S)-2'-((2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,1'-联萘-2-酚，编号为L-0为例进行描述。其中的R1为甲基，R2为氢，n＝1反应式如下：
Figure BDA0002714466020000101
具体反应过程包括以下步骤：
(1)以有机溶液为溶剂，将溴代联萘偶联化合物IV-0、化合物B2、碳酸钾和碘化钠按摩尔比为1:1～3:1～10:0.1～0.8混合进行反应，反应温度为0℃～115℃，反应时间为8～36h；
(2)以有机溶液为溶剂，将步骤(1)所得中间体提纯后与强路易斯酸按照摩尔比为1:2～10混合进行反应，反应温度为-78～30℃，反应时间为1-24h，然后对产物进行柱层析纯化，得到化合物L-0。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种新型手性联萘-氮杂五元环配体：(Ra,S)-2’-((2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,1'-联萘-2-酚，编号L-0，结构式如下：
Figure BDA0002714466020000111
上述新型手性联萘氮杂五元环配体的制备方法，包括以下步骤：
1.制备化合物IV-0
化合物I的合成
Figure BDA0002714466020000112
将(R)-1,1-联二萘酚(1当量)溶解于丙酮中，加入碳酸钾(2当量)，室温下向其中缓慢滴加碘甲烷(1.05当量)，加热回流反应12h。TLC检测反应完成后，减压除去反应溶剂，用乙酸乙酯、水萃取3次，饱和食盐水萃取1次，无水硫酸镁干燥，减压得到油状液体，柱层析分离，石油醚：乙酸乙酯＝10:1冲洗，收集产物无色油状液体，收率：84％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝9.1Hz,1H),7.91–7.79(m,3H),7.42(d,J＝9.1Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.31–7.22(m,2H),7.21–7.15(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.94(s,1H),3.74(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.1,151.4,134.2,133.9,131.1,129.9,129.5,129.3,128.3,127.4,126.5,125.0,124.9,124.3,123.3,117.6,115.5,115.1,113.9,56.8.
化合物II合成：
Figure BDA0002714466020000121
将化合物I(1当量)溶解于干燥二氯甲烷中，加入吡啶(2当量)，冰水冷却下向其中缓慢滴加三氟甲磺酸酐(1.2当量)；缓慢恢复至室温，反应24h。TLC检测反应完全后，用二氯甲烷、碳酸氢钠饱和溶液萃取，饱和食盐水水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析分离，用石油醚：乙酸乙酯＝50:1冲洗，收集产物无色油状液体，收率95％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16–7.98(m,2H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.60–7.47(m,2H),7.44(d,J＝9.1Hz,1H),7.40–7.27(m,3H),7.28–7.18(m,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),3.81(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.3,145.8,133.8,133.7,132.7,131.2,130.3,128.9,128.4,128.2,127.5,127.4,127.0,127.0,124.9,123.8,120.0,119.7,116.8,115.2,113.0,56.3.
化合物III-0合成：
Figure BDA0002714466020000122
氩气保护、0℃条件下，化合物II(1当量)、dppp(NiCl2)20％溶解于干燥THF溶液中，向其中缓慢滴加甲基溴化镁(4当量)，半小时后，回流反应10h。TLC检测反应完全后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析分离，用石油醚：乙酸乙酯＝100:1冲洗，收集产物，为白色固体，收率84％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.90–7.80(m,3H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝9.1Hz,1H),7.37–7.26(m,2H),7.20–7.11(m,3H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),3.70(s,3H),2.08(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.6,135.1,133.8,133.3,132.5,132.3,129.5,129.3,128.8,128.1,128.0,127.6,126.7,126.0,125.2,124.8,123.7,122.1,114.0,56.7,20.4.
化合物III-1合成：
Figure BDA0002714466020000123
无水无氧条件下，将化合物III-0(1当量)溶于无水四氢呋喃，-78℃向其中滴加正丁基锂(3当量)，反应1h后恢复至室温，向其中加入碘(4当量)，反应1h。TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析分离，用石油醚：乙酸乙酯＝100:1冲洗，收集产物，为白色固体，收率64％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.88(dd,J＝8.2,5.3Hz,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dddd,J＝8.1,6.9,2.3,1.1Hz,2H),7.22(dtd,J＝8.1,6.8,1.2Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),3.30(s,3H),2.12(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.8,139.2,135.3,133.7,133.2,132.5,132.1,131.6,128.8,128.5,128.3,128.1,127.1,127.0,126.4,125.9,125.8,125.7,125.1,92.9,60.7,20.7.
化合物III-2合成：
Figure BDA0002714466020000131
无水无氧条件下，将III-1(1当量)溶于干燥THF中，0℃下向其中加入Pd(PPh3)4(20％当量)和苯基格氏试剂(4当量)，回流反应24h。TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析分离，用石油醚：乙酸乙酯＝100:1冲洗，收集产物，为白色固体，收率88％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96(s,1H),7.94–7.85(m,3H),7.78–7.69(m,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.47–7.36(m,5H),7.31–7.20(m,3H),7.06(dq,J＝8.5,0.9Hz,1H),3.02(s,3H),2.21(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.6,139.0,135.3,135.1,133.5,133.2,132.6,132.2,131.1,130.4,129.5,128.8,128.4,128.2,128.1,127.8,127.4,126.5,126.2,126.1,125.6,125.2,124.9,60.4,20.8.
化合物III-3合成：
无水无氧条件下，将III-1化合物(1当量)溶于DMF中，向其中加入HMPA(0.2当量)、CuI(4当量)、氟磺酰基二氟乙酸甲酯(4当量)，80℃下反应24h。TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析分离，用石油醚：乙酸乙酯＝100:1冲洗，收集产物，为白色固体，收率78％；
化合物III-4，化合物III-5和化合物III-6的合成如化合物III-1。
化合物IV-0合成：
Figure BDA0002714466020000141
将III-0(1当量)溶于1,2-二氯乙烷中，加热回流，向其中分批次加入NBS(1当量)和AIBN(5％)，反应4-8h。TLC检测原料反应完毕后，停止反应，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析，石油醚冲洗，得到产物白色固体，收率58％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝9.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(dd,J＝8.1,3.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.35–7.31(m,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(ddd,J＝23.8,11.9,8.4Hz,3H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),4.21(dd,J＝27.0,10.0Hz,2H),3.65(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.9,134.1,134.0,133.9,133.4,133.1,130.3,129.0,128.7,128.2,128.1,127.8,126.8,126.7,126.6,126.4,125.3,123.9,119.6,113.5,56.4,32.9.
用同样的方法合成了化合物IV-1，化合物IV-2，化合物IV-3，化合物IV-4，化合物IV-5和化合物IV-6。
2.制备N-Boc-(L)-氨基醇B2，B3和B4
L-脯氨酸甲酯的合成：
Figure BDA0002714466020000142
0℃下，500mL圆底烧瓶中，将L-脯氨酸(1当量)溶到无水甲醇中，逐滴加入二氯亚砜(1.2当量)，半小时后，缓慢加热至60℃，回流反应12h。TLC检测原料反应完全后，停止反应，直接旋掉体系多余溶剂和二氯亚砜，用二氯甲烷、水萃取3次，饱和食盐水萃取1次，收集下层有机相，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂即得产品，收率：95％；[α]2D0＝-9.8；(c＝0.1,CHCl3)，1H NMR(400MHz,Chloroform-d,TMS):δ3.77(dd,J＝8.6,5.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.04(dt,J＝9.8,6.6Hz,1H),2.92(dt,J＝10.0,6.6Hz,1H),2.14-2.12(m,1H),1.86(ddt,J＝14.4,8.3,5.4Hz,1H),1.77-1.76(m,2H).
N-Boc-L-脯氨酸甲酯的合成：
Figure BDA0002714466020000151
将L-脯氨酸甲酯(1当量)溶解于干燥二氯甲烷中，加入三乙胺(2.2当量)，0℃下向其中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(1.1当量)，缓慢升至室温，反应10-16小时。TLC检测反应完全后，用二氯甲烷、1N HCl溶液萃取三次，用饱和食盐水洗，收集下层有机相，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到产品，收率：93％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d,TMS):δ4.33-4.21(m,1H),3.72(s,3H),3.37-3.57(m,2H),2.14-2.28(m,1H),1.92-1.98(m,3H),1.41(s,9H).
N-Boc-(L)-氨基醇的合成：
Figure BDA0002714466020000152
氩气环境下，0℃条件下，将N-Boc-(L)-脯氨酸甲酯(1当量)溶解于干燥四氢呋喃中，，向其中缓慢滴加甲基溴化镁四氢呋喃溶液(5当量)，恢复至室温，反应10～12小时。TLC检测反应完全后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水水洗，收集上层有机相，无水硫酸镁干燥干，减压除去溶剂，石油醚乙酸乙酯重结晶得到白色固体产物，收率:86％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d,TMS):δ5.96(s,1H),3.87(t,J＝7.4Hz,1H),3.67(s,1H),3.25-3.11(m,1H),1.85-1.55(m,4H),1.48(s,9H),1.17(s,3H),1.08(s,3H).
化合物B2的合成：
Figure BDA0002714466020000153
将N-Boc-(L)-氨基醇溶到乙酸乙酯中，0℃下向其中通入干燥盐酸气体，2～4h有白色固体生成，TLC检测反应完全，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，得到白色固体产物(L)-氨基醇盐酸盐，收率：99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.26(s,1H),3.43–3.21(m,2H),3.20–2.93(m,2H),2.05–1.85(m,2H),1.85–1.66(m,2H),1.23(s,3H),1.15(s,3H).
依本法，制备化合物B3和B4。
化合物B3收率为88％，结构式如下：
Figure BDA0002714466020000161
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.91(s,1H),8.33(s,1H),4.58(s,1H),3.39(dd,J＝14.5,7.2Hz,1H),3.17–3.08(m,1H),3.00(d,J＝4.1Hz,1H),1.97–1.68(m,4H),1.59–1.28(m,4H),0.87–0.68(m,6H).
化合物B4收率为94％，结构式如下：
Figure BDA0002714466020000162
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.45(s,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),7.36–7.28(m,4H),7.26–7.17(m,2H),6.57(s,1H),4.98–4.83(m,1H),3.14(2H),1.92–1.70(m,4H).
3.制备配体L-0
(1).制备化合物V-0
Figure BDA0002714466020000163
将化合物IV-0(1当量)、化合物B2(2当量)溶于乙腈中，向其中加入碳酸钾(4当量)，碘化钠(0.1当量)，室温反应12～24h。TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯、水萃取，饱和食盐水水洗，收集上层有机相，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，石油醚乙酸乙酯重结晶得到白色固体产物(化合物V-0)，收率：92％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.94–7.87(m,3H),7.47(d,J＝9.1Hz,1H),7.42(t,J＝7.4Hz,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.20(q,J＝7.6Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),3.86(d,J＝13.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.40(d,J＝13.5Hz,1H),2.81–2.70(m,1H),2.54–2.37(m,2H),1.69(dt,J＝19.5,7.4Hz,1H),1.62–1.43(m,3H),0.96(s,3H),0.83(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.3,137.6,135.0,133.7,133.4,133.3,130.2,129.5,128.5,128.2,127.9,127.0,126.6,126.4,125.9,125.8,124.2,121.8,113.9,73.7,73.0,61.7,56.7,55.4,28.7,28.3,25.5,25.1.
(2)合成配体(Ra,S)-2’-((2-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,1'-联萘-2-酚(L-0)
无水无氧条件下，将化合物V-0(1当量)溶于干燥DCM中，0℃下向其中缓慢滴加BBr3(4当量)溶液，反应2～4h；TLC检测反应完全后，用DCM、水萃取，饱和食盐水水洗，收集下层有机相，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，石油醚、二氯甲烷重结晶得到白色固体产物即配体L-0。收率：80％；结构式如下：
Figure BDA0002714466020000171
分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–7.86(m,5H),7.52–7.45(m,2H),7.36–7.15(m,4H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(d,J＝13.4Hz,1H),3.61(d,J＝13.4Hz,1H),2.92(dt,J＝10.5,6.7Hz,1H),2.73(t,J＝6.9Hz,1H),2.61–2.38(m,1H),1.70–1.57(m,3H),1.55–1.42(m,1H),0.96(s,3H),0.91(s,3H)(图1).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.2,135.5,134.2,133.4,133.2,132.8,130.1,128.8,128.7,128.2,128.1,127.8,126.7,126.6,126.5,126.3,124.7,123.2,119.0,117.6,73.8,72.0,61.3,55.9,28.1,27.2,25.2,24.6(图2).HRMS(ESI,C28H29NO2,M+H+)计算值for,412.2277；实测值：412.2275。
实施例2
一种新型手性联萘-氮杂五元环配体：(Ra,S)-2’-((2-(3-羟基戊-3-基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,1'-联萘-2-酚，编号为L-1，结构式如下：
Figure BDA0002714466020000172
化合物V-1制备：
Figure BDA0002714466020000181
将化合物IV-0(1当量)、B3(1.5当量)溶于丙酮中，向其中加入碳酸钾(6当量)，碘化钠(0.2当量)，室温反应24h。TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯、水萃取，饱和食盐水水洗，收集上层有机相，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，石油醚乙酸乙酯重结晶得到白色固体产物(化合物V-1)，收率：90％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(d,J＝9.1Hz,1H),8.06–7.90(m,4H),7.63(d,J＝9.1Hz,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(dd,J＝15.3,7.8Hz,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),3.79(d,J＝13.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.18(s,1H),3.07(t,J＝12.4Hz,1H),2.75–2.62(m,1H),2.39(t,J＝7.3Hz,1H),2.25–2.10(m,1H),1.64–1.49(m,2H),1.48–1.32(m,3H),1.31–1.12(m,3H),0.68(q,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.5,137.6,133.7,132.5,132.3,131.6,129.7,128.5,128.1,127.9,127.3,126.5,125.9,125.4,125.1,124.2,123.4,119.9,113.6,75.5,69.3,59.4,55.8,54.3,28.3,26.6,26.5,23.9,7.8,7.7.
化合物L-1制备如下：
无水无氧条件下，将化合物V-1(1当量)溶于干燥DCM中，-20℃下向其中缓慢滴加BBr3(5当量)溶液，反应2h；TLC检测反应完全后，用DCM、水萃取，饱和食盐水水洗，收集下层有机相，无水硫酸镁干燥干，减压除去溶剂，石油醚、二氯甲烷重结晶得到白色固体产物即配体L-1，产率：88％。结构式如下：
Figure BDA0002714466020000182
分析数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.49(s,1H),8.07–7.79(m,5H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(dd,J＝10.9,7.1Hz,2H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),3.82(d,J＝13.8Hz,1H),3.17(d,J＝13.4Hz,1H),2.80–2.62(m,1H),2.47–2.35(m,1H),2.33–2.15(m,1H),1.66–1.51(m,2H),1.50–1.33(m,3H),1.33–1.11(m,3H),0.68(q,J＝7.1Hz,6H)(图3).13C NMR(101MHz,DMSO)δ152.0,134.3,132.6,132.5,129.2,128.1,127.9,127.9,127.3,127.2,126.2,125.7,125.1,123.9,122.5,118.3,116.9,75.5,69.5,59.5,54.5,28.3,26.5,24.0,21.3,7.8(图4).HRMS(ESI,C30H33NO2,M+H+)计算值：440.2590；实测值：440.2588。
实施例3
一种新型手性联萘-氮杂五元环配体：(Ra,S)-2’-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,1’-联萘-2-酚，编号为L-2，结构式如下：
Figure BDA0002714466020000191
化合物V-2制备如下：
Figure BDA0002714466020000192
将化合物IV-0(1当量)、B4(1.1当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入碳酸钾(4当量)，碘化钠(0.1当量)，60℃反应24h。TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯、水萃取，饱和食盐水水洗，收集上层有机相，无水硫酸镁干燥干，减压除去溶剂，石油醚乙酸乙酯重结晶得到白色固体产物(化合物V-2)，收率：91％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝9.1Hz,1H),7.95–7.80(m,3H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.54–7.30(m,7H),7.29–7.14(m,3H),7.15–7.06(m,4H),7.02(t,J＝7.5Hz,2H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),3.67(s,3H),3.11–2.71(m,3H),2.29–2.08(m,1H),1.80–1.71(m,1H),1.67–1.42(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.8,147.8,146.7,136.5,134.3,133.0,132.7,132.2,129.6,128.9,128.1,128.0,127.9,127.7,126.8,126.7,126.3,126.2,126.0,125.6,125.4,125.1,123.7,120.9,113.3,77.9,70.9,58.4,56.1,55.5,29.7,24.3.
利用实施例1的方法，化合物V2除去甲基，得到化合物L-2。
化合物L-2收率为81％，结构式如下：
Figure BDA0002714466020000201
L-2分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98–7.78(m,4H).7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dt,J＝17.1,8.5Hz,5H),7.34–7.26(m,2H),7.25–7.15(m,3H),7.15–7.02(m,5H),7.02–6.93(m,1H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),4.64(s,1H),3.65(dd,J＝9.1,4.2Hz,1H),3.08–2.77(m,3H),2.18–2.02(m,1H),1.88–1.38(m,4H)(图5).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.2,147.6,146.4,138.9,134.0,133.1,132.6,130.2,130.0,129.1,129.0,129.0,128.4,128.3,128.2,128.2,128.1,128.0,128.0,127.0,127.0,126.6,126.4,126.3,126.2,125.6,125.6,125.5,125.4,124.5,123.6,117.5,116.8,78.1,71.0,58.3,55.7,29.4,24.3(图6).HRMS(ESI,C38H33NO2,M+H+)计算值：536.2590；实测值：536.2588。
实施例4
一种新型手性联萘-氮杂五元环配体：(Ra,S)-2’-((2-(2-羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,1'-联萘-2-酚，编号为L-3，结构式如下：
Figure BDA0002714466020000202
用实例1的方法，从III-0与脯氨醇出发合成化合物V-3。收率为84％，结构式如下：
Figure BDA0002714466020000203
分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.99–7.84(m,3H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.55–7.37(m,2H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),7.20(dd,J＝15.7,7.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),3.78(d,J＝13.2Hz,1H),3.75(s,3H),δ3.33–3.06(m,3H).,2.97–2.67(m,1H),2.55–2.31(m,1H),2.16(d,J＝7.4Hz,1H),1.77–1.56(m,2H),1.56–1.38(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.1,134.3,133.4,133.2,133.1,129.9,129.1,128.1,128.0,127.7,126.7,126.3,126.1,125.6,125.2,123.9,121.1,113.3,65.3,61.7,57.0,56.4,54.6,27.4,23.8..
利用实施例1的方法，化合物V3的甲氧基脱去甲基，得到化合物L-3。
化合物L-3收率为79％，结构式如下：
Figure BDA0002714466020000211
分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),8.04–7.75(m,5H),7.42(t,J＝7.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(dd,J＝20.1,4.2Hz,2H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),4.17(s,1H),3.79(d,J＝13.2Hz,1H),3.11(dd,J＝25.4,11.5Hz,2H),3.00–2.87(m,1H),2.87–2.69(m,1H),2.33–2.17(m,1H),2.00(d,J＝6.9Hz,1H),1.67(dd,J＝17.1,8.2Hz,1H),1.54–1.37(m,3H)(图7).13C NMR(101MHz,DMSO)δ152.2,134.3,132.6,132.5,132.4,129.1,128.0,127.9,127.9,127.4,127.1,126.2,125.8,125.2,124.0,122.5,118.6,117.2,65.2,63.9,56.8,54.3,28.0,22.6(图8).HRMS(ESI,C26H25NO2,M+H+)计算值：384.1964；实测值：384.1961。
实施例5
一种新型手性联萘-氮杂五元环配体：(Ra,S)-2’-((2-(2-羟基-2-丙基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-碘-1,1'-联萘-2-酚，(L-4)，结构式如下：
Figure BDA0002714466020000212
化合物III-1结构式如下：
Figure BDA0002714466020000221
其合成方法为：化合物III-0溶于干燥THF中，无水无氧条件下，-78℃下向其中滴加正丁基锂(3当量)，反应1h后向其中加入碘单质(3当量)，反应1h；TLC检测反应完全后，用DCM、水萃取，饱和食盐水水洗，收集下层有机相，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析，石油醚冲洗，得到白色固体产物，收率：40％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.88(dd,J＝8.2,5.3Hz,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dddd,J＝8.1,6.9,2.3,1.1Hz,2H),7.22(dtd,J＝8.1,6.8,1.2Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),3.30(s,3H),2.12(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.8,139.2,135.3,133.7,133.2,132.5,132.1,131.6,128.8,128.5,128.3,128.1,127.1,127.0,126.4,125.9,125.8,125.7,125.1,92.9,60.7,20.7.
化合物IV-1结构式如下：
Figure BDA0002714466020000222
其合成方法为：化合物III-1溶于1,2-二氯乙烷中，加热至80℃回流，向其中分批次加入NBS和AIBN，1h内加完，反应8h；TLC检测反应完全后，用DCM、水萃取，饱和食盐水水洗，收集下层有机相，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，直接进行下一步反应。
用实施例1的方法，化合物IV-1与B2作用得到化合物V-4，化合物V-除去甲基得到化合物L-4。
配体L-4结构式如下：
Figure BDA0002714466020000231
分析数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.51(s,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.1,6.8,1.2Hz,1H),7.37–7.27(m,2H),7.25–7.18(m,2H),6.85–6.79(m,1H),4.10(t,J＝8.4Hz,2H),3.42(d,J＝12.8Hz,1H),3.25–3.06(m,1H),2.91(d,J＝7.1Hz,1H),1.92–1.70(m,2H),1.26–1.15(m,2H),1.13(s,3H),0.77(s,3H)(图9).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.5,140.0,134.3,134.2,133.7,132.4,130.3,130.2,129.6,128.7,128.5,128.0,127.6,127.3,127.3,126.6,124.7,124.5,116.8,88.8,70.1,58.6,55.4,28.3,26.3,26.0,23.3(图10).
用同样的方法合成手性配体(Ra,S)-2’-((2-(2-羟基-2-丙基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-苯基-1,1'-联萘-2-酚(L-5)。结构式如下：
Figure BDA0002714466020000232
分析数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.47(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.95(dd,J＝11.1,8.2Hz,2H),7.63(d,J＝6.9Hz,2H),7.57–7.51(m,3H),7.46(t,J＝7.3Hz,1H),7.43–7.35(m,3H),7.30–7.25(m,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),4.24(d,J＝12.5Hz,1H),4.05(d,J＝12.7Hz,1H),δ3.39(d,J＝18.7Hz,1H),3.13-2.96(m,2H),1.92–1.80(m,2H),1.29(d,J＝13.1Hz,5H),0.96(s,3H)(图11).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.8,136.7,134.3,133.3,132.5,131.0,130.8,130.0,129.4,129.3,129.2,129.1,128.8,128.7,128.6,127.8,127.5,127.5,126.6,124.6,124.1,116.8,77.4,70.3,58.7,55.0,28.5,26.8,26.3,23.4(图12).
用同样的方法合成手性配体(Ra,S)-2’-((2-(2-羟基-2-丙基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,1'-联萘-3-三氟甲基-2-酚(L-6)。结构上如下：
Figure BDA0002714466020000241
分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.90(dd,J＝8.6,3.1Hz,1H),7.82(dd,J＝8.2,3.7Hz,2H),7.58(dd,J＝8.5,3.2Hz,1H),7.41–7.30(m,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.17–7.05(m,3H),6.65(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),3.76(dd,J＝12.8,3.3Hz,1H),3.58(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),3.05-2.94(m,2H),2.49-2.43(m,1H),2.00–1.90(m,1H),1.76-1.74(m,3H),0.97(s,3H),0.82(s,3H)(图13).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.1,136.0,134.9,134.3,133.8,133.5,129.2,128.7,128.5,128.4,128.4,128.3,128.2,128.2,128.1,127.0,126.9,126.6,126.4,125.8,124.8,123.6,123.0,122.5,122.2,122.2,74.7,72.3,63.5,56.9,27.9,27.5,25.8,24.8,24.6(图14).
用同样的方法合成手性配体(Ra,S)-2’-((2-(2-羟基-3-戊基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,1'-联萘-3-苯基-2-酚(L-7)。结构式如下：
Figure BDA0002714466020000242
分析数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(t,J＝7.5Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.1,6.7,1.3Hz,1H),7.25–7.08(m,4H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),3.74(d,J＝12.9Hz,1H),3.55(d,J＝12.9Hz,1H),3.04(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),2.89(ddd,J＝10.8,8.8,5.8Hz,1H),2.45(ddd,J＝10.9,6.4,4.3Hz,1H),1.88-1.79(m,1H),1.69-1.58(m,3H),1.45(dt,J＝14.9,7.4Hz,1H),1.11(dt,J＝21.8,7.3Hz,2H),0.97(dq,J＝14.2,7.2Hz,1H),0.66(t,J＝7.5Hz,3H),0.56(t,J＝7.4Hz,3H)(图15).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ152.2,136.0,135.5,133.8,133.4,133.1,129.3,128.9,128.3,128.2,127.1,126.7,126.6,126.5,124.8,123.8,121.5,75.6,71.6,63.2,56.6,28.3,26.8,26.3,24.6,7.9,7.6(图16).
用同样的方法合成手性配体(Ra,S)-2’-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-三氟甲基-1,1'-联萘-2-酚(L-8)，结构式如下：
Figure BDA0002714466020000251
分析数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19(s,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.83(dd,J＝12.7,8.2Hz,2H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.38–7.26(m,6H),7.17–7.08(m,4H),7.03–6.87(m,5H),6.43(d,J＝8.5Hz,1H),3.60(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),2.94–2.71(m,3H),2.07-2.01(m,1H),1.79–1.66(m,1H),1.61–1.43(m,3H)(图17).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.6,147.1,146.4,139.2,135.4,133.2,132.4,129.9,129.2,129.1,128.4,128.2,128.1,127.5,127.3,126.7,126.6,126.4,126.4,125.6,125.4,125.1,124.8,124.5,122.4,119.3,118.6,118.2,78.2,71.0,58.2,55.9,29.4,24.3(图18).
其他配体的合成过程与实施例1基本一致。
以手性联萘-氮杂五元环配体为例，说明该类配体在不对称合成中良好的催化活性，具体方法为：将配体成功应用到二乙基锌对醛的不对称加成反应中，通过对不同的底物进行筛选，发现该类配体能高效催化反应得到高立体选择性的仲醇。我们以二乙基锌对苯甲醛加成为模型反应，以甲苯为溶剂，加入10％当量的配体L-1进行反应，得到高立体选择性的α-羟基苯乙醇类化合物，产物能达到96％ee和90％的分离产率；其中HPLC测试条件:色谱柱：Chiralcel OD-H,流动相：n-hexane/iPrOH 95:5,流速：0.8mL/min,检测器波长：215nm(图19)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (6)

1.一种手性联萘-氮杂多元环配体L，其特征在于，结构式为：
Figure FDA0002714466010000011
以上结构式简写为：
Figure FDA0002714466010000012
式中：R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基中的一种，R2为氢、碘、溴、氯、甲基、三氟甲基或苯基中的一种，n＝0、1或2。
2.权利要求1所述的手性联萘-氮杂多元环配体L的制备方法，其特征在于，合成路线为
Figure FDA0002714466010000013
制备步骤包括：
步骤1、酚羟基的甲基保护反应：将手性联二萘酚溶于丙酮中，加入1～4当量碳酸钾，0.9～1.1当量的碘甲烷，加热回流搅拌8～24h，得到化合物I；
步骤2、酚羟基的三氟甲基磺酰化反应：将化合物I溶于干燥二氯甲烷中，冰水浴冷却下加入三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐的用量为1.5～3当量，室温下反应4～24h，反应液经处理后得到化合物II；
步骤3、甲基化反应：将化合物II与1％～10％当量NiCl2(Dppp)溶于干燥四氢呋喃，冰水浴冷却加入1～6当量甲基溴化镁，室温反应4～24h，经处理后得到化合物III-0；
步骤4、
4-1：将化合物III-0溶于无水四氢呋喃，无水无氧条件下，-78℃向其中滴加正丁基锂，反应1～10h后向其中加入取代基供体，其中，加入供体碘源获得III-1、加入溴源获得III-4、加入甲基试剂获得III-5，或加入氯源获得III-6、反应时间1～12h，化合物III-0、正丁基锂、取代基供体的摩尔比为1:1～3:1-4；
4-2：将III-1溶于无水THF中，无水无氧条件下，向其中加入Pd(PPh3)4和苯基格氏试剂，回流反应10-24h，获得化合物III-2，其中化合物III-1、Pd(PPh3)4和苯基格氏试剂的摩尔比为1:0.05～0.3:2-6；
4-3：将化合物III-1溶于DMF中，无水无氧条件下，向其中加入六甲基磷酰三胺(以下简称HMPA)、碘化亚铜(以下简称CuI)、氟磺酰基二氟乙酸甲酯，反应6～24h，得到2-三氟甲基-联萘化合物III-3；其中III-1、HMPA、CuI、氟磺酰基二氟乙酸甲酯的摩尔比为1:0.1～0.2:2～6:2～8；
步骤5、溴化：前述化合物III-0～III-6与0.9～1.2当量的N-溴代丁二酰亚胺(以下简称NBS)和10％～20％当量的偶氮二异丁腈(以下简称AIBN)混合，加入溶剂，回流反应，反应结束后，经分离提纯得到化合物IV0～IV6；
步骤6、以非质子极性溶剂丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将化合物IV0～IV6、氨基醇、碱性物质和相转移催化剂按摩尔比为1:1～3:1～10:0.1～0.8混合进行反应，反应温度为0～115℃，反应时间为8～36h，反应结束后，经分离提纯得到化合物V0～V6；
步骤7、以二氯甲烷为溶剂，将化合物V0～V6与路易斯酸按照摩尔比为1:2～10混合进行反应，反应温度为-78℃～30℃，反应时间为1～24h，反应结束后，经分离提纯得到配体L。
3.如权利要求2所述的手性联萘-氮杂多元环配体的制备方法，其特征在于步骤5中，反应溶剂为氯仿、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，回流反应温度为60～90℃，反应时间为6～24h。
4.如权利要求2所述的手性联萘-氮杂多元环配体的制备方法，其特征在于，步骤6中所用氨基醇通过以下方法制备得到；
(1):将保护基保护的氨基酸甲酯溶于有机溶剂中，在冰水浴冷却条件下加入格氏试剂进行反应，得到保护基保护的氨基醇；其中，保护基保护的氨基酸甲酯和格氏试剂的摩尔比为1:4～6，格氏试剂加入完毕后，将反应体系加热至回流，在回流条件下反应10～18h；其中保护基保护的氨基酸甲酯为脯氨酸甲酯、哌啶酸甲酯或吖啶酸甲酯；
(2):对步骤(1)所得的保护基保护的氨基醇进行脱保护反应，制得氨基醇。
5.如权利要求4所述的手性联萘-氮杂多元环配体的制备方法，其特征在于，保护基保护的氨基酸甲酯中的保护基为Boc保护基或Bn保护基，格氏试剂为甲基溴化镁、乙基溴化镁、正丙基溴化镁、异丙基溴化镁或苯基溴化镁；
当保护基为Boc保护基时，脱保护过程为：在冰水冷却条件下，向Boc保护的氨基醇中加入2～3N的氯化氢的醇溶液，在室温下搅拌2～3h，脱去Boc保护基，然后浓缩，干燥，制得；其中，Boc保护的氨基醇和氯化氢的醇溶液的摩尔比为1:1.5～4；
当保护基为Bn保护基时，脱保护过程为：在室温下，将Bn保护的氨基醇溶到无水甲醇中，加入5％的钯碳和冰醋酸，加氢还原制得；其中，Bn保护的氨基醇、5％的钯碳和冰醋酸的摩尔比为1:0.05～0.2:0.1～0.25。
6.如权利要求2所述的手性联萘-氮杂多元环配体的制备方法，其特征在于，步骤6中使用的碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；相转移催化剂为碘化钠或是碘化钾。
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