JP2023532317A - カンプトテシン誘導体を合成するための中間体及びその製造方法並びに用途 - Google Patents

カンプトテシン誘導体を合成するための中間体及びその製造方法並びに用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、カンプトテシン誘導体を合成するための中間体、及びその製造方法並びに用途を提供する。中間体Ａは、３－フルオロ－４－メチルアニリンから、アシル化、臭化、クロスカップリング反応を経て得られる。この中間体Ａは、中間体Ｂの製造、並びに、エキサテカンメタンスルホネートの製造に用いられる。中間体化合物Ｂは、中間体Ａから、転位反応を経て得られる。エキサテカンメタンスルホネートは、化合物Ｂから、α位置のアセチルアミノ基の導入、アミノ基脱保護、縮合反応、加水分解反応を経て得られる。前記反応出発物質は安価であり、各工程の反応条件が穏和であり、かつ、操作が簡易であるうえ、収率が高く、工業化生産に好適である。TIFF2023532317000021.tif54169

Description

本発明は、有機化合物の合成技術分野に関する。特に、カンプトテシン誘導体を合成するための中間体及びその製造方法、並びに、当該中間体を用いてエキサテカンメタンスルホネートを合成する方法、及び用途に関する。
Ｅｘａｔｅｃａｎ（エキサテカン）は、ＤＮＡ トポイソメラーゼ Ｉ（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ Ｉ） 阻害剤の一種として、化学名は、（１Ｓ,９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－２,３－ジヒドロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ, １２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３',４':６,７］インドリジノ［１,２－ｂ］キノリン－１０,１３（９Ｈ,１５Ｈ）－ジオン）であり、水溶性のカンプトテシン誘導体であり、優れた抗腫瘍機能を有する。従来、臨床使用されるイリノテカンとは異なり、エキサテカンは、酵素による活性化を必要としない。Ｅｘａｔｅｃａｎ（エキサテカン）の構造は、下記の通りである。
Figure 2023532317000002
Ｅｘａｔｅｃａｎ（エキサテカン）化合物及びその製造方法は、 ＥＰ０４９５４３２Ｂ１に開示されており、その合成方法のスキームは、下記のとおりである。
Figure 2023532317000003
上記の中間体化合物Ｂの合成では、脱カルボニル化した後、酸化によりカルボニル基を導入する、繰り返し反応が行われ、原子利用率が低く、収率はわずか５.６％である。
また、化合物Ｂからエキサテカン塩酸塩を合成する工程では、アミノ基脱保護（アセチル基）の後、アミノ基保護（トリフルオロアセチル基）が行われ、手順が繁雑であり、原子利用率が低く、工業化スケールアップ生産に向いていないうえ、収率もわずか４.５％である。ｏ－フルオロトルエンからエキサテカン塩酸塩を合成するためには、合計１１段階が必要であり、トータル収率はわずか０.２５％である。
化合物Ｂは、エキサテカン合成の鍵中間体であり、その他の公知の合成方法は特許文献ＷＯ１９９６０２６１８１Ａ１にも開示されている。その具体的な合成スキームは下記の通りである。
Figure 2023532317000004
上記の中間体化合物Ｂの合成方法も、閉環反応、開環反応、酸化反応、還元反応を繰り返し行われ、スキームが長く、反応操作が複雑であり、工業化スケールアップ生産に向いていない。
特許文献ＷＯ２０１９０４４９４６Ａ１では、中間体化合物Ｂの合成を改善し、化合物Ｂ、及び化合物Ｂからエキサテカンを製造する合成方法は以下の通りである。
Figure 2023532317000005
上記合成方法により中間体化合物Ｂを製造する場合、ニトロ基がアミノ基に還元される工程において、後処理が複雑であり、かつ、スキームが長いため、工業化スケールアップ生産に向いていない。
また、化合物Ｂからエキサテカンを合成する工程において、化合物Ｂにアセチルアミノ基を導入する反応の際、加圧水素化還元の条件が必要となり、かつ、縮合反応では、毒劇物のｏ－クレゾールが用いられているため、スケールアップ生産において一定の危険性が存在する。２－フルオロ－１－メチル－４－ニトロベンゼンからエキサテカンを製造するには合計１０段階が必要であり、トータル収率は５.３％である。
このため、高収率、低コスト、かつ、操作が簡易であり、工業化生産に好適な、エキサテカンの新生産プロセスの開発が急務である。
本発明は、このような状況に鑑みてなされたものである。
本発明の第１の目的は、エキサテカン合成の鍵中間体として使用可能な、新型中間体化合物Ａを提供することにある。
Figure 2023532317000006
 本発明の第２の目的は、中間体化合物Ａの製造方法を提供することにある。
本発明の第３の目的は、中間体化合物Ａを用いてエキサテカンの鍵中間体化合物Ｂを製造する方法を提供することにある。
Figure 2023532317000007
 本発明の第４の目的は、中間体化合物Ｂを用いてエキサテカンメタンスルホネートを製造する方法を提供することにある。
本発明の第５の目的は、中間体化合物Ａを用いてエキサテカンメタンスルホネートを製造する方法を提供することにある。
本発明の上記の目的を達成するための手段は、以下の通りである。
本発明の第２の目的を達成するために、
ａ、化合物１とアシル化剤をアシル化反応させて、化合物２を得る工程と、
ｂ、化合物２と臭素化剤を臭素化反応させて、化合物３を得る工程と、
ｃ、化合物３とシクロブタノンをクロスカップリング反応させて、化合物Ａを得る工程と、
Figure 2023532317000008
 を有する、中間体化合物Ａの製造方法を提供する。
当該方法により、反応出発物質が安価であり、合成スキームが簡単であり、原子利用率が高く、操作が簡易であり、各工程の反応条件が穏和であり、後処理が簡易であり、生産性が高く、工業化スケールアップ生産可能である、という有益な効果が得られる。
本発明の第３の目的を達成するために、
ｄ、化合物Ａの転位反応により、エキサテカンの中間体化合物Ｂを得る工程、
Figure 2023532317000009
 を含む、中間体化合物Ａを用いたエキサテカンの鍵中間体（化合物Ｂ）の製造方法を提供する。
従って、本発明のエキサテカンの中間体化合物Ｂの製造方法では、３－フルオロ－４－メチルアニリンを出発物質として、アシル化反応、臭素化反応、クロスカップリング反応を経て、中間体化合物Ａが得られ、また、化合物Ａの転位反応により、エキサテカンの中間体Ｂ（Ｎ－（３－フルオロ－４－メチル－８－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロ－１－ナフチル）アセチルアミン）が得られる。
上記の中間体化合物Ａからエキサテカンの鍵中間体化合物Ｂを製造する方法では、反応の出発物質が入手し易く、合成スキームが簡単であり、反応条件が相対的に穏和であり、後処理が簡易でありながら、原子利用率が高く、かつ、非常に高い収率を得ることができる。工程ａ～ｄの４段階反応によりエキサテカンの中間体Ｂを得る、トータル収率は５４％に達する。
さらに、本発明の第４の目的のために、中間体化合物Ａで製造した中間体化合物Ｂを用いて、エキサテカンメタンスルホネートを製造することができる。中間体化合物Ｂからエキサテカンメタンスルホネートを製造する方法は、
ｅ、（ｉ）化合物Ｂが、オキシム化剤との反応、（ｉｉ）接触水素化分解反応、（ｉｉｉ）アミノ基保護、を経て、化合物４を得る工程と、
ｆ、化合物４が、酸性条件でアミノ基脱保護して、化合物５を得る工程と、
ｇ、化合物５と化合物６を縮合反応させて、化合物７を得る工程と、
ｈ、酸の作用の下、化合物７を加水分解反応させて、化合物８（エキサテカンメタンスルホネート）を得る工程と、
Figure 2023532317000010
 を有する。
ここで、工程ｅにおいて、工程（ｉ）、（ｉｉ）及び工程（ｉｉｉ）は、「ワンポット法」で行ってよい。また、工程（ｉｉ）及び工程（ｉｉｉ）は、順序に行ってよい。例えば、先に工程（ｉ）を行ってから、工程（ｉｉ）を行い、最後に工程（ｉｉｉ）を行ってもよい。或いは、先に工程（ｉ）を行ってから、工程（ｉｉｉ）を行い、最後に工程（ｉｉ）を行ってもよい。
このため、本発明の中間体化合物Ｂからエキサテカンメタンスルホネートを製造する方法において、化合物Ｂは、オキシム化、還元、アミノ基保護、アミノ基脱保護、縮合、加水分解を経て、エキサテカンメタンスルホネートが得られる。かかる各反応も、何れも、一般的な反応種類であって、反応条件が相対的に穏和であり、原料が入手し易く、後処理が簡易である。特に、工程ｅにおいて、オキシム化、還元、アミノ基保護、或いは、オキシム化、アミノ基保護、還元のスキームを採用することにより、従来の一定の危険性を有する高圧水素化条件の採用を回避している。本発明の方法において、還元過程は、常圧下で完了できるため、安全性が大幅に向上され、かつ、製品のスケールアップ生産に有利である。
なお、工程ｇにおいて、還流水分離の縮合条件を採用することで、従来技術で用いられていた毒劇物のｏ－クレゾールの使用を回避し、反応の安全性が大幅に向上された。
また、上記の過程では、非常に高い収率を得ることができ、工程ｅ～ｈの４段階反応を経て中間体Ｂからエキサテカンメタンスルホネートを製造する、トータル収率は２７.８％に達する。
本発明の第５の目的のために、中間体化合物Ａからエキサテカンメタンスルホネートを製造する方法は、上記の工程ｄ～ｈを有してよい。当該方法において、化合物Ａを出発原料として、エキサテカンメタンスルホネートを得る、トータル収率は２２％に達する。
本発明の第５の目的のために、化合物１を出発原料とし、中間体化合物Ａを経て、エキサテカンメタンスルホネートを製造する方法は、上記の工程ａ～ｈを有してよい。当該方法において、化合物１を出発原料として、エキサテカンメタンスルホネートを得る、トータル収率は１５％に達する。
Figure 2023532317000011
上記の各方法は、何れも、反応の出発物質が安価であり、合成スキームが簡単であり、原子利用率が高く、操作が簡易であり、各工程の反応条件が穏和であり、後処理が簡易で、生産性が高いうえ、工業化スケールアップ生産が可能である、という有益な効果を得ることができる。
なお、各化合物の構造式は、以下の通りである：
Figure 2023532317000012
上記の反応により、エキサテカンメタンスルホネート、及びエキサテカンの中間体Ａ、Ｂを製造する際、各工程の反応時間について、ＴＬＣなどの一般的なモニタリング手段を採用して、反応の進行具合をモニタリングし、反応を続けるか、或いは、終了させるかを判断し、かつ、反応終了後、必要により精製するか、或いは、そのまま次の反応に付するか等を判断することができる。
上記の各工程の反応条件については、一般的な手段を採用してもよいが、下記の好ましい態様を採用すると、生成物の収率を向上させ、反応速度を上げ、かつ、コストを低下させることができる。
好ましくは、工程ａにおいて、化合物１とアシル化剤を、触媒の作用の下、アシル化反応させて、化合物２を得る。
好ましくは、アシル化剤は、無水酢酸、塩化アセチル、エテノン、クロロ酢酸エステル、及びニトリル酢酸エステルからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、より好ましくは、無水酢酸、又は塩化アセチルである。
好ましくは、触媒は、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、ポリリン酸、及び硫酸からなる群より選ばれる一種又は複数種であり、より好ましくは、無水塩化アルミニウム、又は硫酸である。
工程ａの反応温度について、好ましくは、－１０～３０℃であり、より好ましくは、０～１０℃である。工程ａの反応時間について、好ましくは、０.５～２ｈであり、より好ましくは、０.５～１ｈである。
工程ａにおいて、化合物１とアシル化剤との質量比は、好ましくは、１：（２～４）である。
工程ａは、以下の原料仕込み順序、及び反応形態を採用してよい。
アシル化剤と触媒を均一に混合し、０～１０℃まで降温させ、化合物１を複数回に分けて加え、加入完了後、０～１０℃で０.５～１ｈ反応させる。
反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、固形物を析出させ、ろ過した後、ケーキを水で洗浄し、固形物を採取して、オーブンで乾燥させることにより、化合物２が得られる。
好ましくは、工程ｂにおいて、化合物２と臭素化剤を、触媒、及び有機酸の存在下、臭素化反応させて、化合物３を得る。
好ましくは、臭素化剤は、液体臭素、臭化水素、三臭化リン、三臭化アルミニウム、及びＮ－ブロモコハク酸イミドからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは液体臭素である。
好ましくは、触媒は、臭素化マグネシウム、臭素化亜鉛、ヨード、醋酸パラジウム、醋酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸銅、及び酸化銀からなる群より選ばれる一種又は複数種であり、より好ましくは、醋酸ナトリウム、又はヨードである。
好ましくは、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、及びトリフルオロ醋酸からなる群より選ばれる一種又は複数種であり、より好ましくは、酢酸、又はトリフルオロ醋酸である。
工程ｂの反応温度について、好ましくは、６０～９０℃であり、より好ましくは８０～９０℃である。工程ｂの反応時間について、好ましくは、１～３ｈであり、より好ましくは、２～３ｈである。
工程ｂにおける、化合物２：臭素化剤：触媒のモル比は、好ましくは１：（１～２）：（１～２）であり、より好ましくは、１：（１～１.５）：（１～１.５）である。化合物２と有機酸との質量比は、好ましくは、１：（２～４）である。
工程ｂは、以下の原料仕込み順序、及び反応形態を採用してよい。
化合物２、及び触媒を有機酸に入れ、５５～６５℃まで加熱し、臭素化剤の有機酸混合液を滴加し、８０～９０℃に昇温させ、２～３ｈ反応させる。
反応終了後、降温させ、反応液を氷水に注ぎ、固形物を析出させ、ろ過した。ケーキを水で洗浄し、固形物を採取した後、乾燥させることにより、化合物３が得られる。
好ましくは、工程ｃにおいて、化合物３とシクロブタノンを、塩基、及び有機溶媒Ａの存在下、反応させて、化合物Ａを得る。
好ましくは、塩基は、有機強塩基であり、好ましくは、カリウムｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ－ブチルリチウム、及びナトリウムメトキシドからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、より好ましくは、ｎ－ブチルリチウム、カリウムｔ－ブトキシド、又はナトリウムメトキシドである。
より好ましくは、ｎ－ブチルリチウムは、ｎ－ブチルリチウムの有機溶媒Ｂの溶液であり、好ましい有機溶媒Ｂは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びｎ－ヘキサンの何れかであり、より好ましくは、テトラヒドロフランである。
好ましくは、有機溶媒Ａは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びｎ－ヘキサンからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、より好ましくは、テトラヒドロフランである。有機溶媒Ａと有機溶媒Ｂは、同一であってもよく、異なっていてもよい。
工程ｃにおける、各反応物の混合温度について、好ましくは、－７８～－５０℃であり、より好ましくは、－７８～－６５℃である。工程ｃの反応温度について、好ましくは、０～３５℃であり、より好ましくは、室温である。工程ｃの反応時間について、好ましくは、２～５ｈであり、より好ましくは、２～３ｈである。
工程ｃにおける、化合物３とシクロブタノンとのモル比は、好ましくは、１：（１～３）であり、より好ましくは、１：（１～２）である。化合物３と塩基とのモル比は、好ましくは、１：（１～３）であり、より好ましくは１：（２～３）である。
工程ｃは、以下の原料仕込み順序を採用してよい。
化合物３を有機溶媒Ａに溶解させ、－７８～－５０℃まで降温させて、塩基を滴加し、１～２ｈ攪拌する。シクロブタノンを滴加し、－７８～－５０℃で０.５～１ｈ攪拌した後、室温に戻し、０.５～１ｈ反応させる。
反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加入して、反応をクエンチする。酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥させ、ろ過し、回転乾燥させる。有機溶媒Ｃを加入して再結晶させ、化合物Ａの純物質が得られる。有機溶媒Ｃは、メタノール、エタノール、ブタノール、及びプロピレングリコールからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくはエタノールである。
好ましくは、工程ｄにおいて、化合物Ａは、触媒、酸化剤、水、有機溶媒Ｄの存在下反応し、化合物Ｂを得る。
好ましくは、触媒は、銅粉末、硫酸銅、塩化第一銅、臭化第一銅、ヨウ化第一銅、硝酸銀、醋酸銀、及びフッ化銀からなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは、硝酸銀、フッ化銀、又は醋酸銀である。
好ましくは、酸化剤は、１－クロロメチル－４－フルオロ－１,４－ジアゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）、過硫酸カリウム、及び硝酸セリウムアンモニウムからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは、過硫酸カリウム、又は１－クロロメチル－４－フルオロ－１,４－ジアゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）である。
好ましくは、有機溶媒Ｄは、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、及びジメチルスルフォキシドからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくはアセトニトリルである。
工程ｄの反応温度について、好ましくは、２０～４０℃であり、より好ましくは、２５～３５℃である。工程ｄの反応時間について、好ましくは、６～１２ｈであり、より好ましくは、８～１２ｈである。
工程ｄにおける、化合物Ａと触媒とのモル比は、好ましくは、１：（０.１～０.５）であり、より好ましくは、１：（０.２～０.３）である。化合物Ａと酸化剤とのモル比は、好ましくは、１：（２～５）であり、より好ましくは、１：（３～５）である。
工程ｄにおける、有機溶媒Ｄと水との体積比は、好ましくは、１：（０.９～２）であり、好ましくは、１：（１～１.５）である。
工程ｄは、以下の原料仕込み順序を採用してよい。
化合物Ａを有機溶媒Ｄ及び水に溶解させ、触媒及び酸化剤を加入し、２５～３５℃で８～１２ｈ反応させる。
反応終了後、酢酸エチルを入れ生成物を溶解させ、無機塩をろ過除去する。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥させ、ろ過、回転乾燥し、カラムを通過させることにより、エキサテカンの鍵中間体化合物Ｂの純物質が得られる。
好ましくは、工程ｅでは、（ｉ）化合物Ｂとオキシム化剤を、塩基、有機溶媒Ｅの存在下、反応させ、（ｉｉ）酸、触媒、水素ガス、有機溶媒Ｆの作用の下、接触水素化分解反応させ、（ｉｉｉ）無水酢酸と反応させて、化合物４を得る。ここで、工程（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、「ワンポット法」を採用して行ってもよい。或いは、工程（ｉｉ）と工程（ｉｉｉ）とは、任意の順序で順に行ってよい。例えば、先に工程（ｉ）を行ってから、工程（ｉｉ）を行い、最後に工程（ｉｉｉ）を行ってよい。また、先に工程（ｉ）を行ってから、工程（ｉｉｉ）を行い、最後に工程（ｉｉ）を行ってもよい。
工程（ｉ）において、オキシム化剤は、好ましくは亜硝酸エステルであり、例えば、亜硝酸ペンチル、亜硝酸ｎ－ブチル、又は亜硝酸ｔ－ブチルであり、好ましくは亜硝酸ｎ－ブチルである。
好ましくは、塩基は、カリウムｔ－ブトキシド、及びナトリウムｔ－ブトキシドからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくはカリウムｔ－ブトキシドである。
好ましくは、有機溶媒Ｅは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｎ－ヘキサン、トルエン、ジオキサン、及びｔ－ブタノールからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは、テトラヒドロフランとｔ－ブタノールの混合溶媒である。
工程（ｉ）の反応温度について、好ましくは、－１０～２０℃であり、より好ましくは、０～５℃である。工程（ｉ）の反応時間について、好ましくは、０.５～１６ｈであり、より好ましくは、０.５～２ｈである。
工程（ｉ）における、化合物Ｂとオキシム化剤とのモル比は、好ましくは、１：（１～２）であり、より好ましくは、１：（１.２～１.６）である。化合物Ｂと塩基とのモル比は、好ましくは、１：（１～３）であり、より好ましくは、１：（１.５～２.５）である。
工程（ｉｉ）において、好ましくは、酸は、塩酸、醋酸、メチルスルホン酸、及び臭化水素酸からなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは塩酸であり、さらに好ましくは、２Ｎ 希塩酸である。
好ましくは、触媒は、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、白金炭素、及び亜鉛粉末からなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくはパラジウム炭素である。
好ましくは、有機溶媒Ｆは、酢酸エチル、メタノール、エタノール、及びジクロロメタンからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくはメタノールである。
工程（ｉｉ）の反応温度について、好ましくは、５～３５℃であり、より好ましくは、１５～３０℃である。工程（ｉｉ）の反応時間について、好ましくは、０.５～３ｈであり、より好ましくは、２～３ｈである。工程（ｉｉ）の水素化分解反応は、好ましくは常圧反応である。
工程（ｉｉ）における、化合物Ｂと酸とのモル比は、好ましくは、１：（１～３）であり、より好ましくは、１：（１.５～２.５）である。化合物Ｂと触媒との質量比は、好ましくは、１：（０.０５～０.５）であり、より好ましくは、１：（０.１～０.２）である。
工程（ｉｉｉ）の反応温度について、好ましくは、５～３５℃であり、より好ましくは、１５～３０℃である。工程（ｉｉｉ）の反応時間について、好ましくは、０.５～３ｈであり、より好ましくは、１～２ｈである。
工程（ｉｉｉ）における、化合物Ｂと無水酢酸とのモル比は、好ましくは、１：（１～３）であり、より好ましくは、１：（１.５～２.５）である。
工程ｅは、以下の仕込み順序、及び後処理形態を採用してよい。
塩基を有機溶媒Ｅに入れ、０～５℃で攪拌し溶解させる。化合物Ｂを有機溶媒Ｅに溶解させ、上記の反応液に滴加する。オキシム化剤を滴加し、滴加完了後、０.５～２ｈ反応させる。
反応終了後、酸を添加してｐＨを酸性に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥させ、ろ過、濃縮する。粗製物をメチルｔ－ブチルエーテルで精製し、ろ過、固形物を採取し、干燥させる。
上記固形物を有機溶媒Ｆに入れ、１０～２５℃で、酸、触媒を加入し、水素ガスを流通させ、常圧下で、２～３ｈ水素化反応させる。反応終了後、反応液をそのまま次の反応に付する。
上記反応液に無水酢酸を加入し、水素ガス保護を継続しながら、１～２ｈ反応させる。
反応終了後、炭酸水素ナトリウムでｐＨ＞７まで中和させる。酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して、水洗し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで干燥させ、濃縮させる。粗製物をメチルｔ－ブチルエーテルと酢酸エチルとの混合溶媒で精製し、ろ過干燥させることにより、化合物４が得られる。
好ましくは、工程ｆにおいて、化合物４は、酸、溶媒Ｇの存在下で反応し、化合物５を得る。
好ましくは、酸は、塩酸、硫酸、及び醋酸からなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは塩酸、さらに好ましくは、２Ｎ 希塩酸である。
好ましくは、溶媒Ｇは、水、メタノール、エタノール、及び酢酸エチルからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくはメタノールである。
工程ｆの反応温度について、好ましくは、４０～８０℃であり、より好ましくは、６０～７０℃である。工程ｆの反応時間について、好ましくは、０.５～３ｈであり、より好ましくは、１～２ｈである。
工程ｆにおける、溶媒Ｇにおける化合物４の濃度は、０.０１～０.０４ｋｇ/Ｌであり、より好ましくは、０.０２～０.０３ ｋｇ/Ｌである。溶媒Ｇと酸との体積比は、好ましくは、１：（０.７～１.５）であり、より好ましくは、１：（０.９～１.２）である。
工程ｆは、以下の原料仕込み順序を採用してよい。
化合物４を酸と溶媒Ｇの溶液に加入し、アルゴンガスの保護下、６０～７０℃で１～２ｈ反応させる。
反応終了後、０～１０℃まで降温させ、炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝３～４まで中和させる。続いて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝６～７まで中和させ、ろ過、ケーキを水で洗浄し、ケーキを採取して、干燥させることにより、化合物５が得られる。
好ましくは、工程ｇにおいて、化合物５と化合物６とは、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジン塩、トルエンの作用の下、縮合反応を行い、化合物７が得られる。
工程ｇの反応温度について、好ましくは、１１０～１５０℃であり、より好ましくは、１３０～１４０℃である。工程ｇの反応時間について、好ましくは、２４～７２ｈであり、より好ましくは、３０～５０ｈである。工程ｇ的反応条件について、好ましくは還流反応、より好ましくは還流水分離反応、より好ましくは加熱還流水分離反応である。
工程ｇにおける、化合物５と化合物６とのモル比は、好ましくは、１：（０.９～１.２）であり、より好ましくは、１：（１～１.１）である。化合物５とｐ－トルエンスルホン酸ピリジン塩とのモル比は、好ましくは、１：（０.０２～０.３）であり、より好ましくは、１：（０.０５～０.１５）である。
工程ｇは、以下の原料仕込み順序を採用してよい。
化合物５、化合物６、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジン塩を三口フラスコに入れ、トルエンを加入し、１３０～１４０℃で３０～５０ｈ還流水分離反応させる。
反応終了後、反応液を冷却、ろ過し、メチルｔ－ブチルエーテル洗浄する。ケーキを收集し、乾燥させることにより、化合物７が得られる。
好ましくは、工程ｈにおいて、化合物７は、メチルスルホン酸、溶媒Ｈの作用の下、加水分解反応し、化合物８（エキサテカンメタンスルホネート）が得られる。
好ましくは、溶媒Ｈは、水、２－メトキシエタノール、エチルシクロヘキサンからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは水である。
工程ｈの反応温度について、好ましくは、９０～１２０℃であり、より好ましくは、１００～１１５℃である。工程ｈの反応時間について、好ましくは、４～１２ｈであり、より好ましくは、６～８ｈである。
工程ｈにおける、化合物７とメチルスルホン酸との質量比は、好ましくは、１：（３～３０）であり、より好ましくは、１：（１５～３０）である。
工程ｈは、以下の原料仕込み順序を採用してよい。
化合物７を溶媒Ｈで懸濁させ、メチルスルホン酸を徐々に加入すると、固形物が溶解し、かつ、発熱現象が起こる。窒素ガス置換後、１００～１１５℃に加熱し、６～８ｈ反応させる。
反応終了後、室温まで冷却し、ろ過して、ケーキを水で洗浄する。ろ液をエタノールで希釈し、固形物を析出させ、室温で攪拌し、ろ過、吸引乾燥し、粗製物をエタノール、水の混合溶液で再結晶させることにより、化合物８（エキサテカンメタンスルホネート）が得られる。
従来技術と比べて、本発明の有益効果は、以下の通りである。
（１）反応出発物質が安価である。
（２）中間体の合成スキームが簡単であり、操作が簡易であり、かつ、各工程の反応条件が穏和である。
（３）後処理が簡易であり、生産性が高く、工業化スケールアップ生産が可能である。
（４）本発明のエキサテカンメタンスルホネート、及びその中間体Ａ、Ｂの合成の全体の収率が高い。
以下、具体的な実施態様を挙げ、本発明について、明確、且つ、詳細に説明する。但し、以下に挙げた実施例は、本発明の実施例の一部にすぎず、全部ではない。また、これらの実施例は、本発明を説明するために挙げたものであり、本発明の保護範囲を制限する意図ではない。なお、当業者によって、本発明の実施例に基づき、創作的な労力を尽くすことなく得られる、他の実施例は、全て本発明の保護範囲に包括される。実施例において、具体的な条件を明示していないことについて、通常の条件、又はメーカー勧めの条件で行うものとする。さらに、使用する試薬、又は機器について、メーカーを明示していない場合、何れも、市販により入手可能な一般的な製品である。
本発明の具体的な実施形態において采用する一部の試薬等は下記の通りである。
Figure 2023532317000013
＜実施例１＞
化合物Ａの調製
Figure 2023532317000014
 本実施例の化合物Ａの調製スキームは、上記の通りであり、製造方法は、以下の工程を含む。
ａ、無水酢酸（３００ ｍＬ）及び硫酸（１.５ ｍＬ）を三口フラスコに入れ、攪拌しながら、１０℃まで降温させた。化合物１（９５ ｇ）を複数回に分けて、反応瓶に加え、加入完了後、１０℃で３０分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、固形物を析出させた。固形物をろ過し、水で３回洗浄して、固形物を取り出し、乾燥させ、粗製物の化合物２を得た（１１７.８ ｇ、９２.８％）。
ｂ、化合物２（１１５.５ ｇ）及び醋酸ナトリウム（６８ ｇ）を酢酸（２５０ ｍＬ）に加入し、６０℃に加熱し、反応液に、液体臭素（１３２.５ ｇ）の酢酸（１００ ｍＬ）混合液を滴加し、反応温度を８０℃に上昇させ、２時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、黄色い固形物が生成された。固形物をろ過し、水で３回洗浄して、白い固形物の化合物３を得た（１６７ ｇ、９８％）。
ｃ、化合物３（１６０ ｇ）をテトラヒドロフラン（１.５ Ｌ）に溶かせ、－７８℃まで冷却した。ｎ－ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（２.５Ｍ、０.６２４ Ｌ）を当該反応液に徐々に滴下して、１.５時間攪拌した。シクロブタノン（５５ ｇ）を当該反応液に徐々に滴下して、反応液を－７８℃で０.５時間攪拌した後、反応温度を室温に戻し、さらに０.５時間攪拌した。反応液に、塩化アンモニウム水溶液を加入し、反応をクエンチした。酢酸エチル（５００ ｍＬ）で３回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥させ、ろ過、回転乾燥した。２体積のエタノールで再結晶させることにより、純粋品の化合物Ａを得た（１１０.８ ｇ、７２％）。
＜実施例２＞
化合物Ａの調製
本実施例の化合物Ａの調製スキームは、実施例１と一致し、製造方法は、以下の工程を含む。
ａ、塩化アセチル（４５ ｍＬ）及び無水塩化アルミニウム（５ ｇ）を三口フラスコに入れ、攪拌しながら、０℃まで降温させた。化合物１（２０ ｇ）を複数回に分けて、反応瓶に加え、加入完了後、０℃で４５分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、固形物を析出させた。固形物をろ過し、水で３回洗浄して、固形物を取り出し、乾燥させ、粗製物の化合物２を得た（２４ ｇ、９０％）。
ｂ、化合物２（１０ ｇ）及びヨード（１５ ｇ）をトリフルオロ醋酸（１５ ｍＬ）に加入し、５５℃に加熱し、反応液に、液体臭素（１０.５ ｇ）のトリフルオロ醋酸（５ ｍＬ）混合液を滴加し、反応温度を８５℃に上昇させ、２時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、黄色い固形物が生成された。固形物をろ過し、水で３回洗浄して、白色固形物の化合物３を得た（１４ ｇ、９６％）。
ｃ、化合物３（３０ ｇ）をｎ－ヘキサン（３００ ｍＬ）に溶かせ、－７８℃まで冷却した。カリウムｔ－ブトキシド（２７ ｇ）を当該反応液に徐々に加入して、１.５時間攪拌した。シクロブタノン（１７ ｇ）当該反応液にを徐々に滴下して、反応液を－７８℃で０.５時間攪拌した後、反応温度を室温に戻し、さらに１時間攪拌した。反応液に、塩化アンモニウム水溶液を加入し、反応をクエンチした。酢酸エチル（１００ ｍＬ）で３回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥させ、ろ過、回転乾燥した。２体積のエタノールで再結晶させることにより、純粋品の化合物Ａを得た（２０.２ ｇ、７０％）。
＜実施例３＞
化合物Ａの調製
本実施例の化合物Ａの調製スキームは実施例１と一致し、製造方法は、以下の工程を含む。
ａ、無水酢酸（９.２ Ｌ）及び硫酸（３０ ｍＬ）を三口フラスコに入れ、攪拌しながら、５℃まで降温させた。化合物１（２.５ ｋｇ）を複数回に分けて、反応瓶に加え、加入完了後、５℃で６０分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、固形物を析出させた。固形物をろ過し、水で３回洗浄して、固形物を取り出し、オーブンで乾燥させ、粗製物の化合物２を得た（３.１ ｋｇ、９３％）。
ｂ、化合物２（１.５ ｋｇ）及び醋酸ナトリウム（７７０ ｇ）を酢酸（３.６ Ｌ）に加入し、６０℃に加熱し、反応液に、液体臭素（１.５ ｋｇ）の酢酸（１.４ Ｌ）混合液を滴加し、反応温度を９０℃に上昇させ、３時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、黄色い固形物が生成された。固形物をろ過し、水で３回洗浄して、白色固形物の化合物３を得た（２.１６ ｋｇ、９８％）。
ｃ、化合物３（２ ｋｇ）をテトラヒドロフラン（１５ Ｌ）に溶かせ、－７８℃まで冷却した。ｎ－ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（２.５Ｍ、７.８ Ｌ）を当該反応液に徐々に滴下して、１.５時間攪拌した。シクロブタノン（６８７ ｇ）を当該反応液に徐々に滴下して、反応液を－７８℃で０.５時間攪拌した後、反応温度を室温に戻し、さらに１.５時間攪拌した。反応液に、塩化アンモニウム水溶液を加入し、反応をクエンチした。酢酸エチル（５ Ｌ）で３回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥させ、ろ過、回転乾燥した。２体積のエタノールで再結晶させることにより、純粋品の化合物Ａを得た（１.４５ ｋｇ、７５％）。
＜実施例４＞
化合物Ａの調製
本実施例の化合物Ａの調製スキームは実施例１と一致し、製造方法は、以下の工程を含む。
ａ、無水酢酸（３０ ｍＬ）を三口フラスコに入れ、攪拌しながら、１０℃まで降温させた。化合物１（１０ ｇ）を複数回に分けて、反応瓶に加え、加入完了後、１０℃で３０分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、固形物を析出させた。固形物をろ過し、水で３回洗浄して、固形物を取り出し、オーブンで乾燥させ、粗製物の化合物２を得た（６ ｇ、４５％）。
ｂ、化合物２（１０ ｇ）を酢酸（２０ ｍＬ）に加入し、６０℃に加熱し、反応液に、液体臭素（１１.５ ｇ）の酢酸（１０ ｍＬ）混合液を滴加し、反応温度を８０℃に上昇させ、２時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、黄色い固形物が生成された。固形物をろ過し、水で３回洗浄して、白色固形物の化合物３を得た（１１.７ ｇ、８０％）。
ｃ、化合物３（１０ ｇ）をジオキサン（１００ ｍＬ）に溶かせ、－７８℃まで冷却した。ナトリウムメトキシド（５.５ ｇ）を当該反応液に徐々に加入して、１.５時間攪拌した。シクロブタノン（３.５ ｇ）を当該反応液に徐々に滴下して、反応液を－７８℃で０.５時間攪拌した後、反応温度を室温に戻し、さらに０.５時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加入し、反応をクエンチした。酢酸エチル（５０ ｍＬ）で３回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥し、ろ過、回転乾燥した。２体積のエタノールで再結晶させることにより、純粋品の化合物Ａを得た（６.３ ｇ、６５％）。各工程で得られた化合物について、通常の分離精製を行い、純粋品を同定した。構造同定データは、それぞれ、以下の通りである：
化合物２：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ: ７.６８ （１Ｈ, ｓ）, ７.４３ （１Ｈ, ｄ, Ｊ ＝ １２Ｈｚ）, ７.０７－７.１４ （２Ｈ, ｍ）, ２.２６ （３Ｈ, ｓ）, ２.２０ （３Ｈ, ｓ）；ＥＳＩ－ＭＳ: ｍ/ｚ Ｃ９Ｈ１０ＦＮＯ［Ｍ+Ｈ］+ 計算値: １６８.１; 実測値 １６８.１；
化合物３：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ: ８.１８ （１Ｈ, ｄ, Ｊ ＝ １２Ｈｚ）, ７.５９ （１Ｈ, ｓ）, ７.３７ （１Ｈ, ｄ, Ｊ ＝ ８Ｈｚ）, ２.２７ （３Ｈ, ｓ）, ２.２６ （３Ｈ, ｓ）；ＥＳＩ－ＭＳ: ｍ/ｚ Ｃ９Ｈ９ＢｒＦＮＯ ［Ｍ+Ｈ］+ 計算値: ２４６.０/２４８.０; 実測値 ２４６.０/２４８.０；
化合物Ａ：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ: ７.６８ （１Ｈ, ｄ, Ｊ ＝ １２Ｈｚ）, ７.２９ （１Ｈ, ｄ, Ｊ ＝ ８Ｈｚ）, ２.５２－２.５６ （２Ｈ, ｍ）, ２.３５－２.４３ （２Ｈ, ｍ）, ２.２９ （３Ｈ, ｓ）, ２.１７ （３Ｈ, ｓ）, ２.０２－２.０６ （１Ｈ, ｍ）, １.６５－１.７ （１Ｈ, ｍ）；ＥＳＩ－ＭＳ: ｍ/ｚ Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ２ ［Ｍ+Ｈ］+ 計算値: ２３８.１; 実測値 ２３８.１。
＜実施例５＞
化合物Ｂの調製
Figure 2023532317000015
 本実施例の化合物Ｂの調製スキームは、上記の通りであり、製造方法は、以下の工程を含む。
ｄ、化合物Ａ（５０ ｇ）をアセトニトリル（７５０ ｍＬ）及び水（７５０ ｍＬ）に溶かせ、硝酸銀（７.１ ｇ）及び過硫酸カリウム（１７０ ｇ）を加入し、３０℃で８時間攪拌した。反応完了後、酢酸エチルを加入し生成物を溶解させ、無機塩をろ過去除した。ろ液を酢酸エチルで３回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥後、ろ過、回転乾燥し、カラムを通過させることにより、エキサテカンの鍵中間体化合物Ｂの純物質を得た（３３ ｇ、６６％）。
＜実施例６＞
化合物Ｂの調製
本実施例の化合物Ｂの調製スキームは実施例５と一致し、製造方法は、以下の工程を含む。
ｄ、化合物Ａ（３５０ ｇ）をトルエン（５.２ Ｌ）及び水（６.２ Ｌ）に溶かせ、フッ化銀（４６.８ ｇ）及び過硫酸カリウム（１.６ ｋｇ）を加入し、２５℃で１０時間攪拌した。反応完了後、酢酸エチルを加入し生成物を溶解させ、無機塩をろ過去除した。ろ液を酢酸エチルで３回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥後、ろ過、回転乾燥し、カラムを通過させることにより、エキサテカンの鍵中間体化合物Ｂの純物質を得た（２２２ ｇ、６４％）。
＜実施例７＞
化合物Ｂの調製
本実施例の化合物Ｂの調製スキームは実施例５と一致し、製造方法は、以下の工程を含む。
ｄ、化合物Ａ（２.５ ｋｇ）をジメチルスルフォキシド（２５ Ｌ）及び水（２５ Ｌ）に溶かせ、硝酸銀（３５５ ｇ）及び過硫酸カリウム（８.５ ｋｇ）を加入し、３５℃で１２時間攪拌した。反応完了後、酢酸エチルを加入し生成物を溶解させ、無機塩をろ過去除した。ろ液を酢酸エチルで３回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥後、ろ過、回転乾燥し、カラムを通過させることにより、エキサテカンの鍵中間体化合物Ｂの純物質を得た（１.９６ ｋｇ、７９％）。
＜実施例８＞
化合物Ｂの調製
本実施例の化合物Ｂの調製スキームは実施例５と一致し、製造方法は、以下の工程を含む。
ｄ、化合物Ａ（２０ ｇ）をジクロロメタン（３００ ｍＬ）及び水（３００ ｍＬ）に溶かせ、硝酸銀（２.８ ｇ）及び過硫酸カリウム（６８ ｇ）を加入し、３０℃で８時間攪拌した。反応完了後、酢酸エチルを加入し生成物を溶解させ、無機塩をろ過去除した。ろ液を酢酸エチルで３回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥後、ろ過、回転乾燥し、カラムを通過させることにより、エキサテカンの鍵中間体化合物Ｂの純物質を得た（４.６ ｇ、２３％）。
＜実施例９＞
化合物Ｂの調製
本実施例の化合物Ｂの調製スキームは実施例５と一致し、製造方法は、以下の工程を含む。
ｄ、化合物Ａ（４０ ｇ）をテトラヒドロフラン（６５０ ｍＬ）及び水（１ Ｌ）に溶かせ、醋酸銀（８.４ ｇ）及びｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２９８ ｇ）を加入し、３５℃で８時間攪拌した。反応完了後、酢酸エチルを加入し生成物を溶解させ、無機塩をろ過去除した。ろ液を酢酸エチルで３回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥後、ろ過、回転乾燥し、カラムを通過させることにより、エキサテカンの鍵中間体化合物Ｂの純物質を得た（２３.８ ｇ、６０％）。
＜実施例１０＞
化合物Ｂの調製
本実施例の化合物Ｂの調製スキームは実施例５と一致し、製造方法は、以下の工程を含む。
ｄ、化合物Ａ（３５ ｇ）をジメチルスルフォキシド（５２０ ｍＬ）及び水（５２０ ｍＬ）に溶かせ、フッ化銀（４.７ ｇ）及び過硫酸カリウム（１６０ ｇ）を加入し、３０℃で１０時間攪拌した。反応完了後、酢酸エチルを加入し生成物を溶解させ、無機塩をろ過去除した。ろ液を酢酸エチルで３回抽出して、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで干燥後、ろ過、回転乾燥し、カラムを通過させることにより、エキサテカンの鍵中間体化合物Ｂの純物質を得た（２４.３ ｇ、７０％）。
化合物Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ:８.４３ （１Ｈ, ｄ, Ｊ ＝ １２Ｈｚ）, ２.８８－２.９１ （２Ｈ, ｍ）, ２.６６－２.６９ （２Ｈ, ｍ）, ２.２４ （３Ｈ, ｓ）, ２.１７ （３Ｈ, ｓ）, ２.０９－２.１２ （２Ｈ, ｍ）；ＥＳＩ－ＭＳ: ｍ/ｚ Ｃ１３Ｈ１４ＦＮＯ２ ［Ｍ+Ｈ］+ 計算値: ２３６.１; 実測値 ２３６.１。
＜実施例１１＞
化合物８（エキサテカンメタンスルホネート）の調製
Figure 2023532317000016
 本実施例の化合物８の調製スキームは、上記の通りであり、製造方法は、以下の工程を含む。
ｅ、カリウムｔ－ブトキシド（３４.６ ｇ）をテトラヒドロフラン（６５０ ｍＬ）及びｔ－ブタノール（１６５ ｍＬ）の混合溶液に加入し、５℃で攪拌し溶解させた。化合物Ｂ（３３.０ ｇ）をテトラヒドロフラン（６５０ ｍＬ）の溶媒に溶解させ、上記反応液に滴加し、１０ｍｉｎ反応させ、亜硝酸ｎ－ブチル（２３.２ ｇ）を滴加した。滴加完了後、１時間反応させた。２Ｎ 塩酸（３６０ ｍＬ）でｐＨを酸性に調節し、酢酸エチル（１ Ｌ）で抽出して、有機相を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで干燥し、ろ過濃縮した。粗製物にメチルｔ－ブチルエーテル（２００ ｍＬ）を入れ精製し、ろ過、干燥した。
上記固形物（２７.５ ｇ）をメタノール（３００ ｍＬ）に加入し、室温下、２Ｎ塩酸（１２７ ｍＬ）、パラジウム炭素（３.３ ｇ）を加入して、水素ガスを流通させ、常圧下、２時間水素化反応させた。反応液は、そのまま次の反応に付する。
上記反応液に、無水酢酸（３３.０ ｇ）を加入し、水素ガス保護を続けながら、１時間反応させた。反応完了後、炭酸水素ナトリウムでＰＨ＞７まで中和させ、酢酸エチル（３００ ｍＬ*２）で抽出して、水洗し、飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで干燥し、濃縮させた。粗製物に、メチルｔ－ブチルエーテル（１００ ｍＬ）、酢酸エチル（５０ ｍＬ）の混合溶媒を加入し、精製、ろ過干燥することにより、薄黄色固形粉末の化合物４を得た（２５.６ ｇ、６２％）。
ｆ、化合物４（１５.５ ｇ）を２Ｎ 塩酸（６２０ ｍＬ）及びメタノール（６２０ ｍＬ）の溶液に加入し、アルゴンガスの保護下、６０℃で０.５時間反応させた後、０～１０℃まで降温させ、炭酸ナトリウム（６５.７ ｇ）の水（１３１４ ｍＬ）溶液でｐＨ ＝ ３～４まで中和させた。続いて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝６～７まで中和させ、ろ過、水１００ ｍＬで洗浄し、干燥することにより、固形粉末の化合物５を得た（１２.４ ｇ、９３％）。
ｇ、化合物５（１０ ｇ）、化合物６（１０ ｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジン塩（６ ｇ）を三口フラスコに入れ、トルエン（５００ ｍＬ）を加入して、１３０～１４０℃で４８時間還流水分離反応させた。反応液を冷却、ろ過、メチルｔ－ブチルエーテル（１００ ｍＬ）で洗浄し、固形物を採取して、乾燥させることにより、化合物７を得た（１８.４ ｇ、９６.５％）。
ｈ、化合物７（３０ ｇ）を水（６００ ｍＬ）に懸濁させ、メチルスルホン酸（３００ ｍＬ）を徐々に加入したところ、固形物が溶解し、且つ、発熱現象が見られた。窒素ガス置換後、１１２℃に加熱し７ｈ反応させた後、室温まで冷却し、ろ過し、ケーキを水（１００ ｍＬ）で洗浄した。ろ液をエタノール（４ Ｌ）で希釈して、固形物を析出させ、室温で２０ ｍｉｎ攪拌し、ろ過、吸引乾燥した。粗製物をエタノール/水＝４：１（１ Ｌ）に懸濁させて、２ ｈ加熱還流させた後、室温まで冷却させ、ろ過した。固形物を少量のエタノールで洗浄後、吸引乾燥、凍結乾燥した後、エキサテカンメタンスルホネート化合物８を得た（、１６.７ ｇ、５０％）。
＜実施例１２＞
化合物７の調製
Figure 2023532317000017
 本実施例の化合物７の調製スキームは、上記の通りであり、製造方法は、以下の工程を含む。
ｇ、化合物５（５ ｇ）、化合物６（５ ｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジン塩（３ ｇ）を三口フラスコに入れ、トルエン（２００ ｍＬ）を加入して、１３０～１４０℃で７２時間還流反応させた。反応液を冷却、ろ過し、メチルｔ－ブチルエーテル（５０ ｍＬ）で洗浄し、固形物を採取して、オーブンで乾燥させることにより、化合物７を得た（６.４ ｇ、７１％）。
各工程で得られた化合物を通常の分離精製し、純粋品を同定した。構造同定データは、それぞれ、以下の通りである。
化合物４：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ:１１.８９ （ｓ, １Ｈ）, ８.２９ （ｄ, Ｊ ＝ １３.０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８.２２ （ｄ, Ｊ ＝ ７.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.５９－４.６５ （ｍ, １Ｈ）, ３.０９－ ２.９４ （ｍ, ２Ｈ）, ２.１８－２.２１ （ｍ, １Ｈ）, ２.１６ （ｓ, ３Ｈ）, ２.１２ （ｓ, ３Ｈ）, １.９５－２.０３ （ｍ, １Ｈ）, １.９２ （ｓ, ３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ: ｍ/ｚ Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３［Ｍ+Ｈ］+ 計算値: ２９３.１; 実測値 ２９３.１；
化合物５：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ:８.０８ （ｄ, Ｊ ＝ ７.９ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.４２ （ｓ, ２Ｈ）, ６.３８ （ｄ, Ｊ ＝ １２.５ Ｈｚ, １Ｈ）, ４.５１－４.４１ （ｍ, １Ｈ）, ２.９１－２.９４ （ｍ, １Ｈ）, ２.７９－２.８４ （ｍ, １Ｈ）, ２.１０－２.１８ （ｍ, １Ｈ）, １.９８ （ｓ, ３Ｈ）, １.９０ （ｓ, ３Ｈ）, １.８１－ １.８９ （ｍ, １Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ: ｍ/ｚ Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２ ［Ｍ+Ｈ］+ 計算値: ２５１.１; 実測値 ２５１.１；
化合物７：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ:８.４３－８.５５ （ｍ, １Ｈ）, ７.８０ （ｄ, Ｊ ＝ １０.９ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.３１ （ｄ, Ｊ ＝ ３.８ Ｈｚ, １Ｈ）, ６.５５ （ｓ, １Ｈ）, ５.５４－ ５.５７ （ｍ, １Ｈ）, ５.４３ （ｓ, ２Ｈ）, ５.１６－５.２５ （ｍ, ２Ｈ）, ３.１７ （ｓ, ２Ｈ）, ２.３９ （ｓ, ３Ｈ）, ２.１１－ ２.１３ （ｍ, ２Ｈ）, １.８０－ １.９２ （ｍ, ５Ｈ）, ０.８６－０.８９ （ｍ, ３Ｈ）; ＥＳＩ－ＭＳ: ｍ/ｚ Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５ ［Ｍ+Ｈ］+ 計算値:４７８.２; 実測値 ４７８.２;
化合物８（エキサテカンメタンスルホネート）：１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ） δ:７.０８ （ｄ, Ｊ ＝ １０.３ Ｈｚ, １Ｈ）, ７.０５ （ｓ, １Ｈ）, ５.３３－５.３４ （ｍ, １Ｈ）, ５.２４－５.２７ （ｍ, １Ｈ）, ５.１９－５.２１ （ｍ, １Ｈ）, ５.１６－５.１７ （ｍ, １Ｈ）, ５.１２ （ｓ, １Ｈ）, ３.２５ （ｄ, Ｊ ＝ １３.４ Ｈｚ, １Ｈ）, ２.９１－２.９７ （ｍ, １Ｈ）, ２.６３－２.６６ （ｍ, ４Ｈ）, ２.４７－２.５４ （ｍ, １Ｈ）, ２.１３ （ｓ, ３Ｈ）, １.７３－１.７７ （ｍ, ２Ｈ）, ０.７４ （ｔ, Ｊ ＝ ７.３ Ｈｚ, ３Ｈ）; ＥＳＩ－ＭＳ: ｍ/ｚ Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ７Ｓ ［Ｍ+Ｈ］+ 計算値:５３２.２; 実測値 ５３２.２。
本発明では、反応の出発物質が安価であり、中間体の合成スキームが簡単であり、各工程の反応条件が穏和であり、後処理が簡易であるうえ、生産性が高い。このため、本発明は、工業の利用に好適である。
最後に、以上の各実施例は、本発明の解決手段を説明するために挙げたものにすぎず、本発明を限定する意図ではない。前記の各実施例を挙げ本発明を詳細に説明したが、当業者であれば、前記の各実施例に記載された態様に対し、変更、或いは、その中、一部又は全部の構成について同等の置換が可能であることは、理解できる筈である。なお、このような変更又は置換により、その形態の本質が本発明の範囲から外れることはない。

Claims (12)

  1. 式Ｂで表される中間体化合物の製造方法であって、
    ｄ、化合物Ａの転位反応により、化合物Ｂを得る工程、
    Figure 2023532317000018
     を含むことを特徴とする製造方法。
  2. 請求項１に記載の製造方法であって、
    化合物Ａは、触媒、酸化剤、水、及び有機溶媒の存在下、転位反応を行い、化合物Ｂが得られる、
    ここで、好ましくは、化合物Ａと触媒とのモル比が、１：（０.１～０.５）であり、
    好ましくは、化合物Ａと酸化剤とのモル比が、１：（２～５）であり、
    好ましくは、有機溶媒と水との体積比が、１：（０.９～２）である、
    ことを特徴とする製造方法。
  3. 請求項１又は２に記載の製造方法であって、
    前記触媒は、銅粉、硫酸銅、塩化第一銅、臭化第一銅、ヨウ化第一銅、硝酸銀、醋酸銀、及びフッ化銀からなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは、硝酸銀、フッ化銀、又は醋酸銀であり、より好ましくは、硝酸銀であり、
    前記酸化剤は、１－クロロメチル－４－フルオロ－１,４－ジアゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）、過硫酸カリウム、及び硝酸セリウムアンモニウムからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは、１－クロロメチル－４－フルオロ－１,４－ジアゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）、又は過硫酸カリウムであり、より好ましくは、過硫酸カリウムであり、
    前記有機溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、及びジメチルスルフォキシドからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは、アセトニトリルである、
    ことを特徴とする製造方法。
  4. 式Ａで表される原料化合物の製造方法であって、
    ａ、化合物１とアシル化剤を、触媒の作用の下、アシル化反応させて、化合物２を得る工程と、
    ｂ、化合物２と臭素化剤を、触媒、及び有機酸の作用の下、臭素化反応させて、化合物３を得る工程と、
    ｃ、化合物３とシクロブタノンを、塩基、及び有機溶媒の作用の下、クロスカップリング反応させて、化合物Ａを得る工程と、
    Figure 2023532317000019
     を含むことを特徴とする製造方法。
  5. 請求項４に記載の製造方法であって、
    前記工程ａにおいて、
    アシル化剤は、無水酢酸、塩化アセチル、エテノン、クロロ酢酸エステル、及びニトリル酢酸エステルからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは、無水酢酸、又は塩化アセチルであり、
    触媒は、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、ポリリン酸、及び硫酸からなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは、硫酸、又は無水塩化アルミニウムであり、より好ましくは、硫酸である、
    ことを特徴とする製造方法。
  6. 請求項４に記載の製造方法であって、
    前記工程ｂにおいて、
    臭素化剤は、液体臭素、臭化水素、三臭化リン、三臭化アルミニウム、及びブロモコハク酸イミドからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは、液体臭素であり、
    触媒は、臭素化マグネシウム、臭素化亜鉛、ヨード、醋酸パラジウム、醋酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸銅、及び酸化銀からなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは、醋酸ナトリウム、又はヨードであり、より好ましくは、醋酸ナトリウムであり、
    有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、及びトリフルオロ醋酸からなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは、酢酸、又はトリフルオロ醋酸であり、より好ましくは、酢酸である、
    ことを特徴とする製造方法。
  7. 請求項４に記載の製造方法であって、
    前記工程ｃにおいて、
    塩基は、カリウムｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ－ブチルリチウム及びナトリウムメトキシドからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは、カリウムｔ－ブトキシド、ｎ－ブチルリチウム、又はナトリウムメトキシドであり、より好ましくは、ｎ－ブチルリチウムであり、
    有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びｎ－ヘキサンからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは、テトラヒドロフランである、
    ことを特徴とする製造方法。
  8. エキサテカンメタンスルホネート８の製造方法であって、
    請求項１～３の何れかに記載の方法により中間体化合物Ｂを合成することを含み、
    さらに、
    ｅ、（ｉ）化合物Ｂとオキシム化剤を、塩基の作用の下、反応させ、（ｉｉ）常圧条件で、酸、触媒、水素ガスの作用の下、接触水素化分解反応させ、（ｉｉｉ）アミノ基に保護基を導入し、化合物４を得る工程（ここで、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）の順序は交換可能であり、「ワンポット法」で行ってもよい。）と、
    ｆ、化合物４に酸を作用させ、アミノ基脱保護して、化合物５を得る工程と、
    ｇ、化合物５と化合物６を縮合反応させて、化合物７を得る工程と、
    ｈ、酸の作用の下、化合物７を加水分解反応させて、エキサテカンメタンスルホネート８を得る工程と、
    Figure 2023532317000020
     を含むことを特徴とする製造方法。
  9. 請求項８に記載の製造方法であって、
    前記工程ｅ（ｉ）において、
    オキシム化剤は、亜硝酸エステルであり、亜硝酸ペンチル、亜硝酸ｎ－ブチル、及び亜硝酸ｔ－ブチルからなる群より選ばれる一種又は複数種であり、好ましくは、亜硝酸ｎ－ブチルであり、
    好ましくは、塩基がカリウムｔ－ブトキシドであり、
    好ましくは、工程（ｉｉ）において、酸が塩酸であり、
    好ましくは、触媒がパラジウム炭素であり、
    好ましくは、工程（ｉｉｉ）において、保護基がアセチル基である、
    ことを特徴とする製造方法。
  10. 請求項８に記載の製造方法であって、
    前記工程ｇにおいて、化合物５と化合物６をｐ－トルエンスルホン酸ピリジン塩、トルエンの作用の下、縮合反応させて、化合物７を得る、
    好ましくは、前記縮合反応が還流反応であり、好ましくは還流水分離反応である、
    ことを特徴とする製造方法。
  11. 請求項８に記載の製造方法であって、
    前記工程ｈにおいて、メチルスルホン酸、水の作用の下、化合物７を加水分解反応させ、エキサテカンメタンスルホネート８を得る、
    ことを特徴とする製造方法。
  12. エキサテカンメタンスルホネート８の製造方法であって、
    請求項４～７の何れかに記載の製造方法により、式Ａで表される化合物を合成すること、及び
    請求項８～１１の何れかに記載の製造方法により、化合物Ａからエキサテカンメタンスルホネート８を合成すること、
    を含むことを特徴とする製造方法。

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111470998B (zh) * 2020-06-28 2020-09-25 上海皓元生物医药科技有限公司 用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途
CN114516808B (zh) * 2020-11-20 2024-01-19 华东师范大学 一种氨基保护的苯并环酮类化合物的制备方法
CN115724758A (zh) * 2021-08-24 2023-03-03 杭州中美华东制药有限公司 喜树碱衍生物中间体及其合成方法和利用中间体合成喜树碱衍生物的方法
CN115850291A (zh) * 2021-09-24 2023-03-28 石药集团巨石生物制药有限公司 喜树碱衍生物及其用途
WO2023072143A1 (zh) * 2021-10-26 2023-05-04 上海弼领生物技术有限公司 一种喜树碱类衍生物中间体、其制备方法和用途
CN115521222A (zh) * 2022-09-20 2022-12-27 天津药明康德新药开发有限公司 一种n-（3-氟-4甲基-8氧-5,6,7,8-四氢化萘）棕榈酸酐的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3008226B2 (ja) * 1991-01-16 2000-02-14 第一製薬株式会社 六環性化合物
US5658920A (en) * 1991-01-16 1997-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 1H,12H-benz-[DE]pyrano[3',4':6,7] indolizino[1,2-B]quinoline-10,13(9H,15H)-dione compound
CN105367396B (zh) * 2014-08-29 2017-11-10 浙江工业大学 一种四氢萘酮类化合物的合成方法
US11318212B2 (en) * 2017-08-31 2022-05-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing antibody-drug conjugate
TWI798334B (zh) * 2018-01-31 2023-04-11 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ抑制劑
CN109456155A (zh) * 2018-10-17 2019-03-12 湘潭大学 一种快速的基于取代环丁醇氧化开环/环化反应制备萘满酮衍生物的方法
CN111470998B (zh) * 2020-06-28 2020-09-25 上海皓元生物医药科技有限公司 用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途

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